BAR sú nedostatočne preskúmané, ale účinné antihypertenzíva. Antagonisty receptora angiotenzínu II

Antagonisty receptora angiotenzínu II: nové vyhliadky na klinické použitie

I. G. Berezňakov
Charkovská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania

Antagonisty receptora angiotenzínu II (ARA II) boli zavedené do klinickej praxe začiatkom 90. rokov 20. storočia. Už v roku 1997 boli v USA zaradené do zoznamu základných antihypertenzív. O dva roky neskôr sa k názoru amerických odborníkov pridali aj Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) a Medzinárodná spoločnosť pre štúdium hypertenzie (ISHI). Zoznam indikácií na použitie ARA II sa naďalej rozširuje. V roku 2001 FDA (US Food and Drug Administration) schválila použitie losartanu na spomalenie nástupu terminálneho chronického zlyhania obličiek a valsartanu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (v prípade intolerancie na inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu). Na Ukrajine sú zaregistrované 4 drogy tejto skupiny, a to zjavne nie je limit. Existuje teda každý dôvod pozrieť sa na ne bližšie.

Renín-angiotenzínový systém (RAS)

RAS sa aktívne podieľa na regulácii krvného tlaku (TK). Kľúčovým prvkom tohto systému je angiotenzín II (A II), ktorý vzniká z neaktívneho angiotenzínu I alebo dokonca angiotenzinogénu pôsobením rôznych enzýmov (schéma). Hlavné účinky A II sú zamerané na zvýšenie krvného tlaku. Má priamy vazokonstrikčný účinok, stimuluje činnosť sympatiko-nadobličkového systému, zvyšuje citlivosť buniek hladkého svalstva ciev na cirkulujúce katecholamíny, stimuluje tvorbu aldosterónu (najsilnejší mineralokortikoid), podporuje zadržiavanie sodíkových iónov v organizme . Objav enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), pod vplyvom ktorého vzniká A II z neaktívneho angiotenzínu I v krvnej plazme, umožnil identifikovať nový cieľ farmakologického pôsobenia. Tak sa objavili ACE inhibítory, ktoré znamenali výrazný pokrok v liečbe nielen arteriálnej hypertenzie, ale aj chronického srdcového zlyhávania, diabetickej a nediabetickej nefropatie a mnohých ďalších ochorení. Použitie ACE inhibítorov však neumožnilo dosiahnuť úplnú blokádu tvorby A II v tele. Čoskoro sa ukázalo, že sa tvorí nielen v krvi pôsobením ACE, ale aj v tkanivách pod vplyvom iných enzýmov. V priebehu štúdia účinkov A II bolo možné zistiť, že v orgánoch a tkanivách sa viaže na špecifické receptory a všetky hlavné presorické (zvyšujúce krvný tlak) účinky sa realizujú väzbou na receptory typu 1 (AT1).

V súčasnosti boli opísané ďalšie 3 typy receptorov, ale ich funkcie je potrebné preskúmať. Najmä stimulácia receptorov typu 2 (AT2) spôsobuje množstvo účinkov, ktoré sú opačné ako tie, ktoré sa vyvíjajú pri stimulácii receptorov typu 1. Vytvorenie liekov, ktoré blokujú receptory AT1, je teda atraktívnou alternatívou k ACE inhibítorom, pretože umožňuje potlačiť nežiaduce účinky A II bez ohľadu na to, či sa vytvoril v krvi alebo v tkanivách. Ďalšie príležitosti sa otvárajú so súčasnou stimuláciou AT2 receptorov. Okrem toho ACE inhibítory predlžujú cirkuláciu bradykinínu v krvi, čo je spojené s niektorými vedľajšími účinkami pri užívaní týchto liekov, najmä suchým kašľom. Špecifická blokáda AT1 receptorov neovplyvňuje metabolizmus bradykinínu v tele, čo umožňuje predpovedať lepšiu toleranciu takýchto liekov. Uvedené poslúžilo ako teoretický základ pre vývoj a zavedenie do klinickej praxe špecifických ARA II.

ARA II: porovnávacie charakteristiky

Podľa chemickej štruktúry sa rozlišujú tieto ARA II:

• bifenyltetrazoly (losartan, irbesartan, kandesartan);
• nebifenylové tetrazoly (telmisartan, eprosartan);
• neheterocyklické zlúčeniny (valsartan).

Losartan (kozaar) a kandesartan sú proliečivá (to znamená, že sa priamo v ľudskom tele premieňajú na účinné zlúčeniny). V procese metabolizmu oboch liečiv vznikajú látky s farmakologickou aktivitou. Na rozdiel od losartanu a kandesartanu má valsartan (diovan) spočiatku farmakologickú aktivitu a nemá žiadne aktívne metabolity. Okrem toho je valsartan nekompetitívny (neprekonateľný) antagonista A II a má najvyššiu afinitu k receptorom AT1. To znamená, že vysoké koncentrácie A II nie sú schopné vytesniť valsartan z väzbových miest s receptormi AT1 a stimulácia neblokovaných receptorov AT2 cirkuláciou A II môže spôsobiť ďalšie pozitívne účinky.

Použitie ARA II pri arteriálnej hypertenzii

Epidemiologické štúdie ukazujú, že arteriálna hypertenzia (AH) je registrovaná u 15–30 % dospelej populácie planéty. Existujú určité geografické rozdiely v prevalencii tohto ochorenia. V niektorých afrických krajinách sa teda zvýšený krvný tlak zisťuje u 6 % dospelej populácie, zatiaľ čo v škandinávskych krajinách je toto číslo 5 – 6-krát vyššie. V roku 2000 bolo na Ukrajine evidovaných 7 645 306 pacientov s hypertenziou, čo je asi 18,8 % dospelej populácie. Zároveň sa prevalencia hypertenzie na Ukrajine zvýšila o 40 % v porovnaní s rokom 1997 a o 18 % v porovnaní s rokom 1999.

