Кризи при пароксизмальній нічній гемоглобінурії. Причини та лікування пароксизмальної нічної гемоглобінурії

О 12- дефіцитна анемія(мегалобластична, перніціозна, хвороба Аддісона-Бірмера) - це захворювання, що характеризується порушенням процесу кровотворення через дефіцит в організмі вітаміну В12. Воно проявляється головним чином патологіями кісткового мозку, нервової системиі шлунково-кишковий тракт.

Чому розвивається хвороба

Гемоглобін – це білок, з якого складаються еритроцити – червоні кров'яні тільця. Його функція полягає у транспорті кисню до клітин та виведенні Вуглекислий газ. При нестачі еритроцитів та пригніченої функції гемоглобіну розвивається недокрів'я.

Залежно від етіологічного фактора та клінічних проявів бувають різні. Мегалобластна анемія (вона ж перніціозна анемія) виникає внаслідок нестачі вітаміну В12 або фолієвої кислоти - речовин, що приймають активна участьу синтезі нових еритроцитів в організмі. Механізм розвитку цієї хвороби проявляється зміною форми та збільшенням розмірів еритроцитів.

Причини В12 дефіцитної анемії:

Симптоматика та як виявити захворювання

Внаслідок анемії відбувається знижене постачання киснем клітин. Це призводить до швидкої стомлюваності, слабкості, запаморочення і непритомності, дзвону у вухах, блідості шкірних покривів і слизових оболонок, задишки, серцебиття, зниження апетиту та маси тіла.

Виділяють три великі синдроми, які включають основні симптоми мегалобластической анемії:

• . Виявляється слабкістю, запамороченням, непритомними станами, шумом у вухах, миготінням «мушок» в очах, задишкою, тахікардією, поколюванням у грудній клітці.
• Гастроентерологічний синдром. Характеризується зниженням апетиту та ваги, нудотою, блюванням, запорами, печінням та зміною забарвлення (малинової) мови (глосит).
• Неврологічний синдром. Включає симптоми ураження периферичної нервової системи, такі як оніміння та поколювання кінцівок, нестійкість ходи, м'язова слабкість. При тривалому та вираженому дефіциті вітаміну В12 можливий розвиток ураження спинного та головного мозку, що проявляється у втраті вібраційної чутливості в ногах, судомах.

Види

Згідно з міжнародною класифікацією хвороб (МКХ-10) виділяють наступні види:

• D51.0 - недостатність внутрішнього фактора Касла, що призводить до анемії Аддісона-Бірмера ( злоякісна анемія);
• D51.1 - порушення всмоктування у поєднанні з виділенням білка із сечею (протеїнурія);
• D51.2 - перніціозна анемія, симптомами якої бувають оніміння або поколювання кінцівок (внаслідок недостатності транскобаламіну II);
• D51.3 - анемії, асоційовані з їжею;
• D51.8 - інші види недостатності В12 з анемією;
• D51.9 – мегалобластні анемії неуточнені.

Ступені

Клінічні ознаки В12 дефіцитної анемії є показанням для лабораторного дослідження крові.

Основним критерієм класифікації анемій за ступенем тяжкості є вміст гемоглобіну у крові. Залежно від рівня гемоглобіну розрізняють такі ступені:

• легка (вміст гемоглобіну у крові від 90 до 110 г/л);
• середньоважка (гемоглобін від 90 до 70 г/л);
• тяжка (гемоглобін менше 70 г/л).

У нормі рівень гемоглобіну в крові становить 130-160 г/л у чоловіків та 120-150 г/л у жінок. Вміст гемоглобіну від 110 до 120 г/л є проміжним між нормою та анемією.

Симптоми В12 дефіцитної анемії ще можуть з'явитися, тоді як у крові вже видно порушення. Діагноз мегалобластна анемія ставиться головним чином картині крові.

Діагностичні заходи

Перніціозна анемія має ряд специфічних клінічних симптомів та змін у лабораторних аналізівТому її діагностика не становить великої складності для лікаря-гематолога.

При виявленні типової тріади анемічного, шлунково-кишкового та неврологічного синдромів призначається дослідження гемограми та мієлограми.

У периферичної кровіпри цьому захворюванні виникають наступні характерні зміни:

• кольоровий показник вище 1,0 (гіперхромна);
• кількість еритроцитів знижено більшою мірою, ніж рівень гемоглобіну;
• вміст та концентрація гемоглобіну в еритроциті підвищена;
• макроцитоз - у мазку крові визначаються великі гіперхромні еритроцити;
• анізопойкілоцитоз - виявляються еритроцити зміненої (каплеподібної) форми;
• базофільна зернистість еритроцитів;
• еритроцити, що містять тільця Жоллі, тільця Кебота;
• анізоцитоз тромбоцитів;
• гіперсегментація ядер нейтрофілів;
• поодинокі еритрокаріоцити, мегалобласти;
• зниження кількості ретикулоцитів;
• у більшості хворих спостерігається лейко- та тромбопенія – зниження кількості лейкоцитів та тромбоцитів.

У червоному кістковому мозку виявляються наступні патологічні зміни:

• гіперплазія червоного паростка з мегалобластним типом кровотворення;
• промегалобласти, мегалобласти;
• асинхронне дозрівання ядра – цитоплазма оксифільна, ядро ​​– незріле;
• розподіл клітин (мітоз);
• тельця Кебота і тельця Жоллі в еритроцитах;
• зміни в гранулоцитарному ряду: гігантські метамієлоцити та паличкоядерні.

Одноразове введення вітаміну В12 призводить до повної трансформації мегалобластного типу кровотворення в нормобластний, тому терапевтичний курс не рекомендується призначати до проведення пункції, інакше дослідження кісткового мозку буде неінформативним.

Додаткові дослідження, які можуть допомогти у постановці діагнозу дефіцитна анемія:

• визначення рівня білірубіну в крові - виявляється підвищення непрямого білірубіну;
• рівень лактатдегідрогенази - підвищення;
• ФЕГДС з біопсією - атрофічний гастрит;
• з метою контролю ефективності терапії та диференціальної діагностики проводять повторне визначення числа ретикулоцитів у крові на 6-7 день терапії (має спостерігатися збільшення їх числа – «ретикулоцитарний криз», що є показником ефективності та правильності діагнозу).

Відрізнити це захворювання необхідно насамперед від фолієводефіцитної анемії. Ці дві патології мають таку схожість клініко-лабораторних проявів, що раніше злоякісна анемія (хвороба Аддісона-Бірмера) називалася В12-фолієводефіцитною.

Відразу підтвердити чи спростувати діагноз фолієводефіцитної анемії можна за допомогою визначення рівня фолатів у сироватці крові. Його зниження є підставою для встановлення даного діагнозу. Але таке дослідження у багатьох установах недоступне. Тому частіше вдаються до тактики поетапного призначення вітаміну В12 та фолієвої кислоти.

Лікування

Лікування хвороби може проводитися як в амбулаторних умовах, так і в стаціонарі залежно від тяжкості стану хворого.

Медикаментами

Терапію мегалобластної анемії неуточненого генезу починають із призначення вітаміну В12. Розчин ціанокобаламіну вводять у добової дози 500 мкг внутрішньом'язово щодня протягом 2 тижнів. Якщо наприкінці першого тижня не настає «ретикулоцитарний криз» — найімовірніший діагноз фолієводефіцитної анемії.

У разі позитивного результату після 2 тижнів переходять на режим дозування ціанокобаламіну 500 мкг один раз на тиждень. Терапію продовжують до нормалізації показників червоної крові: гемоглобіну, відсоткового вмісту ретикулоцитів, кількості еритроцитів.

