Porovnanie nesteroidných protizápalových liekov. Indikácie pre použitie NSAID

NSAID sú dnes dynamicky sa rozvíjajúcou triedou liekov. Je to spôsobené širokým rozsahom použitia tohto farmaceutickej skupiny ktorý má antipyretický a analgetický účinok.

NSAID - celá skupina liekov

NSAID blokujú účinok enzýmu cyklooxygenázy (COX), čím inhibujú syntézu prostaglandínov z kyselina arachidónová. Prostaglandíny v tele sú mediátory zápalu, znižujú prah citlivosti na bolesť, inhibujú peroxidáciu lipidov a inhibujú agregáciu neutrofilov.
Medzi hlavné účinky NSAID patria:

• Protizápalové. Potláčajú exsudatívnu fázu zápalu, v menšej miere aj proliferatívnu. Diklofenak, Indometacín sú najsilnejšie tento efekt drogy. Protizápalový účinok je však menej výrazný ako účinok glukokortikosteroidov.
  Praktici používajú klasifikáciu, podľa ktorej sa všetky NSAID delia na: látky s vysokou protizápalovou aktivitou a látky so slabou protizápalovou aktivitou Aspirín, Indometacín, Diclofenac, Piroxicam, Ibuprofen a mnohé ďalšie majú vysokú aktivitu. Táto skupina zahŕňa veľké množstvo rôzne drogy. Paracetamol, Metamizol, Ketorolac a niektoré ďalšie majú nízku protizápalovú aktivitu. Skupina je malá.
• Liek proti bolesti. Najvýraznejšie v Diclofenac, Ketoralac, Metamizol, Ketaprofen. Používa sa pri bolestiach nízkej a strednej intenzity: zubné, svalové, bolesti hlavy. Účinné pri renálnej kolike, tk. nie . V porovnaní s narkotické analgetiká(morfínová skupina), nepôsobia tlmivo na dýchacie centrum, nie sú návykové.
• Antipyretikum. Všetky drogy v rôzneho stupňa mať túto vlastnosť. Ale prejavuje sa iba v prítomnosti horúčky.
• Antiagregačný. Prejavuje sa potlačením syntézy tromboxánu. Tento účinok je najvýraznejší pri aspiríne.
• Imunosupresívne. Prejavuje sa to už druhýkrát, v dôsledku zhoršenia priepustnosti kapilárnych stien.

Indikácie pre použitie NSAID

Medzi hlavné indikácie patrí:

• Reumatické ochorenia. Zahŕňajú reumatizmus, reumatoidnú artritídu, ankylozujúcu spondylitídu, dnu a psoriatickú artritídu, Reiterovu chorobu. Pri týchto ochoreniach je užívanie NSAID symptomatické, bez ovplyvnenia patogenézy. Teda spomaliť rozvoj deštruktívneho procesu, keď reumatoidná artritída, aby sa zabránilo deformácii kĺbov, užívanie liekov skupiny NSAID nemôže. Ale sťažnosti pacientov na bolesť, stuhnutosť kĺbov počiatočné štádiá choroby sú menej časté.
• Choroby pohybového aparátu nereumatickej povahy. Patria sem zranenia (modriny, vyvrtnutia), myozitída, tendovaginitída. S vyššie uvedenými ochoreniami sa NSAID používajú perorálne vo forme injekcií. A vonkajšie prostriedky (masti, krémy, gély), ktoré obsahujú aktívne zložky túto skupinu.
• neurologické ochorenia. Lumbago, ischias, myalgia. Často sa súčasne predpisujú kombinácie rôznych foriem uvoľňovania liečiva (masť a tablety, injekcie a gél atď.)
• Renálna,. Lieky skupiny NSAID sú účinné pre všetky typy koliky, tk. nespôsobujú ďalší kŕč svalových štruktúr hladkých buniek.
• Príznaky bolesti rôzne etiológie. Úľava od bolesti v pooperačné obdobie, bolesti zubov a hlavy.
• Dysmenorea. NSAID sa používajú na zmiernenie bolesti pri primárnej dysmenoree a na zníženie straty krvi. Dobrý účinok poskytujú Naproxen, Ibuprofen, ktoré sa odporúčajú užívať v predvečer menštruácie a potom tri dni. Takéto krátkodobé kúry zabraňujú výskytu nežiaducich účinkov.
• Horúčka. Antipyretické lieky sa odporúčajú užívať pri telesnej teplote vyššej ako 38,5 ° C.
• Prevencia trombózy. Na prevenciu tvorby krvných zrazenín sa kyselina acetylsalicylová používa v nízkej dávke. Používa sa na prevenciu srdcových infarktov a mŕtvice rôzne formy ischemická choroba srdca.

Nežiaduce účinky a kontraindikácie

Lieky skupiny NSAID majú negatívny vplyv na:

1. a črevá
2. Pečeň
3. obličky
4. Krv
5. nervový systém

Žalúdok je najčastejšie postihnutý NSAID. To sa prejavuje nevoľnosťou, hnačkou, bolesťou v epigastrickej oblasti a inými dyspeptickými ťažkosťami. Existuje dokonca taký syndróm - NSAID-gastropatia, ktorej výskyt priamo súvisí s príjmom NSAID. Zvlášť ohrození patológiou sú starší pacienti s anamnézou žalúdočných vredov, ktorí súčasne užívajú glukokortikosteroidné lieky.

NSAID - rôzne drogy, ale ich činnosť je rovnaká!

Pravdepodobnosť vzniku gastropatie NSAID sa zvyšuje pri dlhodobom užívaní liekov vo vysokej dávke, ako aj pri užívaní dvoch alebo viacerých NSAID. Na ochranu žalúdočnej sliznice sa používajú Lansoprazol, Esomeprazol a ďalšie inhibítory. protónová pumpa. môže byť vo forme ťažkej toxickej hepatitídy alebo sa môže prejaviť prechodné poruchy funkcie so zvýšením hladiny transamináz v krvi.

Pečeň je najčastejšie postihnutá pri užívaní Indometacínu, Fenylbutazónu, Aspirínu. Na strane obličiek sa môže vyvinúť zníženie diurézy, akútne zlyhanie obličiek, nefrotický syndróm v dôsledku poškodenia obličkových tubulov. Najnebezpečnejšie sú Ibuprofen, Naproxen.

V krvi dochádza k porušeniu koagulačných procesov, dochádza k anémii. Nebezpečné z hľadiska vedľajších účinkov z krvného systému Diclofenac, Piroxicam, Butadion. Často nežiaduce účinky z nervového systému sa vyskytujú pri užívaní Aspirínu, Indometacínu. A prejavujú sa bolesťami hlavy, hučaním v ušiach, nevoľnosťou a niekedy aj vracaním, mentálne poruchy. Užívanie NSAID je kontraindikované v prípade.

NSAID sú najobľúbenejšou skupinou používanou populáciou. lieky. Dobre zmierňujú bolesť, zápal, sú vynikajúce antipyretiká. Každý rok ich užíva viac ako 30 miliónov ľudí a mnohé z týchto liekov sú dostupné v lekárňach bez lekárskeho predpisu.

Čo je NSAID?

NSAID sú nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sú široko používané v medicíne nielen pre dospelých, ale aj pre deti. Pojem „nesteroidné“ zdôrazňuje, že tieto lieky nepatria medzi hormóny, preto vo väčšine prípadov ani pri dlhodobá liečba nespôsobujú abstinenčný syndróm, ktorý sa prejavuje extrémne prudké zhoršenie stav pacienta po vysadení jedného alebo druhého lieku tejto skupiny.

Klasifikácia NSAID

Dnes existuje veľké množstvo liekov patriacich do tejto skupiny, ale pre pohodlie sú všetky rozdelené do dvoch veľkých podskupín:

1. S prevládajúcim protizápalovým účinkom.
2. S výrazným antipyretickým a analgetickým účinkom ("nenarkotické analgetiká").

Lieky prvej skupiny sa predpisujú hlavne na ochorenia kĺbov vrátane reumatických ochorení a druhá skupina - na akútne respiračné vírusové infekcie a iné infekčné ochorenia, zranenia, v pooperačnom období atď. Avšak aj lieky patriace do rovnakej skupiny sa navzájom líšia svojou účinnosťou, prítomnosťou Nežiaduce reakcie a počet kontraindikácií ich použitia.

V závislosti od spôsobu podania sa NSAID rozlišujú:

• injekcia;
• vo forme kapsúl alebo tabliet na perorálne použitie;
• čapíky (napríklad rektálne čapíky);
• Krémy, masti, gély na vonkajšie použitie.

Mechanizmus akcie

Za určitých podmienok telo produkuje odlišné typy prostaglandíny, ktoré spôsobujú zvýšenie teploty a zvyšujú intenzitu zápalové reakcie. Hlavným mechanizmom účinku NSAID je blokovanie (inhibícia) enzýmu cyklooxygenázy (COX), ktorý je zodpovedný za tvorbu týchto látok v tele, čo následne vedie k zníženiu telesnej teploty a zníženiu zápalu.

V tele sú 2 typy COX:

• COX1 - produkcia prostaglandínov, ktoré chránia sliznicu žalúdka a čriev pred poškodením, kontrolujú prietok krvi v obličkách;
• COX2 – syntéza prostaglandínov, ktoré spôsobujú zápal a horúčku.

Prvá generácia nesteroidných liekov blokovala oba typy COX, čo viedlo k tvorbe vredov a iných lézií v gastrointestinálnom trakte. Potom boli vytvorené selektívne NSAID, ktoré blokujú prevažne COX2, preto ich možno použiť u pacientov s chorobami tráviaceho systému. Nie sú však schopné zabrániť agregácii krvných doštičiek, preto nie sú plnohodnotnou náhradou liekov prvej generácie.

Pôsobenie na telo

1. Odstránenie zápalu. AT najviac diklofenak, indometacín a fenylbutazón pôsobia protizápalovo.
2. pokles zvýšená teplota. Aspirín, kyselina mefenamová a nimesulid účinne znižujú teploty.
3. Účinok na zmiernenie bolesti. Ako analgetiká sa osvedčili lieky, medzi ktoré patrí ketorolak, diklofenak, metamizol, analgín alebo ketoprofén.
4. Prevencia zlepovania krvných doštičiek (antiagregačný účinok). V kardiologickej praxi sa na tento účel predpisuje aspirín v malých dávkach (napríklad aspecard alebo kardiomagnyl).

Niekedy môžu mať nesteroidné lieky pri dlhodobom užívaní imunosupresívny účinok, ktorý sa využíva pri liečbe niektorých reumatických ochorení.

Indikácie

1. Reumatizmus, reumatoidná artritída, ankylozujúca spondylitída, rôzne druhy artritída.
2. Zápalové ochorenia svalov a chrbtice - myozitídy, úrazy pohybového aparátu, tendovaginitídy, degeneratívne ochorenia kostí a kĺbov.
3. Kolika: pečeňová, obličková.
4. Zápal nervov alebo koreňov miechových nervov - ischias, ischias, neuralgia trojklanného nervu.
5. infekčné a neprenosné choroby sprevádzaná zvýšenou teplotou.
6. Bolesť zubov.
7. Dysmenorea (bolestivé obdobia).

Funkcie aplikácie

1. Osobný prístup. Každý pacient si musí vybrať protizápalové nesteroidné činidlo, ktoré bude pacient dobre tolerovať a spôsobovať minimum nežiaducich účinkov.
2. Na zníženie teploty sú NSAID predpísané v médiu terapeutické dávky, a v prípade plánovaného dlhodobého užívania najskôr použiť minimálne dávky s ich následným zvýšením.
3. Spravidla sa takmer všetky tabletové formy liekov predpisujú po jedle s povinným príjmom finančných prostriedkov, ktoré chránia sliznicu žalúdka.
4. Ak sa na zriedenie krvi používa nízka dávka aspirínu, potom sa konzumuje po večeri.
5. Väčšina NSAID vyžaduje aspoň ½ pohára vody alebo mlieka.

Vedľajšie účinky

1. Tráviace orgány. NSAID - gastroduodenopatia, vredy a erózia sliznice dvanástnika alebo žalúdka. Najnespoľahlivejšie v tomto ohľade sú piroxikam, aspirín, indometacín.
2. Obličky. Rozvíja sa „analgetická nefropatia“ (intersticiálna nefritída), zhoršuje sa prietok krvi obličkami, zužujú sa obličkové cievy. Najtoxickejšie lieky z tejto skupiny sú fenylbutazón, indometacín.
3. Alergické reakcie. Možno pozorovať pri užívaní akýchkoľvek liekov tejto skupiny.
4. Menej často sa môžu vyskytnúť poruchy zrážania krvi, funkcie pečene, bronchospazmus, agranulocytóza alebo anémia aplastickej povahy.

Zoznam liekov používaných v tehotenstve

Takmer všetci odborníci odporúčajú, aby sa tehotné ženy zdržali užívania nesteroidných liekov. V niektorých prípadoch a zo zdravotných dôvodov je však stále potrebné ich užívať, keď výhody ich užívania výrazne prevažujú nad ich možným negatívnym dopadom.

Zároveň by sa malo pamätať na to, že aj tie „najbezpečnejšie“ z nich môžu spôsobiť predčasnú oklúziu ductus botulinum u plodu, nefropatiu a predčasný pôrod, teda v treťom trimestri. NSAID lieky vôbec nepridelené.

Nesteroidné lieky, ktoré možno predpísať zo zdravotných dôvodov:

• aspirín;
• ibuprofén;
• diklofenak;
• indometacín;
• naproxén;
• ketorolac atď.

V žiadnom prípade by tehotné ženy nemali tieto lieky užívať samostatne, ale len ak ich predpíše lekár.

KAPITOLA 25. PROTIZÁPALOVÉ LIEKY

KAPITOLA 25. PROTIZÁPALOVÉ LIEKY

Zápal je jedným z patologických procesov charakterizujúcich mnohé choroby. Zo všeobecného biologického hľadiska ide o ochrannú a adaptačnú reakciu, avšak v klinickej praxi sa zápal vždy považuje za komplex patologických symptómov.

Protizápalové lieky sú skupinou liekov používaných na liečbu ochorení, ktoré sú založené na zápalovom procese. V závislosti od chemickej štruktúry a vlastností mechanizmu účinku sú protizápalové lieky rozdelené do nasledujúcich skupín:

Steroidné protizápalové lieky - glukokortikoidy;

Základné, pomaly pôsobiace protizápalové lieky.

Táto kapitola sa bude zaoberať aj klinickou farmakológiou paracetamolu. Tento liek nie je klasifikovaný ako protizápalový liek, ale má analgetické a antipyretické účinky.

25.1. NESTEROIDNÉ PROTIZÁPALOVÉ LIEKY

Autor: chemická štruktúra NSAID sú deriváty slabých organických kyselín. Tieto lieky majú podobné farmakologické účinky.

Klasifikácia moderných NSAID podľa chemickej štruktúry je uvedená v tabuľke. 25-1.

Avšak klinický význam Má klasifikácia NSAID na základe ich selektivity pre izoformy COX, uvedené v tabuľke. 25-2.

Medzi hlavné farmakologické účinky NSAID patria:

Protizápalový účinok;

Anestetický (analgetický) účinok;

Antipyretický (antipyretický) účinok.