V odporúčaniach expertného výboru WHO a IOHA (1999) na diagnostiku a liečbu hypertenzie bolo ako lieky prvej voľby uvedených 6 tried antihypertenzív: diuretiká, β-blokátory, antagonisty vápnika, ACE inhibítory, α-blokátory a ARA II. Predpokladalo sa, že všetky majú rovnakú schopnosť znižovať krvný tlak a predchádzať vzniku kardiovaskulárnych komplikácií hypertenzie. Klinické štúdie ukončené v tom čase ukázali, že ani antagonisti vápnika, ani ACE inhibítory nie sú horšie ako diuretiká a β-blokátory (ale nie lepšie ako ne) vo svojej schopnosti znižovať riziko úmrtia na kardiovaskulárne príčiny a výskyt závažných kardiovaskulárnych príhod u hypertonikov. cievne ochorenia (ako je infarkt myokardu a mŕtvica). Diuretiká a β-blokátory boli vybrané ako komparátory, pretože ich prínos pri hypertenzii bol presvedčivo preukázaný vo veľkých a dobre navrhnutých klinických štúdiách.

V roku 2000 sa objavili prvé pochybnosti o „rovnosti“ všetkých šiestich tried hlavných antihypertenzív. Rozsiahla štúdia ALLHAT (jej názov v preklade znamená štúdia antihypertenzívnej a hypolipidemickej liečby na prevenciu infarktu) zahŕňala 42-tisíc pacientov s hypertenziou s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení. Hlavným cieľom tejto štúdie bolo zistiť, či antagonisty vápnika (amlodipín), ACE inhibítory (lisinopril) a α1-blokátory (doxazosín) znižujú kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu v porovnaní s diuretikom (chlórtalidón). V roku 2000 bola štúdia predčasne ukončená v skupine pacientov užívajúcich doxazosín. V tom čase bolo v tejto skupine sledovaných 9067 pacientov. Pri porovnaní výsledkov liečby hypertenzie u pacientov liečených doxazosínom a u pacientov liečených chlórtalidónom (15 268 osôb) bola zistená rovnaká antihypertenzná účinnosť oboch liekov. Najmä systolický krvný tlak klesol na 137 a 134 mm Hg. čl. (rozdiely nie sú štatisticky významné). V skupine pacientov liečených doxazosínom však bola kardiovaskulárna morbidita a mortalita o 25 % vyššia (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

V marci tohto roku boli zverejnené výsledky štúdie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), ktorá zrejme spôsobí vážnu revíziu súčasných predstáv o úlohe rôznych tried antihypertenzív v liečbe hypertenzia. Táto štúdia ako prvá ukázala, že ARA II (losartan) je lepší ako β-blokátory (atenolol) v schopnosti predchádzať kardiovaskulárnej morbidite a mortalite u hypertonikov. Doteraz neexistuje takýto dôkaz pre žiadnu triedu antihypertenzív.

Štúdia LIFE zahŕňala 9193 hypertonikov vo veku 55–80 rokov s TK v sede 160–200/95–115 mm Hg. čl. Predpokladom pre zaradenie bola prítomnosť známok hypertrofie ľavej komory na EKG, t.j. všetci pacienti mali zvýšené riziko nežiaducich následkov. Losartan bol predpísaný v dávke 50–100 mg/deň. a ak je to potrebné, v kombinácii s hydrochlorotiazidom 12,5-25 mg / deň. Referenčný liek, atenolol, bol tiež použitý v dávke 50–100 mg/deň. V prípade potreby sa k nemu pridával hydrochlorotiazid v dávke 12,5–25 mg/deň. Všetky lieky boli predpísané raz denne. Priemerná doba sledovania bola 4,8 ± 0,9 roka.

Cieľom štúdie bolo porovnať kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu (kardiovaskulárna smrť + infarkt myokardu + cievna mozgová príhoda) v skupinách pacientov liečených losartanom a atenololom.

V skupine pacientov liečených losartanom bol zistený významný pokles kardiovaskulárnej morbidity a mortality v porovnaní so skupinou pacientov liečených atenololom. Toto zníženie bolo dosiahnuté najmä znížením počtu zdvihov. Okrem toho bol výskyt novodiagnostikovaného diabetes mellitus v skupine s losartanom o 25 % nižší a znášanlivosť losartanu bola výrazne lepšia ako atenolol.

Ak sa získané výsledky potvrdia v iných porovnávacích štúdiách ARA II s antihypertenzívami iných tried, stratégia a taktika liečby hypertenzie sa radikálne prehodnotí. Jednou z takýchto štúdií je najmä VALUE, ktorá porovnávala valsartan s amlodipínom u 15 320 vysokorizikových pacientov s hypertenziou. Dokončenie tejto štúdie sa očakáva v roku 2004.

Ďalšou výhodou ARA II je priaznivý vplyv na sexuálne funkcie. Doteraz je presvedčivo dokázané, že prevalencia sexuálnych problémov u mužov s neliečenou hypertenziou je výrazne vyššia ako u mužov s normálnymi hodnotami krvného tlaku. Okrem toho sa riziko sexuálnej dysfunkcie zvyšuje pri liečbe diuretikami, centrálnymi sympatolytikami (metyldopa, klonidín) a β-blokátormi (najmä neselektívnymi). V porovnávacích štúdiách valsartanu a losartanu s β-blokátormi sa ukázalo, že ARA II nespôsobuje zhoršenie sexuálnych funkcií na rozdiel od komparátorov a rozdiely dosiahli štatistickú významnosť. Okrem toho sa valsartan nelíši od placeba vo svojej schopnosti ovplyvňovať sexuálne funkcie.

