Анемія Аддісона бірмера симптоми. Перніціозна анемія (Хвороба Аддісона-Бірмера, В12-дефіцитна анемія)

Інша назва:перніціозна анемія, B 12 -дефіцитна анемія, мегалобластна анемія

Захворювання, зумовлене порушенням кровотворення через нестачу в організмі вітаміну В12.

Очні симптоми. Сітківка бліда або сіра, можливі крововиливи в сітківку, часткова атрофія зорових нервів. Типові центральна худоба зі значним зниженням зору, що швидко відновлюється під дією терапії вітаміном B 12 субиктеричність склер.

Загальні прояви. Характеризуються симптомами ураження шлунково-кишкового тракту, кровотворної тканини та нервової системи.

З'являються слабкість, задишка, стомлюваність, диспептичні розлади. При загостренні хвороби характерні блідість шкіри з лимонно-жовтим відтінком, гунтерівський глосит, спочатку більш виражені запальні процеси ("ошпарений" язик), в подальшому - атрофічні ("лакований" язик). Запально-атрофічні зміни часто поширюються на слизову оболонку ясен, щік, глотки, стравоходу.

Печінка збільшена, селезінка щільна. Хворі схильні до ожиріння. Виявляють шлункову аномалію, причому у шлунковому соку немає внутрішнього шлункового чинника Касла. При гастроскопії виявляють гніздову або тотальну атрофію слизової оболонки шлунка.

З боку центральної нервової системи можливі табетичні симптоми та симптоми спинального паралічу. Часто виникає астенічний синдром, при важких формаххвороби іноді спостерігається іпохондричний синдром. При швидкому розвиткуанемії, що призводить до нестачі кисню та ішемії мозку, може виникнути перніціозна кома зі втратою свідомості, арефлексією, колапсом, гіпотермією, задишкою, блюванням, мимовільним сечовипусканням.

У крові відзначають гіперхромну анемію із зменшенням кількості еритроцитів. Характерно збільшення еритроцитів до 12-15 мкм у діаметрі та насиченість їх гемоглобіном; колірний показник дорівнює 14-18. Кількість вітаміну B 12 у крові знижена.

Провідний фактор в етіології хвороби- ендогенна нестача вітаміну B 12 , що виникає внаслідок порушення його всмоктування через зниження або повне припинення вироблення внутрішнього шлункового фактора Касла, необхідного для зв'язування та адсорбції вітаміну B 12 .

Випадки сімейних захворювань свідчать про роль генетичного фактора. Імовірно, патологічний ген локалізований в аутосомі і характеризується неповним домінуванням.

Диференціюватиз анемією внаслідок дефіциту фолієвої кислоти, а також внаслідок дефіциту вітаміну B12 іншого генезу.

Перший опис хвороби належить J. S. Combe (1822), який називав її "важке первинне недокрів'я". Англійська лікарка Th. Addison в 1855 р. описав захворювання під назвою "ідіопатична анемія", а швейцарський терапевт Anton Biermer (1827-1892) - в 1872 р. під назвою "прогресуюча перніціозна анемія".

Хвороба, описана Addison у 1855 р. та Biermer у 1868 р., набула популярності серед лікарів як перніціозна анемія, тобто хвороба згубна, злоякісна. Лише 1926 р. у зв'язку з відкриттям печінкової терапії перніціозної анемії було спростовано уявлення про абсолютну невиліковність цього захворювання.

клініка. Зазвичай хворіють особи віком від 40 років. Клінічна картина хвороби складається з наступної тріади: 1) порушення з боку травного тракту; 2) порушення з боку кровотворної системи; 3) порушення нервової системи.

Симптоми хвороби розвиваються непомітно. Вже за багато років до вираженої картини злоякісної недокрів'я виявляється шлункова ахілія, а в окремих випадках відзначаються зміни з боку нервової системи.

На початку хвороби з'являється наростаюча фізична та психічна слабкість. Хворі швидко втомлюються, скаржаться на запаморочення, головний біль, шум у вухах, «мушки, що літають» в очах, а також на задишку, серцебиття при найменших фізичних напруженнях, сонливість протягом дня і нічне безсоння. Потім приєднуються диспепсичні явища (анорексія, проноси), і хворі звертаються до лікаря вже може значної анемізації.

У інших хворих спочатку виникають болі та печіння у мові, і вони звертаються до фахівців із хвороб порожнини рота. У цих випадках одного огляду мови, що виявляє ознаки типового глоситу, достатньо для встановлення правильного діагнозу; останній підкріплюється анемічним виглядом хворого та характерною картиною крові. Симптом глоситу дуже патогномонічний, хоча й не суворо специфічний для хвороби Аддісона-Бірмера.

Порівняно рідко, за даними різних авторів, у 1-2% випадків, перніціозна анемія починається з явищ стенокардії, провокованої аноксемією міокарда. Іноді хвороба починається як нервове захворювання. Хворих турбують парестезії - почуття повзання мурашок, оніміння в дистальних відділах кінцівок чи болю корінного характеру.

Зовнішній вигляд хворого під час загострення хвороби характеризується різкою блідістю шкіри з лимонно-жовтим відтінком. Склери субіктеричні. Часто покриви та слизові оболонки більш жовтушні, ніж бліді. На обличчі іноді спостерігається коричнева пігментація у вигляді «метелика» - на крилах носа та над вилицьовими кістками. Обличчя одутле, досить часто відзначається набряклість в області кісточок і стоп. Хворі зазвичай не бувають виснажені; навпаки, вони добре вгодовані та схильні до ожиріння. Печінка майже завжди збільшена, досягаючи іноді значних розмірів, нечутлива до м'якої консистенції. Селезінка більш щільної консистенції, зазвичай важко пальпується; рідко спостерігається спленомегалія.

Класичний симптом - глосит Хантера - виявляється у появі мовою яскраво-червоних ділянок запалення, дуже чутливих до прийому їжі та ліків, особливо кислих, що викликають у хворого відчуття печіння та болю. Ділянки запалення частіше локалізуються по краях і на кінчику язика, але іноді захоплюють всю мову («ошпарений язик»). Нерідко мовою спостерігаються афтозні висипання, іноді тріщини. Подібні зміни можуть поширюватися на ясна, слизову щік, м'якого неба, а в окремих випадках і на слизову оболонку глотки і стравоходу. Надалі запальні явища стихають і сосочки язика атрофуються. Мова стає гладкою і блискучою («лакована мова»).

Апетит у хворих на примх. Іноді відзначається відраза до їжі, особливо до м'яса. Хворі скаржаться на почуття тяжкості в надчеревній ділянці, зазвичай після їжі.

Рентгенологічно часто визначають згладженість складок слизової оболонки шлунка та прискорену евакуацію.

Гастроскопія виявляє гніздову, рідше тотальну атрофію слизової оболонки шлунка. Характерним симптомомє наявність так званих перламутрових бляшок - блискучих дзеркальних ділянок атрофії слизової оболонки, що локалізуються головним чином на складках слизової оболонки шлунка.

Аналіз шлункового вмісту, як правило, виявляє ахілію та підвищений вміст слизу. У поодиноких випадках містяться в невеликій кількості вільна соляна кислота та пепсин. З часу введення в клінічну практикупроби з гістаміном випадки перніціозної анемії зі збереженою вільною соляною кислотою в шлунковому соку стали зустрічатися частіше.

Проба Зінгера - щуро-ретикулоцитарна реакція, як правило, дає негативний результат: шлунковий сік хворого на перніціозну анемію при підшкірному введенні щура не викликає у неї підвищення кількості ретикулоцитів, що говорить про відсутність внутрішнього фактора(гастромукопротеїну). Залізистий мукопротеїн не виявляється і за спеціальних методів дослідження.

Гістологічна будова слизової оболонки шлунка, отриманої шляхом біопсії, характеризується витонченням залозистого шару і зменшенням самих залоз. Головні та обкладкові клітини атрофічні та заміщені слизовими клітинами.

Зазначені змінинайбільш виражені у фундальному відділі, але можуть захоплювати і весь шлунок. Умовно розрізняють три ступені атрофії слизової оболонки: при першому ступені відзначається проста ахлоргідрія, при другому - зникнення пепсину, при третьому - повна ахілія, включаючи відсутність секреції гастромукопротеїну. При перніціозної анемії спостерігається зазвичай третій ступінь атрофії, проте бувають і винятки.

Шлункова ахілія, як правило, зберігається і під час ремісії, набуваючи тим самим відомої діагностичної цінності у цьому періоді. Глосит протягом ремісії може зникати; його поява віщує загострення хвороби.

Ферментативна діяльність кишкових залоз, як і і підшлункової залози, знижена.

У періоди загострення хвороби спостерігаються іноді явища ентериту з багатими, інтенсивно забарвленими випорожненнями, що обумовлюється підвищеним вмістом стеркобіліну – до 1500 мг на добу.

У зв'язку з анемією розвивається аноктичний стан організму, що насамперед відбивається на системі органів кровообігу та дихання. Функціональна недостатність міокарда при перніціозній анемії обумовлюється порушеним харчуванням серцевого м'яза та його жировою дегенерацією.