Tabuľka 25-1. Klasifikácia nesteroidných protizápalových liekov podľa chemickej štruktúry

Tabuľka 25-2. Klasifikácia nesteroidných protizápalových liekov na základe selektivity pre cyklooxygenázu-1 a cyklooxygenázu-2

Kľúčový prvok mechanizmu farmakologické účinky NSAID - inhibícia syntézy prostaglandínov v dôsledku inhibície enzýmu COX, hlavného enzýmu v metabolizme kyseliny arachidónovej.

V roku 1971 skupina výskumníkov z Veľkej Británie pod vedením J. Vanea objavila hlavný mechanizmus účinku NSAID spojený s inhibíciou COX, kľúčového enzýmu v metabolizme kyseliny arachidónovej, prekurzora prostaglandínov. V tom istom roku tiež predložili hypotézu, že je to antiprostaglandínová aktivita NSAID, ktorá je základom ich protizápalových, antipyretických a analgetických účinkov. Súčasne sa ukázalo, že keďže prostaglandíny hrajú mimoriadne dôležitú úlohu vo fyziologickej regulácii gastrointestinálneho traktu a renálnej cirkulácie, vývoj patológie týchto orgánov je charakteristickým vedľajším účinkom, ktorý sa vyskytuje v procese. liečba NSAID.

Začiatkom 90-tych rokov sa objavili nové skutočnosti, ktoré umožnili považovať prostaglandíny za centrálne mediátory najdôležitejších procesov prebiehajúcich v ľudskom tele: embryogenéza, ovulácia a tehotenstvo, metabolizmus kostí, rast a vývoj buniek nervového systému, obnova tkanív , funkcia obličiek a gastrointestinálneho traktu, tonus krvných ciev a zrážanlivosť krvi, imunitná odpoveď a zápal, bunková apoptóza atď. Bola objavená existencia dvoch izoforiem COX: štrukturálneho izoenzýmu (COX-1), ktorý reguluje produkciu prostaglandínov podieľajúcich sa na normálna (fyziologická) funkčná aktivita buniek a indukovateľný izoenzým (COX-2), ktorého expresia je regulovaná imunitnými mediátormi (cytokínmi) zapojenými do rozvoja imunitnej odpovede a zápalu.

Nakoniec bola v roku 1994 sformulovaná hypotéza, podľa ktorej protizápalové, analgetické a antipyretické účinky NSAID sú spojené s ich schopnosťou inhibovať COX-2, pričom najčastejšie vedľajšie účinky(poškodenie gastrointestinálneho traktu, obličiek, porucha agregácie krvných doštičiek) sú spojené s potlačením aktivity COX-1.

Kyselina arachidónová, vznikajúca z membránových fosfolipidov vplyvom enzýmu fosfolipázy A 2, je na jednej strane zdrojom zápalových mediátorov (prozápalových prostaglandínov a leukotriénov) a na druhej strane mnohých biologicky účinných látok podieľajú sa na fyziologických procesoch organizmu (prostacyklín, tromboxán A 2, gastroprotektívne a vazodilatačné prostaglandíny atď.). Metabolizmus kyseliny arachidónovej teda prebieha dvoma spôsobmi (obr. 25-1):

Cyklooxygenázová dráha, v dôsledku ktorej sa z kyseliny arachidónovej vplyvom cyklooxygenázy tvoria prostaglandíny vrátane prostacyklínu a tromboxánu A2;

lipoxygenázová dráha, v dôsledku ktorej sa vplyvom lipoxygenázy tvoria leukotriény z kyseliny arachidónovej.

Prostaglandíny sú hlavnými mediátormi zápalu. Spôsobujú nasledujúce biologické účinky:

Senzibilizovať nociceptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a znížiť prah citlivosť na bolesť;

Zvýšiť citlivosť cievnej steny na iné mediátory zápalu (histamín, serotonín), čo spôsobuje lokálnu vazodilatáciu (začervenanie), zvýšenie vaskulárnej permeability (edém);

Zvyšujú citlivosť hypotalamických centier termoregulácie na pôsobenie sekundárnych pyrogénov (IL-1 atď.), Vznikajúcich pod vplyvom mikroorganizmov (baktérie, vírusy, huby, prvoky) a ich toxínov.

Všeobecne uznávaný koncept mechanizmu analgetického, antipyretického a protizápalového účinku NSAID je teda založený na inhibícii syntézy prozápalových prostaglandínov inhibíciou cyklooxygenázy.

Bola preukázaná existencia najmenej dvoch izoenzýmov cyklooxygenázy, COX-1 a COX-2 (tabuľka 25-3). COX-1 je izoforma cyklooxygenázy exprimovaná v normálnych podmienkach a zodpovedné za syntézu prostanoidov (prostaglandíny, prostacyklín, tromboxán A2), ktoré sa podieľajú na regulácii fyziologických funkcií tela (gastroprotekcia, agregácia krvných doštičiek, prietok krvi obličkami, tonus maternice, spermatogenéza atď.). COX-2 je indukovaná izoforma cyklooxygenázy, ktorá sa podieľa na syntéze prozápalových prostaglandínov. Expresiu génu COX-2 stimulujú v migrujúcich a iných bunkách zápalové mediátory – cytokíny. Analgetické, antipyretické a protizápalové účinky NSAID sú spôsobené inhibíciou COX-2, zatiaľ čo nežiaduce liekové reakcie (ulcerogenita, hemoragický syndróm, bronchospazmus, tokolytický účinok) sú spôsobené inhibíciou COX-1.

Tabuľka 25-3. Porovnávacie charakteristiky cyklooxygenázy-1 a cyklooxygenázy-2 (podľa D. De Witta a kol., 1993)

Zistilo sa, že trojrozmerné štruktúry COX-1 a COX-2 sú podobné, no stále zaznamenávajú „malé“ rozdiely (tabuľka 25-3). COX-2 má teda „hydrofilné“ a „hydrofóbne“ vrecká (kanály), na rozdiel od COX-1, ktorý má vo svojej štruktúre iba „hydrofóbne“ vrecko. Táto skutočnosť umožnila vyvinúť množstvo liekov, ktoré vysoko selektívne inhibujú COX-2 (pozri tabuľku 25-2). Molekuly týchto liekov majú takúto štruktúru

že ich hydrofilná časť sa naviaže na "hydrofilnú" kapsu a hydrofóbna časť - na "hydrofóbnu" kapsu cyklooxygenázy. Sú teda schopné viazať sa iba na COX-2, ktorá má „hydrofilné“ aj „hydrofóbne“ vrecko, zatiaľ čo väčšina ostatných NSAID interagujúcich iba s „hydrofóbnym“ vreckom sa viaže na COX-2 aj na COX. -1.

Je známa existencia ďalších mechanizmov protizápalového účinku NSAID:

Zistilo sa, že aniónové vlastnosti NSAID im umožňujú preniknúť do dvojvrstvy fosfolipidových membrán imunokompetentných buniek a priamo ovplyvňovať interakciu proteínov, čím bránia bunkovej aktivácii v skorých štádiách zápalu;

NSAID zvyšujú hladinu intracelulárneho vápnika v T-lymfocytoch, čo zvyšuje proliferáciu a syntézu IL-2;

NSAID prerušujú aktiváciu neutrofilov na úrovni G-proteínu. Podľa protizápalovej aktivity NSAID je možné zariadiť

v tomto poradí: indometacín - flurbiprofén - diklofenak - piroxikam - ketoprofén - naproxén - fenylbutazón - ibuprofén - metamizol - kyselina acetylsalicylová.

Väčšie analgetické ako protizápalové účinky majú tie NSAID, ktoré v dôsledku ich chemická štruktúra sú neutrálne, menej sa hromadia v zápalovom tkanive, rýchlejšie prenikajú do BBB a potláčajú COX v centrálnom nervovom systéme a ovplyvňujú aj talamické centrá citlivosti na bolesť. Vzhľadom na centrálny analgetický účinok NSAID nemožno vylúčiť ich periférny účinok spojený s antiexsudatívnym účinkom, ktorý znižuje akumuláciu mediátorov bolesti a mechanický tlak na receptory bolesti v tkanivách.

Protidoštičkový účinok NSAID je spôsobený blokovaním syntézy tromboxánu A2. Kyselina acetylsalicylová teda ireverzibilne inhibuje COX-1 v krvných doštičkách. Pri jednorazovej dávke lieku sa pozoruje klinicky významný pokles agregácie krvných doštičiek u pacienta počas 48 hodín alebo dlhšie, čo výrazne prekračuje čas ich odstránenia z tela. K obnoveniu agregačnej schopnosti po ireverzibilnej inhibícii COX-1 kyselinou acetylsalicylovou dochádza zrejme v dôsledku objavenia sa nových populácií krvných doštičiek v krvnom obehu. Väčšina NSAID však reverzibilne inhibuje COX-1, a preto, keď sa ich koncentrácia v krvi znižuje, pozoruje sa obnovenie agregačnej schopnosti cirkulácie v krvi. cievne lôžko krvných doštičiek.

NSAID majú mierny desenzibilizačný účinok spojený s nasledujúcimi mechanizmami:

Inhibícia prostaglandínov v ohnisku zápalu a leukocytov, čo vedie k zníženiu chemotaxie monocytov;

Zníženie tvorby kyseliny hydroheptanotriénovej (znižuje chemotaxiu T-lymfocytov, eozinofilov a polymorfonukleárnych leukocytov v ohnisku zápalu);

Inhibícia blastickej transformácie (delenia) lymfocytov v dôsledku blokády tvorby prostaglandínov.

Najvýraznejší desenzibilizačný účinok indometacínu, kyseliny mefenamovej, diklofenaku a kyseliny acetylsalicylovej.

Farmakokinetika

Spoločnou vlastnosťou NSAID je pomerne vysoká absorpcia a orálna biologická dostupnosť (tabuľka 25-4). Len kyselina acetylsalicylová a diklofenak majú biologickú dostupnosť 30 – 70 %, a to aj napriek vysokému stupňu absorpcie.

Polčas eliminácie pre väčšinu NSAID je 2-4 hodiny.Lieky dlhodobo cirkulujúce v obehu ako fenylbutazón a piroxikam sa však môžu podávať 1-2 krát denne. Všetky NSAID, s výnimkou kyseliny acetylsalicylovej, sa vyznačujú vysokým stupňom väzby na plazmatické bielkoviny (90 – 99 %), čo pri interakcii s inými liekmi môže viesť k zmene koncentrácie ich voľných frakcií v krvi plazma.

NSAID sa metabolizujú spravidla v pečeni, ich metabolity sa vylučujú obličkami. Metabolické produkty NSAID zvyčajne nemajú farmakologickú aktivitu.

Farmakokinetika NSAID je opísaná ako dvojkomorový model, kde jednou z komôr je tkanivo a synoviálna tekutina. Terapeutický účinok liekov v kĺbové syndrómy do určitej miery súvisí s rýchlosťou akumulácie a koncentráciou NSAID v synoviálna tekutina, ktorý sa postupne zvyšuje a pretrváva oveľa dlhšie ako v krvi po vysadení lieku. Neexistuje však priama korelácia medzi ich koncentráciou v krvi a synoviálnej tekutine.

Niektoré NSA (indometacín, ibuprofén, naproxén) sa z tela vylúčia z 10-20% nezmenené, a preto stav vylučovacej funkcie obličiek môže výrazne zmeniť ich koncentráciu a konečný klinický efekt. Rýchlosť eliminácie NSAID závisí od veľkosti podanej dávky a pH moču. Pretože mnohé lieky v tejto skupine sú slabé organické kyseliny, vylučujú sa rýchlejšie alkalická reakcia moču ako pri kys.

Tabuľka 25-4. Farmakokinetika niektorých nesteroidných protizápalových liekov

Indikácie na použitie

Ako patogenetickej terapie NSAID sa predpisujú pri zápalovom syndróme (mäkké tkanivá, pohybový aparát, po operáciách a úrazoch, pri reumatizme, nešpecifické lézie myokard, pľúca, parenchýmové orgány, primárna dysmenorea, adnexitída, proktitída atď.). NSAID sú tiež široko používané v symptomatická terapia syndróm bolesti rôzne genézy, ako aj pri horúčkovitých stavoch.

Významným obmedzením pri výbere NSAID sú komplikácie z gastrointestinálneho traktu. V tomto ohľade sú všetky vedľajšie účinky NSAID bežne rozdelené do niekoľkých hlavných kategórií:

Symptomatická (dyspepsia): nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha, pálenie záhy, bolesť v epigastrickej oblasti;

NSAID-gastropatia: subepiteliálne krvácanie, erózie a vredy žalúdka (menej často - dvanástnikové vredy), zistené počas endoskopického vyšetrenia a gastrointestinálne krvácanie;

Enteropatia NSAID.

Symptomatické vedľajšie účinky sú zaznamenané u 30-40% pacientov, častejšie pri dlhodobom užívaní NSAID. V 5-15% prípadov sú nežiaduce účinky dôvodom na prerušenie liečby počas prvých 6 mesiacov. Medzitým dyspepsia podľa endoskopického vyšetrenia nie je sprevádzaná erozívnymi a ulceratívnymi zmenami v gastrointestinálnej sliznici. V prípadoch ich výskytu (bez špeciálnych klinických prejavov), hlavne s rozšíreným erozívno-ulceróznym procesom, sa zvyšuje riziko krvácania.

Podľa analýzy vykonanej Výborom pre kontrolu z lieky(FDA), gastrointestinálne poškodenie spojené s NSAID je zodpovedné za 100 000 až 200 000 hospitalizácií a 10 000 až 20 000 úmrtí každý rok.

Základom mechanizmu rozvoja gastropatie NSAID je inhibícia aktivity enzýmu COX, ktorý má dva izoméry - COX-1 a COX-2. Inhibícia aktivity COX-1 vedie k zníženiu syntézy prostaglandínov v žalúdočnej sliznici. Experiment ukázal, že exogénne podávané prostaglandíny pomáhajú zvyšovať odolnosť sliznice voči takým škodlivým látkam, ako je etanol, žlčové kyseliny, roztoky kyselín a solí, ako aj NSAID. Preto je funkcia prostaglandínov vo vzťahu k gastroduodenálnej sliznici ochranná a poskytuje:

Stimulácia sekrécie ochranných hydrogénuhličitanov a hlienu;

Posilnenie miestneho prekrvenia sliznice;

Aktivácia bunkovej proliferácie v procesoch normálnej regenerácie.

Erozívne a ulcerózne lézie žalúdka sa pozorujú tak pri parenterálnom použití NSAID, ako aj pri ich použití v čapíkoch. To opäť potvrdzuje systémovú inhibíciu produkcie prostaglandínov.

Zníženie syntézy prostaglandínov a následne aj ochranných rezerv sliznice žalúdka a dvanástnika je teda hlavnou príčinou gastropatie NSAID.

Ďalšie vysvetlenie je založené na skutočnosti, že už krátko po podaní NSAID sa pozoruje zvýšenie priepustnosti sliznice pre vodíkové a sodné ióny. Predpokladá sa, že NSAID (priamo alebo prostredníctvom prozápalových cytokínov) môžu indukovať apoptózu epitelové bunky. Dôkazom sú enterosolventné NSAID, ktoré v prvých týždňoch liečby spôsobujú zmeny na sliznici žalúdka oveľa zriedkavejšie a menej výrazne. Pri ich dlhodobom používaní je však stále pravdepodobné, že výsledné systémové potlačenie syntézy prostaglandínov prispieva k vzniku žalúdočných erózií a vredov.

