Závislosť účinku liečiv od ich štruktúry, fyzikálno-chemických vlastností, liekovej formy a spôsobov podávania. Závislosť farmakologického účinku od dávky liečiva Závislosť účinku liečiv od dávky
6. ZÁVISLOSŤ FARMAKOTERAPEUTICKÉHO ÚČINKU OD VLASTNOSTÍ LIEKOV A PODMIENOK ICH UŽÍVANIA
6. ZÁVISLOSŤ FARMAKOTERAPEUTICKÉHO ÚČINKU OD VLASTNOSTÍ LIEKOV A PODMIENOK ICH UŽÍVANIA
A) CHEMICKÁ ŠTRUKTÚRA, FYZIKÁLNO-CHEMICKÉ A FYZIKÁLNE VLASTNOSTI LIEKOV
Vlastnosti liečiv sú do značnej miery určené ich chemickou štruktúrou, prítomnosťou funkčne aktívnych skupín, tvarom a veľkosťou ich molekúl. Pre účinnú interakciu látky s receptorom je potrebná lieková štruktúra, ktorá poskytuje
jeho najbližší kontakt s receptorom. Sila medzimolekulových väzieb závisí od stupňa konvergencie látky s receptorom. Je teda známe, že pri iónovej väzbe sú elektrostatické príťažlivé sily dvoch odlišných nábojov nepriamo úmerné druhej mocnine vzdialenosti medzi nimi a van der Waalsove sily sú nepriamo úmerné 6-7 mocnine vzdialenosti. (pozri tabuľku II.3).
Pre interakciu látky s receptorom je dôležitá najmä ich priestorová korešpondencia, t.j. komplementárnosť. Potvrdzujú to rozdiely v aktivite stereoizomérov. Takže z hľadiska účinku na krvný tlak je D (+) -adrenalín v aktivite výrazne nižší ako L (-) -adrenalín. Tieto zlúčeniny sa líšia priestorovým usporiadaním štruktúrnych prvkov molekuly, čo je kľúčové pre ich interakciu s adrenergnými receptormi.
Ak má látka niekoľko funkčne aktívnych skupín, musí sa brať do úvahy vzdialenosť medzi nimi. Takže v sérii bis-kvartérnych amóniových zlúčenín (CH 3) 3 N + - (CH 2) n - N + (CH 3) 3? 2X - pre ganglioblokačný účinok, optimálne i = 6, a pre blokovanie nervovosvalového prenosu - n\u003d 10 a 18. To naznačuje určitú vzdialenosť medzi aniónovými štruktúrami n-cholinergných receptorov, s ktorými sa vyskytuje iónová väzba kvartérnych atómov dusíka. Pre takéto zlúčeniny majú veľký význam aj radikály, ktoré "screenujú" katiónové centrá, veľkosť kladne nabitého atómu a koncentrácia náboja, ako aj štruktúra molekuly spájajúcej katiónové skupiny.
Objasnenie vzťahu medzi chemickou štruktúrou látok a ich biologickou aktivitou je jednou z najdôležitejších oblastí pri tvorbe nových liečiv. Okrem toho porovnanie optimálnych štruktúr pre rôzne skupiny zlúčenín s rovnakým typom účinku umožňuje získať určitú predstavu o organizácii tých receptorov, s ktorými tieto lieky interagujú.
Mnoho kvantitatívnych a kvalitatívnych charakteristík pôsobenia látok závisí aj od takých fyzikálno-chemických a fyzikálnych vlastností, ako je rozpustnosť vo vode, lipidoch, pre práškové zlúčeniny - od stupňa ich mletia, pre prchavé látky - od stupňa prchavosti atď. Dôležitý je stupeň ionizácie. Napríklad svalové relaxanciá, štruktúrne príbuzné sekundárnym a terciárnym amínom, sú menej ionizované a menej aktívne ako plne ionizované kvartérne amóniové zlúčeniny.
B) DÁVKY A KONCENTRÁCIE
Účinok liekov je do značnej miery určený ich dávkou. V závislosti od dávky (koncentrácie) sa mení rýchlosť vývoja účinku, jeho závažnosť, trvanie a niekedy aj charakter. Zvyčajne so zvyšovaním dávky (koncentrácie) klesá latentná perióda a zvyšuje sa závažnosť a trvanie účinku.
Dávka je množstvo látky na dávku (zvyčajne sa označuje ako jedna dávka).
Je potrebné sa orientovať nielen v dávke vypočítanej na jednorazovú dávku (pre dosi), ale aj v dennej dávke (pre die).
Uveďte dávku v gramoch alebo zlomkoch gramu. Pre presnejšie dávkovanie liekov sa vypočíta ich počet na 1 kg telesnej hmotnosti (napríklad mg / kg, μg / kg). V niektorých prípadoch je výhodné dávkovať látky na základe veľkosti povrchu tela (na 1 m 2 ).
Minimálne dávky, pri ktorých lieky spôsobujú počiatočný biologický účinok, sa nazývajú prahové alebo minimálne aktívne. V praktickej medicíne sa najčastejšie používajú priemerné terapeutické dávky, pri ktorých majú lieky u veľkej väčšiny pacientov potrebný farmakoterapeutický efekt. Ak po podaní nie je účinok dostatočne výrazný, dávka sa zvýši na najvyššiu terapeutickú dávku. Okrem toho sa rozlišujú toxické dávky, pri ktorých látky vyvolávajú toxické účinky nebezpečné pre organizmus, a smrteľné dávky (obr. II.12).
Ryža. II.12.Dávky, farmakoterapeutické a nežiaduce účinky liekov (ako príklad sú uvedené hlavné, vedľajšie a toxické účinky morfínu).
V niektorých prípadoch je indikovaná dávka lieku pre priebeh liečby (kurzová dávka). Toto je obzvlášť dôležité pri použití antimikrobiálnych chemoterapeutických činidiel.
Ak je potrebné rýchlo vytvoriť vysokú koncentráciu liečivej látky v tele, potom prvá dávka (šok) prevyšuje nasledujúce.
Pre látky podávané inhalačne (napríklad plynné a prchavé anestetiká) má primárny význam ich koncentrácia vo vdychovanom vzduchu (uvádzaná v objemových percentách).
C) OPÄTOVNÉ POUŽITIE DROG
Pri opakovanom užívaní liekov sa ich účinok môže meniť v smere zvyšovania aj znižovania účinku.
Zvýšenie účinku množstva látok súvisí s ich schopnosťou akumulácie 1 . Pod kumulácia materiálu sa týka akumulácie farmakologickej látky v tele. To je typické pre lieky s dlhodobým účinkom, ktoré sa pomaly uvoľňujú alebo sú v tele trvalo viazané (napríklad niektoré srdcové glykozidy zo skupiny digitalis). Akumulácia látky počas jej opakovaných vymenovaní môže byť príčinou toxických účinkov. V tomto ohľade je potrebné dávkovať takéto lieky s prihliadnutím na kumuláciu, postupné znižovanie dávky alebo zvyšovanie intervalov medzi dávkami lieku.