На електрокардіограмі можна відзначити симптоми ішемії міокарда – негативний зубець Т у всіх відведеннях, низький вольтаж, розширення шлуночкового комплексу. У період ремісії електрокардіограма набуває нормального вигляду.

Температура в період рецидиву нерідко підвищується до 38 і більш високих цифр, але частіше буває субфебрильною. Підвищення температури переважно пов'язане з процесом посиленого розпаду еритроцитів.

Дуже важливі у діагностичному та прогностичному відношенні зміни з боку нервової системи. Патоморфологічною основою нервового синдрому є дегенерація та склероз задніх та бічних стовпів. спинного мозкуабо так званий фунікулярний мієлоз. Клінічна картина цього синдрому складається із поєднань спастичного спинального паралічу та табетичних симптомів. До перших належать: спастичний парапарез із підвищеними рефлексами, клонусами та патологічними рефлексами Бабінського, Россолімо, Бехтерева, Оппенгейма. До симптомів, що симулюють спинну сухотку («псевдотабес»), відносяться: парестезії (відчуття повзання мурашок, оніміння дистальних відділів кінцівок), оперізуючі болі, гіпотонія та зниження рефлексів аж до арефлексії, порушення вібраційної та глибокої чутливості, тазових органів.

Іноді домінують симптоми ураження пірамідних шляхівабо задніх стовпів спинного мозку; у разі створюється картина, що нагадує табес. При найважчих формах захворювання, що рідко зустрічаються, розвивається кахексія з паралічами, повною втратою глибокої чутливості, арефлексією, трофічними розладами і розладами функції тазових органів (наше спостереження). Найчастіше доводиться бачити хворих з початковими явищами фунікулярного мієлозу, що виражаються в парестезіях, корінцевих болях, легких порушеннях глибокої чутливості, невпевненій ходіта незначне підвищення сухожильних рефлексів.

Рідше спостерігаються ураження черепних нервів, головним чином зорового, слухового та нюхового, у зв'язку з чим з'являються відповідні симптоми з боку органів чуття (втрата нюху, зниження слуху та зору). Характерним симптомом є центральна худоба, що супроводжується втратою зору та швидко зникає під впливом лікування вітаміном B12 (С. М. Рис). У хворих на перніціозну анемію зустрічається і поразка периферичного нейрона. Ця форма, що позначається як поліневритична, обумовлена ​​дегенеративними змінами різних нервів - сідничного, серединного, ліктьового та ін або окремих нервових гілочок.

Спостерігаються і порушення психіки: маячні ідеї, галюцинації, іноді психотичні явища з депресивними чи маніакальними настроями; у літньому віці найчастіше зустрічається деменція.

У період тяжкого рецидиву хвороби може наступити коматозний стан(coma perniciosum) - втрата свідомості, падіння температури та артеріального тиску, задишка, блювання, арефлексія, мимовільне сечовипускання. Між розвитком коматозних симптомів та падінням кількісних показників червоної крові немає суворого співвідношення. Іноді хворі з 10 одиницями гемоглобіну в крові не впадають у стан коми, іноді кома розвивається при 20 одиницях і більше гемоглобіну. У патогенезі перніціозної коми головну роль грає швидкий темп анемізації, що призводить до різкої ішемії та гіпоксії центрів головного мозку, зокрема області ІІІ шлуночка (А. Ф. Коровніков).

Картина крові. У центрі клінічної картини хвороби знаходяться зміни з боку кровотворної системи, що призводять до розвитку найрізноманітнішого недокрів'я (рис. 42).

Результатом порушеного кістковомозкового кровотворення є своєрідна анемія, яка в період рецидиву хвороби досягає надзвичайно високого ступеня: відомі спостереження, коли (за сприятливого результату!) гемоглобін знижувався до 8 одиниць (1,3 г%), а кількість еритроцитів – до 140000.

Як низько знижується гемоглобін, кількість еритроцитів падає ще нижче, внаслідок чого кольоровий показник завжди перевищує одиницю, у важких випадках досягаючи 1,4-1,8.

Морфологічним субстратом гіперхромії є великі, багаті на гемоглобін еритроцити - макроцити та мегалоцити. Останні, досягаючи діаметром 12-14 мкм і більше, є кінцевим продуктом мегалобластичного кровотворення. Вершина еритроцитометричної кривої зрушена праворуч від нормальної.

Обсяг мегалоциту становить 165 мкм3 і більше, тобто в 2 рази більше за обсяг нормоциту; відповідно до цього і вміст гемоглобіну в кожному окремому мегалоциті значно вищий за норму. Мегалоцити мають дещо овальну або еліптичну форму; вони інтенсивно забарвлені, у яких не виявляється центрального просвітлення (табл. 19, 20).

У період рецидиву спостерігаються дегенеративні форми еритроцитів - базофільно пунктіровані еритроцити, шизоцити, пойкілоцити і мікроцити, еритроцити з залишками ядра, що збереглися, у вигляді тілець Жоллі, кілець Кебота і т. п., а також ядерні форми - еритробласти. Найчастіше це ортохромні форми з маленьким пікнотичним ядром (неправильно позначаються «нормобластами»), рідше – поліхроматофільні та базофільні мегалобласти з ядром типової структури.

Кількість ретикулоцитів під час загострення різко зменшено.

Поява в крові ретикулоцитів у великій кількості віщує близьку ремісію.

Не менш характерні для перніціозної анемії зміни білої крові. Під час рецидиву перніціозної анемії спостерігаються лейкопенія (до 1500 і менше), нейтропенія, еозинопенія або анеозинофілія, абазофілія та моноспенія. Серед клітин нейтрофілів відзначається «зсув вправо» з появою своєрідних гігантських полісегментоядерних форм, що містять до 8-10 ядерних сегментів. Поряд із зсувом нейтрофілів вправо спостерігається і зрушення вліво з появою метамієлоцитів та мієлоцитів. Серед моноцитів зустрічаються юні форми – монобласти. Лімфоцити при перніціозної анемії не змінюються, але відсотковий вміст їх збільшено (відносний лімфоцитоз).

Кількість кров'яних платівок у період загострення дещо зменшена. У деяких випадках відзначається тромбоцитопенія – до 30 000 і менше. За величиною тромбоцити можуть бути атиповими; діаметр їх досягає 6 мкм та більше (так звані мегатромбоцити); трапляються і дегенеративні форми. Тромбоцитопенія при перніціозній анемії, як правило, не супроводжується геморагічний синдром. Лише в окремих випадках спостерігаються явища кровоточивості.

Костномозкове кровотворення. Картина кістковомозкового кровотворення при перніціозної анемії дуже динамічна (рис. 43 а, б; табл. 21, 22).

У період загострення хвороби кістковомозковий пунктат макроскопічно видається рясним, яскраво-червоним, що контрастує з блідим. рідким виглядомпериферичної крові. Загальна кількість елементів, що містять ядро кісткового мозку(Мієлокаріоцитів) підвищено. Співвідношення між лейкоцитами та еритробластами лейко/еритро замість 3:1-4:1 у нормі стає рівним 1:2 і навіть 1:3; отже, спостерігається абсолютна перевага еритробластів.

У важких випадках, у нелікованих хворих, при перніціозній комі Еритропоез повністю відбувається за мегалобластічним типом. Зустрічаються і так звані ретикуломегалобласти – клітини ретикулярного типу неправильної форми, з широкою блідо-блакитною протоплазмою та ядром ніжно-комірчастої структури, що розташовується дещо ексцентрично. Мабуть, мегалобласти при перніціозної анемії можуть відбуватися як з гемоцитобластів (через стадію еритробластів), так і з ретикулярних клітин (повернення до ембріонального ангіобластичного еритропоезу).

Кількісні співвідношення між мегалобластами різного ступеня зрілості (або різних «віків») дуже мінливі. Переважна більшість у стернальному пунктаті промегалобластів і базофільних мегалобластів створює картину «синього» кісткового мозку. Навпаки, переважання повністю гемоглобінізованих, оксифільних мегалобластів справляє враження «червоного» кісткового мозку.

Характерною особливістю клітин мегалобластичного ряду є рання гемоглобінізація їх цитоплазми при ще ніжній структурі ядра, що збереглася. Біологічна особливість мегалобластів полягає у анаплазії, тобто. втрати клітиною властивої їй здатності до нормального, диференціює розвитку та кінцевого перетворення на еритроцит. Лише незначна частина мегалобластів визріває до кінцевої стадії свого розвитку та перетворюється на без'ядерні мегалоцити.

Клітинна анаплазія при злоякісному недокрів'ї має риси спільності з клітинною анаплазією при злоякісних новоутвореннях та лейкозах. Морфологічна схожість із бластомними клітинами особливо виступає в поліморфноядерних, «монструозних» мегалобластах. Порівняльне вивчення морфологічних та біологічних особливостеймегалобластів при злоякісному недокрів'ї, гемоцитобластів при лейкозах та ракових клітинпри злоякісних новоутвореннях привело нас до думки про можливу спільність патогенетичних механізмів при цих захворюваннях. Є підстави думати, що і лейкози, і злоякісні новоутворення, подібно до злоякісного недокрів'я, виникають в умовах дефіциту, що створюється в організмі, специфічних факторів, необхідних для нормального розвиткуклітин.