Použitie ARA II pri diabetes mellitus

Diabetes mellitus možno právom považovať za kardiovaskulárne ochorenie. Prítomnosť diabetes mellitus II. typu zvyšuje riziko ICHS 2–3 krát u mužov a 4–5 krát u žien. Diabetes mellitus takmer 5-krát zvyšuje riziko nežiaducich následkov (úmrtie, infarkt myokardu, rehospitalizácia do 1 roka) pri akútnom koronárnom syndróme. Riziko úmrtia u diabetických pacientov, ktorí neprekonali infarkt myokardu, sa nelíši od rizika u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu, ale nemajú diabetes mellitus. Podiel makrovaskulárnych komplikácií (predovšetkým infarkty myokardu a cievne mozgové príhody) v štruktúre mortality u pacientov s diabetes mellitus II. typu dosahuje 65 %.

Jednou zo závažných a neustále progresívnych komplikácií diabetu je diabetická nefropatia. V minulých štúdiách bola presvedčivo preukázaná schopnosť ACE inhibítorov spomaliť nástup konečného štádia chronického zlyhania obličiek u pacientov s diabetickou nefropatiou. V roku 2001 boli publikované výsledky štúdie RENAAL, do ktorej bolo zaradených 1 513 pacientov s diabetes mellitus II. typu vo veku 31–70 rokov, ktorí mali albuminúriu (strata bielkovín viac ako 300 mg/deň proteínu močom) a poruchu funkcie obličiek. 751 ľudí dostávalo losartan 50–100 mg/deň, 762 pacientov dostávalo placebo. Priemerná doba sledovania bola 3,5 roka.Počas tohto obdobia bol výskyt chronického zlyhania obličiek v konečnom štádiu v skupine s aktívnou liečbou o 28 % nižší. Zdá sa, že schopnosť spomaliť nástup konečného štádia chronického zlyhania obličiek je vlastnosť, ktorá je vlastná všetkým ARA II, pretože výsledky blízke tým, ktoré sa dosiahli pri RENAAL, sa získali aj v MARVAL (s valsartanom), IDNT (s irbesartanom) a iné štúdie.

Použitie ARA II pri chronickom srdcovom zlyhaní

Chronické srdcové zlyhávanie (CHF) je veľmi vážnym klinickým problémom, predovšetkým pre mimoriadne nepriaznivú prognózu. Mortalita do 5 rokov v prítomnosti CHF je teda 26–75 % a 34 % pacientov s CHF zomiera v dôsledku cievnej mozgovej príhody alebo infarktu myokardu.

Štúdie ARA II pri CHF uskutočnené do minulého roka boli relatívne neúspešné. Najmä štúdia ELITE II, navrhnutá tak, aby dokázala nadradenosť losartanu nad ACE inhibítorom kaptoprilom, túto hypotézu nepotvrdila. Štúdia RESOLVD, ktorá porovnávala kandesartan s enalaprilom, bola tiež predčasne ukončená pre vyššiu mortalitu v skupinách pacientov liečených kandesartanom a najmä kombináciou tohto lieku s enalaprilom.

V tomto smere si osobitnú pozornosť zaslúži štúdia Val-HeFT, ktorá zahŕňala 5010 pacientov s CHF II.–IV. funkčnej triedy podľa klasifikácie New York Heart Association. Všetci pacienti dostávali modernú a účinnú liečbu CHF (ACE inhibítory – viac ako 90 % pacientov, β-blokátory – asi tretina). Pridanie valsartanu k tejto terapii v porovnaní s placebom viedlo k zníženiu počtu hospitalizácií pre zhoršenie CHF, k zlepšeniu kvality života a objektívnych symptómov (dýchavičnosť, sipot na pľúcach a pod.). Zvlášť významný účinok sa dosiahol u tých pacientov, ktorí dostávali buď ACE inhibítor alebo β-blokátor, alebo neužívali žiadne z uvedených liekov. Súčasne pridanie valsartanu pacientom užívajúcim ACE inhibítor aj β-blokátor viedlo k zhoršeniu priebehu ochorenia. Získané výsledky umožnili FDA schváliť použitie valsartanu u pacientov s CHF, ktorí nedostávajú ACE inhibítory (napríklad pre vedľajšie účinky – kašeľ, angioedém atď.).

Záver

Doterajšie nahromadené dôkazy naznačujú, že antagonisty receptora angiotenzínu II nie sú len bezpečnou alternatívou k ACE inhibítorom pri liečbe arteriálnej hypertenzie. ARA II možno s úspechom použiť namiesto ACE inhibítorov (alebo spolu s nimi) pri liečbe chronického srdcového zlyhania (valsartan), na spomalenie nástupu konečného štádia chronického zlyhania obličiek (losartan) a pri hypertenzii sú azda najviac účinná trieda antihypertenzív na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Literatúra

1. Sirenko Yu.M. Arteriálna hypertenzia 2002.- Kyjev: Morion, 2002
2. Dahlxf B. a kol. Kardiovaskulárna morbidita a mortalita v štúdii Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): randomizovaná štúdia proti atenololu. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Sexuálna aktivita u hypertenzných mužov liečených valsartanom alebo karvedilolom: krížová štúdia. Am. J. Hypertens. 2001; 14(1):27-31
4. American Diabetes Association. Diabetes 1996 vitálna štatistika. Chicago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Randomizovaná štúdia blokátora angiotenzínového receptora valsartanu pri chronickom zlyhaní srdca. N. Engl. J. Med. 2001; 345 (23): 1667–75.

V súčasnosti sú najviac preštudované dva typy receptorov angiotenzínu II, ktoré vykonávajú rôzne funkcie - receptory angiotenzínu-1 a -2.

Angiotenzínové receptory-1 sú lokalizované v cievnej stene, nadobličkách a pečeni.