Враховуючи, що, згідно сучасним уявленням, анемія Аддісона відноситься до аутоімунних захворювань(аутоімунний атрофічний гастрит призводить до припинення синтезу фактора Касла), лікування перніціозної анемії дозволяє лише досягти стійкої гематологічної ремісії. Для підтримки ремісії та профілактики рецидивів захворювання хворим показано введення ціанокобаламіну 1 раз на місяць у дозі 500 мкг довічно. Такі хворі підлягають диспансерному нагляду у гематолога.

Хворим із вираженими неврологічними порушеннямидоза ціанокобаламіну має бути збільшена на 50% перші півроку терапії.

При тяжкому станіпацієнта – симптоми гіпоксії, серцево-судинної недостатності, преніціозної коми – показано екстрене переливання еритроцитарної маси.

Народними засобами

У 1926 році було вперше запропоновано метод терапії мегалобластної анемії призначенням спеціальної дієти, Що містить сиру телячу печінку.

Для цього найкраще підходить нежирна сира теляча печінка, яку необхідно двічі пропустити через м'ясорубку та приймати по 200 г перед кожним прийомом їжі.

Деякі інші народні засоби можуть допомогти послабити ознаки захворювання. Деякі з них:

• при сильній слабкості приймати 1 ст. л. часнику з медом перед кожним прийомом їжі;
• відвар суцвіть червоної конюшини приймати по 1 ст. л. 3 рази на день;
• відвар плодів шипшини приймати по 1 склянці 3 рази на день після їди як гарячий напій.

У сучасних умовах хвороба Аддісона-Бірмера добре піддається лікуванню. синтетичними препаратамивітаміну В12, які добре переносяться і коштують недорого. Тому народна медицина має лише допоміжне значення. Лікуватися від діагнозу анемія В12 будь-якими народними рецептами можна, лише порадившись із лікарем-гематологом.

Можливі наслідки та прогноз

Термін «перніціозна анемія» («злоякісна недокрів'я»), як уже говорилося раніше, має лише історичне значення. Прогноз захворювання сприятливий. Незважаючи на те, що мегалобластна анемія найчастіше протікає хронічно і вимагає довічного підтримуючого терапевтичного курсу, якість життя пацієнтів, які перебувають у ремісії, страждає мало. Ці люди можуть вести активний образжиття.

Важливий прогноз залишається у пацієнтів із запущеною формою анемії, що супроводжується розвитком гіпоксії, легенево-серцевої недостатності та коми. Ці стани вимагають негайного початку інтенсивної терапії, відстрочка якої може спричинити летального результату.

Хвороба Аддісона має ще одну назву – бронзове захворювання. Під цим передбачається порушення функціонування надниркових залоз. У свою чергу, це порушує гормональний баланс, в результаті зменшується або повністю зникає синтез глюкокортикоїдів

Хвороба Аддісона-Бірмера має велику кількість симптомів, які здебільшого виникають через ураження більшої частини кірки. Причина виникнення цього захворювання може бути різною. У 8 із 10 випадків хвороба Аддісона-Бірмера розвивається через аутоімунний процес в організмі.

Але іноді захворювання може супроводжуватися туберкульозом, який вплинув на надниркові залози. Патологія може мати вроджений характері і передаватися у спадок. Аутоімунний типзахворювання найчастіше зустрічається у жіночої половини населення.

Найчастіше симптоми хвороби Аддісона – це хворобливі відчуття, порушення у функціонуванні шлунково-кишкового тракту і гіпотонія. Патологія може спричинити порушення у метаболізмі. Така хвороба може лікуватися і за допомогою народної медицини, яка посилить роботу надниркових залоз, а також допоможе у боротьбі з мікробами та запаленнями.

Загальна характеристика захворювання

Хвороба Аддісона, фото якої наочно показують район поразки, можливо як з первинної, так і з вторинною недостатністю. Як багато хто знає, патологія вражає залози внутрішньої секреції, що відповідають за вироблення одних із самих важливих гормонівв організмі людини. Ці органи мають 2 зони:

• кірка;
• речовина мозку.

Кожна зона відповідає за синтезування різного виду гормонів. У мозковій речовинійде вироблення норадреналіну та адреналіну. Вони особливо необхідні людині в стресової ситуації, ці гормони допоможуть використати всі резерви організму

А також у кірковій речовині синтезуються інші гормони.

• Кортикостерон. Він необхідний для балансу водного та сольового обміну в організмі, а також відповідає за регуляцію електролітів у клітинах крові.
• Дезоксікортікостерон. Його синтез також потрібний для водно-сольового обміну, причому він впливає ефективність і тривалість використання мускулатури.
• Кортизол відповідає за регуляцію обміну вуглецю, а також за вироблення енергетичних ресурсів.

Великий вплив на кіркову речовину надниркових залоз надає гіпофіз, це заліза, яка розташовується в районі головного мозку. Гіпофіз виробляє особливий гормон, який стимулює роботу надниркових залоз.

Як було зазначено вище, хвороба Аддісона-Бірмера має два види. Первинна це і є саме захворювання, коли роботу надниркових залоз повністю порушено через негативні фактори. Вторинна передбачає зменшення кількості синтезованого АКТГ, що, своєю чергою, погіршує роботу залоз внутрішньої секреції. У тій ситуації, коли гіпофіз виробляє недостатня кількістьгормонів тривалий період – можуть почати розвиватися дистрофічні процеси у кірковій речовині надниркових залоз.

Причини виникнення хвороби

Первинна форма хвороби Аддісон-Бірмер зустрічається досить рідко. Вона з однаковою часткою ймовірності можна виявити як у чоловіка, так і у жінки. Найчастіше діагноз ставиться людям, вік яких від 30 до 50.

Існує і хронічна форма захворювання. Такий розвиток патології можливий при різних негативних процесах. Практично у всіх випадках, а саме у 80%, причиною виникнення хвороби Аддісона-Бірмера є аутоімунне стан організму. У 1 з 10 випадків причина патології – це ураження кіркової речовини надниркових залоз на інфекційне захворювання, наприклад, туберкульоз.

Для решти 10% пацієнтів причини виникнення можуть мати різний характер:

• на це може вплинути тривалий прийом лікарських препаратів, зокрема глюкокортикоїдів;
• різновиди грибкової інфекції;
• травмування залоз внутрішньої секреції;
• амілоїдоз;
• пухлини як доброякісного, і злоякісного характеру;
• бактеріальні інфекції при ослабленій імунній системі людини;
• дисфункція гіпофіза;
• генетична схильність до захворювання.

Через Аддісонову хворобу також можуть розвинутись й інші синдроми, наприклад, адреналовий криз, який виникає при надто низькій концентрації гормонів надниркових залоз.

Існують найбільш ймовірні причини виникнення кризи:

• тяжкий стресовий стан;
• порушення у дозуванні при складанні курсу лікування гормональними препаратами;
• посилити хворобу може інфекційне ураження кіркової речовини надниркових залоз;
• травмування надниркових залоз;
• порушення у кровообігу, наприклад, тромби.

Симптоматика захворювання

Симптоми хвороби Аддісона залежать від порушення синтезування деяких видів гормонів. Клінічні прояви захворювання можуть бути різні. Визначальні чинники – це форма патології та її тривалість.