Мегалобласти є морфологічним виразом своєрідної «дистрофії» червоної ядерної клітини, якої «бракує» специфічного чинника дозрівання - вітаміну В 12. Не всі клітини червоного ряду однаковою мірою анаплазовані; - частина клітин представляється як би у вигляді перехідних клітин між нормо-і мегалобластами; це звані макронормобласти. Ці клітини, що становлять особливі труднощі для диференціювання, виявляються зазвичай в початковій стадіїремісії. Принаймні прогресування ремісії на авансцену виступають нормобласти, а клітини мегалобластического низки відступають задній план і зовсім зникають.

Лейкопоез у період загострення характеризується затримкою визрівання гранулоцитів і присутністю гігантських метамієлоцитів і поліморфноядерних нейтрофілів, розміри яких у 2 рази більші за такі нормальні нейтрофіли.

Аналогічні зміни – порушення визрівання та виражений поліморфізм ядер – відзначаються й у гігантських клітинах кісткового мозку. Як у незрілих мегакаріоцитах, так і в «перестиглих», поліморфних формах процеси утворення та відшнурівки тромбоцитів порушені. Мегалобластоз, полісегментоядерні нейтрофіли та зміни мегакаріоцитів залежать від однієї і тієї ж причини. Причина ця – недостатність специфічного гемопоетичного фактору – вітаміну B12.

Костномозкове кровотворення у стадії гематологічної ремісії, за відсутності анемічного синдрому, відбувається за нормальним (нормобластічним) типом.

Підвищений розпад еритроцитів, або еритрорексис, має місце у всій ретикулогістіоцитарній системі, в тому числі в самому кістковому мозку, де частина гемоглобінвмісних еритромегалобластів піддається процесу каріо-і циторексису, в результаті якого утворюються уламки еритроцитів - шизо. Останні частиною надходять у кров, частиною захоплюються фагоцитуючими ретикулярними клітинами – макрофагами. Поряд з явищами еритрофагії в органах знаходять значні скупчення пігменту залізовмісного - гемосидерину, що походить з гемоглобіну зруйнованих еритроцитів.

Підвищений розпад еритроцитів не дає підстав відносити перніціозну анемію до розряду гемолітичних анемій (як це допускалося старими авторами), оскільки еритрорексис, що відбувається в кістковому мозку, зумовлений неповноцінним кровотворенням і носить вторинний характер.

Основними ознаками підвищеного розпаду еритроцитів при перніціозній анемії є жовтяничне забарвлення покривів і слизових оболонок, збільшена печінка і селезінка, інтенсивно забарвлена ​​золотиста сироватка крові з підвищеним вмістом «непрямого» білірубіну, постійна присутність уробіліну в сечі та плейохромія калі.

Патологічна анатомія. Завдяки успіхам сучасної терапії перніціозна анемія на секції нині зустрічається дуже рідко. При розтині трупа впадає у вічі недокрів'я всіх органів за збереження жирової клітковини. Відзначається жирова інфільтрація міокарда («тигрове серце»), нирок, печінки, в останній виявляються центральні жирові некрози часточок.

У печінці, селезінці, кістковому мозку, лімфатичних вузлах, особливо заочеревинних, визначається значне відкладення дрібнозернистого жовто-бурого пігменту – гемосидерину, що дає позитивну реакцію на залізо. Гемосидероз більш виражений у купферових клітинах по периферії печінкових часточок, у селезінці і кістковому мозку гемосидероз виражений значно менше, інколи ж і совею немає місця (на противагу тому, що спостерігається при справжніх гемолітичних анеміях). Багато заліза відкладається у звивистих канальцях нирок.

Дуже характерними є зміни з боку органів травлення. Сосочки язика атрофічні. Аналогічні зміни можна спостерігати з боку слизової оболонки глотки та стравоходу. У шлунку виявляється атрофія слизової оболонки та її залоз - анаденія. Подібний атрофічний процес є і кишечнику.

У центральній нервовій системі, головним чином задніх і бічних стовпах спинного мозку, відзначаються дегенеративні зміни, що позначаються як комбінований склероз або фунікулярний мієлоз. Рідше в спинному мозку знаходяться ішемічні осередки з некротичним розм'якшенням нервової тканини. Описані некрози та осередки розростання глії у корі головного мозку.

Типовою ознакою перніціозної анемії є малиново-червоний соковитий кістковий мозок, що різко контрастує із загальною блідістю покривів і недокрів'ям усіх органів. Червоний кістковий мозок виявляється у плоских кістках і эпифизах трубчастих кісток, а й у діафізах останніх. Поряд з гіперплазією кісткового мозку відзначаються екстрамедулярні осередки кровотворення (скупчення еритробластів та мегалобластів) у селезінковій пульпі, печінці та лімфатичних вузлах. Ретикуло-гістіоцитарні елементи в кровотворних органах та екстрамедулярних осередках кровотворення виявляють явища еритрофагоцитозу.

Можливість переходу перніціозної анемії в апластичний стан, що визнавалася колишніми авторами, нині заперечується. Секційні знахідки червоного кісткового мозку свідчать, що кровотворення зберігається до моменту життя хворого. Летальний результат настає не внаслідок анатомічної аплазії органу кровотворення, а внаслідок того, що функціонально неповноцінне мегалобластичне кровотворення не в змозі забезпечити життєво важливі для організму процеси кисневого диханнянеобхідним мінімумом еритроцитів.

Етіологія та патогенез. Відколи Biermer виділив «перніціозну» анемію як самостійну хворобу, увагу клініцистів і патологів привернув той факт, що при цьому захворюванні постійно спостерігається шлункова ахілія (що виявилася, за даними останніх років, гістаміностійкою), а на секції виявляється атрофія слизової оболонки. anadenia ventriculi). Звісно, ​​виникло прагнення встановити зв'язок між станом травного тракту та розвитком анемії.

Згідно сучасним уявленнямПерніціозноанемічний синдром слід розглядати як прояв ендогенного В12-авітамінозу.

Безпосередній механізм анемізації при хворобі Аддісона-Бірмера полягає в тому, що через дефіцит вітаміну В12 порушується обмін нуклеопротеїдів, що призводить до розладу мітотичних процесів у кровотворних клітинах, зокрема в еритробластах кісткового мозку. Уповільнений темп мегалобластического еритропоезу обумовлюється як уповільненням мітотичних процесів, і скороченням числа самих мітозів: замість трьох мітозів, властивих нормобластическому еритропоезу, мегалобластический еритропоез протікає з одним мітозом. Це означає, що в той час, як один пронормобласт продукує 8 еритроцитів, один промегалобласт продукує всього 2 еритроцити.

Розпад безлічі гемоглобінізованих мегалобластів, які не встигли «збез'ядритися» і перетворитися на еритроцити, поряд з їх сповільненою диференціацією («аборт еритропоезу») є основною причиною, що призводить до того, що процеси кровотворення не компенсують процесів крововираження розпаду гемоглобіну.

Останнє підтверджується даними визначення кругообігу заліза (за допомогою радіоактивних ізотопів), а також підвищеною екскрецією кров'яних пігментів – уробіліну та ін.

У зв'язку з безперечно встановленою «дефіцитною» ендогенно-авітамінозною природою перніціозної анемії докорінного перегляду зазнали панівні погляди на значення підвищеного розпаду еритроцитів при цій хворобі.

Як відомо, перніціозну анемію відносили до категорії гемолітичних анемій, а мегалобластичний еритропоез розглядали як реакцію кісткового мозку у відповідь на підвищений розпад еритроцитів. Однак гемолітична теорія не отримала підтвердження ні в експерименті, ні в клініці, ні в лікувальній практиці. Жодному експериментатору вдалося отримати картини перніціозної анемії при отруєнні тварин гемолітичним ядром. Анемії гемолітичного типу ні експерименті, ні клініці не супроводжуються мегалобластической реакцією кісткового мозку. Нарешті, спроби впливати на перніціозну анемію шляхом спленектомії, щоб зменшити розпад еритроцитів, теж не мали успіху.

Підвищена екскреція пігментів при перніціозної анемії пояснюється не так руйнуванням новоутворених еритроцитів у циркулюючій крові, як розпадом гемоглобінвмісних мегалобластів і мегалоцитів ще до їх виходу в периферичну кров, тобто. у кістковому мозку та вогнищах екстрамедулярного кровотворення. Це припущення підтверджується виявленим нами фактом підвищеного еритрофагоцитозу в кістковому мозку хворих на перніціозну анемію. Зазначене в період рецидиву перніціозної анемії підвищений вміст заліза в сироватці крові пояснюється переважно порушеною утилізацією заліза, оскільки в період ремісії вміст заліза крові повертається до нормальних цифр.