Účinky sprostredkované receptorom angiotenzínu-1 :
• Vazokonstrikcia.
• Stimulácia syntézy a sekrécie aldosterónu.
• tubulárna reabsorpcia sodíka.
• Znížený prietok krvi obličkami.
• Proliferácia buniek hladkého svalstva.
• Hypertrofia srdcového svalu.
• Zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu.
• Stimulácia uvoľňovania vazopresínu.
• Inhibícia tvorby renínu.

Angiotenzínové receptory-2 sú prítomné v centrálnom nervovom systéme, cievnom endoteli, nadobličkách, reprodukčných orgánoch (vaječníky, maternica). Počet angiotenzínových receptorov-2 v tkanivách nie je konštantný: ich počet sa prudko zvyšuje s poškodením tkaniva a aktiváciou reparačných procesov.

Účinky sprostredkované receptorom angiotenzínu-2 :
• Vazodilatácia.
• Natriuretický účinok.
• Uvoľňovanie NO a prostacyklínu.
• antiproliferatívny účinok.
• Stimulácia apoptózy.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sa vyznačujú vysokým stupňom selektivity pre receptory angiotenzínu-1 (pomer selektivity k receptorom angiotenzínu-1 a -2 je 10 000 - 30 000:1). Lieky tejto skupiny blokujú receptory angiotenzínu-1.

V dôsledku toho sa na pozadí použitia antagonistov receptora angiotenzínu II pozoruje zvýšenie hladín angiotenzínu II a stimulácia receptorov angiotenzínu-2.

Autor: chemická štruktúra Antagonisty receptora angiotenzínu II možno rozdeliť do 4 skupín:

• Bifenylové deriváty tetrazolu (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Nebifenylové deriváty tetrazolu (telmisartan).
• Nebifenyltetrazoly (eprosartan).
• Neheterocyklické deriváty (valsartan).

Väčšina liekov v tejto skupine (napr. irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) sú nekompetitívnymi antagonistami receptora angiotenzínu II. Eprosartan je jediný kompetitívny antagonista, ktorého účinok je prekonaný vysokými hladinami angiotenzínu II v krvi.

Antagonisty receptora angiotenzínu II majú hypotenzívne, antiproliferatívne a natriuretické účinky .

Mechanizmus hypotenzívne pôsobenie antagonistov receptora angiotenzínu II je odstrániť vazokonstrikciu spôsobenú angiotenzínom II, znížiť tonus sympatiko-nadobličkového systému, zvýšiť vylučovanie sodíka. Takmer všetky lieky v tejto skupine vykazujú hypotenzívny účinok pri užívaní 1 p / deň a umožňujú vám kontrolovať krvný tlak počas 24 hodín.

Nástup hypotenzného účinku valsartanu sa teda zaznamená do 2 hodín, maximálne - 4-6 hodín po požití. Po užití lieku antihypertenzný účinok pretrváva viac ako 24 hodín.Maximálny terapeutický účinok sa vyvinie po 2-4 týždňoch. od začiatku liečby a pretrváva pri dlhodobej terapii.

Nástup antihypertenzného účinku kandesartanu sa vyvinie do 2 hodín po prvej dávke.Počas pokračujúcej liečby liekom vo fixnej ​​dávke sa maximálne zníženie krvného tlaku zvyčajne dosiahne do 4 týždňov a počas liečby sa udrží.

Na pozadí užívania telmisartanu sa maximálny hypotenzný účinok zvyčajne dosiahne 4-8 týždňov po začiatku liečby.

Farmakologicky sa antagonisty receptora angiotenzínu II líšia stupňom afinity k receptorom angiotenzínu, čo ovplyvňuje trvanie ich účinku. Takže pre losartan je toto číslo približne 12 hodín, pre valsartan - asi 24 hodín, pre telmisartan - viac ako 24 hodín.

Antiproliferatívny účinok antagonisty receptora angiotenzínu II spôsobujú organoprotektívne (kardio- a renoprotektívne) účinky týchto liečiv.

Kardioprotektívny účinok sa realizuje regresiou hypertrofie myokardu a hyperplázie svalov cievnej steny, ako aj zlepšením funkčného stavu cievneho endotelu.

Renoprotektívny účinok tejto skupiny liekov na obličky je blízky účinku ACE inhibítorov, existujú však určité rozdiely. Antagonisty receptora angiotenzínu II majú teda na rozdiel od ACE inhibítorov menej výrazný účinok na tonus eferentných arteriol, zvyšujú prietok krvi obličkami a neovplyvňujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie.

K hlavnému rozdiely vo farmakodynamike Antagonisty receptora angiotenzínu II a ACE inhibítory zahŕňajú:

• Pri vymenovaní antagonistov receptora angiotenzínu II sa pozoruje výraznejšia eliminácia biologických účinkov angiotenzínu II v tkanivách ako pri použití inhibítorov ACE.
• Stimulačný účinok angiotenzínu II na receptory angiotenzínu II zvyšuje vazodilatačné a antiproliferatívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
• Zo strany antagonistov receptora angiotenzínu II je miernejší účinok na renálnu hemodynamiku ako na pozadí použitia ACE inhibítorov.
• Pri predpisovaní antagonistov receptora angiotenzínu II sa nevyskytujú žiadne nežiaduce účinky spojené s aktiváciou kinínového systému.

Renoprotektívny účinok tejto skupiny liekov sa prejavuje aj poklesom mikroalbuminúrie u pacientov s arteriálnou hypertenziou a diabetickou nefropatiou.

Renoprotektívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa pozorujú, keď sa používajú v nižších dávkach ako dávky, ktoré spôsobujú hypotenzný účinok. To môže mať dodatočný klinický význam u pacientov so závažným chronickým zlyhaním obličiek alebo srdcovým zlyhaním.

