В.В.Долгов, С.А.Луговська, В.Т.Морозова, М.Є.Почтар Російська медична академія післядипломної освіти
Імунна гемолітична анемія(ІГА) ізоімунного або аутоімунного (АІГА) генезу - клінічний синдром, що проявляється некомпенсованим гемолізом, який розвивається внаслідок аберації імунних реакцій, спрямованих проти змінених та незмінених антигенів еритроцитів.
При ІГА в організмі з'являються чужорідні антигени, куди виробляються антитіла нормальними клітинами імунологічної тканини. При АІГА клітини імунологічної системи синтезують антитіла до власних незмінених антигенів еритроцитів. Причиною імунізації можуть бути перенесені інфекції (вірусні, бактеріальні), лікарські препарати, переохолодження, вакцинація та інші фактори, під впливом яких утворюються антитіла до клітинних елементів крові. За наявності двох захворювань ІГА вважається симптоматичним або вторинним.
Імунна гемолітична анемія може передувати іншим захворюванням, проте наявність її вказує на генералізоване, множинне імунологічне порушення. Імунний конфлікт відбувається з антигенами, що знаходяться на поверхні клітин, або з клітинними структурами, внаслідок чого еритроцити руйнуються - розвивається гемолітична анемія. Перебіг хвороби, клінічну картину, гематологічні та лабораторні показники визначають вид антитіл та їх функціональні характеристики.
Придбані гемолітичні анемії виникають при появі в сироватці крові аглютинінів, що представляють за серологічними властивостями неповні та повні холодові та теплові антитіла. Їхньою відмінністю є внутрішньоклітинний гемоліз і зміна показників пігментного обміну. Гемолітичні анемії, зумовлені присутністю в крові гемолізинів, викликають руйнування еритроцитів у кров'яному руслі за обов'язкової взаємодії з комплементом. Для них характерна наявність внутрішньосудинного гемолізу, показники якого – гемоглобінемія, гемоглобінурія та гемосидеринурія.
Від серологічних властивостей антитіл, їхнього класу, концентрації на клітинній мембрані, температурного оптимуму антитіл та інших факторів залежить локалізація лізису еритроцитів. Так, холодові антитіла, які відносяться до IgМ, реагують з еритроцитами при низьких температурах (нижче за температуру тіла). До цієї реакції зазвичай залучаються і чинники системи комплементу, тому переважає внутрішньосудинний гемоліз, а секвестрація еритроцитів у селезінці обмежена. Теплові антитіла, що належать IgG, викликають реакцію при температурі тіла без залучення комплементу. Секвестрація еритроцитів у селезінці є провідним механізмом деструкції клітин.
Посттрансфузійні анемії
Найчастішим позаеритроцитарним фактором, що викликає гемолітичну анемію, є антитіла до антигенів еритроцитів. Антитіла у крові виникають при введенні в організм чужорідних антигенів. В основі анемій, що розвиваються внаслідок переливання крові, лежить, як правило, внутрішньосудинний гемоліз еритроцитів. Численні причини, що призводять до гемотрансфузійних ускладнень, обумовлені недотриманням правил при переливанні крові. Можна виділити принаймні шість груп різних факторів, що сприяють розвитку посттрансфузійних реакцій, серед яких – анемія.
Причини ускладнень при гемотрансфузіях
Несумісність крові донора та реципієнта за антигенами еритроцитів системи АВО, резус та інших систем.
Недоброякісність перелитої крові (бактеріальне забруднення, перегрівання, переохолодження, гемоліз еритроцитів, денатурація білків внаслідок тривалого зберігання, порушення температурного режимузберігання тощо).
Похибки у методиці трансфузії (повітряна емболія, тромбоемболія, циркуляторне навантаження, серцево-судинна недостатність та ін.).
Масивні дози трансфузії (40-50% обсягу ОЦК). У цьому випадку 50% перелитих еритроцитів секвеструються в органах, що призводить до порушення реології крові (синдром гомологічної крові).
Не враховуються суворі протипоказання до переливання крові.
Перенесення збудника інфекційних захворювань з кров'ю, що переливається.
Кров кожної людини належить до будь-якої однієї з 4 груп крові системи АВО залежно від присутності на еритроцитах антигенів А та В та відповідних антитіл у плазмі крові – аглютинінів (анти-А та анти-В).
У табл. 8 наведено характеристики основних груп крові системи АВО [показати].
Таблиця 8. Характеристика груп крові системи АВО
Група крові системи АВО
Еритроцити
Сироватка крові
наявність антигенів
реакція з антитілами
наявність антитіл
реакція з антигенами еритроцитів
анти-А (α)
анти-В (β)
анти-А анти-В
А-антиген
В-антиген
Оαβ (I)
ні
-
-
-
анти-А та анти-В
+
+
Αβ (II)
А
+
-
+
анти-В
-
+
Вα (III)
У
-
+
+
анти-А
+
-
АВо (IV)
А і В
+
+
+
ні
-
-
Щоб уникнути несумісності крові донора та реципієнта за еритроцитами, слід враховувати їх групову та резус-приналежність. Перевага надається гемотрансфузіям одногрупної крові, сумісної за резус-фактором. В екстрених випадках можливе переливання еритроцитарної маси (I) реципієнту будь-якої групи крові.
Найчастішою причиною посттрансфузійних ускладнень є переливання не сумісної крові, результатом якого є розвиток реакції антитіл IgМ (несумісність АВО) або IgG (несумісність по резус-фактору) з антигенами, вбудованими в клітинну мембрану еритроцитів реципієнта, зв'язування з комплементом і наступним гемолізом.
У клінічній картиніпосттрансфузійних ускладнень виділяють два періоди - гемотрансфузійний шокта гостру ниркову недостатність (ГНН). Гемотрансфузійний шок розвивається в найближчі хвилини чи години. Починається реакція з появи болю в попереку, грудині, по ходу вен. З'являється занепокоєння, озноб, задишка, гіперемія покривів шкіри. У тяжких випадках розвивається шок. Обов'язковою ознакою при переливанні несумісної крові є гострий гемоліз. Характер гемолізу визначається видом антитіл: за наявності аглютинінів має місце переважно внутрішньоклітинний гемоліз, гемолізини викликають внутрішньосудинний гемоліз. При груповій несумісності внутрішньосудинний гемоліз визначається наявністю високого титру імунних або автоімунних анти-А або анти-В антитіл донора, кров якого переливають реципієнту. Перші ознаки гемолізу виявляються відразу після переливання несумісної крові. Тяжкість клінічної та гематологічної симптоматики залежить від дози перелитої крові.
Костномозкове кровотворенняхарактеризується різкою гіперплазією з переважною активацією еритропоезу. При гострій ниркової недостатностів кістковому мозку виявляється пригнічення еритропоезу за гіпорегенераторним типом.
Кров. Анемія, що виникає внаслідок підвищеного розпаду еритроцитів, має гіперрегенераторний характер, про який можна судити з наростання в крові ретикулоцитів, поліхроматофілії, еритрокаріоцитів. Інші гематологічні ознаки гемолізу (зміна осмотичної резистентності еритроцитів, їх обсягу, діаметра, колірного показника) непостійні та нетипові. Зміни лейкопоезу також непостійні, частіше відзначається лейкоцитоз зі зсувом лейкоцитарної формули вліво аж до мієлоцитів.
У сироватці крові підвищено концентрацію некон'югованого білірубіну. Лише у перші години після переливання несумісної крові можна виявити гемоглобінемію, оскільки вільний гемоглобін швидко поглинається клітинами РЕМ та виводиться нирками (гемоглобінурія). Кількість сечі зменшується, вона набуває бурого кольору, завдяки наявності в ній вільного гемоглобіну (гемоглобінурія) та гемосидерину (гемосидеринурія).
Анемія - постійний симптомГНН. Вона характеризується як макроцитарна, нормохромна, гіпорегенераторна. Анемія виявляється з перших днів гемотрансфузійного ускладнення і не усувається доти, доки не нормалізується функція нирок.
Гемолітична анемія новонароджених найчастіше пов'язана з резус(Rh)-несумісністю батьків: у Rh-негативної жінки в період вагітності Rh-позитивним плодом, який успадкував Rh-позитивний фактор від батька, утворюються антирезус-антитіла. Антитіла, що виникають в організмі матері, проникають у кров плода, осідають на поверхні клітин і викликають їхню аглютинацію з наступним гемолізом еритроцитів в організмі плода. У результаті новонародженого в перші ж години життя розвивається гемолітична анемія з еритробластозом, жовтяниця. Розвиток еритробластозу плода пояснюють активною реакцією кісткового мозку на розпад еритроцитів в організмі плода.
Анти-Rh-антитіла в крові резус-негативної жінки можуть зберігатися протягом багатьох років. Диференціація Rh-фактора в еритроцитах плода починається з 3-4 місяців. внутрішньоутробне життя, а освіта Rh-антитіл в організмі матері з 4-5 міс. вагітності. Тому при ранньому перериванні вагітності імунізації жінки не відбувається. Титр анти-Rh-антитіл в організмі матері накопичується в основному наприкінці вагітності і в період пологів антитіла осідають на еритроцитах плода, викликаючи їхній гемоліз. Титр антитіл збільшується з кожною наступною вагітністю, тому ймовірність Rh-конфлікту збільшується з кожною вагітністю.
