Στάδια ανάπτυξης νέων φαρμάκων. Αρχές για τη δημιουργία νέων φαρμάκων

Τα κύρια καθήκοντα της φαρμακολογίας είναι η αναζήτηση και η μελέτη των μηχανισμών δράσης νέων φαρμάκων για τη μετέπειτα εισαγωγή τους στην ευρεία ιατρική πρακτική. Η διαδικασία δημιουργίας φαρμάκων είναι αρκετά περίπλοκη και περιλαμβάνει αρκετά αλληλένδετα στάδια. Πρέπει να τονιστεί ότι στη δημιουργία και τη μελέτη φαρμάκων εκτός από φαρμακολόγους συμμετέχουν άμεσα συνθετικοί χημικοί, βιοχημικοί, βιοφυσικοί, μορφολόγοι, ανοσολόγοι, γενετιστές, τοξικολόγοι, μηχανικοί διεργασιών, φαρμακοποιοί και κλινικοί φαρμακολόγοι. Αν χρειαστεί, στη δημιουργία τους συμμετέχουν και άλλοι ειδικοί. Στο πρώτο στάδιο της δημιουργίας φαρμάκων, αρχίζουν να εργάζονται συνθετικοί χημικοί, οι οποίοι συνθέτουν νέες χημικές ενώσεις με πιθανή βιολογική δραστηριότητα. Συνήθως, οι συνθετικοί χημικοί πραγματοποιούν μια στοχευμένη σύνθεση ενώσεων ή τροποποιούν τη χημική δομή ήδη γνωστών ενδογενών (που παράγονται στον οργανισμό) βιολογικά δραστικών ουσιών ή φαρμάκων. Η στοχευμένη σύνθεση φαρμακευτικών ουσιών συνεπάγεται τη δημιουργία βιολογικά δραστικών ουσιών με προκαθορισμένες φαρμακολογικές ιδιότητες. Κατά κανόνα, μια τέτοια σύνθεση πραγματοποιείται σε μια σειρά χημικών ενώσεων, στις οποίες είχαν προηγουμένως εντοπιστεί ουσίες με ειδική δράση. Για παράδειγμα, είναι γνωστό ότι τα παράγωγα αλειφατικής φαινοθειαζίνης (προμαζίνη, χλωροπρομαζίνη κ.λπ.) ανήκουν στην ομάδα των φαρμάκων που είναι αποτελεσματικά στη θεραπεία της ψύχωσης. Η σύνθεση αλειφατικών παραγώγων φαινοθειαζινών παρόμοιων σε χημική δομή με αυτές υποδηλώνει ότι οι νεοσυντιθέμενες ενώσεις έχουν αντιψυχωτική δράση. Έτσι, τέτοια αντιψυχωσικά φάρμακα όπως η αλιμεμαζίνη, η λεβομεπρομαζίνη κ.λπ. συντέθηκαν και στη συνέχεια εισήχθησαν στην ευρεία ιατρική πρακτική.Σε ορισμένες περιπτώσεις, οι συνθετικοί χημικοί τροποποιούν τη χημική δομή ήδη γνωστών φαρμάκων. Για παράδειγμα, στη δεκαετία του '70. 20ος αιώνας στη Ρωσία, το αντιαρρυθμικό φάρμακο moratsizin συντέθηκε και εισήχθη στην ευρεία ιατρική πρακτική, το οποίο, σύμφωνα με τον κορυφαίο αμερικανό καρδιολόγο B. Lown, αναγνωρίστηκε ως το πιο υποσχόμενο αντιαρρυθμικό φάρμακο εκείνης της εποχής. Η αντικατάσταση της ομάδας μορφολίνης στο μόριο της μορασιζίνης από τη διαιθυλαμίνη κατέστησε δυνατή τη δημιουργία ενός νέου, πρωτότυπου, εξαιρετικά αποτελεσματικού αντιαρρυθμικού φαρμάκου ετασιζίνη. Είναι επίσης δυνατή η δημιουργία νέων εξαιρετικά αποτελεσματικών φαρμάκων με τη σύνθεση εξωγενών αναλόγων (που λαμβάνονται τεχνητά) ενδογενών (υπάρχουσες στον οργανισμό) βιολογικά δραστικών ουσιών. Για παράδειγμα, είναι ευρέως γνωστό ότι η μακροεργική ένωση φωσφορική κρεατίνη παίζει σημαντικό ρόλο στη μεταφορά ενέργειας στο κύτταρο. Επί του παρόντος, ένα συνθετικό ανάλογο της φωσφορικής κρεατίνης έχει εισαχθεί στην κλινική πράξη - το φάρμακο Neoton, το οποίο χρησιμοποιείται με επιτυχία για τη θεραπεία της ασταθούς στηθάγχης, του οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου κ.λπ. Σε ορισμένες περιπτώσεις, δεν συντίθεται ένα πλήρες δομικό ανάλογο μιας ενδογενούς βιολογικής ουσίας, αλλά μια χημική ένωση κοντά σε αυτήν στη δομή. Σε αυτή την περίπτωση, μερικές φορές το μόριο του συντιθέμενου αναλόγου τροποποιείται με τέτοιο τρόπο ώστε να του προσδώσει κάποιες νέες ιδιότητες. Για παράδειγμα, το δομικό ανάλογο της ενδογενούς βιολογικά δραστικής ουσίας νορεπινεφρίνη, το φάρμακο φαινυλεφρίνη, έχει αγγειοσυσταλτικό αποτέλεσμα παρόμοιο με αυτό, ωστόσο, σε αντίθεση με τη νορεπινεφρίνη, η φαινυλεφρίνη στο σώμα πρακτικά δεν καταστρέφεται από το ένζυμο κατεχόλη-Ο-μεθυλτρανσφεράση. δρα για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Ένας άλλος τρόπος στοχευμένης σύνθεσης φαρμάκων είναι επίσης δυνατός - μια αλλαγή στη διαλυτότητά τους σε λίπη ή νερό, δηλ. αλλαγές στη λιποφιλία ή την υδροφιλία των φαρμάκων. Για παράδειγμα, το πολύ γνωστό ακετυλοσαλικυλικό οξύ είναι αδιάλυτο στο νερό. Η προσκόλληση στο μόριο της λυσίνης του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (φάρμακο ακετυλοσαλικυλική λυσίνη) καθιστά αυτή την ένωση εύκολα διαλυτή. Απορροφούμενο στο αίμα, αυτό το φάρμακο υδρολύεται σε ακετυλοσαλικυλικό οξύ και λυσίνη. Μπορούν να αναφερθούν πολλά παραδείγματα στοχευμένης σύνθεσης φαρμάκων. Οι βιολογικά δραστικές ενώσεις μπορούν επίσης να ληφθούν από μικροοργανισμούς, φυτικούς και ζωικούς ιστούς, π.χ. βιοτεχνολογικό τρόπο. Βιοτεχνολογία -ένας κλάδος της βιολογικής επιστήμης στον οποίο χρησιμοποιούνται διάφορες βιολογικές διεργασίες για την παραγωγή υλικών, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων. Για παράδειγμα, η παραγωγή φυσικών αντιβιοτικών βασίζεται στην ικανότητα ενός αριθμού μυκήτων και βακτηρίων να παράγουν βιολογικά δραστικές ουσίες που έχουν βακτηριολυτικές (προκαλώντας το θάνατο βακτηρίων) ή βακτηριοστατικές (προκαλώντας απώλεια της ικανότητας αναπαραγωγής των βακτηριακών κυττάρων ) δράση. Επίσης, με τη βοήθεια της βιοτεχνολογίας, είναι δυνατή η ανάπτυξη κυτταροκαλλιέργειας φαρμακευτικών φυτών, τα οποία, όσον αφορά τη βιολογική τους δραστηριότητα, είναι κοντά στα φυσικά φυτά. Ένας σημαντικός ρόλος στη δημιουργία νέων εξαιρετικά αποτελεσματικών φαρμάκων ανήκει σε μια τέτοια κατεύθυνση της βιοτεχνολογίας όπως Γενετική μηχανική.