Natriuretický účinok antagonistov receptora angiotenzínu II je spojená s blokádou receptorov angiotenzínu-1, ktoré regulujú reabsorpciu sodíka v distálnych tubuloch obličiek. Preto sa na pozadí užívania liekov tejto skupiny zvyšuje vylučovanie sodíka v moči.

Dodržiavanie diéty s nízkym obsahom chloridu sodného zosilňuje renálne a neurohumorálne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II: hladiny aldosterónu sa výraznejšie znižujú, obsah plazmatického renínu sa zvyšuje a natriuréza je stimulovaná na pozadí nezmenenej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. So zvýšeným príjmom soli v organizme sa tieto účinky oslabujú.

Farmakokinetické parametre antagonistov receptora angiotenzínu II sú sprostredkované lipofilitou týchto liečiv. Losartan je najhydrofilnejší a telmisartan najlipofilnejší spomedzi liečiv v tejto skupine.

V závislosti od lipofilnosti sa mení distribučný objem antagonistov receptora angiotenzínu II. V telmisartane je toto číslo najvyššie.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sa líšia svojimi farmakokinetickými charakteristikami: biologická dostupnosť, polčas rozpadu, metabolizmus.

Valsartan, losartan, eprosartan sa vyznačujú nízkou a variabilnou biologickou dostupnosťou (10-35 %). U antagonistov receptora angiotenzínu II najnovšej generácie (kandesartan, telmisartan) je biologická dostupnosť (50 – 80 %) vyššia.

Po perorálnom podaní antagonistov receptora angiotenzínu II sa maximálne koncentrácie týchto liekov v krvi dosiahnu po 2 hodinách.Pri dlhodobom pravidelnom používaní, stacionárnom alebo rovnovážnom užívaní sa koncentrácia dosiahne po 5-7 dňoch.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sa vyznačujú vysokým stupňom väzby na plazmatické proteíny (viac ako 90 %), najmä na albumín, čiastočne s α1-kyslým glykoproteínom, γ-globulínom a lipoproteínmi. Avšak silné spojenie s proteínmi neovplyvňuje plazmatický klírens a objem distribúcie liekov v tejto skupine.

Antagonisty receptora angiotenzínu II majú dlhý polčas rozpadu - od 9 do 24 hodín.Vzhľadom na tieto vlastnosti je frekvencia podávania liekov v tejto skupine 1 r / deň.

Lieky v tejto skupine podliehajú čiastočnému (menej ako 20 %) metabolizmu v pečeni pôsobením glukuronyltransferázy alebo mikrozomálneho systému pečene za účasti cytochrómu P450. Ten sa podieľa na metabolizme losartanu, irbesartanu a kandesartanu.

Cesta eliminácie antagonistov receptora angiotenzínu II je prevažne extrarenálna – viac ako 70 % dávky. Menej ako 30 % dávky sa vylučuje obličkami.

Farmakokinetické parametre antagonistov receptora angiotenzínu II

Droga	Biologická dostupnosť (%)	Väzba na plazmatické bielkoviny (%)	Maximálna koncentrácia (h)	Polčas rozpadu (h)	Distribučný objem (l)	vylučovanie (%)
						Pečeňové	obličkové
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Nad 75	20
Candesartan	42	Viac ako 99	4	9	10	68	33
losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Viac ako 98	0,5-1	24	500	Viac ako 98	Menej ako 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

U pacientov s ťažkou hepatálnou insuficienciou môže dôjsť k zvýšeniu biologickej dostupnosti, maximálnej koncentrácie a plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) losartanu, valsartanu a telmisartanu.

Podskupina drog vylúčené. Zapnúť

Popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory receptora ATi sú jednou z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s receptormi angiotenzínu.

RAAS hrá dôležitú úlohu v regulácii krvného tlaku, v patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj v rade ďalších ochorení. Angiotenzíny (z angio- cievne a napätie- napätie) - peptidy vznikajúce v tele z angiotenzinogénu, čo je glykoproteín (alfa 2-globulín) krvnej plazmy, syntetizovaný v pečeni. Vplyvom renínu (enzým tvorený v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) sa polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nemá presorickú aktivitu, hydrolyzuje, pričom vzniká angiotenzín I, biologicky neaktívny dekapeptid, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pôsobením enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), ktorý sa tvorí v pľúcach, sa angiotenzín I mení na oktapeptid – angiotenzín II, čo je vysoko aktívna endogénna presorická zlúčenina.

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje OPSS, spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje aktiváciu sympatiku. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas - 12 minút) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a potom pod vplyvom aminopeptidázy N - angiotenzínu IV, ktoré majú biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu v nadobličkách, má pozitívnu inotropnú aktivitu. Predpokladá sa, že angiotenzín IV sa podieľa na regulácii hemostázy.

Je známe, že okrem RAAS systémového obehu, ktorých aktivácia vedie ku krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), existujú lokálne (tkanivové) RAAS v rôznych orgánoch a tkanivách. , vrát. v srdci, obličkách, mozgu, cievach. Zvýšená aktivita tkaniva RAAS spôsobuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré sa prejavujú štrukturálnymi a funkčnými zmenami v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju takých patologických procesov ako hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotické poškodenie mozgových ciev, poškodenie obličiek atď. .

Teraz sa ukázalo, že u ľudí okrem ACE-závislej dráhy premeny angiotenzínu I na angiotenzín II existujú alternatívne dráhy zahŕňajúce chymázy, katepsín G, tonín a iné serínové proteázy. Chymázy alebo chymotrypsínu podobné proteázy sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou asi 30 000. Chymázy majú vysokú špecificitu pre angiotenzín I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevládajú buď ACE-dependentné alebo alternatívne dráhy tvorby angiotenzínu II. Srdcová serínová proteáza, jej DNA a mRNA sa teda našli v ľudskom tkanive myokardu. Najväčšie množstvo tohto enzýmu sa nachádza v myokarde ľavej komory, kde chymázová dráha tvorí viac ako 80 %. Tvorba angiotenzínu II závislá od chymázy prevláda v interstíciu myokardu, adventícii a cievnom médiu, zatiaľ čo tvorba závislá od ACE sa vyskytuje v krvnej plazme.