Гемолітична хвороба новонароджених може залежати також від несумісності крові матері та плода за груповою системою АВО, коли через плаценту в кров плода проходять анти-А або анти-В аглютинини матері. Зазвичай групова несумісність за системою АВО крові матері та плода спостерігається при першій вагітності. При гемолітичній хворобі має місце внутрішньоклітинний гемоліз.
Клініка та лабораторні показники. У новонароджених відзначаються різка жовтяниця, збільшення селезінки та печінки, шкірні геморагії, анемія зі значною кількістю еритробластів, що досягають 100-150 тис. в 1 мкл та високим ретикулоцитозом. Нейтрофільний лейкоцитоз зі зсувом до мієлоцитів, некон'югована гіпербілірубінемія, підвищений змістстеркобіліну в калі та уробіліну в сечі.
Аутоімунні гемолітичні анемії зустрічаються переважно після 40 років і у дітей до 10 років внаслідок сенсибілізації організму та появі в крові антитіл, що мають здатність руйнувати клітинні елементи крові в РЕМ або судинному руслі. У патогенезі гемолізу відіграє роль комплекс факторів: клас, підклас і титр антиеритроцитарних антитіл, температурний оптимум їх дії, антигенні особливості еритроцитарної мембрани та спрямованість імуноглобулінів до тих чи інших антигенів, система комплементу та активність клітин системи мононуклеарних фагоцитів. Аутоімунні гемолітичні анемії діагностують за наявності aутоантитіл, фіксованих на еритроцитах за допомогою проби Кумбса, при якій антиглобулінові антитіла вступають у взаємодію з імуноглобулінами еритроцитів (пряма реакція Кумбса) і викликають аглютинацію еритроцитів. Можна виявляти циркулюючі антитіла у сироватці крові непрямою пробою Кумбса, змішуючи сироватку з еритроцитами донора. Як правило, вираженість прямої реакції Кумбса тісно корелює із кількістю IgG, фіксованих на еритроцитах. Негативна проба Кумбса не відкидає АІГА. Вона може мати місце при інтенсивному гемолізі, масивній гормональній терапії, низькому титрі антитіл.
Це найпоширеніша форма аутоімунних анемій. Захворювання може бути як ідіопатичним, тобто без явної причини, і симптоматичним. Симптоматичні або вторинні АІГА розвиваються на тлі лімфопроліферативних захворювань та інших злоякісних пухлин, хвороб сполучної тканини, інфекцій, аутоімунних захворювань (тиреоїдит, неспецифічний виразковий коліт, цукровий діабет I типу, саркоїдоз та ін.). Теплові аглютиніни можуть з'являтися при лікуванні великими дозами пеніциліну або цефалоспоринів, при цьому вони спрямовані проти антибіотичного комплексу з антигенами мембрани еритроциту. Скасування антибіотика веде до припинення гемолізу еритроцитів.
Неповні теплові аглютинини відносяться до класу IgG, IgА. Найчастіше антитіла спрямовані до антигенів системи резус. Перебіг хвороби може бути гострий, хронічний і підгострий. Зазвичай гемоліз розвивається поступово, рідко гостро. Гострий початок більш характерний для дитячого вікуі завжди в асоціації з інфекційним процесом. Руйнування еритроцитів відбувається в селезінці (внутрішньоклітинний гемоліз). Тому в клініці спостерігаються ознаки, характерні для анемії (блідість, серцебиття, запаморочення) та внутрішньоклітинного гемолізу (жовтяниця) різної інтенсивності, Спленомегалія).
У кістковому мозкувідзначається гіперплазія еритроїдного паростка, зустрічаються клітини з мегалобластоїдною структурою ядерного хроматину. Анемія має нормо-або гіперхромний характер і супроводжується, як правило, помірним, рідше високим ретикулоцитозом. Зниження концентрації гемоглобіну залежить від ступеня гемолітичного кризу та досягає 50 г/л. У мазках крові відзначається анізоцитоз, поліхроматофілія, можуть бути мікроцити, мікросфероцити, макроцити, еритрокаріоцити. При автоматичному підрахунку клітин відзначається високий показник анізоцитозу (RDW) та середнього вмісту гемоглобіну в еритроциті (МСН) (рис. 49).
Кількість лейкоцитів залежить від активності кісткового мозку та основного захворювання, яке лежить в основі гемолізу: може бути нормальним, при гострій формі – лейкоцитоз зі зсувом вліво, іноді лейкопенія.
Вирішальним діагностичною ознакоюцього виду АІГА є позитивна пряма проба Кумбса. На думку ряду дослідників, паралелізму між вираженістю прямої проби Кумбса та інтенсивністю гемолізу немає. Негативна реакція Кумбса не відкидає діагноз АІГА. Мінімальна роздільна здатність її становить 100-500 молекул IgG на еритроцит при меншій концентрації антитіл, реакція буде негативною. Крім того, недостатнє відмивання еритроцитів при проведенні реакції призводить до того, що на поверхні еритроцитів залишаються невідмиті сироваткові імуноглобуліни, які нейтралізують антиглобулінову сироватку. Негативна проба може бути наслідком втрати поверхні еритроциту антитіл низької афінності в процесі відмивання.
Агрегат-гемагглютинаційна проба, розроблена в 1976 р., у багато разів підвищила чутливість реакції Кумбса, проте через трудомісткість вона не застосовується в широкій клінічній практиці. Використання імуноферментного аналізудозволяє кількісно оцінити вміст імуноглобулінів на поверхні одного еритроциту, а також визначити їх клас та тип. Значення цих досліджень обумовлено тим, що різні класи і типи імуноглобулінів мають неоднакову фізіологічну активність in vivo. Показано посилення гостроти гемолізу за участю у процесі одночасно кількох класів імуноглобулінів. Крім того, підклас імуноглобулінів багато в чому визначає гостроту гемолізу та місце переважної деструкції еритроцитів.
В даний час застосовується тест гелю (фірма Діамед, Швейцарія), аналогічний пробі Кумбса, але більш чутливий. Проба не вимагає відмивання еритроцитів, з яким втрачається частина ІГ, оскільки гель поділяє еритроцити та плазму.
Описані ідіопатичні форми, проте найчастіше процес є вторинним. У молодому віці холодова гемаглютинінова хвороба (ХГАБ) зазвичай ускладнює перебіг гострої мікоплазмової інфекції та дозволяється у міру усунення останньої. У літніх хворих холодовий гемоліз супроводжує хронічні лімфопроліферативні захворювання, що протікають з секрецією парапротеїну IgМ, який відіграє провідну роль у гемолітичному процесі. Найчастіше ХДАБ супроводжує макроглобулінемію Вальденстрему та хронічний лімфолейкозз секрецією IgМ, а також системні захворюваннясполучної тканини. Для цього виду анемії характерний переважно внутрішньоклітинний гемоліз.
Макроглобулін, що має властивості холодових аглютинінів, завдяки своїй високій молекулярній масі, викликає гіпервіскозний синдром. Захворювання проявляється синдромом Рейно, розвитком акроціанозу, тромбофлебіту, тромбозів, трофічних змін, Акрогангрена. IgМ функціонує за низьких температур, оптимальною для дії макроглобуліну є температура +4 °C. Тому весь симптомокомплекс захворювання розігрується на холоді при переохолодженні відкритих частин тіла. При переході у тепле приміщення гемоліз припиняється.
У кровівідзначається нормохромна анемія (Нb>75 г/л), ретикулоцитоз, аглютинація еритроцитів. Аглютинація часто призводить до збільшення середнього обсягу еритроцитів та помилково низьких значень гемоглобіну при дослідженні крові на гематологічних аналізаторах. Кількість лейкоцитів та тромбоцитів у межах нормальних величин, прискорена ШОЕ. У сироватці крові – незначне збільшення некон'югованого білірубіну.
Наявність холодових аглютинінів ускладнює визначення кількості еритроцитів, групової приналежностіеритроцитів та ШОЕ. Тому визначення проводять або з підігрітим фізіологічним розчином, або термостаті при температурі 37 °C (кров беруть в пробірку, попередньо опущену в гарячу воду). У сироватці крові таких хворих виявляють діагностично значуще підвищення титру холодових антитіл, поверхні еритроцитів - IgМ. При використанні полівалентної антиглобулінової сироватки пряма проба Кумбса виявляється у ряді випадків позитивною. Повні холодові аглютиніни мають специфічність до системи антигенів ІІ (Рр) на поверхні еритроцитів.
Цей варіант АІГА зустрічається набагато рідше. У патогенезі цієї форми анемії основну роль грають теплові гемолізини, оптимум дії яких проявляється за 37 °C. Захворювання має хронічний перебігта характеризується ознаками внутрішньосудинного гемолізу. Домінуючим діагностичним критерієм є гемоглобінурія та гемосидеронурія, які забарвлюють сечу, як правило, у чорний (бурий) колір. Інтенсивність фарбування залежить від ступеня гемолізу. При вираженому гемолізі має місце невелика спленомегалія та незначне підвищеннянекон'югованого білірубіну.
У кістковому мозкувідзначається активний еритропоез. У периферичної крові- анемія нормо-або гіпохромного типу, як наслідок поступової втрати організмом заліза, ретикулоцитоз. Кількість лейкоцитів може бути підвищена нерідко із зсувом до мієлоцитів. Іноді розвивається тромбоцитоз, що ускладнюється тромбозами периферичних вен. Можливо позитивна проба Кумбса.