Πρόσφατες ανακαλύψεις σε αυτόν τον τομέα, οι οποίες έδειξαν ότι τα ανθρώπινα γονίδια είναι κλωνοποιημένα (κλωνοποίηση είναι η διαδικασία τεχνητής απόκτησης κυττάρων με επιθυμητές ιδιότητες, για παράδειγμα, με τη μεταφορά ενός ανθρώπινου γονιδίου σε βακτήρια, μετά τα οποία αρχίζουν να παράγουν βιολογικά δραστικές ουσίες με επιθυμητές ιδιότητες ), έδωσε τη δυνατότητα να προχωρήσει σε μια ευρεία βιομηχανική παραγωγή ορμονών, εμβολίων, ιντερφερονών και άλλων εξαιρετικά αποτελεσματικών φαρμάκων με προκαθορισμένες ιδιότητες. Για παράδειγμα, μεταμόσχευση ανθρώπινου γονιδίου υπεύθυνου για την παραγωγή ινσουλίνης στο σώμα του σε έναν μη παθογόνο μικροοργανισμό - Escherichia coli (ΜΙ.coli), κατέστησε δυνατή την παραγωγή ανθρώπινης ινσουλίνης σε βιομηχανική κλίμακα. Πρόσφατα, εμφανίστηκε μια άλλη κατεύθυνση στη δημιουργία νέων άκρως αποτελεσματικών φαρμάκων, με βάση τη μελέτη των χαρακτηριστικών του μεταβολισμού τους (μεταμόρφωσης) στον οργανισμό. Για παράδειγμα, είναι γνωστό ότι ο παρκινσονισμός βασίζεται σε ανεπάρκεια του νευροδιαβιβαστή ντοπαμίνη στο εξωπυραμιδικό σύστημα του εγκεφάλου. Θα ήταν φυσικό να χρησιμοποιηθεί εξωγενής ντοπαμίνη για τη θεραπεία του παρκινσονισμού, η οποία θα αντιστάθμιζε την έλλειψη ενδογενούς ντοπαμίνης. Έγιναν τέτοιες προσπάθειες, αλλά αποδείχθηκε ότι λόγω των ιδιαιτεροτήτων της χημικής δομής, η εξωγενής ντοπαμίνη δεν είναι σε θέση να διεισδύσει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό (το φράγμα μεταξύ αίματος και εγκεφαλικού ιστού). Αργότερα, συντέθηκε το φάρμακο λεβοντόπα, το οποίο, σε αντίθεση με την ντοπαμίνη, διεισδύει εύκολα στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό στον εγκεφαλικό ιστό, όπου μεταβολίζεται (αποκαρβοξυλιώνεται) και μετατρέπεται σε ντοπαμίνη. Ένα άλλο παράδειγμα τέτοιων φαρμάκων μπορεί να είναι ορισμένοι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς ΜΕΑ) - περινδοπρίλη, ραμιπρίλη, εναλαπρίλη, κ.λπ. Έτσι, η βιολογικά ανενεργή εναλαπρίλη, που μεταβολίζεται (υδρολύεται) στο ήπαρ, σχηματίζει έναν βιολογικά πολύ ενεργό μεταβολίτη εναλαπριλάτη με υποτασικό (μείωση της αρτηριακής πίεσης) δράση. Τέτοια φάρμακα ονομάζονται προφάρμακα, ή βιοπρόδρομοι(μεταβολικοί πρόδρομοι). Υπάρχει ένας άλλος τρόπος δημιουργίας φαρμάκων με βάση τη μελέτη του μεταβολισμού τους - η δημιουργία συμπλεγμάτων «ουσιών φορέα - βιολογικά δραστική ουσία. Για παράδειγμα, είναι γνωστό ότι ένα ημι-συνθετικό αντιβιοτικό από την ομάδα των πενικιλλινών - αμπικιλλίνη - απορροφάται ελάχιστα στο γαστρεντερικό σωλήνα (GIT) - όχι περισσότερο από το 30-40% της ποσότητας του φαρμάκου που λαμβάνεται. Για να αυξηθεί η απορρόφηση (βιοδιαθεσιμότητα) της αμπικιλλίνης, συντέθηκε μια ημι-συνθετική πενικιλίνη τρίτης γενιάς - η δικαμπικιλλίνη, η οποία δεν έχει αντιμικροβιακή δράση, αλλά απορροφάται σχεδόν πλήρως στο έντερο (90 - 99%). Μόλις εισέλθει στο αίμα, η δικαμπικιλλίνη μεταβολίζεται (υδρολύεται) μέσα σε 30-45 λεπτά σε αμπικιλλίνη, η οποία έχει έντονη αντιμικροβιακή δράση. Τα φάρμακα που σχετίζονται με βιοπρόδρομες ουσίες και ουσίες φορείς έχουν λάβει τη γενική ονομασία - προφάρμακα. Εκτός από τη μελέτη φαρμακολογικά ενεργών χημικών ενώσεων που λαμβάνονται με στοχευμένη σύνθεση ή τροποποίηση της δομής γνωστών φαρμάκων, είναι δυνατή η αναζήτηση βιολογικά δραστικών ουσιών μεταξύ διαφόρων κατηγοριών χημικών ενώσεων ή προϊόντων φυτικής και ζωικής προέλευσης, που δεν έχουν μελετηθεί προηγουμένως ως πιθανά φάρμακα. Σε αυτή την περίπτωση, χρησιμοποιώντας διάφορες δοκιμές, μεταξύ αυτών των ενώσεων, επιλέγονται ουσίες με τη μέγιστη βιολογική δράση. Τέτοιος εμπειρικός(από τα ελληνικά. εμπειρία - εμπειρία) ονομάζεται προσέγγιση διαλογήςφαρμακολογικά φάρμακα. Προβολή (από τα αγγλικά. διαλογής) - επιλογή, διαλογή, ταξινόμηση. Στην περίπτωση που στη μελέτη των ενώσεων αξιολογείται όλο το φάσμα της φαρμακολογικής τους δράσης, μιλούν για πλήρους κλίμακας διαλογήκαι στην περίπτωση αναζήτησης ουσιών με συγκεκριμένη φαρμακολογική δράση, για παράδειγμα, αντισπασμωδικά, μιλάμε για κατευθυνόμενο έλεγχο των φαρμακευτικών ουσιών. Μετά από αυτό, σε πειράματα σε ζώα (σε vivo) και/ή πειράματα που πραγματοποιήθηκαν εκτός του σώματος, για παράδειγμα, σε κυτταρική καλλιέργεια (σε vitro), προχωρούν σε μια συστηματική μελέτη του φάσματος και των χαρακτηριστικών της φαρμακολογικής δραστηριότητας νεοσυντιθεμένων ή εμπειρικά επιλεγμένων ενώσεων. Παράλληλα, η μελέτη της βιολογικής δραστηριότητας των ενώσεων πραγματοποιείται τόσο σε υγιή ζώα όσο και σε πειράματα μοντέλων. Για παράδειγμα, η μελέτη του φάσματος της φαρμακολογικής δράσης ουσιών με αντιαρρυθμική δράση πραγματοποιείται σε μοντέλα καρδιακών αρρυθμιών και αντιυπερτασικών ενώσεων (μείωσης της αρτηριακής πίεσης - αρτηριακής πίεσης) - σε πειράματα σε αυθόρμητα υπερτασικούς αρουραίους (μια ειδική σειρά αρουραίων με συγγενή υπέρταση - υψηλή αρτηριακή πίεση). Αφού αποκαλύψουν υψηλή ειδική δράση στις υπό μελέτη ενώσεις, η οποία δεν είναι κατώτερη, τουλάχιστον, από τη δράση ήδη γνωστών (αναφοράς) φαρμάκων, προχωρούν στη μελέτη των χαρακτηριστικών του μηχανισμού δράσης τους, δηλ. στη μελέτη των χαρακτηριστικών της επίδρασης αυτών των ενώσεων σε ορισμένες βιολογικές διεργασίες στο σώμα, μέσω των οποίων επιτυγχάνεται η ειδική φαρμακολογική τους δράση. Για παράδειγμα, η τοπική αναισθητική (ανακουφιστική του πόνου) δράση των τοπικών αναισθητικών βασίζεται στην ικανότητά τους να μειώνουν τη διαπερατότητα των μεμβρανών των νευρικών ινών για τα ιόντα Na + και έτσι να εμποδίζουν την αγωγή των απαγωγών μέσω αυτών ή την επίδραση των β-αναστολέων στον καρδιακό μυ οφείλεται στην ικανότητά τους να μπλοκάρουν τους b1-αδρενεργικούς υποδοχείς, που βρίσκονται στην κυτταρική μεμβράνη των κυττάρων του μυοκαρδίου. Στις μελέτες αυτές, εκτός από τους ίδιους τους φαρμακολόγους, συμμετέχουν βιοχημικοί, μορφολόγοι, ηλεκτροφυσιολόγοι κ.