Лікування гіперліпопротеїдемій

Медикаментозна гіполіпідемічна терапія

Виділяють чотири основні групи гіполіпідемічних препаратів: інгібітори ГМК-КоА-редуктази (статини), секвестранти жовчних кислот, нікотинову кислоту та фібрати. Певний ефект має також пробукол, місце якого в раду гіполіпідемічних препаратів недостатньо визначено.

Секвестранти жовчних кислот і статини володіють в основному холестерінпонижувальним ефектом, фібрати переважно зменшують гіпертригліцеридемію, а нікотинова кислота знижує як рівень ХС, так і ТГ (табл. 8).

Таблиця 8. Вплив гіполіпідемічних препаратів до рівня ліпідів

Основним завданням лікування є зниження рівня ХС ЛПНЩ з метою зменшення ризику виникнення ІХС (первинна профілактика) або її ускладнень (вторинна профілактика). При цьому бажана також нормалізація рівня ТГ, оскільки гіпертригліцеридемія є одним із факторів ризику ІХС (хоч і менш значущим, ніж гіперхолестеринемія). У зв'язку з цим одним із важливих факторів при виборі гіполіпідемічних препаратів є їхній вплив на рівень ТГ. Він розцінюється як нормальний (<200 мг/дл, или 2,3 ммоль/л), умеренно повышенный (от 200 мг/дл до 400 мг/дл, или 4,5 ммоль/л), высокий (от 400 мг/дл до 1000 мг/дл, или 11,3 ммоль/л) и очень высокий (>1000 мг/дл). Показання до призначення різних класів гіполіпідемічних препаратів, залежно від типу ГЛП, представлені в табл. 9.

Секвестранти жовчних кислот, які не тільки не знижують рівень ТГ, але навіть можуть значно підвищити його, не призначають при перевищенні верхньої межі норми ТГ (200 мг/дл). Статини знижують рівень ТГ у помірному ступені (на 8-10%), у зв'язку з чим їх прийнято призначати хворим з вираженою гипертриглицеридемией (>400 мг/дл). Нікотинова кислота знижує як рівень холестерину, так і ТГ. Найбільш вираженою здатністю коригувати гіпертригліцеридемію володіють фібрати, проте їх холестеринпонижающий ефект поступається дії інших класів гіполіпідемічних препаратів.

Таблиця 9. Показання до призначення гіполіпідемічних препаратів

Таким чином, найбільш вузькими показаннями до призначення характеризуються секвестранти жовчних кислот, які рекомендуються виключно хворим з IIа типом ГЛП, що зустрічається не більше ніж у 10% всіх хворих на ГЛП. Статини показані хворим як з IIа, так і з IIв типами ГЛП, що становить не менше половини всіх пацієнтів з ГЛП. Нікотинову кислоту можна призначати брльним з будь-якими типами ГЛП. Фібрати призначені в основному для корекції ГЛП IIа типу і вкрай рідко зустрічається дисбеталіпопротеідемія (ГЛП III типу). Призначення медикаментозної ліпотропної терапії при ізольованій гіпертригліцеридемії (ГЛП IV типу), що часто зустрічається, відповідно до сучасних установок є винятком, а не правилом і рекомендується лише пацієнтам з дуже високим рівнем ТГ (>1000 мг/дл) з метою зниження ризику гострого панкреатиту, а не ІХС.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)

Статини є новою та найефективнішою групою холестеринпонижающих препаратів, які радикально змінили підхід до профілактики ІХС та її ускладнень, відтіснивши на другий план традиційні гіполіпідемічні засоби – нікотинову кислоту, фібрати та аніонообмінні смоли. Перший інгібітор ГМГ-КоА-редуктази – компактин був виділений у 1976 р. групою японських дослідників на чолі з A. Endo з продуктів життєдіяльності грибкової цвілі Penicillium citrinum. Компактин не отримав застосування в клініці, проте дослідження на клітинних культурах та in vivo продемонстрували його високу ефективність та послужили стимулом для пошуку інших статинів. У 1980 р. з грибкового мікроорганізму, що міститься в грунті, Aspergillus terreus був виділений потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази ловастатин, впроваджений в клініку в 1987 р. Всебічна оцінка ловастатину в численних наукових дослідженнях і багатий досвід клінічного застосування дозволяють розглядати його як статинів.

Ловастатин є ліпофільною трициклічною лактоновою сполукою, яка набуває біологічної активності в результаті часткового гідролізу в печінці. Ліпофільні властивості ловастатину мають важливе значення та забезпечують селективну дію на синтез ХС у цьому органі. Максимальна концентрація в крові створюється через 2-4 години після прийому ловастатину, його напівперіод виведення становить близько 3 годин. Препарат виводиться з організму переважно з жовчю.

Гіполіпідемічний ефект ловастатину обумовлений пригніченням активності ключового ферменту синтезу ХС – ГМГ-КоА-редуктази. З усіх доступних гіполіпідемічних засобів тільки статини мають подібний механізм дії, чим і пояснюється їх значно більш висока ефективність порівняно з іншими препаратами. В результаті збіднення печінки ХС підвищується активність В/Є рецепторів гепатоцитів, які здійснюють захоплення з крові циркулюючих ЛПНЩ, а також (меншою мірою) - ЛПДНЩ та ЛПСШ. Це призводить до значного зменшення концентрації в крові ЛПНЩ та ХС, а також до помірного зниження вмісту ЛПДНЩ та ТГ. При терапії ловастатином по 20 мг на день концентрація загального холестерину знижується в середньому на 20%, холестерину ЛПНГ - на 25%, а ТГ - на 8-10%. Рівень ХС ЛПЗЩ підвищується на 7% (рис. 4).

Фармакодинамічний ефект ловастатину не обмежується його впливом на показники ліпідограми. Він спричиняє активацію фібринолітичної системи крові, пригнічуючи активність одного з інгібіторів плазміногену. В експериментах на тваринах та в дослідах на культурі клітин аорти людини показано, що ловастатин пригнічує проліферацію клітин інтими у відповідь на пошкодження ендотелію різними агентами.

Мал. 4. Вплив ловастатину у дозі 20 мг на день на ліпідний профіль

Лопастатин призначають один раз на день, під час вечері, що забезпечує пригнічення синтезу холестерину в нічний час, коли цей процес є найбільш активним. Зазвичай, спочатку ловастатин призначають у дозі 20 мг. Надалі добова доза препарату може бути знижена до 10 мг або поетапно збільшена до 80 мг на день. Залежність холестеринпонижающего ефекту ловастатину (як та інших статинів) від дози описується логарифмічної кривою, у зв'язку з чим різке збільшення дози супроводжується невеликим посиленням ефекту. Тому застосування високих доз зазвичай буває невиправданим. Гіполіліпсмічний ефект ловастатину розвивається протягом першого тижня лікування, досягає максимуму через 3-4 тижні. і далі зберігається постійним.

Антиатерогенні властивості ловастатину переконливо продемонстровані як у експериментальних моделях атеросклерозу, і у людини. Вплив тривалої терапії ловастатином на атеросклеротичні зміни коронарних артерій у хворих на ІХС спеціально вивчався у дослідженнях MARS, CCAIT, FATS та UCSF – SCOP. За допомогою повторних коронароангіографічних досліджень було показано, що ловастатин як у монотерапії, так і в комбінації з іншими гіполіпідемічними препаратами суттєво уповільнює прогресування коронарного атеросклерозу та призводить у частини хворих до його регресії. Є підстави вважати, що ловастатин також має здатність зміцнювати тонку оболонку "ранимих" атеросклеротичних бляшок, зменшуючи тим самим ймовірність їх розриву та ризик розвитку інфаркту міокарда та нестабільної стенокардії.

Переносність ловастатину ретельно оцінювалася у спеціально присвяченому цьому питанні дослідженні: Всебічної Клінічної Оцінки Ловастатину (EXCEL), результати якого були опубліковані в 1991 р. До нього було включено понад 8000 пацієнтів з помірно вираженою гіперхолестеринемією, які отримували протягом 2 років ловастатин. Дослідження EXCEL показало, що за частотою та профілем побічних ефектів ловастатин практично не відрізняється від плацебо. У невеликої частини хворих було відзначено шлунково-кишковий дискомфорт. Збільшення активності трансаміназ у три і більше разів вище за верхню межу норми, що свідчить про потенційний гепатотоксичний ефект препарату, при терапії ловастатином у максимальних дозах було зареєстровано приблизно у 2%, а у звичайних дозах – менш ніж у 1% хворих. Токсична дія препарату на м'язову тканину, що проявляється болями у різних групах м'язів та підвищенням рівня креатинфосфокінази, була виявлена ​​менш ніж у 0,2% хворих.