Význam infekcie H. pylori ako rizikový faktor rozvoja erozívne a ulcerózne léziežalúdka a dvanástnika vo väčšine zahraničných klinických štúdií nie je potvrdená. Prítomnosť tejto infekcie je spojená predovšetkým s výrazným zvýšením počtu dvanástnikových vredov a len s miernym nárastom vredov lokalizovaných v žalúdku.

Častý výskyt takýchto erozívnych a ulceróznych lézií závisí od prítomnosti nasledujúcich rizikových faktorov [Nasonov E.L., 1999].

Absolútne rizikové faktory:

Vek nad 65 rokov;

Patológia gastrointestinálneho traktu v anamnéze (najmä peptické vredy a krvácanie do žalúdka)

Sprievodné ochorenia (kongestívne zlyhanie srdca, arteriálna hypertenzia, renálna a hepatálna insuficiencia);

Liečba sprievodných ochorení (užívanie diuretík, ACE inhibítory);

Užívanie vysokých dávok NSAID (relatívne riziko 2,5 u ľudí užívajúcich nízke dávky a 8,6 u ľudí užívajúcich vysoké dávky NSAID; 2,8 pri liečbe štandardnými dávkami NSAID a 8,0 pri liečbe vysokými dávkami liekov);

Súčasné užívanie niekoľkých NSAID (riziko sa zdvojnásobí);

Kombinované užívanie NSAID a glukokortikoidov (relatívne riziko 10,6 vyššie ako pri užívaní iba NSAID);

Kombinovaný príjem NSAID a antikoagulancií;

Liečba NSAID po dobu kratšiu ako 3 mesiace (relatívne riziko 7,2 pre pacientov liečených menej ako 30 dní a 3,9 pre pacientov liečených viac ako 30 dní; riziko 8,0 pre liečbu menej ako 1 mesiac, 3,3 pre liečbu od 1 do 3 mesiacov a 1,9 - viac ako 3 mesiace);

Užívanie NSAID s dlhé obdobie polčas a neselektívne pre COX-2.

Možné rizikové faktory:

Prítomnosť reumatoidnej artritídy;

Žena;

Fajčenie;

Príjem alkoholu;

Infekcia H. pylori(údaje sú nekonzistentné).

Ako vyplýva z vyššie uvedených údajov, úloha NSAID je mimoriadne dôležitá. Medzi hlavné črty NSAID-gastropatie bola identifikovaná prevládajúca lokalizácia erozívnych a ulceratívnych zmien (v antra žalúdka) a absencia subjektívnych symptómov alebo stredne závažných symptómov.

Erózie žalúdka a dvanástnika spojené s užívaním NSAID často neprejavujú žiadne klinické príznaky alebo pacienti majú len mierne výraznú, niekedy sa vyskytujúcu bolesť v epigastrickej oblasti a/alebo dyspeptické poruchy, ktorým pacienti často nepripisujú dôležitosť, a preto nevyhľadávajte lekársku pomoc. V niektorých prípadoch si pacienti na svoju miernu bolesť brucha a nepohodlie natoľko zvyknú, že keď idú do ambulancie so základným ochorením, ani ich nenahlásia ošetrujúcemu lekárovi (základné ochorenie trápi pacientov oveľa viac). Existuje názor, že NSAID znižujú intenzitu symptómov gastrointestinálnych lézií v dôsledku ich lokálneho a celkového analgetického účinku.

Najčastejšie sú prvými klinickými príznakmi erozívnych a ulceróznych lézií žalúdka a dvanástnika výskyt slabosti, potenie, bledosť kože, menšie krvácanie a potom zvracanie a melena. Výsledky väčšiny štúdií zdôrazňujú, že riziko gastropatie NSAID je maximálne v prvom mesiaci ich vymenovania. Preto pri dlhodobom predpisovaní NSAID musí každý praktik zhodnotiť možné riziko a profitovať z jej vymenovania a venovať osobitnú pozornosť rizikovým faktorom gastropatie NSAID.

V prítomnosti rizikových faktorov a rozvoja dyspeptických symptómov je indikované vykonať endoskopické vyšetrenie. Ak sa zistia príznaky gastropatie NSAID, je potrebné rozhodnúť, či je možné odmietnuť užívanie NSAID alebo zvoliť spôsob ochrany sliznice gastrointestinálneho traktu. Zrušenie liekov, aj keď nevedie k vyliečeniu gastropatie NSAID, ale umožňuje zastaviť vedľajšie účinky, zvýšiť účinnosť antiulceróznej terapie a znížiť riziko recidívy ulcerózneho erozívneho procesu v gastrointestinálnom trakte. Ak nie je možné liečbu prerušiť, priemerná denná dávka lieku by sa mala čo najviac znížiť a mala by sa vykonať ochranná liečba gastrointestinálnej sliznice, ktorá pomáha znižovať gastrotoxicitu NSAID.

Existujú tri spôsoby, ako medicínsky prekonať gastrotoxicitu: gastrocytoprotektory, lieky, ktoré blokujú syntézu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a antacidá.

V polovici 80. rokov minulého storočia bol syntetizovaný misoprostol - syntetický analóg prostaglandínu E, ktorý je špecifickým antagonistom negatívnych účinkov NSAID na sliznicu.

Dielo v rokoch 1987-1988. kontrolované klinické štúdie preukázali vysokú účinnosť misoprostolu pri liečbe gastropatie vyvolanej NSAID. Slávna štúdia MUCOSA (1993-1994), do ktorej bolo zaradených viac ako 8 tisíc pacientov, potvrdila, že misoprostol je účinný profylaktický prostriedok, ktorý pri dlhodobom užívaní NSA výrazne znižuje riziko vzniku závažných gastroduodenálnych komplikácií. V Spojených štátoch a Kanade sa misoprostol považuje za liek prvej línie na liečbu a prevenciu gastropatie vyvolanej NSAID. Na báze misoprostolu boli vytvorené kombinované lieky s obsahom NSAID, napríklad artrotek * s obsahom 50 mg diklofenaku sodného a 200 μg misoprostolu.

Misoprostol má, žiaľ, množstvo významných nevýhod, ktoré súvisia predovšetkým s jeho systémovým pôsobením (vedie k rozvoju dyspepsie a hnačky), nevhodným režimom a vysokými nákladmi, ktoré obmedzujú jeho distribúciu v našej krajine.

Ďalším spôsobom ochrany gastrointestinálnej sliznice je omeprazol (20-40 mg / deň). Klasická štúdia OMNIUM (omeprazol vs. misoprostol) ukázala, že omeprazol bol celkovo rovnako účinný pri liečbe a prevencii gastropatie vyvolanej NSAID ako misoprostol používaný v štandardnom dávkovaní (800 mcg/deň pre štyri liečebné dávky a 400 mcg pre dve profylaxie) . Zároveň omeprazol lepšie zmierňuje dyspeptické symptómy a oveľa menej často spôsobuje vedľajšie účinky.

V posledných rokoch sa však začali hromadiť dôkazy o tom, že inhibítory protónovej pumpy pri gastropatii vyvolanej NSAID nemajú vždy očakávaný účinok. Ich lekárske a preventívna akcia v do značnej miery môže závisieť od rôznych endo- a exogénnych faktorov a predovšetkým od infekcie sliznice H. pylori. V podmienkach infekcie Helicobacter pylori sú oveľa účinnejšie inhibítory protónovej pumpy. Potvrdzujú to štúdie D. Grahama a kol. (2002), ktorý zahŕňal 537 pacientov s anamnézou endoskopicky zistených žalúdočných vredov a dlhodobým užívaním NSAID. Kritériom zaradenia bola absencia H. pylori. Výsledky štúdie ukázali, že inhibítory protónovej pumpy (ako profylaktické činidlo) boli výrazne menej účinné ako gastroprotektívny misoprostol.

Monoterapia nevstrebateľnými antacidami (Maalox *) a sukralfátom (liek s filmotvornými, antipepsickými a cytoprotektívnymi vlastnosťami), napriek jeho použitiu na zmiernenie symptómov dyspepsie, je neúčinná vo vzťahu k liečbe aj prevencii NSAID gastropatia

[Nasonov E.L., 1999].

Podľa epidemiologických štúdií v USA približne 12-20 miliónov ľudí užíva NSAID aj antihypertenzíva a vo všeobecnosti NSA predpisuje viac ako tretina pacientov trpiacich arteriálnou hypertenziou.

Je známe, že prostaglandíny hrajú dôležitú úlohu vo fyziologickej regulácii cievny tonus a funkcie obličiek. Prostaglandíny, modulujúce vazokonstrikčný a antinatriuretický účinok angiotenzínu II, interagujú so zložkami RAAS, majú vazodilatačnú aktivitu vo vzťahu k cievam obličiek (PGE 2 a prostacyklín) a majú priamy natriuretický účinok (PGE 2).

Inhibíciou systémovej a lokálnej (intrarenálnej) syntézy prostaglandínov môžu NSAID spôsobiť zvýšenie krvného tlaku nielen u pacientov s arteriálnou hypertenziou, ale aj u ľudí s normálnym krvným tlakom. Zistilo sa, že u pacientov, ktorí pravidelne užívajú NSAID, sa pozoruje zvýšenie krvného tlaku v priemere o 5,0 mm Hg. Riziko arteriálnej hypertenzie vyvolanej NSAID je obzvlášť vysoké u starších ľudí, ktorí užívajú NSAID dlhodobo, komorbidity kardiovaskulárneho systému.

Charakteristickou vlastnosťou NSAID je interakcia s antihypertenzíva. Zistilo sa, že také NSAID ako indometacín, pi-

roxicam a naproxén v stredných terapeutických dávkach a ibuprofén (vo vysokej dávke) majú schopnosť znižovať účinnosť antihypertenzív, ktorých základom hypotenzívneho účinku dominujú prostaglandín-dependentné mechanizmy, a to β-blokátory (propranolol, atenolol ), diuretiká (furosemid), prazosín, kaptopril.

AT posledné roky Určité potvrdenie sa týkalo názoru, že NSAID, ktoré sú selektívnejšie pre COX-2 ako COX-1, nielen poškodzujú gastrointestinálny trakt v menšej miere, ale vykazujú aj menšiu nefrotoxickú aktivitu. Zistilo sa, že COX-1 je exprimovaný v ateriolách, glomerulách obličiek a zberných kanálikoch, hrá dôležitú úlohu pri regulácii periférnej vaskulárnej rezistencie, prietoku krvi obličkami, glomerulárnej filtrácie, vylučovanie sodíka, syntéza antidiuretického hormónu a renínu. Analýza výsledkov o riziku rozvoja arteriálnej hypertenzie počas liečby najbežnejšími NSAID v porovnaní s literárnymi údajmi o selektivite liekov na COX-2/COX-1 ukázala, že liečba liekmi, ktoré sú selektívnejšie na COX-2 je spojená s nižším rizikom arteriálnej hypertenzie v porovnaní s menej selektívnymi liekmi.

Podľa koncepcie cyklooxygenázy je najvhodnejšie predpisovať krátkodobé, rýchlo pôsobiace a rýchlo vylučované NSAID. Patria sem predovšetkým lornoxikam, ibuprofén, diklofenak, nimesulid.

K výskytu gastrointestinálneho krvácania prispieva aj protidoštičkový účinok NSAID, hoci pri užívaní týchto liekov sa môžu vyskytnúť aj iné prejavy hemoragického syndrómu.

Bronchospazmus s použitím NSAID sa najčastejšie vyskytuje u pacientov s takzvaným aspirínovým variantom bronchiálnej astmy. Mechanizmus tohto účinku je tiež spojený s blokádou NSAID COX-1 v prieduškách. Hlavnou cestou metabolizmu kyseliny arachidónovej je zároveň lipoxygenáza, v dôsledku čoho sa zvyšuje tvorba leukotriénov, ktoré spôsobujú bronchospazmus.

Napriek skutočnosti, že použitie selektívnych inhibítorov COX-2 je bezpečnejšie, už existujú správy o vedľajších účinkoch týchto liekov: rozvoj akútneho zlyhania obličiek, oneskorené hojenie žalúdočných vredov; reverzibilná neplodnosť.

Nebezpečným vedľajším účinkom derivátov pyrazolónu (metamizol, fenylbutazón) je hematotoxicita. Naliehavosť tohto problému je spôsobená rozšíreným používaním metamizolu (analgínu*) v Rusku. Vo viac ako 30 krajinách je používanie metamizolu prísne obmedzené resp

všeobecne zakázané. Toto rozhodnutie je založené na Medzinárodnej štúdii agranulocytózy (IAAAS), ktorá preukázala, že metamizol zvýšil riziko agranulocytózy 16-krát. Agranulocytóza je prognosticky nepriaznivý vedľajší účinok liečby derivátmi pyrazolónu, ktorý sa vyznačuje vysokou mortalitou (30-40 %) v dôsledku infekčných komplikácií spojených s agranulocytózou (sepsa a pod.).

Treba spomenúť aj vzácnu, no prognostickú nepriaznivá komplikácia liečba kyselinou acetylsalicylovou - Reyov syndróm. Reyov syndróm je akútne ochorenie charakterizované ťažkou encefalopatiou v kombinácii s tukovou degeneráciou pečene a obličiek. Rozvoj Reyovho syndrómu je spojený s užívaním kyseliny acetylsalicylovej, zvyčajne po vírusových infekciách (chrípka, kiahne atď.). Najčastejšie sa Reyov syndróm vyvíja u detí s vekovým vrcholom 6 rokov. Pri Reyeovom syndróme je zaznamenaná vysoká úmrtnosť, ktorá môže dosiahnuť 50%.

Zhoršená funkcia obličiek je spôsobená inhibičným účinkom NSAID na syntézu vazodilatačných prostaglandínov v obličkách, ako aj priamym toxickým účinkom na tkanivo obličiek. V niektorých prípadoch existuje imunoalergický mechanizmus nefrotoxického účinku NSAID. Rizikovými faktormi pre rozvoj obličkových komplikácií sú srdcové zlyhanie, arteriálna hypertenzia (najmä nefrogénna), chronické zlyhanie obličiek, nadváha. V prvých týždňoch užívania NSAID sa môže zhoršiť renálnym zlyhaním spojeným so spomalením glomerulárnej filtrácie. Stupeň poškodenia funkcie obličiek sa mení od mierneho zvýšenia kreatinínu v krvi až po anúriu. U mnohých pacientov užívajúcich fenylbutazón, metamizol, indometacín, ibuprofén a naproxén sa môže vyvinúť intersticiálna nefropatia s nefrotickým syndrómom alebo bez neho. Na rozdiel od funkčného zlyhania obličiek vzniká organická lézia pri dlhodobom užívaní NSAID (viac ako 3-6 mesiacov). Po vysadení liekov patologické príznaky ustúpi, výsledok komplikácie je priaznivý. Retencia tekutín a sodíka je tiež zaznamenaná pri užívaní NSAID (predovšetkým fenylbutazón, indometacín, kyselina acetylsalicylová).

