Smanjeni faktor 8. Pirogenost ili bakterijski endotoksini

Faktor VIII se dugo nije mogao izolirati čisti oblik zbog niske koncentracije (10 µg/l) i osjetljivosti na proteolizu. Međutim, mapiranje gena faktor VIII na X kromosomu, kloniranje i određivanje nukleotidnog slijeda cDNA omogućilo je utvrđivanje strukture ovog proteina i poboljšalo prenatalnu dijagnozu hemofilije A i identifikaciju nositelja. f.VIII je visokomolekularni glikoprotein, prisutan je u krvi kao neaktivan kofaktor Faktor zgrušavanja VIII (antihemofilni globulin) je jednolančani protein molekulske mase 265 000 koji je neophodan za aktivaciju faktora X. proteazama koje nastaju mehanizmom unutarnje koagulacije (sl. 60.5 i sl. 60.6). Sintetiziraju ga hepatociti i cirkulira u kombinaciji s von Willebrandovim faktorom F.VIII je osjetljiv na proteolizu, što rezultira pojavom nižih molekularnih oblika molekula. s masama 200 i 80 kDa. Nastaju kao rezultat proteolize Arg-1313-Ala i Arg-1648-Glu veza. F.V i F.VIII podijeljeni su u brojne domene (Slika 4.2). Aminokiselinske sekvence su identične u tri A domene (približno 350 aminokiselinskih ostataka) i dvije C domene (približno 150 aminokiselinskih ostataka). Velike regije koje povezuju N-terminalne ostatke teških lanaca s C-terminalnim ostacima lakih lanaca bogate su ugljikohidratnim komponentama i nemaju homologiju aminokiselina.

Nedostatak faktora VIII javlja se kod 1 od 10 000 novorođenčadi muškog spola. Odgovarajuća bolest (hemofilija A) očituje se krvarenjima u mišićima, drugim mekim tkivima i potpornim zglobovima.

Iako za normalnu hemostazu razina faktora VIII mora biti najmanje 25%, simptomi se obično pojavljuju kada se smanji na 5% ili niže. Ozbiljnost bolesti izravno je povezana s razinom faktora.

Faktor VIII - antihemofilni globulin A, ili plazma tromboplastični faktor A, je složeni glikoprotein. Dokazana je sinteza faktora VIII u jetri, slezeni, endotelnim stanicama, leukocitima i bubrezima. Antihemofilni globulin A brzo se inaktivira na 200 i 370C. Stabilan je nekoliko sati na +40C i nekoliko tjedana na -200C. Brzo nestaje iz konzervirane krvi. Faktor VIII dulje je aktivan u prisutnosti natrijevog citrata pri pH 6,2-6,9, ali brzo gubi aktivnost u EDTA. Ne adsorbira se na barijev sulfat i aluminijev hidroksid. Ovo se koristi za odvajanje faktora VIII od faktora II, VII, IX i X. U krvi, ovaj faktor cirkulira u obliku kompleksa od tri podjedinice, označene kao VIIIk (koagulacijska jedinica), VIII-AG (glavni antigenski marker) i VIII-vWF (von Willebrandov faktor, povezan s VIII-AG). VIII-vWF regulira sintezu koagulantnog dijela antihemofilnog globulina - VIIIk.

Tijekom zgrušavanja krvi faktor VIII ostaje neaktivan.

Zašto je važno raditi faktor zgrušavanja VIII?

Jedan od najčešćih teških nasljedne bolesti je hemofilija čija je učestalost u našoj zemlji 1 na 8-10 tisuća muškog stanovništva. Bolest karakteriziraju spontana, često fatalna krvarenja, krvarenja u zglobovima, što dovodi do rane invalidnosti. Ovi pacijenti tijekom svog života trebaju nadomjesna terapija pripravci plazme. Glavna stvar u patogenezi hemofilije je kršenje 1. faze koagulacije krvi, povezano s nedostatkom f.VIII (hemofilija A), f.IX (hemofilija B), f.XI (hemofilija C). Već kada se faktor nedostatka smanji na 30% (norma je 50-150%), bolest se manifestira u skriveni oblik a otkriva se nakon kirurških intervencija u vidu obilnog krvarenja. Očito je da je za pouzdanu dijagnozu hemofilije i u liječenju bolesnika iznimno veliki značaj stječe metodu za određivanje aktivnosti deficitarnog faktora u krvnoj plazmi bolesnika.

Teška hemofilija. Razina f.VIII ili IX manja je od 1%. Krvarenja u zglobovima, mišićima i drugim organima javljaju se uz minimalna ili čak nezamjetna oštećenja.

Hemofilija srednji stupanj. Razina f.VIII ili IX je između 1-5%. Do krvarenja dolazi zbog očitih manja oštećenja, također nakon razne operacije i vađenja zuba.

Hemofilija blagi stupanj. Razina f.VIII ili IX je između 6-30%. Obično slijede samo krvarenja velike štete, kirurške operacije ili vađenje zuba. Dijagnoza ovog oblika može se postaviti tek u odrasloj dobi ili dok nakon ovih situacija ne dođe do krvarenja.

Provode ga uglavnom proteini koji se nazivaju faktori zgrušavanja plazme. Plazma faktori koagulacije su prokoagulansi čija aktivacija i interakcija dovodi do stvaranja fibrinskog ugruška.

Prema Međunarodnoj nomenklaturi plazma faktori koagulacije označeni su rimskim brojevima, s izuzetkom von Willebrand, Fletcher i Fitzgerald faktora. Za označavanje aktiviranog faktora ovim brojevima dodaje se slovo "a". Uz digitalnu oznaku koriste se i drugi nazivi faktora zgrušavanja - prema funkciji (npr. faktor VIII - antihemofilni globulin), prema imenima bolesnika s novootkrivenim nedostatkom jednog ili drugog faktora (faktor XII. - Hagemanov faktor, faktor X - faktor Stewart-Prower) , rjeđe - po imenima autora (na primjer, faktor von Willebrand).