Крім підвищеного відкладення в тканинах залізовмісного пігменту - гемосидерину та підвищеного змістуу крові, дуоденальному соку, сечі та калі беззалізних пігментів (білірубіну, уробіліну), у хворих на перніціозну анемію в сироватці крові, сечі та кістковому мозку виявляється підвищена кількість порфірину та невеликі кількості гематину. Порфіринемія та гематинемія пояснюються недостатньою утилізацією кров'яних пігментів кровотворними органами, внаслідок чого ці пігменти циркулюють у крові та виділяються з організму із сечею.

Мегалобласти (мегалоцити) при перніціозній анемії, так само як і ембріональні мегалобласти (мегалоцити), надзвичайно багаті на порфірин і не можуть бути повноцінними переносниками кисню такою мірою, як нормальні еритроцити. Цьому висновку відповідає встановлений факт підвищеного споживання кисню мегалобластичного кісткового мозку.

Загальновизнана сучасною гематологією та клінікою В12-авітамінозна теорія генезу перніціозної анемії не виключає ролі додаткових факторів, що сприяють розвитку анемії, зокрема якісної неповноцінності макромегалоцитів та їх «уламків» - пойкілоцитів, шизоцитів і «недоліків». Згідно зі спостереженнями низки авторів, 50% еритроцитів, перелитих від хворого на перніціозну анемію здоровому реципієнту, перебувають у крові останнього від 10-12 до 18-30 днів. Максимальна тривалість життя еритроцитів у період загострення перніціозної анемії становить від 27 до 75 днів, отже, у 2-4 рази менше за нормальну. Нарешті, деяке (аж ніяк не першорядне) значення мають і слабко виражені гемолітичні властивості плазми хворих на перніціозну анемію, що доводяться спостереженнями над еритроцитами здорових донорів, перелитими хворим на перніціозну анемію і зазнали прискореного розпаду в крові реципієнтів (Ha. Milton).

Патогенез фунікулярного мієлозу, як і перніціозноанемічного синдрому, пов'язаний з атрофічними змінами слизової оболонки шлунка, що ведуть до дефіциту. вітамінного комплексуСт.

Клінічні спостереження, що встановили сприятливий ефект застосування вітаміну В12 у лікуванні фунікулярного мієлозу, дозволяють визнати нервовий синдромпри хворобі Бірмера (поряд з анемічним синдромом) проявом В12-вітамінної недостатності організму.

Питання про етіологію хвороби Аддісона-Бірмера дотепер слід вважати ще невирішеним.

Згідно з сучасними поглядами, хвороба Аддісона-Бірмера є захворюванням, що характеризується вродженою неповноцінністю залізистого апарату фундального відділу шлунка, що виявляється з віком у вигляді передчасної інволюції залоз, які продукують гастромукопротеїн, необхідний для асиміляції вітаміну В12.

Йдеться не про атрофічний гастрит (gastritis atrophicans), а про гастричну атрофію (atrophia gastrica). Морфологічним субстратом цього своєрідного дистрофічного процесу є гніздова, рідко дифузна атрофія, що вражає головним чином фундаментальні залози дна шлунка (anadenia ventriculi). Зазначені зміни, що створюють відомі ще патологоанатомам минулого століття "перламутрові плями", виявляються прижиттєво при гастроскопічному дослідженні (див. вище) або шляхом біопсії слизової оболонки шлунка.

Заслуговує на увагу висунута рядом авторів (Taylor, 1959; Roitt і співробітники, 1964) концепція про аутоімунний генез шлункової атрофії при перніціозної анемії. На користь цієї концепції свідчить виявлення в сироватці крові у більшості хворих на специфічну перніціозну анемію, тимчасово зникаючих під впливом кортикостероїдів антитіл по відношенню до парієтальних і головних клітин шлункових залоз, а також дані імунофлюоресценції, що показали наявність антитіл, фіксованих в цитоплазмі.

Вважають, що аутоантитіла по відношенню до шлункових клітин відіграють патогенетичну роль у розвитку атрофії слизової оболонки шлунка і подальших порушень її секреторної функції.

Шляхом мікроскопічного дослідженнябіопсована слизова шлунка в останній була виявлена ​​значна лімфоїдна інфільтрація, що розглядається як доказ участі імунокомпетентних клітин у розв'язуванні органоспецифічного аутоімунного. запального процесуз наступною атрофією слизової оболонки шлунка.

У цьому плані заслуговує на увагу частота поєднань характерної для перніціозної анемії Бірмера гістологічної картиниатрофії та лімфоїдної інфільтрації слизової оболонки шлунка з лімфоїдним тиреоїдитом Хашимото. Більше того, у померлих хворих на анемію Бірмера нерідко виявляються (на аутопсії) ознаки тиреоїдиту.

На користь імунологічної спільності анемії Бірмера та тиреоїдиту Хашимото говорить факт виявлення антитиреоїдних антитіл у крові хворих на анемію Бірмера, з іншого боку, антитіл проти обкладальних клітин слизової шлунка у хворих з ураженням щитовидної залози. За даними Irvine та співавторів (1965), антитіла проти обкладувальних клітин шлунка виявляються у 25% хворих на тиреоїдит Хашимото (протитиреоїдні антитіла у цих же хворих виявляються в 70% випадків).

Представляють інтерес і результати досліджень рідних хворих на анемію Бірмера: за даними різних авторів, антитіла проти клітин обкладинки слизової шлунка і проти клітин щитовидної залози, так само як порушення секреторної та адсорбційної (по відношенню до вітаміну В 12) функції шлунка, відзначаються не менше ніж у 20 % рідних хворих на перніціозну анемію Бірмера.

Згідно новітніми дослідженнями, проведеним за допомогою радіодифузійного методу на 19 хворих на перніціозну анемію, групою американських дослідників було встановлено існування в сироватці крові у всіх хворих антитіл, або «блокують» внутрішній фактор, або пов'язують як внутрішній фактор (ВФ), так і комплекс ВФ+В12.

Проти-ВФ-антитіла виявлені також у шлунковому соку та слині хворих на анемію Бірмера.

Антитіла виявляються і в крові немовлят (до 3-тижневого віку), що народилися від хворих на перніціозну анемію матерів, що містили в крові анти-ВФ-антитіла.

При дитячих формах В12-дефіцитних анемій, що протікають із збереженою слизовою оболонкою шлунка, але з порушеною продукцією внутрішнього фактора (див. нижче), антитіла по відношенню до останнього (проти-ВФ-антитіла) виявляються приблизно в 40% випадків.

Не виявляються антитіла при дитячій перніціозній анемії, що виникає у зв'язку з порушеною абсорбцією вітаміну 12 на рівні кишечника.

У світлі наведених вище даних глибокий патогенез B12 дефіцитної анеміїБірмера представляється як аутоімунного конфлікту.

Схематично виникнення нейроанемічного (В12-дефіцитного) синдрому при хворобі Аддісона-Бірмера можна уявити наступним чином.

Особливого розгляду вимагає питання про взаємини перніціозної анемії та раку шлунка. Це питання здавна привертало до себе увагу дослідників. Вже з перших описів злоякісного недокрів'я було відомо, що це захворювання нерідко поєднується зі злоякісними новоутвореннями шлунка.

За даними статистики США (цит. Wintrobe), рак шлунка зустрічається у 12,3% (у 36 випадках з 293) померлих від злоякісного недокрів'я віком від 45 років. За зведеними даними, зібраними А. В. Мельниковим та Н. С. Тимофеєвим, частота раку шлунка у хворих на злоякісну недокрів'я, встановлена ​​на основі клініко-рентгенологічних і секційних матеріалів, становить 2,5%, тобто 1,5%. приблизно у 8 разів більше, ніж серед населення загалом (0,3%). Частота раку шлунка у хворих на перніціозну анемію, за даними тих же авторів, в 2-4 рази перевищує таку раку шлунка в осіб відповідного віку, які не страждають на анемію.

Привертає увагу почастішання випадків раку шлунка у хворих на перніціозну анемію в Останніми роками, що слід пояснити подовженням життя хворих (у зв'язку з ефективною Bia-терапією) та прогресуючою перебудовою слизової оболонки шлунка. У більшості випадків це хворі на перніціозну анемію, що хворіють на рак шлунка. Не слід, однак, не брати до уваги і можливість того, що рак шлунка сам по собі іноді дає картину перніціозної анемії. При цьому необов'язково, як припускали деякі автори, щоб рак вразив саме фундальний відділ шлунка, хоча локалізація пухлини в цьому відділі має, безумовно, «обтяжливе» значення. За даними С. А. Рейнберга, з 20 хворих з поєднанням раку шлунка та перніціозної анемії тільки у 4 пухлини локалізувалася в кардіальному та субкардіальному відділах; у 5 була виявлена ​​пухлина в антральному відділі, у 11 - у тілі шлунка. Перніціозноанемічна картина крові може розвинутись при будь-якій локалізації раку шлунка, що супроводжується дифузною атрофією слизової оболонки із залученням у процес залоз дна шлунка. Відомі випадки, коли перніціозноанемічна картина крові, що розвинулася, була єдиним симптомом раку шлунка (подібний випадок описаний нами)1.