Hepatotoxický účinok sa môže vyvinúť imunoalergickým, toxickým alebo zmiešaným mechanizmom. Imunoalergická hepatitída sa najčastejšie vyvíja na začiatku liečby NSAID; neexistuje žiadny vzťah medzi dávkou liekov a závažnosťou klinických príznakov. Toxická hepatitída sa vyvíja na pozadí dlhodobého užívania drog a spravidla je sprevádzaná žltačkou. Najčastejšie sa pri užívaní diklofenaku zaznamenáva poškodenie pečene.

Lézie kože a slizníc sa pozorujú v 12-15% všetkých prípadov komplikácií pri používaní NSAID. Kožné lézie sa zvyčajne vyskytujú v 1. až 3. týždni používania a často majú benígny priebeh, ktorý sa prejavuje svrbivou vyrážkou (šarlach alebo morbiliformná), fotosenzitivitou (vyrážka sa objavuje len na otvorených miestach tela) alebo urtikáriou, ktorá sa zvyčajne sa vyvíja súbežne s edémom. Závažnejšie kožné komplikácie zahŕňajú polymorfný erytém (môže sa vyvinúť počas užívania akéhokoľvek NSAID) a pigmentový fixovaný erytém (špecifický pre pyrazolónové lieky). Použitie derivátov kyseliny enolínovej (pyrazolóny, oxikamy) môže byť komplikované toxikodermou, rozvojom pemfigu a exacerbáciou psoriázy. Ibuprofén je charakterizovaný rozvojom alopécie. Miestne kožné komplikácie sa môžu vyvinúť pri parenterálnom alebo kožnom použití NSAID, prejavujú sa ako hematómy, indurácie alebo reakcie podobné erytému.

Extrémne zriedkavé pri používaní NSAID vyvinúť anafylaktický šok a angioedém (0,01-0,05 % všetkých komplikácií). Rizikovým faktorom pre rozvoj alergických komplikácií je atopická predispozícia a alergické reakcie o drogách tejto skupiny v histórii.

Poškodenie neurosenzorickej sféry pri užívaní NSAID je zaznamenané v 1-6% a pri použití indometacínu - až 10% prípadov. Prejavuje sa najmä závratmi, bolesťami hlavy, únavou a poruchami spánku. Indometacín je charakterizovaný rozvojom retinopatie a keratopatie (ukladanie liečiva do sietnice a rohovky). Dlhodobé užívanie ibuprofénu môže viesť k rozvoju zápalu zrakového nervu.

Duševné poruchy pri užívaní NSAID sa môžu prejaviť vo forme halucinácií, zmätenosti (najčastejšie pri užívaní indometacínu, až v 1,5-4% prípadov, je to spôsobené vysokým stupňom prieniku lieku do centrálneho nervového systému). Možno prechodné zníženie ostrosti sluchu pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej, indometacínu, ibuprofénu a liekov pyrazolónovej skupiny.

NSAID sú teratogénne. Napríklad užívanie kyseliny acetylsalicylovej v prvom trimestri môže viesť k rozštiepeniu horného podnebia u plodu (8-14 prípadov na 1000 pozorovaní). Užívanie NSAID posledné týždne tehotenstvo prispieva k inhibícii pôrodnej aktivity (tokolytický účinok), ktorý je spojený s inhibíciou syntézy prostaglandínu F 2a; môže tiež viesť k predčasnému uzavretiu ductus arteriosus u plodu a rozvoju hyperplázie v pľúcnych cievach.

Kontraindikácie pre vymenovanie NSAID - individuálna intolerancia, peptický vred žalúdka a dvanástnika v akútnom štádiu; gastrointestinálne krvácanie, leukopénia, ťažké poškodenie obličiek, I trimester tehotenstva, laktácia. Kyselina acetylsalicylová je kontraindikovaná u detí mladších ako 12 rokov.

V posledných rokoch sa ukázalo, že dlhodobé užívanie selektívnych inhibítorov COX-2 môže viesť k výrazné zvýšenie riziko kardiovaskulárnych komplikácií, a najmä chronického srdcového zlyhania, infarktu myokardu. Z tohto dôvodu bol rofekoxib® celosvetovo zrušený. A pokiaľ ide o ďalšie selektívne inhibítory COX-2, vznikla myšlienka, že tieto lieky sa neodporúčajú používať u pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií.

Pri vykonávaní farmakoterapie NSAID je potrebné vziať do úvahy možnosť ich interakcie s inými liekmi, najmä s nepriamymi antikoagulanciami, diuretikami, antihypertenzívami a protizápalovými liekmi iných skupín. Malo by sa pamätať na to, že NSAID môžu výrazne znížiť účinnosť takmer všetkých antihypertenzív. U pacientov s CHF môže použitie NSAID zvýšiť frekvenciu dekompenzácie v dôsledku vyrovnania pozitívne účinky ACE inhibítory a diuretiká.

Taktika výberu nesteroidných protizápalových liekov

Protizápalový účinok NSAID sa má vyhodnotiť v priebehu 1-2 týždňov. Ak liečba viedla k očakávaným výsledkom, pokračuje sa až do úplného vymiznutia zápalových zmien.

Podľa súčasnej stratégie zvládania bolesti existuje niekoľko zásad predpisovania NSAID.

Individualizované: dávka, spôsob podania, lieková forma sa určuje individuálne (najmä u detí), s prihliadnutím na intenzitu bolesti a na základe pravidelného sledovania.

"Rebrík": stupňovitá anestézia v súlade s jednotnými diagnostickými prístupmi.

Včasnosť podania: interval medzi injekciami je určený závažnosťou bolesti a farmakokinetickými vlastnosťami účinku liekov a ich lieková forma. Je možné použiť lieky s dlhodobým účinkom, ktoré je možné v prípade potreby doplniť rýchlo pôsobiacimi liekmi.

Adekvátnosť spôsobu podania: uprednostňuje sa perorálne podanie (najjednoduchšie, najúčinnejšie a najmenej bolestivé).

Často sa vyskytujúca akútna alebo chronická bolesť je dôvodom na dlhodobé užívanie NSAID. Vyžaduje si to posúdenie nielen ich účinnosti, ale aj bezpečnosti.

Pri výbere potrebného NSAID je potrebné vziať do úvahy etiológiu ochorenia, zvláštnosti mechanizmu účinku lieku, najmä jeho schopnosť zvýšiť prah vnímania bolesti a aspoň dočasne prerušiť vedenie impulz bolesti na úrovni miechy.

Pri plánovaní farmakoterapie je potrebné zvážiť nasledovné.

Protizápalový účinok NSAID priamo závisí od ich afinity k COX, ako aj od úrovne kyslosti roztoku zvoleného liečiva, čo zaisťuje koncentráciu v oblasti zápalu. Analgetický a antipyretický účinok sa vyvíja tým rýchlejšie, čím neutrálnejšie pH má roztok NSAID. Takéto lieky rýchlejšie prenikajú do centrálneho nervového systému a inhibujú centrá citlivosti na bolesť a termoreguláciu.

Čím kratší je polčas, tým menej výrazná enterohepatálna cirkulácia, tým menšie riziko kumulácie a nežiaducich liekových interakcií a bezpečnejšie NSAID.

Citlivosť pacientov na NSAID sa dokonca v jednej skupine značne líši. Napríklad, keď je ibuprofén neúčinný pri reumatoidnej artritíde, naproxén (tiež derivát kyseliny propiónovej) znižuje bolesť kĺbov. U pacientov so zápalovým syndrómom a sprievodným cukrovka(pri ktorých sú kontraindikované glukokortikoidy), je racionálne použitie kyseliny acetylsalicylovej, ktorej pôsobenie je sprevádzané miernym hypoglykemickým účinkom spojeným so zvýšeným vychytávaním glukózy tkanivami.

Deriváty pyrazolónu, najmä fenylbutazón, sú obzvlášť účinné pri ankylozujúcej spondylitíde (Bekhterevova choroba), reumatoidnej artritíde, erythema nodosum atď.

Vzhľadom k tomu, mnoho NSAID, poskytuje výrazný terapeutický účinok, príčina veľké číslo nežiaducich účinkov, ich výber by sa mal robiť s prihliadnutím na vývoj predpokladaných vedľajších účinkov (tabuľka 25-5).

Ťažkosti pri výbere NSAID autoimunitné ochorenia aj preto, že pôsobia symptomaticky a neovplyvňujú priebeh reumatoidnej artritídy a nezabraňujú vzniku kĺbovej deformity.

Tabuľka 25-5. Relatívne riziko komplikácií z gastrointestinálneho traktu pri použití nesteroidných protizápalových liekov

Poznámka. Pre 1 sa vzalo riziko vzniku komplikácií z gastrointestinálneho traktu pri použití placeba.

Pre účinný analgetický účinok musia mať NSAID vysokú a stabilnú biologickú dostupnosť, rýchle dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi a krátky a stabilný polčas.

Schématicky môžu byť NSAID usporiadané nasledovne:

Zostupné protizápalové pôsobenie: indometacín - diklofenak - piroxikam - ketoprofén - ibuprofén - ketorolak - lornoxikam - kyselina acetylsalicylová;

V zostupnom poradí analgetickej aktivity: lornoxikam - ketorolak - diklofenak - indometacín - ibuprofén - kyselina acetylsalicylová - ketoprofén;

Podľa rizika kumulácie a nežiaducich liekových interakcií: piroxikam - meloxikam - ketorolak - ibuprofén - diklofenak - lornoxikam.

Antipyretický účinok NSAID je dobre vyjadrený v liekoch s vysokou aj nízkou protizápalovou aktivitou. Ich výber závisí od individuálnej tolerancie, možná interakcia s užívanými liekmi a predpokladanými nežiaducimi reakciami.

Medzitým je u detí paracetamol (acetaminofén *), ktorý nie je NSAID, liekom voľby ako antipyretikum. Ibuprofén sa môže použiť ako antipyretikum druhej línie pri intolerancii alebo neúčinnosti paracetamolu. Kyselina acetylsalicylová a metamizol sa nemajú predpisovať deťom mladším ako 12 rokov kvôli riziku vzniku Reyovho syndrómu a agranulocytózy, resp.

U pacientov, ktorí majú vysoké riziko krvácanie alebo perforácia v dôsledku vredov vyvolaných NSAID, má sa zvážiť súbežné podávanie NSAID a inhibítorov protónová pumpa alebo syntetický analóg prostaglandínu misoprostal*. Ukázalo sa, že antagonisty histamínového H2 receptora zabraňujú len dvanástnikovým vredom, a preto sa neodporúčajú na profylaktické účely. Alternatívou k tomuto prístupu je vymenovanie selektívnych inhibítorov u takýchto pacientov.

Hodnotenie účinnosti nesteroidných protizápalových liekov

Kritériá účinnosti NSAID sú určené ochorením, pri ktorom sa tieto lieky používajú.

Monitorovanie analgetickej aktivity NSAID. Napriek objektivite svojej existencie je bolesť vždy subjektívna. Preto, ak pacient, ktorý sa sťažuje na bolesť, nevykonáva žiadne pokusy (výslovné alebo skryté), aby sa ho zbavil, stojí za to pochybovať o jeho prítomnosti. Naopak, ak pacient trpí bolesťou, vždy to demonštruje buď ostatným, alebo sebe, alebo vyhľadá lekára.

Existuje niekoľko spôsobov, ako posúdiť intenzitu bolestivého syndrómu a účinnosť terapie (tabuľka 25-6).

Najbežnejšie metódy sú použitie vizuálnej analógovej škály a škály úľavy od bolesti.

Pri použití vizuálnej analógovej stupnice pacient označí úroveň závažnosti syndrómu bolesti na 100-milimetrovej stupnici, kde "0" - žiadna bolesť, "100" - maximálna bolesť. Pri monitorovaní akútnej bolesti sa miera bolesti zisťuje pred podaním lieku a 20 minút po podaní. Pri sledovaní chronická bolesťčasový interval na štúdium intenzity bolesti je nastavený individuálne (v súlade s návštevami lekára je možné, aby si pacient viedol denník).

Na posúdenie účinnosti úľavy od bolesti sa používa stupnica úľavy od bolesti. 20 minút po podaní lieku je pacientovi položená otázka: „Znížila sa intenzita vašej bolesti po podaní lieku v porovnaní s bolesťou pred podaním lieku?“. Možné odpovede sú hodnotené v bodoch: 0 - bolesť sa vôbec neznížila, 1 - mierne sa znížila, 2 - klesla, 3 - výrazne klesla, 4 - úplne zmizla. Je tiež dôležité vyhodnotiť čas nástupu zreteľného analgetického účinku.

Tabuľka 25-6. Metódy na klasifikáciu intenzity syndrómu bolesti

trvanie rannej stuhnutosti určuje sa v hodinách od okamihu prebudenia.

Kĺbový index- celková závažnosť bolesti, ktorá sa vyskytuje v reakcii na štandardný tlak na testovaný kĺb v oblasti kĺbového priestoru. Bolestivosť kĺbov, ktoré je ťažké prehmatať, je určená objemom aktívnych a pasívnych pohybov (bedrá, chrbtica) alebo kompresie (kĺby chodidiel). Bolestivosť sa hodnotí štvorbodovým systémom:

0 - žiadna bolesť;

1 - pacient hovorí o bolestivosti v mieste tlaku;

2 - pacient hovorí o bolesti a mračí sa;

3 - pacient sa snaží zastaviť náraz na kĺb. Spoločný účet určený počtom kĺbov, v ktorých

bolesť pri palpácii.

Funkčný index LI určená pomocou dotazníka, ktorý pozostáva zo 17 otázok, ktoré vysvetľujú možnosť výkonu

množstvo základných každodenných činností zahŕňajúcich rôzne skupiny kĺbov.

Na posúdenie účinnosti NSAID sa používa aj index opuchu - celkové číselné vyjadrenie opuchu, ktorý sa hodnotí vizuálne podľa nasledujúcej gradácie:

0 - chýba;

1 - pochybné alebo slabo vyjadrené;

2 - explicitné;

3 - silný.

Opuch sa hodnotí pre lakeť, zápästie, metakarpofalangeálne kĺby, proximálne interfalangeálne kĺby rúk, kolenné a členkové kĺby. Obvod proximálnych interfalangeálnych kĺbov sa vypočíta celkovo pre ľavé a pravá ruka. Pevnosť ruky v tlaku sa hodnotí buď pomocou špeciálneho prístroja, alebo stlačením manžety tonometra naplnenej vzduchom na tlak 50 mm Hg. Pacient drží ruku na tri stlačenia. Berte do úvahy priemernú hodnotu. V prípade poškodenia kĺbov nôh sa používa test, ktorý hodnotí čas potrebný na prejdenie úseku dráhy. Funkčný test, ktorý hodnotí rozsah pohybu v kĺboch, sa nazýva Keitelov test.