λπ. Με την ολοκλήρωση των φαρμακολογικών μελετών και μετά τον προσδιορισμό των μηχανισμών δράσης των μελετημένων ενώσεων, ξεκινά ένα νέο στάδιο - η αξιολόγηση της τοξικότητας των πιθανών φαρμάκων. Τοξικότητα(από τα ελληνικά. τοξικό - δηλητήριο) - η δράση ενός φαρμάκου που είναι επιβλαβές για το σώμα, το οποίο μπορεί να εκφραστεί σε διαταραχή των φυσιολογικών λειτουργιών ή/και παραβίαση της μορφολογίας οργάνων και ιστών μέχρι το θάνατό τους. Η τοξικότητα των νεοσυντιθέμενων ενώσεων μελετάται σε ειδικά τοξικολογικά εργαστήρια, όπου, εκτός από την κατάλληλη τοξικότητα, προσδιορίζεται η μεταλλαξιογένεση, η τερατογένεση και η ογκογονικότητα αυτών των ενώσεων. Μεταλλαξιγένεση(από λατ. mutatio αλλαγή, ελληνική γονίδια - γενετικός) - ένας τύπος τοξικότητας που χαρακτηρίζει την ικανότητα μιας ουσίας να προκαλεί αλλαγές στο γενετικό φάσμα ενός κυττάρου, οδηγώντας στη μετάδοση των αλλαγμένων ιδιοτήτων του με κληρονομικότητα. Τερατογένεση(από τα ελληνικά. teras - τέρας, φρικιό, Έλληνας. γονίδια - γενεσιουργός) - ένας τύπος τοξικότητας που χαρακτηρίζει την ικανότητα μιας ουσίας να έχει καταστροφική επίδραση στο έμβρυο. Ογκογένεση(από τα ελληνικά. όγκωμα - όγκος, ελλην γονίδια - γενεσιουργός) - ένας τύπος τοξικότητας που χαρακτηρίζει την ικανότητα μιας ουσίας να προκαλεί καρκίνο. Παράλληλα με τη μελέτη της τοξικότητας μιας ουσίας, οι μηχανικοί διεργασιών αναπτύσσουν μια δοσολογική μορφή της υπό μελέτη ουσίας, καθορίζουν μεθόδους αποθήκευσης της δοσολογικής μορφής και, μαζί με συνθετικούς χημικούς, αναπτύσσουν τεχνική τεκμηρίωση για τη βιομηχανική παραγωγή της ουσίας. Ουσία(δραστική ουσία, δραστική ουσία) - συστατικό ενός φαρμακευτικού προϊόντος που έχει το δικό του θεραπευτικό, προφυλακτικό ή διαγνωστικό αποτέλεσμα. Η δοσολογική μορφή (που δίνεται στο φάρμακο, κατάσταση κατάλληλη για χρήση στην κλινική πράξη, στην οποία επιτυγχάνεται το επιθυμητό αποτέλεσμα) περιλαμβάνει επίσης έκδοχα (ζάχαρη, κιμωλία, διαλύτες, σταθεροποιητές κ.λπ.), τα οποία δεν έχουν φαρμακολογική δράση το δικό. Σε περιπτώσεις όπου, μετά από τοξικολογικές μελέτες, έχει αποδειχθεί η ασφάλεια της υπό μελέτη ουσίας για τον οργανισμό, συνοψίζονται τα αποτελέσματα φαρμακολογικών και τοξικολογικών μελετών, συντάσσεται ένα προσωρινό άρθρο Φαρμακοποιίας και τα υλικά υποβάλλονται στο Ομοσπονδιακό Κρατικό Ίδρυμα «Επιστημονικό Κέντρο για την πραγματογνωμοσύνη των φαρμακευτικών προϊόντων» (FGU "NTsESMP") υπό το Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσικής Ομοσπονδίας για τη λήψη άδειας για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών φάσης Ι. Άρθρο Φαρμακοποιίας - κρατικό πρότυπο για τα φάρμακα, που περιέχει κατάλογο δεικτών και μεθόδων παρακολούθησης της ποιότητάς τους. Το Ομοσπονδιακό Κρατικό Ίδρυμα "NTsESMP" είναι ένα ειδικό όργανο του Υπουργείου Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσικής Ομοσπονδίας, που ασχολείται με θέματα που σχετίζονται με την πρακτική χρήση εγχώριων και ξένων φαρμακευτικών, προληπτικών, διαγνωστικών και φυσιοθεραπευτικών παραγόντων, καθώς και εκδόχων. Το κύριο ζήτημα που επιλύει η FGU "NTsESMP" είναι η προετοιμασία συστάσεων προς το Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσικής Ομοσπονδίας για την έγκριση της ιατρικής χρήσης νέων φαρμάκων. Μετά την παραλαβή των εγγράφων από το Ομοσπονδιακό Κρατικό Ίδρυμα "NTsESMP", όλα τα υλικά προκλινικής μελέτης φαρμάκων εξετάζονται λεπτομερώς από ειδικό συμβούλιο εμπειρογνωμόνων, το οποίο περιλαμβάνει κορυφαίους ειδικούς της χώρας (φαρμακολόγους, τοξικολόγους, κλινικούς φαρμακολόγους, κλινικούς γιατρούς) και σε περίπτωση θετικής αξιολόγησης των υποβληθέντων υλικών, λαμβάνεται απόφαση για διεξαγωγή κλινικών δοκιμών φάσης Ι. δοκιμές. Σε περίπτωση λήψης άδειας από το Ομοσπονδιακό Κρατικό Ίδρυμα "NTsESMP", το ελεγμένο φάρμακο μεταφέρεται σε κλινικούς φαρμακολόγους για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών φάσης Ι, οι οποίες πραγματοποιούνται σε περιορισμένο αριθμό ασθενών. Σε ορισμένες χώρες πραγματοποιούνται κλινικές δοκιμές φάσης Ι σε υγιή άτομα - εθελοντές (20 - 80 άτομα). Στην περίπτωση αυτή, δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στη μελέτη της ασφάλειας και της ανεκτικότητας των εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων του υπό δοκιμή φαρμάκου και των χαρακτηριστικών της φαρμακοκινητικής του. Κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ ενός νέου φαρμάκου πραγματοποιούνται σε ασθενείς (200 - 600 άτομα) που πάσχουν από μια ασθένεια για τη θεραπεία της οποίας υποτίθεται ότι θα χρησιμοποιηθεί το υπό μελέτη φάρμακο. Ο κύριος στόχος των κλινικών δοκιμών Φάσης ΙΙ είναι να αποδειχθεί η κλινική αποτελεσματικότητα του υπό μελέτη φαρμάκου. Σε περίπτωση που οι κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙ έχουν δείξει την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, προχωρούν σε μελέτες φάσης ΙΙΙ, οι οποίες πραγματοποιούνται σε μεγαλύτερο αριθμό (πάνω από 2.000) ασθενών. Ο κύριος στόχος των κλινικών δοκιμών φάσης ΙΙΙ είναι να προσδιοριστεί η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του υπό μελέτη φαρμάκου υπό συνθήκες όσο το δυνατόν πλησιέστερες σε εκείνες στις οποίες θα χρησιμοποιηθεί σε περίπτωση λήψης άδειας για ευρεία ιατρική χρήση του φαρμάκου. Σε περίπτωση επιτυχούς ολοκλήρωσης αυτού του σταδίου κλινικών δοκιμών, συνοψίζεται όλη η διαθέσιμη τεκμηρίωση, συνάγεται το κατάλληλο συμπέρασμα και τα υλικά μεταφέρονται στο Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσικής Ομοσπονδίας για την απόκτηση τελικής άδειας για ευρεία κλινική χρήση του φαρμάκου. Το τελευταίο στάδιο (φάση IV) των κλινικών δοκιμών πραγματοποιείται μετά από λήψη άδειας από το Υπουργείο Υγείας και Κοινωνικής Ανάπτυξης της Ρωσικής Ομοσπονδίας για την κλινική χρήση ενός νέου φαρμάκου. Οι κλινικές δοκιμές φάσης IV ονομάζονται έρευνα μετά την κυκλοφορία. - μετά την κυκλοφορία δοκιμές). Ο στόχος των κλινικών δοκιμών Φάσης IV είναι:

• βελτίωση των σχημάτων δοσολογίας του φαρμάκου.
• συγκριτική ανάλυση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας με τα φάρμακα που μελετήθηκαν και τα φάρμακα αναφοράς που χρησιμοποιούνται για τη φαρμακοθεραπεία αυτής της παθολογίας.
• εντοπισμός διαφορών μεταξύ του υπό μελέτη φαρμάκου και άλλων φαρμάκων αυτής της κατηγορίας·
• αναγνώριση των χαρακτηριστικών της αλληλεπίδρασης του μελετημένου φαρμάκου με τροφή ή/και άλλα φάρμακα.
• προσδιορισμός των χαρακτηριστικών της χρήσης του μελετημένου φαρμάκου σε ασθενείς διαφορετικών ηλικιακών ομάδων.
• αναγνώριση μακροπρόθεσμων αποτελεσμάτων θεραπείας κ.λπ.

Το πρωτόκολλο για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών είναι αρκετά περίπλοκο. Η αποτελεσματικότητα των φαρμάκων στην κλινική αξιολογείται, μεταξύ άλλων σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (από λατ. εικονικό φάρμακο - Θα μου αρέσει, θα ικανοποιήσω) - μια δοσολογική μορφή που περιέχει μια φαρμακολογικά αδιάφορη (αδρανής) ουσία που μιμείται ένα ή άλλο φάρμακο σε εμφάνιση και γεύση, για παράδειγμα, ένα δισκίο που περιέχει ένα μείγμα ζάχαρης και κιμωλίας. Στην κλινική φαρμακολογία, ένα εικονικό φάρμακο χρησιμοποιείται σε κλινικές δοκιμές ενός νέου φαρμάκου: σε μια ομάδα ασθενών συνταγογραφείται το φάρμακο της μελέτης και στην άλλη χορηγείται εικονικό φάρμακο και συγκρίνονται τα αποτελέσματα της θεραπείας. Ταυτόχρονα, όλοι οι ασθενείς είναι σίγουροι ότι λαμβάνουν ένα νέο αποτελεσματικό φάρμακο, π.χ. Το εικονικό φάρμακο χρησιμοποιείται για να αποκαλύψει την πραγματική φαρμακολογική δραστηριότητα του φαρμάκου και όχι την ψυχοθεραπευτική επίδραση του διορισμού του. Κατά τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών, χρησιμοποιούνται τυφλές και διπλά τυφλές μέθοδοι για τον προσδιορισμό της δραστηριότητας των φαρμάκων. Στην πρώτη περίπτωση, μόνο ο θεράπων ιατρός γνωρίζει σε ποιον από τους ασθενείς έχει συνταγογραφηθεί το ελεγμένο φάρμακο, που είναι το εικονικό φάρμακο. Με μια διπλά τυφλή μέθοδο, ούτε ο θεράπων ιατρός, ούτε καν ο ασθενής, γνωρίζει τι έλαβε: αληθινό φάρμακο ή εικονικό φάρμακο. Με μια διπλά τυφλή μέθοδο, η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου συνήθως αξιολογείται από κλινικούς φαρμακολόγους που διεξάγουν τη μελέτη του φαρμάκου. Η σημασία των κλινικών δοκιμών νέων φαρμάκων είναι εξαιρετικά σημαντική: μόνο σε κλινικό περιβάλλον είναι δυνατός ο εντοπισμός των χαρακτηριστικών της επίδρασης των φαρμάκων στον ανθρώπινο οργανισμό, συμπεριλαμβανομένων των χαρακτηριστικών της απορρόφησης, της κατανομής, της δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος, του μεταβολισμού και απέκκριση. Επιπλέον, μόνο σε κλινικό περιβάλλον είναι δυνατός ο εντοπισμός ορισμένων παρενεργειών, για παράδειγμα, η επίδραση των φαρμάκων στην ψυχική σφαίρα, η πνευματική δραστηριότητα κ.λπ. Η διαδικασία δημιουργίας και μελέτης νέων φαρμάκων είναι αρκετά μεγάλη. Κατά μέσο όρο, από τη στιγμή της σύνθεσης έως την απόκτηση άδειας για την ευρεία κλινική χρήση του φαρμάκου, περνούν 8-15 χρόνια και το κόστος υλικού είναι 500-800 εκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ. Στην περίπτωση αυτή, μόνο το κόστος εργασίας ανέρχεται σε 140 - 200 ανθρωποέτη. Στην πραγματικότητα, το κόστος αυτό είναι πολύ υψηλότερο, αφού ακόμη και σύμφωνα με τις πιο αισιόδοξες εκτιμήσεις, μόνο το 5-7% των νεοσυντιθεμένων ενώσεων περνούν επιτυχώς όλα τα στάδια πειραματικών και κλινικών μελετών και λαμβάνουν άδεια για ευρεία κλινική χρήση. Ωστόσο, ακόμη και μετά τη μεταφορά του φαρμάκου στην κλινική πράξη, το ενδιαφέρον των φαρμακολόγων και των φαρμακοποιών για αυτό δεν εξασθενεί, καθώς δημιουργούνται νέες, πιο βολικές μορφές δοσολογίας, οι ενδείξεις για τη χρήση του βελτιώνονται και βελτιστοποιούνται και σε ορισμένες περιπτώσεις αναθεωρούνται οι ενδείξεις για τη χρήση του, αναπτύσσονται νέα θεραπευτικά σχήματα, καθορίζονται χαρακτηριστικά, δημιουργούνται οι αλληλεπιδράσεις του με άλλα φάρμακα, δημιουργούνται συνδυασμένα φάρμακα κ.λπ. Για παράδειγμα, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ εισήχθη στην κλινική πράξη το 1899 ως αντιφλεγμονώδες, αντιπυρετικό και μη ναρκωτικό αναλγητικό. Για αυτές τις ενδείξεις, χρησιμοποιείται για πάνω από 60 χρόνια. Ωστόσο, τη δεκαετία του 1970 αποκαλύφθηκε η ικανότητα του ακετυλοσαλικυλικού οξέος να καταστέλλει τη σύνθεση της θρομβοξάνης και έτσι να μειώνει την ικανότητα συσσωμάτωσης των αιμοπεταλίων, δηλ. το φάρμακο έδειξε ισχυρό αντισυσσωματικό αποτέλεσμα (η ικανότητα των φαρμάκων να αποτρέπουν το κόλλημα, τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων στον αυλό των αιμοφόρων αγγείων· εξ ου και το όνομα αυτής της ομάδας φαρμάκων - "αντιαιμοπεταλικοί παράγοντες"). Επί του παρόντος, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χρησιμοποιείται ευρέως στην κλινική πράξη για την πρόληψη της θρόμβωσης σε διάφορες παθήσεις του καρδιαγγειακού συστήματος. Επιπλέον, σύμφωνα με ορισμένους επιστήμονες, η συστηματική χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος κατά περισσότερο από 50% μειώνει τον κίνδυνο εμφάνισης δεύτερου εμφράγματος του μυοκαρδίου ή/και εγκεφαλικού. Σταδιακά βελτιωμένες και δοσολογικές μορφές ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Επί του παρόντος, έχει δημιουργηθεί ένας μεγάλος αριθμός υδατοδιαλυτών δοσολογικών μορφών ακετυλοσαλικυλικού οξέος - διαλυτή ακυλπυρίνη, υψαρίνη, ασπιρίνη UPSA κ.λπ. Είναι γνωστό ότι η κύρια παρενέργεια του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ειδικά με παρατεταμένη χρήση, είναι η βλάβη στον βλεννογόνο μεμβράνη του στομάχου και των εντέρων, με αποτέλεσμα τη διάβρωση, την εξέλκωση της βλεννογόνου μεμβράνης και τον κίνδυνο ανάπτυξης γαστρεντερικής αιμορραγίας αυξάνεται απότομα και σε ασθενείς που πάσχουν από γαστρικό έλκος, είναι δυνατή η διάτρηση του έλκους. Για την πρόληψη αυτών των επιπλοκών, ειδικές δοσολογικές μορφές ακετυλοσαλικυλικού οξέος με εντερική επικάλυψη (ασπιρίνη cardio, thrombo ACC, κ.λπ.) έχουν αναπτυχθεί και εισαχθεί στην ευρεία κλινική πρακτική, η χρήση των οποίων μειώνει σε κάποιο βαθμό τον κίνδυνο εμφάνισης αυτών των επιπλοκών.

Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων περιλαμβάνει μια σειρά διαδοχικών στάδια.

Πρώτο στάδιομε στόχο την αναζήτηση για πολλά υποσχόμενες ενώσειςπιθανώς να έχει φαρμακευτική δράση. Οι κύριες διαδρομές περιγράφονται παραπάνω.

Δεύτερη φάση- αυτό είναι προκλινική μελέτη βιολογικής δραστηριότηταςουσίες που προορίζονται για περαιτέρω έρευνα. Η προκλινική μελέτη μιας ουσίας χωρίζεται σε: φαρμακολογική και τοξικολογική.

Στόχος φαρμακολογική έρευνα- προσδιορισμός όχι μόνο της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας του φαρμάκου και της επίδρασής του στα συστήματα του σώματος, αλλά και πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη φαρμακολογική δραστηριότητα.

Στο τοξικολογικές μελέτεςνα προσδιορίσει τη φύση και τις πιθανές βλαβερές επιπτώσεις στο σώμα των πειραματόζωων. Διανέμω τρία στάδιαΤοξικολογικές μελέτες: 1) μελέτη της τοξικότητας του φαρμάκου με μία μόνο ένεση. 2) προσδιορισμός της χρόνιας τοξικότητας μιας ουσίας με επαναλαμβανόμενη χορήγηση για 1 έτος ή περισσότερο. 3) διαπίστωση της ειδικής επίδρασης της ένωσης (ογκογονικότητα, μεταλλαξιογένεση, επιδράσεις στο έμβρυο κ.λπ.).

Το τρίτο στάδιο - κλινικές δοκιμέςνέα φαρμακευτική ουσία. Που πραγματοποιήθηκε αξιολόγηση της θεραπευτικής ή προφυλακτικής αποτελεσματικότητας, ανεκτικότητας, καθορίζοντας δόσεις και σχήματα για τη χρήση του φαρμάκου, καθώς και συγκριτικά χαρακτηριστικά με άλλα φάρμακα. Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών, τεσσάρων φάσεων.

ΣΤΟ φάση Ιπροσδιορίζουν την ανεκτικότητα και τη θεραπευτική επίδραση του υπό μελέτη φαρμάκου περιορισμένος αριθμός ασθενών (5-10 άτομα),καθώς και σε υγιείς εθελοντές.

ΣΤΟ φάση IIπραγματοποιούνται κλινικές δοκιμές σε μια ομάδα ασθενών (100-200 άτομα),καθώς και στην ομάδα ελέγχου. Για να αποκτήσετε αξιόπιστα δεδομένα, χρησιμοποιήστε μέθοδος «διπλής τυφλής».όταν ούτε ο ασθενής ούτε ο γιατρός, αλλά μόνο ο επικεφαλής της δοκιμής, γνωρίζει ποιο φάρμακο χρησιμοποιείται. Αποτελεσματικότητα και ανεκτικότητα ενός νέου φαρμακολογικού φαρμάκου σε σύγκριση με εκείνα ενός εικονικού φαρμάκου ή ενός φαρμάκου παρόμοιας δράσης.