У патогенезі захворювання грає роль переохолодження тіла, перенесена вірусна інфекція, зокрема грип, кір, паротит, не можна виключити сифіліс. Двофазні гемолізини відносяться до класу 1§О. Фіксація гемолізинів на еритроцитах відбувається при температурі 0-15 °C (перша фаза), а внутрішньосудинний гемоліз, що йде за участю комплементу, при температурі 37 °C (друга фаза). Гемолітичний ефект настає під час переходу людини у тепле приміщення.
Захворювання проявляється нападами ознобу, лихоманкою, болями в животі, блюванням, нудотою, вазомоторними порушеннями, появою сечі чорного кольору через кілька годин після переохолодження. Може з'явитися іктеричність склер, спленомегалія.
У кістковому мозкувідзначається гіперплазія червоного паростка. У периферичній крові вміст гемоглобіну поза кризою буває нормальним. У період кризи розвивається анемія, ретикулоцитоз, лейкопенія, рідше тромбоцитопенія. У сироватці має місце підвищення рівня вільного гемоглобіну плазми, зниження концентрації гаптоглобіну. Реєструється позитивний тест Хема (лізис досліджуваних еритроцитів донорської сироваткою, де білки системи комплементу), пряма сахарозна проба. У сечі – гемоглобінурія, гемосидеринурія.
БІБЛІОГРАФІЯ[показати]
Беркоу Р. Посібник з медицини The Merck manual. - М: Світ, 1997.
Посібник з гематології / За ред. А.І. Воробйова. - М: Медицина, 1985.
Долгов В.В., Луговська С.А., Почтар М.Є., Шевченко Н.Г. Лабораторна діагностика порушень обміну заліза: Навчальний посібник. - М., 1996.
Козинець Г.І., Макаров В.А. Дослідження системи крові у клінічній практиці. - М: Триада-Х, 1997.
Козинець Г.І. Фізіологічні системи організму, основні показники. - М., Тріада-Х, 2000.
Козинець Г.І., Хакімова Я.Х., Бикова І.А. та ін. Цитологічні особливості еритрона при анеміях. – Ташкент: Медицина, 1988.
нелезе та клостридіозів. У деяких хворих гемоліз викликали й інші мікроорганізми, у тому числі багато грампозитивних та грамнегативних бактерій і навіть збудники туберкульозу. Гемолітичні порушенняможуть викликати віруси та мікоплазми, але, мабуть, опосередковано через імунологічні механізми.
Теплові антитіла, що викликають гемолітичну анемію, можуть виникати первинно (ідіопатично) або як вторинний феномен при різних захворюваннях(Табл. 24). Така анемія найчастіше зустрічається у жінок, а частота вторинних форм збільшується з віком. Аутоімунна гемолітична анемія, мабуть, виникає за наявності генетичної схильності та розладі імунологічної регуляції. При пошуку причин аутоімунної гемолітичної анемії в осіб похилого віку слід насамперед думати про вторинну форіг або про лікарську етіологію.
Таблиця 24. Імунна гемолітична анемія
Пов'язана з тепловими антитілами
а) ідіопатична аутоімунна гемолітична анемія
б) вторинна при:
системному червоному вовчаку та інших колагенозах хронічному лімфолейкозі та інших злоякісних лімфоретикулярних захворюваннях, включаючи множинну мієлому інших пухлинах та злоякісних новоутвореннях
інфекціях, особливо мікоплазмової пневмонії, хронічному лімфолейкозі, лімфомах
в) пароксизмальна холодова гемоглобінурія
ідіопатична вторинна при сифілісі та вірусних інфекціях
Медикаментозна імунна гемолітична анемія
а) пеніцилінового типу
б) стибофенового типу (типу «невинного свідка»)
в) типу обумовленої a-метилдофа
г) стрептоміцинового типу
Автоімунна гемолітична анемія, обумовлена тепловими антитілами, викликається різними причинамита протікає по-різному. Форми анемії, вторинні стосовно злоякісних новоутворень, зазвичай розвиваються поступово, які перебіг відповідає перебігу основного захворювання. Первинні форми анемії дуже варіабельні у своїх проявах - від легень, майже безсимптомних до блискавичних і закінчуються летальним кінцем. Симптоми зазвичай характерні для анемії та включають слабкість та запаморочення. До
типовими ознаками відносяться гепатомегалія, лімфаденопатія і особливо спленомегалія, проте жовтяниця зазвичай не спостерігається.
ється.
Діагностика аутоімунної гемолітичної анемії будується переважно на лабораторних даних. Зазвичай виявляється нормоцитарна нормохромна анемія, але іноді вона буває макроцитарною залежно від ступеня ретикулоцитозу. Число ретикулоцитів зазвичай підвищено, але супутні порушення-анемія, що супроводжує хронічні захворювання, дефіцитний станабо мієлофтіз можуть суттєво знижувати вираженість ретикулоцитозу.
Приблизно у 25% випадків спостерігається ретикулоцитопенія, обумовлена, мабуть, антитілами до ретикулоцитів. У мазку периферичної крові у класичних випадках виявляється мікросфероцитоз, пойкілоцитоз, поліхроматофілія, анізоцитоз та поліхроматофільні макроцити. Часто трапляються ядросодержащие еритроцити. Число лейкоцитів може бути низьким, нормальним або збільшеним (при гострий розвитоканемії); число тромбоцитів зазвичай перебуває у межах норми. Одночасна наявність аутоімунної гемолітичної анемії та аутоімунної тромбоцитопенії характерна для синдрому Еванса, який мо-
жет супроводжувати лімфому.
Рівень сироваткового білірубіну зазвичай підвищений незначно, а гемоліз, як правило, є позасудинним.
проби Кумбса. Позитивні результатипрямого антиглобулінового тесту свідчать про наявність антитіл на поверхні еритроцитів, що характерно майже для всіх хворих на аутоімунну гемолітичну анемію.
Цей тест можна модифікувати для отримання інформації про клас та підклас імуноглобуліну, а також про присутність компонентів комплементу. Для виявлення антитіл у сироватці можна використовувати непрямий антиглобуліновий тест. Теоретично, єдиним недоліком проби Кумбса є порівняно низька чутливість. Комерційні реагенти, які зазвичай використовуються в лабораторіях банків крові, дають позитивні реакції, якщо на поверхні кожного еритроциту знаходиться 100-500 молекул антитіл. Слід пам'ятати, що оскільки 10 молекул антитіл до Rh-фактору достатньо, щоб зменшити період напівжиття еритроцитів до 3 днів, важка гемолітична анемія може мати місце у хворих з негативною ан-
тиглобулінової пробою, проте така ситуація трапляється рідко. В даний час вико-
або полібрену в суспензію еритроцитів з метою зменшити відстань між ними, зокрема, застосування полібрену в автоматичних аналізаторах з проточними системами значно збільшило чутливість методу. Набагато більш чутливі та широко використовуються методи з обробкою еритроцитів протеолітично-
ми ферментами.
При аутоімунної гемолітичної анемії, обумовленої тепловими антитілами, у 30-40% хворих на еритроцитах виявляються тільки IgG-антитіла, у 40-50% - IgG і комплемент і у 10%-лише комплемент (зазвичай у хворих на системний червоний вовчак). Багато антитіл спрямовані проти антигенних детермінантів Rh, що ускладнює визначення групової приналежності та сумісності крові. Антитіла класу IgG зазвичай поликло-
нальні.
Терапія аутоімунної гемолітичної анемії, обумовленої тепловими антитілами, повинна обов'язково включати
Лікування основного захворювання. Якщо основним захворюванням є лімфома і особливо хронічний лімфолейкоз або пухлина, лікування його в багатьох випадках призводить до ремісії гемолітичної анемії. У невідкладних ситуаціях при блискавичному розвиткугемолізу може виникнути потреба у переливанні крові. При цьому, однак, слід пам'ятати про проблеми, пов'язані з визначенням групової належності та сумісності крові. У цих випадках для переливання використовують «найбільш сумісні» еритроцити. Переливання недостатньо сумісної крові слід здійснювати повільно, постійно спостерігаючи за станом хворого. Одночасно слід вводити адрено-кортикостероїди.
Ці гормони є препаратами вибору на початку лікування. Зазвичай починають з преднізолону дозі 40 мг/м2 поверхні тіла на добу, але можуть знадобитися і більш високі дози. Поліпшення гематологічних показників зазвичай настає на 3-7 добу і в наступні тижні рівень ге-
можна поступово знижувати. Як правило, слід знизити дозу вдвічі протягом 4-6 тижнів, а потім повільно відмінити попередні
золон у наступні 3-4 міс. При-
мірно у 15-20% хворих кортикостероїди не дають ефекту, через що доводиться вдаватися до спленектомії або призначення цитотоксичних препаратів. Приблизно у чверті випадків кортикостероїд вдається повністю скасувати, а інших випадках доводиться застосовувати підтримуючі дози стероїдів, попри ризик пов'язані з цим ускладнень в осіб похилого віку.
Спленектомія показана в тих випадках, коли анемія не піддається лікуванню стероїдами, за необхідності тривалого прийому високих дозстероїдів, а також у разі виникнення серйозних ускладненьстероїдної терапії. Ефективність спленектомії зростає при відборі для операції тих хворих, в селезінці яких інтенсивно затримуються мічені 51 Сг еритроцити. Питання про доцільність спленектомії у даного літнього хворого завжди слід вирішувати з урахуванням усіх наявних у нього хвороб. Перед опера-
цією хворому слід запровадити пневмококову вакцину для зменшення ризику виникнення післяопераційного пневмококового сепсису.