25.2. PARACETAMOL (ACETAMINOFÉN*)

Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky

Mechanizmus analgetického a antipyretického účinku paracetamolu je trochu odlišný od mechanizmu účinku NSAID. Existuje predpoklad, že je to spôsobené predovšetkým tým, že paracetamol inhibuje syntézu prostaglandínov selektívnou blokádou COX-3 (COX-špecifická izoforma pre centrálny nervový systém) v centrálnom nervovom systéme, a to priamo v hypotalamických centrách termoregulácia a bolesť. Okrem toho paracetamol blokuje vedenie impulzov "bolesti" v centrálnom nervovom systéme. Vzhľadom na absenciu periférneho účinku paracetamol prakticky nespôsobuje také nežiaduce liekové reakcie, ako sú vredy a erózie žalúdočnej sliznice, protidoštičkový účinok, bronchospazmus a tokolytický účinok. Práve kvôli prevládajúcim centrálna akcia paracetamol nemá protizápalový účinok.

Farmakokinetika

Absorpcia paracetamolu je vysoká: viaže sa na plazmatické bielkoviny o 15 %; 3 % liečiva sa vylučujú obličkami v nezmenenej forme

forme, 80-90% je konjugovaných s glukurónovou a kyselinou sírovou, čo vedie k tvorbe konjugovaných metabolitov, netoxických a ľahko sa vylučujúcich obličkami. 10 – 17 % paracetamolu sa oxiduje prostredníctvom CYP2E1 a CYP1A2 za vzniku N-acetylbenzochinónimínu, ktorý sa zase spojením s glutatiónom premení na neaktívnu zlúčeninu vylučovanú obličkami. Terapeuticky účinná koncentrácia paracetamolu v krvnej plazme sa dosiahne pri jeho podaní v dávke 10-15 mg/kg. Menej ako 1 % liečiva prechádza do materského mlieka.

Paracetamol sa používa na symptomatická liečba bolestivý syndróm (mierna a stredná závažnosť) rôzneho pôvodu a febrilný syndróm, často sprevádzajúci „nachladnutia“ a infekčné ochorenia. Paracetamol je liekom voľby na analgetickú a antipyretickú liečbu u detí.

Pre dospelých a deti nad 12 rokov je jednorazová dávka paracetamolu 500 mg, maximálna jednotlivá dávka je 1 g, frekvencia podávania je 4-krát denne. Maximálna denná dávka je 4 g. U pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek je potrebné predĺžiť interval medzi užívaním paracetamolu. Maximálne denné dávky paracetamolu u detí sú uvedené v tabuľke. 25-7 (viacnásobné stretnutia - 4 krát denne).

Tabuľka 25-7. Maximálna denná dávka paracetamolu u detí

Vedľajšie účinky a kontraindikácie na vymenovanie

Vzhľadom na prítomnosť centrálneho účinku paracetamolu prakticky nemá také nežiaduce liekové reakcie, ako sú erozívne a ulcerózne lézie, hemoragický syndróm, bronchospazmus a tokolytický účinok. Pri použití paracetamolu je vývoj nefrotoxicity a hematotoxicity (agranulocytóza) nepravdepodobný. Vo všeobecnosti je paracetamol dobre tolerovaný a v súčasnosti sa považuje za jedno z najbezpečnejších antipyretických analgetík.

Najzávažnejšie nechcené lieková reakcia paracetamol - hepatotoxicita. Vyskytuje sa pri predávkovaní týmto liekom (užívanie viac ako 10 g naraz). Mechanizmus hepatotoxického účinku paracetamolu je spojený so zvláštnosťami jeho metabolizmu. O

zvýšenie dávky paracetamolu zvyšuje množstvo hepatotoxického metabolitu N-acetylbenzochinónimínu, ktorý sa v dôsledku vzniknutého nedostatku glutatiónu začína spájať s nukleofilnými skupinami hepatocytových proteínov, čo vedie k nekróze pečeňového tkaniva (tab. 25-8).

Tabuľka 25-8. Príznaky intoxikácie paracetamolom

Hľadanie mechanizmu hepatotoxického pôsobenia paracetamolu viedlo k vytvoreniu a realizácii tzv efektívna metóda liečba intoxikácie týmto liekom - užívanie N-acetylcysteínu, ktorý dopĺňa zásoby glutatiónu v pečeni a v prvých 10-12 hodinách vo väčšine prípadov pôsobí pozitívne. Riziko hepatotoxicity paracetamolu sa zvyšuje pri chronickom zneužívaní alkoholu. Je to spôsobené dvoma mechanizmami: na jednej strane etanol vyčerpáva zásoby glutatiónu v pečeni a na druhej strane spôsobuje indukciu izoenzýmu cytochrómu P-450 2E1.

Kontraindikácie pri vymenovaní paracetamolu - precitlivenosť na liek, zlyhanie pečene, nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.

Interakcia s inými liekmi

Klinicky významné interakcie paracetamolu s inými liekmi sú uvedené v prílohe.

25.3. ZÁKLADNÉ PROTIZÁPALOVÉ LIEKY, POMALO ÚČINNÉ

Do skupiny základných alebo „modifikujúcich“ ochorení patria lieky, ktoré sú heterogénne v chemickej štruktúre a mechanizme účinku a používajú sa napr. dlhodobá terapia reumatoidná artritída a iné zápalové ochorenia spojené s léziami

jesť spojivové tkanivo. Bežne ich možno rozdeliť do dvoch podskupín.

Pomaly pôsobiace lieky s nešpecifickými imunomodulačnými účinkami:

Prípravky zlata (aurotioprol, myokryzín*, auranofín);

D-pericilamíny (penicilamín);

Chinolínové deriváty (chlorochín, hydroxychlorochín).

Imunotropné lieky, ktoré nepriamo zastavujú zápalové zmeny v spojivovom tkanive:

Imunosupresíva (cyklofosfamid, azatioprín, metotrexát, cyklosporín);

Sulfa lieky (sulfasalazín, mesalazín). Bežné farmakologické účinky, ktoré majú tieto lieky spoločné, sú nasledovné:

Schopnosť inhibovať rozvoj kostnej erózie a deštrukciu chrupavky kĺbov pri nešpecifických zápalových reakciách;

Prevažne nepriamy účinok väčšiny liekov na lokálny zápalový proces, sprostredkovaný prostredníctvom patogenetických faktorov imunitnej väzby zápalu;

Pomalý nástup terapeutického účinku s latentným obdobím pre mnohé lieky najmenej 10-12 týždňov;

Udržiavanie známok zlepšenia (remisie) niekoľko mesiacov po vysadení.

Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky

Zlaté prípravky, ktoré znižujú fagocytárnu aktivitu monocytov, narúšajú ich vychytávanie antigénu a uvoľňovanie IL-1 z nich, čo vedie k inhibícii proliferácie T-lymfocytov, zníženiu aktivity T-pomocných buniek, potlačeniu produkciu imunoglobulínov B-lymfocytmi vrátane reumatoidného faktora a tvorbu imunitné komplexy.

D-penicilamín, tvoriaci komplexnú zlúčeninu s iónmi medi, je schopný potláčať aktivitu T-pomocníkov, stimulovať tvorbu imunoglobulínov B-lymfocytmi, vr. reumatoidný faktor a znižujú tvorbu imunitných komplexov. Liečivo ovplyvňuje syntézu a zloženie kolagénu, zvyšuje v ňom obsah aldehydových skupín, ktoré viažu C 1 zložku komplementu, zabraňuje zapojeniu celého komplementového systému do patologického procesu; zvyšuje obsah vo vode rozpustnej frakcie a inhibuje syntézu fibrilárneho kolagénu bohatého na hydroxyprolínové a disulfidové väzby.

Hlavným mechanizmom terapeutického účinku chinolínových derivátov je imunosupresívny účinok spojený s narušeným metabolizmom jadier. To vedie k bunkovej smrti. Predpokladá sa, že lieky narúšajú proces štiepenia makrofágov a prezentáciu autoantigénov CD+ T-lymfocytmi.

Inhibíciou uvoľňovania IL-1 z monocytov obmedzujú uvoľňovanie prostaglandínov E2 a kolagenázy zo synoviálnych buniek. Znížené uvoľňovanie lymfokínov zabraňuje vzniku klonu senzibilizovaných buniek, aktivácii komplementového systému a T-killerov. Predpokladá sa, že chinolínové prípravky stabilizujú bunkové a subcelulárne membrány, znižujú uvoľňovanie lyzozomálnych enzýmov, v dôsledku čoho obmedzujú ohnisko poškodenia tkaniva. V terapeutických dávkach majú klinicky významné protizápalové, imunomodulačné, ako aj antimikrobiálne, lipidy znižujúce a hypoglykemické účinky.

Lieky druhej podskupiny (cyklofosfamid, azatioprín a metotrexát) narúšajú syntézu nukleových kyselín a proteínov vo všetkých tkanivách, ich pôsobenie je zaznamenané v tkanivách s rýchlo sa deliacimi bunkami (v imunitný systém, zhubné nádory, krvotvorné tkanivo, sliznica tráviaceho traktu, pohlavné žľazy). Inhibujú delenie T-lymfocytov, ich premenu na pomocné, supresorové a cytostatické bunky. To vedie k zníženiu spolupráce T- a B-lymfocytov, inhibícii tvorby imunoglobulínov, reumatoidného faktora, cytotoxínov a imunitných komplexov. Cyklofosfamid a azatioprín sú výraznejšie ako metotrexát, inhibujú transformáciu blastov lymfocytov, syntézu protilátok, inhibujú oneskorenú kožnú hypersenzitivitu a znižujú hladinu gama a imunoglobulínov. Metotrexát v malých dávkach aktívne ovplyvňuje ukazovatele humorálnej imunity, množstvo enzýmov, ktoré zohrávajú úlohu pri rozvoji zápalu, potláčajú uvoľňovanie IL-1 mononukleárnymi bunkami. Treba poznamenať, že terapeutický účinok imunosupresív v dávkach používaných pri reumatoidnej artritíde a iných imunozápalových ochoreniach nezodpovedá stupňu imunosupresie. Pravdepodobne to závisí od inhibičného účinku na bunkovú fázu lokálneho zápalový proces a cyklofosfamidu sa pripisuje aj skutočný protizápalový účinok.

Na rozdiel od cytostatík je imunosupresívny účinok cyklosporínu spojený so selektívnymi a reverzibilné potlačenie produkciu IL-2 a rastového faktora T-buniek. Liek inhibuje proliferáciu a diferenciáciu T-lymfocytov. Hlavnými cieľovými bunkami pre cyklosporín sú CD4+ T (pomocné lymfocyty). Vplyvom na

laboratórne údaje cyklosporín je porovnateľný s inými základnými liekmi a je účinný najmä u pacientov s kožnou anergiou, nízkym pomerom CD4, CD8 a T-lymfocytov v periférna krv so zvýšením hladiny NK buniek (prirodzených zabíjačov) a znížením počtu buniek exprimujúcich IL-2 receptory (tabuľka 25-9).

Tabuľka 25-9. Najpravdepodobnejšie ciele pre protizápalové lieky

Farmakokinetika

Krizanol (olejová suspenzia soli zlata, obsahuje 33,6 % kovového zlata) sa používa intramuskulárne, liek sa zo svalov vstrebáva pomerne pomaly. Maximálna plazmatická koncentrácia sa zvyčajne dosiahne po 4 hodinách.Po jednorazovej dávke intramuskulárna injekcia 50 mg (vo vode rozpustný prípravok, obsahuje 50% kovového zlata), jeho hladina dosahuje maximum (4,0-7,0 µg/ml) v priebehu 15-30 minút až 2 hodín. Zlaté prípravky sa vylučujú močom (70%) a stolicou ( tridsať%). T 1/2 v plazme je 2 dni a polčas je 7 dní. Po jednorazovom podaní hladina zlata v krvnom sére počas prvých 2 dní rýchlo klesá (až o 50 %), zostáva na rovnakej úrovni 7-10 dní a potom postupne klesá. Po opakovaných injekciách (raz týždenne) sa hladina zlata v krvnej plazme zvyšuje, pričom po 6-8 týždňoch dosahuje rovnovážnu koncentráciu 2,5-3,0 μg/ml, avšak neexistuje žiadny vzťah medzi koncentráciou zlata v plazme a jeho terapeutické a vedľajšie účinky a toxický účinok koreluje so zvýšením jeho voľnej frakcie. Biologická dostupnosť perorálneho prípravku zlata - auranofínu (obsahuje 25 % kovového zlata) je 25 %. S jeho každodenným

príjem (6 mg / deň), rovnovážna koncentrácia sa dosiahne po 3 mesiacoch. Od prijatá dávka 95 % sa stráca stolicou a len 5 % močom. V krvnej plazme sa soli zlata viažu na bielkoviny o 90%, sú v tele distribuované nerovnomerne: najaktívnejšie sa hromadia v obličkách, nadobličkách a retikuloendoteliálnom systéme. U pacientov s reumatoidnou artritídou najviac vysoké koncentrácie nájdený v kostná dreň(26 %), pečeň (24 %), koža (19 %), kosti (18 %); v synoviálnej tekutine je jeho hladina asi 50 % hladiny v krvnej plazme. V kĺboch ​​je zlato prevažne lokalizované v synoviálnej membráne a vďaka špeciálnemu tropizmu pre monocyty sa aktívnejšie hromadí v oblastiach zápalu. Cez placentu preniká v malom množstve.

D-penicilamín užívaný nalačno sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu o 40 – 60 %. Bielkoviny zo stravy prispievajú k jeho premene na sulfid, ktorý sa z čreva zle vstrebáva, takže príjem potravy výrazne znižuje biologickú dostupnosť D-penicilamínu. Maximálna plazmatická koncentrácia po jednorazovej dávke sa dosiahne po 4 hodinách.V krvnej plazme sa liečivo intenzívne viaže na bielkoviny, v pečeni sa mení na dva neaktívne vo vode rozpustné metabolity vylučované obličkami (sulfid-penicilamín a cysteín- penicilamín-disulfid). T 1/2 u osôb s normálne fungujúcimi obličkami je 2,1 hodiny, u pacientov s reumatoidnou artritídou sa zvyšuje v priemere 3,5-krát.

Chinolínové lieky sa dobre vstrebávajú z tráviaci trakt. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne v priemere po 2 hodinách.S nezmenenou denná dávka ich hladina v krvi sa postupne zvyšuje, čas na dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie v krvnej plazme sa pohybuje od 7-10 dní do 2-5 týždňov. Chlorochín v plazme sa viaže na albumín z 55 %. Vďaka spojeniu s nukleovými kyselinami je jeho koncentrácia v tkanivách oveľa vyššia ako v krvnej plazme. Jeho obsah v pečeni, obličkách, pľúcach, leukocytoch je 400-700-krát vyšší, v mozgovom tkanive 30-krát vyšší ako v krvnej plazme. Väčšina liečiva sa vylučuje močom v nezmenenej forme, menšia časť (asi 1/3) sa biotransformuje v pečeni. Polčas rozpadu chlorochínu sa pohybuje od 3,5 do 12 dní. Pri okyslení moču sa rýchlosť vylučovania chlorochínu zvyšuje, pri alkalizácii sa znižuje. Po zastavení príjmu sa chlorochín z tela pomaly vytráca, v miestach usadzovania zostáva 1-2 mesiace, po dlhšom užívaní sa jeho obsah v moči zisťuje aj niekoľko rokov. Liečivo ľahko prechádza placentou, intenzívne sa hromadí vo fetálnom pigmentovom epiteli sietnice a tiež sa viaže na DNA, inhibuje syntézu proteínov v tkanivách plodu.

