Etapy vývoja nových liekov. Zásady tvorby nových liekov

Hlavnými úlohami farmakológie je hľadanie a štúdium mechanizmov účinku nových liečiv pre ich následné zavedenie do širokej lekárskej praxe. Proces vytvárania liekov je pomerne komplikovaný a zahŕňa niekoľko vzájomne súvisiacich etáp. Treba zdôrazniť, že na tvorbe a štúdiu liečiv sa okrem farmakológov priamo podieľajú syntetickí chemici, biochemici, biofyzici, morfológovia, imunológovia, genetici, toxikológovia, procesní inžinieri, farmaceuti, klinickí farmakológovia. V prípade potreby sa na ich tvorbe podieľajú aj ďalší špecialisti. V prvej fáze tvorby liekov začínajú pracovať syntetickí chemici, ktorí syntetizujú nové chemické zlúčeniny s potenciálnou biologickou aktivitou. Obvykle syntetickí chemici uskutočňujú cielenú syntézu zlúčenín alebo upravujú chemickú štruktúru už známych endogénnych (produkovaných v organizme) biologicky aktívnych látok alebo liečiv. Cielená syntéza liečivých látok predpokladá tvorbu biologicky aktívnych látok s vopred určenými farmakologickými vlastnosťami. Takáto syntéza sa spravidla uskutočňuje v sérii chemických zlúčenín, v ktorých boli predtým identifikované látky so špecifickou aktivitou. Napríklad je známe, že alifatické deriváty fenotiazínu (promazín, chlórpromazín atď.) patria do skupiny liečiv účinných pri liečbe psychóz. Syntéza alifatických derivátov fenotiazínov podobnej chemickej štruktúre naznačuje, že novosyntetizované zlúčeniny majú antipsychotickú aktivitu. Tak boli syntetizované a následne zavedené do širokej lekárskej praxe také antipsychotiká ako alimemazín, levomepromazín atď.V niektorých prípadoch syntetickí chemici modifikujú chemickú štruktúru už známych liečiv. Napríklad v 70. rokoch. 20. storočie v Rusku bolo syntetizované a do širokej lekárskej praxe zavedené antiarytmikum moracizin, ktoré bolo podľa popredného amerického kardiológa B. Lowna uznávané ako najsľubnejšie antiarytmikum tej doby. Nahradenie morfolínovej skupiny v molekule moracizínu dietylamínom umožnilo vytvorenie nového, originálneho, vysoko účinného antiarytmika etacizínu. Syntézou exogénnych analógov (umelo získaných) endogénnych (existujúcich v organizme) biologicky aktívnych látok je tiež možné vytvárať nové vysoko účinné lieky. Napríklad je dobre známe, že makroergická zlúčenina kreatínfosfát hrá dôležitú úlohu pri prenose energie v bunke. V súčasnosti je do klinickej praxe zavedený syntetický analóg kreatínfosfátu - liek Neoton, ktorý sa úspešne používa na liečbu nestabilnej anginy pectoris, akútneho infarktu myokardu atď. V niektorých prípadoch sa nesyntetizuje úplný štruktúrny analóg endogénnej biologickej látky, ale chemická zlúčenina, ktorá je jej štruktúrou blízka. V tomto prípade sa niekedy molekula syntetizovaného analógu modifikuje takým spôsobom, že mu dáva nové vlastnosti. Napríklad štruktúrny analóg endogénnej biologicky aktívnej látky norepinefrínu, liečiva fenylefrínu, má podobný vazokonstrikčný účinok, avšak na rozdiel od norepinefrínu sa fenylefrín v tele prakticky neničí enzýmom katechol-O-metyltransferáza, preto, pôsobí dlhší čas. Možný je aj iný spôsob cielenej syntézy liečiv - zmena ich rozpustnosti v tukoch alebo vode, t.j. zmeny v lipofilite alebo hydrofilnosti liečiv. Napríklad známa kyselina acetylsalicylová je nerozpustná vo vode. Naviazanie na molekulu lyzínu kyseliny acetylsalicylovej (liečivo acetylsalicylát lyzín) robí túto zlúčeninu ľahko rozpustnou. Po absorpcii do krvi sa tento liek hydrolyzuje na kyselinu acetylsalicylovú a lyzín. Je možné uviesť mnoho príkladov cielenej syntézy liečiv. Biologicky aktívne zlúčeniny možno získať aj z mikroorganizmov, rastlinných a živočíšnych tkanív, t.j. biotechnologickým spôsobom. Biotechnológia - odvetvie biologickej vedy, v ktorom sa na výrobu materiálov vrátane liekov používajú rôzne biologické procesy. Napríklad výroba prírodných antibiotík je založená na schopnosti radu húb a baktérií produkovať biologicky aktívne látky, ktoré majú bakteriolytické (spôsobujúce smrť baktérií) alebo bakteriostatické (spôsobujúce stratu schopnosti bakteriálnych buniek reprodukovať sa). ) akcia. Taktiež pomocou biotechnológie je možné pestovať bunkovú kultúru liečivých rastlín, ktoré sa biologickou aktivitou približujú prírodným rastlinám. Dôležitú úlohu pri vytváraní nových vysoko účinných liekov má taký smer biotechnológie, ako je Genetické inžinierstvo. Nedávne objavy v tejto oblasti, ktoré ukázali, že ľudské gény sú klonované (klonovanie je proces umelého získavania buniek s požadovanými vlastnosťami, napr. prenosom ľudského génu do baktérií, po ktorom začnú produkovať biologicky aktívne látky s požadovanými vlastnosťami ), umožnili pristúpiť k širokej priemyselnej výrobe hormónov, vakcín, interferónov a iných vysoko