U nastavku su navedeni glavni čimbenici zgrušavanja krvi i njihovi sinonimi prema međunarodnoj nomenklaturi te njihova glavna svojstva u skladu s literaturnim podacima i posebnim studijama.

Fibrinogen (faktor I)

Fibrinogen se sintetizira u jetri i stanicama retikuloendotelnog sustava (u koštana srž, slezena, limfni čvorovi itd.). U plućima, pod utjecajem posebnog enzima - fibrinogenaze ili fibrin destruktaze - fibrinogen se uništava. Sadržaj fibrinogena u plazmi je 2-4 g/l, poluživot je 72-120 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 0,8 g/l.

Pod utjecajem trombina, fibrinogen se pretvara u fibrin, koji čini mrežastu osnovu krvnog ugruška koji začepljuje oštećenu žilu.

Protrombin (faktor II)

Protrombin se sintetizira u jetri uz sudjelovanje vitamina K. Sadržaj protrombina u plazmi je oko 0,1 g/l, poluživot je 48 - 96 sati.

Razina protrombina, odnosno njegova funkcionalna korisnost, smanjuje se s endogenim ili egzogenim nedostatkom vitamina K, kada se stvara defektni protrombin. Brzina zgrušavanja krvi je smanjena samo kada je koncentracija protrombina ispod 40% normalne

U prirodni uvjeti tijekom zgrušavanja krvi pod utjecajem i, kao i uz sudjelovanje faktora V i Xa (aktivirani faktor X), u kombinaciji opći pojam“protrombinaza”, protrombin se pretvara u trombin. Proces pretvorbe protrombina u trombin prilično je složen, budući da tijekom reakcije dolazi do stvaranja niza derivata protrombina, autoprotrombina i, konačno, različite vrste trombin (trombin C, trombin E), koji imaju prokoagulantno, antikoagulantno i fibrinolitičko djelovanje. Nastali trombin C, glavni produkt reakcije, potiče koagulaciju fibrinogena.

Tkivni tromboplastin (faktor III)

Tkivni tromboplastin je termostabilni lipoprotein, koji se nalazi u raznih organa– u plućima, mozgu, bubrezima, srcu, jetri, skeletni mišići. U tkivima se ne nalazi u aktivnom stanju, već u obliku prekursora - protromboplastina. Tkivni tromboplastin, u interakciji s faktorima plazme (VII, IV), sposoban je aktivirati faktor X i uključen je u vanjski put stvaranje protrombinaze - kompleks faktora koji pretvaraju trombin.

Ioni kalcija (faktor IV)

Ioni kalcija sudjeluju u sve tri faze zgrušavanja krvi: u aktivaciji protrombinaze (I. faza), pretvaranju protrombina u trombin (II. faza) i fibrinogena u fibrin ( III faza). Kalcij je sposoban vezati heparin, što ubrzava zgrušavanje krvi. U nedostatku kalcija, agregacija i retrakcija trombocita su poremećeni krvni ugrušak. Ioni kalcija inhibiraju fibrinolizu.

Proaccelerin (faktor V)

Proaccelerin (faktor V, plazma AC globulin ili labilni faktor) nastaje u jetri, ali za razliku od ostalih jetrenih čimbenika protrombinskog kompleksa (II, VII i X) nije ovisan o vitaminu K. Lako se uništava. Sadržaj faktora V u plazmi je 12-17 jedinica / ml (oko 0,01 g / l), poluživot je 15-18 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 10 – 15%.

Proaccelerin je neophodan za stvaranje unutarnje (krvne) protrombinaze (aktivira faktor X) i za pretvorbu protrombina u trombin.

Accelerin (faktor VI)

Accelerin (faktor VI ili serumski AC-globulin) je aktivni oblik faktora V. Isključen je iz nomenklature čimbenika zgrušavanja, prepoznaje se samo neaktivni oblik enzima - faktor V (proaccelerin), koji u tragovima trombina pojaviti se, pretvara se u aktivni oblik.

Prokonvertin, konvertin (faktor VII)

Prokonvertin se sintetizira u jetri uz sudjelovanje vitamina K. Dugo ostaje u stabiliziranoj krvi i aktivira se navlaženom površinom. Sadržaj faktora VII u plazmi je oko 0,005 g/l, poluživot je 4 – 6 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 5 – 10%.

Konvertin, aktivni oblik faktora, igra glavnu ulogu u stvaranju tkivne protrombinaze i u pretvorbi protrombina u trombin. Aktivacija faktora VII događa se na samom početku lančana reakcija u kontaktu sa stranom površinom. Tijekom procesa koagulacije prokonvertin se ne troši i ostaje u serumu.

Antihemofilni globulin A (faktor VIII)

Antihemofilni globulin A stvara se u jetri, slezeni, endotelnim stanicama, leukocitima i bubrezima. Sadržaj faktora VIII u plazmi je 0,01 – 0,02 g/l, poluživot je 7 – 8 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 30 – 35%.

Antihemofilni globulin A sudjeluje u "intrinzičnom" putu stvaranja protrombinaze, pojačavajući učinak aktivacije faktora IXa (aktivirani faktor IX) na faktor X. Faktor VIII cirkulira u krvi, povezujući se s.

Antihemofilni globulin B (Christmas faktor, faktor IX)

Antihemofilni globulin B (Christmas faktor, faktor IX) stvara se u jetri uz sudjelovanje vitamina K, termostabilan je i dugo perzistira u plazmi i serumu. Sadržaj faktora IX u plazmi je oko 0,003 g/l. Poluživot je 7 – 8 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 20 – 30%.