Cyklofosfamid sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, jeho maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne po 1 hodine, spojenie s proteínom je minimálne. Pri absencii zhoršenej funkcie pečene a obličiek sa až 88 % liečiva v krvi a pečeni biotransformuje na aktívne metabolity, z ktorých je najaktívnejší aldofosfamid. Môže sa hromadiť v obličkách, pečeni, slezine. Cyklofosfamid v nezmenenej forme (20 % podanej dávky) a vo forme aktívnych a neaktívnych metabolitov sa vylučuje z tela močom. T 1/2 je 7 hodín.V prípade poruchy funkcie obličiek je možné zvýšenie všetkých, vrátane toxických účinkov.

Azatioprín sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu a v tele sa mení (v lymfoidnom tkanive aktívnejšie ako v iných) na aktívny metabolit 6-merkaptopurín, ktorého T 1/2 z krvi je 90 minút. Rýchle vymiznutie azatioprínu z krvnej plazmy je spôsobené jeho aktívnym vychytávaním tkanivami a ďalšou biotransformáciou. T 1/2 azatioprínu je 24 hodín, nepreniká cez BBB. Vylučuje sa močom v nezmenenej forme aj ako metabolity - S-metylované produkty a kyselina 6-tiourová, ktorá vzniká vplyvom xantínoxidázy a spôsobuje rozvoj hyperurikémie a hyperurikúrie. Blokáda xantínoxidázy alopurinolom spomaľuje premenu 6-merkaptopurínu, znižuje tvorbu kyseliny močovej a zvyšuje účinnosť a toxicitu lieku.

Metotrexát sa z gastrointestinálneho traktu absorbuje z 25 – 100 % (v priemere 60 – 70 %); absorpcia sa nemení so zvyšujúcou sa dávkou. Metotrexát je čiastočne metabolizovaný črevnou flórou, biologická dostupnosť sa značne líši (28 – 94 %). Maximálna koncentrácia sa dosiahne po 2-4 hodinách Príjem potravy zvyšuje dobu absorpcie o viac ako 30 minút, bez ovplyvnenia úrovne absorpcie a biologickej dostupnosti. Metotrexát sa viaže na plazmatické bielkoviny z 50 – 90 %, prakticky nepreniká do BBB, jeho biotransformácia v pečeni je 35 % pri perorálnom podaní a nepresahuje 6 % pri intravenóznom podaní. Liečivo sa vylučuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou, asi 10 % metotrexátu, ktorý sa dostal do tela, sa vylučuje žlčou. T 1/2 je 2-6 hodín, avšak jeho polyglutamínové metabolity sa detegujú intracelulárne aspoň 7 dní po jednorazovej dávke a 10 % (pri normálnej funkcii obličiek) sa zadržiava v tele, pričom zostáva hlavne v pečeni (niekoľko mesiace) a obličky (koľko týždňov).

Biologická dostupnosť cyklosporínu v dôsledku variability absorpcie značne kolíše a dosahuje 10-57 %. Maxi-

malá koncentrácia v krvi sa dosiahne po 2-4 hodinách.Viac ako 90% liečiva je spojených s krvnými bielkovinami. Je nerovnomerne distribuovaný medzi jednotlivé bunkové elementy a plazmu: v lymfocytoch - 4-9%, v granulocytoch - 5-12%, v erytrocytoch - 41-58% a v plazme - 33-47%. Asi 99 % cyklosporínu sa biotransformuje v pečeni. Vylučuje sa vo forme metabolitov, hlavnou cestou eliminácie je gastrointestinálny trakt, nie viac ako 6 % sa vylučuje močom a 0,1 % zostáva nezmenené. Polčas je 10-27 (priemerne 19) hodín. Minimálna koncentrácia cyklosporín v krvi, pri ktorom sa pozoruje terapeutický účinok, je 100 ng / l, optimálna je 200 ng / l a nefrotoxická koncentrácia je 250 ng / l.

Indikácie na použitie a dávkovací režim

Prípravky tejto skupiny sa používajú pri rade imunopatologických zápalových ochorení. Choroby a syndrómy, pri ktorých možno dosiahnuť klinické zlepšenie základné prípravky sú uvedené v tabuľke. 25-13.

Dávky liekov a dávkovací režim sú uvedené v tabuľke. 25-10 a 25-11.

Tabuľka 25-10. Dávky základných protizápalových liekov a ich dávkovací režim

Koniec tabuľky. 25-10

Tabuľka 25-11. Charakteristika liekov používaných na imunosupresívnu liečbu

*Len ako intravenózna šoková terapia.

Liečba zlatými prípravkami sa nazýva chryzo- alebo auroterapia. Prvé známky zlepšenia sa niekedy pozorujú po 3-4 mesiacoch nepretržitej chryzoterapie. Krizanol sa predpisuje, počnúc jednou alebo viacerými skúšobnými injekciami v malých dávkach (0,5 – 1,0 ml 5 % suspenzie) v intervale 7 dní a potom sa prejde na týždennú injekciu 2 ml 5 % roztoku počas 7-8 mesiacov. Výsledok liečby zhodnoťte najčastejšie po 6 mesiacoch od začiatku užívania. Počiatočné znaky zlepšenie sa môže objaviť po 6-7 týždňoch a niekedy až po 3-4 mesiacoch. Po dosiahnutí účinku a dobrej tolerancie sa intervaly predĺžia na 2 týždne a po 3-4 mesiacoch, pri zachovaní známok remisie, až na 3 týždne (udržiavacia terapia, vykonávaná takmer doživotne). Keď sa objavia prvé príznaky exacerbácie, je potrebné vrátiť sa k častejším injekciám lieku. Myocrysin* sa používa podobne: skúšobná dávka - 20 mg, terapeutická dávka - 50 mg. Ak nedôjde k žiadnemu účinku do 4 mesiacov, je vhodné zvýšiť dávku na 100 mg; ak v najbližších týždňoch nedôjde k žiadnemu účinku, myokryzín* sa zruší. Auranofin sa používa rovnako dlho v dávke 6 mg denne, rozdelených do 2 dávok. Niektorí pacienti potrebujú zvýšiť dávku na 9 mg / deň (s neúčinnosťou počas 4 mesiacov), iní - iba pri dávke 3 mg / deň, dávka je obmedzená vedľajšími účinkami. Kompletná anamnéza liekovej alergie, ochorenia kože a obličiek, kompletný krvný obraz, biochemický profil a analýza moču. študoval pred začiatkom chryzoterapie, znížiť riziko vedľajších účinkov. V budúcnosti je potrebné každé 1-3 týždne opakovať klinické krvné testy (so stanovením počtu krvných doštičiek) a všeobecné testy moču. Pri proteinúrii nad 0,1 g / l sa prípravky zlata dočasne rušia, aj keď vyššia hladina proteinúrie niekedy zmizne bez prerušenia liečby.

D-penicilamín na liečbu reumatoidnej artritídy sa predpisuje v počiatočnej dávke 300 mg/deň. Ak nedôjde k žiadnemu účinku do 16 týždňov, dávka sa zvýši mesačne o 150 mg / deň, čím sa dosiahne 450-600 mg / deň. Liek sa predpisuje nalačno 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle a nie skôr ako 1 hodinu po užití iných liekov. Je možná intermitentná schéma (3-krát týždenne), ktorá umožňuje znížiť frekvenciu nežiaducich reakcií pri zachovaní klinickej účinnosti. Klinické a laboratórne zlepšenie nastáva po 1,5-3 mesiacoch, menej často v skorších obdobiach liečby, výrazný terapeutický účinok sa dosiahne po 5-6 mesiacoch a rádiografické zlepšenie - nie skôr ako po 2 rokoch. Ak nedôjde k žiadnemu účinku do 4-5 mesiacov, liek sa má vysadiť. Počas liečby sa často pozoruje exacerbácia, ktorá niekedy končí spontánnou remisiou a v iných prípadoch si vyžaduje zvýšenie dávky alebo prechod na dvojnásobnú dennú dávku. Pri užívaní D-penicilamínu sa môže vyvinúť "sekundárna neefektívnosť": klinický účinok získaný na začiatku je nahradený pretrvávajúcou exacerbáciou reumatoidného procesu, napriek prebiehajúcej terapii. V procese liečby je okrem starostlivého klinického pozorovania potrebné vyšetriť periférnu krv (vrátane počtu krvných doštičiek) každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov a potom raz za mesiac. Pečeňové testy sa vykonávajú raz za 6 mesiacov.

Terapeutický účinok chinolínových derivátov sa vyvíja pomaly: prvé príznaky sa pozorujú najskôr 6-8 týždňov od začiatku liečby (pri reumatizme skôr - po 10-30 dňoch a pri reumatoidnej artritíde, subakútnom a chronickom lupus erythematosus - až po 10-12 týždňov). Maximálny účinok sa niekedy rozvinie až po 6-10 mesiacoch nepretržitej liečby. Zvyčajná denná dávka je 250 mg (4 mg/kg) chlorochínu a 400 mg (6,5 mg/kg) hydroxychlorochínu. V prípade zlej tolerancie alebo po dosiahnutí účinku sa dávka zníži 2-krát. Odporúčané nízke dávky (nie viac ako 300 mg chlorochínu a 500 mg hydroxychlorochínu), ktoré sú rovnako účinné ako vysoké dávky, sa vyhýbajú ťažké komplikácie. Počas liečby je potrebné znovu vyšetriť hemogram, pred začatím liečby a potom každé 3 mesiace by sa mala vykonať oftalmologická kontrola s vyšetrením očného pozadia a zorného poľa, dôkladné vypočutie zrakových porúch.

Cyklofosfamid sa predpisuje perorálne po jedle v dennej dávke 1-2 až 2,5-3 mg / kg v 2 dávkach a podáva sa intravenózne veľké dávky bolus podľa prerušovanej schémy - 5 000 - 1 000 mg / m 2 každý. Niekedy sa liečba začína polovičnou dávkou. Pri oboch schémach by hladina leukocytov nemala klesnúť pod 4000 na 1 mm2. Na začiatku liečby sa má vykonať kompletný krvný obraz, stanovenie krvných doštičiek a močového sedimentu

každých 7-14 dní a po dosiahnutí klinického účinku a stabilizácii dávky každé 2-3 mesiace. Liečba azatioprínom začína skúšobnou dennou dávkou 25-50 mg počas prvého týždňa, potom sa dávka zvyšuje o 0,5 mg/kg každých 4-8 týždňov, čo vedie k optimálnej dávke - 1-3 mg/kg v 2-3 dávkach . Liek sa podáva perorálne po jedle. Jeho klinický účinok sa vyvíja najskôr 5-12 mesiacov po začiatku liečby. Na začiatku liečby sa laboratórna kontrola (klinický krvný test s počtom krvných doštičiek) vykonáva každé 2 týždne a po stabilizácii dávky raz za 6-8 týždňov. Metotrexát sa môže použiť perorálne, intramuskulárne a intravenózne. Ako základné činidlo sa liek najčastejšie používa v dávke 7,5 mg / týždeň; pri perorálnom podaní sa táto dávka rozdelí na 3 dávky po 12 hodinách (na zlepšenie tolerancie). Jeho pôsobenie sa vyvíja veľmi rýchlo, počiatočný účinok sa objaví po 4-8 týždňoch a maximálny - do 6. mesiaca. Pri absencii klinického účinku po 4-8 týždňoch, s dobrou toleranciou lieku, sa jeho dávka zvýši o 2,5 mg / týždeň, ale nie viac ako 25 mg (aby sa zabránilo rozvoju toxických reakcií a zhoršeniu absorpcie). V udržiavacej dávke 1/3 – 1/2 terapeutickej dávky možno metotrexát podávať s derivátmi chinolínov a indometacínom. Parenterálny metotrexát sa podáva s rozvojom toxických reakcií z gastrointestinálneho traktu alebo s neúčinnosťou (nedostatočná dávka alebo nízka absorpcia z gastrointestinálneho traktu). Roztoky na parenterálne podanie sa pripravia bezprostredne pred podaním. Po vysadení metotrexátu sa spravidla medzi 3. a 4. týždňom rozvinie exacerbácia. V procese liečby sa sleduje zloženie periférnej krvi každé 3-4 týždne a pečeňové testy sa vykonávajú každých 6-8 týždňov. Aplikované dávky cyklosporínu sa pohybujú v pomerne širokom rozmedzí - od 1,5 do 7,5 mg / kg / deň, prekročenie hodnoty 5,0 mg / kg / deň je však nepraktické, pretože od hladiny 5,5 mg / kg / deň , frekvencia komplikácií sa zvyšuje. Pred začatím liečby sa robí podrobné klinické a laboratórne vyšetrenie (stanovenie hladiny bilirubínu a aktivity pečeňových enzýmov, koncentrácia draslíka, horčíka, kyseliny močovej v krvnom sére, lipidový profil, rozbor moču). Počas liečby sa monitoruje krvný tlak a hladina kreatinínu v sére: ak sa zvýši o 30%, dávka na mesiac sa zníži o 0,5-1,0 mg / kg / deň, s normalizáciou hladín kreatinínu, liečba pokračuje a ak je neprítomný, je zastavený.

Vedľajšie účinky a kontraindikácie na vymenovanie

Základné lieky majú veľa, vrátane závažných vedľajších účinkov. Pri ich predpisovaní je potrebné porovnať očakávané pozitívne zmeny s možnými nežiaducimi.

mi reakcie. Pacient má byť informovaný o klinických príznakoch, ktoré si vyžadujú pozornosť a ktoré je potrebné oznámiť lekárovi.

Vedľajšie účinky a komplikácie pri predpisovaní zlatých prípravkov sú zaznamenané u 11-50% pacientov. Najčastejšie - pruritus, dermatitída, žihľavka (niekedy v kombinácii so stomatitídou a konjunktivitídou vyžadujú zrušenie v kombinácii s vymenovaním antihistaminiká). Pri ťažkej dermatitíde a horúčke sa do liečby pridáva unitiol* a glukokortikoidy.

Často sa pozoruje proteinúria. Pri strate bielkovín viac ako 1 g / deň sa liek zruší kvôli riziku vzniku nefrotického syndrómu, hematúrie a zlyhania obličiek.

Hematologické komplikácie sú pomerne zriedkavé, vyžadujú si však osobitnú ostražitosť. Trombocytopénia vyžaduje vysadenie lieku, liečbu glukokortikoidmi, chelatačné zlúčeniny. Je možná pancytopénia a aplastická anémia; to druhé môže viesť aj k smrteľný výsledok(vyžaduje stiahnutie lieku).

Parenterálne podanie myokryzínu je komplikované rozvojom nitritoidnej reakcie (vazomotorická reakcia s poklesom krvného tlaku) - pacientovi sa odporúča 0,5-1 hodinu po injekcii ležať.

Niektoré vedľajšie účinky sú zriedkavo pozorované: enterokolitída s hnačkou, nevoľnosť, horúčka, vracanie, bolesť brucha po vysadení lieku (v tomto prípade sú predpísané glukokortikoidy), cholestatická žltačka, pankreatitída, polyneuropatia, encefalopatia, iritída (vredy rohovky), stomatitída , pľúcna infiltrácia ( "zlaté" svetlo). V takýchto prípadoch stačí na poskytnutie úľavy vysadenie lieku.