účinných liečiv s vopred určenými vlastnosťami. Napríklad transplantácia ľudského génu zodpovedného za produkciu inzulínu v jeho tele nepatogénnemu mikroorganizmu – Escherichia coli (E.coli), umožnila vyrábať ľudský inzulín v priemyselnom meradle. V poslednej dobe sa objavil ďalší smer vo vytváraní nových vysoko účinných liekov, založených na štúdiu charakteristík ich metabolizmu (transformácie) v tele. Napríklad je známe, že parkinsonizmus je založený na nedostatku neurotransmiteru dopamínu v extrapyramídovom systéme mozgu. Bolo by prirodzené použiť na liečbu parkinsonizmu exogénny dopamín, ktorý by kompenzoval nedostatok endogénneho dopamínu. Takéto pokusy sa uskutočnili, ale ukázalo sa, že kvôli zvláštnostiam chemickej štruktúry nie je exogénny dopamín schopný preniknúť cez hematoencefalickú bariéru (bariéra medzi krvou a mozgovým tkanivom). Neskôr sa syntetizoval liek levodopa, ktorý na rozdiel od dopamínu ľahko preniká hematoencefalickou bariérou do mozgového tkaniva, kde sa metabolizuje (dekarboxyluje) a premieňa na dopamín. Ďalším príkladom takýchto liečiv môžu byť niektoré inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu (ACE inhibítory) - perindopril, ramipril, enalapril atď. Biologicky neaktívny enalapril, ktorý sa metabolizuje (hydrolyzuje) v pečeni, tvorí biologicky vysoko aktívny metabolit enalaprilát s hypotenziou (zníženie krvného tlaku) pôsobenie. Takéto lieky sa nazývajú proliečivá, príp bioprekurzory(metabolické prekurzory). Existuje ďalší spôsob, ako vytvoriť lieky na základe štúdia ich metabolizmu - vytvorenie komplexov "nosnej látky". - biologicky aktívna látka. Napríklad je známe, že semisyntetické antibiotikum zo skupiny penicilínov - ampicilín - sa v gastrointestinálnom trakte (GIT) zle vstrebáva - nie viac ako 30-40% množstva prijatého lieku. Na zvýšenie absorpcie (biologickej dostupnosti) ampicilínu bol syntetizovaný semisyntetický penicilín tretej generácie - bicampicilín, ktorý nemá antimikrobiálny účinok, ale je takmer úplne absorbovaný v čreve (90 - 99%). Keď sa bicampicilín dostane do krvi, v priebehu 30-45 minút sa metabolizuje (hydrolyzuje) na ampicilín, ktorý má výrazný antimikrobiálny účinok. Lieky súvisiace s bioprekurzormi a nosnými látkami dostali všeobecný názov - proliečivá. Okrem štúdia farmakologicky aktívnych chemických zlúčenín získaných cielenou syntézou alebo modifikáciou štruktúry známych liečiv je možné hľadať biologicky aktívne látky medzi rôznymi triedami chemických zlúčenín alebo produktov rastlinného a živočíšneho pôvodu, ktoré predtým neboli skúmané ako potenciálne drogy. V tomto prípade sa pomocou rôznych testov spomedzi týchto zlúčenín vyberú látky s maximálnou biologickou aktivitou. Takéto empirický(z gréčtiny. empeiria - skúsenosť) prístup tzv skríning farmakologické lieky. Skríning (z angl. skríning) - výber, triedenie, triedenie. V prípade, že sa pri štúdiu zlúčenín hodnotí celé spektrum ich farmakologickej aktivity, hovorí sa o skríning v plnom rozsahu a v prípade hľadania látok s určitou farmakologickou aktivitou, napríklad antikonvulzív, sa hovorí o riadenom skríningu liečivých látok. Potom pri pokusoch na zvieratách (v vivo) a/alebo experimenty uskutočňované mimo tela, napríklad v bunkovej kultúre (v in vitro), prechádzajú k systematickému štúdiu spektra a znakov farmakologickej aktivity novosyntetizovaných alebo empiricky vybraných zlúčenín. Súčasne sa štúdium biologickej aktivity zlúčenín uskutočňuje tak na zdravých zvieratách, ako aj v modelových experimentoch. Napríklad štúdium spektra farmakologickej aktivity látok s antiarytmickou aktivitou sa uskutočňuje na modeloch srdcových arytmií a antihypertenzívnych (znižujúcich krvný tlak - krvný tlak) zlúčenín - v experimentoch na spontánne hypertenzných potkanoch (špeciálne vyšľachtená línia potkanov s vrodenou hypertenziou – vysokým krvným tlakom). Potom, čo boli študované zlúčeniny identifikované s vysokou špecifickou aktivitou, ktorá nie je nižšia ako aktivita už známych (referenčných) liečiv, pristúpia k štúdiu vlastností ich mechanizmu účinku, t.j. vlastnosti vplyvu týchto zlúčenín na určité biologické procesy v tele, pomocou ktorých sa realizuje ich špecifický farmakologický účinok. Napríklad lokálny anestetický (bolesť tlmiaci) účinok lokálnych anestetík je založený na ich schopnosti znižovať priepustnosť membrán nervových vlákien pre ióny Na + a tým blokovať vedenie eferentných impulzov cez ne, alebo účinok b-adrenergných blokátorov na srdcovom svale je spôsobená ich schopnosťou blokovať b 1 -adrenergné receptory, umiestnené na bunkovej membráne buniek myokardu. Na týchto štúdiách sa okrem samotných farmakológov podieľajú biochemici, morfológovia, elektrofyziológovia atď. Po ukončení farmakologických štúdií a po určení mechanizmov