σκοπός φάση IIIο έλεγχος είναι για τη λήψη πρόσθετων πληροφοριών σχετικά με τον φαρμακολογικό παράγοντα της μελέτης. Παράλληλα, διεξάγεται έρευνα για εκατοντάδες ή και χιλιάδες ασθενείςτόσο σε περιβάλλοντα εσωτερικού όσο και σε εξωτερικούς ασθενείς. Μετά από ολοκληρωμένες κλινικές δοκιμές, η Φαρμακολογική Επιτροπή δίνει σύσταση για πρακτική χρήση.

Φάση IVΗ έρευνα μελετά την επίδραση ενός φαρμακευτικού προϊόντος στην πράξη σε ποικίλες καταστάσεις, με ιδιαίτερη προσοχή στη συλλογή και ανάλυση δεδομένων σχετικά με τις παρενέργειες των υπό έρευνα φαρμακευτικών προϊόντων.

Κάθε φάρμακο, πριν χρησιμοποιηθεί στην πρακτική ιατρική, πρέπει να υποβληθεί σε μια συγκεκριμένη διαδικασία μελέτης και εγγραφής, η οποία θα εγγυάται αφενός την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στη θεραπεία αυτής της παθολογίας και αφετέρου την ασφάλειά του.

Η μελέτη του φαρμάκου χωρίζεται σε δύο στάδια: προκλινικό και κλινικό.

Στο προκλινικό στάδιο, δημιουργείται η φαρμακευτική ουσία και το φάρμακο δοκιμάζεται σε ζώα προκειμένου να προσδιοριστεί το φαρμακολογικό προφίλ του φαρμάκου, να προσδιοριστεί η οξεία και χρόνια τοξικότητα, η τερατογένεση (μη κληρονομικά ελαττώματα στους απογόνους), μεταλλαξιογόνος (κληρονομικά ελαττώματα στους απογόνους ) και καρκινογόνες επιδράσεις (μετασχηματισμός κυττάρων όγκου) . Οι κλινικές δοκιμές πραγματοποιούνται σε εθελοντές και χωρίζονται σε τρεις φάσεις. Η πρώτη φάση πραγματοποιείται σε μικρό αριθμό υγιών ατόμων και χρησιμεύει στον προσδιορισμό της ασφάλειας του φαρμάκου. Η δεύτερη φάση πραγματοποιείται σε περιορισμένο αριθμό ασθενών (100-300 άτομα). Προσδιορίστε την ανεκτικότητα των θεραπευτικών δόσεων από ένα άρρωστο άτομο και τις αναμενόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες. Η τρίτη φάση πραγματοποιείται σε μεγάλο αριθμό ασθενών (τουλάχιστον 1.000-5.000 άτομα). Προσδιορίζεται ο βαθμός σοβαρότητας του θεραπευτικού αποτελέσματος, διευκρινίζονται οι ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη μελέτη, παράλληλα με την ομάδα που λαμβάνει το φάρμακο της μελέτης, στρατολογείται μια ομάδα που λαμβάνει ένα τυπικό συγκριτικό φάρμακο (θετικός έλεγχος) ή ένα ανενεργό φάρμακο που μιμείται το υπό μελέτη φάρμακο (έλεγχος εικονικού φαρμάκου). Αυτό είναι απαραίτητο προκειμένου να εξαλειφθεί το στοιχείο της αυτο-ύπνωσης στη θεραπεία αυτού του φαρμάκου. Ταυτόχρονα, όχι μόνο ο ίδιος ο ασθενής, αλλά και ο γιατρός, ακόμη και ο επικεφαλής της μελέτης, μπορεί να μην γνωρίζουν εάν ο ασθενής παίρνει ένα φάρμακο ελέγχου ή ένα νέο φάρμακο. Παράλληλα με την έναρξη των πωλήσεων ενός νέου φαρμάκου, η φαρμακευτική εταιρεία διοργανώνει την τέταρτη φάση κλινικών δοκιμών (μελέτες μετά την κυκλοφορία). Ο σκοπός αυτής της φάσης είναι ο εντοπισμός σπάνιων αλλά δυνητικά επικίνδυνων παρενεργειών του φαρμάκου. Συμμετέχοντες σε αυτή τη φάση είναι όλοι οι επαγγελματίες που συνταγογραφούν το φάρμακο και ο ασθενής που το χρησιμοποιεί. Εάν διαπιστωθούν σοβαρές ελλείψεις, το φάρμακο μπορεί να αποσυρθεί από την ανησυχία. Γενικά, η διαδικασία ανάπτυξης ενός νέου φαρμάκου διαρκεί από 5 έως 15 χρόνια.

Κατά τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών, αυξήθηκε η ένταση της επικοινωνίας και της συνεργασίας ειδικών στον τομέα της θεμελιώδους και κλινικής φαρμακολογίας, της τοξικολογίας, της κλινικής ιατρικής, της γενετικής, της μοριακής βιολογίας, της χημείας και της βιοτεχνολογίας.

Οι φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές παράμετροι άρχισαν να προσδιορίζονται τόσο στο στάδιο των προκλινικών φαρμακολογικών και τοξικολογικών μελετών όσο και στο στάδιο των κλινικών δοκιμών. Η επιλογή των δόσεων άρχισε να βασίζεται στην αξιολόγηση των συγκεντρώσεων των φαρμάκων και των μεταβολιτών τους στον οργανισμό. Το οπλοστάσιο της τοξικολογίας περιλαμβάνει έρευνα in vitroκαι πειράματα σε διαγονιδιακά ζώα, τα οποία κατέστησαν δυνατή την προσέγγιση των μοντέλων ασθενειών στις πραγματικές ανθρώπινες ασθένειες.

Οι εγχώριοι επιστήμονες έχουν συμβάλει πολύ στην ανάπτυξη της φαρμακολογίας. Ο Ivan Petrovich Pavlov (1849 - 1936) ήταν επικεφαλής του πειραματικού εργαστηρίου στην κλινική του S.P. Botkin (1879 - 1890), επικεφαλής του τμήματος φαρμακολογίας στη Στρατιωτική Ιατρική Ακαδημία της Αγίας Πετρούπολης (1890 -1895). Πριν από αυτό, το 1890, εξελέγη επικεφαλής του τμήματος φαρμακολογίας στο Imperial Tomsk University. Η δραστηριότητα του I.P. Pavlov ως φαρμακολόγου διακρίθηκε από ένα ευρύ επιστημονικό πεδίο, λαμπρά πειράματα και βαθιά φυσιολογική ανάλυση.

φαρμακολογικά δεδομένα. Οι φυσιολογικές μέθοδοι που δημιουργήθηκαν από τον I. P. Pavlov κατέστησαν δυνατή τη διερεύνηση της θεραπευτικής επίδρασης των καρδιακών γλυκοσιδών (κρίνος της κοιλάδας, adonis, hellebore) στην καρδιά και την κυκλοφορία του αίματος, για τον καθορισμό του μηχανισμού της αντιπυρετικής αντιπυρετικής δράσης, για τη μελέτη της επίδρασης των αλκαλοειδών (πιλοκαρπίνη, νικοτίνη, ατροπίνη, μορφίνη), οξέα, αλκάλια και πικράδα για την πέψη.

Η έξυπνη ολοκλήρωση του επιστημονικού έργου του IP Pavlov ήταν η εργασία για τη φυσιολογία και τη φαρμακολογία της ανώτερης νευρικής δραστηριότητας. Χρησιμοποιώντας τη μέθοδο των ρυθμισμένων αντανακλαστικών, ανακαλύφθηκε για πρώτη φορά ο μηχανισμός δράσης της αιθυλικής αλκοόλης, των βρωμιδίων και της καφεΐνης στο κεντρικό νευρικό σύστημα. Το 1904, έρευνα του Ι.Π. Ο Παβλόφ τιμήθηκαν με το βραβείο Νόμπελ.

Nikolai Pavlovich Kravkov (1865 - 1924) - ο γενικά αναγνωρισμένος ιδρυτής του σύγχρονου σταδίου ανάπτυξης της εγχώριας φαρμακολογίας, ο δημιουργός μιας μεγάλης επιστημονικής σχολής, επικεφαλής του τμήματος στη Στρατιωτική Ιατρική Ακαδημία (1899 - 1924). Άνοιξε μια νέα πειραματική παθολογική κατεύθυνση στη φαρμακολογία, εισήγαγε τη μέθοδο των απομονωμένων οργάνων στην πειραματική πρακτική, πρότεινε και, μαζί με τον χειρουργό S.P. Fedorov, πραγματοποίησε ενδοφλέβια αναισθησία με hedonal στην κλινική. Ο N. P. Kravkov είναι ο ιδρυτής της εγχώριας βιομηχανικής τοξικολογίας, της εξελικτικής και συγκριτικής φαρμακολογίας, ήταν ο πρώτος που μελέτησε την επίδραση των φαρμάκων στο ενδοκρινικό σύστημα. Ο δίτομος οδηγός του N. P. Kravkov «Βασικές αρχές της Φαρμακολογίας» εκδόθηκε 14 φορές. Στη μνήμη του εξαίρετου επιστήμονα, έχουν καθιερωθεί βραβείο και μετάλλιο για έργα που συνέβαλαν σημαντικά στην ανάπτυξη της φαρμακολογίας.