Ознаками, підозрілими у сенсі розвитку ракової пухлинишлунка у хворого на перніціозну анемію, слід вважати, по-перше, зміна типу недокрів'я з гіперхромного на нормогіпохромний, по-друге, рефрактерність до терапії вітаміном B12, що розвивається у хворого, по-третє, поява нових симптомів, нехарактерних для перніціозної анемії як такої: апетиту, схуднення. Поява зазначених симптомів зобов'язує лікаря негайно досліджувати хворого у бік можливої ​​бластоми шлунка.

Слід наголосити, що навіть негативний результат рентгенологічного дослідження шлунка не може бути гарантією відсутності пухлини.

Тому за наявності навіть одних клініко-гематологічних симптомів, які вселяють обґрунтовані підозри на розвиток бластоми, необхідно вважати показаним оперативне втручання- пробну лапаротомію.

Прогноз. Печінкова терапія, запропонована в 1926 р., та сучасне лікування вітаміном В i2 докорінно змінили перебіг хвороби, що втратила свою «злоякісність». Тепер летальний кінецьзлоякісного недокрів'я, що настає при явищах кисневого голодування організму (аноксії) у стані коми, становить велику рідкість. Хоча не всі симптоми хвороби зникають під час ремісії, проте стійка кров'яна ремісія, що настає внаслідок систематичного прийому антианемічних препаратів, фактично дорівнює практичному одужанню. Відомі випадки повного та остаточного одужання, особливо тих хворих, у яких ще не встиг розвинутись нервовий синдром.

Лікування. Вперше Minot і Murphy (1926) повідомили про лікування 45 хворих на злоякісну недокрів'я за допомогою спеціальної дієтиз багатим вмістом сирої телячої печінки. Найбільш активною виявилася нежирна теляча печінка, пропущена двічі через м'ясорубку та призначається хворому по 200 г на день за 2 години до їди.

Великим досягненням у терапії перніціозної анемії стало виготовлення ефективних печінкових екстрактів. З екстрактів печінки, що парентерально вводяться, найбільшою популярністю користувався радянський камполон, який видобувається з печінки. рогатої худобиі що випускається в ампулах по 2 мл. У зв'язку з повідомленнями про антианемічні ролі кобальту були створені печінкові концентрати, збагачені кобальтом. Подібний радянський препарат – антианемін – був з успіхом застосований у вітчизняних клініках для лікування хворих на перніціозну анемію. Дозування антианеміну – від 2 до 4 мл у м'яз щодня до отримання гематологічної ремісії. Практика показала, що одноразове введення масивної дози камполону в 12-20 мл (так званий "камполоновий удар") рівносильне за ефектом повному курсуін'єкцій того самого препарату по 2 мл щодня.

За даними сучасних досліджень, специфічність дії печінкових препаратів при перніціозній анемії обумовлена ​​вмістом вітаміну кровотворення (В12). Тому основою стандартизації антианемічних препаратів є кількісний вміст вітаміну B12 у мікрограмах або гаммах на 1 мл. Камполон різних серій містить від 1,3 до 6 мкг/мл, антианемін – 0,6 мкг/мл вітаміну B12.

У зв'язку з отриманням синтетичної фолієвої кислоти, остання була використана для лікування перніціозної анемії. Призначається per os або парентерально в дозі 30-60 мг і більше (максимально до 120-150 мг pro die), фолієва кислота викликає у хворого на перніціозну анемію швидкий наступремісії. Однак негативна властивістьфолієва кислота полягає в тому, що вона призводить до підвищеного витрачання тканинного вітаміну B12. За деякими даними, фолієва кислота не запобігає розвитку фунікулярного мієлозу, а при тривалому застосуванні навіть сприяє йому. Тому фолієва кислота при анемії Аддісон-Бірмер не отримала застосування.

В даний час у зв'язку з введенням у широку практику вітаміну В12 зазначені вище засоби в лікуванні перніціозної анемії, що застосовувалися протягом 25 років (1925-1950), втратили своє значення.

Найкращий патогенетичний ефект при лікуванні перніціозної анемії досягається від парентерального (внутрішньом'язового, підшкірного) застосування вітаміну В12. Слід розрізняти терапію насичення, або «ударну терапію», що проводиться під час загострення, і «терапію підтримки», що у період ремісії.

Терапія насичення. Спочатку, виходячи з добової потреби людини у вітаміні B12, що визначалася в 2-3 мкг, було запропоновано вводити порівняно малі дози вітаміну B12 – по 15? щодня або по 30? через 1-2 дні. При цьому вважали, що введення великих дознедоцільно через те, що більшість отриманого понад 30 ? вітаміну В12 виводиться з організму із сечею. Подальшими дослідженнями, однак, було показано, що В12-зв'язувальна ємність плазми (що залежить в основному від вмісту?-глобуліну) і ступінь утилізації вітаміну B12 варіюють залежно від потреб організму у вітаміні B12, інакше кажучи, від ступеня дефіциту вітаміну B12 . Нормальний вміст вітаміну B12 в останніх, за даними Ungley, становить 1000-2000? (0,1-0,2 г), у тому числі половина посідає частку печінки.

За даними Mollin і Ross, при вираженій В12-недостатності організму, що проявляється клінічно картиною фунікулярного мієлозу, після ін'єкції 1000? вітаміну B12 в організмі утримується 200-300?.

Клінічний досвід показав, що хоча малі дози вітаміну B12 практично призводять до клінічного поліпшення та відновлення нормальних (або близьких до нормальних) показників крові, все ж таки вони недостатні для відновлення тканинних резервів вітаміну B12. Недонасиченість організму вітаміном B12 проявляється як у відомій неповноцінності клінічної та гематологічної ремісії (збереження залишкових явищглоситу і особливо неврологічних явищ, макроцитоз еритроцитів), так і в схильності до ранніх рецидивів хвороби. Внаслідок зазначених вище причин застосування малих доз вітаміну B12 визнано недоцільним. З метою ліквідації В12-вітамінного дефіциту в період загострення перніціозної анемії в даний час запропоновано застосовувати середні-100-200? і великі - 500-1000? - Дози вітаміну B12.

Практично як схему при загостренні перніціозної анемії можна рекомендувати ін'єкції вітаміну B12 по 100-200? щодня протягом першого тижня (до настання ретикулоцитарного кризу) і надалі через день до гематологічної ремісії. У середньому при тривалості курсу лікування 3-4 тижні курсова доза вітаміну B12 становить 1500-3000?.

При фунікулярному мієлозі показані масивніші (ударні) дози вітаміну B12 - по 500-1000? щодня або через день протягом 10 днів, а надалі 1-2 рази на тиждень до одержання стійкого терапевтичного ефекту – зникнення всіх неврологічних симптомів.

Позитивні результати - виражене поліпшення у 11 з 12 хворих на фунікулярний мієлоз (причому у 8 хворих з відновленням працездатності) - отримані Л. І. Яворковським при ендолюбальному введенні вітаміну B12 у дозі 15-200 МКГ з інтервалами в 4-10 днів, лікування до 840 мкг. Враховуючи можливість виникнення ускладнень, аж до вираженого менінгеального синдрому(Біль голови, нудота, ригідність потилиці, підвищення температури), слід обмежувати показання до ендолюбального введення вітаміну B12 виключно важкими випадками фунікулярного мієлозу. Інші методи лікування фунікулярного мієлозу, що застосовувалися в недавньому минулому: діатермія хребта, сирий свинячий шлунок у великих дозах (по 300-400 г на день), вітамін B1 по 50-100 мг на день - в даний час втратили своє значення, за винятком вітаміну B1 , рекомендованого при неврологічних розладахособливо при так званій поліневритичній формі.

Тривалість курсу лікування вітаміном B12 при фунікулярному мієлозі зазвичай становить 2 місяці. Курсова доза вітаміну B12 - від 10000 до 25000?.

Chevallier рекомендував для отримання стійкої ремісії проводити тривале лікуваннявітаміном B12 у масивних дозах (по 500-1000 ? в день) до отримання найвищих показників червоної крові (гемоглобін - 100 одиниць, еритроцити - понад 5000000).

У зв'язку з тривалим застосуванням масивних доз вітаміну B12 виникає питання можливості гіпервітамінозу B12. Це питання вирішується негативно через швидке виведення вітаміну B12 з організму. Накопичений багатий клінічний досвідпідтверджує практичну відсутність ознак перенасичення організму вітаміном B12 навіть за тривалого його застосування.

Пероральне застосування вітаміну B12 ефективно у поєднанні з одночасним прийомом шлункового антианемічного фактора – гастромукопротеїну. Отримано сприятливі результати лікування хворих на перніціозну анемію шляхом застосування внутрішньо таблетізованих препаратів, що містять вітамін B12 у поєднанні з гастромукопротеїном.

Зокрема, позитивні результати відзначені під час використання вітчизняного препаратумуковіт (препарат випускався у таблетках, що містять 0,2 г гастромукопротеїну із слизової оболонки пілоричного відділу сниного шлунка та 200 або 500 мкг вітаміну B12).