účinku študovaných zlúčenín začína nová etapa - hodnotenie toxicity potenciálnych liečiv. Toxicita(z gréčtiny. toxikon - jed) - pôsobenie liečiva, ktoré je škodlivé pre telo, čo sa môže prejaviť poruchou fyziologických funkcií a / alebo porušením morfológie orgánov a tkanív až do ich smrti. Toxicita novosyntetizovaných zlúčenín sa študuje v špeciálnych toxikologických laboratóriách, kde sa okrem samotnej toxicity zisťuje aj mutagenita, teratogenita a onkogenita týchto zlúčenín. Mutagenita(z lat. mutatio - zmena, grécky. génov - generatívny) - druh toxicity, ktorý charakterizuje schopnosť látky spôsobiť zmeny v genetickom spektre bunky, čo vedie k prenosu jej zmenených vlastností dedením. Teratogenita(z gréčtiny. teras - monštrum, čudák, grécky. génov - generatívna) - druh toxicity, ktorý charakterizuje schopnosť látky mať škodlivý účinok na plod. Onkogenicita(z gréčtiny. onkoma - nádor, grécky génov - generatívny) - druh toxicity, ktorý charakterizuje schopnosť látky spôsobiť rakovinu. Súbežne so štúdiom toxicity látky procesní inžinieri vyvíjajú dávkovú formu skúmanej látky, určujú metódy skladovania dávkovej formy a spolu so syntetickými chemikmi vypracúvajú technickú dokumentáciu pre priemyselnú výrobu látky. Látka(účinná látka, účinná látka) - zložka lieku, ktorá má svoj terapeutický, profylaktický alebo diagnostický účinok. Dávková forma (v danej liečivu stav vhodný na použitie v klinickej praxi, v ktorom sa dosiahne požadovaný účinok) obsahuje aj pomocné látky (cukor, krieda, rozpúšťadlá, stabilizátory a pod.), ktoré nevykazujú farmakologickú aktivitu. vlastné. V prípadoch, keď je po toxikologických štúdiách preukázaná bezpečnosť študovanej látky pre organizmus, sú zhrnuté výsledky farmakologických a toxikologických štúdií, zostavuje sa dočasný článok liekopisu a materiály sa predkladajú Federálnej štátnej inštitúcii „Vedecké centrum pre Odbornosť liekov“ (FGU „SCESMP“) pod Ministerstvom zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie na získanie povolenia na vykonávanie klinických skúšok fázy I. Článok z liekopisu - štátna norma pre lieky, obsahujúca zoznam ukazovateľov a metód sledovania ich kvality. Federálna štátna inštitúcia "NTsESMP" je odborným orgánom Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie, ktorý sa zaoberá problematikou praktického používania domácich a zahraničných liečivých, preventívnych, diagnostických a fyzioterapeutických látok, ako aj pomocných látok. Hlavnou otázkou, ktorú FGU "NTsESMP" rieši, je príprava odporúčaní pre Ministerstvo zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie na schválenie medicínskeho použitia nových liekov. Po prijatí dokumentov federálnou štátnou inštitúciou "NTsESMP" sú všetky materiály predklinickej štúdie liekov podrobne posúdené špeciálnou odbornou radou, ktorá zahŕňa popredných odborníkov krajiny (farmakológovia, toxikológovia, klinickí farmakológovia, klinickí lekári) a v prípade kladného posúdenia predložených materiálov sa rozhoduje o vykonaní I. fázy klinických skúšok.testy. V prípade získania povolenia od federálnej štátnej inštitúcie „NTsESMP“ sa testovaný liek odovzdá klinickým farmakológom na vykonanie klinických skúšok fázy I, ktoré sa vykonávajú na obmedzenom počte pacientov. V niektorých krajinách sa klinické skúšky fázy I vykonávajú na zdravých jedincoch – dobrovoľníkoch (20 – 80 ľudí). V tomto prípade sa osobitná pozornosť venuje štúdiu bezpečnosti a znášanlivosti jednorazových a viacnásobných dávok testovaného lieku a vlastnostiam jeho farmakokinetiky. Fáza II klinického skúšania nového lieku sa uskutočňuje na pacientoch (200 - 600 ľudí), ktorí trpia ochorením, na liečbu ktorého sa má skúšaný liek použiť. Hlavným cieľom II. fázy klinických skúšok je preukázať klinickú účinnosť študovaného lieku. V prípade, že klinické štúdie fázy II preukázali účinnosť lieku, pristupujú k štúdiám fázy III, ktoré sa vykonávajú na väčšom počte (viac ako 2000) pacientov. Hlavným cieľom klinických skúšok fázy III je určiť účinnosť a bezpečnosť študovaného lieku za podmienok čo najbližšie k tým, v ktorých sa bude používať v prípade získania povolenia na rozsiahle medicínske použitie lieku. V prípade úspešného ukončenia tejto fázy klinických skúšok sa zosumarizuje všetka dostupná dokumentácia, urobí sa príslušný záver a materiály sa odovzdajú Ministerstvu zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie na získanie konečného povolenia na rozsiahle klinické použitie. lieku. Posledná etapa (fáza IV) klinických skúšok sa vykonáva po získaní povolenia od Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie na klinické použitie nového lieku; Fáza IV klinických štúdií sa nazýva postmarketingový výskum. - po uvedení na trh skúšok). Cieľom klinických skúšok fázy IV je:

• zlepšenie dávkovacích schém lieku;
• porovnávacia analýza účinnosti liečby študovanými liekmi a referenčnými liekmi používanými na farmakoterapiu tejto patológie;
• identifikácia rozdielov medzi študovaným liekom a inými liekmi tejto triedy;
• identifikácia znakov interakcie študovaného lieku s jedlom a / alebo inými liekmi;
• identifikácia znakov používania študovaného lieku u pacientov rôznych vekových skupín;
• identifikácia dlhodobých výsledkov liečby a pod.

Protokol klinického skúšania je pomerne komplikovaný. Hodnotí sa účinnosť liekov na klinike, a to aj v porovnaní s placebom (z lat. placebo - páčiť, uspokojiť) - lieková forma obsahujúca farmakologicky indiferentnú (neaktívnu) látku, ktorá vzhľadom a chuťou napodobňuje jedno alebo druhé liečivo, napríklad tableta obsahujúca zmes cukru a kriedy. V klinickej farmakológii sa pri klinických skúškach nového lieku používa placebo: jednej skupine pacientov sa predpisuje skúšaný liek a druhej sa podáva placebo a porovnávajú sa účinky liečby. Všetci pacienti sú zároveň istí, že dostávajú nový účinný liek, t.j. placebo sa používa na odhalenie skutočnej farmakologickej aktivity lieku, a nie psychoterapeutického účinku jeho vymenovania. Pri vykonávaní klinických skúšok sa na stanovenie aktivity liekov používajú slepé a dvojito zaslepené metódy. V prvom prípade len ošetrujúci lekár vie, ktorému z pacientov je predpísaný testovaný liek, ktorým je placebo. Pri dvojito zaslepenej metóde ani ošetrujúci lekár, ani pacient nevie, čo dostal: skutočný liek alebo placebo. Pri dvojito zaslepenej metóde účinnosť lieku zvyčajne posudzujú klinickí farmakológovia vykonávajúci štúdiu lieku. Význam klinických skúšok nových liečiv je mimoriadne dôležitý: iba v klinickom prostredí je možné identifikovať znaky účinku liečiv na ľudský organizmus vrátane znakov absorpcie, distribúcie, väzby na bielkoviny krvnej plazmy, metabolizmu a vylučovanie. Okrem toho iba v klinickom prostredí je možné identifikovať množstvo vedľajších účinkov, napríklad účinok liekov na duševnú sféru, intelektuálnu aktivitu atď. Proces vytvárania a štúdia nových liekov je pomerne dlhý. V priemere od okamihu syntézy po získanie povolenia na široké klinické použitie lieku uplynie 8 až 15 rokov a materiálové náklady sú 500 až 800 miliónov amerických dolárov. V tomto prípade len mzdové náklady predstavujú 140 - 200 človekorokov. V skutočnosti sú tieto náklady oveľa vyššie, pretože aj podľa najoptimistickejších odhadov iba 5 – 7 % novosyntetizovaných zlúčenín úspešne prejde všetkými štádiami experimentálnych a klinických štúdií a dostane povolenie na široké klinické použitie. Ani po prechode lieku do klinickej praxe však záujem farmakológov a farmaceutov oň neochabuje, pretože vznikajú nové, pohodlnejšie liekové formy, spresňujú sa a optimalizujú indikácie na jeho použitie a v niektorých prípadoch aj revidujú sa indikácie na jeho použitie, vyvíjajú sa nové liečebné režimy, určujú sa vlastnosti.vytvárajú sa jeho interakcie s inými liekmi, kombinované lieky atď. Napríklad kyselina acetylsalicylová bola zavedená do klinickej praxe v roku 1899 ako protizápalové, antipyretické a nenarkotické analgetikum. Pre tieto indikácie sa používa už viac ako 60 rokov. Avšak v 70. rokoch 20. storočia bola odhalená schopnosť kyseliny acetylsalicylovej potláčať syntézu tromboxánu a tým znižovať agregačnú schopnosť krvných doštičiek, t.j. liek vykazoval silný antiagregačný účinok (schopnosť liekov zabrániť zlepovaniu, zlepovaniu krvných doštičiek v lúmene krvných ciev; odtiaľ názov tejto skupiny liekov - „antiagreganciá“). V súčasnosti je kyselina acetylsalicylová široko používaná v klinickej praxi na prevenciu trombózy pri rôznych ochoreniach kardiovaskulárneho systému. Okrem toho podľa niektorých vedcov systematické používanie kyseliny acetylsalicylovej o viac ako 50 % znižuje riziko vzniku druhého infarktu myokardu a/alebo mŕtvice. Postupne sa zdokonaľovali aj liekové formy kyseliny acetylsalicylovej. V súčasnosti je vytvorených veľké množstvo vo vode rozpustných liekových foriem kyseliny acetylsalicylovej - rozpustný acylpyrín, upsarín, aspirín UPSA atď. Je známe, že hlavným vedľajším účinkom kyseliny acetylsalicylovej, najmä pri dlhodobom užívaní, je poškodenie sliznice žalúdka a čriev, čo má za následok eróziu, ulceráciu sliznice a riziko rozvoja gastrointestinálneho krvácania sa prudko zvyšuje a u pacientov trpiacich žalúdočným vredom je možná perforácia vredu. Na prevenciu týchto komplikácií boli vyvinuté a do širokej klinickej praxe zavedené špeciálne enterosolventné liekové formy kyseliny acetylsalicylovej (aspirín kardio, trombo ACC a pod.), ktorých používanie do určitej miery znižuje riziko vzniku týchto komplikácií.

Vývoj nových liekov zahŕňa sériu po sebe nasledujúcich etapy.

Prvé štádium zamerané na hľadať sľubné zlúčeniny môže mať liečivý účinok. Hlavné trasy sú uvedené vyššie.

Druhá fáza- toto je predklinická štúdia biologickej aktivity látky určené na ďalšie skúmanie. Predklinická štúdia látky sa delí na: farmakologickú a toxikologickú.

Cieľ farmakologický výskum- stanovenie nielen terapeutickej účinnosti lieku a jeho účinku na telesné systémy, ale aj možných nežiaducich reakcií spojených s farmakologickou aktivitou.

O toxikologické štúdie zistiť povahu a možné škodlivé účinky na telo pokusných zvierat. Prideliť tri etapy toxikologické štúdie: 1) štúdium toxicity lieku s jednou injekciou; 2) stanovenie chronickej toxicity látky po opakovanom podávaní počas 1 roka alebo dlhšie; 3) stanovenie špecifického účinku zlúčeniny (onkogenicita, mutagenita, účinky na plod atď.).

Tretia etapa - klinické skúšky nová liečivá látka. Zadržané posúdenie terapeutickej alebo profylaktickej účinnosti, znášanlivosti, ktorým sa stanovujú dávky a režimy používania lieku, ako aj porovnávacie charakteristiky s inými liekmi. Počas klinických skúšok, štyri fázy.

AT fáza I určiť znášanlivosť a terapeutický účinok študovaného lieku na obmedzený počet pacientov (5-10 osôb), ako aj u zdravých dobrovoľníkov.