Поряд із ловастатином (Ровакором, Мевакором, Медостатином) група інгібіторів ТМГ-КоА-редуктази представлена ​​й іншими препаратами (табл. 10).

Таблиця 10. Найменування та дозування статинів

Медикаментозна гіполіпідемічна терапія. Медичне застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази та супутній дефіцит коензиму Q10 ГМГ-КоА-редуктази: 1) збільшення а) інсулін 2) зниження б) глюкагон в) глюкокортикоїди г) мевалонат д) холестерин ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ. Механізм регуляції ГМГ КоА – редуктази холестерином: а) алостерична активація б) ковалентна модифікація в) індукція синтезу г) репресія синтезу д) активація протектором Тест 18. ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ. Коферментом ГМГ КоА-редуктази(синтез холестерину) є: б) НАДФН+Н+ в) НАДН + Н + д) біотин Тест 19. ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ. Механізм регуляції синтезу В 100 Е-рецепторів до ЛПНГ холестерином: а) алостерична активація регуляторного ферменту б) ковалентна модифікація в) індукція синтезу г) репресія синтезу д) інгібування регуляторного ферменту за алостеричним механізмом Тест 20. ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ. Проміжний продукт синтезухолестерину використовується організмом для синтезу: а) пуринів б) піримідинів в) коензиму Q г) орнітіна д) тіаміну Тест 21. ДОДАТКІТЬ ВІДПОВІДЬ. Регуляторним ферментом перетворення холестеринув жовчні кислоти є ________________. Тест 22. Синтез холестерину в печінці збільшується при дієті багатої: а) білками б) вуглеводами в) тваринними жирами г) рослинними оліями д) вітамінами УСТАНОВИТЬ СУТАРНУ ВІДПОВІДНІСТЬ. Фермент: Процес: 1) 7a холестеролгідроксилаза а) синтез ефірів холестерину в клітині 2) АХАТ б) синтез ефірів холестерину у крові на поверхні ЛПВЩ 3) 1aхолестеролгідроксилаза в) синтез жовчних кислот у печінці 4) ЛХАТ г) синтез стероїдних гормонів д) утворення активної форми вітаміну Д 3 у нирках ОБЕРІТЬ ПРАВИЛЬНИЙ ВІДПОВІДЬ. Тригліцериди хіломікронів та ЛПДНГ гідролізуються: а) панкреатичної ліпази б) триацилгліцеридліпазою в) ліпопротеїнліпазою ДОДАТКІТЬ ВІДПОВІДЬ. ДОДАТКІТЬ ВІДПОВІДЬ. Статини знижують активність ГМГ-КоА-редуктази за механізмом ______________ ____________ інгібування. ВСТАНОВИТЬ ВІДПОВІДНІСТЬ (для кожного питання – кілька правильних відповідей, кожна відповідь може бути використана один раз) ВСТАНОВИТЕ ПРАВИЛЬНУ НАСЛІДНІСТЬ. Надходження холестерину з печінки до периферичних тканин: а) освіту ЛПНГ б) приєднання в крові Апо С до ЛПДНЩ в) освіта ЛПДНЩ г) дія ЛП-ліпази д) захоплення ліпопротеїнів специфічними рецепторами тканин ОБЕРІТЬ ВСЕ ПРАВИЛЬНІ ВІДПОВІДІ. Функції ЛПВЩ у крові: а) транспорт холестерину з позапечінкових тканин до печінки б) постачання апобелками інших ЛП у крові в) антиоксидантні функції щодо модифікованих ЛПНЩ г) забирають вільний холестерин та передають ефіри холестерину ЛП у крові д) транспорт холестерину з печінки до периферичних тканин ОБЕРІТЬ ВСЕ ПРАВИЛЬНІ ВІДПОВІДІ. Чинниками ризику розвитку атеросклерозу є: а) гіперхолестеринемія б) куріння в) високий тиск г) зниження маси тіла д) гіподинамія Відповіді на тему: «ОБМІН ХОЛЕСТЕРИНА.Ліпопротеїни» 1. д 2 . б 3 . а 4. а 5. б 6. в 7. г 8 . д 9. б 10 .г 11 . б,в,д 12 . а, б, г, д 13. а, б, г, д 14 . 1в,2а,3г,4б 15. мевалонат, ГМГКоА-редуктаза 16. 1а 2бвгд 21. 7α-холестеролгідроксилаза 22. б,в 23. 1в, 2а, 3д, 4б 25. збільшується 26 . конкурентне оборотне 27. 1ад 2бвг 28. вбгад 29. а Б В Г 30. а, б, в, д 1. Тема 20. Порушення ліпідного обміну Самостійна робота студентів в аудиторний час Місце проведення – кафедра біохімії Тривалість заняття – 180 хв. 2. Мета заняття:навчити студентів самостійної роботи зі спеціальною та довідковою літературою з запропонованої теми за допомогою вирішення ситуаційних завдань, аргументовано виступати з конкретних питань, дискутувати у колі своїх колег та відповідати на їхні запитання; закріпити знання на тему «Хімія та обмін ліпідів». 3. Конкретні завдання: 3.1. Студент повинен знати: 3.1.1. Будова та властивості ліпідів. 3.1.2. Перетравлення ліпідів у ШКТ. 3.1.3. Тканинний обмін жирних кислот (окислення та синтез). 3.1.4. Обмін кетонових тіл. 3.1.5. Синтез тригліцеридів та фосфоліпідів. 3.1.6. Взаємоперетворення азотистих спиртів. 3.1.7. Обмін холестерину. Обмін ефірів холестерину. 3.1.8. ЦТК як єдиний шлях обміну ліпідів, вуглеводів і білків. 3.2. Студент повинен вміти: 3.2.1. Аналізувати, узагальнювати та викладати матеріали літератури. 4. Мотивація:вміння правильно адаптувати матеріали довідників та журнальних статей необхідне роботи майбутнього фахівця; знання ліпідного обміну, обміну кетонових тіл, холестерину в нормі та при патології обов'язкові для практичної роботи лікаря. 5. Завдання для самопідготовки:студенти повинні вивчити літературу, що рекомендується, використовуючи питання для самопідготовки. Основна: 5.1.1. Лекційний матеріал та матеріали практичних робіт на тему "Ліпіди". 5.1.2. Березов Т.Т., Коровкін Б.Ф. "Біологічна хімія". - М., Медицина. - 1998. - С.194-203, 283-287, 363-406. 5.1.3. Біохімія: Підручник/За ред. Є.С.Северіна. - М.: Геотар-Мед., 2003. - С.405-409, 417-431, 437-439, 491. Додаткова: 5.1.4. Клімов А.М., Нікульчева Н.Г. Обмін ліпідів та ліпопротеїнів та його порушення. Посібник для лікарів, СПб. - 1999. - Пітер. – 505 с. 5.2. Підготуватись до тестового контролю. 6. Питання для самопідготовки: 6.1. Синтез кетонових тіл, їх використання організмом гаразд. 6.2. Концепція кетоацидозу. Причини формування кетозу, захисні механізми, що запобігають згубним для організму наслідкам. 6.3. Що таке b-окислення жирних кислот? Необхідні умови для процесу. 6.4. Синтез фосфоліпідів. Можливості синтезу в організмі. 6.5. Взаємоперетворення азотистих спиртів. 6.6. Сфінголіпідози, гангліозидоз. Причини, що призводять до їх виникненню. 6.7. Перетравлення ліпідів у ШКТ. 6.8. Жовчні кислоти. Будова та функції в організмі. 6.9. холестерин. Причини підвищення холестерину крові. Синтез, розпад та транспорт холестерину. 6.10. Поняття про ліпопротеїни. 6.11. Причини розвитку атеросклерозу 6.12. Перекисне окислення ліпідів та біоантиоксиданти. 6.13. Перетворення арахідонової кислоти в організмі. 28. Опишіть механізм дії інгібіторів ГМГКоА редуктази (наприклад, симвастатину, аторвастатину). Ці речовини дозозависимо інгібують ГМГ-КоА-редуктазу, необхідну перетворення 3-ГМГ-КоА в попередник холестерину мевалонат (див. Рис. 37). Тим самим зменшується продукція ЛПНГ та утворення атеросклеротичних бляшок. 29. Обговоріть вплив статинів (наприклад, правастатину, ловаспм-тину) на товщину внутрішньої та середньої оболонки коронарних артерій Показано, що речовини цієї групи при тривалому застосуванні значно зменшують товщину внутрішньої та середньої оболонки артерій. Відповідно знижується частота інсультів та інфарктів та смертність від них. 30. Обговоріть побічні ефекти інгібіторів ГМГ КоА редуктази. Побічні ефекти зводяться до диспепсії, запорів та метеоризму. Описані і більш серйозні ускладнення - закупорка ниркових канальців, рабдоміоліз і міопатія. Найчастіше це спостерігається при одночасному застосуванні засобів, гальмо*" Мегаболізм інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, системних проти- 0А - препаратів або антибіотиків макрсшидів), а також при споживанні ев. Може мати місце і підвищення рівня ферментів печінки (наприклад мір, трансаміназ). 31. Обговоріть взаємодію блокаторів кальцієвих каналів з інгіторами ГМГ-КоА-редуктази. Верапаміл та дилтіазем, діючи на цитохром СУРЗА4, гальмують метаболізм інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази при їх першому проходженні через печінку. 32. Чому при застосуванні статинів протипоказані грейпфру- 33. Опишіть вплив правастатину на рівень ЛПВЩ. Показано, що правастатин підвищує рівень ЛПЗЩ у пацієнтів з гетерозиготною сімейною та несемейною гіперхолестеринемією та змішаною дисліпідемією, так само як при дисліпопротеїнеміях типу 2а та 26 (за класифікацією Фредеріксону) Ще на тему ІНГІБІТОРИ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗИ: С10. ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ.С10А. ПРЕПАРАТИ, ЩО ЗНИЖУЮТЬ КОНЦЕНТРАЦІЮ ХОЛЕСТЕРИНУ ТА ТРИГЛІЦЕРИДІВ У СИРОВАТЦІ КРОВІ. С10АА. Інгібітори ГМГ КоА-редуктазі Порушення мітохондріального р-окислення жирних кислот Середньоланцюжкової ацил-КоА-дегідрогенази недостатність Статини є структурними інгібіторами ферменту ГМГ-КоА-редуктази, що регулює біосинтез холестерину в гепатоцитах. Перший статин (компактин) був синтезований у 1976 році, але клінічного застосування не отримав, хоча продемонстрував свою високу ефективність на клітинних культурах та in vivo. У 1980 році з грибкового мікроорганізму Aspergillus terreus був виділений потужний інгібітор гідрокси-метилглутарил-коензим-А-редуктази (ГМГ-КоА-редуктази) ловастатин, який знайшов клінічне застосування у 1987 році. Крім гіполіпідемічної дії, статини мають плейотропний ефект, покращуючи функцію ендотелію, знижуючи рівень С-реактивного протеїну, що є маркером запальної реакції в судинній стінці, пригнічують агрегацію тромбоцитів, послаблюють проліферацію гладком'язових клітин судини. Статини значною мірою (до 65%) знижують рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛНП), причому кожне подвоєння дози препарату додатково знижує рівень ХС ЛНП на 6%. Рівень тригліцеридів (ТГ) статини знижують на 10-15%, вміст холестерину ліпопротеїдів високої густини (ХС ЛВП) статини підвищують на 8-10%. Ловастатинмає слабку дію на ліпіди, тому практично вийшов із застосування. Правастатинприймати слід натще. Препарат призначають як вторинну профілактику хворим після ІМ з нормальним вихідним рівнем ХС. Доведено, що регулярний прийом правастатину в добовій дозі 40 мг протягом 5 років знижує загальну (20%), серцево-судинну смертність (20-30%), кількість госпіталізацій, розвитку цукрового діабету (30%), уповільнює прогресування