Οι μαθητές του N. P. Kravkov, Sergey Viktorovich Anichkov (1892 - 1981) και Vasily Vasilyevich Zakusov (1903-1986) διεξήγαγαν θεμελιώδη έρευνα για συναπτότροπα φάρμακα και φάρμακα που ρυθμίζουν τις λειτουργίες του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Οι προοδευτικές τάσεις στη φαρμακολογία δημιουργήθηκαν από τον M. P. Nikolaev (ο οποίος μελέτησε την επίδραση των φαρμάκων σε ασθένειες του καρδιαγγειακού συστήματος), τον V. I. Skvortsov (που μελέτησε τη φαρμακολογία των συναπτοτροπικών και υπνωτικών φαρμάκων) και τον N. V. φυτά και ημι-συνθετική αριστερόστροφη καμφορά), I. Cherkes (συγγραφέας θεμελιωδών εργασιών για την τοξικολογία και τη βιοχημική φαρμακολογία των καρδιακών γλυκοσιδών), N. V. Lazarev (ανάπτυξε μοντέλα ασθενειών για την αξιολόγηση της επίδρασης των φαρμάκων, εξέχων ειδικός στον τομέα της βιομηχανικής τοξικολογίας), A. V. Valdman (δημιουργός αποτελεσματικών ψυχοτρόπων φάρμακα), M. D. Mashkovsky (δημιουργός πρωτότυπων αντικαταθλιπτικών, συγγραφέας ενός δημοφιλούς οδηγού φαρμακοθεραπείας για γιατρούς), E. M. Dumenova (δημιούργησε αποτελεσματικά φάρμακα για τη θεραπεία της επιληψίας), A. S. Saratikov (προτείνεται για την κλινική, παρασκευάσματα καμφοράς, ψυχοδιεγερτικά-προσαρμογόνα, ηπατοτροπικά φάρμακα, επαγωγείς της inter φερόν).

Αλγόριθμος για τη δημιουργία ενός νέου φαρμάκου

Η ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου συνήθως περιλαμβάνει τα ακόλουθα βήματα:

1. ιδέα?

2. Εργαστηριακή σύνθεση.

3. βιοδιαγνωστικός έλεγχος.

4. κλινικές δοκιμές.

Η αναζήτηση νέων φαρμάκων αναπτύσσεται στους ακόλουθους τομείς:

ΕΓΩ. Χημική σύνθεση φαρμάκων

Α. Κατευθυντική σύνθεση:

1) αναπαραγωγή θρεπτικών συστατικών.

2) δημιουργία αντιμεταβολιτών.

3) τροποποίηση μορίων ενώσεων με γνωστή βιολογική δράση.

4) μελέτη της δομής του υποστρώματος με το οποίο αλληλεπιδρά το φάρμακο.

5) συνδυασμός δομικών θραυσμάτων δύο ενώσεων με τις απαιτούμενες ιδιότητες.

6) σύνθεση βασισμένη στη μελέτη χημικών μετασχηματισμών ουσιών στο σώμα (προφάρμακα, παράγοντες που επηρεάζουν τους μηχανισμούς βιομετατροπής ουσιών).

Β. Εμπειρικός τρόπος:

1) τυχαία ευρήματα. 2) διαλογή.

II. Λήψη σκευασμάτων από φαρμακευτικές πρώτες ύλες και απομόνωση μεμονωμένων ουσιών:

1) ζωικής προέλευσης?

2) φυτικής προέλευσης?

3) από ορυκτά.

III. Απομόνωση φαρμακευτικών ουσιών που αποτελούν απόβλητα από μύκητες και μικροοργανισμούς. βιοτεχνολογία (κυτταρική και γενετική μηχανική)

Επί του παρόντος, τα φάρμακα λαμβάνονται κυρίως μέσω χημικής σύνθεσης. Ένας από τους σημαντικούς τρόπους στοχευμένης σύνθεσης είναι η αναπαραγωγή βιογενών ουσιών που σχηματίζονται σε ζωντανούς οργανισμούς ή τους ανταγωνιστές τους. Για παράδειγμα, συντέθηκαν επινεφρίνη, νορεπινεφρίνη, γ-αμινοβουτυρικό οξύ, προσταγλανδίνες, ένας αριθμός ορμονών και άλλες φυσιολογικά δραστικές ενώσεις. Ένας από τους πιο συνηθισμένους τρόπους εύρεσης νέων φαρμάκων είναι η χημική τροποποίηση ενώσεων με γνωστή βιολογική δραστηριότητα. Πρόσφατα, η μοντελοποίηση σε υπολογιστή της αλληλεπίδρασης μιας ουσίας με ένα υπόστρωμα όπως υποδοχείς, ένζυμα κ.λπ. έχει χρησιμοποιηθεί ενεργά, καθώς η δομή διαφόρων μορίων στο σώμα είναι καλά εδραιωμένη. Η υπολογιστική μοντελοποίηση μορίων, η χρήση γραφικών συστημάτων και οι κατάλληλες στατιστικές μέθοδοι καθιστούν δυνατή τη λήψη μιας αρκετά ολοκληρωμένης εικόνας της τρισδιάστατης δομής των φαρμακολογικών ουσιών και της κατανομής των ηλεκτρονικών τους πεδίων. Τέτοιες συνοπτικές πληροφορίες σχετικά με τις φυσιολογικά δραστικές ουσίες και το υπόστρωμα θα πρέπει να διευκολύνουν τον αποτελεσματικό σχεδιασμό πιθανών προσδεμάτων με υψηλή συμπληρωματικότητα και συγγένεια. Εκτός από την κατευθυνόμενη σύνθεση, η εμπειρική οδός για τη λήψη φαρμάκων εξακολουθεί να διατηρεί μια ορισμένη αξία. Μία από τις ποικιλίες της εμπειρικής αναζήτησης είναι ο προσυμπτωματικός έλεγχος (ένα μάλλον επίπονο τεστ της επίδρασης ενός φαρμάκου σε αρουραίους και μετά σε ανθρώπους).

Στη φαρμακολογική μελέτη πιθανών φαρμάκων, μελετάται λεπτομερώς η φαρμακοδυναμική των ουσιών: η ειδική τους δράση, η διάρκεια δράσης, ο μηχανισμός και ο εντοπισμός δράσης τους. Μια σημαντική πτυχή της μελέτης είναι η φαρμακοκινητική των ουσιών: απορρόφηση, κατανομή και μετασχηματισμός στον οργανισμό, καθώς και οδοί απέκκρισης. Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στις παρενέργειες, στην τοξικότητα με εφάπαξ και μακροχρόνια χρήση, στην τερατογένεση, στην καρκινογένεση, στη μεταλλαξιογένεση. Είναι απαραίτητο να συγκριθούν νέες ουσίες με γνωστά φάρμακα των ίδιων ομάδων. Στη φαρμακολογική αξιολόγηση των ενώσεων χρησιμοποιούνται ποικίλες φυσιολογικές, βιοχημικές, βιοφυσικές, μορφολογικές και άλλες ερευνητικές μεθόδους.

Μεγάλη σημασία έχει η μελέτη της αποτελεσματικότητας των ουσιών σε κατάλληλες παθολογικές καταστάσεις (πειραματική φαρμακοθεραπεία). Έτσι, το θεραπευτικό αποτέλεσμα των αντιμικροβιακών ουσιών δοκιμάζεται σε ζώα που έχουν μολυνθεί με παθογόνα ορισμένων λοιμώξεων, φάρμακα κατά του βλαστώματος - σε ζώα με πειραματικούς και αυθόρμητους όγκους.

Τα αποτελέσματα της μελέτης ουσιών που υπόσχονται ως φάρμακα υποβάλλονται στη Φαρμακολογική Επιτροπή του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, η οποία περιλαμβάνει ειδικούς από διάφορες ειδικότητες (κυρίως φαρμακολόγους και κλινικούς γιατρούς). Εάν η Φαρμακολογική Επιτροπή κρίνει ότι οι πειραματικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν είναι εξαντλητικές, η προτεινόμενη ένωση μεταφέρεται σε κλινικές με την απαραίτητη εμπειρία στη μελέτη φαρμακευτικών ουσιών.

Κλινική δοκιμή - μια επιστημονική μελέτη της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανεκτικότητας των ιατρικών προϊόντων (συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων) στον άνθρωπο. Υπάρχει ένα διεθνές πρότυπο «Καλή κλινική πρακτική». Το Εθνικό Πρότυπο της Ρωσικής Ομοσπονδίας GOSTR 52379-2005 "Καλή κλινική πρακτική" περιέχει ένα πλήρες συνώνυμο για αυτόν τον όρο - μια κλινική δοκιμή, η οποία, ωστόσο, είναι λιγότερο προτιμότερη λόγω ηθικών κριτηρίων.