AT fáza II sa vykonávajú klinické skúšky na skupine pacientov (100-200 ľudí), ako aj v kontrolnej skupine. Ak chcete získať spoľahlivé údaje, použite "dvojitá slepá" metóda keď ani pacient, ani lekár, ale iba vedúci skúšania nevie, ktorý liek sa používa. Účinnosť a znášanlivosť nového farmakologického lieku v porovnaní s placebom alebo liekom s podobným účinkom.

cieľ fáza III testovanie je získať ďalšie informácie o študovanom farmakologickom činidle. Zároveň prebieha výskum na stovky či dokonca tisíce pacientov v lôžkových aj ambulantných zariadeniach. Po komplexných klinických skúškach dáva Farmakologický výbor odporúčanie na praktické použitie.

Fáza IV výskum študuje účinok lieku v praxi v rôznych situáciách, pričom sa osobitná pozornosť venuje zberu a analýze údajov o vedľajších účinkoch skúšaných liekov.

Každý liek musí pred použitím v praktickej medicíne prejsť určitým postupom štúdia a registrácie, ktorý by na jednej strane zaručoval účinnosť lieku pri liečbe tejto patológie a na druhej strane jeho bezpečnosť. .

Štúdia lieku je rozdelená do dvoch etáp: predklinická a klinická.

V predklinickom štádiu sa vytvorí liečivá látka a liečivo sa testuje na zvieratách s cieľom stanoviť farmakologický profil liečiva, určiť akútnu a chronickú toxicitu, teratogenitu (nededičné defekty u potomstva), mutagénne (dedičné defekty u potomstva). ) a karcinogénne účinky (transformácia nádorových buniek) . Klinické skúšky sa vykonávajú na dobrovoľníkoch a sú rozdelené do troch fáz. Prvá fáza sa vykonáva na malom počte zdravých ľudí a slúži na určenie bezpečnosti lieku. Druhá fáza sa vykonáva na obmedzenom počte pacientov (100-300 ľudí). Stanovte znášanlivosť terapeutických dávok chorou osobou a očakávané nežiaduce účinky. Tretia fáza sa vykonáva na veľkom počte pacientov (najmenej 1 000 – 5 000 ľudí). Stanoví sa stupeň závažnosti terapeutického účinku, objasnia sa nežiaduce účinky. V štúdii sa súbežne so skupinou užívajúcou skúmaný liek prijíma skupina, ktorá dostáva štandardné porovnávacie liečivo (pozitívna kontrola) alebo neaktívne liečivo, ktoré napodobňuje skúmané liečivo (kontrola s placebom). Je to potrebné na odstránenie prvku samohypnózy pri liečbe tohto lieku. O tom, či pacient užíva kontrolný liek alebo nový liek, zároveň nemusí vedieť len samotný pacient, ale ani lekár a dokonca ani vedúci štúdie. Súbežne so spustením predaja nového lieku farmaceutický koncern organizuje štvrtú fázu klinických skúšok (postmarketingové štúdie). Účelom tejto fázy je identifikovať zriedkavé, ale potenciálne nebezpečné vedľajšie účinky lieku. Účastníkmi tejto fázy sú všetci praktizujúci, ktorí liek predpisujú, a pacient, ktorý ho užíva. Ak sa zistia závažné nedostatky, môže byť liek stiahnutý zo strany koncernu. Vo všeobecnosti proces vývoja nového lieku trvá od 5 do 15 rokov.

Pri realizácii klinických skúšok sa zvýšila intenzita komunikácie a spolupráce odborníkov v oblasti základnej a klinickej farmakológie, toxikológie, klinickej medicíny, genetiky, molekulárnej biológie, chémie a biotechnológie.

Farmakokinetické a farmakodynamické parametre sa začali stanovovať tak v štádiu predklinických farmakologických a toxikologických štúdií, ako aj v štádiu klinických štúdií. Výber dávok sa začal odvíjať od hodnotenia koncentrácií liečiv a ich metabolitov v organizme. Arzenál toxikológie zahŕňa výskum in vitro a experimenty na transgénnych zvieratách, ktoré umožnili priblížiť modely chorôb k ľudským chorobám v reálnom živote.

Domáci vedci výrazne prispeli k rozvoju farmakológie. Ivan Petrovič Pavlov (1849 - 1936) viedol experimentálne laboratórium na klinike S.P.Botkina (1879 - 1890), viedol oddelenie farmakológie Vojenskej lekárskej akadémie v Petrohrade (1890 -1895). Predtým bol v roku 1890 zvolený za vedúceho katedry farmakológie na cisárskej Tomskej univerzite. Činnosť I.P. Pavlova ako farmakológa sa vyznačovala širokým vedeckým záberom, brilantnými experimentmi a hlbokou fyziologickou analýzou.

farmakologické údaje. Fyziologické metódy vytvorené I. P. Pavlovom umožnili skúmať terapeutický účinok srdcových glykozidov (konvalinka, adonis, čemerica) na srdce a krvný obeh, stanoviť mechanizmus antipyretického antipyretického účinku, študovať účinok alkaloidov (pilokarpín, nikotín, atropín, morfín), kyseliny, zásady a horčiny na trávenie.

Dômyselným zavŕšením vedeckej práce IP Pavlova bola práca o fyziológii a farmakológii vyššej nervovej činnosti. Pomocou metódy podmienených reflexov bol prvýkrát objavený mechanizmus účinku etylalkoholu, bromidov a kofeínu na centrálny nervový systém. V roku 1904 výskum I.P. Pavlovovi udelili Nobelovu cenu.

Nikolaj Pavlovič Kravkov (1865 - 1924) - všeobecne uznávaný zakladateľ modernej etapy rozvoja domácej farmakológie, tvorca veľkej vedeckej školy, vedúci katedry na Vojenskej lekárskej akadémii (1899 - 1924). Otvoril nový experimentálny patologický smer vo farmakológii, zaviedol metódu izolovaných orgánov do experimentálnej praxe, navrhol a spolu s chirurgom S.P.Fedorovom vykonal na klinike vnútrožilovú anestéziu hedonalom. N. P. Kravkov je zakladateľom domácej priemyselnej toxikológie, evolučnej a porovnávacej farmakológie, ako prvý študoval vplyv liekov na endokrinný systém. Dvojdielna príručka N. P. Kravkova „Základy farmakológie“ vyšla 14-krát. Na pamiatku vynikajúceho vedca bola zriadená cena a medaila za práce, ktoré významne prispeli k rozvoju farmakológie.