атеросклерозу в сонних та коронарних , знижує ризик нефатального та фатального інсульту (22%) Симвастатинє на даний момент найбільш вивченим препаратом із класу статинів, знижуючи загальну (30%) та серцево-судинну (42%) смертність у хворих з високим рівнем ХС, які перенесли ІМ, та отримували сомвастатин у щодобових дозах 20-40 мг протягом 5 років. Симвастатин призначають у початковій дозі 20 мг/добу, з подальшим збільшенням дози до 40 мг/добу. Симвастатин у дозі 80 мг/добу призначається хворим з вираженою ГХС з дотриманням запобіжних заходів через високий ризик розвитку міопатії. Флувастатин є синтетичним препаратом, виявляє виражений холестеринпонижающий ефект, за своєю ефективністю дещо поступається ефекту інших статинів. Особливості флувастатину: біологічна засвоюваність препарату залежить від прийому їжі; має найменший ризик м'язових небажаних явищ (5,1%) у дозуванні 80 мг/добу; має мінімальний ризик міжлікарської взаємодії з фібратами. Аторвастатинодержують із грибкових метаболітів. Препарат має більш виражену дію на рівень ліпідів плазми крові, порівняно з іншими статинами. Лікарська терапія аторвастатином у дозі 80 мг/добу протягом 1,5 років за своїми кінцевими результатами перевершує ангіопластику коронарних артерій. У більшості випадків аторвастатин призначають у дозуванні 10 мг/добу, при високому ризику розвитку атеросклерозу дозування збільшують до 20-80 мг/добу, при цьому пацієнти, які отримують дозування 80 мг/добу, повинні один раз на 3 місяці проходити спостереження у фахівців на - предмет виявлення можливих побічних реакцій. Найбільш потужним статином, який здатний знижувати рівень холестерину ЛНП на 63%, є розувастатин, який показаний пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією (тип IIa) або змішаною (тип IIb), а також пацієнтам із сімейною гомозиготною гіперхолестеринемією (рекомендована доза 5-40 мг; стартова – 5-10 мг). Показання: гіперхолестеринемія типів IIa, IIb за відсутності ефекту від дієтотерапії; комбінована гіперхолестеринемія з гіпертригліцеридемією (гіперліпопротеїнемія типу IIb); атеросклероз. Протипоказання: гіперчутливість; порушення функції нирок; виражена печінкова недостатність; стійке підвищення рівня трансаміназ у плазмі крові; вагітність, грудне вигодовування; дитячий вік. Побічні ефекти статинів: порушення функції печінки; підвищення рівня трансаміназ; диспепсія, нудота, блювання, печія, сухість у роті, порушення смаку; анорексія, запор, діарея, гепатит; головні та м'язові болі, міопатія, рабдоміоліз; загальна слабкість, біль у грудях, артралгія; безсоння, парестезії, запаморочення; психічні розлади, судоми; атрофія зорового нерва, катаракта; алергічні реакції. Лікарська взаємодія: жовчні кислоти посилюють ефект статинів; циклоспорин підвищує рівень активних метаболітів ловастатину; непрямі антикоагулянти (кумарини) збільшують ризик кровотеч; ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу збільшують фібрати, ніоцин, ітраконазол, еритроміцин, циклоспорин. УВАГА! Інформація, представлена ​​на сайті сайтносить довідковий характер. Адміністрація сайту не несе відповідальності за можливі негативні наслідки у разі прийому будь-яких ліків чи процедур без призначення лікаря! Статини - найбільш ефективна та вивчена група гіполіпідемічних препаратів. Гіполіпідемічний ефект статинів заснований на конкурентному інгібуванні ключового ферменту синтезу ХС - З-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктази (ГМГ-КоА редуктази). При пригніченні синтезу ХС та зниженні його вмісту в печінці підвищується активність ЛПНЩ-рецепторів гепатоцитів, що здійснюють захоплення з крові циркулюючих ЛПНЩ і, меншою мірою, ЛПОНП та ЛПП. Це призводить до зменшення концентрації ЛПНЩ і ХС, а також до помірного зниження рівня ЛПДНЩ і ТГ. При застосуванні статинів відзначають також поліпшення кровопостачання міокарда та зменшення постнавантаження на серці, що пов'язано з поліпшенням структурно-функціональних властивостей мембран тромбоцитів на тлі зменшення процесів ПОЛ. Вони також викликають регрес атеросклеротичного процесу в судинній стінці. При терапії ловастатином у дозі 20 мг на добу відбувається зниження загального холестерину на 8-10% і підвищення холестерину ЛПВЩ на 7%. Ловастатин також активує фібринолітичну систему крові, пригнічуючи активність одного з інгібіторів плазміногену. Препарат як монотерапії, і у комбінації коїться з іншими гиполипидемическими препаратами істотно уповільнює прогресування атеросклерозу коронарних судин, інколи ж призводить до його регресії. Симвастатин за активністю та переносимістю аналогічний ловас-татину. При його прийомі виявлено зниження смертності від коронарної недостатності на 42% та загальної смертності на 30%. При застосуванні його у дозі 40 мг для первинної профілактики ІХС виявлено 479 зниження ХС на 20%, ХС ЛПНГ на 26% та зменшення відносного ризику розвитку ІХС на 31%. флувастатин за гіполіпідемічним ефектом дещо поступається іншим статинам. Аторвастатин має більш виражений гіполіпідемічний ефект, ніж інші статини, крім того, він значно знижує рівень ТГ. фармакокінетика Ловастатин - ліпофільне трициклінове лактонове з'єднання, є проліками, що набувають біологічної активності в результаті часткового гідролізу в печінці. Ліпофільні властивості ловастатину мають важливе значення у забезпеченні селективного впливу на синтез ХС у печінці. Максимальна концентрація в крові ловастатину досягається через 2-4 години після прийому, Т дорівнює 3 години, виводиться переважно з жовчю. Симвастатин також є проліками. Правастатин та флувастатин у вихідному стані фармакологічно активні. Основні фармакокінетичні параметри статинів представлені у табл. 22-5. Таблиця 22-5. Показники фармакокінетики статинів Показання та режим дозування Статини призначають при первинних та вторинних гіперліпідеміях, вони неефективні при гіперліпідеміях з нормальним вмістом холестерину ЛПНЩ (наприклад, V типу). 480 -v- Клінічна фармакологія -О- Частина II -О- Розділ 22 Препарати призначають 1 раз на день під час вечері (пригнічується синтез холестерину в нічний час, коли цей процес найбільш активний). Початкова доза ловастатину 20 мг, потім її за потреби поступово підвищують до 80 мг або знижують до 10 мг. Симвастатин призначають у дозі 5-40 мг, правастатин – 10-20 мг, флувастатин – 20-40 мг, аторвастатин – 10-40 мг. Ловастатин відносно добре переноситься пацієнтами. Іноді він може спричинити диспептичні розлади, при застосуванні у вищих дозах – підвищення активності трансаміназ. Токсична дія препарату на м'язову тканину (міалгії, збільшення вмісту креатиніну фосфокінази) виявлено менш ніж у 0,2%. Побічні ефекти гіполіпідемічних препаратів представлені у табл. 22-6. Таблиця 22-6. Побічні ефекти гіполіпідемічних препаратів Діарея, біль у животі Болі в животі, діарея, анемія, лейкопенія, еозинофілія Почервоніння обличчя, запаморочення, зниження апетиту, диспептичні розлади, біль у животі, підвищення активності печінкових трансаміназ, підвищення вмісту білірубіну, сухість шкіри, свербіж Підвищення активності печінкових трансаміназ, нудота, блювання, м'язові болі, міопатія, набряк Квінке Підвищення активності печінкових трансаміназ, болі в жи осьє, нудота, розлади сну, синусити, гіперестезії__ Нікотинова кислота Нікотинова кислота - традиційний гіполіпідемічний засіб; гіполіпідемічний ефект проявляється у дозах, що перевищують потребу в ній як у вітаміні. Гіполіпідемічні засоби ♦ 481 Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти Нікотинова кислота пригнічує синтез ЛПДНЩ у печінці, що у свою чергу знижує утворення ЛПНЩ. Прийом препарату призводить до зниження рівня ТГ (на 20-50%) і в меншій мірі ХС (на 10-25%). апопротеїду AI, що входить до їх складу. Препарат призначають при гіперліпопротеїнеміях ПА, ІБ та IV типів. фарма кокі нетика Нікотинова кислота швидко абсорбується із ШКТ, прийом їжі не впливає на її всмоктування. У печінці вона перетворюється на фармакологічно активний метаболіт нікотинамід, а потім - на неактивний метилнікотинамід. Більше 88% дози нікотинової кислоти екскретується нирками. Т дорівнює 45 хв. У плазмі крові нікотинова кислота менш ніж на 20% пов'язана з білками. У дозах, що застосовуються як гіполіпідемічний засіб, нікотинова кислота в незначній мірі піддається біотрасформації і нирками виводиться в основному в незміненому вигляді. Кліренс нікотинової кислоти порушується при нирковій недостатності. В осіб похилого віку відмічається кумуляція препарату, що може супроводжуватися розвитком артеріальної гіпертензії. Показання та режим дозування Зазвичай нікотинову кислоту призначають у дозах 1,5-3 г на добу, рідше - до б г на добу. Для попередження побічних ефектів, пов'язаних із судинорозширювальною дією, до якої розвивається толерантність, рекомендовано розпочинати лікування з 0,25 г 3 рази на добу, потім протягом 3-4 тижнів підвищувати дозу до терапевтичної. При перерві в прийомі препарату на 1-2 дні чутливість до нього відновлюється, і поступове нарощування доз починають наново. Судинорозширювальна дія нікотинової кислоти слабша при її прийомі після їжі, а також при поєднанні з невеликими дозами ацетилсаліцилової кислоти. 6-Замовлення №213. 