Найчастіше зустрічаються клінічні прояви патології такі:

• Свою назву бронзової хвороби Аддісонова патологія має не так. Найбільш очевидна ознака цього захворювання – порушення пігментації. Шкірний покрив змінює свій колір. Змінюється відтінок слизових. Вся справа в надто великій пігментації. При нестачі гормонів надниркових залоз виробляється значно більше АКТГ, пояснюється це необхідністю стимулювати роботу залоз внутрішньої секреції.
• Один із найпоширеніших клінічних проявів захворювання – це хронічна гіпотензія. Це може призвести до запаморочення та непритомного станупідвищується чутливість до низьких температур.
• При недостатній роботі залоз внутрішньої секреції слабшає весь організм у цілому. Якщо у вас постійна втома, Швидка стомлюваність, слід проконсультуватися з медичним фахівцем.
• При цій патології нерідко виникають порушення в роботі шлунково-кишкового тракту, це може виявлятися у вигляді блювання. постійної нудотита діареї.

• Захворювання може вплинути на емоційну складову. Депресивний станє одним із клінічних проявів хвороби Аддісона.
• Пацієнти відзначали підвищену чутливість до подразників. Загострюється нюх, слух, людина краще відчуває смак їжі. У більшості випадків хворі вважають за краще вживати солону їжу.
• Болючі відчуття в м'язових тканинах теж можуть бути симптомом Аддісонової патології. Пояснюється це збільшенням концентрації калію в кровоносних судинах.
• Як було сказано вище, одним із клінічних проявів захворювання є адреналовий криз, який виникає внаслідок різкого зниження рівня гормонів залоз внутрішньої секреції. Найпопулярніші симптоми кризу – це хворобливі відчуття в ділянці живота, низький артеріальний тиск, порушений сольовий баланс.

Діагностика захворювання

Насамперед пацієнти звертають увагу на зміни відтінку шкірного покриву. Таке явище сигналізує про недостатню активність гормонів надниркових залоз. При зверненні до медичного фахівця у цій ситуації він визначає здатність надниркових залоз збільшувати синтез гормонів.

Діагностика хвороби Аддісона відбувається шляхом введення АКТГ та вимірами вмісту кортизолу у кровоносних судинах до введення препарату та через 30 хвилин після вакцинації. Якщо у потенційного хворого немає проблем із функціями надниркових залоз – рівень кортизолу підвищиться. Якщо концентрація досліджуваної речовини не змінилася – у людини є порушення роботи залоз внутрішньої секреції. У деяких випадках, для більш точного діагнозу, вимірюють вміст гормону в сечовині.

Лікування патології

У курсі лікування особливу увагу слід приділяти раціону. Він має бути різноманітним, у ньому має бути необхідна кількість білків, жирів та вуглеводів, щоб забезпечити організм. Особливо варто приділити увагу вітамінам групи B і C. Їх можна знайти у висівках, пшениці, у фруктах та овочах. Крім цього, пацієнту рекомендується більше пити відварів на основі шипшини або чорної смородини.

При Аддісонової хвороби в організмі зменшується вміст натрію, тому рекомендується наголосити на солоній їжі. Крім цього, патологія характеризується підвищеною концентрацією калію в кровоносних судинах, рекомендується не включати до раціону продукти, багаті калієм. До таких відноситься картопля та горіхи. Пацієнтам рекомендується харчуватися якнайчастіше. Перед тим, як лягти спати, медичні фахівці рекомендують повечеряти, це зменшить шанс гіпоглікемії зранку.

Майже всі народні рецепти спрямовані на стимуляцію кіркової речовини надниркових залоз. Народна медицинамає м'яку дію, побічні ефектипрактично відсутні. Застосування народних рецептівяк поліпшить роботу надниркових залоз, а й позитивно позначиться стані всього організму загалом. За допомогою такого підходу можна нормалізувати роботу ШКТ, протидіяти запальним процесам. хронічного характеру. Рекомендується використовувати кілька рецептів по черзі, це дозволить уникнути звикання організму.

Профілактика та прогнозування

Якщо терапія була розпочата вчасно і дотримувалися всі рекомендації медичного фахівця, результат хвороби буде сприятливим. Захворювання ніяк не вплине на тривалість життя. У деяких випадках хвороба Аддісона супроводжується ускладненням - адреналовий криз. У такій ситуації необхідно одразу ж звернутися за консультацією до медичного фахівця. Криз може призвести до смерті. Хвороба Аддісона супроводжується швидкою стомлюваністю, втратою ваги та погіршенням апетиту.

Зміни відтінку шкірного покриву відбувається в усіх випадках, погіршення у роботі залоз внутрішньої секреції відбуваються поступово, тому людині самостійно це важко знайти. В такій ситуації критичний станрозвивається різко та несподівано для хворого. Найчастіше причина в якомусь негативному факторі, наприклад, стрес, інфекція або травма.

Оскільки хвороба Аддісона часто має аутоімунний характер – заходів профілактики практично немає. Слід слідкувати за своєю імунною системою, уникати вживання алкогольних напоївкуріння. Медичні фахівці рекомендують вчасно звертати увагу на прояви інфекційних захворювань, особливо туберкульозу.

Гемоглобінурія - це термін, що поєднує кілька різновидів симптоматичного стану сечі, при яких у ній з'являється вільний гемоглобін (Hb). Він змінює структуру рідини і забарвлює їх у кольори від рожевого до майже чорного.

При відстоюванні урина чітко поділяється на 2 шари: верхній шарне втрачає свого забарвлення, але стає прозорим, а нижній залишається каламутним, нарощує концентрацію домішок, на дні випадає осад з детриту.

При гемоглобінурії в урині крім Hb можуть бути: метгемоглобін, аморфний гемоглобін, гематин, білок, циліндри (гіалінові, зернисті), а також білірубін та його похідні.

Масивна гемоглобінурія, викликаючи блокаду ниркових канальців, може призвести до гострої ниркової недостатності. При хронічному підвищеному розпаді еритроцитів можливе утворення тромбів, частіше – у нирках та печінці.

Причини виникнення

У нормі, вільний гемоглобін у здорової людиниу крові, а тим більше у сечі, не циркулює. Нормальним показником вважається виявлення слідів Hb лише у плазмі крові.

Поява цього дихального білка в кров'яній рідині – гемоглобінемія, що спостерігається після гемолізу (руйнування еритроцитів), спричиненого рядом захворювань та зовнішніх факторів:

• ускладнення при переливанні крові;
• попаданні гемолітичних отрут;
• анеміями;
• вагітністю;
• великими опіками;
• інфекційними захворюваннями;
• пароксизмальної гемоглобінурії;
• масивними крововиливами;
• переохолодженням;
• травмами.

Вищеперелічені захворювання, стани та фактори, викликають появугемоглобіну в плазмі, можуть спричинити за собою та його появу в урині. Але, стан гемоглобінурії настає лише після досягнення ним певної концентрації. До досягнення такого порога (125-135 мг%) Hb не може подолати нирковий бар'єр та потрапити до сечі.

Проте, поява в урине гемоглобіну може бути викликане як гемоглобінемією, а й відбутися результаті розчинення у ній еритроцитів, що виникли внаслідок гематурії. Такий вид гемоглобінурії називають хибним або непрямим.

Симптоми та діагностика

Ознаки гемоглобінурії розвиваються стрімко - слідом за зміною забарвлення урини, шкірні покривинабувають блідого, синюшного або жовтяничного відтінку. Виникають артралгії – ломота та «леткі» суглобові болі, які не супроводжуються набряками, почервонінням або обмеженням функції.

Гарячковий, напівредовий стан, що супроводжується раптовим підвищенням температури тіла, може погіршуватися нападами нудоти та блюванням. Печінка і селезінка збільшені, можливі болі в нирках і попереку.