Sú známe príklady tzv funkčná kumulácia, v ktorom sa „hromadí“ účinok a nie látka. Takže pri alkoholizme môžu narastajúce zmeny vo funkcii centrálneho nervového systému viesť k rozvoju delíria tremens. V tomto prípade sa látka (etylalkohol) rýchlo oxiduje a nezostáva v tkanivách. Zhrnuté sú len jeho neurotropné účinky. K funkčnej kumulácii dochádza aj pri použití inhibítorov MAO.
Zníženie účinnosti látok pri ich opakovanom užívaní - závislosť (tolerancia 2) - sa pozoruje pri užívaní rôznych liekov (analgetiká, antihypertenzíva, laxatíva atď.). Môže to byť spojené so znížením absorpcie látky, zvýšením rýchlosti jej inaktivácie a (alebo) zvýšením intenzity vylučovania. Je možné, že závislosť na množstve látok je spôsobená znížením citlivosti receptorových formácií na ne alebo znížením ich hustoty v tkanivách.
V prípade závislosti je potrebné na dosiahnutie počiatočného účinku zvýšiť dávku lieku alebo nahradiť jednu látku druhou. V druhom prípade je potrebné vziať do úvahy, že existuje krížová závislosť na látky interagujúce s rovnakými receptormi (substráty).
Zvláštnym druhom závislosti je tachyfylaxia 3- závislosť, ktorá vzniká veľmi rýchlo, niekedy už po prvom podaní látky. Efedrín teda pri opakovaní s odstupom 10-20 minút spôsobuje menší vzostup krvného tlaku ako pri 1. injekcii.
Na niektoré látky (zvyčajne na neurotropné) pri ich opakovanom podávaní vzniká drogová závislosť (tab. II.5). Prejavuje sa neodolateľnou túžbou užiť nejakú látku, zvyčajne s cieľom zlepšenia nálady, zlepšenia pohody, odstránenia nepríjemných zážitkov a vnemov, vrátane tých, ktoré vznikajú pri vysadení látok vyvolávajúcich drogovú závislosť. Rozlišujte medzi duševnou a fyzickou drogovou závislosťou. Kedy duševná drogová závislosť zastavenie podávania drog (napríklad kokaínu, halucinogénov) spôsobuje len emocionálne
1 Z lat. kumulácia- zvýšenie, hromadenie.
2 Z lat. tolerancie- trpezlivosť.
3 Z gréčtiny. tachys- rýchly, fylaxia- bdelosť, ochrana.
Tabuľka II.5.Príklady látok, ktoré spôsobujú drogovú závislosť
nepohodlie. Pri užívaní určitých látok (morfín, heroín) sa vyvíja fyzická drogová závislosť. Ide o výraznejší stupeň závislosti. Zrušenie lieku v tomto prípade spôsobuje vážny stav, ktorý sa okrem náhlych psychických zmien prejavuje rôznymi a často vážnymi somatickými poruchami spojenými s dysfunkciou mnohých telesných systémov, až smrťou. Tento tzv abstinenčný syndróm 1, alebo deprivačné javy.
Prevencia a liečba drogovej závislosti je závažný medicínsky a spoločenský problém.
D) DROGOVÉ INTERAKCIE
V lekárskej praxi sa často používa niekoľko liekov súčasne. Zároveň sa môžu vzájomne ovplyvňovať, meniť závažnosť a charakter hlavného účinku, jeho trvanie, ako aj posilňovať či oslabovať vedľajšie a toxické účinky.
Liekové interakcie možno klasifikovať nasledovne.
I. Farmakologická interakcia:
1) na základe zmien farmakokinetiky liečiv;
2) na základe zmien farmakodynamiky liečiv;
3) na základe chemickej a fyzikálno-chemickej interakcie liečiv v prostredí tela.
II. farmaceutická interakcia.
Kombinácie rôznych liekov sa často používajú na zvýšenie alebo kombinovanie účinkov užitočných v lekárskej praxi. Napríklad použitím niektorých psychotropných liekov v spojení s opioidnými analgetikami môžete výrazne zvýšiť ich analgetický účinok. Existujú prípravky s obsahom antibakteriálnych či antimykotických látok so steroidnými protizápalovými látkami, ktoré tiež patria medzi vhodné kombinácie. Takýchto príkladov je veľa. Pri kombinovaní látok však môže dôjsť aj k nepriaznivej interakcii, ktorá sa označuje ako lieková inkompatibilita. Inkompatibilita sa prejavuje oslabením, úplnou stratou alebo zmenou charakteru farmako-
1 Z lat. abstinencia- abstinencia.
terapeutický účinok alebo zvýšené vedľajšie či toxické účinky (tzv farmakologická inkompatibilita). K tomu môže dôjsť, keď sa dva alebo viac liekov užívajú súčasne. Napríklad lieková inkompatibilita môže spôsobiť krvácanie, hypoglykemickú kómu, záchvaty, hypertenznú krízu, pancytopéniu atď. Inkompatibilita je možná aj pri výrobe a skladovaní kombinovaných liekov (farmaceutická inkompatibilita).
Farmakologická interakcia
Farmakologická interakcia je spojená so skutočnosťou, že jedna látka mení farmakokinetiku a/alebo farmakodynamiku inej látky. Farmakokinetický typ interakcie môže byť spojená so zhoršenou absorpciou, biotransformáciou, transportom, ukladaním a vylučovaním jednej z látok. Farmakodynamický typ interakcie je výsledkom priamej alebo nepriamej interakcie látok na úrovni receptorov, iónových kanálov, buniek, enzýmov, orgánov alebo fyziologických systémov. V tomto prípade sa hlavný účinok môže meniť kvantitatívne (posilniť, oslabiť) alebo kvalitatívne. Okrem toho je to možné chemická a fyzikálno-chemická interakcia látky, ak sa používajú spolu.
Farmakokinetický typ interakcie (tabuľka II.6) sa môže objaviť už v štádiu odsávanie látok, ktoré sa môžu z rôznych dôvodov meniť. V tráviacom trakte sa tak môžu látky viazať adsorpčnými činidlami (aktívne uhlie, biely íl) alebo aniónomeničovými živicami (napríklad lipidy znižujúce činidlo cholestyramín), pričom vznikajú inaktívne chelátové zlúčeniny alebo komplexóny (najmä antibiotiká tetracyklínovej skupiny interagujú s iónmi železa a vápnika podľa tohto princípu). , horčík). Všetky tieto možnosti interakcie zabraňujú absorpcii liečiv a tým znižujú ich farmakoterapeutické účinky. Pre absorpciu množstva látok z tráviaceho traktu je nevyhnutné pH média. Zmenou reakcie tráviacich štiav sa teda dá výrazne ovplyvniť rýchlosť a úplnosť vstrebávania slabo kyslých a slabo zásaditých zlúčenín. Už skôr bolo poznamenané, že s poklesom stupňa ionizácie sa lipofilita takýchto látok zvyšuje, čo prispieva k ich absorpcii.