482 -О* Клінічна фармакологія ♦ Частина II -О* Розділ 22 Гіполіпідемічні засоби ♦ 483 Препарати нікотинової кислоти пролонгованої дії (наприклад, ендурацин) легше дозувати, вони мають більш слабку судинорозширювальну дію. Проте безпеку пролонгованих форм вивчено недостатньо. Побічні ефекти та протипоказання Крім побічних ефектів, поданих у табл. 22-6, нікотинова кислота може також викликати підвищення вмісту сечової кислоти в крові (і загострення подагри), а також гінекомастію. Протипоказання - виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення, подагра (або безсимптомна гі-перурикемія), захворювання печінки, цукровий діабет, вагітність та годування груддю. Лікарська взаємодія Нікотинова кислота може потенціювати дію гіпотензивних препаратів, що може спричинити раптове різке зниження артеріального тиску. Похідні фіброєвої кислоти (фібрати) Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти Фібрати підвищують активність ліпопротеїну ліпази, що сприяє катаболізму ЛПДНЩ, зменшують синтез у печінці ЛПНЩ та посилюють виділення ХС з жовчю. В результаті переважного впливу на метаболізм ЛПДНЩ фібрати знижують вміст ТГ у плазмі крові (на 20-50%); вміст ХС та ХС ЛПНЩ зменшується на 10-15%, а ЛПВЩ – дещо збільшується. Крім того, при лікуванні фібратами збільшується фібринолітична активність крові, зменшуються вміст фібриногену та агрегація тромбоцитів. Відомості про збільшення виживання хворих з ІХС на тлі тривалого застосування фібратів відсутні, що обмежує їх широке застосування при первинній та вторинній профілактиці ІХС. фармакокінетика Гемфіброзил добре абсорбується із ШКТ; біодоступність становить 97% і залежить від прийому їжі. Препарат утворює чотири метаболіти. Тдорівнює 1,5 години при регулярному застосуванні. У плазмі крові гемфіброзил не зв'язується з білками, виводиться нирками (70%) у вигляді кон'югатів та метаболітів, а також у незміненому вигляді (2%). Кишковиком виводиться 6% дози. При нирковій недостатності та у ножиць гемфіброзіл може кумулюватися. При порушеннях функцій печінки біотрансформація гемфіброзілу обмежена. Фенофібрат є проліками, що перетворюються в тканинах на фінофіброєву кислоту. Ципрофібрат має найбільший Т (за різними даними 48-80-120 год). Стаціонарна концентрація у крові досягається після 1 міс регулярного прийому. Виводиться переважно нирками у вигляді глю-куроніду. Відзначено кореляцію між концентрацією ципрофібрату в крові та гіполіпідемічним ефектом. При нирковій недостатності та у літніх людей Тзбільшується. Показання та режим дозування Фібрати – препарати вибору при гіполіпопротеїнемії III типу, а також IV типу з високим вмістом ТГ; при гіполіпопротеїнемії ПА та ІВ типів фібрати вважають резервними. Гемфіброзил призначають по 600 мг 2 рази на добу, безафібрат – по 200 мг 3 рази на добу, фенофібрат – по 200 мг 1 раз на добу, ципрофібрат – по 100 мг 1 раз на добу. Побічні ефекти та протипоказання Фібрати зазвичай добре переносяться (див. табл. 22-6). Протипоказання - ниркова та печінкова недостатність, годування груддю. Лікарська взаємодія Фібрати іноді потенціюють дію непрямих антикоагулянтів, тому дози останніх рекомендовано зменшити вдвічі. 484 ♦ Клінічна фармакологія ■♦ Частина II -ф- Розділ 22 Гіполіпідемічні засоби £485 Пробукол Пробукол за хімічною структурою близький до гідрокситолуолу - сполуки, що має потужні антиоксидантні властивості. Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти Пробукол має гіполіпідемічну дію, активуючи нерецепторні шляхи екстракції з крові ЛПНГ. Він знижує вміст загального холестерину (на 10%). На відміну від інших гіполіпідемічних препаратів, пробукол знижує вміст ЛПВЩ (на Фарма коки нетика Пробукол незначно всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Біодоступність становить лише 2-8% і залежить від їди. 95% дози препарату пов'язують із білками крові. Тваріює від 12 до 500 год. Виділяється в основному з жовчю (кишковиком) і частково (2%) нирками. При порушенні функції печінки препарат кумулюється. Показання та режим дозування Пробукол показаний при гіперліпідемії НА та ПБ типів. Препарат призначають внутрішньо по 0,5 г 2 рази на добу під час або після їди, що містить рослинні олії. Через 1-1,5 місяців прийому дозу зменшують на 50%, а при більш тривалому застосуванні - на 80%. Побічна дія та протипоказання Пробукол зазвичай добре переноситься. Побічні ефекти див. 22-6. Крім того, пробукол може збільшувати інтервал Q-i>що призводить до важких шлуночкових аритм, тому при його застосуванні необхідний ретельний контроль ЕКГ. Протипоказання – гострий період інфаркту міокарда, шлуночкові порушення ритму, а також збільшення Q-TнаЕКГ на 15Я верхньої межі норми. Комбіноване застосування г іполіпідемічних препаратів Комбіновану терапію гіперліпопротеїнемій проводять для посилення холестеринпонижающего ефекту при вираженій гіперхолестеринемії, а також для нормалізації супутніх порушень (підвищення вмісту ТГ та зниження ХС ЛПВЩ). Зазвичай поєднання щодо невеликих доз двох препаратів з різними механізмами дії не тільки ефективніше, а й краще переноситься, ніж прийом високих доз одного препарату. Різні комбінації гіполіпідемічних препаратів представлені у табл. 22-7. При недостатній ефективності поєднання двох гіполіпідемічних препаратів у найважчих, рефрактерних випадках (наприклад, при гетерозиготній гіперхолестеринемії) призначають поєднання трьох препаратів. Однак при застосуванні кількох гіполіпідемічних препаратів значно зростає ризик побічних реакцій. Наприклад, при поєднанні статинів та фібратів підвищений ризик розвитку міопатії, а статинів та нікотинової кислоти – міопатії та ураження печінки. Кофермент та процес, в якому він бере участь Тіамінпірофосфат-кофермент, що каталізує реакцію декарбоксилювання сс-кетокислот (активний переносник альдегідних груп) Вітамінні та коферментні препарати Як відомо, вітаміни - низькомолекулярні органічні речовини, необхідні забезпечення нормальної життєдіяльності організму. Вітамінні препарати поділяють такі групи. 1. Монокомпонентні. Водорозчинні. Жиророзчинні. 2. Полікомпонентні. Комплекси водорозчинних вітамінів. Комплекси жиророзчинних вітамінів. Комплекси водо- та жиророзчинних вітамінів. Вітамінні препарати, що містять макро- та/або мікроелементи. Комплекси вітамінів із макроелементами. Комплекси вітамінів із мікроелементами. Комплекси вітамінів з макро- та мікроелементами. Вітамінні препарати з компонентами рослинного про виходження. 3. Комплекс водо- та жиророзчинних вітамінів з компонентами рослинного походження. 4. Комплекс водо- та жиророзчинних вітамінів з мікроелементами та компонентами рослинного походження. 5. Фітопрепарати із високим вмістом вітамінів. Механізм дії та основні фармакодинамічні ефекти Вітаміни не є пластичним матеріалом або джерелом енергії, оскільки вони є готовими коферментами або перетворюються на них і беруть участь у різноманітних біохімічних процесах (табл. 23-1). Рибофлавін (В 2) Нікотинова кислота (В, РР) Пантотенова кислота (5) Піридоксин (6) Фолієва кислота (В с) Ціанокобаламін (В |2), кобамамід Аскорбінова кислота (С) Кальція пангамат (5) Ретинол (А) Токофероли (Е) Ячпоєва Кі слота Флавінові коферменти (ФАД, ФМН), що беруть участь у клітинному диханні, каталізують перенесення електронів з НАДН + Нікотинові коферменти (НАД, НАДФ) - беруть участь в окислювально-відновних процесах (переносники електронів із субстрату до 0 2) Кофермент ацетил-КоА бере участь у процесах гліколізу, синтезу ТГ, розщеплення та синтезу жирних кислот (перенесення ацетильних груп) Піридоксальфосфат - простетична група трансамі-наз та інших ферментів, що каталізують реакції за участю а-амінокислот (переносник аміногруп) Входить до складу піруваткарбоксилази (бере участь в утворенні оксалацетату) та інших карбоксилаз Тетрагідрофолієва кислота бере участь у синтезі нуклеїнових кислот (переносник метальних, формальних груп) Кобамідні ферменти беруть участь у синтезі дезоксири-бози, тиміннуклеотидів та інших нуклеотидів (переносники алкільних груп) Бере участь у реакціях гідроксилювання, каталізує окисно-відновні процеси, прискорює синтез ДНК, проколагену Бере участь у реакції трансметилювання, донатор метальних груп, підвищує засвоєння кисню тканинами. Трансретиналь забезпечує збудження паличок сітківки. Чинить сприятливий вплив на зростання епітеліальних клітин Блокують участь 0 2 в окисленні поліненасичених жирних кислот, сприяють накопиченню вітаміну А, беруть участь у процесах фосфорилювання Простетична група дигідроліпоїл трансацетилази (ліпоамід), бере участь у трансформації пірувату до аце-тил-КоА та СО, 488 ♦ Клінічна фармакологія ♦ Частина II ♦ Розділ 23 Закінчення табл. 23-1 Вітаміни. Засоби, що активують та коригують... -0> 489 Закінчення табл. 23-2 Карнітін Есенційні фосфоліпіди Метіонін, цистеїн, холін Бере участь у перенесенні залишків жирних кислот через внут ренню мембрану мітохондрій для включення в процес си образова ня енергії ________ Незамінні ліпіди типу фосфотидилінозитів, фіті нові кислоти входять до структури мембран клітини, ми тохондрій і т каней мозку ______________________ _____ Активна форма метіоніну - донатор метальних груп, необхідні синтезу амінокислот_____________ Залізо фосфор Йод Магній Переважний вплив на білковий обмін надають вітаміни В] 2, В с, В 6 А, Е, К, В 5; на вуглеводний обмін - вітаміни В р В, С, В 5 А і ліпоева кислота; на ліпідний обмін - вітаміни В6, РР, В5, холін, карнітин і ліпоєва кислота. Вітаміни необхідні організму людини у відносно невеликій кількості. Вони надходять в організм переважно з їжею; ендогенний синтез деяких вітамінів кишковою мікрофлорою не покриває потреби організму в них (табл. 23-2). Таблиця 23-2.Добова потреба у вітамінах, макро- та мікроелементах те„™,.„„ тт „„ „ та „ Дорослі та діти При беремен- Вітамін Діти віком до 4 років F . vдо Старше 4 років ності та лактації 1_________ _____ 2 3 _______ 4 Вітамін А 2 500 ME 5 000 ME 8000 ME Вітамін D ______________ 400 ME 400 ME 400 ME Вітамін Е 10 ME 30 ME 30 ME Вітамін С 40 мг 60 мг 60 мг Вітамін Bj 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг Вітамін В 2 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг Вітамін 6 0,7 мг 2 мг 2,5 мг Вітамін В 12 3 мкг 6 мкг 8 мкг Фолієва кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг Нікотинова кислота 9 мг 20 мг 20 мг_^_ Пантотенова кислота 5мг 10мг 10мг^___ Біотин 0,15 мг 0,3 мг Q^J^___^- Кальцій 0,8 г 1 г _JbLL--- Показання та режим дозування При недостатньому забезпеченні організму вітамінами розвиваються специфічні патологічні стани – гіпо- та авітамінози (табл. 23-3). Таблиця 23-3. Причини розвитку гіпо- та авітамінозів