Študenti N. P. Kravkova Sergej Viktorovič Aničkov (1892 - 1981) a Vasilij Vasiljevič Zakusov (1903 - 1986) uskutočnili základný výskum synaptotropných liekov a liekov, ktoré regulujú funkcie centrálneho nervového systému.

Progresívne trendy vo farmakológii vytvorili M. P. Nikolaev (ktorý študoval účinok liekov pri ochoreniach kardiovaskulárneho systému), V. I. Skvortsov (ktorý študoval farmakológiu synaptotropných a hypnotických liekov) a N. V. Vershinin (ktorý navrhol sibírske liečivé prípravky pre lekársku prax rastliny a polosyntetický ľavotočivý gáfor), A. I. Cherkes (autor základných prác z toxikológie a biochemickej farmakológie srdcových glykozidov), N. V. Lazarev (vyvinutý modely chorôb na hodnotenie účinku liekov, významný odborník v oblasti priemyselnej toxikológie ), A. V. Valdman (tvorca účinných psychofarmák), M. D. Maškovskij (tvorca originálnych antidepresív, autor populárneho sprievodcu farmakoterapiou pre lekárov), E. M. Dumenova (vytvoril účinné lieky na liečbu epilepsie), A. S. Saratikov ( navrhnuté pre kliniku, gáforové prípravky, psychostimulanty-adaptogény, hepatotropné lieky, induktory inter ferón).

Algoritmus na vytvorenie nového lieku

Vývoj nového lieku zvyčajne zahŕňa nasledujúce kroky:

1. nápad;

2. laboratórna syntéza;

3. bioskríning;

4. klinické skúšky;

Hľadanie nových liekov sa rozvíja v týchto oblastiach:

ja Chemická syntéza liečiv

A. Smerová syntéza:

1) reprodukcia živín;

2) tvorba antimetabolitov;

3) modifikácia molekúl zlúčenín so známou biologickou aktivitou;

4) štúdium štruktúry substrátu, s ktorým liečivo interaguje;

5) kombinácia štruktúrnych fragmentov dvoch zlúčenín s požadovanými vlastnosťami;

6) syntéza založená na štúdiu chemických premien látok v organizme (proliečivá; činidlá ovplyvňujúce mechanizmy biotransformácie látok).

B. Empirický spôsob:

1) náhodné nálezy; 2) skríning.

II. Získavanie prípravkov z liečivých surovín a izolácia jednotlivých látok:

1) živočíšneho pôvodu;

2) rastlinného pôvodu;

3) z minerálov.

III. Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi húb a mikroorganizmov; biotechnológia (bunkové a genetické inžinierstvo)

V súčasnosti sa lieky získavajú najmä chemickou syntézou. Jedným z dôležitých spôsobov cielenej syntézy je reprodukcia biogénnych látok vytvorených v živých organizmoch alebo ich antagonistov. Syntetizoval sa napríklad epinefrín, norepinefrín, kyselina y-aminomaslová, prostaglandíny, množstvo hormónov a ďalšie fyziologicky aktívne zlúčeniny. Jedným z najbežnejších spôsobov hľadania nových liekov je chemická modifikácia zlúčenín so známou biologickou aktivitou. V poslednej dobe sa aktívne používa počítačové modelovanie interakcie látky so substrátom, ako sú receptory, enzýmy atď., pretože štruktúra rôznych molekúl v tele je dobre zavedená. Počítačové modelovanie molekúl, použitie grafických systémov a vhodných štatistických metód umožňuje získať pomerne úplný obraz o trojrozmernej štruktúre farmakologických látok a distribúcii ich elektronických polí. Takéto súhrnné informácie o fyziologicky aktívnych látkach a substráte by mali uľahčiť efektívny návrh potenciálnych ligandov s vysokou komplementaritou a afinitou. Okrem riadenej syntézy si empirický spôsob získavania liečiv stále zachováva určitú hodnotu. Jednou z odrôd empirického hľadania je skríning (dosť namáhavý test účinku lieku u potkanov, potom u ľudí).

Pri farmakologickom štúdiu potenciálnych liečiv sa podrobne študuje farmakodynamika látok: ich špecifická aktivita, trvanie účinku, mechanizmus a lokalizácia účinku. Dôležitým aspektom štúdie je farmakokinetika látok: absorpcia, distribúcia a transformácia v tele, ako aj cesty vylučovania. Osobitná pozornosť sa venuje vedľajším účinkom, toxicite pri jednorazovom a dlhodobom užívaní, teratogenite, karcinogenite, mutagenite. Je potrebné porovnávať nové látky so známymi liekmi rovnakých skupín. Pri farmakologickom hodnotení zlúčenín sa používajú rôzne fyziologické, biochemické, biofyzikálne, morfologické a iné výskumné metódy.

Veľký význam má štúdium účinnosti látok pri vhodných patologických stavoch (experimentálna farmakoterapia). Terapeutický účinok antimikrobiálnych látok sa teda testuje na zvieratách infikovaných patogénmi určitých infekcií, antiblastómovými liekmi - na zvieratách s experimentálnymi a spontánnymi nádormi.

Výsledky štúdie látok sľubných ako liečivá sa predkladajú Farmakologickému výboru Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorý zahŕňa odborníkov z rôznych špecializácií (najmä farmakológov a lekárov). Ak Farmakologický výbor považuje uskutočnené experimentálne štúdie za vyčerpávajúce, navrhovaná zlúčenina sa presunie na kliniky s potrebnými skúsenosťami so štúdiom liečivých látok.

Klinické skúšanie – vedecká štúdia o účinnosti, bezpečnosti a znášanlivosti liekov (vrátane liekov) u ľudí. Existuje medzinárodný štandard „Správna klinická prax“. Národná norma Ruskej federácie GOSTR 52379-2005 „Správna klinická prax“ obsahuje úplné synonymum tohto pojmu – klinické skúšanie, ktoré je však z etických dôvodov menej preferované.