Antihemofilni globulin B sudjeluje u "intrinzičnom" putu stvaranja protrombinaze, aktivirajući faktor X u kombinaciji s faktorom VIII, ionima kalcija i trombocitnim faktorom 3.

Stewart-Prower faktor (X faktor)

Stewart-Prowerov faktor se proizvodi u jetri u neaktivnom stanju, a aktivira ga tripsin i enzim iz otrova zmija. K-vitamin ovisan, relativno stabilan, poluživot - 30 - 70 sati. Sadržaj faktora X u plazmi je oko 0,01 g/l. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 10 – 20%.

Stewart-Prowerov faktor (faktor X) sudjeluje u stvaranju protrombinaze. U moderna shema Aktivni faktor zgrušavanja krvi X (Xa) je središnji čimbenik protrombinaze, koja pretvara protrombin u trombin. Faktor X se pretvara u svoj aktivni oblik putem faktori VII i III (vanjski, tkivni, put stvaranja protrombinaze) ili faktor IXa zajedno s VIIIa i fosfolipidom uz sudjelovanje kalcijevih iona (unutarnji, krvni, put stvaranja protrombinaze).

Plazma prekursor tromboplastina (faktor XI)

Plazmatski prekursor tromboplastina (faktor XI, Rosenthalov faktor, antihemofilni faktor C) sintetizira se u jetri i termolabilan je. Sadržaj faktora XI u plazmi je oko 0,005 g/l, poluživot je 30 – 70 sati.

Aktivni oblik ovog faktora (XIa) nastaje uz sudjelovanje faktora XIIa, i. Oblik XIa aktivira faktor IX, koji se pretvara u faktor IXa.

Hagemanov faktor (faktor XII, kontaktni faktor)

Hagemanov faktor (faktor XII, kontaktni faktor) sintetizira se u jetri, proizvodi se u neaktivnom stanju, poluživot je 50 - 70 sati. Sadržaj faktora u plazmi je oko 0,03 g/l. Do krvarenja ne dolazi ni kod vrlo dubokog nedostatka faktora (manje od 1%).

Aktivira se u dodiru s površinom kvarca, stakla, celita, azbesta, barijevog karbonata, au tijelu - u dodiru s kožom, kolagenih vlakana, kondroitinsumporne kiseline, micela zasićenih masne kiseline. Aktivatori faktora XII su i Fletcher faktor, kalikrein, faktor XIa, plazmin.

Hagemanov faktor sudjeluje u "intrinzičnom" putu stvaranja protrombinaze, aktivirajući faktor XI.

Faktor stabilizacije fibrina (faktor XIII, fibrinaza, plazma transglutaminaza)

Faktor stabilizacije fibrina (faktor XIII, fibrinaza, plazma transglutaminaza) određuje se u vaskularni zid, trombociti, crvena krvna zrnca, bubrezi, pluća, mišići, placenta. U plazmi se nalazi u obliku proenzima u kombinaciji s fibrinogenom. Pod utjecajem trombina prelazi u aktivni oblik. Sadrži u plazmi u količini od 0,01 - 0,02 g / l, poluživot - 72 sata. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 2 – 5%.

Faktor stabilizacije fibrina uključen je u stvaranje gustog ugruška. Također utječe na adhezivnost i agregaciju krvnih pločica.

Von Willebrandov faktor (antihemoragijski vaskularni faktor)

von Willebrandov faktor (antihemoragik) vaskularni faktor) sintetizira vaskularni endotel i megakariociti, koji se nalaze u plazmi i trombocitima.

Von Willebrandov faktor služi kao intravaskularni prijenosni protein za faktor VIII. Vezanje von Willebrandovog faktora na faktor VIII stabilizira potonju molekulu, produljuje njen poluživot unutar žile i potiče njen transport do mjesta oštećenja. ostalo fiziološka uloga Odnos između faktora VIII i von Willebrandovog faktora je sposobnost von Willebrandovog faktora da poveća koncentraciju faktora VIII na mjestu vaskularnog oštećenja. Budući da se cirkulirajući von Willebrandov faktor veže i za izloženo subendotelno tkivo i za stimulirane trombocite, on usmjerava faktor VIII na zahvaćeno područje, gdje je potonji potreban za aktivaciju faktora X uz sudjelovanje faktora IXa.

Fletcherov faktor (prekalikrein u plazmi)

Fletcherov faktor (prekalikrein u plazmi) sintetizira se u jetri. Sadržaj faktora u plazmi je oko 0,05 g/l. Do krvarenja ne dolazi ni kod vrlo dubokog nedostatka faktora (manje od 1%).

Sudjeluje u aktivaciji faktora XII i IX, plazminogena, pretvara kininogen u kinin.

Fitzgeraldov faktor (kininogen u plazmi, Flozhekov faktor, Williamsov faktor)

Fitzgeraldov faktor (kininogen plazme, Flozhek faktor, Williams faktor) sintetizira se u jetri. Sadržaj faktora u plazmi je oko 0,06 g/l. Do krvarenja ne dolazi ni kod vrlo dubokog nedostatka faktora (manje od 1%).

Sudjeluje u aktivaciji faktora XII i plazminogena.

Književnost:

• Priručnik kliničkih laboratorijskih metoda. ur. E. A. Kost. Moskva, "Medicina", 1975
• Barkagan Z.S. Hemoragijske bolesti i sindromi. – Moskva: Medicina, 1988
• Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Praktična hemostaziologija. – Kijev: Zdravlje, 1994.
• Shiffman F. J. Patofiziologija krvi. Prijevod s engleskog - Moskva - Sankt Peterburg: Izdavačka kuća BINOM - Nevski dijalekt, 2000.
• Imenik " Laboratorijske metode istraživanje u klinici" uredio prof. V.V. Menshikov. Moskva, "Medicina", 1987.
• Proučavanje krvnog sustava u klinička praksa. ur. G. I. Kozints i V. A. Makarov. - Moskva: Triad-X, 1997

Predstavljen po prvi put

FARMAKOPEJSKI ČLANAK

Ova farmakopejska monografija odnosi se na pripravke faktora zgrušavanja ljudske krvi VIII dobivene iz ljudske krvne plazme za frakcioniranje.