Zmeny v peristaltike tráviaceho traktu ovplyvňujú aj vstrebávanie látok. Zvýšenie intestinálnej motility cholinomimetikami teda znižuje absorpciu srdcového glykozidu digoxínu, zatiaľ čo anticholinergný atropín, ktorý znižuje peristaltiku, podporuje absorpciu digoxínu. Známe sú príklady vzájomného pôsobenia látok na úrovni ich prechodu cez črevnú sliznicu (napríklad barbituráty znižujú vstrebávanie antimykotika griseofulvínu).
Inhibícia aktivity enzýmu môže tiež ovplyvniť absorpciu. Antiepileptikum difenín teda inhibuje dekonjugáciu folátu a narúša vstrebávanie kyseliny listovej z potravy. V dôsledku toho sa vyvíja nedostatok kyseliny listovej.
Niektoré látky (almagel, vazelínový olej) tvoria na povrchu sliznice tráviaceho traktu vrstvu, ktorá môže do istej miery brániť vstrebávaniu liečiv.
Interakcia látok je možná v štádiu ich väzba na krvné bielkoviny. V tomto prípade môže jedna látka vytesniť inú z komplexu s proteínmi krvnej plazmy. Teda protizápalové lieky indometacín a butadión
Tabuľka II.6.Príklady farmakokinetických liekových interakcií
Skupina kombinovaných liekov | Výsledok interakcie liekov skupiny I a II |
||
Effect | mechanizmus |
||
Almagel | Almagel bráni absorpcii látok skupiny I v gastrointestinálnom trakte |
||
Nepriame antikoagulanciá (warfarín, neodikumarín atď.) | Cholestyramín | Oslabenie antikoagulačného účinku látok skupiny I | Cholestyramín viaže látky skupiny I v lúmene čreva a znižuje ich vstrebávanie. |
Salicyláty (kyselina acetylsalicylová atď.) | fenobarbital | Oslabenie akcie salicyláty | Fenobarbital zvyšuje biotransformáciu salicylátov v pečeni |
Opioidné analgetiká (morfín atď.) | Neselektívne inhibítory MAO | Posilnenie a predĺženie účinku látok I. skupiny s možným útlmom dýchania | Neselektívne inhibítory MAO inhibujú inaktiváciu látok skupiny I v pečeni |
Syntetické antidiabetiká (chlórpropamid atď.) | Butadion | Zvýšený hypoglykemický účinok až do kómy | Butadión vytláča látky skupiny I z ich spojenia s proteínmi krvnej plazmy, čím sa zvyšuje ich koncentrácia v krvi |
Salicyláty (kyselina acetylsalicylová) | Antacidá fondy, poskytovanie systémový akcie | Určité oslabenie účinku salicylátov | Antacidá znižujú reabsorpciu salicylátov v obličkách (v alkalickom prostredí), čím sa zvyšuje ich vylučovanie močom. Koncentrácia salicylátov v krvi klesá |
z komplexu s bielkovinami krvnej plazmy uvoľňujú antikoagulanciá nepriameho účinku (kumarínová skupina). To zvyšuje koncentráciu voľnej frakcie antikoagulancií a môže viesť ku krvácaniu. Podobným princípom butadión a salicyláty zvyšujú koncentráciu voľnej frakcie hypoglykemických činidiel (ako je chlórpropamid) v krvi a môžu spôsobiť hypoglykemickú kómu.
Niektoré lieky môžu interagovať na úrovni biotransformácia látok. Existujú lieky, ktoré zvyšujú (indukujú) aktivitu mikrozomálnych pečeňových enzýmov (fenobarbital, difenín, griseofulvín atď.). Na pozadí ich pôsobenia prebieha biotransformácia mnohých látok intenzívnejšie, čo znižuje závažnosť a trvanie ich účinku (ako aj samotných induktorov enzýmov). V klinických podmienkach sa to však celkom zreteľne prejavuje len vtedy, keď sa induktory enzýmov používajú vo veľkých dávkach a dostatočne dlho.
Je tiež možná interakcia liekov spojená s inhibičným účinkom na mikrozomálne a nemikrozomálne enzýmy. Známy je teda inhibítor xantínoxidázy - liek proti dne alopurinol, ktorý zvyšuje toxicitu protinádorového činidla merkaptopurínu (zvyšuje jeho inhibičný účinok na krvotvorbu). Teturam, at-
zmenený pri liečbe alkoholizmu, inhibuje aldehyddehydrogenázu a narušením metabolizmu etylalkoholu zvyšuje jeho toxické účinky.
chovdrogy sa môžu výrazne zmeniť aj kombinovaným užívaním látok. Už skôr bolo uvedené, že reabsorpcia slabo kyslých a slabo alkalických zlúčenín v obličkových tubuloch závisí od hodnôt pH primárneho moču. Zmenou jej reakcie je možné zvýšiť alebo znížiť stupeň ionizácie látky. Čím nižšia je ionizácia, tým vyššia je lipofilita látky a intenzívnejšia je jej reabsorpcia v obličkových tubuloch. Prirodzene, viac ionizovaných látok sa zle reabsorbuje a viac sa vylúči močom. Na alkalizáciu moču sa používa hydrogénuhličitan sodný a na okyslenie chlorid amónny (existujú aj iné lieky podobného účinku). Pri kombinovanom použití liekov môže byť narušená ich sekrécia v obličkových tubuloch. Probenecid teda inhibuje sekréciu penicilínov v obličkových tubuloch a tým predlžuje ich antibakteriálny účinok.
Treba mať na pamäti, že pri interakcii látok sa ich farmakokinetika môže meniť v niekoľkých fázach súčasne (napríklad barbituráty ovplyvňujú absorpciu a biotransformáciu neodikumarínu).
Farmakodynamický typ interakcie odráža interakciu látok na základe vlastností ich farmakodynamiky (tabuľka II.7). Ak sa interakcia uskutočňuje na úrovni receptorov, tak sa to týka najmä agonistov a antagonistov rôznych typov receptorov (pozri vyššie). V tomto prípade môže jedna zlúčenina zvýšiť alebo oslabiť účinok inej. Kedy synergia 1 vzájomné pôsobenie látok je sprevádzané zvýšením výsledného efektu.
Tabuľka II.7.Príklady farmakodynamických liekových interakcií
1 Z gréčtiny. synergos- konať spoločne.
Pokračovanie tabuľky.