Цитотоксичні препарати літнім особам призначають тільки в тих випадках, коли відсутня ефект від лікування кортикостероїдами або спленектомією, а також у випадках рецидиву гемолітичної анемії після спленектомії або за наявності протипоказань до цієї операції. Найчастіше використовують циклофосфан та азатіоприн (обидва препарати в комбінації з преднізоном).
Аутоантитіла, що реагують з еритроцитами при температурі нижче 32°С, називаються холодовими. Вони зумовлюють розвиток двох клінічних синдромів: синдрому «холодових аглютинінів» та пароксизмальної холодової гемоглобінурії (табл. 24). Останній стан трапляється дуже рідко, зазвичай при сифілісі.
Холодові
аглютинини, як
відносяться
класу IgM. Ці
антитіла
бути як поліклональними, так і моноклональними (табл. 25),
і майже всі вони пов'язують комплемент. Біль-
шинство антитіл специфічно по відношенню до одного з еритро-
цитарних антигенів ІІ. II-антигени присутні і на інших
клітинах, тому
холодові анти-ІІ-аглютинини можуть
Таблиця 25
Хвороби, що призводять до виникнення холо-
дових аглютинінів
Поліклональні холодові аглютинини
Моноклональні холодові аглютинини
Хронічна хвороба «Холодових аглютині-
Пневмонія, спричинена мікоплазмами
Макроглобулінемія Вальденстрема
Ангіоімунобластна лімфаденопатія
Колагенози та імунокомплексні хвороби
Хронічний лімфолейкоз
Підгострий бактеріальний ендокардит
Саркома Капоші
Інші інфекції
Множинна мієлома
Мікоплазмова пневмонія (рідко)
Поліклональний варіант хвороби «холодових аглютині-
новий» найчастіше
обумовлений інфекцією Mycoplasma pneumoniae
і спостерігається
здебільшого у молодих
хворих, але може й у літніх. Інші хвороби, у яких виробляються поликлональные холодові аглютинини зустрічаються рідко. Разом з тим, гемолітична анемія, обумовлена моноклональними Холодовими аглютинінами, спостерігається головним чином у літніх, причому частота її досягає максимуму у віковій групі 60-80 років.
Холодові аглютинини, свя-
ні зі злоякісними лімфоретикулярними новоутвореннями, також зустрічаються майже виключно у осіб похилого віку
Клінічні прояви обумовлені внутрішньосудинною аглютинацією клітин або гемолізом. При проходженні крові через капіляри шкіри та підшкірних тканин її температура може падати до 28 ° С або навіть нижче. Якщо холодові антитіла активні за цієї температури, вони аглютинують клітини і пов'язують комплемент. Аглютинація призводить до закупорки судин, а активація комплементу може спричинити
внутрішньосудинний гемоліз та секвестрацію клітин у печінці
Акроціаноз або виражена зміна забарвлення шкіри - від блідої до синюшної - обумовлені внутрішньокапілярною аглютинацією еритроцитів у тих ділянках тіла, які охолоджують.
або болем і найчастіше спостерігаються в дистальних відділах ко-
Хронічна гемолітична анемія при ідіопатичній хворобі «холодових аглютинінів» зазвичай буває помірно вираженою та характеризується позасудинним гемолізом. Концентрація гемоглобіну зазвичай підтримується лише на рівні вище 70 г/л. У багатьох випадках стан хворих погіршується в холодну погоду. Система інактиватора С3 b може виявитися функціонально недостатньою при холодовому стресі, високому титрі антитіл або високій термореактивності. Розвиток гострого внутрішньосудинного гемолізу, зумовленого охолодженням, може супроводжуватись гемоглобінурією, ознобами і навіть гострою нирковою недостатністю. Для виявлення гемолізу під час охолодження можна використовувати пальцеву пробу Ерліха. Палець перетягують гумовою манжеткою так, щоб перекрити венозний відтік, і занурюють у холодну воду (20 ° С) на 15 хв. Для контролю інший палець занурюють у воду, що має температуру 37 ° С. Після центрифугування проби крові з пальця, що знаходився в холодній воді, вияв-
ється гемоліз; кров, взята з пальця, що знаходився в теплій водіне гемолізується.
У хворого зазвичай виявляють акроціаноз, блідість та іноді легку жовтяницю. Зрідка важко пальпується селезінка, може бути дещо збільшена і печінка.
Дослідження крові дозволяє виявити ознаки анемії, помірний ретикулоцитоз та іноді легку гіпербілірубінемію, а також специфічні прояви внутрішньосудинного гемолізу. Клітини крові можуть аглютинуватися при кімнатній температурі, і перше припущення про можливий діагноз виникає через труднощі при підрахунку числа еритроцитів або при приготуванні мазка периферичної крові. Підтвердженням діагнозу є виявлення підвищених титрів Холодових аглютинінів. Антиглобуліновий тест позитивний, але специфічний лише щодо компонентів комплементу, тоді як реакція з антигаммаглобулінової сироваткою негативна. При вираженому гемолізі рівні комплементу знижені.
Лікування даного стануполягає головним чином у тому, щоб дати хворому пораду, як підтримувати температуру тіла вище за ту, при якій антитіла проявляють свою активність. Необхідності у переливаннях крові зазвичай не виникає, вони можуть бути навіть небезпечними через можливе посилення гемолізу. Якщо все ж таки необхідно перелити кров, пробу на сумісність слід проводити при 37° С, а донорську кров перед переливанням не-
обходимо
підігрівати. Ефективність кортикостероїдів та спленектомії не доведена. Досвід застосування цитотоксичних препаратівобмежений; користь може принести хлорбутин у низьких дозах (2-4 мг на добу). В даний час найкращий метод лікування – уникати охолодження організму.
Лікарська імунна гемолітична анемія
Число повідомлень про випадки лікарської імунної гемолітичної анемії невелике. Тим часом більшість фахівців вважають, що це захворювання трапляється набагато частіше, ніж діагностується. Зокрема, у літнього пацієнта страждає тим чи іншим хронічним захворюванням, звичайні ознакигемолізу можуть залишитися непоміченими і діагноз не буде поставлений. Крім того, слід зазначити, що з'ясування типу гемолізу, індукованого лікарськими препаратами, дозволяє глибше зрозуміти механізми розвитку аутоімунного процесу загалом. Типи гемолізу, що індукується лікарськими препаратами, перераховані в табл. 26.
При гемолізі пеніцилінового типу ліки діють як гаптен і міцно зв'язуються з мембраною еритроцитів. Антитіла, що виробляються, реагують з самою лікарською речовиною, а не з будь-яким компонентом еритроцитарної мембрани. Реакція цього типу зустріч-
ється рідко і виникає лише при застосуванні щодо
зазвичай ставляться до класу IgG, вони теплові і пов'язують комплемент, хоча є окремі повідомлення про активацію комплементу . Така реакція спостерігалася також при терапії цефалоспоринами, але рідше, ніж при застосуванні.
ня пеніциліну.
Гемоліз, індукований пеніциліном, зазвичай розвивається поза судинами, і більшість еритроцитів руйнується в селезінці. Прямий антиглобуліновий тест різко позитивний, а елюйовані антитіла реагують з похідними пеніциліну, а не з компонентами еритроцитарної мембрани. Лікування
полягає у скасуванні пеніциліну, після чого гемоліз зазвичай
припиняється протягом кількох днів чи тижнів. Іноді виникає
необхідність
у переливанні крові
або введення кортикостероїдів.
Гемоліз стибофенового типу, коли еритроцити грають
роль «невинного свідка», може бути індуковано великим
його компонентам антитіла не утворюються, а сам він з лікар-
ним препаратом не взаємодіє.
Антитіла до лікарського препарату відносяться до
класу IgG
або IgM або до обох класів і, як правило, здатні зв'язки-
вати комплемент. Тому гемолітична ане-
Мія зазвичай є внутрішньосудинною.
Таблиця 26. Типи лікарських
імунних гемолітично-
ських анемій
Ліки-прототип
Роль ліків
Приєднання антитіл до еритроци
Антиглобулі-
Місце руйнування
новий тест
Гаптен, пов'язаний з
Приєднується до лікар-
Пеніцилін
венної речовини, пов'язано
Поза судинами
еритроцитом
му з кліткою
Стібофен
Антиген у складі ком-
Імунний комплекс
Комплемент
Усередині судин
плексу антиген - анти-
a-Метілдофа
Пригнічує супресорні
Rh-рецептори на еритроциті
Поза судинами
Гаптен, пов'язаний з
Приєднується до лікар-
Стрептоміцин
венної речовини, пов'язано
Усередині судин
еритроцитом
му з кліткою
Цефалоспорини
Сироваткові білки аб-
сорбуються на еритро-
(«псевдогемо-
Відсутнє
Гемолізу немає
циті; не імунологічно-
Доза лікарського препарату, що викликає імуно-
молітичну анемію цього типу, зазвичай невелика, і для раз-
виття гемолізу
потрібна присутність
препарату в організ-
ме. Гемолітична анемія може бути дуже важкою, і по-
скільки гемоліз носить внутрішньосудинний характер, йому супут-
ють гемоглобінемія і гемоглобінурія. Часто виникає по-
чечна недостатність. Можуть мати місце лейкопенія та
тромбоцитопенія, а також дифузний
внутрішньосудинний
ліз. Прямий антиглобуліновий тест
позитивний, однак
його постановці слід використовувати реагенти, які містять комплемент. Реакція може залишатися позитивною протягом двох місяців після відміни препарату.