Humani faktor zgrušavanja krvi VIII je pripravak proteinske frakcije ljudske krvi koji sadrži glikoproteinski kompleks faktora zgrušavanja krvi VIII i, ovisno o načinu pripreme, razne količine von Willebrandov faktor.

Aktivnost lijeka nakon rekonstitucije u uvjetima navedenim na etiketi mora biti najmanje 20 IU faktora VIII po 1 ml.

PROIZVODNJA

Za proizvodnju pripravaka koagulacijskog faktora VIII ljudske krvi koristi se krvna plazma zdravih darivatelja koja udovoljava zahtjevima Saveznog zakona “Ljudska plazma za frakcioniranje”. Tehnologija proizvodnje uključuje faze uklanjanja ili inaktivacije uzročnika infekcije. Ako se koristi za inaktivaciju virusa u proizvodnji kemijski spojevi njihovu koncentraciju treba smanjiti na razinu koja ne utječe na sigurnost lijeka za pacijente. U procesu proizvodnje ne koriste se antimikrobni konzervansi. Lijek može sadržavati stabilizatore (albumin, polisorbat, natrijev klorid, natrijev citrat, kalcijev klorid, glicin, lizin itd.). Otopina lijeka je aseptično pakirana u primarnu ambalažu pomoću sterilizacijske filtracije, liofilizirana i zatvorena pod vakuumom ili u atmosferi inertnog plina.

TESTOVI

Opis

Bijeli ili blijedo žuti prah ili trošan čvrsta. Određivanje se provodi vizualno.

Autentičnost

Specifičnost vrste

Potvrđeno prisustvom samo ljudskih serumskih proteina. Test se provodi imunoelektroforezom u gelu pomoću seruma protiv serumskih proteina ljudske krvi, velikih goveda, konja i svinja u skladu s . Prihvatljivo je provesti gel imunodifuzijski test u skladu s. Test bi trebao detektirati precipitacijske linije samo sa serumom protiv proteina ljudskog seruma.

FaktorVIII

Potvrđeno prisutnošću aktivnosti faktora VIII. Ispitivanje se provodi kromogenom ili koagulometrijom. Utvrđivanje se provodi u skladu s.

Vrijeme je za primanje rekonstituiranog lijeka

Ne više od 10 minuta (osim ako nema drugih uputa u regulatornoj dokumentaciji). Daje se opis metode s naznakom upotrijebljenog otapala, njegovog volumena i uvjeta otapanja (temperatura otapala, potreba za miješanjem itd.).

Voda

Ne više od 2%. Određivanje se provodi metodom K. Fishera u skladu s (osim ako postoje druge upute u regulatornoj dokumentaciji). Metoda određivanja i količina uzorka potrebna za ispitivanje navedeni su u regulatornoj dokumentaciji.

Mehaničke inkluzije

Ne bi trebalo biti vidljivih mehaničkih inkluzija. Utvrđivanje se provodi u skladu s. Regulatorna dokumentacija označava naziv otapala, opisuje metodu oporabe i (ako je potrebno) pripremu lijeka.

pH

Od 6,5 do 7,5. Određivanje se provodi potenciometrijskom metodom u skladu s.

Osmolalnost

Ne manje od 240 mOsm/kg. Utvrđivanje se provodi u skladu s.

Protein

Kvantitativni sadržaj proteina po bočici ili ml rekonstituirane otopine naveden je u regulatornoj dokumentaciji. Utvrđivanje se provodi u skladu s.

Aktivnost faktora zgrušavanjaVIII

Aktivnost faktora koagulacije krvi VIII po bočici ili ml rekonstituirane otopine navedena je u regulatornoj dokumentaciji. Određivanje se provodi metodom koagulometra u skladu s.

von Willebrandov faktor

Aktivnost von Willebrandovog faktora zgrušavanja po bočici ili ml rekonstituirane otopine navedena je u regulatornoj dokumentaciji. Određivanje se provodi metodom aglutinacije ili enzimska imunološka metoda u skladu s .

Stabilizator(i)

Kvantitativno određivanje stabilizatora (stabilizatora) dodanih lijeku provodi se u skladu s i/ili ako nema drugih uputa u regulatornoj dokumentaciji.

Dopuštena granica za sadržaj stabilizatora(a) mora biti navedena u regulatornoj dokumentaciji.

Sredstva za aktiviranje virusa

Kvantitativno određivanje rezidualnog sadržaja sredstva za inaktivaciju virusa u pripravku provodi se u skladu s i/ili ako nema drugih uputa u regulatornoj dokumentaciji. Dopuštena granica za sadržaj sredstava za inaktivaciju virusa mora biti navedena u regulatornoj dokumentaciji.

Sterilnost

Lijek mora biti sterilan. Ispitivanje se provodi u skladu s.

Pirogenost ili bakterijski endotoksini

Mora biti bez pirogena ili sadržavati bakterijski endotoksini u količini ne većoj od 0,03 EU po 1 IU aktivnosti koagulacijskog faktora VIII.

Ispitivanje se provodi u skladu s (testna doza - najmanje 50 IU faktora koagulacije krvi VIII po 1 kg težine životinje) ili u skladu s metodom navedenom u regulatornoj dokumentaciji.