Симвастатин є напівсинтетичним аналогом ловастатину, який одержують шляхом модифікації однієї з активних хімічних груп його молекули. Як і ловастатин, симвастатин є ліпофільним лактоновим проліком, що трансформується в активний препарат в результаті метаболізму в печінці. Ефективність симвастатину при вторинній профілактиці ІХС вивчалася у відомому Скандинавському Дослідженні (4S), до якого було включено 4444 хворих. Половина їх протягом 5,5 років отримувала симвастатин, іншу половина - плацебо. Основним підсумком дослідження стало зниження рівня коронарної смертності на 42% та загальної смертності – на 30%.

Правастатин дуже близький за хімічною структурою до ловастатину та симвастатину, проте є не проліками, а активним фармакологічним препаратом. Крім того, правастатин є гідрофільною сполукою, у зв'язку з чим її слід приймати натще. Ефективність правастатину при первинній профілактиці ІХС була доведена результатами Західно-Шотландського дослідження (WOSCOPS), до якого було включено 6595 осіб у віці 45-64 років із гіперхолестеринемією. Терапія правастатином по 40 мг на день протягом 5 років призвела до зниження холестерину на 20%, холестерину ЛПНГ - на 26% і до зменшення відносного ризику розвитку ІХС на 31% порівняно з групою пацієнтів, які отримували плацебо.