Možné poruchy chuti, nevoľnosť, hnačka, myalgia, megifonexia, eozinofília, usadeniny zlata v rohovke a šošovke. Tieto prejavy vyžadujú lekársky dohľad.

Vedľajšie účinky pri použití D-penicilamínu sú zaznamenané v 20-25% prípadov. Najčastejšie ide o poruchy krvotvorby, najťažšie z nich sú leukopénia (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Medzi zriedkavé komplikácie patrí fibrózna alveolitída, poškodenie obličiek s proteinúriou nad 2 g/deň a nefrotický syndróm. Tieto stavy vyžadujú prerušenie liečby.

Je potrebné venovať pozornosť komplikáciám, ako je zníženie citlivosti na chuť, dermatitída, stomatitída, nevoľnosť, strata

chuť do jedla. Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií na D-penicilamín závisí od samotného lieku, ako aj od základného ochorenia.

Pri predpisovaní chinolínových liekov sa vedľajšie účinky vyvíjajú zriedkavo a prakticky nevyžadujú zrušenie týchto liekov.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú spojené so znížením sekrécie žalúdka (nevoľnosť, nechutenstvo, hnačka, plynatosť), s rozvojom závratov, nespavosti, bolestí hlavy, vestibulopatie a straty sluchu.

Veľmi zriedkavo sa vyvinie myopatia alebo kardiomyopatia (pokles T, ST na elektrokardiograme, poruchy vedenia a rytmu), toxická psychóza, kŕče. Tieto vedľajšie účinky vymiznú po vysadení a/alebo symptomatickej liečbe.

Zriedkavé komplikácie zahŕňajú leukopéniu, trombocytopéniu, hemolytickú anémiu a kožné lézie vo forme urtikárie, lichenoidných a makulopapulárnych vyrážok a extrémne zriedkavo Lyellov syndróm. Najčastejšie si to vyžaduje prerušenie užívania lieku.

Najnebezpečnejšou komplikáciou je toxická retinopatia, ktorá sa prejavuje zúžením periférnych zorných polí, centrálnym skotómom, neskôr aj poruchou zraku. Zrušenie lieku spravidla vedie k ich regresii.

Medzi zriedkavé vedľajšie účinky patrí fotosenzitivita, poruchy pigmentácie kože, vlasov a infiltrácia rohovky. Tieto prejavy sú reverzibilné a vyžadujú si pozorovanie.

Imunosupresíva majú bežné vedľajšie účinky, ktoré sú charakteristické pre ktorýkoľvek liek z tejto skupiny (pozri tabuľky 25-11), zároveň má každý z nich svoje vlastnosti.

Frekvencia vedľajších účinkov cyklofosfamidu závisí od dĺžky užívania a individuálnych charakteristík organizmu. Najnebezpečnejšou komplikáciou je hemoragická cystitída s vyústením do fibrózy a niekedy do rakoviny močového mechúra. Táto komplikácia sa pozoruje v 10% prípadov. Vyžaduje si vysadenie lieku aj pri príznakoch hnačky. Alopécia, dystrofické zmeny vo vlasoch a nechtoch (reverzibilné) sa zaznamenávajú hlavne pri použití cyklofosfamidu.

Pri všetkých liekoch sa môže vyvinúť trombocytopénia, leukopénia, pancytopénia, ktoré sa s výnimkou azatioprínu vyvíjajú pomaly a po vysadení ustúpia.

Možné toxické komplikácie vo forme intersticiálnej pľúcnej fibrózy v reakcii na cyklofosfamid a metotrexát. Ten spôsobuje takú zriedkavú komplikáciu ako cirhóza pečene. Pri azatiopríne sú extrémne zriedkavé a vyžadujú si prerušenie a symptomatickú liečbu.

Najčastejšími komplikáciami pre túto skupinu sú gastrointestinálne poruchy: nevoľnosť, vracanie, anorexia, hnačka a bolesti brucha. Oni sú

majú účinok závislý od dávky a najčastejšie sa vyskytujú pri azatiopríne. S ním je možná aj hyperurikémia, ktorá si vyžaduje úpravu dávky a vymenovanie alopurinolu.

Metotrexát je lepšie tolerovaný ako iné základné lieky, hoci frekvencia nežiaducich účinkov dosahuje 50 %. Okrem vyššie uvedených vedľajších účinkov je možná strata pamäti, stomatitída, dermatitída, malátnosť, únava, čo si vyžaduje úpravu alebo zrušenie dávky.

Cyklosporín má menej okamžitých a dlhodobých vedľajších účinkov v porovnaní s inými imunosupresívami. Možný vývoj arteriálnej hypertenzie, prechodná azotémia s účinkom závislým od dávky; hypertrichóza, parestézia, tremor, mierna hyperbilirubinémia a fermentémia. Najčastejšie sa objavujú na začiatku liečby a zmiznú samy; len pri pretrvávajúcich komplikáciách je potrebné vysadenie lieku.

Vo všeobecnosti môže výskyt nežiaducich účinkov výrazne predbehnúť pomaly sa rozvíjajúci terapeutický účinok imunosupresív. Toto je potrebné vziať do úvahy pri výbere základného lieku. Spoločné komplikácie sú uvedené v tabuľke. 25-12.

Tabuľka 25-12. Vedľajšie účinky imunosupresív

"0" - nie je popísané, "+" - popísané, "++" - pomerne často opísané, "?" - žiadne údaje, "(+)" - klinická interpretácia nie je známa.

Všetky lieky, okrem chinolínu, sú kontraindikované pri akútnych infekčných ochoreniach a tiež sa nepredpisujú počas tehotenstva (okrem sulfanilamidových liekov). Prípravky zlata, D-penicilamínu a cytostatík sú kontraindikované pri rôznych poruchách krvotvorby; levamizol - s anamnézou liekovej agranulocytózy a chinolín - so závažnými cytopéniami,

nesúvisí so základným ochorením, ktoré sa má liečiť týmito liekmi. Difúzne lézie obličiek a chronické zlyhanie obličiek sú kontraindikáciou pre vymenovanie liekov zo zlata, chinolínu, D-penicilamínu, metotrexátu, cyklosporínu; s chronickým zlyhaním obličiek sa dávka cyklofosfamidu znižuje. S léziami pečeňového parenchýmu nie sú predpísané zlaté prípravky, chinolín, cytostatiká, cyklosporín sa predpisuje opatrne. Okrem toho sú kontraindikáciami používania zlatých prípravkov diabetes mellitus, dekompenzované srdcové chyby, miliárna tuberkulóza, fibrózno-kavernózne procesy v pľúcach, kachexia; relatívne kontraindikácie - závažné alergické reakcie v minulosti (predpisujte liek opatrne), séronegativita na reumatoidný faktor (v tomto prípade je takmer vždy zle tolerovaná). D-penicilamín nie je predpísaný na bronchiálnu astmu; používať opatrne v prípade intolerancie na penicilín, u starších ľudí a v senilnom veku. Kontraindikácie pri vymenovaní sulfátových liekov - precitlivenosť nielen na sulfónamidy, ale aj na salicyláty a sulfónamidy a chinolín nie sú predpísané na porfýriu, nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Chinolínové deriváty sú kontraindikované pri ťažkých léziách srdcového svalu, najmä v kombinácii s poruchami vedenia, pri ochoreniach sietnice, psychózach. Cyklofosfamid nie je predpísaný pre ťažké srdcové choroby, v terminálnych štádiách chorôb, s kachexiou. Gastroduodenálne vredy sú relatívnou kontraindikáciou pre vymenovanie metotrexátu. Cyklosporín je kontraindikovaný pri nekontrolovanej arteriálnej hypertenzii, malígnych novotvaroch (pri psoriáze sa môže použiť pri malígnych ochoreniach kože). Anamnéza toxických alergických reakcií na akékoľvek sulfónamidy je kontraindikáciou pre vymenovanie sulfasalazínu.

Výber liekov

Čo sa týka terapeutickej účinnosti, zlaté preparáty a imunosupresíva zaujímajú prvé miesto, avšak ich potenciálna onkogenicita a cytotoxicita ich v niektorých prípadoch núti považovať ich za rezervné látky; nasledujú sulfónamidy a D-penicilamín, ktorý je horšie tolerovaný. Základnú liečbu lepšie znášajú pacienti so séropozitívnou reumatoidnou artritídou na reumatoidný faktor.

Tabuľka 25-13. Indikácie pre diferencované predpisovanie základných protizápalových liekov

D-penicilamín je neúčinný pri centrálnej forme ankylozujúcej spondylitídy a iných HLA-B27-negatívnych spondyloartropatiách.

Hlavnou indikáciou pre vymenovanie solí zlata je rýchlo progresívna reumatoidná artritída so skorým vývojom kostných erózií,

kĺbová forma ochorenia so známkami aktívnej synovitídy, ako aj kĺbovo-viscerálna forma s reumatoidnými uzlinami, Feltyho a Sjogrenov syndróm. Účinnosť solí zlata sa prejavuje regresiou synovitídy a viscerálnych prejavov vrátane reumatoidných uzlín.

Existujú dôkazy o účinnosti solí zlata pri juvenilnej reumatoidnej artritíde, psoriatickej artritíde, samostatné pozorovania naznačujú účinnosť pri diskoidnej forme lupus erythematosus (auranofín).

U pacientov, ktorí to dobre znášajú, miera zlepšenia alebo remisie dosahuje 70 %.

D-penicilamín sa používa hlavne pri aktívnej reumatoidnej artritíde, vrátane pacientov rezistentných na liečbu zlatými prípravkami; ďalšie indikácie sú prítomnosť vysokého titra reumatoidného faktora, reumatoidné uzliny, Feltyho syndróm, reumatoidné ochorenie pľúc. Z hľadiska frekvencie vývoja zlepšenia, jeho závažnosti a trvania, najmä remisie, je D-penicilamín horší ako zlaté prípravky. Liek je neúčinný u 25-30% pacientov, najmä s haplotypom HLA-B27. D-penicilamín sa považuje za hlavnú zložku v komplexnej terapii systémovej sklerodermie a preukázala sa jeho účinnosť pri liečbe biliárnej cirhózy, palindromického reumatizmu a juvenilnej artritídy.

Indikáciou pre vymenovanie chinolínových liekov je prítomnosť chronického imunitného zápalového procesu pri mnohých reumatických ochoreniach, najmä počas remisie, aby sa zabránilo relapsom. Sú účinné pri diskoidnom lupus erythematosus, eozinofilnej fasciitíde, juvenilnej dermatomycitíde, palindromickom reumatizme a niektorých formách séronegatívnych spondyloartropatií. Pri reumatoidnej artritíde sa ako monoterapia používa v miernych prípadoch, ako aj v období dosiahnutej remisie. Chinolínové prípravky sa úspešne používajú v komplexnej terapii s inými základnými prípravkami: cytostatikami, preparátmi zlata.

Imunosupresíva (cyklofosfamid, azatioprín, metotrexát) sú indikované pri ťažkých a rýchlo progresívnych formách reumatických ochorení s vysokou aktivitou, ako aj pri nedostatočnej účinnosti predchádzajúcej liečby steroidmi: pri reumatoidnej artritíde, Feltyho a Stillovom syndróme, systémových léziách spojivového tkaniva (systémový lupus erythematosus, dermatopolymyozitída, systémová sklerodermia, systémová vaskulitída: Wegenerova granulomatóza, periarteritis nodosa, Takayasuova choroba, Cherdov syndróm

zha-Strauss, Hartonova choroba, hemoragická vaskulitída s poškodením obličiek, Behcetova choroba, Goodpastureov syndróm).

Imunosupresíva majú steroid šetriaci účinok, čo umožňuje znížiť dávku glukokortikoidov a závažnosť ich vedľajších účinkov.

Pri vymenovaní liekov v tejto skupine sú niektoré znaky: cyklofosfamid je liekom voľby pre systémovú vaskulitídu, reumatoidnú vaskulitídu, lupusové lézie centrálneho nervového systému a obličiek; metotrexát - na reumatoidnú artritídu, séronegatívnu spondylartritídu, psoriatickú artropatiu, ankylozujúcu spondylitídu; Azatioprín je najúčinnejší pri kožných prejavoch systémového lupus erythematosus a lupus glomerulonefritídy. Je možné sekvenčne predpísať cytostatiká: cyklofosfamid s následným prechodom na azatioprín so znížením aktivity procesu a dosiahnuť stabilizáciu, ako aj znížiť závažnosť vedľajších účinkov cyklofosfamidu.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, NSAID) sú lieky, ktoré majú analgetické (analgetické), antipyretické a protizápalové účinky.

Ich mechanizmus účinku je založený na blokovaní niektorých enzýmov (COX, cyklooxygenáza), sú zodpovedné za tvorbu prostaglandínov – chemických látok, ktoré prispievajú k zápalom, horúčke, bolesti.

Slovo "nesteroidné", ktoré je obsiahnuté v názve skupiny liekov, zdôrazňuje skutočnosť, že lieky v tejto skupine nie sú syntetickými analógmi steroidných hormónov - silných hormonálnych protizápalových liekov.

Najznámejší predstavitelia NSAID: aspirín, ibuprofén, diklofenak.

Ako fungujú NSAID?

Ak analgetiká bojujú priamo s bolesťou, potom NSAID znižujú najnepríjemnejšie symptómy ochorenia: bolesť aj zápal. Väčšina liečiv z tejto skupiny sú neselektívne inhibítory enzýmu cyklooxygenázy, inhibujúce pôsobenie oboch jeho izoforiem (variet) – COX-1 a COX-2.

Cyklooxygenáza je zodpovedná za produkciu prostaglandínov a tromboxánu z kyseliny arachidónovej, ktorá sa zase získava z fosfolipidov bunkovej membrány prostredníctvom enzýmu fosfolipázy A2. Prostaglandíny sú okrem iných funkcií mediátormi a regulátormi rozvoja zápalu. Tento mechanizmus objavil John Wayne, ktorý za svoj objav neskôr dostal Nobelovu cenu.

Kedy sú tieto lieky predpísané?

Typicky sa NSAID používajú na liečbu akútneho alebo chronického zápalu sprevádzaného bolesťou. Nesteroidné protizápalové lieky si získali mimoriadnu obľubu pri liečbe kĺbov.

Vymenujte choroby, ktoré predpísať tieto lieky:

• (menštruačné bolesti);
• bolesť kostí spôsobená metastázami;
• pooperačná bolesť;
• horúčka (zvýšená telesná teplota);
• črevná obštrukcia;
• obličková kolika;
• mierna bolesť v dôsledku zápalu alebo poranenia mäkkých tkanív;
• bolesť krížov;
• bolesť pri .

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, NSAID) sú skupinou liekov, ktorých účinok je zameraný na symptomatickú liečbu (tlmenie bolesti, zápalu a zníženie teploty) pri akútnych a chronických ochoreniach. Ich pôsobenie je založené na znížení tvorby špeciálnych enzýmov nazývaných cyklooxygenázy, ktoré spúšťajú reakčný mechanizmus na patologické procesy v organizme, ako je bolesť, horúčka, zápal.

Lieky tejto skupiny sú široko používané po celom svete. Ich popularita je zabezpečená dobrou účinnosťou na pozadí dostatočnej bezpečnosti a nízkej toxicity.