При діагностиці необхідно виключити інші стани – гематурії, алкаптонурії, меланінурії, порфірії, міоглобінурії. Для підтвердження стану гемоглобінурії насамперед проводять аналізи, які з'ясовують, які частки пофарбували урину в червоний колір – харчові барвники, еритроцити чи гемоглобін.

Залежно від тяжкості виявлених симптомів та загального стану пацієнта, лікар вибирає необхідні обстеженнята їх послідовність з наступних лабораторних досліджень та методів функціональної діагностики:

• клінічні загальні аналізи (гемограма) сечі та крові;
• біохімічний аналіз сечі;
• проба з сульфатом амонію;
• аналіз на вміст гемоседерину та детритів в осаді;
• «паперовий тест» – електрофорез та імуноелектрофорез сечі;
• бактеріурія - бактеріоскопічний аналіз осаду сечі;
• коагулограма (гемостазіограма) – дослідження згортання;
• проба Кумбаса;
• мієлограма (пункція кісткового мозку з грудини або здухвинної кістки);
• УЗД органів сечостатевої системи;
• рентгенограма нирок.

Диференціація різновидів гемоглобінурій заснована на відмінності причинно-значимих факторів.

Хвороба Маркіафави-Мікелі

При пароксизмальній нічний гемоглобінуріїспостерігається утруднення та болючість ковтання

Хвороба Маркіафава-Мікелі або по-іншому, пароксизмальна нічна гемоглобінурія – це придбана гемолітична анеміявикликана руйнуванням дефектних еритроцитів усередині судин Це рідко зустрічається форма гемолітичної анемії (1:500 000), що діагностує вперше віком від 20 до 40 років.

Хвороба Маркіафава-Мікелі викликана соматичною мутацією гена на Х-хромосомі в одній із стовбурових клітин, який відповідає за нормальний розвитокмембрани еритроцитів, тромбоцитів та лейкоцитів.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія відрізняється особливими, властивими тільки їй, характерними ознаками, до яких можна віднести підвищення зсідання крові, також у разі її класичного перебігу, зазначають:

• руйнування еритроцитів (Hb) відбувається під час сну;
• спонтанний гемоліз;
• жовтяничність або бронзове забарвлення шкіри;
• утруднення та болючість ковтання;
• рівень А-гемоглобіну – менше 60 г/л;
• лейкопенія та тромбоцитопенія;
• підвищення кількості незрілих форм еритроцитів;
• негативний результат антиглобулінового тесту;
• можливі біль у животі.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія часто може призводити до порушення сприйняття та роботи головного мозку. У разі ігнорування симптомів та відсутності адекватного лікування настає тромбоз, який у 40% випадків стає причиною летального результату.

Для уточнення діагнозу хвороби Маркіафава-Мікелі використовують додаткові аналізи – проточна цитофлюориметрія, тест Хема (кислотна проба) та тест Хартмана (цукрозна проба). Їх застосовують для визначення підвищеної чутливостіПНГ-дефектних червоних кров'яних тілець, яка характерна тільки для цього різновиду гемоглобінурії.

При лікуванні хвороби, як правило, застосовують такі методики:

1. Проведення трансфузії відмитих 5 разів чи розморожених еритроцитів – обсяг і частота переливання суворо індивідуальні і залежать від поточного стану.
2. Внутрішньовенне введення антитимоцитарного імуноглобуліну – 150 мг/кг на добу, курсом від 4 до 10 днів.
3. Прийом токоферолу, андрогенів, кортикостероїдів та анаболічних гормонів. Наприклад, нерабол – 30–50 мг на добу курсом від 2 до 3 місяців. Поповнення дефіциту заліза – прийом препаратів лише перорально та невеликими дозами.
4. Антикоагулянтна терапія – після операційних втручань.

У крайніх випадкахпроводиться споріднена трансплантація кісткового мозку.

Графська хвороба

Аліментарно-токсична пароксизмальна міоглобінурія (графська, юківська, сартланська хвороба) викликає майже всі ознаки гемоглобінурії. Крім людини хворіє худоба, свійські тварини, п'ять видів риб. Характеризується ураженням скелетної мускулатури, нервової системи та нирок. Тяжкі формихвороби призводять до руйнування м'язових тканин.

Першопричиною захворювання у людини та ссавців є токсичне отруєннявраженою річковою рибою, особливо її жиром та нутрощами.

Важливо! Токсична фракція особливо агресивна та термостійка – термічна обробка, в тому числі і кип'ятіння протягом години при 150°С, або тривале глибоке заморожування не знешкоджують цей токсин. Він руйнується лише після спеціального знежирення.

У хворої людини лікування спрямоване на загальну інтоксикацію, очищення крові та підвищення рівня А-гемоглобіну.

Пароксизмальна гемоглобінурія – хвороба Гарлея

Під цією назвою ховається ціла група, що поєднує майже однакові, різко виражені симптоми, і яка додатково поділена на підвиди залежно від причин, що їх спричинили.

Пароксизмальна холодова гемоглобінурія – синдром Доната-Лаїдштейнера

Цей різновид викликає тривале охолодження або різке переохолодження організму, викликане знаходженням в холодній воді(рідше на морозному повітрі). Відрізняється за синдромом Донотана-Лаїдштейнера – поява у плазмі двофазних гемолізинів, які запускають систему активації комплементу та викликають гемоліз усередині судин.

Активація системи комплементу – це головний ефекторний механізм запалення та порушення імунітету, який починається з бетаглобуліну (компонент С3), і за каскадом, що наростає, зачіпає інші значущі імуноглобуліни.

Холодовий різновид, викликаний переохолодженням, протікає нападоподібно. Опис типового нападу, який може виникнути навіть після незначного охолодження (вже при<+4°C воздуха) открытых частей тела:

• раптове і сильне озноб – до однієї години;
• стрибок t тіла -> 39 ° C;
• темно-червона сеча виділяється протягом доби;
• завжди - сильні болі в ділянці нирок;
• спазмування дрібних судин;
• можливі – блювання, жовтяничність шкіри, різке збільшення печінки та селезінки;

Приступ закінчується падінням t тіла та виділенням профузного поту. Приступи можуть бути сильними та частими (взимку – до кількох разів на тиждень).

Слід зазначити – у деяких пацієнтів відзначається напади з «млявими» проявами всіх симптомів, які тягнуть. тупими болямиу кінцівках та невеликими слідами вільного гемоглобіну в урині.

Діагноз уточнюється лабораторною пробою Донотана-Лаїдштейнера – визначається наявність гемолізину, амбоцептор якого зв'язується з еритроцитами лише за низьких температур, та присутність DL-антитіл, специфічних до антигену Р-групи крові.

Особливо цінною може бути проба Розенбаха – при зануренні рук (на обох плечах по джгуту) у крижану воду, у позитивному випадку, через 10 хвилин, спостерігається поява у сироватці Hb (> 50%) та можливий короткочасний нападгемоглобінурії.

Лікування полягає у суворому виключенні впливів холоду. Імунодепресивна терапія проводиться лише за призначенням лікаря.

Як антиподи холодових різновидів існують аутоімунні гемолітичні анемії, зумовлені тепловими гемолізинами.

Інфекційна пароксизмальна холодова гемоглобінуріяможе бути спричинена інфекційними захворюваннями, такими як грип

Симптом, що виникає на тлі низки інфекційних захворювань:

• грип;
• монокульоз;
• кір;
• паротит;
• малярія;
• сепсис.