В останні роки з'явилися повідомлення про позитивні результати лікування хворих на перніціозну анемію вітаміном B12, що призначається перорально в дозі не менше 300? на день без внутрішнього фактора. При цьому можна розраховувати на те, що всмоктування навіть 10% введеного вітаміну B12, тобто приблизно 30, цілком достатньо для того, щоб забезпечити настання гематологічної ремісії.

Запропоновано також вводити вітамін B12 та іншими шляхами: сублінгвально та інтраназально – у вигляді крапель або шляхом розпилення – у дозі 100-200 мкг щодня до настання гематологічної ремісії з подальшою підтримуючою терапією 1-3 рази на тиждень.

За нашими спостереженнями, трансформація кровотворення настає в перші 24 години після ін'єкції вітаміну B12, а остаточна нормалізація кістковомозкового кровотворення завершується через 48-72 години після введення вітаміну B12.

Можливість трансформації мегалобластичного типу кровотворення на нормобластичний вирішується у світлі унітарної теорії з погляду генезу еритробластів того й іншого типу з єдиної родоначальної клітини. В результаті насичення кісткового мозку «фактором дозрівання еритроцитів» (вітамін B12, фолінова кислота) змінюється спрямованість розвитку базофільних еритробластів. Останні в процесі диференціювання поділу перетворюються на клітини нормобластичного ряду.

Вже через 24 години після ін'єкції вітаміну B12 відбуваються радикальні зрушення в кровотворенні, що виражаються в масовому поділі базофільних еритробластів та мегалобластів з диференціацією останніх у нові форми еритробластів – переважно мезо- та мікрогенерації. Єдиною ознакою, що вказує на «мегалобластичне минуле» цих клітин, є диспропорція між високим ступенем гемоглобінізації цитоплазми і ядром, що ще зберегло свою пухку структуру. У міру дозрівання клітини дисоціація у розвитку ядра та цитоплазми згладжується. Чим ближче клітина до остаточного дозрівання, тим більше вона наближається до нормобласту. Подальший розвитокцих клітин - їх знешкодження, остаточна гемоглобінізація та перетворення на еритроцити - відбувається за нормобластічним типом, у прискореному темпі.

З боку гранулопоезу спостерігається посилена регенерація гранулоцитів, особливо еозинофілів, серед яких відзначається різке зрушення вліво з появою значної кількості еозинофільних промієлоцитів та мієлоцитів. Навпаки, серед нейтрофілів відзначається зрушення вправо з абсолютним переважанням зрілих форм. Найбільш важливим є зникнення характерних для перніціозної анемії полісегментоядерних нейтрофілів. В цей же період спостерігається відновлення нормальної морфофізіології гігантських клітин кісткового мозку та нормального процесу утворення тромбоцитів.

Ретикулоцитарний криз настає на 5-6 день.

Гематологічна ремісія визначається такими показниками: 1) настання ретикулоцитарної реакції; 2) нормалізація кістковомозкового кровотворення; 3) нормалізація периферичної крові; 4) відновлення нормального вмісту вітаміну B12 у крові.

Ретикулоцитарна реакція, що виражається графічно у вигляді кривої, у свою чергу залежить від ступеня анемії (вона обернено пропорційна вихідній кількості еритроцитів) і швидкості реакції кісткового мозку у відповідь. Чим швидше відбувається підйом кривої, тим повільніше її спад, що переривається іноді другим підйомом (особливо при нерегулярному лікуванні).

Isaacs та Friedeman запропонували формулу, за якою в кожному окремому випадку можна обчислити очікуваний під впливом лікування максимальний відсоток ретикулоцитів:

Де R – очікуваний максимальний відсоток ретикулоцитів; En – вихідна кількість еритроцитів у мільйонах.

приклад. Кількість еритроцитів у день початку терапії дорівнювала 2500000.

Безпосередній ефект терапії вітаміном B12 у сенсі поповнення периферичної крові новоствореними еритроцитами починає позначатися лише з 5-6-го дня після введення антианемічного препарату. Відсоток гемоглобіну зростає повільніше, ніж кількість еритроцитів, тому кольоровий показник у стадії ремісії зазвичай знижується і стає менше одиниці (рис. 44). Паралельно з припиненням мегалобластичного еритропоезу та відновленням нормальної картини крові зменшуються і симптоми підвищеного розпаду еритроцитів: зникає жовтяничність покривів, печінка та селезінка скорочуються до нормальних розмірів, знижується кількість пігментів у сироватці крові, жовчі, сечі та калі.

Клінічна ремісія виявляється у зникненні всіх патологічних симптомів, включаючи анемічні, диспепсичні, неврологічні та очні. Виняток становить гістаміностійка ахілія, яка зазвичай зберігається і в період ремісії.

Поліпшення загального стану: приплив сил, зникнення проносів, падіння температури – настає зазвичай раніше за зникнення анемічних симптомів. Дещо повільніше ліквідується глосит. У поодиноких випадках відзначається і відновлення шлункової секреції. Дещо зменшуються нервові явища: зникають парестезії і навіть атаксія, відновлюється глибока чутливість, покращується стан психіки. При важких формах нервові явища малооборотні, що з дегенеративними змінами нервової тканини. Ефективність терапії вітаміном B12 має відому межу, після досягнення якої зростання кількісних показників крові припиняється. Завдяки більш швидкому зростанню кількості еритроцитів порівняно з підвищенням гемоглобіну кольоровий показник знижується до 0,9-0,8, а іноді і нижче, анемія набуває гіпохромного характеру. Складається враження, що терапія вітаміном B12, сприяючи максимальному використанню заліза для побудови еритроцитів гемоглобіну, призводить до витрати його запасів в організмі. Розвитку гіпохромної анемії у цьому періоді сприяє і знижене засвоєння харчового заліза внаслідок ахілії. Тому в цей період хвороби доцільно перейти до лікування препаратами заліза – Ferrum hydrogenio reductum по 3 г на день (обов'язково запивати соляною кислотою) чи гемостимуліну. Показанням до призначення заліза хворим на перніціозну анемію може служити зниження заліза плазми з підвищених (до 200-300?%) у період загострення цифр до субнормальних у період ремісії. Показником корисної діїзаліза у період є підвищення утилізації радіоактивного заліза (Fe59) з 20-40% (перед лікуванням) до норми (після лікування вітаміном B12).

Питання застосування гемотрансфузій при пернициозной анемії у разі вирішується відповідно до показанням. Безумовним показанням є перніціозна кома, що становить загрозу життю хворого внаслідок наростаючої гіпоксемії.

Незважаючи на блискучі досягнення в лікуванні перніціозної анемії, проблема остаточного її лікування досі залишається невирішеною. Навіть у стадії ремісії при нормальних показникахкрові можна виявити характерні зміни еритроцитів (анізо-пойкілоцитоз, поодинокі макроцити) та зсув нейтрофілів вправо. Дослідження шлункового соку виявляє переважно випадків перманентну ахілію. Зміни нервової системи можуть прогресувати навіть за відсутності анемії.

З припиненням введення вітаміну B12 (у тій чи іншій формі) виникає загроза рецидиву хвороби. Клінічні спостереження показують, що рецидиви хвороби зазвичай виникають у термін від 3 до 8 місяців після припинення лікування.

У поодиноких випадках рецидиви хвороби бувають за кілька років. Так, у хворої, що спостерігалася, 60 років рецидив настав тільки через 7 (!) років з часу повного припинення прийому вітаміну В12.

Терапія підтримування полягає у призначенні профілактичного (противорецидивного) прийому вітаміну В12. У цьому слід виходити речей, що добова потреба у ньому людини становить, за спостереженнями різних авторів, від 3 до 5 ?. На підставі цих даних можна рекомендувати з метою профілактики рецидиву перніціозної анемії вводити хворому 2-3 рази на місяць по 100? або щотижня по 50 вітаміну B12 у вигляді ін'єкцій.

Як підтримуюча терапія в стані повної клінічної та гематологічної ремісії та для профілактики рецидивів можуть бути рекомендовані також препарати пероральної дії - муковіт з наявністю або без внутрішнього фактора (див. вище).

Профілактика. Профілактика загострень перніціозної анемії зводиться до систематичного введення вітаміну В12. Терміни та дозування встановлюються індивідуально (див. вище).

АНЕМІЯ-В12-ДЕФІЦИТНА (АНЕМІЯ АДДІСОНА - БІРМЕРА)- освіта в кістковому мозку мегалобластів, усередині кісткове мозкове руйнування еритроцитів. зміна нервової системи у вигляді фунікулярного мієлозу.