Synergizmus liekov sa môže prejaviť jednoduchým zhrnutím alebo zosilnením účinkov. Súhrnný (aditívny 1) účinok sa pozoruje jednoduchým sčítaním účinkov každej zo zložiek (napríklad takto interagujú anestetické lieky). Ak pri zavedení dvoch látok celkový účinok prevyšuje (niekedy výrazne) súčet účinkov oboch látok, svedčí to o potenciácii (napr. antipsychotiká zosilňujú účinok anestetík).
Synergizmus môže byť priamy (ak obe zlúčeniny pôsobia na rovnaký substrát) alebo nepriamy (s rôznou lokalizáciou ich pôsobenia).
Schopnosť jednej látky do určitej miery znižovať účinok inej sa nazýva antagonizmus. Analogicky so synergiou, priama
1 Z lat. prídavok- prídavok.
alebo nepriamy antagonizmus (povaha interakcie na úrovni receptorov pozri vyššie).
Okrem toho sa rozlišuje takzvaný synergoantagonizmus, pri ktorom sú niektoré účinky kombinovaných látok zosilnené, iné naopak oslabené. Takže na pozadí α-blokátorov sa stimulačný účinok adrenalínu na α-adrenergné receptory krvných ciev znižuje a na β-adrenergných receptoroch sa stáva výraznejším.
Chemické a fyzikálno-chemické interakcie látok v telesných médiách sa najčastejšie využívajú v prípadoch predávkovania alebo akútnej otravy liekmi. Schopnosť adsorbentov brániť vstrebávaniu látok z tráviaceho traktu už teda bola spomenutá. V prípade predávkovania antikoagulačným heparínom je predpísané jeho antidotum, protamín sulfát, ktorý inaktivuje heparín v dôsledku elektrostatickej interakcie s ním. Toto sú príklady fyzikálno-chemickej interakcie.
Ilustráciou chemickej interakcie je tvorba komplexónov. Vápenaté ióny sú teda viazané disodnou soľou kyseliny etyléndiamíntetraoctovej (trilon B; Na 2 EDTA), olovom, ortuťou, kadmiom, kobaltom, iónmi uránu - tetacín-kalcium (CaNa 2 EDTA), meďou, ortuťou, olovom, železom, vápenaté ióny - penicilamín .
Možnosti farmakologickej interakcie látok sú teda veľmi rôznorodé (pozri tabuľky II.6 a II.7).
Farmaceutická interakcia
Môžu sa vyskytnúť prípady farmaceutickej nekompatibility, pri ktorých pri výrobe liekov a (alebo) ich skladovaní, ako aj pri zmiešaní v jednej injekčnej striekačke, zložky zmesi interagujú a dochádza k takým zmenám, v dôsledku ktorých sa liek stáva nevhodné na praktické použitie. Súčasne sa farmakoterapeutická aktivita predtým prítomná v počiatočných zložkách znižuje alebo mizne. V niektorých prípadoch sa objavujú nové, niekedy nepriaznivé (toxické) vlastnosti.
Chemická štruktúra lieky určujú tieto vlastnosti jeho účinku:
Priestorová konfigurácia molekúl liečiva a jeho schopnosť aktivovať alebo blokovať receptory. Takže napríklad l-enantiomér propranololu je schopný blokovať 1 a 2 -adrenergné receptory, pričom jeho d-enantiomér je niekoľkonásobne slabší adrenoblokátor.
Typ biologického substrátu, s ktorým je látka schopná interagovať. Napríklad kruhovo aromatizované molekuly steroidov z triedy steroidov C 18 aktivujú estrogénové receptory a keď sú nasýtené, kruh získava schopnosť stimulovať androgénne receptory.
Povaha väzieb vytvorených s biosubstrátom a trvanie účinku. Napríklad kyselina acetylsalicylová vytvára kovalentnú väzbu s cyklooxygenázou, acetyluje aktívne miesto enzýmu a nenávratne ho zbavuje aktivity. Naopak, salicylát sodný vytvára iónovú väzbu s aktívnym centrom enzýmu a len dočasne ho zbavuje jeho aktivity.
Fyzikálno-chemické vlastnosti lieku. Táto skupina vlastností určuje hlavne kinetiku liečiva a jeho koncentráciu v oblasti biologického substrátu. Vedúcu úlohu tu zohráva stupeň polarity molekuly látky, kombinácia lipofilných a hydrofilných vlastností. Všetky tieto faktory už boli zohľadnené predtým.
Lieková forma. Dávková forma určuje rýchlosť vstupu liečiva do systémového obehu a trvanie jeho účinku. Takže v sérii vodný roztok > suspenzia > prášok > tableta sa rýchlosť vstupu do krvného obehu znižuje. Tento účinok je čiastočne spojený s povrchom dávkovej formy - čím je väčšia, tým rýchlejšie dochádza k absorpcii, pretože. väčšina liečiva prichádza do kontaktu s biologickou membránou. Tento vzťah možno ilustrovať na nasledujúcom príklade: povrch kocky s hranou 1 cm je 6 cm2, a ak je táto kocka rozdelená na menšie kocky s hranou 1 mm, povrch bude byť 60 cm 2 s rovnakým celkovým objemom.
Niekedy sú veľkosť častíc alebo typ dávkovej formy určujúcimi faktormi pre realizáciu farmakologického účinku lieku. Napríklad absorpcia griseofulvínu alebo solí lítia je možná len vtedy, ak sú vo forme najmenších častíc, preto sú všetky dávkové formy týchto činidiel mikrokryštalické suspenzie, tablety alebo prášky.
Spôsoby uvedenia. Spôsob podávania tiež určuje rýchlosť, ktorou liek vstupuje do systémového obehu. Pri sérii intravenózne > intramuskulárne > subkutánne podanie sa rýchlosť vstupu liečiva do organizmu znižuje a čas na rozvoj účinku liečiva sa spomalí. Niekedy môže spôsob podania určiť, ako liek účinkuje. Napríklad roztok síranu horečnatého, keď sa podáva perorálne, má laxatívny účinok, keď sa vstrekne do svalu, má hypotenzívny účinok a keď sa podáva intravenózne, má narkotický účinok.
Problém bioekvivalencie liekov
Už bolo spomenuté vyššie, že každý liek môže byť prezentovaný na trhu v značkovej aj generickej forme a generické lieky môžu mať niekoľko variantov obchodných názvov. Napríklad trankvilizér diazepam je na trhu zastúpený 10 generickými liekmi, protizápalový liek diklofenak - 14. Všetky tieto druhy liekov sa často líšia nielen vzhľadom, ale aj cenou (navyše cenový rozdiel môže byť niekedy celkom nápadné).
Prirodzene, lekár a pacient predpokladajú, že všetky tieto rôzne lieky by mali zabezpečiť rovnakú liečbu choroby z hľadiska účinnosti. Tie. vychádzajú z predpokladu ekvivalencie rôznych prípravkov toho istého lieku vyrábaných rôznymi spoločnosťami.