Сюди відносять окремо виділену Гемоглобінурію сифілітичну (haemoglobinuria syphilitica). Кожен вид інфекції має свою специфіку, наприклад - наявність у сечі гемоглобіну, викликаного охолодженням третинним сифілісом, на відміну від звичайного "холодового варіанту", не супроводжується присутністю в плазмі крові "холодових" аглютинів.

У зв'язку з глобалізаційними тенденціями актуалізацію набирає гемоглобінурійна лихоманка.

Лікування проводиться згідно з основним захворюванням. Уточнення діагнозу виконується з метою унеможливлення інших патологій.

Слід зазначити – при хворобі Гарлея, в анамнезі всіх пацієнтів майже завжди є вказівки на люес та позитивну реакцію RW, а для холодової гемоглобінурії описані випадки спадкової передачі симптому у люетиків.

Маршова гемоглобінурія

Парадокс, який остаточно не вивчений. Вважається, що в основі лежать підвищені навантаженняна стопи, які за обов'язкової наявності лордоза хребта, викликають порушення ниркового кровообігу. Маршова гемоглобінуріяможе виникнути з таких причин:

• після бігових марафонів;
• піших переходів або інших тривалих та великих фізичних навантажень (з упором на ноги);
• кінних прогулянок;
• занять веслуванням;
• при вагітності.

У симптоматиці, крім поперекового лордоза, завжди відзначається відсутність гарячкового стану, а при лабораторних дослідженняхвиявляється позитивна бензидинова реакція та відсутність еритроцитів в урині.

Маршева гемоглобінурія не викликає ускладнень і проходить сама собою. Рекомендовано зробити перерву у спортивній (іншій) діяльності.

Травматична та минуща гемоглобінурія

Для встановлення такого діагнозу, визначальним стає наявність у крові зруйнованих фрагментів еритроцитів незвичайної форми. Під час уточнення діагнозу важливо з'ясувати за рахунок чого, які причини, і де сталося руйнування червоних кров'яних клітин:

• краш-синдром – тривале стискання;
• маршева гемоглобінурія;
• стеноз аортального серцевого клапана;
• дефекти штучного клапана серця;
• злоякісна артеріальна гіпертензія;
• механічне ушкодження судин.

Минуча гемоглобінурія виникає у пацієнтів, які приймають залізовмісні препарати. При виявленні необхідна консультація для коригування доз та схеми лікування основного захворювання.

При виявленні основного симптому гемоглобінурії – червоної сечі, необхідно звернутися до терапевта або гематолога.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркьяфави-Мікелі, хвороба Штрюбінга-Маркіафави) - набута гемолітична анемія, пов'язана з внутрішньосудинним руйнуванням дефектних еритроцитів.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія - рідко зустрічається придбане захворювання, викликане порушенням еритроцитарної мембрани і характеризується хронічною гемолітичною анемією, переміжною або постійною гемоглобінурії і гемосидерінурією, явищами, тромбозу і гіпоплазією кісткового мозку. Пароксизмальна нічна гемоглобінурія належить до рідкісних форм гемолітичної анемії. На 500 000 здорових осіб трапляється 1 випадок цього захворювання. Це захворювання зазвичай вперше діагностується у осіб у віковій групі 20-40 років, але може зустрічатися і у людей похилого віку.

Що провокує Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (хвороба Маркьяфави-Мікелі):Пароксизмальна нічна гемоглобінурія - набуте захворювання, обумовлене, мабуть, інактивуючою соматичною мутацією в одній із стовбурових клітин. Мутантний ген (PIGA) розташований на Х-хромосомі; мутація порушує синтез глікозилфосфатидилінозітолу. Цей гліколіпід необхідний для фіксації на клітинної мембраницілого ряду білків, у тому числі CD55 (фактору, що прискорює інактивацію комплементу), та протектину.

На сьогоднішній день у хворих з пароксизмальною нічною гемоглобінурією виявлено відсутність на клітинах крові близько 20 білків. Поряд з патологічним клоном у хворих є і нормальні стовбурові клітини та клітини крові. Частка ж патологічних клітин відрізняється у різних хворих і навіть у одного й того ж хворого у різний час.

Також передбачається, що пароксизмальна нічна гемоглобінурія виникає внаслідок проліферації дефектного клону стовбурових клітин кісткового мозку; такий клон дає початок щонайменше трьом популяціям еритроцитів, що відрізняються за чутливістю до активованих компонентів комплементу.

При пароксизмальній нічній гемоглобінурії лейкоцити та тромбоцити, як і еритроцити, також характеризуються структурною дефектністю їх мембран. Відсутність на поверхні цих клітин імуноглобулінів свідчить про те, що пароксизмальна нічна гемоглобінурія не належить до аутоагресивних захворювань. Накопичені дані свідчать про наявність двох самостійних популяцій еритроцитів – патологічної (що не доживає до дозрівання) та здорової. Однотипність ураження мембрани еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів є аргументом на користь того, що з найбільшою ймовірністюпатологічну інформацію отримує загальна клітина-попередниця мієлопоезу. Провідна роль у генезі тромботичних ускладнень належить внутрішньосудинному руйнуванню еритроцитів та стимуляції процесу згортання факторами, що звільняються при їх розпаді.

Патогенез (що відбувається?) під час Пароксизмальної нічної гемоглобінурії (хвороби Маркьяфави-Мікелі):Через відсутність двох білків – фактора прискорення розпаду (CD55) та протектину (CD59, інгібітор мембраноатакуючого комплексу) – підвищена чутливість еритроцитів до літичної дії комплементу. Фактор прискорення розпаду руйнує СЗ-конвертази та С5-конвертази класичного та альтернативного шляхів, а протектин перешкоджає полімеризації компонента С9, що каталізується комплексом C5b-8, і, отже, порушує формування мембраноатакуючого комплексу.
У тромбоцитах теж не вистачає цих білків, але термін їхнього життя не коротшає. З іншого боку, активація комплементу побічно стимулює агрегацію тромбоцитів та підвищує згортання крові. Цим, мабуть, і пояснюється схильність до тромбозів.

Симптоми Пароксизмальної нічної гемоглобінурії (хвороби Маркьяфави-Мікелі):Виділяють ідіопатичну форму пароксизмальної нічної гемоглобінурії та пароксизмальної нічної гемоглобінурії у вигляді синдрому, що супроводжує ряд захворювань. Рідко зустрічається також своєрідний варіант ідіоматичної пароксизмальної нічної гемоглобінурії, розвитку якого передує фаза гіпоплазії кровотворення.

Симптоми пароксизмальної нічної гемоглобінурії дуже варіабельні – від м'яких доброякісних до важких агресивних. При класичній формі гемоліз відбувається в той час, коли хворий спить (нічна гемоглобінурія), що може бути обумовлено невеликим зниженнямвночі рН крові. Однак гемоглобінурія спостерігається лише приблизно у 25% хворих, причому у багатьох не в нічний час. Найчастіше захворювання проявляється симптомами анемії. Гемолітичні спалахи можуть виникати після важкої інфекції фізичного навантаження, хірургічного втручання, менструації, переливання крові та введення препаратів заліза з терапевтичною метою Часто гемоліз супроводжується болями в кістках і м'язах, нездужанням та лихоманкою. Характерні такі ознаки, як блідість, жовтушність, бронзове забарвлення шкіри та помірна спленомегалія. Багато пацієнтів скаржаться на утруднене чи болісне ковтання, часто виникають спонтанний внутрішньосудинний гемоліз та інфекції.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія часто супроводжує апластичну анемію, предлейкоз, мієлопроліферативні захворювання та гострий мієлолейкоз. Виявлення спленомегалії у хворого на апластичну анемію має бути підставою для обстеження з метою виявлення пароксизмальної нічної гемоглобінурії.
Анемія протікає дуже важко, рівень гемоглобіну становить 60 г/л або нижче. Зазвичай зустрічаються лейкопенія та тромбоцитопенія. У мазку периферичної крові, як правило, спостерігається картина нормоцитозу, проте при тривалій гемосидеринурії настає дефіцит заліза, що проявляється ознаками анізоцитозу та наявністю мікроцитарних гіпохромних еритроцитів. Число ретикулоцитів підвищено, крім тих випадків, коли має місце недостатність кісткового мозку. Кістковий мозок на початку захворювання зазвичай гіперплазований, проте надалі може розвиватися гіпоплазія і навіть аплазія.

