Nasljedni angioedem. Određivanje aktivnosti inhibitora faktora komplementa C1 (C1INH)

– genetska bolest u kojoj postoji nedostatak inhibitora C1 komponente komplementa. Simptomi su ponavljajuće oticanje kože, sluznica i trbušnih organa, koje može biti praćeno gušenjem (s oticanjem grkljana), povraćanjem i bolovima u trbuhu (s oštećenjem trbušne šupljine). Dijagnoza se postavlja na temelju pregleda, proučavanja nasljedne anamneze, određivanja C1 inhibitora, komponenti C4 i C2 u krvnoj plazmi te molekularno-genetičkih studija. Liječenje se provodi nadoknadom apsolutnog ili funkcionalnog nedostatka C1 inhibitora primjenom blokatora bradikinina i kalikreina te korištenjem svježe smrznute plazme davatelja.

Opće informacije

Nasljedni angioedem (HAE) je varijanta primarne imunodeficijencije uzrokovana oštećenjem inhibicije sustava komplementa, točnije njegove glavne frakcije C1. Ovo stanje prvi je opisao 1888. W. Osier, koji je identificirao rekurentne edeme kod mlade žene, a također je utvrdio da je najmanje pet generacija njezine obitelji imalo sličnu bolest. Važno je napomenuti da je sam angioedem otkrio I. Quincke samo 6 godina prije otkrića nasljednog oblika ove patologije - 1882. godine. Nasljedni angioedem ima autosomno dominantni obrazac prijenosa i jednako često pogađa muškarce i žene. Prema nekim izvješćima, kod žena je bolest teža i javlja se ranije, ali nema pouzdanih studija o tome. Čini se da učestalost nasljednog angioedema znatno varira među različitim etničkim skupinama, što rezultira vrlo različitim stopama u rasponu od 1:10 000 do 1:200 000.

Uzroci nasljednog angioedema

Izravni uzrok razvoja nasljednog angioedema je primarna imunodeficijencija, koja se sastoji od nedostatka ili funkcionalne inferiornosti inhibitora esteraze jedne od komponenti komplementa - C1. Posljedično je poremećena i inhibicija aktivacije ostalih komponenti ovog sustava – C4 i C2, što dovodi do još većeg poremećaja u funkcioniranju ovog imunološkog mehanizma. Genetičari su uspjeli identificirati gen odgovoran za 98% oblika nasljednog angioedema - to je C1NH, koji se nalazi na kromosomu 11 i kodira gore spomenuti inhibitor C1 esteraze. Različite mutacije mogu dovesti do oblika bolesti koji su različiti u tijeku, koji imaju prilično slične kliničke manifestacije, ali se razlikuju pri provođenju niza dijagnostičkih pretraga.

Kod nekih vrsta mutacije gena C1NH dolazi do potpunog prekida sinteze proteina inhibitora C1, zbog čega ga nema u krvnoj plazmi, a sustav komplementa zaustavlja se neučinkovitim sporednim putovima. U drugim slučajevima, nasljedni angioedem javlja se u pozadini normalne razine inhibitora u krvi, dok genetski defekt C1NH dovodi do poremećaja strukture aktivnog centra ovog enzima. Kao rezultat toga, C1 inhibitor postaje funkcionalno inferioran, što je uzrok razvoja patologije. Postoje i rijetki oblici nasljednog angioedema, kod kojih nema promjena u količini ili aktivnosti inhibitora C1 esteraze, niti mutacije u genu C1NH - etiologija i patogeneza takvih bolesti za sada je nepoznata.

Zaustavljanje inhibicije aktivnosti komponenti komplementa (C1, C2, C4) dovodi do pokretanja imunološke reakcije, slične po tijeku alergijskoj reakciji, osobito urtikariji. Komponente komplementa mogu proširiti krvne žile dubokih slojeva dermisa, povećati propusnost njihovih stijenki, što izaziva difuziju komponenti krvne plazme u međustanični prostor tkiva kože i sluznice i dovodi do njihovog oticanja. Osim toga, važnu ulogu u patogenezi nasljednog angioedema igraju vazoaktivni polipeptidi - bradikinin i kalikrein, koji dodatno povećavaju stupanj edema, a također su sposobni izazvati spazam glatkih mišića gastrointestinalnog trakta. Ovi procesi uzrokuju široku lepezu simptoma hereditarnog angioedema: oticanje kože (u području ekstremiteta, lica, vrata) i sluznice (usne šupljine, grkljana, ždrijela), bolove u trbuhu i dispeptičke smetnje izazvane kombinacija edema i grčeva.