Βάση για τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών (tests) είναι το έγγραφο του διεθνούς οργανισμού «International Conference on Harmonization» (ICG). Αυτό το έγγραφο ονομάζεται "Κατευθυντήρια γραμμή για καλή κλινική πρακτική" ("Περιγραφή του προτύπου GCP"· Η καλή κλινική πρακτική μεταφράζεται ως "καλή κλινική πρακτική").

Εκτός από τους γιατρούς, υπάρχουν συνήθως άλλοι ειδικοί κλινικής έρευνας που εργάζονται στον τομέα της κλινικής έρευνας.

Η κλινική έρευνα πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με τις θεμελιώδεις ηθικές αρχές της Διακήρυξης του Ελσίνκι, το πρότυπο GCP και τις ισχύουσες κανονιστικές απαιτήσεις. Πριν από την έναρξη μιας κλινικής δοκιμής, θα πρέπει να γίνει αξιολόγηση της σχέσης μεταξύ του προβλέψιμου κινδύνου και του αναμενόμενου οφέλους για το άτομο και την κοινωνία. Στην πρώτη γραμμή βρίσκεται η αρχή της προτεραιότητας των δικαιωμάτων, της ασφάλειας και της υγείας του υποκειμένου έναντι των συμφερόντων της επιστήμης και της κοινωνίας. Το θέμα μπορεί να συμπεριληφθεί στη μελέτη μόνο με βάση την εθελοντική ενημερωμένη συγκατάθεση (IC), που λαμβάνεται μετά από λεπτομερή γνωριμία με το υλικό της μελέτης. Η συγκατάθεση αυτή πιστοποιείται με την υπογραφή του ασθενούς (υποκείμενο, εθελοντής).

Η κλινική δοκιμή πρέπει να αιτιολογείται επιστημονικά και να περιγράφεται λεπτομερώς και με σαφήνεια στο πρωτόκολλο της μελέτης. Η αξιολόγηση της ισορροπίας κινδύνων και οφελών, καθώς και η επανεξέταση και έγκριση του πρωτοκόλλου της μελέτης και της άλλης τεκμηρίωσης που σχετίζεται με τη διεξαγωγή κλινικών δοκιμών, είναι αρμοδιότητες του Συμβουλίου Εμπειρογνωμόνων του Οργανισμού / Ανεξάρτητης Επιτροπής Δεοντολογίας (IEC / IEC). Μόλις εγκριθεί από το IRB/IEC, η κλινική δοκιμή μπορεί να προχωρήσει.

Στις περισσότερες χώρες, οι κλινικές δοκιμές νέων φαρμάκων συνήθως περνούν από 4 φάσεις.

1η φάση.Πραγματοποιείται σε μια μικρή ομάδα υγιών εθελοντών. Καθιερώνονται οι βέλτιστες δόσεις που προκαλούν το επιθυμητό αποτέλεσμα. Συνιστώνται επίσης φαρμακοκινητικές μελέτες σχετικά με την απορρόφηση των ουσιών, τον χρόνο ημιζωής τους και τον μεταβολισμό. Συνιστάται τέτοιες μελέτες να γίνονται από κλινικούς φαρμακολόγους.

2η φάση.Διενεργείται σε μικρό αριθμό ασθενών (συνήθως μέχρι 100-200) με τη νόσο για την οποία προσφέρεται το φάρμακο. Η φαρμακοδυναμική (συμπεριλαμβανομένου του εικονικού φαρμάκου) και η φαρμακοκινητική των ουσιών μελετώνται λεπτομερώς και καταγράφονται οι παρενέργειες που εμφανίζονται. Αυτή η δοκιμαστική φάση συνιστάται να διεξάγεται σε εξειδικευμένα κλινικά κέντρα.

3η φάση.Κλινική (τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη) δοκιμή σε μεγάλο αριθμό ασθενών (έως αρκετές χιλιάδες). Η αποτελεσματικότητα (συμπεριλαμβανομένου του "διπλού τυφλού ελέγχου") και η ασφάλεια των ουσιών μελετώνται λεπτομερώς. Ιδιαίτερη προσοχή δίνεται στις παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένων των αλλεργικών αντιδράσεων και της τοξικότητας του φαρμάκου. Πραγματοποιείται σύγκριση με άλλα φάρμακα αυτής της ομάδας. Εάν τα αποτελέσματα της μελέτης είναι θετικά, τα υλικά υποβάλλονται στον επίσημο οργανισμό, ο οποίος δίνει άδεια για την καταχώριση και την απελευθέρωση του φαρμάκου για πρακτική χρήση. Στη χώρα μας, πρόκειται για τη Φαρμακολογική Επιτροπή του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας, οι αποφάσεις της οποίας εγκρίνονται από τον Υπουργό Υγείας.

4η φάση.Εκτεταμένη μελέτη του φαρμάκου στον μεγαλύτερο δυνατό αριθμό ασθενών. Τα πιο σημαντικά είναι δεδομένα για ανεπιθύμητες ενέργειες και τοξικότητα, τα οποία απαιτούν ιδιαίτερα μακροχρόνια, προσεκτική και μεγάλης κλίμακας παρακολούθηση. Επιπλέον, αξιολογούνται τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα της θεραπείας. Τα δεδομένα που λαμβάνονται συντάσσονται με τη μορφή ειδικής έκθεσης, η οποία αποστέλλεται στον οργανισμό που έδωσε την άδεια για την απελευθέρωση του φαρμάκου. Αυτές οι πληροφορίες είναι σημαντικές για την περαιτέρω τύχη του φαρμάκου (η χρήση του στην ευρεία ιατρική πρακτική).

Η ποιότητα των φαρμάκων που παράγονται από τη χημική-φαρμακευτική βιομηχανία αξιολογείται συνήθως χρησιμοποιώντας χημικές και φυσικοχημικές μεθόδους που καθορίζονται στην Κρατική Φαρμακοποιία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, εάν η δομή των δραστικών ουσιών είναι άγνωστη ή οι χημικές μέθοδοι δεν είναι αρκετά ευαίσθητες, καταφεύγει στη βιολογική τυποποίηση. Αυτό αναφέρεται στον προσδιορισμό της δράσης των φαρμάκων σε βιολογικά αντικείμενα (από τις πιο τυπικές επιδράσεις).

Σύμφωνα με την παγκοσμίου φήμης πηγή πληροφοριών "Wikipedia", στη Ρωσία, επί του παρόντος, νέα φάρμακα ερευνώνται κυρίως στον τομέα της θεραπείας του καρκίνου, η δεύτερη θέση είναι η θεραπεία ασθενειών του ενδοκρινικού συστήματος. Έτσι, στην εποχή μας, η δημιουργία νέων φαρμάκων ελέγχεται απόλυτα από το κράτος και τους θεσμούς που διαχειρίζεται.

Η ανάπτυξη νέων φαρμάκων πραγματοποιείται με τις κοινές προσπάθειες πολλών κλάδων της επιστήμης, με κύριο ρόλο να διαδραματίζουν ειδικοί στον τομέα της χημείας, της φαρμακολογίας και της φαρμακευτικής. Η δημιουργία ενός νέου φαρμάκου είναι μια σειρά από διαδοχικά στάδια, καθένα από τα οποία πρέπει να πληροί ορισμένες διατάξεις και πρότυπα που έχουν εγκριθεί από κρατικούς φορείς - την Επιτροπή Φαρμακοποιίας, τη Φαρμακολογική Επιτροπή, το Τμήμα του Υπουργείου Υγείας της Ρωσικής Ομοσπονδίας για την εισαγωγή νέα φάρμακα.

Η διαδικασία δημιουργίας νέων φαρμάκων πραγματοποιείται σύμφωνα με τα διεθνή πρότυπα GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) και GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Ένα σημάδι συμμόρφωσης ενός νέου φαρμάκου που αναπτύσσεται με αυτά τα πρότυπα είναι η επίσημη έγκριση της διαδικασίας IND (Investigation New Drug) για την περαιτέρω έρευνά τους.

Η απόκτηση μιας νέας δραστικής ουσίας (δραστικής ουσίας ή συμπλόκου ουσιών) πηγαίνει σε τρεις κύριες κατευθύνσεις.

Τρόποι δημιουργίας νέων φαρμάκων I. Χημική σύνθεση φαρμάκων κατευθυνόμενη σύνθεση; εμπειρική διαδρομή. II. Λήψη παρασκευασμάτων από φαρμακευτικές πρώτες ύλες και απομόνωση μεμονωμένων ουσιών: ζωικής προέλευσης; φυτικής προέλευσης? από ορυκτά. III. Απομόνωση φαρμακευτικών ουσιών που αποτελούν απόβλητα μικροοργανισμών και μυκήτων. Βιοτεχνολογία.