Рівень лужної фосфатазиу нейтрофілах знижений, іноді аж до повної її відсутності. Можуть виявлятись всі ознаки внутрішньосудинного гемолізу, проте зазвичай спостерігається важка гемосидеринурія, яка веде до дефіциту заліза. Крім того, хронічна гемосидеринурія викликає відкладення заліза в ниркових канальцях та порушення функції їх проксимальних відділів. Антиглобуліновий тест, як правило, негативний.

Тромбози вен виникають приблизно у 40% хворих і є основною причиною смерті. Зазвичай уражаються вени черевної порожнини (печінкові, портальна, брижові та інші), що проявляється синдромом Бадда-Кіарі, застійною спленомегалією та болями в животі. Рідше спостерігається тромбоз синусів твердої мозкової оболонки.

Діагностика Пароксизмальної нічної гемоглобінурії (хвороби Маркьяфави-Мікелі):Діагноз пароксизмальної нічної гемоглобінурії слід запідозрити у хворих з гемолітичною анемією, що супроводжується виділенням сечі чорного кольору, лейко- та тромбоцитопенією, тромботичними ускладненнями. Важливе значеннямає мікроскопія осаду сечі, забарвленого на залізо, з метою виявлення гемосидеринурії, позитивна бензидинова проба Грегерсена із сечею.

У крові виявляється нормохромна анемія, яка надалі може стати гіпохромною. Кількість ретикулоцитів підвищена незначною мірою. Число лейкоцитів та тромбоцитів знижено. У плазмі підвищено вміст вільного гемоглобіну. У ряді випадків відзначається зниження вмісту сироваткового заліза та підвищення рівня білірубіну. У сечі може виявлятися протеїнурня, а рахунок гемоглобіну.

У мієлограмі зазвичай виявляють ознаки посилення еритропоезу. У біоптаті кісткового мозку гіперплазія кровотворної тканини за рахунок збільшення кількості еритро- та нормобластів, скупчення гемолізованих еритроцитів у просвітах розширених синусів, ділянки крововиливів. Можливе збільшення числа плазматичних та опасистих клітин. Кількість гранулоцитів та мегакаріоцитів, як правило, знижена. В окремих хворих можуть виявлятися поля спустошення, представлені набряковою стромою, жировими клітинами. Помітне збільшення жирової тканини у кістковому мозку виявляється, коли захворювання супроводжується розвитком гіпоплазії кровотворення.

Специфічними для пароксизмальної нічної гемоглобінурії є тест Хема (кислотна проба) і тест Хартмана (цукрозна проба), оскільки вони засновані на найбільш характерному для цього захворювання ознакі - підвищеній чутливості ПНГ-дефектних еритроцитів до комплементу.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія може починатися з попередньої гіпоплазії кровотворення, іноді вона виникає і на пізніших етапах. У той же час трапляються випадки з появою на різних стадіях хвороби ознак внутрішньосудинного гемолізу, з позитивними кислотними та цукровими пробами. У таких випадках говорять про ПНГ-синдромі орі гіпопластичної анемії. Описані хворі, у яких спостерігався розвиток на тлі пароксизмальної нічної гемоглобінурії гострого мієлобластного лейкозу та еритромієлозу, транзиторного синдрому пароксизмальної нічної гемоглобінурії при гострому мієлобластному лейкозі, остеомієлосклерозі та метастазах раку в кістковий мозок. При спадковій дизеритропоетичній анемії з багатоядерними нормобластами може виявлятись позитивний тест Хема.

У деяких випадках доводиться проводити диференційну діагностикуміж пароксизмальною нічною гемоглобінурією та аутоімунною гемолітичною анемією з тепловими гемолізинами, коли сахарозна проба може давати хибнопозитивний результат. Правильної діагностикидопомагає перехресна сахарозна проба з використанням сироватки крові хворого та еритроцитів донора, що виявляє наявність гемолізинів. У сахарозній пробі активацію комплементу забезпечує низька іонна сила розчину інкубаційного. Ця проба чутливіша, але менш специфічна, ніж проба Хема.

Найчутливіший і специфічніший метод - проточна цитофлюориметрія, яка дозволяє встановити відсутність протектину та фактора, що прискорює інактивацію комплементу, на еритроцитах та нейтрофілах.

Диференціальний діагноз проводять з деякими формами аутоімунної гемолітичної анемії, що протікають із внутрішньосудинним гемолізом, захворюваннями нирок (при вираженій протеїнурії), апластичною анемією, свинцевою інтоксикацією. При вираженій анемії показані трансфузії еритроцитів, відмитих ізотонічним розчином хлориду натрію; для профілактики та лікування тромбозів – антикоагулянтна терапія. При дефіцит заліза призначають препарати заліза. Корисні препарати токоферолу, а також анаболічні гормони (неробол, ретаболіл).

Лікування Пароксизмальної нічної гемоглобінурії (хвороби Маркьяфави-Мікелі):Лікування пароксизмальної нічної гемоглобінурії симптоматичне, оскільки специфічної терапії не існує. Основним методом терапії хворих на пароксизмальну нічну гемоглобінурію є трансфузії відмитих (не менше 5 разів) або розморожених еритроцитів, які, як правило, добре переносяться хворими протягом тривалого часу і не викликають ізосенсибілізації. Переливання свіжозаготовленої цільної крові або еритроцитної маси терміном зберігання менше 7 днів протипоказані через можливість посилення гемолізу, розвитку кризів гемоглобінурії внаслідок присутності в цих трансфузійних середовищах лейкоцитів, що призводить до утворення антилейкоцитарних антитіл та активації комплементу.

Обсяг і частота трансфузій залежать від стану хворого, ступеня вираженості анемії і відповіді на гемотрансфузійну терапію, що проводиться. У хворих на пароксизмальну нічну гемоглобінурію при частих переливанняхможуть вироблятися антиеритроцитарні та антилейкоцитарні антитіла.
У цих випадках еритроцитну масу підбирають по непрямій пробі Кумбса, її багаторазово відмивають фізіологічним розчином.

При лікуванні пароксизмальної нічної гемоглобінурії застосовується неробол у добовій дозі 30-50 мг протягом не менше 2-3 місяців. Однак у ряду хворих після відміни препарату або під час лікування спостерігається швидке посилення гемолізу. Іноді прийом препаратів цієї групи супроводжується зміною функціональних проб печінки, які зазвичай носять оборотний характер.

Для боротьби з гіпоплазією кісткового мозку зазвичай використовують антитимоцитарний імуноглобулін, як і при апластичній анемії. Загальну дозу 150 мг/кг призначають внутрішньовенно протягом 4-10 діб.