Klasifikacija nasljednog angioedema

Ukupno su do danas identificirana tri glavna tipa nasljednog angioedema. Njihove razlike u pogledu kliničkog tijeka patologije vrlo su beznačajne, za određivanje oblika bolesti koriste se posebne dijagnostičke tehnike. Izuzetno je važno da imunolog otkrije vrstu nasljednog angioedema, budući da taktika liječenja ove patologije uvelike ovisi o tome:

1. Nasljedni angioedem tip 1 (HAE-1)– je najčešći oblik bolesti, zabilježen u 80-85% bolesnika s ovom patologijom. Uzrok ove vrste HAE je odsutnost gena C1NH ili besmislena mutacija u njemu, zbog čega se inhibitor C1 ne proizvodi u tijelu.
2. Nasljedni angioedem tip 2 (HAE-2)– rjeđi oblik patologije, otkriven u samo 15% pacijenata. Također je uzrokovan genetskim defektom C1NH, no ekspresija proteina C1 inhibitora ne prestaje, a sam enzim ima promijenjenu strukturu svog aktivnog centra. To dovodi do njegove inferiornosti i on postaje nesposoban ispravno obavljati svoje funkcije.
3. Nasljedni angioedem tipa 3– relativno nedavno otkriven oblik bolesti s gotovo neistraženom etiologijom i patogenezom. Pouzdano je utvrđeno da kod ove vrste edema nema mutacija gena C1NH, očuvana je normalna količina inhibitora esteraze komplementarne komponente C1 i njegova funkcionalna aktivnost. Nema daljnjih podataka o ovom obliku (ili njihovoj kombinaciji) nasljednog angioedema.

Simptomi nasljednog angioedema

U pravilu, pri rođenju iu djetinjstvu (s izuzetkom rijetkih slučajeva), nasljedni angioedem se ne manifestira ni na koji način. Često se prvi znakovi bolesti pojavljuju u adolescenciji, jer su izazvani stresom i hormonalnim promjenama koje se u ovom trenutku događaju u tijelu. Međutim, nasljedni angioedem često se javlja kasnije - u dobi od 20-30 godina ili čak u starijih osoba. Najčešće, razvoju prvog napadaja prethodi neki provocirajući događaj: teški emocionalni stres, ozbiljna bolest, operacija ili uzimanje određenih lijekova. Nakon toga se smanjuje "prag osjetljivosti" u odnosu na čimbenike provokacije, napadi se javljaju češće - nasljedni angioedem se ponavlja.

Glavna manifestacija bolesti kod većine bolesnika je oticanje kože i potkožnog tkiva na šakama, stopalima, a ponekad i na licu i vratu. U težim slučajevima javlja se edem na sluznici usne šupljine, grkljana i ždrijela - te se može razviti gušenje (asfiksija), što je najčešći uzrok smrti od nasljednog angioedema. U ostalim slučajevima do izražaja dolaze simptomi iz probavnog trakta: mučnina, povraćanje, bolovi i grčevi u trbuhu, ponekad takva klinička slika poprima obilježja “akutnog abdomena”. U nekim slučajevima, nasljedni angioedem karakterizira kombinacija oticanja kože, sluznice i oštećenja gastrointestinalnog trakta.

Dijagnoza nasljednog angioedema

Za identifikaciju nasljednog angioedema koriste se podaci fizičkog pregleda pacijenta, proučavanje njegove nasljedne povijesti, određivanje količine inhibitora C1 u krvi, kao i komponente komplementa C1, C2, C4 i molekularne genetske studije. Pregledom tijekom akutne faze bolesti otkriva se otok kože ili sluznice, bolesnici se mogu žaliti na bolove u trbuhu, povraćanje i proljev. U krvi u prisutnosti nasljednog angioedema tipa 1, inhibitor C1 esteraze je potpuno odsutan, a koncentracije komponenti indikatora komplementa značajno su smanjene. U tipu 2 bolesti mala količina C1 inhibitora može se otkriti u krvnoj plazmi, u rijetkim slučajevima njegova je razina normalna, ali spoj ima smanjenu funkcionalnu aktivnost. Uz sve tri varijante nasljednog angioedema, razina C1, C2 i C4 ne prelazi 30-40% normale, pa je ovaj pokazatelj ključan u dijagnosticiranju ovog stanja.