Sigurnost od virusa

površinski antigen virusa hepatitisa B (HBsAg)

Lijek ne smije sadržavati površinski antigen virusa hepatitisa B. Određivanje se provodi metodom enzimske imunološke analize pomoću testnih sustava koji su odobreni za uporabu u ruskoj zdravstvenoj praksi i imaju osjetljivost od najmanje 0,1 IU / ml u skladu s uputama za koristiti.

Antitijela na virus hepatitisa C

Antitijela na virus hepatitisa C moraju biti odsutna. Određivanje se provodi metodom enzimske imunološke analize pomoću testnih sustava koji su odobreni za uporabu u ruskoj zdravstvenoj praksi i imaju 100% osjetljivost i specifičnost u skladu s uputama za uporabu.

Antitijela na virus humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2)i HIV-1 p24 antigen

Lijek ne smije sadržavati protutijela na virus humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i HIV-1 p24 antigen. Određivanje se provodi metodom enzimske imunološke analize pomoću testnih sustava koji su odobreni za uporabu u ruskoj zdravstvenoj praksi i imaju 100% osjetljivost i specifičnost u skladu s uputama za uporabu.

Paketi označavanje

x rana

Čuvati na mjestu zaštićenom od svjetlosti na temperaturi od 2 do 8 ° C, osim ako nije drugačije navedeno u regulatornoj dokumentaciji.

Formula, kemijski naziv: nema podataka.
Farmakološka skupina: hematotropna sredstva / Koagulansi (uključujući faktore zgrušavanja krvi), hemostatici.
Farmakološki učinak: hemostatski, nadoknađujući nedostatak faktora koagulacije VIII.

Farmakološka svojstva

Faktor zgrušavanja krvi VIII je hemostatik koji se koristi kod hemofilije A. Faktor zgrušavanja krvi VIII ubrzava pretvorbu protrombina u trombin i tako potiče stvaranje fibrinskih ugrušaka. Kada se primjenjuje u bolesnika s hemofilijom, koagulacijski faktor VIII veže se na von Willebrandov faktor u krvnim žilama. Aktivirani koagulacijski faktor VIII djeluje kao kofaktor za aktivirani faktor IX, ubrzavajući pretvorbu faktora X u aktivirani faktor X. Aktivirani faktor X, zauzvrat, pretvara protrombin u trombin. Trombin tada pretvara fibrinogen u fibrin i može nastati ugrušak. Hemofilija A je nasljedni, spolno vezan poremećaj krvarenja koji je uzrokovan smanjenom razinom faktora zgrušavanja VIII, što dovodi do obilnog krvarenja u mišiće, zglobove, unutarnji organi a može biti ili spontano ili kao posljedica kirurških intervencija ili slučajnih ozljeda. Prilikom dirigiranja nadomjesno liječenje povećava se razina koagulacijskog faktora VIII u krvnom serumu, što omogućuje privremenu nadoknadu manjka koagulacijskog faktora VIII i smanjuje sklonost krvarenju. Specifična djelatnost faktor zgrušavanja krvi VIII je najmanje 100 IU/mg ukupnog proteina.
Faktor koagulacije krvi VIII česta je komponenta ljudskog seruma i ima isti učinak kao endogeni faktor koagulacije krvi VIII. Nakon primjene faktora zgrušavanja krvi VIII, otprilike 2/3 do 3/4 lijeka ostaje u krvotoku. Razina aktivnosti faktora VIII postignuta u krvnom serumu trebala bi biti 80 - 120% očekivane aktivnosti faktora VIII. Aktivnost koagulacijskog faktora VIII u krvnom serumu opada prema obrascu bifaznog eksponencijalnog opadanja. U prvoj fazi faktor zgrušavanja krvi VIII raspoređuje se između intravaskularnih i drugih tjelesnih tekućina s poluživotom od 3-6 sati. U drugom više spora faza, što najvjerojatnije odražava potrošnju koagulacijskog faktora VIII, poluživot je prosječno 12 sati (raspon 8 do 20 sati). Što odgovara pravom biološkom poluživotu koagulacijskog faktora VIII. U bolesnika s hemofilijom A, prosječne vrijednosti farmakokinetičkih parametara faktora koagulacije krvi VIII su: oporavak - 2,4% × IU-1 × kg; površina ispod farmakokinetičke krivulje koncentracija - krivulja vrijeme - od 33,4 do 45,5% × h × IU-1 × kg; prosječno vrijeme provedeno u krvi je od 16,6 do 19,6 sati; poluživot - od 12,6 do 14,3 sata; klirens - od 2,6 do 3,2 ml × h^-1 × kg.

Indikacije

Terapija i prevencija krvarenja u bolesnika s kongenitalnom hemofilijom A ili stečenim nedostatkom faktora koagulacije VIII, uključujući oblike inhibitora (indukcijskom metodom imunološka tolerancija).