У хворих на пароксизмальну нічну гемоглобінурію у зв'язку з постійною втратою заліза часто розвивається його дефіцит в організмі. Оскільки на фоні прийому препаратів заліза нерідко спостерігається посилення гемолізу, застосовувати їх слід per os та невеликими дозами. Антикоагулянти показані після оперативного втручання, проте довго їх не слід вводити. Є ряд повідомлень про раптовий розвитокгемолізу після введення гепарину.

Повідомлялося, що у деяких хворих гарний ефектдали кортикостероїди у високих дозах; корисним може бути застосування андрогенів.

Гіпоплазія кісткового мозку та тромбози, особливо у молодих хворих, є показаннями до трансплантації сумісного по HLA кісткового мозку від рідного братаабо сестри (якщо є) вже на ранній стадії захворювання. Для знищення патологічного клону клітин є достатньо звичайною підготовчою хіміотерапією.

Ефективність спленектомії не встановлена, а сама операція погано переноситься хворими.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) - рідкісне (орфанне) захворювання з різноманітною клінічною картиною. Втрата білка GPI-AP внаслідок соматичної мутації на поверхні клітин є провідною ланкою в патогенезі. Гемоліз, тромбоз та цитопенія – характерні клінічні прояви. Золотим стандартом діагностики є проточна цитометрія. Трансплантація стовбурових клітин та біологічний агент екулізумаб є найсучаснішими методами лікування.

Modern methods of diagnosis and treatment paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (APG) - rare (orphan) diseases with varied clinical presentation. Недоліки proteínу GPI-AP, що спричиняє деяку мутацію на графстві, є керуючим гравцями в pathogenesis. Hemolysis, thrombosis and cytopenia — characteristic symptoms. The gold standard of diagnosis is flow cytometry. Transplantation of stem cells and biological agent ekulizumab є найбільшими методами методів лікування.

Пароксизмальна нічна гемоглобінурія (ПНГ) є рідкісним (орфанним) захворюванням. Смертність при ПНГ становить близько 35% протягом 5 років від початку захворювання. На жаль, більшість випадків залишається недіагностованою. Клінічні прояви різноманітні та пацієнти можуть спостерігатися з такими діагнозами, як апластична анемія, тромбози. неясної етіології, гемолітична анемія, рефрактерна анемія (мієлодиспластичний синдром) Середній вік пацієнтів – 30-35 років.

Провідною ланкою в патогенезі є втрата внаслідок соматичної мутації білка GPI-AP (glycosyl-phosphatidylinositol anchor protein) на поверхні клітин. Цей білок є якорем, при втраті якого частина важливих білків не може приєднатися до мембрани. Здатність приєднатися втрачає багато білків, що використовується для діагностики ПНГ методом імунофенотипування (еритроцити CD59-, гранулоцити CD16-, CD24-, моноцити CD14-). Клітини з ознаками відсутності досліджуваних білків називають ПНГ-клон. Всі ці білки повинні взаємодіяти з білками системи комплементу, зокрема C3b і C4b, руйнуючи ферментативні комплекси класичного та альтернативного шляхів комплементу, і тим самим зупиняти ланцюгову реакцію комплементу. Відсутність вищезгаданих білків призводить до руйнування клітин при активації системи комплементу.

Розрізняють три основні клінічні синдроми при ПНГ: гемолітичний, тромботичний, цитопенічний. У кожного пацієнта може бути один, два або всі три синдроми. «Класичною» формою називають прояви захворювання у вигляді вираженого гемолізу ± тромбози, кістковий мозок при цій формі – гіперклітинний. Виділяють окрему форму поєднання ПНГ та недостатності кісткового мозку (ПНГ+ апластична анемія, ПНГ+ мієлодиспластичний синдром), коли немає виражених клінічних проявів, але є непрямі лабораторні ознаки гемолізу. Нарешті, існує, третя, субклінічна форма, при якій немає клінічних та лабораторних ознакгемолізу, але є недостатність кісткового мозку та невеликий (≤ 1%) ПНГ-клон.

Гемоліз багато в чому пов'язаний із відсутністю білка CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis (MIRL)) на поверхні еритроцитів. Гемоліз при ПНГ внутрішньосудинний, тому може з'являтися темна сеча (гемосидеринурія) та сильна слабкість. Лабораторно фіксується зниження гаптоглобіну (реакція фізіологічного захиступри гемолізі), підвищення лактатдегідрогенази (ЛДГ), позитивної проби на вільний гемоглобін у сечі (гемосидеринурія), зниження гемоглобіну з подальшим збільшенням ретикулоцитів, підвищення незв'язаної фракції білірубіну. Проба Хема (гемоліз еритроцитів при додаванні до зразка крові кількох крапель кислоти) та сахарозна проба (додавання сукрози активує систему комплементу) використовуються для діагностики ПНГ.

Нині вважається, що гемоліз тече майже завжди, але має періоди посилення. Велика кількістьвільного гемоглобіну запускається каскад клінічних проявів Вільний гемоглобін активно зв'язується з оксидом азоту (NO), що призводить до порушення регулювання тонусу гладких м'язів, активації та агрегації тромбоцитів (біль у животі, дисфагія, імпотенція, тромбоз, легенева гіпертензія). Вільний гемоглобін, що не зв'язався з гаптоглобіном, ушкоджує нирки (гострий тубулонекроз, пігментна нефропатія) і через кілька років може призвести до ниркової недостатності. Темна сеча вранці пояснюється активацією системи комплементу через дихальний ацидоз під час сну. Відсутність темної сечі у деяких хворих за наявності інших лабораторних ознак гемолізу (підвищення ЛДГ) не суперечить діагнозу та пояснюється зв'язуванням вільного гемоглобіну з гаптоглобіном та оксидом азоту, реабсорбцією гемоглобіну у нирках.

Тромбози діагностуються у 40% хворих та є основною причиною смерті, частіше трапляється тромбоз власних вен печінки (синдром Бадда-Кіарі) та ТЕЛА. Тромбози при ПНГ мають особливості: часто збігаються з епізодами гемолізу і відбуваються, незважаючи на антикоагулянтну терапію, що проводиться, і невеликий ПНГ-клон. У патофізіологічному обґрунтуванні тромбозів обговорюють активацію тромбоцитів через брак CD59, активацію ендотелію, порушений фібриноліз, утворення мікрочастинок та потрапляння фосфоліпідів у кров внаслідок активації системи комплементу. Ряд авторів вказують на підвищення Д-димерів та біль у животі, як основних предикторів тромбозів.

Патогенез синдрому недостатності кісткового мозку при ПНГ незрозумілий. У кістковому мозку співіснують нормальні стовбурові клітини (GPI+) та клітини з мутацією (GPI-). Часто спостерігається поява невеликого (менше 1%) ПНГ-клону у хворих з апластичною анемією та мієлодиспластичним синдромом.

Золотим стандартом діагностики ПНГ вважається імунофенотипування клітин периферичної крові на наявність ПНГ-клону. У висновку дослідження вказується розмір ПНГ-клону в еритроцитах (CD 59 -), гранулоцитах (CD16 -, CD24 -) і моноцитах (CD14 -). Іншим методом діагностики є FLAER (fluorescently labeled inactive toxin aerolysin) – бактеріальний токсин аеролізин, мічений флюоресцентними мітками, який зв'язується з GPI білком та ініціює гемоліз. Перевагою цього методу є можливість тестування всіх ліній клітин в одній пробі, недолік - неможливість тесту при дуже низькій кількості гранулоцитів, що спостерігається при апластичній анемії.