Proučavanje nasljedne povijesti pacijenta često otkriva prisutnost slične bolesti u najmanje nekoliko generacija njegovih predaka i drugih rođaka. Međutim, odsutnost znakova obiteljske patologije nije nedvosmislen kriterij za isključivanje nasljednog angioedema - u oko četvrtine bolesnika to je stanje uzrokovano spontanim mutacijama i otkriveno je prvi put u obitelji. Molekularna genetička dijagnoza provodi se automatskim sekvenciranjem gena C1NH za identifikaciju mutacija. Diferencijalno dijagnoza treba napraviti s angioedemom alergijskog podrijetla i stečenim oblicima nedostatka C1 inhibitora.

Liječenje nasljednog angioedema

Terapija hereditarnog angioedema dijeli se na dvije vrste - liječenje za zaustavljanje akutnog napadaja bolesti i profilaktičko liječenje za sprječavanje njegovog razvoja. U slučaju akutnog angioedema uzrokovanog HAE, tradicionalne antianafilaktičke mjere (adrenalin, steroidi) su neučinkovite, potrebno je primijeniti nativni ili rekombinantni C1 inhibitor, antagoniste bradikinina i kalikreina, u nedostatku istih, transfuziju svježe smrznute plazme. naznačeno. Takvo liječenje treba započeti što je ranije moguće, idealno pri prvim napadima nasljednog angioedema.

Dugoročna prevencija bolesti provodi se u slučajevima kada se napadi javljaju prečesto (više od jednom mjesečno), ako postoji povijest oticanja grkljana ili gušenja ili hospitalizacija u jedinici intenzivne njege. Prevencija uključuje primjenu androgena, egzogenih (rekombinantnih ili nativnih) oblika inhibitora C1 esteraze i antifibrinolitičkih lijekova. Uz benigni tijek nasljednog angioedema - rijetki napadi i njihov relativno brz nestanak - takav tretman se ne može propisati. Međutim, uoči kirurških ili stomatoloških intervencija, tjelesnog i psihičkog stresa, preporuča se kratkotrajno uzimanje navedenih lijekova kako bi se smanjio rizik od napadaja.

Prognoza i prevencija nasljednog angioedema

U većini slučajeva, prognoza nasljednog angioedema je relativno povoljna u smislu preživljavanja - uz razumno liječenje i prevenciju, napadi se javljaju izuzetno rijetko i ne ugrožavaju život pacijenta. U ovom slučaju uvijek postoji rizik od edema grkljana, što može dovesti do asfiksije i smrti. Takvi pacijenti ne samo da bi trebali izbjegavati značajan fizički i emocionalni stres, već je također preporučljivo imati karticu ili medaljon sa sobom s naznakom dijagnoze. Veliki broj smrtnih slučajeva od nasljednog angioedema bio je posljedica pogrešnih postupaka liječnika koji nisu znali dijagnozu i stoga su koristili tradicionalne lijekove za alergijski Quinckeov edem, koji su neučinkoviti za HAE.

Inhibitor C1 je inhibitor čija je glavna funkcija inhibiranje sustava komplementa kako bi se spriječila spontana aktivacija. To je protein akutne faze koji cirkulira u krvi. Također inhibira fibrinolitičke, kininske putove i kaskadu reakcija u sustavu zgrušavanja krvi. Povećana ili smanjena aktivnost inhibitora faktora C1 komplementa može ukazivati ​​na brojne bolesti imunološkog sustava.

Sinonimi ruski

C1-inhibitor, C1-INH test.

engleski sinonimi

C1-inh, inhibitor C1 esteraze.

Način istraživanja

Imunoenzimski test (ELISA).

Jedinice

cu/ml (proizvoljne jedinice u mililitrima).

Koji se biomaterijal može koristiti za istraživanje?

Venska krv.

Kako se pravilno pripremiti za istraživanje?

• Izbjegavajte masnu hranu iz prehrane 24 sata prije testa.
• Izbjegavajte fizički i emocionalni stres 30 minuta prije testa.
• Nemojte pušiti 30 minuta prije testa.

Opće informacije o studiju

Sustav komplementa dio je urođenog imunološkog sustava. Sastoji se od devet proteina – od C1 do C9. Oni pomažu tijelu prepoznati strane stanice koje mogu uzrokovati bolest. Neki zdravstveni problemi mogu uzrokovati manjak ovih proteina. Potrebne su krvne pretrage za provjeru razine proteina komplementa. Jedan takav test je test aktivnosti inhibitora C1INH. To će vam pomoći odrediti ima li vaše tijelo dovoljno proteina C1-INH.