Način primjene faktora zgrušavanja krvi VIII i doza

Faktor zgrušavanja krvi VIII primjenjuje se intravenozno nakon razrjeđivanja u vodi za injekcije. Doza i trajanje nadomjesne terapije ovisi o težini nedostatka faktora VIII, mjestu i trajanju krvarenja te objektivnom stanju bolesnika. Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika koji ima iskustva u liječenju bolesnika s hemofilijom.
Broj jedinica faktora zgrušavanja VIII izražava se u međunarodnim jedinicama (IU), koje su utvrđene važećim standardima Svjetska organizacija Zdravstvena njega za faktor zgrušavanja VIII. Aktivnost faktora koagulacije VIII u krvnom serumu izražava se u postocima (u odnosu na normalna razina faktor koagulacije VIII u ljudskom serumu) ili u IU (u odnosu na međunarodni standard za faktor zgrušavanja krvi VIII). 1 IU aktivnosti faktora koagulacije VIII ekvivalentan je sadržaju faktora koagulacije VIII u 1 ml normalnog ljudskog seruma. Izračun potrebne doze lijeka temelji se na empirijskim podacima, prema kojima 1 IU faktora koagulacije krvi VIII po kg tjelesne težine povećava aktivnost faktora koagulacije krvi VIII u krvnom serumu za 1,5 - 2% normalne aktivnosti. Da bi se izračunala potrebna doza lijeka, određuje se početna razina aktivnosti faktora koagulacije krvi VIII i koliko se ta aktivnost treba povećati. Potrebna doza lijeka izračunava se prema sljedećoj formuli: potrebna doza= tjelesna težina (kg) × željeno povećanje razine faktora VIII (%) (IU/dL) × 0,5. Učestalost upotrebe i doziranje lijeka uvijek treba biti usmjerena na postizanje klinički učinak u svakom konkretnom slučaju. U slučaju krvarenja nakon početka liječenja, aktivnost koagulacijskog faktora VIII ne smije pasti ispod početne razine u serumu (% normalne koncentracije) u odgovarajućem vremenskom razdoblju.
Za ranu hemartrozu, intramuskularno krvarenje, krvarenje usne šupljine potrebna razina faktora zgrušavanja krvi VIII je 20 - 40%, potrebno ponovljena davanja lijek svakih 12 do 24 sata tijekom najmanje jednog dana dok se bolovi ne povuku ili izvor krvarenja ne zacijeli. Kod jačeg krvarenja, intramuskularnog krvarenja ili hematoma potrebna je razina faktora zgrušavanja krvi VIII od 30 - 60 %; potrebna je ponovna primjena lijeka svakih 12 - 24 sata tijekom 3 - 4 dana do povlačenja boli i radne sposobnosti. se obnavlja. Na opasno po život krvarenje, potrebna razina faktora koagulacije krvi VIII je 60 - 100%; ponovljena primjena lijeka je potrebna svakih 8 - 24 sata dok opasnost potpuno ne nestane. Na malom kirurške intervencije, uključujući vađenje zuba, potrebna razina faktora zgrušavanja krvi VIII je 30 - 60%, potrebno je primjenjivati ​​lijek svaka 24 sata najmanje jedan dan do ozdravljenja. Za veće kirurške zahvate potrebna razina faktora koagulacije krvi VIII je 80 - 100% (preoperativno i postoperativno), ponovljena primjena lijeka je potrebna svakih 8 - 24 sata do odgovarajućeg zacjeljivanja rane, zatim najmanje tjedan dana za održavanje aktivnosti faktora koagulacije krvi VIII na razini 30 - 60%. Potrebnu učestalost uporabe i dozu lijeka određuje liječnik.
Tijekom liječenja potrebno je procijeniti razinu faktora zgrušavanja krvi VIII kako bi se prilagodila doza i učestalost ponovljenih injekcija lijeka. Potrebno je pažljivo pratiti aktivnost koagulacijskog faktora VIII u krvnom serumu, osobito tijekom većih kirurških zahvata. Odgovor na liječenje može varirati među pojedinim pacijentima, na što ukazuju razlike u poluživotu i stupnju oporavka aktivnosti faktora koagulacije VIII.
Za dugotrajna prevencija krvarenje u bolesnika s teškom hemofilijom A prosječna doza faktor zgrušavanja krvi VIII iznosi 20 - 40 IU/kg tjelesne težine u intervalima od 2 - 3 dana. U nekih bolesnika, osobito u bolesnika mlada, možda će biti potrebno skratiti interval između primjena koagulacijskog faktora VIII ili povećati njegovu dozu.
U nekih bolesnika nakon terapije lijekovima moguće je stvaranje inhibitora faktora zgrušavanja krvi VIII, što može utjecati na učinkovitost daljnje terapije. Ako se u pozadini terapije ne primijeti očekivano povećanje aktivnosti faktora koagulacije krvi VIII ili nema potrebnog hemostatskog učinka, preporučuje se savjetovanje sa specijaliziranim stručnjakom. centar za liječenje pomoću Bethesda testa. Za eliminaciju inhibitora faktora zgrušavanja krvi VIII može se koristiti indukcija imunološke tolerancije koja se sastoji od dnevne primjene faktora zgrušavanja krvi VIII u koncentraciji koja premašuje sposobnost blokiranja inhibitora (100 - 200 IU/kg/dan ovisno o titar inhibitora). Faktor koagulacije krvi VIII djeluje kao antigen i izaziva porast titra inhibitora faktora koagulacije VIII sve dok se ne razvije tolerancija, odnosno smanjenje i daljnji nestanak inhibitora. Indukcija imunološke tolerancije provodi se kontinuirano i prosječno traje od 10 do 18 mjeseci. Indukciju imunološke tolerancije smiju provoditi samo liječnici koji su specijalisti za antihemofilno liječenje.
Klinički podaci o primjeni koagulacijskog faktora VIII u prethodno neliječenih bolesnika su ograničeni.
Klinička studija koja je uključivala 15 pacijenata mlađih od 6 godina nije otkrila posebni zahtjevi za doziranje lijeka u djece.
Potrebno je pratiti prisutnost inhibitora faktora VIII u bolesnika. Ako se u pozadini terapije ne primijeti očekivano povećanje aktivnosti faktora koagulacije krvi VIII ili nema potrebnog hemostatskog učinka, tada je potrebno provesti analizu na prisutnost inhibitora faktora koagulacije krvi VIII. Ako pacijenti s visoka razina inhibitori faktora koagulacije VIII, liječenje lijekom je neučinkovito, tada je potrebno razmotriti alternativna terapija. Ove bolesnike trebaju liječiti liječnici koji imaju iskustva u liječenju hemofilije.
Privremeni podaci dostupni su iz studije koja je u tijeku u bolesnika koji su podvrgnuti indukciji imunološke tolerancije na faktor VIII. Režim doziranja utvrđuje se u zdravstvenoj ustanovi pojedinačno za svakog pacijenta. Bolesnici sa slabim odgovorom obično primaju koagulacijski faktor VIII u dozi od 50 - 100 IU/kg tjelesne težine svaki dan ili svaki drugi dan, bolesnici s jakim odgovorom obično primaju koagulacijski faktor VIII u dozi od 100 - 150 IU/kg tjelesne težine težine svakih 12 sati. Titri inhibitora faktora VIII određuju se dva puta svakih 7 dana tijekom prva tri mjeseca, zatim se titri inhibitora faktora VIII određuju svaka tri mjeseca tijekom rutinskih posjeta. medicinske ustanove za nastavak liječenja. Rezultat indukcije imunološke tolerancije utvrđuje se nakon tri godine prema tri uzastopna kriterija, uključujući negativan titar inhibitora faktora VIII, obnovu aktivnosti faktora VIII i normalizaciju poluživota faktora koagulacije krvi VIII. Međuanaliza je pokazala da je od 69 pacijenata koji su primili faktor VIII za indukciju imunološke tolerancije, 49 pacijenata završilo studiju. U bolesnika s uspješnom eliminacijom inhibitora koagulacijskog faktora VIII značajno se smanjila mjesečna učestalost krvarenja.