Podkladom pre vykonávanie klinických skúšok (skúšok) je dokument medzinárodnej organizácie „International Conference on Harmonization“ (ICG). Tento dokument sa nazýva „Guideline for Good Clinical Practice“ („Popis štandardu GCP“; Good Clinical Practice sa prekladá ako „Správna klinická prax“).

V oblasti klinického výskumu zvyčajne okrem lekárov pracujú aj ďalší špecialisti na klinický výskum.

Klinický výskum sa musí vykonávať v súlade so základnými etickými princípmi Helsinskej deklarácie, štandardom GCP a platnými regulačnými požiadavkami. Pred začatím klinického skúšania je potrebné posúdiť vzťah medzi predvídateľným rizikom a očakávaným prínosom pre subjekt a spoločnosť. V popredí stojí princíp priority práv, bezpečnosti a zdravia subjektu pred záujmami vedy a spoločnosti. Subjekt môže byť zaradený do štúdie len na základe dobrovoľného informovaného súhlasu (IC), získaného po podrobnom oboznámení sa so študijnými materiálmi. Tento súhlas je potvrdený podpisom pacienta (subjektu, dobrovoľníka).

Klinické skúšanie musí byť vedecky odôvodnené a podrobne a jasne opísané v protokole štúdie. Posúdenie vyváženosti rizík a prínosov, ako aj preskúmanie a schválenie protokolu štúdie a inej dokumentácie súvisiacej s vykonávaním klinických skúšok sú zodpovednosťou Rady expertov organizácie / Nezávislého etického výboru (IEC / IEC). Po schválení IRB/IEC môže klinické skúšanie pokračovať.

Vo väčšine krajín prechádzajú klinické skúšky nových liekov zvyčajne 4 fázami.

1. fáza. Vykonáva sa na malej skupine zdravých dobrovoľníkov. Stanovia sa optimálne dávky, ktoré spôsobia požadovaný účinok. Odporúčajú sa aj farmakokinetické štúdie týkajúce sa absorpcie látok, ich polčasu rozpadu a metabolizmu. Odporúča sa, aby takéto štúdie vykonali klinickí farmakológovia.

2. fáza. Vykonáva sa na malom počte pacientov (zvyčajne do 100-200) s ochorením, na ktoré sa liek ponúka. Podrobne sa študuje farmakodynamika (vrátane placeba) a farmakokinetika látok a zaznamenávajú sa vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytnú. Táto testovacia fáza sa odporúča vykonávať v špecializovaných klinických centrách.

3. fáza. Klinická (randomizovaná kontrolovaná) štúdia na veľkom kontingente pacientov (až niekoľko tisíc). Podrobne sa skúma účinnosť (vrátane „dvojito zaslepenej kontroly“) a bezpečnosť látok. Osobitná pozornosť sa venuje vedľajším účinkom vrátane alergických reakcií a toxicite liekov. Uskutočňuje sa porovnanie s inými liekmi tejto skupiny. Ak sú výsledky štúdie pozitívne, materiály sa predkladajú oficiálnej organizácii, ktorá dáva povolenie na registráciu a uvoľnenie lieku na praktické použitie. V našej krajine je to Farmakologický výbor Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, ktorého rozhodnutia schvaľuje minister zdravotníctva.

4. fáza. Rozsiahla štúdia lieku na čo najväčšom počte pacientov. Najdôležitejšie sú údaje o nežiaducich účinkoch a toxicite, ktoré si vyžadujú najmä dlhodobé, starostlivé a rozsiahle sledovanie. Okrem toho sa hodnotia dlhodobé výsledky liečby. Získané údaje sa vypracúvajú vo forme osobitnej správy, ktorá sa zasiela organizácii, ktorá udelila povolenie na uvoľnenie lieku. Táto informácia je dôležitá pre ďalší osud lieku (jeho využitie v širokej lekárskej praxi).

Kvalita liečiv vyrábaných chemicko-farmaceutickým priemyslom sa zvyčajne hodnotí chemickými a fyzikálno-chemickými metódami uvedenými v Štátnom liekopise. V niektorých prípadoch, ak je štruktúra účinných látok neznáma alebo chemické metódy nie sú dostatočne citlivé, sa pristupuje k biologickej štandardizácii. Ide o stanovenie aktivity liečiv na biologických objektoch (podľa najtypickejších účinkov).

Podľa svetovo uznávaného informačného zdroja „Wikipedia“ sa v súčasnosti v Rusku v súčasnosti skúmajú najmä nové lieky v oblasti liečby rakoviny, na druhom mieste je liečba chorôb endokrinného systému. V našej dobe je teda tvorba nových liekov úplne kontrolovaná štátom a inštitúciami, ktoré spravuje.

Vývoj nových liekov sa uskutočňuje spoločným úsilím mnohých vedných odborov, pričom hlavnú úlohu zohrávajú odborníci z oblasti chémie, farmakológie a farmácie. Vytvorenie nového lieku je sériou po sebe nasledujúcich etáp, z ktorých každá musí spĺňať určité ustanovenia a normy schválené štátnymi inštitúciami – liekopisným výborom, farmakologickým výborom, odborom Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie pre zavedenie tzv. nové lieky.

Proces tvorby nových liekov prebieha v súlade s medzinárodnými štandardmi GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) a GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Znakom súladu nového vyvíjaného lieku s týmito normami je oficiálne schválenie procesu IND (Investigation New Drug) na ich ďalší výskum.

Získanie novej účinnej látky (účinnej látky alebo komplexu látok) prebieha tromi hlavnými smermi.

Spôsoby vytvárania nových liekov I. Chemická syntéza liekov riadená syntézou; empirická cesta. II. Získavanie prípravkov z liečivých surovín a izolácia jednotlivých látok: živočíšneho pôvodu; rastlinný pôvod; z minerálov. III. Izolácia liečivých látok, ktoré sú odpadovými produktmi mikroorganizmov a húb. Biotechnológia.