Флувастатин на відміну від перерахованих вище препаратів не є похідним грибкових метаболітів. Його одержують синтетичним шляхом. Основу молекули флувастатину становить індольне кільце. Біозасвоюваність флувастатину не залежить від їди. Флувастатин має виражений холестеринпонижающий ефект, який, проте, дещо поступається ефекту інших статинів.

Синтетичний препарат церивастатин мало вивчений і не набув широкого клінічного застосування.

Новий інгібітор ГМГ-КоА-редуктази аторвастатин одержують, як і більш відомі препарати даного ряду ловастатин, симвастатин та правастатин, з грибкових метаболітів. Він дещо більш виражений вплив на рівень ліпідів плазми, ніж інші статини.

Таким чином, група статинів представлена ​​низкою препаратів, які отримують як із продуктів життєдіяльності грибкової флори, так і синтетичним шляхом. Одні препарати цієї групи є проліками, інші представлені активними фармакологічними сполуками. Незважаючи на деякі відмінності, гіполіпідемічний ефект всіх статинів у рекомендованих дозуваннях виражений приблизно однаковою мірою. Антиатерогенний ефект статинів доведений за допомогою досліджень із коронароангіографічним контролем. Здатність статинів попереджати розвиток ІХС, знижувати ризик її ускладнень та підвищувати виживання хворих переконливо продемонстровано у дослідженнях, проведених на високому науковому рівні. Найбільшу цінність становлять препарати, ефективність та безпека яких підтверджені багаторічною клінічною практикою.

Секвестранти жовчних кислот

Секвестранти (або сорбенти) жовчних кислот (СЖК) холестирамін і колестипол застосовуються для лікування ГЛП більше 30 років і є аніонообмінними смолами (полімерами), які не розчиняються у воді і не всмоктуються в кишечнику. Основний механізм дії СЖК полягає у зв'язуванні ХС та жовчних кислот, які синтезуються з ХС у печінці. Близько 97% жовчних кислот реабсорбується з просвіту кишечника і за системою портальної вени потрапляє до печінки, а потім знову виділяється з жовчю. Цей процес називається ентерогепатичною циркуляцією. СЖК "розривають" ентерогепатичну циркуляцію, що призводить до додаткового утворення жовчних кислот та збіднення печінки ХС. Наслідком цього є компенсаторне підвищення активності В/Е рецепторів, що захоплюють ЛПНГ, та зниження рівня холестерину в крові. При терапії СЖК рівень загального холестерину знижується на 10-15%, а холестерину ЛПНГ - на 15-20%. Одночасно спостерігається невелике (на 3-5%) підвищення рівня холестерину ЛПВЩ. Зміст ТГ або змінюється, або збільшується, що пояснюють компенсаторним збільшенням синтезу ЛПОНП. Це змушує з великою обережністю підходити до призначення холестираміну та колестиполу хворим із супутньою гіпертригліцеридемією. Ідеальними кандидатами для лікування СЖК є пацієнти з "чистою" гіперхолестеринемією, тобто з ГЛП ІІа типу, яка зустрічається нечасто (приблизно у 10% хворих на ГЛП). Помірна гіпертригліцеридемія (ТГ>200 мг/дл) є відносним, а виражена (ТГ>400 мг/дл) - абсолютним протипоказанням до їхнього призначення.

СЖК не всмоктуються у кишечнику і тому не викликають системних токсичних ефектів. Це дозволяє призначати їх молодим пацієнтам, дітям та вагітним жінкам. У зв'язку з абсорбцією жовчних кислот та травних ферментів СЖК можуть викликати такі побічні ефекти, як запор, метеоризм, тяжкість в епігастральній ділянці. Шлунково-кишковий дискомфорт є основним фактором, що обмежує прийом СЖК у високих дозах.

Холестирамін і колестипол випускаються у вигляді гранул, розфасованих пакетики по 4 і 5 г відповідно. Ефективність та переносимість препаратів у цих (і кратних їм) дозах однакова. Вміст пакетика розчиняють у склянці води або фруктового соку та приймають під час їжі. Початкова доза холестираміну становить 4 г, а колестиполу - 5 г при прийомі двічі на день. При недостатній ефективності дозування препаратів підвищують збільшуючи частоту прийому до трьох разів на день. Як правило, доза холестираміну не перевищує 24 г (колестиполу – 30 г) на добу через виникнення шлунково-кишкових побічних ефектів.

СЖК зменшують абсорбцію дигоксину, непрямих антикоагулянтів, тіазидних діуретиків, бета-блокаторів та багатьох інших препаратів, зокрема інгібіторів ГМК-КоА-редуктази (ловастатину, симвастатину та інших). Тому ці препарати призначають за 1 годину до прийому або через 4 години після прийому СЖК. При терапії СЖК зменшується абсорбція жиророзчинних вітамінів: А, Д, Е, К, проте необхідність у їхньому додатковому прийомі зазвичай не виникає.

Проблеми, пов'язані з поганою переносимістю СЖК, були продемонстровані не лише клінічною практикою, а й результатами великомасштабних тривалих багатоцентрових досліджень з плацебо-контролем. Найбільш значним з них стало Дослідження Ліпідних Клінік з Первинної Профілактики ІХС (LRC - СРРТ), розпочате в середині 70-х і завершилося в середині 80-х. У нього було включено 3806 чоловіків віком 35-59 років із гіперхолестеринемією (ХС>265 мг/дл). На тлі відносно м'якої гіполіпідемічної дієти (споживання холестерину не більше 400 мг на день, відношення поліненасичених жирів до насичених 0,8) пацієнти протягом 7,5 років отримували холестирамін (основна група) або плацебо (контрольна група). Планувалося призначення холестираміну по 24 г на день, що мало забезпечити зниження рівня загального холестерину приблизно на 28%. Однак у зв'язку з високою частотою побічних ефектів реальна доза холестираміну склала в середньому лише 14 г на день.

У контрольній групі рівень загального холестерину знизився в середньому на 5%, холестерину ЛПНГ - на 8%, а в основній групі - на 13% і 20% відповідно. Таким чином, терапія холестираміном на тлі дотримання гіполіпідемічної дієти призвела до додаткового зниження рівня загального холестерину лише на 8%, а холестерину ЛПНГ - на 12%. Проте в основній групі пацієнтів було констатовано статистично значуще зменшення частоти інфарктів міокарда та смертності від ІХС на 19%. Однак у підгрупі хворих (32%), у яких гіполіпідемічний ефект холестираміну був максимальним і виражався у зниженні рівня ХС ЛПНЩ більш ніж на 25%, смертність від ІХС та захворюваність на нефатальний інфаркт міокарда зменшилися дуже значно – на 64%.

LRC – CPPT було класичним дослідженням, у якому вперше підтвердилася ліпідна гіпотеза атерогенезу. Воно дозволило дійти низки важливих висновків, зокрема, у тому, що зниження рівня ХС на 1% означає зменшення ризику коронарних катастроф на 2-3%. Воно показало також, що реальне зниження коронарного ризику може бути забезпечене лише за значного зниження рівня загального ХС і ХС ЛПНГ. Одним із підсумків дослідження з'явився висновок про те, що СЖК дозволяють вирішити проблему профілактики ІХС лише у невеликої частини хворих. У зв'язку з поганою переносимістю препарати цього ряду в даний час призначаються рідко, причому зазвичай не в монотерапії, а в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами, зокрема зі статинами та нікотиновою кислотою.

Нікотинова кислота (НК)

Як і секвестранти жовчних кислот, ПК є традиційним гіполіпідемічним препаратом і застосовується близько 35 років. Їх поєднує і висока частота побічних ефектів. НК відноситься до вітамінів групи В. Гіполіпідемічний ефект НК проявляється в дозах, що значно перевищують потребу в ній як у вітаміні. Близький до НК нікотинамід гіполіпідемічний ефект не має. Механізм дії ПК полягає у пригніченні синтезу в печінці ЛПДНЩ, а також у зменшенні вивільнення з адипоцитів вільних жирних кислот, з яких синтезуються ЛПДНЩ. В результаті вдруге відбувається зменшення утворення ЛПНГ. Найбільш виражений вплив ПК надає ТГ, яке зменшується на 20-50%. Зниження рівня ХС виявляється менш значним (10-25%).

Істотною особливістю НК є її здатність підвищувати рівень ХС ЛПВЩ на 15-30%, що пов'язано зі зменшенням катаболізму ЛПЗЩ та основного апопротеїду, що входить до їх складу – апо А-І. Сприятливий вплив ПК на основні показники ліпідного спектру дозволяє використовувати її при ГЛП ІІа, ІІв та ІV типів.