Лікування полягає у скасуванні лікарського засобу. Застосування стероїдів безглуздо, оскільки гемоліз має внутрішньосудинний характер. Може виникнути потреба у переливанні крові, проте введені еритроцити руйнуються так само швидко, як і власні клітини хворого. Ниркова недостатність становить реальну загрозу життю хворого і потребує інтенсивного лікування.
Таблиця 27. Ліки, здатні викликати імунну гемолітичну анемію стибофенового типу або типу «невинного свідка»
Гемолітична анемія, обумовлена ??прийомом a - метилдофа, найбільш поширений тип медикаментозної імуногемолітичної анемії. Прямий антиглобуліновий тест позитивний у 15% хворих, які приймають цей препарат, проте гемолітична анемія виникає менш ніж 1%. Відомо, що a-метилдофа подавши-
редь призводить до порушення Т-клітин. Передбачається, що у деяких людей таке зниження активності Т-супресорів призводить до нерегульованого вироблення аутоантитіл субпопуляцією В-клітин. Групу найбільшого ризику становлять, віро-
Проте, люди, що мають HLA-B7. У тих хворих, що приймають - метилдофа, у яких антиглобуліновий тест дає позитивний результат, знижується загальний змістТ-клітин.
Позитивний результат антиглобулінового тесту, ймовірно, не є наслідком будь-якої реакції між лікарським препаратом та мембраною еритроциту. Частина антитіл спрямована проти Rh-антигенів еритроциту. Крім того, у хворих, що приймають a-метилдофа, виявляються інші аутоантитіла – антинуклеарний фактор, ревматоїдний фактор та антитіла до клітин слизової оболонки шлунка. Цей препарат слід призначати з обережністю літнім людям, у яких нерідко розвиваються подібні аутоімунні феномени.
Антитіла, що виробляються, є IgG, відносяться до теплових і, мабуть, ідентичні тепловим антитілам, описаним при аутоімунній гемолітичній анемії. Дійсно, багато дослідників припускають, що цей лікарський засібможе бути прототипом великої кількостіінших речовин, які викликають аутоімунні феномени внаслідок пошкодження імунної системиале не беруть участь безпосередньо в імунній відповіді. Наразі встановлено,
що гемолітичну анемію такого типу викликають і інші препарати, а саме мефенамова кислота та леводопа.
Клінічні прояви гемолітичної анемії зазвичай виникають через 18 тижнів-4 роки після початку лікування - метилдофа. Захворювання зазвичай буває слабо або помірно вираженим і подібним до течії з аутоімунною гемолітичною анемією, викликаною тепловими антитілами. Більшість пацієнтів не потребують жодної іншої терапії, крім відміни препарату. Однак серцево-легенева недостатністьпредставляє у ряді випадків реальну загрозу життю хворих і може вимагати переливання крові.
Повідомлялося про випадки імунної гемолітичної анемії та ниркової недостатності у хворих, лікованих стрептоміцином. Передбачається, що у цих випадках ліки діють як гаптен, зв'язуючись з мембраною еритроциту. Гемоліз викликається комплементзв'язуючими антитілами класу IgG, специфічними по відношенню до
стрептоміцину. Внутрішньосудинний гемоліз виникає внаслідок зв'язування комплементу. Внаслідок цього клінічна картинадуже подібна до тієї, яка спостерігається при гемолітичній анемії стибофенового типу (тип «невинного свідка»); подібно також і лікування, що полягає у скасуванні пре-
парата.
Позитивний
антиглобуліновий
бути результатом неспецифічної та неімунної абсорбції си-
білків на еритроцитах. Це явище часто спостере-
цефалотином і не наводить
гемолізу
(«псевдогемоліз»). Подібний тип реакції, мабуть, воз-
препаратів. Крім
того, він спостерігається при тяжкій мегалобластної анемії.
Еритроцити, що піддаються інтенсивному фізичному впливув кровоносному руслі, можуть передчасно фраг-
1967]. У таких випадках гемоліз є внутрішньосудинним, а його ознакою є поява шизоцитів. Шизоцити – це фрагменти еритроцитів, що утворилися внаслідок розриву мембрани. Вони швидко елімінуються з кровоносного русла ретикулоендотеліальною системою. Шизоцити нагадують па формі ковпачки, мікросфероцити, трикутники та півмісяці.
також прямим травмуванням еритроцитів внаслідок їх зіткнення з природними чи штучними аномальними судинними структурами.
Гемоліз посилюється зі збільшенням активності хворого та зростанні у нього серцевого викиду. Виникає порочне коло: збільшується гемоліз, тяжчою стає анемія, посилюється робота серця, прогресує анемія.
Тяжкість анемії варіабельна. У мазку периферичної крові виявляються фрагментація еритроцитів та ретикулоцитоз. В наявності ознаки внутрішньосудинного гемолізу, у хворого
заліза та фолієвої кислоти. Якщо ж анемія прогресує та спостерігаються серцево-судинні ускладнення, необхідно вдатися до оперативного втручання.
Мнкроангіопатична гемолітична анемія зазвичай пов'язана з відкладенням фібрину в дрібних судинах[Ві11 et al., 1968; Rubenberg et al., 1968], тяжкою системною гіпертензією або судинним спазмом. У
цих умовах фрагментація еритроцитів відбувається у процесі їх проходження під тиском крізь мережу фібрину, і навіть за безпосередньої поразці судини. При запаленні, порушення структури та проліферації ендотелію фрагментація еритроцитів відбувається тоді, коли потужний потік артеріальної кровіпроходить повз еритроцити, що прилипли до пошкодженого ендотелію. У такому разі діагноз ставлять також на підставі виявлення шизоцитів та ознак внутрішньосудинного гемолізу. Однак анемія у таких хворих зазвичай не є основною проблемою, і лікування полягає головним чином у дії на основне захворювання.
У людей похилого віку мікроангіопатична гемолітична анемія, ймовірно, найчастіше спостерігається при дисемінованому внутрішньосудинному згортанні крові. Останній стан може розвиватися вдруге при сепсисі, злоякісних новоутвореннях.
Блискавичної пурпури, а також при імунному пошкодженні дрібних со-
судів.
Шпороклітинна анемія при хворобах печінки
Шпороподібні клітини або акантоцити можуть виникати при тяжкому ураженні паренхіми печінки. Шпороподібна клітина - це щільний еритроцит, що стиснув, з декількома нерівномірнорозташованими на його поверхні шпороподібними відростками. Число таких відростків менше, ніж у «шиловидних» клітин, що спостерігаються при уремії, і, крім того, відростки варіюються по довжині та ширині. При захворюваннях печінки поява шпороподібних клітин обумовлена збільшенням вмісту холестерину та співвідношення холестерин/фосфоліпіди у мембранах еритроцитів. Гемоліз, по-
мабуть, є результатом захоплення змінених клітин макрофагами.
Пароксизмальна нічна гемоглобінурія
Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) - придбане захворювання, що рідко зустрічається, викликане поруше-
гемоглобінуріей і гемосидерінурією, явищами, тромбозу та гіпоплазією кісткового мозку. Це захворювання зазвичай вперше діагностується у осіб у віковій групі 20-40 років, але може зустрічатися і у людей похилого віку.
Передбачається, що ПНГ виникає внаслідок проліферації дефектного клону стовбурових клітин кісткового мозку; такий клон дає початок щонайменше трьох популяцій еритроцитів, що відрізняються за чутливістю до активованих компонентів комплементу. Підвищена чутливістьдо комплементу у найбільшій сте-
Клінічний перебіг дуже варіабельно-від м'якого
доброякісного до тяжкого агресивного. При класичній формі гемоліз відбувається
жовтяничність, бронзове забарвлення шкіри та помірна спленомега-
лія. Багато пацієнтів скаржаться на утруднене або болі-
ковтання,
виникають
спонтанний
внутрішньосудинний
інфекції, предлейкоз, мієлопроліферативні за-
захворювання та гострий мієлолейкоз. Виявлення спленомегалії у
хворого
апластичної
служити основою
для обстеження з метою виявлення ПНГ
Анемія протікає дуже важко, рівень гемоглобіну становить 60 г/л або нижче. Зазвичай зустрічаються лейкопенія та тромбоцитопенія. У мазку периферичної крові, як правило, спостерігається картина нормоцитозу, проте при тривалій гемосидеринурії настає дефіцит заліза, що проявляється ознаками анізоцитозу та наявністю мікроцитарних гіпохромних еритроцитів. Число ретикулоцитів підвищено, крім тих випадків, коли має місце недостатність кісткового мозку. Кістковий мозок на початку захворювання зазвичай гіперплазований, проте надалі може розвиватися гіпоплазія і навіть аплазія.
лужний
фосфатази
нейтрофілах
іноді аж
до повного її
відсутності. Можуть виявлятися всі ознаки внутрішньосудинного
гемолізу,
проте зазвичай
спостерігається важка гемосидерину-
рія, яка веде до дефіциту заліза. Крім того, хронічно-
ська гемосидеринурія викликає відкладення заліза у ниркових
канальцях
порушення
проксимальних
Антиглобуліновий тест, як правило,
від'ємний.