Chemická syntéza liečiv Riadená syntéza Reprodukcia biogénnych látok Adrenalín, norepinefrín, kyselina γ-aminomaslová, hormóny, prostaglandíny a iné fyziologicky aktívne zlúčeniny. Tvorba antimetabolitov Syntéza štruktúrnych analógov prirodzených metabolitov s opačným účinkom. Napríklad antibakteriálne látky sulfónamidy majú podobnú štruktúru ako kyselina para-aminobenzoová, ktorá je nevyhnutná pre životne dôležitú aktivitu mikroorganizmov a sú jej antimetabolitmi:

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Chemická modifikácia zlúčenín so známou aktivitou Hlavnou úlohou je vytvoriť nové liečivá, ktoré budú priaznivejšie v porovnaní s už známymi (aktívnejšie, menej toxické). 1. Na báze hydrokortizónu produkovaného kôrou nadobličiek bolo syntetizovaných mnoho oveľa aktívnejších glukokortikoidov, ktoré majú menší vplyv na metabolizmus voda-soľ. 2. Sú známe stovky syntetizovaných sulfónamidov, z ktorých len niekoľko sa dostalo do lekárskej praxe. Štúdium série zlúčenín je zamerané na objasnenie vzťahu medzi ich štruktúrou, fyzikálno-chemickými vlastnosťami a biologickou aktivitou. Stanovenie takýchto zákonitostí umožňuje účelnejšie vykonávať syntézu nových liekov. Zároveň sa ukazuje, ktoré chemické skupiny a štruktúrne znaky určujú hlavné účinky pôsobenia látok.

Chemická modifikácia zlúčenín so známou aktivitou: modifikácia látok rastlinného pôvodu Tubokurarín (šípový jed kurare) a jeho syntetické analógy Relax kostrového svalstva. Dôležitá je vzdialenosť medzi dvoma katiónovými centrami (N+ - N+).

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Štúdium štruktúry substrátu, s ktorým liečivo interaguje Základom nie je biologicky aktívna látka, ale substrát, s ktorým interaguje: receptor, enzým, nukleová kyselina. Implementácia tohto prístupu je založená na údajoch o trojrozmernej štruktúre makromolekúl, ktoré sú cieľom liečiva. Moderný prístup využívajúci počítačové modelovanie; rôntgenová difrakčná analýza; spektroskopia založená na nukleárnej magnetickej rezonancii; štatistické metódy; genetické inžinierstvo.

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Syntéza založená na štúdiu chemických premien látky v organizme. Proliečivá. 1. Komplexy "nosič látky - účinná látka" Zabezpečujú cielený transport do cieľových buniek a selektivitu účinku. Účinná látka sa uvoľňuje v mieste účinku pod vplyvom enzýmov. Funkciu nosičov môžu vykonávať proteíny, peptidy a iné molekuly. Nosiče môžu uľahčiť prechod biologických bariér: Ampicilín sa v čreve zle vstrebáva (~ 40 %). Prekurzor bakampicilínu je neaktívny, ale absorbuje sa na 9899 %. V sére sa pod vplyvom esteráz štiepi aktívny ampicilín.

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Syntéza založená na štúdiu chemických premien látky v organizme. Proliečivá. 2. Bioprekurzory Sú to jednotlivé chemikálie, ktoré sú samy osebe neaktívne. V organizme z nich vznikajú ďalšie látky - metabolity, ktoré vykazujú biologickú aktivitu: prontosil - sulfanilamid L-DOPA - dopamín

Chemická syntéza liečiv riadená syntéza Syntéza založená na štúdiu chemických premien látky v organizme. Prostriedky ovplyvňujúce biotransformáciu. Na základe poznania enzymatických procesov, ktoré zabezpečujú metabolizmus látok, umožňuje vytvárať lieky, ktoré menia aktivitu enzýmov. Inhibítory acetylcholínesterázy (prozerín) zosilňujú a predlžujú pôsobenie prirodzeného mediátora acetylcholínu. Induktory syntézy enzýmov zapojených do procesov detoxikácie chemických zlúčenín (fenobarbital).

Chemická syntéza liečiv empirický spôsob Náhodné nálezy. Zníženie hladiny cukru v krvi zistené pri užívaní sulfónamidov viedlo k vytvoreniu ich derivátov s výraznými hypoglykemickými vlastnosťami (butamid). Sú široko používané pri cukrovke. Náhodou bol objavený účinok teturamu (antabusu), ktorý sa využíva pri výrobe kaučuku. Používa sa pri liečbe alkoholizmu. Skríning. Kontrola chemických zlúčenín pre všetky typy biologickej aktivity. Pracný a neefektívny spôsob. Je to však nevyhnutné pri štúdiu novej triedy chemikálií, ktorých vlastnosti je ťažké predpovedať na základe štruktúry.

Prípravky a jednotlivé látky z liečivých surovín Používajú sa rôzne extrakty, tinktúry, viac či menej čistené prípravky. Napríklad laudanum je tinktúra surového ópia.

Prípravky a jednotlivé látky z liečivých surovín Jednotlivé látky: Digoxín - srdcový glykozid z náprstníka Atropín - M-anticholinergný blokátor z belladony (belladonna) Kyselina salicylová - protizápalová látka z vŕby Kolchicín - kolchický alkaloid, používa sa pri liečbe dny.

Etapy vývoja lieku Príprava lieku Testovanie na zvieratách Prírodné zdroje Účinnosť Selektivita Mechanizmy účinku Metabolizmus Hodnotenie bezpečnosti ~ 2 roky Liečivá látka (účinná látka) Chemická syntéza ~ 2 roky Klinické skúšky Fáza 1 Je liek bezpečný? Fáza 2 Je liek účinný? Fáza 3 Je liek účinný pri dvojito zaslepenej kontrole? Hodnotenie bezpečnosti metabolizmu ~ 4 roky Marketing ÚVOD LIEKU 1 rok Fáza 4 postmarketingového sledovania Nástup genetikov 17 rokov po schválení Ukončenie platnosti patentu