Najznámejšími predstaviteľmi skupiny NSAID sú pre väčšinu z nás aspirín (), ibuprofén, analgín a naproxén, dostupné v lekárňach vo väčšine krajín sveta. Paracetamol (acetaminofén) nie je NSAID, pretože má relatívne slabú protizápalovú aktivitu. Pôsobí proti bolesti a teplote na rovnakom princípe (blokovaním COX-2), ale hlavne len v centrálnom nervovom systéme, takmer bez vplyvu na zvyšok tela.

Bolestivosť, zápal a horúčka sú bežné patologické stavy, ktoré sprevádzajú mnohé choroby. Ak vezmeme do úvahy patologický priebeh na molekulárnej úrovni, môžeme vidieť, že telo "núti" postihnuté tkanivá produkovať biologicky aktívne látky - prostaglandíny, ktoré pôsobením na cievy a nervové vlákna spôsobujú lokálny opuch, začervenanie a bolesť.

Okrem toho tieto látky podobné hormónom, ktoré sa dostávajú do mozgovej kôry, ovplyvňujú centrum zodpovedné za termoreguláciu. Tak sa dávajú impulzy o prítomnosti zápalového procesu v tkanivách alebo orgánoch, takže sa vyskytuje zodpovedajúca reakcia vo forme horúčky.

Za spustenie mechanizmu vzniku týchto prostaglandínov je zodpovedná skupina enzýmov nazývaných cyklooxygenázy (COX). . Hlavné pôsobenie nesteroidných liekov je zamerané na blokovanie týchto enzýmov, čo následne vedie k inhibícii produkcie prostaglandínov, ktoré zvyšujú citlivosť nociceptívnych receptorov zodpovedných za bolesť. Následne sa zastavia bolestivé pocity, ktoré človeku prinášajú utrpenie, nepríjemné pocity.

Typy za mechanizmom účinku

NSAID sú klasifikované podľa ich chemickej štruktúry alebo mechanizmu účinku. Dlho známe lieky tejto skupiny boli rozdelené do typov podľa chemickej štruktúry alebo pôvodu, odvtedy bol mechanizmus ich účinku stále neznámy. Naopak, moderné NSAID sú zvyčajne klasifikované podľa princípu účinku - v závislosti od toho, na aký typ enzýmov pôsobia.

Existujú tri typy enzýmov cyklooxygenázy – COX-1, COX-2 a kontroverzný COX-3. Zároveň nesteroidné protizápalové lieky v závislosti od typu ovplyvňujú hlavné dva z nich. Na základe toho sú NSAID rozdelené do skupín:

• neselektívne inhibítory (blokátory) COX-1 a COX-2- pôsobí okamžite na oba typy enzýmov. Tieto lieky blokujú enzýmy COX-1, ktoré sú na rozdiel od COX-2 v našom tele neustále prítomné a vykonávajú rôzne dôležité funkcie. Preto ich vystavenie môže byť sprevádzané rôznymi vedľajšími účinkami a negatívny vplyv je najmä na gastrointestinálny trakt. To zahŕňa väčšinu klasických NSAID.
• selektívne inhibítory COX-2. Táto skupina ovplyvňuje iba enzýmy, ktoré sa objavujú v prítomnosti určitých patologických procesov, napríklad zápalu. Užívanie takýchto liekov sa považuje za bezpečnejšie a vhodnejšie. Nepôsobia tak negatívne na gastrointestinálny trakt, no zároveň je väčšia záťaž kardiovaskulárneho systému (môžu zvyšovať tlak).
• selektívne inhibítory NSAID COX-1. Táto skupina je malá, pretože takmer všetky lieky, ktoré ovplyvňujú COX-1, ovplyvňujú COX-2 v rôznej miere. Príkladom je kyselina acetylsalicylová v malom dávkovaní.

Okrem toho existujú kontroverzné enzýmy COX-3, ktorých prítomnosť bola potvrdená len u zvierat a niekedy sa označujú aj ako COX-1. Predpokladá sa, že ich produkciu mierne spomaľuje paracetamol.

Okrem zníženia horúčky a odstránenia bolesti sa NSAID odporúčajú na viskozitu krvi. Lieky zvyšujú tekutú časť (plazmu) a znižujú vytvorené prvky vrátane lipidov, ktoré tvoria cholesterolové plaky. Vďaka týmto vlastnostiam sú NSAID predpísané pre mnohé ochorenia srdca a krvných ciev.

Zoznam NSAID

Hlavné neselektívne NSAID

Deriváty kyselín:

• acetylsalicylová (aspirín, diflunisal, salasat);
• kyselina arylpropiónová (ibuprofén, flurbiprofén, naproxén, ketoprofén, kyselina tiaprofénová);
• kyselina aryloctová (diklofenak, fenklofenak, fentiazac);
• heteroarylacetikum (ketorolak, amtolmetín);
• indol/indén kyseliny octovej (indometacín, sulindac);
• antranilová (kyselina flufenamová, kyselina mefenamová);
• enolové, najmä oxicam (piroxicam, tenoxicam, meloxicam, lornoxicam);
• metánsulfónová (analgín).

Kyselina acetylsalicylová (aspirín) je prvé známe NSAID, objavené už v roku 1897 (všetky ostatné sa objavili po 50. rokoch 20. storočia). Okrem toho je to jediné činidlo schopné ireverzibilne inhibovať COX-1 a tiež sa ukázalo, že zabraňuje zlepovaniu krvných doštičiek. Takéto vlastnosti ho robia užitočným pri liečbe arteriálnej trombózy a na prevenciu kardiovaskulárnych komplikácií.

Selektívne inhibítory COX-2

• rofecoxib (Denebol, Vioxx ukončený v roku 2007)
• Lumirakoxib (Prexige)
• parekoxib (Dynastat)
• etorikoxib (Arcosia)
• celekoxib (Celebrex).

Hlavné indikácie, kontraindikácie a vedľajšie účinky

V súčasnosti sa zoznam NVPS neustále rozširuje a do regálov lekární sa pravidelne dostávajú lieky novej generácie, ktoré sú schopné súčasne znižovať teplotu, zmierňovať zápaly a bolesti v krátkom čase. Vďaka miernemu a šetriacemu účinku sa minimalizuje vývoj negatívnych následkov vo forme alergických reakcií, ako aj poškodenia orgánov gastrointestinálneho traktu a močového systému.

Tabuľka. Nesteroidné protizápalové lieky - indikácie

vlastnosť zdravotníckej pomôcky	Choroby, patologický stav tela
Antipyretikum	Vysoká teplota (nad 38 stupňov).
Protizápalové	Choroby pohybového aparátu - artritída, artróza, osteochondróza, zápal svalov (myozitída), spondylartróza. To zahŕňa aj myalgiu (často sa objavuje po modrinách, vyvrtnutí alebo poranení mäkkých tkanív).
Liek proti bolesti	Lieky sa používajú pri menštruačných bolestiach a bolestiach hlavy (migrény), široko používané v gynekológii, ako aj pri žlčových a obličkových kolikách.
Protidoštičkové činidlo	Kardiologické a cievne poruchy: ischemická choroba srdca, ateroskleróza, srdcové zlyhanie, angina pectoris. Okrem toho sa často odporúča na prevenciu mŕtvice a srdcového infarktu.

Nesteroidné protizápalové lieky majú množstvo kontraindikácií, ktoré je potrebné vziať do úvahy. Lieky sa neodporúčajú na liečbu, ak pacient:

• peptický vred žalúdka a dvanástnika;
• ochorenie obličiek - obmedzený príjem je povolený;
• porucha zrážanlivosti krvi;
• obdobie tehotenstva a dojčenia;
• Predtým boli pozorované výrazné alergické reakcie na lieky tejto skupiny.

V niektorých prípadoch je možný vznik vedľajšieho účinku, v dôsledku čoho sa mení zloženie krvi (objaví sa „tekutina“) a steny žalúdka sa zapália.

Vývoj negatívneho výsledku sa vysvetľuje inhibíciou produkcie prostaglandínov nielen v zapálenom ohnisku, ale aj v iných tkanivách a krvných bunkách. V zdravých orgánoch hrajú dôležitú úlohu látky podobné hormónom. Napríklad prostaglandíny chránia sliznicu žalúdka pred agresívnym pôsobením tráviacej šťavy na ňu. Preto užívanie NVPS prispieva k rozvoju žalúdočných a dvanástnikových vredov. Ak má človek tieto choroby a stále užíva "nedovolené" lieky, môže sa priebeh patológie zhoršiť až po perforáciu (prelomenie) defektu.

Prostaglandíny kontrolujú zrážanlivosť krvi, takže ich nedostatok môže viesť ku krvácaniu. Choroby, pri ktorých by sa mali vykonať vyšetrenia pred predpísaním kurzu NVPS:

• porušenie hemokoagulácie;
• ochorenia pečene, sleziny a obličiek;
• Kŕčové žily;
• ochorenia kardiovaskulárneho systému;
• autoimunitné patológie.

Tiež vedľajšie účinky zahŕňajú menej nebezpečné stavy, ako je nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, riedka stolica a nadúvanie. Niekedy sa fixujú aj kožné prejavy v podobe svrbenia a malej vyrážky.

Aplikácia na príklade hlavných liekov skupiny NSAID

Zvážte najobľúbenejšie a najúčinnejšie lieky.

Droga	Spôsob podávania do tela (forma uvoľňovania) a dávkovanie						Poznámka k aplikácii
	vonkajšie		cez gastrointestinálny trakt		injekciou
	masť	gél	tablety	sviečky	Injekcia v / m	Intravenózne podanie
Diklofenak (Voltaren)	1-3 krát (2-4 gramy na postihnuté miesto) denne		20-25 mg 2-3 krát denne	50-100 mg jedenkrát denne	25-75 mg (2 ml) 2-krát denne	—	Tablety sa majú užívať bez žuvania, 30 minút pred jedlom, s veľkým množstvom vody.
Ibuprofén (Nurofen)	Strihajte 5-10 cm, vtierajte 3x denne	Pásik gélu (4-10 cm) 3-krát denne	1 tab. (200 ml) 3-4 krát denne	Pre deti od 3 do 24 mesiacov. (60 mg) 3-4 krát denne	—	2 ml 2-3 krát denne	Pre deti je liek predpísaný, ak telesná hmotnosť presahuje 20 kg
indometacín	4-5 cm masť 2-3 krát denne	3-4 krát denne, (pás - 4-5 cm)	100-125 mg 3-krát denne	25-50 mg 2-3 krát denne	30 mg - 1 ml roztoku 1-2 r. za deň	60 mg - 2 ml 1-2 krát denne	Počas tehotenstva sa indometacín používa na zníženie tonusu maternice, aby sa zabránilo predčasnému pôrodu.
ketoprofén	Strihajte 5 cm 3-krát denne	3-5 cm 2-3 krát denne	150-200 mg (1 tab.) 2-3 krát denne	100-160 mg (1 čapík) 2-krát denne	100 mg 1-2 krát denne	100-200 mg rozpustených v 100-500 ml fyziologického roztoku	Najčastejšie sa liek predpisuje na bolesť pohybového aparátu.
Ketorolac	1-2 cm gélu alebo masti - 3-4 krát denne		10 mg 4-krát denne	100 mg (1 čapík) 1-2 krát denne	0,3-1 ml každých 6 hodín	0,3-1 ml bolus 4-6 krát denne	Užívanie lieku môže maskovať príznaky akútneho infekčného ochorenia
Lornoxicam (Xefocam)	—	—	4 mg 2-3-krát denne alebo 8 mg 2-krát denne	—	Počiatočná dávka - 16 mg, udržiavacia - 8 mg - 2-krát denne		Liek sa používa na bolestivý syndróm strednej a vysokej závažnosti
Meloxicam (Amelotex)	—	4 cm (2 gramy) 2-3 krát denne	7,5-15 mg 1-2 krát denne	0,015 g 1-2 krát denne	10-15 mg 1-2 krát denne	—	Pri zlyhaní obličiek je prípustná denná dávka 7,5 mg
piroxikam	2-4 cm 3-4 krát denne		10-30 mg 1-krát denne	20-40 mg 1-2 krát denne	1-2 ml raz denne	—	Maximálna povolená denná dávka je 40 mg
celekoxib (Celebrex)	—	—	200 mg 2-krát denne	—	—	—	Liečivo je dostupné iba vo forme potiahnutých kapsúl, ktoré sa rozpúšťajú v gastrointestinálnom trakte
Aspirín (kyselina acetylsalicylová)	—	—	0,5-1 gram, neužívajte viac ako 4 hodiny a nie viac ako 3 tablety denne	—	—	—	Ak sa v minulosti vyskytli alergické reakcie na penicilín, potom by sa mal aspirín predpisovať opatrne.
Analgin	—	—	250-500 mg (0,5-1 tab.) 2-3 krát denne		250 - 500 mg (1-2 ml) 3-krát denne		Analgin môže mať v niektorých prípadoch liekovú inkompatibilitu, preto sa neodporúča miešať ho v injekčnej striekačke s inými liekmi. V niektorých krajinách je tiež zakázaný.

Pozor! V tabuľkách sú uvedené dávky pre dospelých a dospievajúcich, ktorých telesná hmotnosť presahuje 50-50 kg. Mnohé lieky pre deti do 12 rokov sú kontraindikované. V iných prípadoch sa dávka vyberá individuálne, berúc do úvahy telesnú hmotnosť a vek.

Aby liek účinkoval čo najskôr a nepoškodil zdravie, mali by ste dodržiavať známe pravidlá:

• Masti a gély sa aplikujú na bolestivé miesto, potom sa vtierajú do kože. Pred oblečením sa oplatí počkať na úplnú absorpciu. Niekoľko hodín po ošetrení sa tiež neodporúča užívať vodné procedúry.
• Tablety sa musia užívať prísne podľa pokynov, pričom sa nesmie prekročiť denná povolená dávka. Ak je bolesť alebo zápal príliš výrazný, potom stojí za to informovať o tom ošetrujúceho lekára, aby si vybral iný, silnejší liek.
• Kapsuly sa majú umyť veľkým množstvom vody bez odstránenia ochranného obalu.
• Rektálne čapíky pôsobia rýchlejšie ako tablety. K absorpcii účinnej látky dochádza cez črevá, takže nedochádza k negatívnemu a dráždivému účinku na steny žalúdka. Ak je liek predpísaný pre dieťa, potom by mal byť malý pacient položený na ľavú stranu, potom jemne vložiť sviečku do konečníka a pevne zovrieť zadok. Do desiatich minút sa uistite, že rektálne lieky nevychádzajú.
• Intramuskulárne a intravenózne injekcie podáva iba odborný lekár! Je potrebné vykonať injekcie v manipulačnej miestnosti lekárskej inštitúcie.

Napriek tomu, že nesteroidné protizápalové lieky sú dostupné bez lekárskeho predpisu, určite by ste sa pred ich užívaním mali poradiť so svojím lekárom. Faktom je, že pôsobenie tejto skupiny liekov nie je zamerané na liečbu choroby, na zmiernenie bolesti a nepohodlia. Patológia teda začína napredovať a je oveľa ťažšie zastaviť jej vývoj po zistení, ako by sa to urobilo predtým.