ПНГ має бути запідозрений у будь-якого хворого на гемолітичну анемію. неясної етіологіїза наявності дефіциту заліза, комбінованого дефіциту заліза та фолієвої кислоти, панцитопенії, спленомегалії та епізодичного тромбоутворення. З метою діагностики використовують тест Хема. Ці тести служать визначення резистентності еритроцитів до невеликих доз комплементу.
Лікування симптоматичне, оскільки специфічної терапії немає. Якщо виникає необхідність у пере-
ще краще заморожені еритроцити, які перед введенням розморожують та відмивають від гліцерину. Препарати заліза, які призначаються після переливання крові, пригнічують еритропоез
Повідомлялося, що у деяких хворих гарний ефектдали кортикостероїди у високих дозах; корисним може виявитися застосування андрогенів. Антикоагулянти показані після
Причинами підвищеного гемолізу еритроцитів у переважній більшості випадків є спадкові дефекти ферментних систем еритроцитів, переважно ферментів гліколізу, будови мембран, порушення амінокислотного складу гемоглобіну. Всі ці причини обумовлюють меншу стійкість еритроцитів та підвищене їхнє руйнування. Безпосередньою причиною гемолізу можуть бути інфекційні, лікарські та токсичні дії, що реалізують підвищений гемоліз еритроцитів за їх функціональної, а іноді й морфологічної неповноцінності У ряді випадків (при дифузних хворобах сполучної тканини, гострих імунних процесах, що виникли при інфекційному захворюванніабо після профілактичного щеплення) виникає аутоімунний процес з утворенням антитіл до еритроцитів, що аглютинують еритроцити.
Класифікація гемолітичної анемії
Класифікацію гемолітичної анемії остаточно не розроблено. Як робоча класифікація може бути використана наступна. 1. Спадкова гемолітична анемія пов'язана з дефектом мембрани еритроцитів. 2. Спадкова гемолітична анемія пов'язана з порушенням активності ферментів еритроцитів. 3. Спадкова гемолітична анемія, пов'язана з порушенням структури чи синтезу гемоглобіну. 4. Отримана гемолітична анемія (імуна, інфекційна, токсична). Гемолітична анемія характеризується такими клініко-лабораторними ознаками. У зв'язку з підвищеним руйнуванням еритроцитів розвивається різного ступенявиразності анемія та жовтяниця. Як правило, жовтяниця розвивається на тлі вираженої блідості шкіри (бліда жовтяниця). При значній гемолізі може бути інтенсивно забарвлений кал, іноді сеча. У зв'язку з підвищеним виведенням продуктів перетворення білірубіну може збільшуватися печінка, відзначається збільшення селезінки, що є місцем розпаду еритроцитів. Гематологічно виявляють анемію нормохромного типу з вираженою регенераторною реакцією (ретикулоцитоз, іноді значний – до 8 – 10 % і більше), у ряді випадків у периферичній крові з'являються поодинокі нормобласти. Зміна величини, форми та осмотичної резистентності еритроцитів залежить від форми захворювання. У крові відзначається підвищення рівня непрямого білірубіну, у сечі – підвищена кількість уробіліну, у калі – стеркобіліну. При дослідженні пунктату кісткового мозку – виражена еритронормобластна реакція.
Спадкова гемолітична анемія, пов'язана з дефектом еритроцитів мембрани
Спадково-сімейна мікросфероцитарна анемія Мінковського – Шоффара, як правило, спостерігається у кількох членів родини. Тип успадкування – аутосомно-домінантний. Імовірність захворювання у потомства – 50 %. У основі захворювання лежить втрата еритроцитами ліпідів, у результаті поверхню мембрани скорочується. Еритроцити набувають форми мікросфероцита (діаметр еритроцитів зменшується до 5 - 6 мкм, у нормі 7 - 7,5 мкм, тривалість життя їх значно скорочується і настає швидкий гемоліз. Захворювання протікає у вигляді важких гемолітичних кризів, іноді гемоліз може бути постійним або хвилеподібним, дещо прискореним. Зовнішній виглядхворих іноді типовий для спадкових захворювань - квадратний череп, деформований вушні раковини, «Готичне» небо, косоокість, порушення зубного ряду, додаткові пальці та ін. При цій формі анемії спостерігається значне збільшення селезінки. Під час дослідження крові відзначається зменшення кількості еритроцитів, ретикулоцитоз, зниження осмотичної резистентності еритроцитів. Кількість непрямого білірубіну підвищена і становить 26 - 43 мкмоль/л при легенях та 85 - 171 мкмоль/л при важких формах. Спадковий овалоцитоз- гемолітична анемія середньої тяжкості, що протікає без гемолітичних кризів (у дітей перших місяців життя можуть бути гемолітичні кризи), з помірною блідістю та іктеричністю шкіри та слизових оболонок. Нерідко встановлюється сімейний характер захворювання. При гематологічному дослідженні – 80 – 90 % овалоцитів (еритроцитів) овальної форми), помірна анемія (3,5 - 3,8 Т/л еритроцитів) при добрій регенераторної здатності кісткового мозку (ретикулоцитів до 5% і більше). Спадковий стоматоцитоз- Рідкісна форма морфологічної незрілості еритроцитів. Клінічно захворювання протікає у вигляді помірно вираженої анемії, надалі визначається жовтяниця та спленомегалія. Осмотична резистентність еритроцитів підвищена. Дитячий пікноцитоз, мабуть, не спадкова, а минуща неповноцінність еритроцитів в дітей віком перших місяців життя, що зумовлює їх підвищене руйнація. Пікноцити – еритроцити з нерівними краями (чисельні гострі відгалуження). Клінічно захворювання проявляється за кількості пікноцитів 40 - 50% і більше. Захворювання зазвичай виникає у перші тижні життя.
Спадкова гемолітична анемія, пов'язана з порушенням активності еритроцитів ферментів
В основі процесу лежить порушення різних ферментних систем еритроциту – глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД), піруваткінази, глютатіон-залежних ферментів. Захворювання часто носить сімейний характер із домінантним шляхом передачі ознаки. Іноді сімейний характер не встановлюється. Гемоліз відбувається за типом хронічного, без виражених гемолітичних кризів. При дефіциті Г-6-ФД гемоліз може вперше виникнути у дітей під впливом інтеркурентних захворювань та після прийому лікарських засобів (сульфаніламіди, саліцилати, нітрофурани). Відзначається блідість, жовтушність шкіри та слизових оболонок, «анемічний» шум над областю серця, помірно виражена гепатоспленомегалія. При дослідженні крові – зменшення кількості еритроцитів, високий ретикулоцитоз, підвищення рівня непрямого білірубіну. Мікросфероцитоз немає, еритроцити нормальної величини і форми або дещо змінені (типу макроцитів круглої або кілька овальної форми). Осмотична резистентність еритроцитів нормальна.
Спадкова гемолітична анемія, пов'язана з порушенням структури або синтезу гемоглобіну
Білкова частина гемоглобіну – глобін має складну будову та включає 574 амінокислоти. В даний час відомо близько 50 варіантів гемоглобіну залежно від його фізико-хімічних властивостейта амінокислотного складу. У нормальних умовахз 6 – 8-місячного віку гемоглобін складається з трьох фракцій: НвА (adultus – дорослий) становить основну частину, HBF (foetus – плід) – 0,1 – 0,2 %, НвА, – 2 – 2,5 %. При народженні більшу частину становить HBF – 70 – 90 %. Інші види гемоглобіну є патологічними. Під впливом ряду факторів довкілля, закріплених спадково, може змінитися амінокислотний складгемоглобіну. При цьому виникають патологічні різновиди гемоглобіну - гемоглобін С, D, Е, G, Н, К, L, М, О, S та ін. захворювання, пов'язані з HBS, HBC, HBE, HBD та поєднанням різних патологічних форм гемоглобіну. Слід зазначити, що гемоглобінопатія поширена у низці місцевостей земної кулі, особливо у Африці, узбережжя Середземного моря, а також у тропічних областях Південно-Східної Азії та серед певних груп населення у Північній та Центральній Америці. Таласемія(Вроджений лептоцитоз, мішеневидноклітинна анемія, середземноморська анемія, анемія Кулі). Захворювання вперше описано Cooley та Lee у 1925 р. у населення приморських районів Середземного моря, від чого і отримало свою назву (від грец. Thalassa – море). В основі процесу лежить підвищений синтез фетального гемоглобіну в кількостях, не властивих організмудитини старше року та дорослої (до 80 - 90%). Таласемія є спадковим порушеннямутворення гемоглобіну. Клінічно захворювання характеризується тяжким прогресуючим при великій таласемії або легшим при малій таласемії гемолізом, з розвитком анемії, гепатоспленомегалії. Виражена картина захворювання розвивається у віці 2 – 8 років. Часто спостерігаються аномалії розвитку. При гематологічному дослідженні – типові мішеневидноклітинні еритроцити. Серповидноклітинна анемія(Дрепаноцитоз) відноситься до захворювань, при яких замість нормального НвА синтезується патологічний HBS, який відрізняється від НвА тим, що молекула глутамінової кислоти в глобіні заміщена молекулою валіну. В результаті змінюється електричний заряд гемоглобіну, що визначає його колоїдний стан, можливості зміни форм, склеювання та гемолізу еритроцитів. Ці властивості найяскравіше виявляються за умов гіпоксії. Специфічною особливістюцього захворювання є утворення серповидної форми еритроцитів при зниженні напруги (парціального тиску) кисню навколишньому середовищіщо і призводить до гемолізу. Перебіг захворювання – з частими гемолітичними кризами. Характерні симптоми: жовтяниця, спленомегалія, уповільнений фізичний розвиток.