Звичайний терапевтичний діапазон доз ПК становить від 1,5 до 3 г. Іноді застосовують і більш високі дози (до 6 г на добу). Однак призначенню ПК у терапевтичних дозах перешкоджає її судинорозширювальний ефект, що проявляється гіперемією обличчя, головним болем, свербежем шкіри, тахікардією. Згодом при систематичному прийомі вазодилатуючий ефект ПК редукується (хоч і не повністю) – до нього розвивається толерантність. Тому терапію ПК доводиться починати з прийому невеликих, явно неефективних доз, вичікуючи розвитку толерантності і потім поетапно збільшуючи дозування. Рекомендована початкова доза ПК становить 0,25 г 3 десь у день. Зазвичай потрібно 3-4 тижні. для виходу терапевтичний рівень. У тому випадку, якщо хворий перериває на 1-2 дні прийом ПК, чутливість артеріолярних рецепторів до препарату відновлюється і поступове нарощування доз доводиться починати заново. Вазодилатуючий ефект ПК зменшується під час її прийому під час їжі, а також у поєднанні з невеликими дозами аспірину, що рекомендують використовувати на практиці.

Слід враховувати, що прийом ПК може потенціювати ефект гіпотензивних препаратів та призвести у хворих на артеріальну гіпертензію до раптового різкого зниження артеріального тиску. ПК нерідко спричиняє такі порушення з боку шлунково-кишкового тракту, як нудота, метеоризм, діарея. На жаль, ПК не вільна і від низки серйозних токсичних ефектів. Її прийом може призвести до загострення виразкової хвороби, підвищення рівня сечової кислоти та загострення подагри, до гіперглікемії та токсичного ураження печінки. Тому ПК протипоказана хворим з виразковою хворобою шлунка та 12-палої кишки, пацієнтам з подагрою або безсимптомною вираженою гіперурикемією, захворюваннями печінки.

Важливим протипоказанням до призначення ПК є цукровий діабет, оскільки НК має гіперглікемічний ефект. Гепатити при терапії ПК виникають рідко, зазвичай характеризуються доброякісним перебігом і, як правило, повністю оборотні після відміни препарату. Однак можливість їхнього розвитку змушує ретельно контролювати рівень трансаміназ. Цей контроль необхідний перед початком терапії, кожні 12 тижнів. протягом першого року лікування та дещо рідше – надалі.

Крім звичайної кристалічної ПК, відомі і її препарати пролонгованої дії, наприклад ендурацин. Їх перевагами є легкість дозування та менша вираженість побічних ефектів, пов'язаних із вазодилатуючими властивостями ПК. Однак безпека пролонгованих форм ПК при тривалому прийомі недостатньо вивчена. Вважається, що вони частіше викликають ураження печінки, ніж кристалічна НК. Тому ретардні форми ПК не дозволені до застосування США.

Ефективність ПК при вторинній профілактиці ІХС вивчалася в одному з найвідоміших ранніх тривалих рандомізованих контрольованих досліджень - Коронарному Лікарському Проекті, яке завершилося 1975 р. ПК по 3 г на день протягом 5 років отримували понад 1000 хворих. Терапія ПК супроводжувалася зниженням рівня ХС на 10%, ТГ – на 26% і призвела до статистично значущого зниження захворюваності на нефатальний інфаркт міокарда на 27% порівняно з групою хворих, які приймали плацебо. Однак істотного зниження загальної та коронарної смертності виявлено не було. Лише при повторному обстеженні пацієнтів, проведеному через 15 років після закінчення цього дослідження, було показано, що у групі осіб, які приймали ПК, зареєстровано нижчий рівень смертності.

Таким чином, ПК є ефективним гіполіпідемічним препаратом, широкому застосуванню якого перешкоджають висока частота симптоматичних побічних ефектів, ризик виникнення органотоксичних ефектів (особливо гепатотоксичність) та необхідність ретельного контролю лабораторного рівня трансаміназ.

Похідні фіброєвої кислоти

Родоначальником цієї групи препаратів є клофібрат, що широко застосовувався для профілактики та лікування атеросклерозу в 60-70 рр. Надалі, після того, як стали очевидні його недоліки, він практично був витіснений іншими фібратами - гемфіброзилом, безафібратом, ципрофібратом і фенофібратом (табл. 11). Механізм дії фібратів досить складний і до кінця з'ясований. Вони посилюють катаболізм ЛПДНЩ завдяки підвищенню активності ліпопротеїдліпази. Є також пригнічення синтезу ЛПНГ і посилення виведення ХС з жовчю. Крім того, фібрати знижують рівень вільних жирних кислот у плазмі. Завдяки переважній дії фібратів на метаболізм ЛПДНЩ їх основним ефектом є зниження рівня ТГ (на 20-50%). Рівень ХС та ХС ЛПНЩ знижується на 10-15%, а вміст ХС ЛПВЩ дещо збільшується.

Таблиця 11. Найменування та дозування фібратів

Крім впливу рівень ЛП, фібрати змінюють їх якісний склад. Показано, що гемфіброзил та безафібрат знижують концентрацію "дрібних щільних" ЛПНЩ, зменшуючи тим самим атерогенність цього класу ЛП. Однак клінічне значення цього ефекту не з'ясовано. Крім того, при терапії фібратами має місце посилення антикоагулянтної та фібринолітичної активності, зокрема зниження рівня циркулюючого фібриногену, а також агрегаційної здатності тромбоцитів. Значення цих потенційно сприятливих ефектів також встановлено.

Фібрати є препаратами вибору у хворих з ГЛП III типу, що рідко зустрічається, а також з ГЛП IV типу з високим рівнем ТТ. При ГЛП IIа та IIв типів їх розглядають як резервну групу препаратів. Фібрати зазвичай добре переносяться. Найбільш суттєвим побічним ефектом клофібрату є підвищення літогенності жовчі та збільшення захворюваності на жовчнокам'яну хворобу, у зв'язку з чим його практично перестали застосовувати. Підвищення ризику жовчнокам'яної хвороби при терапії гемфіброзилом, безафібратом, ципрофібратом та фенофібратом не доведено, але таку можливість не можна виключити. У поодиноких випадках фібрати викликають міопатію, особливо при поєднанні зі статинами. Може мати місце і потенціювання ефекту непрямих антикоагулянтів, тому їх дозування рекомендується зменшувати вдвічі. З симптоматичних побічних ефектів заслуговують згадки нудота, анорексія, відчуття тяжкості в епігастральній ділянці, що виникають у 5-10% хворих.

Одним із факторів, що стримують широке застосування фібратів з метою первинної та вторинної профілактики ІХС, є суперечливість даних про їх вплив на віддалений прогноз. Перші відомості про застосування фібратів з метою первинної профілактики ІХС були отримані в 1978 після завершення Кооперативного дослідження ВООЗ. До нього було включено 10000 чоловіків з гіперхолестеринемією віком від 30 до 59 років. Половина їх протягом 5,3 р отримувала клофібрат по 1600 мг щодня і половина - плацебо. Терапія клофібратом супроводжувалася зниженням рівня загального холестерину на 9% і захворюваності на ІХС - на 20%. Водночас внаслідок значного збільшення некоронарної смертності загальна смертність в основній групі збільшилася на 47%, що набуло широкої популярності та призвело до заборони препарату в багатьох країнах. Однак у даний час вважають, що цей результат став наслідком методичних прорахунків при плануванні дослідження та аналізі отриманих даних.

Оцінка впливу тривалої терапії клофібратом у рамках програми з вторинної профілактики ІХС проводилася у відомому дослідженні - Коронарному Лікарському Проекті, результати якого були опубліковані в 1975 р. Клофібрат по 1800 мг на день протягом 5 років отримували 1103 хворих, які перенесли. Рівень загального холестерину знизився на 6%, а ТГ - на 22%. Було відзначено зменшення частоти повторного інфаркту міокарда та смертності від ІХС на 9%, проте ці зміни не були статистично значущими. Рівень загальної смертності суттєво не змінився.

Наступна спроба вивчити ефективність фібратів при тривалій терапії була зроблена в Гельсінському дослідженні, результати якого були опубліковані в 1987 р. До нього було включено близько 4000 чоловіків з гіперхолестеринемією у віці від 40 до 55 років. Терапія протягом 5 років гемфіброзилом по 1200 мг на день призвела до зменшення рівня загального холестерину на 10%, холестерину ЛПНГ - на 11%, до підвищення рівня холестерину ЛПВЩ на 11% і зменшення вмісту ТГ на 35%. Основним підсумком дослідження стало зменшення смертності від ІХС на 26%, проте загальна смертність не знизилася внаслідок збільшення некардіальної смертності. Подальший аналіз дозволив виявити підгрупу піддослідних, що характеризувалися найвищим ризиком ІХС, у яких терапія гемфіброзилом виявилася найефективнішою. Це були особи з рівнем ТГ більше 200 мг/дл і із співвідношенням ХС ЛПНЩ до ХС ЛПВЩ більше 5. У подібних пацієнтів частота розвитку ускладнень ІХС на фоні лікування знизилася на 71%.