Prije intravenske primjene, rekonstituirani lijek mora se ispitati na promjenu boje i prisutnost mehaničkih inkluzija. Rekonstituirana otopina faktora VIII mora biti bistra ili blago opalescentna. Nemojte koristiti otopinu faktora VIII koja je mutna ili sadrži ugruške. Rekonstituirana otopina faktora VIII mora se upotrijebiti odmah nakon pripreme i samo jednom.
Kao mjeru opreza, potrebno je pratiti otkucaje srca prije i tijekom primjene faktora zgrušavanja VIII. Ako se broj otkucaja srca znatno poveća, treba usporiti ili prekinuti primjenu faktora zgrušavanja krvi VIII.
Sva neiskorištena otopina faktora VIII mora se zbrinuti u skladu s postojećim propisima.
Kao i kod svakog lijeka podrijetlo proteina, Za intravenska primjena mogu se razviti reakcije preosjetljivost alergijski tip. Osim faktora zgrušavanja krvi VIII, lijek sadrži i druge proteine ​​ljudske plazme u tragovima. Bolesnike je potrebno informirati o rani znakovi reakcije preosjetljivosti, uključujući generaliziranu i lokalnu urtikariju, hripanje, osjećaj stiskanja grudi, hipotenzija, anafilaksija. Ako se ti simptomi razviju, trebali biste odmah prestati koristiti lijek i posavjetovati se s liječnikom. Ako se razvije šok, potrebno je provesti standardnu ​​antišok terapiju.
Kada se koristi faktor zgrušavanja krvi VIII u u rijetkim slučajevima reakcije preosjetljivosti ili alergijske reakciješto može uključivati ​​osjećaj žarenja na mjestu ubrizgavanja, osjećaj bockanja na mjestu ubrizgavanja, angioedem, crvenilo lica, zimica, generalizirana urtikarija, lokalna urtikarija, glavobolja, hipotenzija, letargija, mučnina, tahikardija, tjeskoba, osjećaj pritiska u prsima, povraćanje, zujanje u ušima, hripanje, u nekim slučajevima ovi simptomi mogu napredovati, u uključujući prije razvoja teške anafilaksije, uključujući šok.
U bolesnika s hemofilijom A pri primjeni faktora zgrušavanja krvi VIII mogu se pojaviti inhibitori (protutijela) faktora zgrušavanja krvi VIII, što se očituje nedovoljnim kliničkim odgovorom na lijek. U ovoj situaciji potrebno je kontaktirati specijalizirani hematološki centar. Stvaranje neutralizirajućih inhibitora (antitijela) faktora koagulacije VIII je poznata komplikacija liječenje bolesnika s hemofilijom A. Tipično, ovi inhibitori faktora VIII su imunoglobulini G, koji djeluju protiv prokoagulantne aktivnosti faktora VIII, njihova se razina određuje u Bethesda jedinicama po ml krvnog seruma pomoću modificirane metode. Rizik od stvaranja inhibitora faktora VIII korelira s uporabom lijekova i najveći je u prvih 20 dana liječenja. U rijetkim slučajevima, inhibitori faktora zgrušavanja VIII mogu se otkriti nakon prvih 100 dana primjene lijeka. Sve bolesnike koji se liječe lijekovima za koagulacijski faktor VIII potrebno je pažljivo pratiti na razvoj protutijela protiv koagulacijskog faktora VIII odgovarajućim testiranjem. laboratorijske pretrage I klinička opažanja. U tijeku Kliničko ispitivanje u prethodno neliječenih pacijenata, 3 od 39 osoba koje su primale faktor VIII prema potrebi razvile su inhibitore faktora VIII. Dva su slučaja bila klinički značajna; u druga dva bolesnika inhibitori faktora VIII spontano su nestali bez promjene doze lijeka. Svi slučajevi stvaranja inhibitora faktora VIII promatrani su tijekom terapije po potrebi ne dulje od 50 dana. Postojala je početna razina aktivnosti faktora VIII manja od 1% u 35 prethodno neliječenih bolesnika i manja od 2% u 4 prethodno neliječena bolesnika. U vrijeme međuanalize faktor VIII korišten je najmanje 20 dana u 34 bolesnika i najmanje 50 dana u 30 bolesnika. U prethodno neliječenih bolesnika koji su koristili profilaksu faktora VIII, inhibitori faktora VIII nisu utvrđeni. Tijekom studije, 12 prethodno neliječenih pacijenata podvrgnuto je 14 kirurške intervencije. Prosječna dob bolesnika u vrijeme prve primjene faktora zgrušavanja krvi VIII bilo je 7 mjeseci (od 3 dana do 67 mjeseci), a prosječno trajanje upotreba faktora koagulacije krvi VIII u kliničkoj studiji bila je 100 dana (raspon 1 do 553 dana).
Postoje podaci o povezanosti stvaranja inhibitora koagulacijskog faktora VIII i alergijskih reakcija, stoga, ako se razviju alergijske reakcije, bolesnika treba ispitati na prisutnost inhibitora koagulacijskog faktora VIII. Bolesnici s inhibitorima koagulacijskog faktora VIII mogu biti pod povećanim rizikom od anafilaksije s naknadnom primjenom koagulacijskog faktora VIII. Stoga se prva primjena faktora zgrušavanja krvi VIII mora izvršiti kako je propisao liječnik pod medicinski nadzor u uvjetima koji nam omogućuju pružanje potrebnih medicinska pomoć s razvojem alergijskih reakcija.
Standardne mjere za sprječavanje zaraznih bolesti koje mogu biti uzrokovane uporabom lijekova pripremljenih iz ljudske krvi ili seruma uključuju odabir darivatelja, probir pojedinačnih darovatelja i skupova krvnog seruma na specifične markere zaraznih bolesti te uvođenje učinkovitih faza inaktivacija i uklanjanje mikroorganizama u proizvodnji lijekova. No, kada se koriste lijekovi koji su pripremljeni iz ljudske krvi ili seruma, ne može se u potpunosti isključiti rizik od prijenosa mikroorganizama koji uzrokuju zarazne bolesti. Ovo se također odnosi na nove ili nepoznate mikroorganizme. Ove mjere prevencije zaraznih bolesti smatraju se učinkovitima protiv virusa s ovojnicom (virus humane imunodeficijencije, virus hepatitisa B, virus hepatitisa C) i virusa bez ovojnice bez ovojnice virusa hepatitisa A. Ove mjere za prevenciju zaraznih bolesti mogu imati ograničenu učinkovitost protiv virusa bez ovojnice, kao što je parvovirus B19. Infekcija koji je uzrokovan parvovirusom B19 može imati ozbiljne posljedice za žene tijekom trudnoće (fetalna infekcija) i bolesnice s imunodeficijencijom ili povećanom eritropoezom (npr. hemolitička anemija). U bolesnika koji redovito i opetovano primaju lijekovi faktora zgrušavanja VIII dobivenog iz ljudskog seruma, potrebno je razmotriti odgovarajuće cijepljenje protiv hepatitisa A i B.
Kako bi se uspostavila veza između bolesnika i serije lijeka, preporučuje se zabilježiti naziv i broj serije lijeka pri svakoj uporabi faktora zgrušavanja VIII.