Набута гемолітична анемія імунного генезу
Іноді може спостерігатися при дифузних хворобах сполучної тканини, найчастіше при системному червоному вовчаку ( аутоімуна форма). У періоді новонародженості виникає ізоімунна гемолітична анемія у зв'язку з Rh-конфліктом або несумісністю крові матері та плода за основними групами системи АВО. Діагнозвстановлюють виходячи з клінічних даних, лабораторних досліджень, і навіть вивчення сімейного анамнезу. Лікування.При гемолітичному кризі призначають внутрішньовенне введеннярідини (5% розчин глюкози, розчин Рпнгера), плазми крові, вітамінів, за показаннями стероїдні гормони, антибіотики. Показані препарати, що сприятливо впливають на вуглеводний (кокарбоксилаза, АТФ, тіамін) та білковий (анаболічні гормони та ін) обмін. При мікросфероцитозі високоефективним заходом є спленектомія. Показання: наявність постійної або у вигляді кризів анемії, значна гіпербілірубінемія, відставання у розвитку. Гемотрансфузії проводяться лише за життєвими показаннями під час важких кризів, при глибокій анемії. Стероїдна терапія рекомендується при розвитку апластичних кризів. Прогноз сприятливий.Спадкові форми, пов'язані з аномалією еритроцитів, спеціального лікування не потребують. При таласемії доцільним є призначення фолієвої кислоти, необхідної кістковому мозкув велику кількістьу зв'язку з неефективним еритропоезом. Застосування гемотрансфузій дає тимчасовий ефект. Рекомендовано застосування десфералу. При серповидноклітинної анеміїв період кризи хворого необхідно помістити в тепле приміщення, так як при низькій температурі ступінь серповидноклітинності збільшується. Рекомендовано застосування засобів, спрямованих на профілактику тромбоутворення (магнію сульфат, ацетилсаліцилова кислота).
ІІ. Імунні гемолітичні анемії
А.Пошкодження еритроцитів проявляється гемолізом. У нормі час життя еритроцитів становить близько 120 діб. При гемолізі воно коротшає. Причинами гемолізу може бути як дефекти еритроцитів, і зовнішні впливи. Імунний гемоліз обумовлений виробленням антитіл до еритроцитарних антигенів з подальшим руйнуванням еритроцитів внаслідок фагоцитозу або активації комплементу. Імунний гемоліз може бути викликаний як алло-, так і аутоантитіл. Серед інших причин гемолізу, які необхідно враховувати при диференціальної діагностикиімунних гемолітичних анемій слід зазначити: 1) вроджені дефекти мембрани еритроцитів; 2) механічне пошкодженняеритроцитів, наприклад, при мікроангіопатії; 3) інфекцію; 4) уроджену недостатність ферментів еритроцитів; 5) спленомегалію; 6) гемоглобінопатії. Розрізняють позасудинний та внутрішньосудинний імунний гемоліз. Ефекторами позасудинного імунного гемолізу є макрофаги, внутрішньосудинного – антитіла. Макрофаги несуть рецептори до Fc-фрагменту IgG 1 і IgG 3 тому еритроцити, покриті цими антитілами, зв'язуються з макрофагами і руйнуються. Частковий фагоцитоз еритроцитів призводить до появи мікросфероцитів. відмітної ознакипозасудинного гемолізу Оскільки макрофаги несуть також рецептор C3b, еритроцити, покриті C3b, також піддаються позасудинному гемолізу. Найбільш виражене руйнування еритроцитів спостерігається в тому випадку, коли на мембранах одночасно присутні і IgG, і C3b. Антитіла, що викликають позасудинний гемоліз, називають тепловими, оскільки вони найбільше ефективно зв'язуються з еритроцитарними антигенами (зазвичай Rh, рідше MNSs) при 37°C. Ефекторами внутрішньосудинного гемолізу в більшості випадків є IgM. Ділянки зв'язування комплементу, розташовані на Fc-фрагментах молекули IgM, знаходяться на невеликій відстані одна від одної, що полегшує фіксацію компонентів мембраноатакуючого комплексу (див. гл. 1, п. IV.Г.3) на поверхні еритроцитів. Формування мембраноатакуючого комплексу призводить до набухання та руйнування еритроцитів. Антитіла, що викликають гемоліз внутрішньосудинний, називають холодовими, оскільки вони найбільш ефективно зв'язуються з еритроцитарними антигенами при 4°C. У поодиноких випадкахвнутрішньосудинний гемоліз викликають IgG. Порівняльна характеристикапоза- та внутрішньосудинного імунного гемолізу наведена в табл. 16.1. Вироблення аутоантитіл до еритроцитів може бути зумовлене такими причинами.
1.
Фіксація гаптена, наприклад, лікарського засобу, або високомолекулярних антигенів, наприклад бактеріальних, на поверхні еритроцитів.
2.
Порушення функції T-супресорів.
3.
Зміна структури еритроцитарних антигенів.
4.
Перехресні реакції між бактеріальними та еритроцитарними антигенами.
5.
Порушення функції B-лімфоцитів, як правило, при гемобластозах і колагенозах.
Б. Тяжкі трансфузійні реакції.Ці реакції виникають при переливанні еритроцитарної маси, несумісної системи AB0. Тяжкі трансфузійні реакції обумовлені антитілами класу IgM до еритроцитарних антигенів A і B. Взаємодія антитіл з еритроцитами викликає активацію комплементу та внутрішньосудинний гемоліз, який супроводжується виходом у плазму вільного гемоглобіну, утворенням метгемальбуміну (коричневого пігменту).
1. Клінічна картина.Відразу після переливання несумісної еритроцитарної маси виникають лихоманка, озноб, біль у спині та грудях. Ці симптоми можуть виникнути при переливанні невеликої кількості еритроцитарної маси. Більшість важких трансфузійних реакцій відбувається внаслідок помилок, допущених щодо групи крові. Щоб уникнути цих помилок, необхідно ретельно маркувати флакони з донорською кров'ю та визначати групу крові донора та реципієнта. У важких випадках розвиваються ГНН, ДВС-синдром та шок. Прогноз залежить від титру антитіл до еритроцитарних антигенів A та B у сироватці реципієнта та об'єму перелитої еритроцитарної маси.
Лікування
а.З появою ознак трансфузійної реакції переливання еритроцитарної маси негайно припиняють.
б.Відбирають проби еритроцитарної маси та крові реципієнта для мікроскопії та посіву.
в.Флакон із еритроцитарною масою не викидають. Його відправляють у центр переливання крові разом із пробою крові реципієнта щодо прямої проби Кумбса, повторного визначення антигенів систем AB0 і Rh і індивідуальної сумісності.
м.Проводять біохімічне дослідження крові.
буд.Починають активну інфузійну терапію. Після визначення групи крові та проведення проби на індивідуальну сумісність хворому переливають іншу дозу еритроцитарної маси.
е.При гострому внутрішньосудинному гемолізі насамперед необхідно підтримати діурез. Для прискорення виведення гемоглобіну вилужують сечу, для підтримки ниркового кровотоку та клубочкової фільтрації вводять манітол.
ж.При підозрі на бактеріальне забруднення перелитої еритроцитарної маси негайно розпочинають антимікробну терапію.
з.При кропив'янці призначають дифенгідрамін внутрішньовенно або внутрішньом'язово. При бронхоспазму, ларингоспазмі або артеріальної гіпотоніїпроводять таке ж лікування, як при анафілактичних реакціях (див. гл. 10, п. VI та гл. 11, п. V).
В. Легкі трансфузійні реакції.Ці реакції обумовлені антитілами до слабких еритроцитарних антигенів, що не належать до системи AB0. Оскільки їх зазвичай спричинюють IgG, характерний позасудинний гемоліз. Він розвивається через 3-10 діб після переливання еритроцитарної маси. Зазвичай спостерігаються стомлюваність, легка задишка, анемія, мікросфероцитоз, підвищення рівня непрямого білірубіну та зниження рівня гаптоглобіну у сироватці.
1. Діагностика.Оскільки легкі трансфузійні реакції розвиваються за кілька діб після переливання еритроцитарної маси, визначити еритроцитарні антигени донора неможливо. Проводять непряму пробу Кумбса для виявлення антитіл до еритроцитарних антигенів у сироватці хворого.
2. Лікуваннязазвичай не потрібно. Надалі для переливання використовують еритроцитарну масу, що не містить антигени, що спричинили трансфузійну реакцію.
Г. Аутоімунна гемолітична анемія, викликана позасудинним гемолізом,може бути первинною (55%) та вторинною: при гемобластозах (20%), застосуванні лікарських засобів (20%), колагенозах та вірусних інфекціях (5%). Ця форма гемолітичної анемії може бути дуже тяжкою. Летальність первинної аутоімунної гемолітичної анемії становить трохи більше 4%. Прогноз при вторинній аутоімунній гемолітичній анемії залежить від основного захворювання.
1. Клінічна картина.Анемія часто розвивається непомітно. У важких випадках спостерігаються лихоманка, озноб, нудота, блювання, біль у животі, спині та грудях. Можливі слабкість та сонливість. Іноді розвивається серцева недостатність. Через 24 години після початку гострого масивного гемолізу з'являється жовтяниця. При фізикальному дослідженні можна виявити спленомегалію.