Лікування можна поділити на підтримуючу терапію, профілактику тромбозів, імуносупресію, стимуляцію еритропоезу, трансплантацію стовбурових клітин, лікування біологічними агентами. До підтримуючої терапії відносяться трансфузії еритроцитів, призначення фолієвої кислоти, вітаміну В12, препаратів заліза. Більшість пацієнтів із «класичною» формою ПНГ залежить від гемотрасфузій. Гемохроматоз, з ураженням серця та печінки, у хворих на ПНГ спостерігається рідко, оскільки гемоглобін фільтрується в сечу. Описано випадки гемосидерозу нирок.

Профілактика тромбозів проводиться варфарином та низькомолекулярним гепарином, МНО має бути на рівні 2.5-3.5. Ризик тромбозів залежить від величини ПНГ-клона .

Імуносупресія проводиться циклоспорином та антитимоцитарним імуноглобуліном. Під час гострого гемолізу застосовують преднізолон коротким курсом.

Трансплантація стовбурових клітин є єдиним методом, що дає шанс повного лікування. На жаль, ускладнення та труднощі підбору донора, пов'язані з алогенною трансплантацією, обмежують застосування цього методу. Смертність хворих на ПНГ при алогенній трансплантації становить 40%.

З 2002 року у світі застосовується препарат екулізумаб, який є біологічним агентом. Препарат є антитілами, що блокують компонент С5 системи комплементу. Досвід застосування показав підвищення виживання, зниження гемолізу та тромбозів, підвищення якості життя. .

Клінічний випадок "класичного" варіанта ПНГ.

Хвора Д., 29 років. Скарги на слабкість, жовте забарвлення склер, темну сечу вранці, деякі дні – сеча жовта, але каламутна, з неприємним запахом. У травні 2007 р. вперше з'явилася темна сеча. У вересні 2007 року обстежувалася в гематологічному науковому центрі (ГНЦ), м. Москва. На підставі наявності позитивної проби Хема та сахарозної проби, виявлення в крові 37% (норма – 0) клону еритроцитів з імунофенотипом CD55-/CD59-, гемосидеринурії, анемії, ретикулоцитозу в крові до 80% (норма – 0.7-1%) за рахунок непрямого білірубіну було встановлено діагноз: ПНГ, вторинна фолієва та залізодефіцитна анемія.

Гемоліз посилився на тлі вагітності у 2008 р. У червні 2008 року на терміні 37 тижнів було проведено кесарів розтину зв'язку з частковим відшаруванням плаценти та загрозою гіпоксії плода. Післяопераційний період ускладнився гострою нирковою недостатністю, тяжкою гіпопротеїнемією. На тлі інтенсивної терапії, гостра ниркова недостатність вирішилася на четверту добу, нормалізувалися показники крові, купований набряковий синдром. Через тиждень підвищення температури до 38-39 С, слабкість, озноб. Було встановлено діагноз метроендометрит. Терапія, що проводилася, була неефективна, проведена екстирпація матки з трубами. Післяопераційний період ускладнився печінковою недостатністю із синдромами холестазу, цитолізу, мезенхімального запалення, тяжкою гіпопротеїнемією, тромбоцитопенією. За даними УЗД діагностовано тромбоз власних вен печінки та ворітної вени. Проводилася антибактеріальна та антикоагулянтна терапія, введення гепатопротекторів, преднізолону, замісна терапіяСЗП, ЕМОЛТ, тромбоконцентрат.

Була повторно госпіталізована до ГНЦ у зв'язку з тромбозами портальної та власних вен печінки, тромбозом дрібних гілок легеневої артерії, розвитком інфекційних ускладненьз швидко наростаючим асцитом. Інтенсивна антикоагулянтна терапія, що проводилася, антибіотикотерапія призвела до часткової реканалізації портальної вени і власних вен печінки, було відзначено зменшення асциту. Надалі хворий довго вводили низькомолекулярний гепарин – клексан.

В даний час за лабораторними показниками у хворої зберігається гемоліз - зниження гемоглобіну до 60-65 г/л (норма 120 -150 г/л), ретикулоцитоз до 80% (норма - 0.7-1%), підвищенням рівня ЛДГ до 5608 Е/ л (норма -125-243 Е/л), гіпербілірубінемія до 300 мкмоль/л (норма - 4-20 мкмоль/л). Імунофенотипування периферичної крові - сумарна величина еритроцитарного ПНГ клону 41% (норма - 0), гранулоцити - FLAER-/CD24-97,6% (норма - 0), Моноцити - FLAER-/CD14-99,3% (норма - 0) . Проводиться постійна замісна терапія відмитими еритроцитами (2-3 переливання кожні 2 місяці), фолієвою кислотою, препаратами заліза, вітаміном В12. Враховуючи дуже високий тромбогенний ризик, проводиться терапія варфарином (МНО – 2.5). Хвора введена до національного регістру ПНГ для планування проведення терапії препаратом екулізумаб.

Клінічний випадок поєднання апластичної анемії та ПНГ.

Хвора Є., 22 роки. Скарги на загальну слабкість, шум у вухах, кровоточивість ясен, синці на тілі, схуднення на 3 кг, підвищення температури до 38 гр.

Початок захворювання поступовий, близько 1 року, коли почали з'являтися синці на тілі. Півроку тому приєдналася кровоточивість ясен, посилилася загальна слабкість. У квітні 2012 р. зареєстровано зниження гемоглобіну до 50 г/л. У ЦРЛ проведена терапія вітаміном В12 препаратами заліза не дала позитивного ефекту. У гематологічному відділенні РКБ – анемія тяжкого ступеня, Нв – 60 г/л, лейкопенія 2.8×109/л (норма – 4.5-9×109/л), тромбопенія 54×109/л (норма – 180-320× 109/л), підвищення ЛДГ - 349 Е/л (норма 125-243 Е/л).

За даними аспіраційної біопсії кісткового мозку зниження мегакаріоцитарного паростка. Імунофенотипування периферичної крові - сумарна величина еритроцитарного ПНГ клону 5,18%, гранулоцити - FLAER-/CD24-69,89%, Моноцити - FLAER-/CD14-70,86%.

Хворий тричі проводилося переливання еритроцитарної маси. В даний час розглядається можливість алогенної трансплантації стовбурових клітин або призначення біологічної терапії.

А.В. Костеріна, А.Р. Ахмадєєв, М.Т. Савінова

Казанський державний медичний університет

Республіканська клінічна лікарня МОЗ РТ, м. Казань

Костеріна Ганна Валентинівна – асистент кафедри госпітальної терапії КДМУ

Література:

1. Luzzatto L. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Hematology 2000 // American Society of Hematology Education Program. – 2000. – Р. 28-38.

2. Parker C., Omine M., Richards S. et. al. for the International PNH Interest Group. Diagnosis and management of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // Blood. – 2005. – Vol. 106, № 12. – Р. 3699-709.

3. Hillmen P., Lewis S.M., Bessler M., Luzzatto L., Dacie J.V. Natural history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria // N. Engl. J. Med. – 1995. – Vol. 333, № 19. – Р. 1253-8.

4. Brodsky R.A., Mukhina G.L., Li S. et. al. Improved detection and characterization of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria using fluorescent aerolysin // Am. J. Clin. Pathol. – 2000. – Vol. 114, № 3. – Р. 459-66.

5. Hall C., Richards S., Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) // Blood. – 2003. – Vol. 102, № 10. – Р. 3587-91.

6. Kelly RJ, Hill A., Arnold L.M. et. al. Long-term treatment with eculizumab в paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival // Blood. – 2011. – Vol. 117, № 25. – Р. 6786-92.