Angiotenzín II sa môže tvoriť aj priamo z angiotenzinogénu reakciami katalyzovanými tkanivovým aktivátorom plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych dráh tvorby angiotenzínu II hrá dôležitú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iných biologicky aktívnych angiotenzínov, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu.

Doteraz bola preukázaná existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT 1, AT 2, AT 3 a AT 4 atď.

U ľudí boli identifikované a najdôkladnejšie študované dva podtypy membránovo viazaných receptorov angiotenzínu II spojených s G-proteínom, podtypy AT 1 a AT 2.

ATi receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkom svalstve ciev, srdci, pečeni, kôre nadobličiek, obličkách, pľúcach a v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane nežiaducich, je sprostredkovaná AT1 receptormi:

Arteriálna vazokonstrikcia, vrát. vazokonstrikcia arteriol obličkových glomerulov (najmä eferentných), zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomerulách,

zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,

Sekrécia aldosterónu kôrou nadobličiek

sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,

uvoľňovanie renínu,

zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympaticko-nadobličkového systému,

Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, intimálna hyperplázia, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia vaskulárnych a srdcových remodelačných procesov.

Pri arteriálnej hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT1 priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho je stimulácia týchto receptorov sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém, vrátane rozvoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia stien tepien atď.

Účinky angiotenzínu II sprostredkované AT2 receptormi boli objavené len v posledných rokoch.

Veľký počet AT2 receptorov sa nachádza v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období sa počet AT2 receptorov v ľudských tkanivách znižuje. Experimentálne štúdie, najmä na myšiach, u ktorých bol zničený gén kódujúci receptory AT2, naznačujú ich účasť v procesoch rastu a dozrievania, vrátane bunkovej proliferácie a diferenciácie, vývoja embryonálnych tkanív a vytvárania exploračného správania.

AT 2 receptory sa nachádzajú v srdci, cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch, vr. v maternici, atrezirovannyh ovariálnych folikulov, ako aj v kožných ranách. Ukázalo sa, že počet AT2 receptorov sa môže zvýšiť s poškodením tkaniva (vrátane krvných ciev), infarktom myokardu a srdcovým zlyhaním. Predpokladá sa, že tieto receptory môžu byť zapojené do procesov regenerácie tkaniva a programovanej bunkovej smrti (apoptózy).

Nedávne štúdie ukazujú, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT2 sú opačné ako účinky spôsobené excitáciou receptorov ATi a sú relatívne mierne. Stimulácia AT 2 receptorov je sprevádzaná vazodilatáciou, inhibíciou rastu buniek vr. potlačenie bunkovej proliferácie (endotelové bunky a bunky hladkého svalstva cievnej steny, fibroblasty a pod.), inhibícia hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II typu II (AT 2) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou nie je v súčasnosti úplne objasnený.

Boli syntetizované vysoko selektívne antagonisty AT2 receptora (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Iné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat boli málo študované.

Subtypy ATi receptorov, AT 1a a AT 1b, ktoré sa líšia afinitou k agonistom peptidu angiotenzínu II, boli izolované z potkanej mezangiálnej bunkovej kultúry (tieto podtypy sa u ľudí nenašli). Subtyp receptora AT1c bol izolovaný z placenty potkanov, ktorého fyziologická úloha ešte nie je jasná.

AT 3 receptory s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na neurónových membránach, ich funkcia nie je známa. AT4 receptory sa nachádzajú na endotelových bunkách. Interakciou s týmito receptormi angiotenzín IV stimuluje uvoľňovanie inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 z endotelu. AT 4 receptory sa nachádzajú aj na membránach neurónov, vr. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkovávajú kognitívne funkcie. Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III tiež tropizmus pre AT4 receptory.

Dlhodobé štúdie RAAS odhalili nielen význam tohto systému pri regulácii homeostázy, pri rozvoji kardiovaskulárnych patológií, ovplyvňovaní funkcií cieľových orgánov, z ktorých najvýznamnejšie sú srdce, cievy, obličky a mozgu, ale viedli aj k vytvoreniu drog, cielene pôsobiacich na jednotlivé časti RAAS.

Vedeckým základom pre vytvorenie liekov, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, bolo štúdium inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonistami angiotenzínu II, ktorí môžu blokovať jeho tvorbu alebo účinok, a tým znižovať aktivitu RAAS, sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby alebo aktivity ACE, protilátky, antagonisty receptora angiotenzínu, vrátane syntetických nepeptidových zlúčenín, špecificky blokovanie AT 1 receptorov atď.

Prvým blokátorom receptora angiotenzínu II zavedeným do terapeutickej praxe v roku 1971 bol saralazín, peptidová zlúčenina podobná štruktúre angiotenzínu II. Saralazín blokoval presorický účinok angiotenzínu II a znižoval tonus periférnych ciev, znižoval obsah aldosterónu v plazme, znižoval krvný tlak. V polovici sedemdesiatych rokov však skúsenosti s používaním saralazínu ukázali, že má vlastnosti čiastočného agonistu a v niektorých prípadoch má nepredvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Súčasne sa dobrý hypotenzívny účinok prejavil pri stavoch spojených s vysokou hladinou renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkej hladiny angiotenzínu II alebo s rýchlou injekciou sa krvný tlak zvýšil. Kvôli prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podávania, saralazín nedostal široké praktické uplatnenie.

Začiatkom 90. rokov 20. storočia bol syntetizovaný prvý nepeptidový selektívny antagonista ATi receptora účinný pri perorálnom podaní, losartan, ktorý získal praktické využitie ako antihypertenzívum.