Existujú 3 typy ekvivalencie:
Chemická (farmaceutická) rovnocennosť znamená, že 2 lieky obsahujú rovnakú liečivú látku v rovnakých množstvách a v súlade s platnými normami (články z liekopisu). V tomto prípade sa neaktívne zložky liekov môžu líšiť. Napríklad tablety Renitec a Enam 10 mg sú chemicky ekvivalentné ako obsahujú 10 mg enalapril maleátu (ACE inhibítor).
Bioekvivalencia znamená, že dva chemicky ekvivalentné lieky od rôznych výrobcov sa pri podaní do ľudského tela v rovnakých dávkach a podľa rovnakej schémy absorbujú a dostávajú do systémového obehu v rovnakej miere, t.j. majú porovnateľnú biologickú dostupnosť. Nevyhnutnou podmienkou registrácie akéhokoľvek generického lieku je preukázanie bioekvivalencie generického lieku s jeho značkovým náprotivkom.
Hlavným kritériom bioekvivalencie je pomer plôch pod farmakokinetickou krivkou pre dve študované liečivá, ako aj pomer maximálnych koncentrácií týchto liečiv v krvi pacienta:
a 
Predpokladá sa, že pre tieto parametre je prijateľné rozmedzie 0,8-1,2 (t.j. biologická dostupnosť dvoch porovnávaných liečiv by sa nemala líšiť o viac ako 20 %).
Ak generický liek nie je bioekvivalentný so svojím značkovým náprotivkom, potom tento liek nemôže byť zaregistrovaný a schválený na používanie. Názorným príkladom sú prípravky pyridinolkarbamátu. Tento liek bol prezentovaný na trhu vo forme tabliet parmidínu (Rusko), prodektínu (Maďarsko) a anginínu (Japonsko) 2 . Rozdiel v biologickej dostupnosti medzi parmidínom a anginínom bol 7,1 %, kým rovnaký rozdiel pre prodektín a anginín bol 46,4 %. Nie je prekvapením, že dávka prodektínu musela byť 2-násobkom dávky anginínu, aby sa dosiahol porovnateľný terapeutický účinok.
Dôkaz o bioekvivalencii nie je potrebný pre jednotlivé lieky: digoxín, fenytoín, perorálne kontraceptíva. Je to spôsobené tým, že je ťažké zabezpečiť rovnakú biologickú dostupnosť týchto liekov dokonca aj v rámci toho istého výrobcu – niekedy môžu mať rôzne šarže lieku vyrobeného v tom istom závode výrazné výkyvy v biologickej dostupnosti.
Treba pripomenúť, že bioekvivalencia liekov ešte nehovorí nič o ich terapeutickej rovnocennosti. Nižšie je uvedený príklad takejto situácie.
Terapeutická ekvivalencia. Tento koncept znamená, že 2 lieky obsahujúce rovnaký liek, ktoré sa používajú v rovnakých dávkach a podľa rovnakej schémy, spôsobujú porovnateľný terapeutický účinok. Terapeutická ekvivalencia nezávisí od bioekvivalencie liekov. Dve liečivá môžu byť biologicky ekvivalentné, ale majú rôznu terapeutickú ekvivalenciu. Príkladom je situácia, ktorá sa vyvinula po uvedení 2 liečiv koloidného subcitrátu bizmutu na trh - značkového lieku De-nol (Yamanouchi Europe B.V., Holandsko) a Tribimol (TorrentHouse, India), ktoré boli bioekvivalentné. Štúdia ich anti-helicobacter aktivity však ukázala, že mierna zmena technológie výroby Torrentom prakticky pripravila tribimol o aktivitu proti H. pylori. Mali by sme vzdať hold zamestnancom spoločnosti - chybu napravili (hoci povesť spoločnosti zároveň trochu utrpela).
Iná situácia je možná, keď sú dva biologicky neekvivalentné lieky terapeuticky ekvivalentné. Najmä dve perorálne kontraceptíva – Novinet (GedeonRichter) a Mercilon (Organon) obsahujú 150 mg dezogestrelu a 20 mikrogramov etinylestradiolu. Napriek rovnakému zloženiu sú bioneekvivalentné, no rovnako účinné v prevencii otehotnenia.
Na to, aby liek účinkoval na organizmus, musí byť schopný sa rozpustiť. Forma podávaných liekov ovplyvňuje rýchlosť vstrebávania a nástup konkrétneho terapeutického účinku. Lieky podávané vo forme roztokov sa vstrebávajú rýchlejšie ako lieky podávané vo forme pevných liekových foriem (prášky, tablety, pilulky). Rýchlosť absorpcie roztokov bude závisieť od rozpúšťadla; Alkoholové roztoky sa teda vstrebávajú rýchlejšie ako voda. Absorpcia práškov a ešte viac tabliet je oveľa pomalšia a závisí od stupňa ich mletia a rozpustnosti ich zložiek. Tabletky sa vstrebávajú ešte pomalšie a postupne. Pri zavádzaní liečivých látok cez ústa je absorpcia ovplyvnená aj stupňom naplnenia žalúdka: látky zavedené nalačno sa vstrebávajú a pôsobia oveľa rýchlejšie ako látky privádzané do plného žalúdka.
Treba si tiež uvedomiť, že látky, ktoré sú rozpustné v lipoidoch (tukoch) nášho tela majú dobrú absorpčnú schopnosť.
Absorpcia závisí od samotnej injekčnej látky, od jej schopnosti preniknúť hlboko do tkanív a od toho, či obsahuje ľahko alebo ťažko difundujúce ióny. Rýchlosť absorpcie sa tiež líši od koncentrácie roztokov: čím je roztok koncentrovanejší, tým pomalšie sa bude absorbovať a pôsobiť na telo.
Závislosť účinku liekov od dávky. Účinok látky sa mení kvantitatívne a niekedy aj kvalitatívne od množstva podávaného činidla. Od veľkosti dávky (dávka - porcia, príjem) závisí nielen povaha dosiahnutého účinku, ale často aj rýchlosť nástupu účinku a sila. Zvýšením napríklad dávky adrenalínu podávaného intravenózne je možné zaznamenať zvýšenie jeho účinku vo vzťahu k zvýšeniu krvného tlaku.
Nasledujúce príklady môžu demonštrovať zmenu charakteru pôsobenia v závislosti od množstva. Emetiká používané v malých dávkach spôsobujú iba expektoračný účinok, zatiaľ čo vo veľkých dávkach - nástup zvracania. Soli ťažkých kovov v slabej koncentrácii majú adstringentný účinok, v silnejších - dráždivé a v ešte silnejších - poleptanie.
Hypnotiká v malých dávkach sa používajú na upokojenie centrálneho nervového systému, zatiaľ čo vo veľkých dávkach sa používajú ako lieky na spanie atď.