Таким чином, в даний час немає даних, які б дозволили стверджувати, що тривала терапія фібратами призводить до збільшення виживання хворих на ІХС (за винятком селективної групи хворих) або пацієнтів з групи підвищеного ризику її розвитку.

Пробукол

Пробукол є препаратом, близьким за своєю структурою до гідрокситолуолу - сполуки, що має потужні антиоксидантні властивості. Власне гіполіпідемічний ефект пробуколу виражений дуже помірно і характеризується зменшенням рівня загального холестерину на 10% і зниженням холестерину ЛПВЩ на 5-15%. Цікаво відзначити, що, на відміну від інших гіполіпідемічних препаратів, пробукол не підвищує, а знижує рівень ХС ЛПВЩ. Гіполіпідемічний ефект пробуколу зумовлений активацією нерецепторних шляхів екстракції з ЛПНЩ. Вважають, що пробукол має виражені антиоксидантні властивості і перешкоджає окисленню ЛПНГ.

Ефективність пробуколу переважно вивчена на експериментальних моделях атеросклерозу. Зокрема, показано, що у кроликів лінії Ватанабе, які є моделлю сімейної гіперхолестеринемії через відсутність В/Є рецепторів, пробукол викликає зворотний розвиток атеросклеротичних бляшок. Ефективність пробуколу у людини не доведена, зокрема, не продемонстровано його антиоксидантних властивостей. Вплив тривалої терапії цим препаратом на захворюваність на ІХС та частоту її ускладнень не вивчався.

Препарат зазвичай добре переноситься. Іноді виникають побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту. Пробукол спричинює збільшення тривалості інтервалу QT, що може призвести до виникнення тяжких шлуночкових порушень ритму.

Тому хворим, які приймають цей препарат, потрібен ретельний контроль ЕКГ. Препарат слід приймати натще, оскільки він є ліпофільним і жирна їжа підвищує його абсорбцію. Пробукол призначають по 500 мг двічі на день.

Комбінована медикаментозна терапія ГЛП

До комбінації гіполіпідемічних препаратів вдаються з метою посилення холестеринпонижающего ефекту у хворих з тяжкою гіперхолестеринемією, а також для нормалізації супутніх порушень складу ліпідів – підвищеного рівня ТГ та зниженого – ХС ЛПВЩ. Зазвичай поєднання щодо невеликих доз двох препаратів з різним механізмом дії не тільки виявляється ефективнішим, але й краще переноситься, ніж прийом високих доз одного препарату. Комбінована терапія може нівелювати потенційно несприятливий вплив монотерапії деякими препаратами на показники ліпідного спектра. Наприклад, у хворих з ІІ типом ГЛП фібрати, нормалізуючи рівень ТГ і ХС ЛПВЩ, можуть підвищити вміст ЛПНЩ. При поєднанні в цій ситуації фібратів з нікотиновою кислотою або статинами цей небажаний ефект не виникає. Класичне поєднання нікотинової кислоти з аніонообмінними смолами дуже ефективно, але характеризується, як і монотерапія даними препаратами, досить високою частотою побічних явищ. В даний час у хворих з ГЛП IIа типу найчастіше застосовується комбінація статинів з аніонообмінними смолами або з нікотиновою кислотою, а у хворих з ГЛП IIв типу - статинів з нікотиновою кислотою або фібратами (табл. 12).

Таблиця 12. Комбінації гіполіпідемічних препаратів

Здатність комбінованої гіполіпідемічної терапії попереджати прогресування атеросклерозу коронарних артерій спеціально вивчалася у низці досліджень із серійним коронароангіографічним контролем. Дослідження Лікування Сімейного Атеросклерозу (FATS) включали 120 чоловіків з гіперхолестеринемією, підвищеним рівнем апопротеїну В, обтяженим сімейним анамнезом і документованим при коронароангіографії стенозуванням 1-3 коронарних артерій. Протягом 2,5 року пацієнти отримували секвестрант жовчних кислот колестипол по 30 г на день у поєднанні з ловастатином (40-80 мг на день) або з нікотиновою кислотою (4-6 г на день). Терапія ловастатином і колестиполом призвела до зниження рівня загального холестерину на 34%, а холестерину ЛПНГ - на 46%, і до попередження прогресування та регресу стенотичних змін у коронарних артеріях у більшості хворих. Дещо менш виражений гіполіпідемічний та ангіопротекторний ефект спостерігався при прийомі колестиполу у поєднанні з нікотиновою кислотою. У групі пацієнтів, які приймали плацебо, прогресування атеросклеротичних змін мало місце у 90% хворих.

При недостатній ефективності поєднання двох гіполіпідемічних препаратів у найважчих рефракторних випадках доводиться вдаватися до комбінації трьох препаратів, наприклад, статинів з секвестрантами жовчних кислот і нікотинової кислоти. Така тактика може забезпечити успіх, наприклад, у хворих із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Слід мати на увазі, що при застосуванні комбінацій гіполіпідемічних препаратів значно зростає ризик токсичних побічних реакцій, що потребує дотримання відповідних запобіжних заходів. Терапія статинами у поєднанні з фібратами пов'язана з ризиком розвитку міопатії, а спільний прийом статинів та нікотинової кислоти – зі збільшенням ризику міопатії та уражень печінки. Тому подібні комбінації гіполіпідемічних препаратів вимагають досить частого контролю рівня трансаміназ, так і креатинфосфокінази.

Немедикаментозна терапія ГЛП

У особливих випадках при лікуванні ГЛП можуть застосовуватися хірургічні методи, плазмаферез, у перспективі розробляються методи генної інженерії.

У 1965 р. для лікування гіперхолестеринемії було запропоновано операцію часткового ілеошунтування. Вона полягає у виключенні більшої частини клубової кишки з накладенням анастомозу між її проксимальним кінцем та початковим відділом товстої кишки. При цьому вміст тонкого кишечника мине ділянки, де відбувається реабсорбція солей жовчних кислот, і їх екскреція збільшується в кілька разів. В результаті спостерігається значне зниження рівня ХС та ХС ЛПНЩ (до 40%), яке порівняно за вираженістю з тим, що має місце при прийомі холестираміну по 32 г на день. Після операції іноді виникає тяжка діарея, яку успішно лікують за допомогою холестираміну. Пацієнти потребують довічних ін'єкцій вітаміну В12 по 1000 мкг 1 раз на три місяці.

У минулому операція часткового ілеошунтування розглядалася як серйозна альтернатива фармакологічної терапії у хворих з тяжкими, рефракторними варіантами ГЛП. У 1980 р. було розпочато і в 1990 р. – завершено спеціальне дослідження – Програма Хірургічного Контролю ГЛП (POSCH), що включало 838 хворих з гіперхолестеринемією, які перенесли інфаркт міокарда. За даними 10-річного спостереження та повторних коронароангіографічних досліджень, що періодично проводилися, у групі пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, було констатовано зниження рівня ХС на 23%, зменшення захворюваності на повторний інфаркт міокарда та частоту коронарної смерті - на 35% та уповільнення з пацієнтами контрольної групи, які отримували нормальну терапію. В даний час з поповненням терапевтичного арсеналу гіполіпідемічних засобів групою статинів часткове ілеошунтування практично втратило своє значення.

Радикальним методом лікування хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, що вкрай рідко зустрічається, є трансплантація печінки. Завдяки тому, що донорська печінка містить нормальну кількість В/Є рецепторів, які здійснюють захоплення з крові холестерину, його рівень через кілька днів після операції знижується до норми. Першу успішну трансплантацію печінки при сімейній гіперхолестеринемії було здійснено в 1984 р. дівчинці 7 років. Після цього описано ще кілька вдалих випадків даного втручання.

Для лікування хворих з гомозиготною та гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, резистентних до дієтичної терапії та гіполіпідемічним препаратам, застосовується аферез ЛПНГ. Сутність методу полягає у вилученні з крові апо-В, що містять ЛП за допомогою екстракорпорального зв'язування з імуносорбентами або декстранцелюлозою. Відразу після проведення даної процедури рівень холестерину ЛПНГ знижується на 70-80%. Ефект втручання є тимчасовим, тому необхідні регулярні довічні повторні сеанси з інтервалами в 2 тижні - 1 місяць. У зв'язку зі складністю та високою вартістю даного способу лікування він може застосовуватися у дуже обмеженого кола хворих.