Χημική σύνθεση φαρμάκων κατευθυνόμενη σύνθεση Αναπαραγωγή βιογενών ουσιών Αδρεναλίνη, νορεπινεφρίνη, γ-αμινοβουτυρικό οξύ, ορμόνες, προσταγλανδίνες και άλλες φυσιολογικά ενεργές ενώσεις. Δημιουργία αντιμεταβολιτών Σύνθεση δομικών αναλόγων φυσικών μεταβολιτών με το αντίθετο αποτέλεσμα. Για παράδειγμα, οι αντιβακτηριδακοί παράγοντες σουλφοναμίδες έχουν παρόμοια δομή με το παρα-αμινοβενζοϊκό οξύ, το οποίο είναι απαραίτητο για τη ζωτική δραστηριότητα των μικροοργανισμών και είναι οι αντιμεταβολίτες του:

Χημική σύνθεση φαρμάκων κατευθυνόμενη σύνθεση Χημική τροποποίηση ενώσεων με γνωστή δράση Το κύριο καθήκον είναι η δημιουργία νέων φαρμάκων που συγκρίνονται ευνοϊκά με τα ήδη γνωστά (πιο δραστικά, λιγότερο τοξικά). 1. Με βάση την υδροκορτιζόνη που παράγεται από τον φλοιό των επινεφριδίων, έχουν συντεθεί πολλά πολύ πιο ενεργά γλυκοκορτικοειδή, τα οποία έχουν μικρότερη επίδραση στον μεταβολισμό νερού-αλατιού. 2. Είναι γνωστές εκατοντάδες συντιθέμενες σουλφοναμίδες, από τις οποίες μόνο λίγες έχουν εισαχθεί στην ιατρική πρακτική. Η μελέτη σειρών ενώσεων στοχεύει στην αποσαφήνιση της σχέσης μεταξύ της δομής, των φυσικοχημικών ιδιοτήτων και της βιολογικής τους δραστηριότητας. Η καθιέρωση τέτοιων κανονικοτήτων καθιστά δυνατή την πιο σκόπιμη διεξαγωγή της σύνθεσης νέων φαρμάκων. Ταυτόχρονα, αποδεικνύεται ποιες χημικές ομάδες και δομικά χαρακτηριστικά καθορίζουν τα κύρια αποτελέσματα της δράσης των ουσιών.

Χημική τροποποίηση ενώσεων με γνωστή δράση: τροποποίηση ουσιών φυτικής προέλευσης Tubocurarine (βέλος poison curare) και τα συνθετικά της ανάλογα Χαλαρώστε τους σκελετικούς μύες. Η απόσταση μεταξύ δύο κατιονικών κέντρων (N+ - N+) έχει σημασία.

Χημική σύνθεση φαρμάκων Κατευθυνόμενη σύνθεση Μελέτη της δομής του υποστρώματος με το οποίο αλληλεπιδρά το φάρμακο Η βάση δεν είναι η βιολογικά δραστική ουσία, αλλά το υπόστρωμα με το οποίο αλληλεπιδρά: υποδοχέας, ένζυμο, νουκλεϊκό οξύ. Η εφαρμογή αυτής της προσέγγισης βασίζεται σε δεδομένα για την τρισδιάστατη δομή των μακρομορίων που αποτελούν τους στόχους του φαρμάκου. Σύγχρονη προσέγγιση με χρήση μοντελοποίησης υπολογιστή. ανάλυση περίθλασης ακτίνων Χ; Φασματοσκοπία βασισμένη σε πυρηνικό μαγνητικό συντονισμό. Στατιστικές μέθοδοι; γενετική μηχανική.

Χημική σύνθεση φαρμάκων κατευθυνόμενη σύνθεση Σύνθεση βασισμένη στη μελέτη χημικών μετασχηματισμών μιας ουσίας στο σώμα. Προφάρμακα. 1. Σύμπλοκα "φορέας ουσίας - δραστική ουσία" Παρέχουν κατευθυνόμενη μεταφορά στα κύτταρα στόχους και επιλεκτικότητα δράσης. Η δραστική ουσία απελευθερώνεται στο σημείο δράσης υπό την επίδραση ενζύμων. Η λειτουργία των φορέων μπορεί να εκτελεστεί από πρωτεΐνες, πεπτίδια και άλλα μόρια. Οι φορείς μπορούν να διευκολύνουν τη διέλευση των βιολογικών φραγμών: Η αμπικιλλίνη απορροφάται ελάχιστα στο έντερο (~ 40%). Το προφάρμακο βακαμπικιλλίνη είναι ανενεργό, αλλά απορροφάται κατά 9899%. Στον ορό, υπό την επίδραση των εστερασών, η ενεργή αμπικιλλίνη διασπάται.

Χημική σύνθεση φαρμάκων κατευθυνόμενη σύνθεση Σύνθεση βασισμένη στη μελέτη χημικών μετασχηματισμών μιας ουσίας στο σώμα. Προφάρμακα. 2. Βιοπρόδρομοι Είναι μεμονωμένες χημικές ουσίες που είναι ανενεργές από μόνες τους. Στο σώμα, σχηματίζονται από αυτές άλλες ουσίες - μεταβολίτες, οι οποίοι παρουσιάζουν βιολογική δραστηριότητα: prontosil - σουλφανιλαμίδη L-DOPA - ντοπαμίνη

Χημική σύνθεση φαρμάκων κατευθυνόμενη σύνθεση Σύνθεση βασισμένη στη μελέτη χημικών μετασχηματισμών μιας ουσίας στο σώμα. Μέσα που επηρεάζουν τον βιομετασχηματισμό. Με βάση τη γνώση των ενζυματικών διεργασιών που εξασφαλίζουν το μεταβολισμό των ουσιών, σας επιτρέπει να δημιουργήσετε φάρμακα που αλλάζουν τη δραστηριότητα των ενζύμων. Οι αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης (προζερίνη) ενισχύουν και παρατείνουν τη δράση του φυσικού μεσολαβητή ακετυλοχολίνης. Επαγωγείς της σύνθεσης ενζύμων που εμπλέκονται στις διαδικασίες αποτοξίνωσης χημικών ενώσεων (φαινοβαρβιτάλη).

Χημική σύνθεση φαρμάκων εμπειρικός τρόπος Τυχαία ευρήματα. Η μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα που διαπιστώθηκε με τη χρήση σουλφοναμιδίων οδήγησε στη δημιουργία παραγώγων τους με έντονες υπογλυκαιμικές ιδιότητες (βουταμίδιο). Χρησιμοποιούνται ευρέως στον διαβήτη. Τυχαία ανακαλύφθηκε η επίδραση του teturam (antabuse) που χρησιμοποιείται στην κατασκευή καουτσούκ. Χρησιμοποιείται στη θεραπεία του αλκοολισμού. Προβολή. Έλεγχος χημικών ενώσεων για όλους τους τύπους βιολογικής δραστηριότητας. Επίπονος και αναποτελεσματικός τρόπος. Ωστόσο, είναι αναπόφευκτο κατά τη μελέτη μιας νέας κατηγορίας χημικών, οι ιδιότητες των οποίων είναι δύσκολο να προβλεφθούν με βάση τη δομή.

Παρασκευάσματα και μεμονωμένες ουσίες από φαρμακευτικές πρώτες ύλες Χρησιμοποιούνται διάφορα εκχυλίσματα, βάμματα, περισσότερο ή λιγότερο καθαρισμένα παρασκευάσματα. Για παράδειγμα, το λαβδάνιο είναι ένα βάμμα ακατέργαστου οπίου.

Παρασκευάσματα και μεμονωμένες ουσίες από φαρμακευτικές πρώτες ύλες Μεμονωμένες ουσίες: Διγοξίνη - καρδιακός γλυκοσίδης από αλεπού Ατροπίνη - Μ-αντιχολινεργικός αποκλειστής από μπελαντόνα (μπελαντόνα) Σαλικυλικό οξύ - αντιφλεγμονώδης ουσία από ιτιά Κολχικίνη - αλκαλοειδές κολχικού, που χρησιμοποιείται στη θεραπεία της ουρικής αρθρίτιδας.

Στάδια ανάπτυξης φαρμάκου Παρασκευή του φαρμάκου Δοκιμές σε ζώα Φυσικές πηγές Αποτελεσματικότητα Επιλεκτικότητα Μηχανισμοί δράσης Μεταβολισμός Αξιολόγηση ασφάλειας ~ 2 χρόνια Φαρμακευτική ουσία (δραστική ένωση) Χημική σύνθεση ~ 2 χρόνια Κλινικές δοκιμές Φάση 1 είναι το φάρμακο ασφαλές; Φάση 2 Είναι το φάρμακο αποτελεσματικό; Φάση 3 Είναι το φάρμακο αποτελεσματικό στον διπλό-τυφλό έλεγχο; Μεταβολισμός Αξιολόγηση ασφάλειας ~ 4 χρόνια Εμπορία ΦΑΡΜΑΚΟΥ ΕΙΣΑΓΩΓΗ 1 έτος Φάση 4 μετά την κυκλοφορία επιτήρηση Έλευση γενετιστή 17 χρόνια μετά την έγκριση Λήξη διπλώματος ευρεσιτεχνίας