Zavedenie malých dávok lieku nemusí mať žiadny viditeľný účinok na telo. Najmenší podiel, ktorý začína mať účinok vlastný tejto látke, sa nazýva prah. Dávky používané na liečbu sa nazývajú terapeutické alebo terapeutické. Okrem toho, ako je uvedené vyššie, existujú aj vyššie (maximálne) dávky, potom otravné (toxické) a smrteľné (smrteľné) dávky. Vzdialenosť medzi terapeutickou a toxickou dávkou sa nazýva terapeutická šírka. Čím väčšia je táto vzdialenosť, tým je užívanie takejto drogy bezpečnejšie a naopak. Napríklad vzdialenosť medzi terapeutickou dávkou kofeínu (0,1-0,2) a toxickou dávkou (nad 1,0) je veľmi veľká a v tomto prípade máme do činenia s veľkou terapeutickou šírkou. Niektoré liečivé látky, napríklad hexenal a síran horečnatý, majú veľmi malú terapeutickú šírku, a preto sa musia používať veľmi opatrne, inak dôjde k zástave dýchania v dôsledku útlmu dýchacieho centra.
Jednorazová dávka sa nazýva jednorazová dávka. Niekedy je potrebné okamžite vytvoriť dostatočne veľkú koncentráciu terapeutického liečiva v tele jednou dávkou. K tomu od samého začiatku podávajú zvýšenú dávku lieku, 2- až 3-krát viac ako jednorazovú dávku, a táto dávka sa nazýva šok. Takéto dávky sú napríklad predpísané sulfónamidy, chinakrín. Množstvo látky, ktoré sa má užiť počas dňa, sa nazýva denná dávka. Niektoré liečivé látky, napríklad výťažok z paprade samčej, sa neodporúča podávať okamžite, ale podávajú sa zlomkovo, v oddelených malých množstvách. Takéto dávky sa nazývajú zlomkové. Dávky látok určených na celý priebeh liečby, ako je chinakrín pri malárii, sulfónamidy pri lobárnej pneumónii, novarsenol a biochinol pri syfilise, sa nazývajú všeobecné.
Závislosť pôsobenia liečivej látky od stavu organizmu. V detstve a dospievaní (do 25 rokov) sa dávky primerane znižujú. To platí nielen pre liečivé rastliny, ale aj pre fyzické účinky na organizmus. Napríklad ako šport, strečing, masáže a iné ortopedické procedúry. Vyššie bola uvedená tabuľka z liekopisu zmien dávky v závislosti od veku. No ukazuje sa, že detský organizmus je obzvlášť citlivý na niektoré liečivé látky, ktoré netoleruje ani vo veľmi malých dávkach. Týka sa to predovšetkým látok, ktoré tlmia nervový a kardiovaskulárny systém. Patrí medzi ne napríklad alkohol, morfín, ópium a mnohé ďalšie. Okrem toho treba byť veľmi opatrný, keď sa deťom predpisujú expektoranciá, emetiká, strychnín atď.. Je to spôsobené tým, že v detstve nie sú niektoré systémy a centrá dobre vyvinuté a stabilné (svaly, dýchacie centrum atď.). Spolu s tým deti celkom dobre znášajú sulfónamidy, kardiaky, chinín, laxatíva atď.. Preto sa pri dávkovaní niektorých látok treba odchyľovať od noriem uvedených v liekopise, a to tak v jednom, ako aj v druhom smere. .
Organizmus ľudí nad 60 rokov a niekedy aj skôr v dôsledku zmien, ktoré v ňom nastali, nie je schopný znášať dávky, ktoré sú podľa liekopisu určené pre dospelých. Starší ľudia zle znášajú najmä preháňadlá, vracadlá a látky zvyšujúce krvný tlak.
Dávkovanie liečivých látok v závislosti od hmotnosti je veľmi náročné a nemusí byť vždy správne (prítomnosť nádorov s veľkou hmotnosťou, edémy, veľké množstvo tukového tkaniva), pretože výpočet by sa mal robiť iba na hmotnosti aktívnej látky. tkanív. Na jednotku hmotnosti pacienta sú predpísané iba niektoré látky, napríklad narkolan.
Dávkovanie liečivej látky, povaha jej účinku alebo kontraindikácie použitia sa môžu meniť aj v súvislosti s určitými fyziologickými a patologickými stavmi.
Takže napríklad v prvých mesiacoch tehotenstva sú kontraindikované silné laxatíva, emetiká. Počas kŕmenia je nebezpečné predpisovať niektoré látky, ktoré prechádzajú do organizmu dieťaťa s materským mliekom a môžu spôsobiť otravu (antipyrín, morfín, strychnín a pod.). Schopnosť látok prechádzať s materským mliekom sa často používa na liečbu dieťaťa.
Pri rôznych patologických procesoch prebiehajúcich v organizme sa pôsobenie liečivých látok často mení a v pôsobení niektorých z nich je podstatný rozdiel podľa toho, či pôsobia na zdravý alebo chorý organizmus. Do tejto skupiny látok patria antipyretiká, gáfor, valeriána lekárska atď. Treba tiež poznamenať, že zvyčajne orgány alebo systémy tela, ktoré sú v stave útlaku, sú ľahšie vystavené stimulujúcim látkam a naopak.
Pôsobenie látok môže byť ovplyvnené aj dennou dobou, rokom a stavom organizmu.
Takže tabletky na spanie užívané v terapeutických dávkach večer, v obvyklú hodinu, v tichom, pokojnom prostredí vyvolávajú stav spánku, ale pri rannom užívaní nemajú taký účinok. V horúcom letnom období sa obzvlášť ľahko prejavuje pôsobenie diaforetických látok, ktoré rozširujú periférne cievy a pod.
Na dosiahnutie dobrého terapeutického účinku u oslabených, slabých pacientov postačujú dávky menšie ako zvyčajne; je potrebné vyhnúť sa vymenovaniu takýchto pacientov s veľkými dávkami kvôli možnosti mimoriadne silného účinku, často nežiaduceho a nebezpečného pre pacienta (laxatíva, emetiká atď.).
Príležitostne dochádza k nezvyčajnej reakcii na zavedenie určitých liekov. Tento jav sa nazýva idiosynkrázia (idios – vlastný, svojský a synkrasis – miešanie, splývanie). Priemerné terapeutické alebo aj menšie dávky niektorých liečivých látok (chinín, antipyrín, aspirín, jód, bróm, arzén) u takýchto jedincov vyvolávajú nezvyčajne silný účinok, často sprevádzaný podráždením kože, slizníc a pod. výskyt edému, rôznych vyrážok a kŕčov hladkého svalstva, najmä priedušiek a iných orgánov. Fenomény idiosynkrázie sa niekedy pozorujú pri zavádzaní potravinových látok, ako je tvaroh, med, jablká, jahody, paradajky, ryby a raky. V tomto prípade sú zvyčajne zaznamenané javy z gastrointestinálneho traktu (hnačka, vracanie), horúčka, kožné vyrážky, zlý celkový zdravotný stav a niekedy javy kolapsu.