Етіологія та патогенез

Одним з найважливіших моментівбіологічної дії вітаміну В12 є активізація ним фолієвої кислоти, вітамін В12 сприяє утворенню похідних фолієвої кислоти фолатів, які безпосередньо необхідні для кістковомозкового кровотворення. При дефіциті вітаміну В12 та фолатів порушується синтез ДНК, що у свою чергу призводить до порушення поділу клітин, збільшення їх розмірів та якісної неповноцінності. Найбільше страждають клітини еритробластичного паростка: замість еритробластів у кістковому мозку виявляються великі клітини ембріонального кровотворення- мегалобласти, вони здатні «дозріти» до повноцінного еритроцита, т. е. що неспроможні переносити гемоглобін і кисень. Середній термін життя мегалоцитів приблизно в 3 рази менше, ніж у нормальних еритроцитів. При нестачі другого коферменту вітаміну В12 – внутрішнього фактора – має місце інший механізм розвитку анемії – відбувається порушення жирового обміну з накопиченням метилмалонової кислоти, токсичної для нервової системи. Внаслідок цього виникає фунікулерний мієлоз – порушення кровотворення в кістковому мозку та розвиток анемії. В12-дефіцитна анемія розвивається і в результаті порушення всмоктування вітаміну в шлунково-кишковому тракті внаслідок атрофічного гастриту або в результаті вродженої недостатності залозистого апарату шлунка, при цьому в шлунковому соку відсутня гастромукопротеїн, що бере безпосередню участь у розщепленні та всмоктуванні В1.

Клініка

Захворювання починається непомітно, поступово прогресує слабкість, з'являються серцебиття, запаморочення та задишка, особливо при фізичному навантаженні, різких рухах, знижується працездатність, погіршується апетит, можливе нудіння. Нерідко перша скарга, з якою хворі звертаються до лікаря, - це печіння язика, його причиною є характерна для даного захворюванняатрофічний глосит. Як наслідок дистрофічних змін у нервовій системі виникають шкірні анестезії та парестезії, у тяжких випадках нерідко відзначається порушення ходи (спастичний парапарез), можуть спостерігатися розлади функцій сечового міхураі пряма кишка, порушується сон, з'являється емоційна нестійкість, депресія. При огляді хворого звертають увагу на блідість шкірних покривів і слизових оболонок (зазвичай з жовтуватим відтінком внаслідок підвищеного розпаду мегалоцитів та утворення з гемоглобіну білірубіну, що звільняється), одутлість обличчя; дуже характерний яскраво-червоний блискучий гладкий язик (через різку атрофію сосочків) - «поліровану» мову. Дуже характерний атрофічний гастрит. Нерідко при биття по плоских і деяких трубчастих кістках відзначається болючість - ознака гіперплазії кісткового мозку. Частим симптомомВ12-дефіцитною анемією є субфебрильна температура.

Діагностика

У периферичній крові визначається різке зниження кількості еритроцитів (до 0,8 X 1012), колірний показник залишається високим – 1,2-1,5. Клітини червоної крові неоднакові за величиною (анізоцитоз), переважають великі еритроцити – макроцити, у багатьох еритроцитів відзначається форма у вигляді овалу, ракетки, півмісяця та іншого (пойкілоцитоз).

У пунктаті кісткового мозку кількість клітин червоного паростка різко збільшено, в 3-4 рази більше за клітини лейкоцитарного паростка (у нормі - зворотне співвідношення). У плазмі крові відзначається збільшення вмісту вільного білірубіну та заліза (до 30-45 ммоль/л).

Лікування

Призначається вітамін В12. Лікування починають введенням 100-300 мкг вітаміну підшкірно чи внутрішньом'язово 1 раз на день. На 2-3 добу терапії еритропоез повністю нормалізується, а на 5-6 добу новоутворені повноцінні еритроцити починають надходити в кров'яне русло. необхідної кількості, самопочуття хворих поступово нормалізується Після відновлення картини крові переходять на підтримуючу терапію – введення вітаміну В12 у дозі 50-100 мкг, яку проводять протягом усього життя хворого. При порушеннях нервової системи першому етапі застосовують нейротропні препарати.

Прогноз

При адекватній терапії сприятливий. Без лікування захворювання прогресує та може призвести до смерті хворого.

Хвороба Аддісон-Бірмера є спільна хронічне захворюваннялюдини, що характеризується з боку системи крові мегалобластическим кровотворенням, прогресуючим недокрів'ям, з боку органів травлення - шлунковою ахілією та з боку нервової системи - явищами фунікулярного мієлозу у вигляді ураження бічних та задніх стовпів спинного мозку.

При гематологічному дослідженні ми знаходимо недокрів'я гіперхромного типу, мегалобластичне кістковомозкове кровотворення та підвищений гемоліз.

В основі цього захворювання лежить порушення засвоєння із шлунково-кишкового тракту вітаміну В12.

Історія вивчення. Клінічна картина перніціозної анемії вперше описана в Англії Аддісоном у 1855 р. У 1868 р. Бірмер у Німеччині дав досить повну клінічну картинуцього захворювання, відмежувавши його від інших форм недокрів'я. Ерліх представив основну гематологічну характеристику хвороби. Англійці називають її хворобою Аддісона, німці – хворобою Бірмера чи Бірмер-Ерліха.

До появи дієвих методів лікування захворювання протікало злоякісно, ​​прогресивно; нестримно погіршувалося загальний станхворого. Це відповідало найменуванню хвороби - anaemia perniciosa progressiva, тобто прогресуючу злоякісну недокрів'я.

Це найменування нині сутнісно не виправдано: захворювання при відповідному лікуванні не прогресує, воно перестало бути злоякісним. Але й досі захворювання Аддісон-Бірмера часто в усіх країнах називається anaemia perniciosa.

Як зазначено вище, Ерліх дав основну гематологічну характеристику цього захворювання – мегалобластичне кістковомозкове кровотворення. Ліхтенштейн описав нейроанемічний синдром при цьому виді недокрів'я. Фенвік звернув увагу на атрофію слизової оболонки шлунка, а Фабер підкреслив сталість шлункової ахілії.

Величезне значення у вивченні патогенезу та клініки перніціозної анемії мало введення у практику лікування печінкою. Американський фізіолог Віппл, повторюючи рясні кровопускання у собак, отримував у них стійку недокрів'я. Випробовуючи різні методи лікування цієї експериментальної анемії, він показав, що найкращі результати виходять при дачі цим собакам у великій кількості свіжої печінки.

У 1926-1927 pp. на підставі цих досліджень Віппла Майнот і Мерфі, застосувавши печінкову дієту у людини при анеміях різного характеру, отримали блискучі результати при перніціозної анемії.

У 1928-1929 pp. Кастл довів, що для нормального кровотворення необхідний зовнішній фактор, що міститься у м'ясі, та внутрішній фактор, що міститься у нормальному шлунковому соку.

У 1948 р. був виділений з печінки, а пізніше і із Streptomyces griseus вітамін В12. Вест застосував його за хвороби Аддісон-Бірмера. Вітамін В12 - антиперніціозний фактор печінки та зовнішній фактор їжі.

З 1926 р., від часу робіт Майнота і Мерфі, закінчилася епоха описового вивчення перніціозної анемії. Створилися умови для глибокого вивчення патогенезу захворювання, відкрилися нові шляхи вивчення гематології.

Етіологія. Хвороба Аддісон-Бірмера – захворювання, що має певну характеристику – клінічну, гематологічну та гістопатологічну. Достатньо з'ясований патогенез її. Етіологія ж залишається нині невідомою. Її називають "криптогенною", "ідіопатичною", "конституційною". Ці терміни висловлюють наше незнання справжньої причини захворювання. Однак вони відокремлюють хворобу Аддісона-Бірмера від групи інших мегалобластичних анемій, причина яких відома.

До них відносяться перніціозоподібні симптоматичні мегалобластичні анемії: 1) при глистяній інвазії; 2) при спру; 3) при вагітності; 4) при деяких органічних ураженнях шлунка (рак шлунка, тотальні резекції).

Початок та розвиток хвороби Аддісон-Бірмера пов'язаний з віком. Це захворювання осіб зрілого та похилого віку. До 20 років воно зустрічається дуже рідко. Починаючи з 21-30 років, захворюваність на перніціозну анемію поступово наростає, досягаючи найбільшої висоти у віці 41-50 і 51-60 років. На ці дві вікові групи припадає понад половина хворих. У жінок початок захворювання нерідко можна пов'язати з початком клімаксу.

Відоме значення має спадкове нахил. Спостерігається хвороба Аддісон-Бірмера у членів однієї й тієї родини. Пояснити це лише однаковими умовами життя не можна: це кровні родичі. Бремер наводить генеалогічне дерево: з 16 членів сім'ї, кровних родичів, 7 хворіють на недокрів'я, у 5 з них доведена anaemia perniciosa. Цікаво, що серед останніх двоє – близнюки.

В одній і тій же родині спостерігаються випадки хвороби Аддісон-Бірмера та есенціальної гіпохромної залізодефіцитної анемії. Можна думати про конституційну, спадкову неповноцінність кісткового мозку. Але можна припускати, що первинним, загальним є стан шлунково-кишкового тракту: ахілія при хворобі Бірмера та гастроентерогенної залізодефіцитної анемії.