Діагностика
а. Загальний аналізкрові.Характерні нормохромна, нормоцитарна анемія, поліхромазія, попередники еритроцитів, що містять ядро, збільшення числа ретикулоцитів, сфероцити, іноді - фрагментовані еритроцити.
б.При дослідженні сечі визначаються уробіліноген та гемоглобін.
в.Діагноз ставлять за наслідками прямої проби Кумбса. У 2-4% хворих із клінічними проявами аутоімунної гемолітичної анемії пряма проба Кумбса негативна. Непряма проба Кумбса позитивна у 60% хворих на аутоімунну гемолітичну анемію. Зв'язку між вираженістю гемаглютинації при проведенні проби Кумбса та тяжкістю гемолізу немає. Еритроцити можуть бути покриті лише імуноглобулінами (у 20-40% випадків), імуноглобулінами та компонентами комплементу (у 30-50% випадків) та лише компонентами комплементу (у 30-50% випадків). Визначення типу молекул, фіксованих на поверхні еритроцитів, іноді дає змогу уточнити діагноз. Так, діагноз ВКВ малоймовірний, якщо еритроцити покриті лише IgG.
м.Важливо визначити клас антитіл, що фіксуються на поверхні еритроцитів. Якщо виявляються лише IgG, вони найімовірніше спрямовані проти антигенів системи Rh. Якщо виявляються антитіла різних класів, то хворий, ймовірно, сенсибілізований проти кількох еритроцитарних антигенів, що робить дуже складним підбір донора.
3. Лікування(Див. табл. 16.2). При вторинній аутоімунній гемолітичній анемії в першу чергу лікують основне захворювання. У дітей ця форма захворювання зазвичай спричинена вірусною інфекцієюі швидко минає. В інших випадках анемія протікає хвилеподібно. Під час загострень можливе значне зниження рівня гемоглобіну та нерідко потрібна невідкладна допомога.
а. Препарат вибору – преднізон, 1-2 мг/кг/сут всередину кілька прийомів. У 70% хворих ремісія настає після застосування препарату протягом 3 тижнів. У тяжких випадках преднізон призначають у дозі 4-6 мг/кг/добу внутрішньо протягом 3-5 діб. Після поліпшення стану дозу препарату повільно протягом 6-8 тижнів знижують до підтримуючої. Підтримуюча доза преднізону становить у середньому 10-20 мг внутрішньо через день.
б.Якщо кортикостероїди неефективні або для підтримки ремісії потрібні високі дози преднізону (понад 20-40 мг на добу), показана спленектомія. Ефективність спленектомії не залежить від того, до яких еритроцитарних антигенів спрямовані аутоантитіла. Позитивні результати спленектомії спостерігаються у 70% хворих, які мали неефективні кортикостероїди. Після операції дозу преднізону вдається знизити до 5-10 мг на добу або взагалі відмінити його.
в.Якщо спленектомія не призводить до поліпшення, призначають імунодепресанти: циклофосфамід, 2-3 мг/кг/добу всередину, або азатіоприн, 2,0-2,5 мг/кг/добу внутрішньо. Ці препарати можна поєднувати з кортикостероїдами. При лікуванні циклофосфамідом регулярно визначають кількість лейкоцитів у крові.
м.Переливання еритроцитарної маси проводять тільки при гострому гемолізі, що супроводжується тяжкою анемією. Оскільки перелиті еритроцити швидко руйнуються, одночасно з переливанням еритроцитарної маси призначають кортикостероїди. Підібрати еритроцитарну масу хворому на аутоімунний гемоліз буває складно, особливо якщо йому вже неодноразово переливалася кров, оскільки при аутоімунній гемолітичній анемії поряд з аутоантитілами виробляються і алоантитіла. У присутності аутоантитіл визначити антигени, проти яких спрямовані алоантитіла, часто буває неможливо.
д. Фолієва кислота. При хронічному гемолізі нерідко спостерігається дефіцит фолієвої кислоти, яка відіграє важливу роль в еритропоезі. Фолієву кислоту призначають у дозі 1 мг/добу всередину. Якщо гемоліз припинився, ця доза є достатньою для заповнення дефіциту фолієвої кислоти в організмі.
е. Даназолвикликає поліпшення у 70% хворих, які мали неефективні кортикостероїди. Механізм дії невідомий. Середня доза- 200 мг внутрішньо 3 рази на добу. Поліпшення настає через 2-24 місяці після початку лікування.
ж.Для аутоімунної гемолітичної анемії, спричиненої позасудинним гемолізом, характерні періодичні загострення. Під час них проводять наступне лікування.
1)
Підвищують дозу або знов призначають кортикостероїди. Це зазвичай припиняє гемоліз.
2)
Переливання еритроцитарної маси проводять лише за важкої анемії.
3)
Призначають нормальний імуноглобулін для внутрішньовенного введення, 400-500 мг/кг/добу протягом 4-5 діб. Ефективність високих доз нормального імуноглобуліну при гемолітичній анемії, можливо, ґрунтується на його здатності запобігати фагоцитозу еритроцитів. Крім того, до складу препарату можуть входити антиідіотипні антитіла, які блокують антитіла до еритроцитарних антигенів.
4)
Проводять плазмаферез. Його ефективність при аутоімунній гемолітичній анемії пояснюють видаленням аутоантитіл із плазми. Однак не виключено, що плазмаферез має імуномодулюючу дію. Процедури проводять за день. Віддалену плазму (60-80 мл/кг) замінюють 5% розчином альбуміну. За такої схеми лікування позасудинний IgG поступово переходить у плазму та видаляється. Замість плазмаферезу іноді застосовують імуносорбцію плазми з використанням білка A (компонент клітинної стінки стафілококів), який вибірково видаляє IgG. Серед ускладнень імуносорбції слід відзначити анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Останні зазвичай виникають у хворих, які приймають інгібітори АХЕ.
У дітей старше 1 року набуті гемолітичні анемії можуть бути імунопатологічними, аутоімунними або гетероімунними порядками.
У дітей старшого віку та дорослих вона часто виникає внаслідок зриву імунологічної толерантності до антигену внаслідок різних хронічних захворювань(лімфолейкозу, неспецифічного виразкового коліту та інших захворювань).
Найчастіше це симптоматична форма.
Антитіла можуть ушкоджувати еритроцити периферичної крові чи кісткового мозку.
У зв'язку з різними типами антитіл аутоімунні гемолітичні анемії поділяються на:
Аутоімунні гемолітичні анемії (АІГА) з неповними холодовими аглютинінами;
АІГА з повними холодовими аглютинінами;
АІГА з тепловими гемолізинами;
АІГА з двофазними гемолізинами.
Холодові аглютинини (повні та неповні) викликають аглютинацію еритроцитів в організмі (пробірці) при зниженні температури.
У таких випадках відбувається склеювання еритроцитів, ушкодження їх мембран. Неповні антитіла фіксуються на еритроцитах, викликаючи їхнє склеювання.
Кістковий мозок при аутоімунній гемолітичній анемії знаходиться у стадії подразнення кісткового паростка з високим мегакоріоцитозом, часто зустрічається ретикулоцитоз.
При цьому в ході дослідження сироватки крові визначається збільшення вмісту гамма-глобулінів, крім гіпербілірубінемії морфологічно еритроцити не змінюються, рівень ретикулоцитів високий, можуть визначатися еритрокаріоцити. У мазках крові відзначаються еритроцити з «з'їденими» краями.
Основні клінічні симптоми
Зводяться до появи ознак анемічного синдрому. У разі фонічного перебігу захворювання поряд з анемією має місце трохи виражена жовтяниця. При виникненні гемолізу в інших випадках анемія та жовтяниця швидко наростають, що часто супроводжується підвищенням температури.
З'являється збільшення селезінки.
При варіанті з явищами внутрішньосудинного зсідання та аутоімунної гемолітичної анемії еритроцити, пошкоджені аутоантитілами, поглинаються макрофагальними клітинами. При цій формі має місце виділення чорної сечі.
Аутоімунні анемії можуть зустрічатися у літньому віці. Якщо це пов'язано з виникненням холодових аглютинінів, захворювання розвивається на тлі «повного здоров'я»: раптово виникають задишка, біль у серці, попереку, підвищується температура, з'являється жовтяниця. В інших випадках хвороба проявляється болями у животі, суглобах, субфебрильною температурою.
Хронічне протягом часто набуває форми внутрішньоклітинного гемолізу, викликаного Холодовими аглютинінами, що є наслідком різкого охолодження.
У таких випадках хворі погано переносять холод, може розвинутися гангрена пальців.
У хворих часто зустрічаються непереносимість холоду, при його дії відбувається посиніння пальців, вух, кінчика носа, виникає біль у кінцівках, збільшуються селезінка та печінка.
Діагностика
Будується на підставі ознак гемолізу, постановки серологічних реакцій, прямий та непрямої пробиКумбса, інкубації еритроцитів та сироватки за різних температурних умов.
Призначаються глюкокортикоїди. При неефективності стероїдної терапії вирішується питання про спленектомію. У випадках захворювання на аутоімунну гемолітичну анемію з повними холодовими аглютинінами поряд з кортикостероїдами призначаються імунодепресанти (циклофосфан, метотрексат та ін.). При тяжкому перебігу переливається кров або «відмиті» (заморожені) еритроцити.