Nasljedni angioedem je rijetka autosomno dominantna bolest uzrokovana mutacijama u genu C1 inhibitora (C1INH), što dovodi do smanjene razine C1 inhibitora u plazmi ili oslabljene funkcije proteina. Uzrok bolesti kao biokemijskog defekta je nedostatak inhibitora C1-esteraze. To je vaskularna reakcija dubokih slojeva kože i sluznice, praćena lokalnim širenjem i povećanom propusnošću krvnih žila, što rezultira oticanjem tkiva. Oteklina je asimetrična, kada se pritisne, na njoj nema tragova; nestaje bez traga. Uzrokuje ga privremeno povećanje propusnosti krvnih žila, posredovano otpuštanjem jednog ili više neurotransmitera. Inhibitor C1 remeti vezanje C1q na C1r2s2, čime se ograničava vrijeme tijekom kojeg C1s katalizira aktivacijsko cijepanje C4 i C2. Osim toga, C1inh ograničava spontanu aktivaciju C1 u krvnoj plazmi. S genetskim defektom dinh razvija se nasljedni angioedem. Patogeneza se sastoji od kronično pojačane spontane aktivacije sustava komplementa i prekomjernog nakupljanja anafilaktika (C3a i C5a), koji uzrokuju edem.

Test aktivnosti C1INH može se koristiti za probir nasljednog angioedema. Simptomi:

• oticanje nogu, lica, ruku, respiratornog trakta i gastrointestinalnog zida;
• bolovi u trbuhu;
• mučnina i povračanje.

Studija vam može pomoći da saznate kako osoba reagira na liječenje autoimunih bolesti kao što je sistemski eritematozni lupus (SLE).

Kada je studija zakazana?

• U prisutnosti angioedema;
• ako se sumnja na prisutnost sistemske autoimune bolesti, osobito sistemskog eritematoznog lupusa (iako sama studija, kojom se utvrđuje aktivnost inhibitora faktora komplementa C1, ne dopušta nedvosmislenu provjeru određene dijagnoze; potrebna su dodatna laboratorijska i instrumentalna istraživanja ).

Što znače rezultati?

Referentne vrijednosti: 0,7 - 1,3 cu/ml.

Razlozi povećane aktivnosti inhibitora faktora C1 komplementa:

• zarazne bolesti.

Razlozi smanjene aktivnosti inhibitora faktora C1 komplementa:

• sistemski eritematozni lupus;
• rekurentne bakterijske infekcije;
• angioedem;
• sepsa.



Važne bilješke

• Povećana aktivnost inhibitora faktora komplementa C1 može se uočiti u prisutnosti zarazne bolesti. Međutim, ovaj se test ne provodi rutinski za otkrivanje infekcija.
• Promjena aktivnosti inhibitora faktora C1 komplementa nije dijagnoza. Potrebne su brojne laboratorijske i instrumentalne studije i specijalističke konzultacije.

• Antinuklearni faktor na Hep2 stanicama
• Imunološki test za određivanje monospecifičnih aglutinina u hemolitičkoj anemiji

Tko naručuje studiju?

Liječnik opće prakse, internist, infektolog, hematolog, reumatolog, imunolog, alergolog, neurolog, dermatolog.

Književnost

• Davis AE (rujan 2004.). "Biološki učinci C1 inhibitora". Vijesti o drogama. 17 (7): 439–46.
• Cicardi M, Zingale L, Zanichelli A, Pappalardo E, Cicardi B (studeni 2005). "C1 inhibitor: molekularni i klinički aspekti". Springer Semin. Immunopathol. 27 (3): 286–98.
• Davis AE (siječanj 2008). "Nasljedni angioedem: trenutni pregled stanja tehnike, III: mehanizmi nasljednog angioedema." Ann. Alergijska astma Imunol. 100 (1 Suppl 2): ​​​​S7–12.
• Zuraw BL, Christiansen SC. Nasljedni angioedem i angioedem posredovan bradikininom. Middleton's Allergy: Principles and Practice, 37, 588-601.

Opis

Metoda određivanja Imunokemijska metoda (funkcionalni test).

Materijal koji se proučava Plazma (citrat)

Studija se koristi u dijagnozi nasljednog angioedema.