Kada se koristi koagulacijski faktor VIII, mora se paziti na izvođenje potencijala opasne vrste aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija (uključujući kontrolu vozila, mehanizmi), jer je moguć razvoj glavobolje, tinitusa, hipotenzije i drugih neželjene reakcije, koji može imati Negativan utjecaj za obavljanje ove vrste aktivnosti. Ako se takve nuspojave razviju, potrebno je suzdržati se od obavljanja potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija (uključujući upravljanje vozilima i strojevima).

Kontraindikacije za uporabu

Preosjetljivost (uključujući na pomoćne komponente medicinski proizvod).

Ograničenja uporabe

Trudnoća, dojenje.

Primjena tijekom trudnoće i dojenja

Budući da je hemofilija A rijetka u žena, iskustvo s primjenom faktora zgrušavanja krvi VIII u žena tijekom trudnoće i tijekom dojenje odsutan. Faktor zgrušavanja krvi VIII kod žena tijekom trudnoće i dojenja smije se koristiti samo ako apsolutna očitanja kada je očekivana korist za majku veća mogući rizik za fetus ili dijete.

Nuspojave faktora zgrušavanja VIII

Živčani sustav, psiha i osjetilni organi: glavobolja, tjeskoba, zujanje u ušima.
Kardiovaskularni sustav, krv (hemostaza, hematopoeza) i limfni sustav: hipotenzija, crvenilo, tahikardija.
Probavni sustav: mučnina, povraćanje.
Dišni sustav: osjećaj kompresije prsnog koša, piskanje.
Imunološki sustav: reakcije preosjetljivosti, Anafilaktički šok, alergijske reakcije, teška anafilaksija, angioedem, generalizirana urtikarija, lokalna urtikarija.
Opći poremećaji i reakcije na mjestu injiciranja: osjećaj peckanja na mjestu ubrizgavanja, osjećaj trnaca na mjestu ubrizgavanja, zimica, apatija, povišena tjelesna temperatura.
Laboratorijski pokazatelji: stvaranje antitijela na faktor koagulacije krvi VIII u krvnom serumu.

Interakcija faktora VIII koagulacije krvi s drugim tvarima

Nema podataka o interakciji faktora koagulacije krvi VIII s drugim lijekovima.
Drugi se ne smiju koristiti lijekovi uz uvođenje faktora koagulacije krvi VIII.

Predozirati

Nije bilo slučajeva predoziranja faktorom zgrušavanja krvi VIII. Preporuča se ne prekoračiti propisanu dozu faktora zgrušavanja VIII.

Trgovački nazivi lijekova s ​​djelatnom tvari faktor zgrušavanja krvi VIII

Agemfil A
Antihemofilni ljudski faktor-M(AHF-M)
Beriat
Hemoktin
Hemophilus M
Immunat
Koate-DVI
Coate-HP
Kriobulin TIM 3
Krioprecipitat
LongEight
Octavi
oktanat
Fundy
Hemate P
Emoklot D.I.

Kombinirani lijekovi:
Faktor koagulacije krvi VIII + von Willebrandov faktor: Vilate, Hemate® P.