V súčasnosti sa vo svetovej medicínskej praxi používa alebo klinicky skúša viacero syntetických nepeptidových selektívnych blokátorov AT 1 – valsartan, irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan nie sú ešte zaregistrovaný v Rusku).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: podľa chemickej štruktúry, farmakokinetických vlastností, mechanizmu väzby na receptory atď.

Podľa chemickej štruktúry možno nepeptidové blokátory AT 1 receptorov rozdeliť do 3 hlavných skupín:

Bifenylové deriváty tetrazolu: losartan, irbesartan, kandesartan, valsartan, tazosartan;

zlúčeniny bifenyltetrazolu - telmisartan;

Nebifenyltetrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Podľa prítomnosti farmakologickej aktivity sa blokátory receptora ATi delia na aktívne dávkové formy a proliečivá. Takže samotné valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan majú farmakologickú aktivitu, zatiaľ čo kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym až po metabolických transformáciách v pečeni.

Okrem toho sa blokátory AT 1 líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov v nich. Aktívne metabolity sa nachádzajú v losartane a tazosartane. Napríklad aktívny metabolit losartanu, EXP-3174, má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (z hľadiska farmakologickej aktivity EXP-3174 prevyšuje losartan 10-40-krát).

Podľa mechanizmu väzby na receptory sa blokátory AT 1 receptorov (ako aj ich aktívne metabolity) delia na kompetitívne a nekompetitívne antagonisty angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na AT1 receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad pri zvýšení hladiny angiotenzínu II v reakcii na pokles BCC, môžu byť vytesnené z väzbových miest) zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan a aktívny metabolit losartanu EXP-3174 pôsobia ako nekompetitívne antagonisty a viažu sa ireverzibilne na receptory.

Farmakologický účinok tejto skupiny liečiv je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vr. vazopresor.

Predpokladá sa, že antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jeden priamy a niekoľko nepriamych).

Hlavný mechanizmus účinku liekov tejto skupiny je spojený s blokádou AT 1 receptorov. Všetky z nich sú vysoko selektívne antagonisty receptora AT1. Ukázalo sa, že ich afinita k AT 1 - tisíckrát prevyšuje afinitu k AT 2 receptorom: pre losartan a eprosartan viac ako 1 000 krát, pre telmisartan - viac ako 3 000, pre irbesartan - 8,5 000, pre aktívny metabolit losartan EXP-3174 a kandesartan - 10 tisíc krát, olmesartan - 12,5 tisíc krát, valsartan - 20 tisíc krát.

Blokáda AT 1 receptorov bráni rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nežiaducemu účinku angiotenzínu II na cievny tonus a je sprevádzané poklesom zvýšeného krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II vo vzťahu k bunkám hladkého svalstva ciev, mezangiálnym bunkám, fibroblastom, zníženiu hypertrofie kardiomyocytov atď.

Je známe, že ATi receptory v bunkách juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na regulácii uvoľňovania renínu (princípom negatívnej spätnej väzby). Blokáda AT 1 receptorov spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenie produkcie angiotenzínu I, angiotenzínu II atď.

V podmienkach zvýšeného obsahu angiotenzínu II na pozadí blokády AT 1 receptorov sa prejavujú ochranné vlastnosti tohto peptidu, ktoré sa realizujú stimuláciou AT 2 receptorov a prejavujú sa vazodilatáciou, spomalením proliferatívnych procesov atď. .

Okrem toho sa na pozadí zvýšenej hladiny angiotenzínu I a II tvorí angiotenzín-(1-7). Angiotenzín-(1-7) vzniká z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a z angiotenzínu II pôsobením prolylendopeptidázy a je ďalším efektorovým peptidom RAAS, ktorý má vazodilatačné a natriuretické účinky. Účinky angiotenzínu-(1-7) sú sprostredkované prostredníctvom takzvaných, zatiaľ neidentifikovaných, ATx receptorov.

Nedávne štúdie endotelovej dysfunkcie pri hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov receptorov angiotenzínu môžu tiež súvisieť s endotelovou moduláciou a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú dosť rozporuplné. Možno, že na pozadí blokády receptorov AT1 sa zvyšuje syntéza závislá od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo prispieva k vazodilatácii, zníženiu agregácie krvných doštičiek a zníženiu proliferácie buniek.

Špecifická blokáda ATi receptorov teda umožňuje výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Na pozadí blokády receptorov AT 1 sú inhibované nežiaduce účinky angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém a pravdepodobne sa prejaví jeho ochranný účinok (stimuláciou AT 2 receptory) a účinok sa rozvíja aj.angiotenzín-(1-7) stimuláciou AT x receptorov. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferatívneho účinku angiotenzínu II vo vzťahu k vaskulárnym a srdcovým bunkám.

Antagonisty ATi receptorov môžu prenikať cez hematoencefalickú bariéru a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovaním presynaptických AT 1 receptorov sympatických neurónov v CNS inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu a znižujú stimuláciu adrenoceptorov hladkého svalstva ciev, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento dodatočný mechanizmus vazodilatačného účinku je charakteristickejší pre eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu atď. na sympatický nervový systém (ktorý sa prejavil pri dávkach prevyšujúcich terapeutické) sú veľmi rozporuplné.

Všetky blokátory AT 1 receptorov pôsobia postupne, antihypertenzný účinok sa rozvinie plynulo, v priebehu niekoľkých hodín po užití jednorazovej dávky a trvá až 24 hodín.Pri pravidelnom užívaní sa výrazný terapeutický účinok dosiahne zvyčajne po 2-4 týždňoch (až do 6 týždňov) liečby.