Inhibitor C1-esteraze (C1-INH) je regulatorni protein koji djeluje kao inhibitor mnogih serinskih proteaza, uključujući proteaze komplementa C1r i C1s, kao i proteaze uključene u aktivaciju kalikreina u kalikrein-kinin sustavu, faktor XIa, XIIa i plazmin u sustavu zgrušavanja krvi. Nedostatak funkcije C1 inhibitora, povezan s kvantitativnim nedostatkom ili smanjenom aktivnošću, jedan je od najčešćih kongenitalnih defekata sustava komplementa. Uzrokuje nasljedni angioedem, koji se očituje ponovljenim epizodama vaskularnog edema, zahvaćajući submukozni sloj dišnog trakta, probavnog trakta i potkožnog tkiva. Najopasniji je edem grkljana. U većini slučajeva bolest se manifestira u djetinjstvu, rjeđe u odrasloj dobi.

Jedan od razloga ovih poremećaja kod kongenitalnog nedostatka C1-INH je neodgovarajuća prekomjerna aktivacija sustava komplementa duž klasičnog puta, što dovodi do proizvodnje anafilaktičkih, kemotaktičkih i vazoaktivnih peptida. Drugi razlog je povećanje vaskularne propusnosti pod utjecajem viška bradikinina, koji nastaje kao rezultat povećanja razine kalikreina (u uvjetima nedostatka inhibitora reakcije pretvaranja prekalikreina u kalikrein).

Preporučljivo je odrediti aktivnost inhibitora C1 istodobno s proučavanjem faktora komplementa C3 i C4 (). Nasljedni angioedem karakterizira manjak C1-INH i niske razine C4 (manje od 30%).

Književnost

1. Alergologija i imunologija. Nacionalni vodič (sažeto izdanje). - M.: Izdavačka kuća. "GEOTAR-Media". 2013:640.
2. Gomples M.M. et al. Nedostatak C1 inhibitora: konsenzusni dokument. Klinička i eksperimentalna imunologija. 2005; 139:379-394.
3. Upute za komplet reagensa.

Priprema

Studija se provodi bez ikakve terapije (nakon savjetovanja s liječnikom o mogućem povlačenju lijekova). Prikupljanje krvi provodi se najranije 4 sata nakon posljednjeg obroka.

Indikacije za upotrebu

probir za nedostatak proteina sustava komplementa u dijagnozi imunodeficijencija, koje se očituju ponavljajućim gnojnim i septičkim infekcijama; praćenje bolesti imunološkog kompleksa.

Interpretacija rezultata

Tumačenje rezultata istraživanja sadrži informacije za liječnika i nije dijagnoza. Podaci u ovom odjeljku ne smiju se koristiti za samodijagnozu ili samoliječenje. Liječnik postavlja točnu dijagnozu koristeći kako rezultate ovog pregleda, tako i potrebne podatke iz drugih izvora: povijest bolesti, rezultate drugih pregleda itd.

Jedinice

Nedostatak Cl-inhibitora (CI) dovodi do karakterističnog kliničkog sindroma – hereditarnog angioedema (HAE). Glavna klinička manifestacija nasljednog angioedema je rekurentni edem, koji može ugroziti život bolesnika ako se razvije na vitalnim mjestima.

Patogeneza nedostatka Cl-inhibitora

Uzrok nedostatka je mutacija gena inhibitora Cl - serinske proteaze koja inaktivira C1r i Cls komponente komplementa, kao i kalikrein-kininski sustav i aktivirane faktore XI i XII koagulacijske kaskade. Iako inhibitor C1 nije značajan inhibitor plazmina, plazmin ga troši, a u njegovom nedostatku aktivacija plazmina je jedan od najvažnijih okidača za epizode edema. Glavni razlog povećane vaskularne propusnosti u HAE je višak bradikinina, što je posljedica prekomjerne proteolize visokomolekularnog kininogena kalikreinom.

Kongenitalni nedostatak C1I je autosomno dominantan poremećaj s jednakom rasnom i spolnom distribucijom i najčešći je od svih nedostataka sustava komplementa. U bolesnika s nasljednim angioedemom razlikuju se tri glavne vrste defekata: u 85% slučajeva postoji smanjenje ili odsutnost Cl-inhibitora zbog poremećene transkripcije; u prisutnosti missense mutacije u aktivnom mjestu, koncentracija Cl-inhibitora može biti normalna ili čak povećana, ali protein je nefunkcionalan. Tip 3 HAE uzrokovan je prisutnošću autoantitijela na C1 inhibitor.