Citlivosť tela na liečivých látok sa mení s vekom. Pre rôzne farmakologické látky vzory v tomto smere sú rôzne. Vo všeobecnosti však platí, že deti a starší ľudia (nad 60 rokov) sú na účinky drog citlivejší ako ľudia v strednom veku.
Liečivé látky pre deti predpisované v menších dávkach v porovnaní s dospelými. Po prvé, je to spôsobené tým, že deti majú nižšiu telesnú hmotnosť ako dospelí. Po druhé, deti sú citlivejšie na mnohé farmakologické látky ako dospelí. Deti sú obzvlášť citlivé na lieky morfínovej skupiny – morfín, etylmorfín, kodeín, ako aj na strychnín, neoserín a niektoré ďalšie lieky, a preto mu v prvom období života tieto lieky nepredpisujú vôbec. , a ak sú predpísané, potom vo výrazne znížených dávkach.
S vekom sa zvyšuje telesná hmotnosť a zároveň sa mení citlivosť detského organizmu na liečivé látky a rôznym spôsobom na rôzne látky. Preto je ťažké poskytnúť všeobecné odporúčania týkajúce sa dávkovania liečivých látok pre deti. Na určenie terapeutickej dávky každého jedovatého alebo silného lieku by sa mala použiť Štátny liekopis.
Pri predpisovaní liekov K starým ľuďom(nad 60 rokov) sa zohľadňuje ich rozdielna citlivosť na rôzne skupiny lieky. „Dávky liekov, ktoré tlmia centrálny nervový systém (hypnotiká, neuroleptiká, lieky morfínovej skupiny, bromidy), ako aj srdcové glykozidy, diuretiká sa znižujú na 1/2 dávky pre dospelých. Dávky iných silných a jedovatých liekov sú 2/3 dávky pre dospelých. Dávky antibiotík, sulfónamidov a vitamínov sa zvyčajne rovnajú dávkam pre dospelých.
Telesná hmotnosť
Pôsobenie lieku v určitej dávke závisí od telesnej hmotnosti osoby, ktorej sa podáva. Prirodzene, čím väčšia je telesná hmotnosť, tým väčšia by mala byť dávka lieku. V niektorých prípadoch sa pre presnejšie dávkovanie liečivých látok ich dávky počítajú na 1 kg telesnej hmotnosti pacienta.
Individuálna citlivosť
Pre rôznych ľudí to isté lieky v rovnakých dávkach môže pôsobiť v rôznej miere. Rozdiel vo veľkosti účinku môže byť spôsobený individuálnymi, geneticky podmienenými vlastnosťami. U niektorých ľudí môžu niektoré lieky pôsobiť nezvyčajným, nezvyčajným spôsobom. Liečivo proti tuberkulóze izoniazid teda spôsobuje polyneuritídu asi u 10 – 15 % pacientov, liek podobný kurare ditylín zvyčajne účinkuje 5 – 10 minút a u niektorých ľudí – 5 – 6 hodín, antimalarikum primaquin u mnohých pacientov spôsobuje deštrukciu červených krviniek (hemolýza), peroxid vodíka pri aplikácii na povrch rany, u niektorých pacientov nepení atď.
Tento druh nezvyčajnej reakcie na pôsobenie drog sa označuje ako „idiosynkrázia“ (idios – zvláštny; synkrasis – miešanie). Idiosynkrázia je spravidla spojená s genetickým deficitom určitých enzýmov.
Závislosť účinku liekov od stavu tela
Liečivé látky môžu pôsobiť na organizmus rôznymi spôsobmi v závislosti od jeho funkčný stav. Látky stimulujúceho typu prejavujú svoj účinok spravidla silnejšie pri potlačení funkcií orgánu, na ktorý pôsobia, a naopak, inhibičné látky pôsobia silnejšie na pozadí excitácie.
Účinok liekov sa môže líšiť v závislosti od patologický stav organizmu. Niektoré farmakologické látky prejavujú svoj účinok len pri patologických stavoch. Takže antipyretické látky (napríklad kyselina acetylsalicylová) znižujú telesnú teplotu iba vtedy, ak stúpa; srdcové glykozidy jednoznačne stimulujú činnosť srdca len pri srdcovom zlyhávaní.
Patologické stavy organizmu môžu meniť účinok liekov: zvyšovať (napr. účinok barbiturátov pri ochoreniach pečene) alebo naopak oslabovať (napr. lokálne anestetické látky znižujú ich aktivitu pri zápaloch tkaniva).
Chémia a farmakológia
Prah je minimálna dávka, ktorá spôsobí akýkoľvek biologický účinok. Priemerná terapeutická dávka, ktorá spôsobuje optimálny terapeutický účinok. Najvyššia terapeutická dávka, ktorá prináša najväčší účinok. Šírka terapeutického účinku je interval medzi prahovou a najvyššou terapeutickou dávkou.
Závislosť farmakologického účinku od dávky účinnej látky. Typy dávok. Šírka terapeutického účinku liekov. Biologická štandardizácia.
Dávky farmakologickej látky
Účinok každej farmakologickej látky závisí od jej množstva dávky (alebo koncentrácie). So zvyšovaním dávky sa zvyšuje účinok látky. Najtypickejšie S -tvarovaná závislosť veľkosti účinku od dávky. Inými slovami, najprv so zvyšovaním dávky sa účinok zvyšuje pomaly, potom rýchlejšie, potom sa nárast účinku spomalí a dosiahne sa maximálny účinok, po ktorom zvýšenie dávky už nevedie k zvýšeniu účinok. Pri porovnávaní dvoch rovnako účinných látok sa porovnávajú ich dávky, v ktorých látky vyvolávajú účinky rovnakej veľkosti a podľa tohto ukazovateľa sa posudzuje aktivita látok. Ak teda látka A zvýši krvný tlak o 40 mm Hg. čl. pri dávke 0,25 g a substancii B v dávke 0,025 g sa predpokladá, že látka B je 10-krát účinnejšia ako látka A. Porovnanie maximálnych účinkov týchto dvoch látok umožňuje posúdiť ich porovnateľnú účinnosť. Ak teda pomocou látky A je možné zvýšiť močenie maximálne o 6 litrov za deň a pomocou látky B len o 2 litre, predpokladá sa, že látka A je 3-krát účinnejšia ako látka B. .
Typy dávok.
Prah je minimálna dávka, ktorá spôsobí akýkoľvek biologický účinok.
Srednerapnvticheskaya dávka, ktorá spôsobuje optimálny terapeutický účinok.
Najvyššia terapeutická dávka, ktorá prináša najväčší účinok.
Šírka terapeutického účinku je interval medzi prahovou a najvyššou terapeutickou dávkou.
Toxická - dávka, pri ktorej sa objavia príznaky otravy.