Farmakokinetické vlastnosti tejto skupiny liekov umožňujú pacientom ich použitie. Tieto lieky sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Na dosiahnutie dobrého hypotenzného účinku počas dňa stačí jedna dávka. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory angiotenzínových receptorov majú vysoký antihypertenzívny a výrazný organoprotektívny účinok, dobrú toleranciu. To umožňuje ich použitie spolu s inými antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.

Hlavnou indikáciou pre klinické použitie blokátorov receptorov angiotenzínu II je liečba arteriálnej hypertenzie rôznej závažnosti. Možná monoterapia (pri miernej arteriálnej hypertenzii) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (pri stredne ťažkých a ťažkých formách).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO / IOH (Medzinárodná spoločnosť pre hypertenziu) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najracionálnejšia pre antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie nízkej dávky diuretika (napr. 12,5 mg hydrochlorotiazidu) môže zlepšiť účinnosť terapie, čo dokazujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Boli vytvorené prípravky, ktoré obsahujú túto kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazid), Atakand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazid) atď. .

Množstvo multicentrických štúdií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atď.) preukázalo účinnosť niektorých antagonistov AT 1 receptora pri CHF. Výsledky týchto štúdií sú zmiešané, ale vo všeobecnosti poukazujú na vysokú účinnosť a lepšiu (v porovnaní s ACE inhibítormi) znášanlivosť.

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory receptorov podtypu AT1 nielen zabraňujú kardiovaskulárnym remodelačným procesom, ale spôsobujú aj regresiu hypertrofie ľavej komory (LVH). Predovšetkým sa ukázalo, že počas dlhodobej liečby losartanom pacienti vykazovali tendenciu zmenšovať veľkosť ľavej komory v systole a diastole a zvyšovať kontraktilitu myokardu. Regresia LVH bola zaznamenaná pri dlhodobom používaní valsartanu a eprosartanu u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Zistilo sa, že niektoré blokátory receptorov podtypu AT 1 zlepšujú funkciu obličiek, vrátane. s diabetickou nefropatiou, ako aj indikátory centrálnej hemodynamiky pri CHF. Klinických pozorovaní týkajúcich sa účinku týchto liekov na cieľové orgány je zatiaľ málo, ale výskum v tejto oblasti aktívne prebieha.

Kontraindikácie použitia blokátorov receptora angiotenzínu AT 1 sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo, dojčenie.

Údaje na zvieratách naznačujú, že látky s priamym účinkom na RAAS môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Zvlášť nebezpečný je účinok na plod v II a III trimestri tehotenstva, pretože. možný rozvoj hypotenzie, hypoplázie lebky, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Neexistujú žiadne priame náznaky vývoja takýchto defektov pri užívaní blokátorov receptora AT 1, finančné prostriedky tejto skupiny by sa však počas tehotenstva nemali používať a ak sa tehotenstvo zistí počas obdobia liečby, musia sa zastaviť.

Neexistujú žiadne informácie o schopnosti blokátorov AT 1 receptorov prenikať do materského mlieka žien. Pri pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (v mlieku potkanov sa nachádzajú významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov). V tomto ohľade sa blokátory AT 1 receptorov u dojčiacich žien nepoužívajú a ak je liečba pre matku nevyhnutná, dojčenie sa zastaví.

Je potrebné sa vyhnúť použitiu týchto liekov v pediatrickej praxi, pretože ich bezpečnosť a účinnosť u detí nebola stanovená.

Pre terapiu antagonistami receptora ATi angiotenzínu existuje množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým BCC a / alebo hyponatriémiou (počas liečby diuretikami, obmedzenie príjmu soli s diétou, hnačka, vracanie), ako aj u pacientov na hemodialýze, tk. môže sa vyvinúť symptomatická hypotenzia. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou v dôsledku bilaterálnej stenózy renálnej artérie alebo stenózy renálnej artérie jednej obličky je potrebné posúdiť pomer rizika a prínosu, pretože. nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Opatrnosť je potrebná pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. Na pozadí zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovať hladiny draslíka a sérového kreatinínu. Neodporúča sa pacientom s primárnym hyperaldosteronizmom, tk. v tomto prípade sú lieky, ktoré tlmia RAAS, neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napr. cirhóza).

Vedľajšie účinky doteraz hlásené pri antagonistoch receptora angiotenzínu II sú zvyčajne mierne, prechodné a zriedkavo vyžadujú prerušenie liečby. Celková frekvencia nežiaducich účinkov je porovnateľná s placebom, čo dokazujú výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú bolesti hlavy, závraty, celková slabosť atď. Antagonisty angiotenzínových receptorov nemajú priamy vplyv na metabolizmus bradykinínu, substancie P a iných peptidov a v dôsledku toho nespôsobujú suchý kašeľ, ktorý často sa vyskytuje počas liečby ACE inhibítormi.

Pri užívaní liekov z tejto skupiny nedochádza k hypotenzii prvej dávky, ku ktorej dochádza pri užívaní ACE inhibítorov a náhle vysadenie nie je sprevádzané rozvojom rebound hypertenzie.

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú znášanlivosť antagonistov receptora angiotenzínu II AT 1. Ich použitie je však zatiaľ obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých účinkoch užívania. Podľa odborníkov WHO/MOH sa ich použitie na liečbu arteriálnej hypertenzie odporúča v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä v prípade anamnézy kašľa spôsobeného ACE inhibítormi.

V súčasnosti prebiehajú početné klinické štúdie, napr. a multicentrická, venovaná štúdiu účinnosti a bezpečnosti užívania antagonistov receptora angiotenzínu II, ich vplyvu na mortalitu, trvanie a kvalitu života pacientov a porovnávaniu s antihypertenzívami a inými liekmi v liečbe artériovej hypertenzie, chronického srdcového zlyhávania , ateroskleróza atď.

Prípravky

Prípravy - 4133 ; Obchodné názvy - 84 ; Aktívne zložky - 9