Simptomi nedostatka Cl-inhibitora

Znakovi bolesti u bolesnika s nasljednim angioedemom opažaju se uglavnom u prvim godinama života. U većini slučajeva opisanih u literaturi, manifestacija bolesti nastupila je prije nego što je bolesnik navršio 18 godina, iako postoje slučajevi primarnog otkrivanja bolesti u dobi od 52 godine. Klinički, nasljedni angioedem karakterizira oticanje različitih dijelova tijela. Otok nastaje brzo, doseže maksimum unutar 1-2 dana i spontano nestaje nakon 3-4 dana. Edem obično nije popraćen osipom, svrbežom, promjenom boje kože ili simptomima boli. Međutim, oticanje crijevne stijenke može se manifestirati kao jaka bol u trbuhu. U tom smislu, bolesnici s ovakvim manifestacijama nasljednog angioedema česti su subjekti kirurških intervencija. U nekih bolesnika gubitak apetita, povraćanje i grčevita bol u trbuhu jedine su kliničke manifestacije nasljednog angioedema, uz potpuni izostanak edema potkožnog tkiva. Laringealni edem često je smrtonosan, osobito među malom djecom. Čimbenici koji izazivaju edem nisu utvrđeni, iako bolesnici napade često povezuju sa stresom ili manjom traumom, obično s oticanjem ekstremiteta. Nakon vađenja zuba ili tonzilektomije može doći do oticanja lica i dišnih putova.

Dijagnoza nedostatka Cl-inhibitora

Normalna razina Cl-I je 0,15-0,33 g/l za odrasle i 0,11-0,22 g/l za djecu. Funkcionalna aktivnost Cl-I u djece prve godine života je 47-85% one u odraslih. Smanjenje koncentracije C1I ili značajno smanjenje funkcionalne aktivnosti C1I je dijagnostički. Tijekom akutnog napadaja nasljednog angioedema dolazi do značajnog smanjenja hemolitičkih titara C4 i C2, a za razliku od bolesnika sa sistemskim eritemskim lupusom i drugim bolestima imunološkog kompleksa, razina C3 ostaje normalna. Zbog autosomno dominantnog obrasca nasljeđivanja, bolesnici s nasljednim angioedemom često imaju pozitivnu obiteljsku anamnezu.

Liječenje nedostatka Cl-inhibitora

Predložene su različite vrste lijekova za liječenje nasljednog angioedema. Mogu se podijeliti u sljedeće skupine:

Androgeni. Godine 1960. prvi je pokazao da metiltestosteron ima upečatljiv preventivni učinak na ozbiljnost i učestalost napada HAE. 1963. godine dobiven je sintetski analog metiniltestosterona Danazol. Primarna farmakološka djelovanja lijeka su inhibicija gonadotropina, supresija sinteze spolnih hormona, kompetitivno vezanje na receptore progesterona i androgena. Danazol se koristi u liječenju endometrioze, ginekomastije, povećanog gubitka krvi povezanog s menstruacijom, hemofilije A i B za smanjenje krvarenja te kod idiopatske trombocitopenije, gdje lijek može pomoći u povećanju broja trombocita. Pokazalo se da danazol povećava koncentracije Cl-I u većine bolesnika s nasljednim angioedemom. Iako je danazol jedno od najčešće korištenih sredstava u profilaktičkoj terapiji nasljednog angioedema, njegov mehanizam djelovanja ostaje nepoznat. Nažalost, s produljenom profilaktičkom upotrebom uočavaju se nuspojave tipične za lijekove kao što su androgeni. Javlja se sklonost pretilosti, amenoreji, smanjenom libidu, povišenim aminotransferazama i kolesterolu, grčevima mišića, mialgiji, povećanom umoru, glavoboljama. Posebno je ograničena primjena lijeka u djece i trudnica.

Antifibrinolitički lijekovi. Prvu uspješnu primjenu antifibrinolitičkih lijekova kod hereditarnog angioedema opisali su švedski liječnici. Alfa-aminokapronska kiselina, koja je inhibitor plazmina, kao i traneksamična kiselina mogu se s djelomičnim uspjehom koristiti za sprječavanje napadaja nasljednog angioedema, osobito ako se danazol ne može koristiti. U akutnim napadajima nasljednog angioedema terapija ovim lijekovima je neučinkovita. Alfa-aminokapronska kiselina ima sljedeće nuspojave: mučninu, glavobolju, proljev, miozitis i sklonost razvoju tromboze.