Smrteľná dávka, ktorá spôsobí smrť.
Single pro dosi jednorazová dávka.
Kurzová dávka na priebeh liečby.
Nasycovacia dávka predpísaná na začiatku liečby, ktorá prekračuje priemernú terapeutickú dávku 2-3 krát a je predpísaná na rýchle dosiahnutie koncentrácie liečiva v krvi.
Udržiavacia dávka predpísaná po šoku a zvyčajne zodpovedá priemernej terapeutickej dávke.
Účinok liekov pri opakovanom podávaní
Pri opakovanom použití sa účinnosť liekov môže meniť smerom nahor aj nadol, to znamená, že sa vyskytujú nežiaduce účinky. Kumulácia je dvoch typov: materiálna (fyzická) a funkčná. Kumulácia materiálu - zvýšenie terapeutického účinku v dôsledku akumulácie liečiv v tele. Funkčná kumulácia - zvýšenie terapeutického účinku a objavenie sa symptómov predávkovania nastáva rýchlejšie ako akumulácia samotného lieku v tele.
Habituácia je zníženie farmakologickej aktivity lieku pri jeho konštantnom podávaní.
Krížová závislosť je závislosť na droge, ktorá má podobnú chemickú štruktúru.
Rovnako ako ďalšie diela, ktoré by vás mohli zaujímať |
|||
| 29753. | Princíp individuálneho tréningu | 18,64 kB | |
| Jeden učenie vzaєmodіє menej іz zabami navchannya knižný počítač. Všeobecné princípy: Individualizácia - stratégia pre proces učenia sa; Individualizácia je nevyhnutným faktorom pri formovaní špecializácie; Vykoristannya _individual_zovannogo navchannya z usіh subjectsіv yakі vchayutsya; Integrácia individuálnej práce s inými formami primárnej činnosti; Tréning v individuálnom štýle a tempe; Individualizácia tréningu od Peredumovej je nácvik špeciálnych funkcií - výučba v prvom rade, ktorá sa má liečiť pri individualizácii primárneho ... | |||
| 29754. | Organizácia pracovných útvarov u vedúceho magisterského odboru | 19,38 kB | |
| V prvých odboroch majú pracovný priestor študenta individuálneho a kolektívneho koučingu a pracovný priestor učiteľa excelentnosti až po ergonómiu. U hlavných majstrov majú pracovnú pozíciu individuálneho a kolektívneho učiteľa. Dizajn a organizácia pracovných oddelení sú zodpovedné za zabezpečenie možnosti práce vikonanniya na najvyššej úrovni základných programov, ako aj za ochranu antropometrických údajov vedcov a ergonómiu vedeckej organizácie technickej praxe. ... | |||
| 29755. | Svetelný štandard, že štruktúra jogy | 77,91 kB | |
| Bezpečnosť motivácie a akceptovania učenia sa označovať počiatočné a kognitívne aktivity aktualizácie základných vedomostí a znižovania. Pripravenosť žiakov na aktívnu základnú a výchovno-vzdelávaciu činnosť na základe základných vedomostí. Asimilácia nových poznatkov a metód konania. Zabezpečenie porozumenia a primárnej pamäti „znalostí a metód diy zv“ jazyka a stosunkiv v asi „aktu vzdelávania. | |||
| 29756. | Algoritmus prípravy hodiny pred hodinou teoretickej prípravy | 18,07 kB | |
| Včasná príprava pred lekciou: školenie na začiatku programu; zmena samotného programu, učenie sa o ňom a vedúceho začiatku disciplíny ako celku a vedúceho témy kože. Postupnosť miernej prípravy pred vyučovacou hodinou: 1. Formulujte cieľ vyučovacej hodiny. | |||
| 29757. | Metodika rozvoja primárnych úspechov žiakov | 17,77 kB | |
| Implementácia 12-bodového systému na odhadovanie primárnych úspechov študentov si vyžiada vypracovanie rozsiahlych úloh. Hlavný typ hodnotenia počiatočných úspechov akademikov je viac tematický ako skutočnosť, že iba na hraniciach vojenského zriadenia v akademickej obci sa formuje bezpečnosť predmetu vzdelávania, bezpečnosť situácie a pokrok v poznaní. možnosti Posúdenie počiatočného dosahu vedcov je zodpovedné: povaha štúdie: elementárna, fragmentárna, neúplná, logicky demonštratívna ... | |||
| 29758. | Spôsoby tvorby a výberu primárnych materiálov | 19,26 kB | |
| Sobi navchannya: Tekhnіchnі zabobi navchannya obladnannya a zariadenia, ktoré zastosovyvaetsya v počiatočnom procese s metódou zlepšenia účinnosti jogy. Pri príprave a vedení hodiny s rôznymi technickými pomôckami je potrebné: podrobne analyzovať predmet a metódu hodiny a logiku východiskového materiálu; vyznachiti obsyag a osobitosť poznania yakі vinný zasvoїti uchnі vyavlennya fakty a zákony hypotézy potrebujú demonštrovať predmet zjavenia alebo ich obraz. Ako si v duchu predstaviť množstvo odložených rôznych predmetov v... | |||
| 29759. | Zásobi pedagogickú činnosť | 18,48 kB | |
| Získajte znalosti o príslušných materiáloch a začiatok počiatočného procesu zavdyak, ktorý je úspešnejší a v najkratšom čase dosiahne označenie vedy. Pred klamstvom zabіv navchannya: asistenti navchalnі posіbniki didaktické materiály tekhnіchnі zasobi TZN vlastniaci stroje navchalnі kancelárie laboratória EOM TB a іnshі іnshії іnshіov sab. Pomocou učenia môžete slúžiť aj reálne o "skutočnej variabilite argumentu. Voľba spôsobu učenia klamať formou didaktického konceptu, zmeniť metódy a myslenie primárnej... | |||
| 29760. | Tsіlova príprava učiteľa pred hodinou | 20,07 kB | |
| Bez strednej prípravy učiteľa pred hodinou, prenášania, nasamperovania, vytvárania plánu hodiny-zhrnutia, čo pomáha účelne viesť hodinu. Systémová podpora pred plánovaním vyučovacej hodiny, aby sa zabezpečilo dosiahnutie takejto postupnosti | |||
| 29761. | Základné pojmy chemickej termodynamiky. Prvý zákon termodynamiky. Hessov zákon. Tepelná kapacita | 26,25 kB | |
| Časť systému s vlastným chemickým zložením a makroskopickými vlastnosťami sa nazýva fáza. V každom časovom okamihu je stav systému charakterizovaný stavovými parametrami, ktoré sa delia na extenzívne a intenzívne parametre. Intenzívne sú určené len špecifickou povahou systému: tlak, teplota, chemický potenciál atď. Termodynamické stavové parametre sú parametre, ktoré sa merajú priamo a vyjadrujú intenzívne vlastnosti systému. | |||