Колишнє припущення, що хвороба Аддісон-Бірмера може розвинутися внаслідок тривалого недоїдання, як кількісного, так і якісного (брак білків, вітамінів, зокрема комплексу В, вітаміну С), не виправдалося. Спостереження за кордоном (Китай, Ява, Індія), а також досвід блокади показують, що таке недоїдання може викликати анемію, але недокрів'я Аддісон-Бірмера в цих умовах зустрічається не частіше, ніж зазвичай, а навіть рідше. За даними прозекторських звітів, випадки смерті від хвороби Бірмера становили 1932-1935 рр. 0,3-0,5% розкриттів, під час блокади (1942-1944) - 0,1-0,16%, а 1945 р. - 0,07%. Проте в США описана мегалобластична анемія у дітей, які харчувалися сухим молочним порошком.

Багато авторів заперечують будь-яке значення умов праці та побуту у виникненні хвороби Аддісон-Бірмера. Ретельний аналіз окремих випадків, однак, каже інше. Так, американські автори вказують на велику частоту хвороби Аддісон-Бірмера у осіб, які працюють зі свинцем та світильним газом. Деякі автори пов'язують початок захворювання із хронічним отруєнням окисом вуглецю.

Цікава вказівка, що хвороба Аддісон-Бірмера є більш частим захворюванняму північних широтах. Що далі на південь, то воно рідше зустрічається. Захворюваність на хворобу Аддісон-Бірмера на 100 000 населення в північних штатахСША дорівнює 6,9, у південних штатах – 2,4, у Норвегії – 9,18, в Італії – 2,3, на Цейлоні – 3,3, у Чилі – поодинокі випадки. Загального значення ці твердження немає.

Патогенез. Вивчення патогенезу за останні роки було дуже плідним і спричинило значні зміни наших поглядів на сутність хвороби.

Перші роботи в цьому напрямку належать американським вченим Майноту та Мерфі, які встановили чудовий терапевтичний ефект від призначення сирої печінки. Надалі було показано, що аналогічною дієюмають препарати, отримані зі свинячого шлунка, а також спеціально приготовані концентровані екстракти з печінки. Ці дослідження встановили, що в печінці міститься якась речовина, яка надає лікувальна діяпри хворобі Аддісон-Бірмер.

У 1928-1929 pp. виник ряд робіт Кастла, створив загальноприйняту досі схему патогенезу цього захворювання. Кастл показав, що м'ясо, піддане дії шлункового соку здорових людей, що перетравлює, при введенні через рот хворим перніціозною анемією викликає наростання числа ретикулоцитів, а потім гемоглобіну і еритроцитів. Аналогічний ефект мало м'ясо, піддане впливу шлункового соку з низькою кислотністю. М'ясо без попередньої обробки шлунковим соком, а також один шлунковий сік не мали такого ефекту. У тих випадках, коли м'ясо було піддано дії шлункового соку хворих на анемію Аддісон-Бірмера, вміст еритроцитів, ретикулоцитів і гемоглобіну не змінювалося.

З цих експериментів було зроблено висновок, що в шлунковому соку хворих відсутня особлива речовина, названа "внутрішнім" фактором, яка в поєднанні із "зовнішнім" фактором, що знаходиться в їжі, утворює особливу речовину, необхідну для нормального кровотворення та названу гемопоетином. У здорових людей "внутрішній" фактор у шлунковому соку міститься у достатній кількості, тому під час обробки їжі шлунковим соком відбувається поєднання "зовнішнього" та "внутрішнього" фактора з утворенням гемопоетину. Ефект, що отримується при введенні хворим на печінку та її препаратів, пов'язаний з депонуванням гемопоетину в печінці.

Подібне уявлення про хворобу Аддісона-Бірмера як про "хворобу недостатності" виявилося плідним і в принципі не змінилося дотепер. Однак відкриття вітаміну В12 внесло значні корективи до існуючих уявлень і дозволило уточнити низку питань.

Як відомо, в 1948 р. Рікс у США та Лестер-Сміт в Англії виділили з печінки кристалічний вітамін В12, що містить кобальт – ціанокобаламін. Цей препарат вже в дозах 1-3 у надавав помітний ефект при парентеральному введенні хворим на анемію Аддісон-Бірмера. Застосування великих доз препарату викликало зворотний розвитокта симптомів ураження нервової системи, чого не спостерігалося при лікуванні камполоном.

Вітамін В12 (принаймні у звичайних дозах), що приймається через рот, без додавання "внутрішнього" фактора у вигляді екстрактів слизової шлунка лікувального ефекту не надавав. За всіма властивостями вітамін В12 був ідентичним антианемічним фактором, що міститься в печінці і раніше називався гемопоетином.

Ці дані послужили основою погляду, що властиві хвороби Аддісона-Бірмера зміни кровотворення, що протікають за мегалобластічним типом, а також дегенеративні ураження спинного мозку є результатом авітамінозу В12.

Кількісне визначення вітаміну В12 мікробіологічними методами дало змогу з очевидністю встановити, що при хворобі Аддісон-Бірмера вміст його в крові різко знижений.

Внутрішньом'язова ін'єкція кількох мікрограмів вітаміну В12 веде до помітного наростання його вмісту в крові та швидкого перетворення мегалобластичного кровотворення на нормобластичне.

У тих випадках, коли вітамін В12 вводиться через рот у поєднанні з "внутрішнім" фактором у вигляді препаратів слизової оболонки шлунка, спостерігається чіткий терапевтичний ефект.

Таким чином, "внутрішній" фактор не є якась речовина, яка, поєднуючись із "зовнішнім", утворює гемопоетин, а його роль полягає в тому, що він сприяє вилученню з їжі та всмоктування вітаміну В12.

Питання про природу "внутрішнього" фактора тривалий час залишалося незрозумілим, поки Гласі зі співробітниками не показали електрофоретичним методом, що цей фактор відноситься до гастромукопротеїнів, що виділяються шлунком.

Інтимніші механізми дії внутрішнього фактора досі залишаються неясними. Він, ймовірно, вступає в нестійке поєднання з вітаміном В12, витягаючи його з їжі і сприяючи його всмоктуванню. Менш імовірно, що гастромукопротеїн діє на кишкову стінку

При хворобі Аддісон-Бірмера у шлунковому вмісті "внутрішній" фактор відсутній; в результаті цього настає різке порушення засвоєння та всмоктування вітаміну В12 та розвивається ендогенний авітаміноз В12, клінічними проявамиякого є зміни з боку крові, нервової системи тощо.

Питання місце вироблення " внутрішнього " чинника в людини нині можна вважати вирішеним, хоча тривалий час служив приводом для дискусії. Так, Мейленграхт, базуючись на дослідах, вироблених на свинячих шлунках, вважав, що цей фактор виробляється в пілоричному відділі шлунка та початковому відділі дванадцятипалої кишки.

Однак Кастл та Фокс показали, що найбільшим лікувальним ефектоммають при хворобі Аддісон-Бірмера препарати, отримані з фундального та кардіального відділів шлунка людини.

Ще в 1941 р. О. Б. Макаревич і С. Я. Раппопорт встановили, що найбільший ретикулоцитоз при введенні щурів викликають екстракти основної частини шлунка людини.

Зрештою, гістологічні дослідженняшлунків осіб, які хворіли на перніціозну анемію, показали, що найбільш різкі атрофічні зміни спостерігаються не в пілоричному, а в фундальному відділі шлунка. Ю. М. Лазовський та О. Б. Макаревич встановили також, що зміна мегалобластичного кровотворення нормобластичним у людського ембріона відбувається приблизно в той же час, коли формуються залози дна шлунка.

Не виправдалася і запропонована Мейленграхтом теорія "стартера", згідно з якою залози фундальної частини шлунка виділяють особливу речовину, яка, своєю чергою, стимулює секрецію "внутрішнього" фактора пілоричними залозами.

Остання обставина пояснює також, чому після резекції шлунка так рідко розвивається перніціозна анемія.

При хворобі Аддісон-Бірмера "внутрішній" фактор у шлунку не утворюється. Це не пов'язано з ахілією, оскільки за відсутності соляної кислотицей фактор у шлунковому вмісті визначається. Крім того, як відомо, у 2% випадків при хворобі Аддісона-Бірмера шлункова секреція може зберегтися.

Прийнято вважати, що причиною порушення виділення "внутрішнього" фактора – гастромукопротеїну – при даному захворюванні є запальні та дегенеративні зміни слизової оболонки фундального відділу шлунка. Це не дає можливості відповісти, проте, на основне питання про причину цих змін.

В даний час є ряд експериментальних робітпро те, що порушення іннервації шлунка та викроєних з нього шлуночків веде у собак до різкого зниження і навіть зникнення "внутрішнього" фактора зі шлункового соку.
Таким чином, патогенез хвороби Аддісон-Бірмера зводиться до того, що внаслідок порушення нейротрофічних впливів та дегенеративних змін залоз слизової оболонки фундального відділу шлунка порушується виділення гастромукопротеїну. У зв'язку з цим порушується вилучення з їжі та всмоктування вітаміну В12 і настає ендогенний авітаміноз В12.

Сторінка 1 - 1 з 4
Початок Попер. | 1