Transfuzija svježe plazme i pročišćenog Cl-I. U pravilu, tijekom napadaja nasljednog angioedema, transfuzija svježe smrznute plazme smanjuje intenzitet edema za nekoliko minuta. Međutim, svježe smrznuta plazma koja sadrži C1-I sadrži i sve druge komponente komplementa čija prisutnost u transfuziranom lijeku može pogoršati stanje bolesnika. Štoviše, svježe smrznuta plazma je mogući izvor virusnih infekcija kao što su HIV, hepatitis B i C. Posljednjih godina krioprecipitat Cl-I uspješno se koristi u mnogim zemljama. Sa svih točaka gledišta, C1-I je idealan lijek za bolesnike s visokim rizikom od razvoja edema gornjih dišnih putova te za bolesnike u kojih primjena Danazola ne dovodi do povećanja koncentracije C1-I ili je kontraindiciran.

Sumirajući navedeno, potrebno je uzeti u obzir trofazni pristup liječenju hereditarnog angioedema: dugotrajna preventivna terapija, kratkoročna preventivna terapija prije elektivne intervencije i liječenje akutnih napada hereditarnog angioedema. Trenutno se dugotrajna preventivna terapija provodi androgenima i antifibrinoliticima. Preventivna terapija u kratkim ciklusima, uglavnom u bolesnika s nasljednim angioedemom koji su podvrgnuti stomatološkim i kirurškim zahvatima, kao i terapija edema opasnih po život, provodi se svježe smrznutom plazmom i, ako je dostupno, C1-I kriokoncentratom.

Liječenje treba započeti što ranije!

1. C1 inhibitor koncentrat (C1-INHIBITOR).
   A) domaći C1 inhibitor (izoliran iz plazme): Berinert, Cinryze(kod adolescenata i odraslih), Cetor;
   b) rekombinantni C1-inhibitor (dobiven iz mlijeka genetski modificiranih kunića): Rhucin.
2. Antagonisti bradikininskih receptora: Firazyr (Icatibant) .
   Samo za odrasle. U pedijatriji se istraživanja nastavljaju.
3. Inhibitor kalikreina: Kalbitor (Ecallantide)
4. Svježe smrznuta plazma, ako nije moguće koristiti lijekove inhibitore C1 i druge suvremene lijekove.

*prema NAO Consensus 2010

Dugoročna prevencija nasljednog angioedema

Prema Craigu i sur. (2009), dugotrajna profilaksa je potrebna za pacijente ako:

• učestalost egzacerbacija HAE više od jedne egzacerbacije mjesečno;
• ikada iskusio oticanje grkljana;
• ikada potrebna intubacija dušnika ili prijam u jedinicu intenzivne njege;
• napadi HAE praćeni su privremenom nesposobnošću ili izostankom s nastave više od 10 dana godišnje;
• zbog napada HAE dolazi do značajnog pada kvalitete života;
• pacijent ima bilo kakvu ovisnost o drogama;
• kontakt pacijenata sa zdravstvenim centrima je ograničen;
• pacijent doživljava nagli razvoj egzacerbacija HAE;
• ako je neučinkovit tzv terapija na zahtjev(terapija na zahtjev).

Za dugoročnu prevenciju stručnjaci Međunarodnog konsenzusa o liječenju HAE (2010.) preporučuju sljedeće skupine lijekova:

1. T.N. "lagan" androgeni: stanozolol, Danazol, oksandrolon.
   Ova skupina lijekova je prilično učinkovita, ali ima veliki broj ozbiljnih nuspojava. A ako je za postizanje kliničkog učinka (stanje koje se može kontrolirati) potrebna doza veća od 200 mg/dan (prema Danazolu), tada se očekivana korist treba odvagnuti u odnosu na mogući rizik od nuspojava.
2. Inhibitori fibrinolize (antifibrinolitici): ε-aminokapronska I Tranexamic kiseline.
   Ovi lijekovi mogu biti učinkoviti za dugotrajnu prevenciju, ali imaju brojne nuspojave, stoga stručnjaci daju prednost korištenju androgena u odnosu na ovu skupinu jer su učinkovitiji.
3. C-1 inhibitor
   a) nativni (plazma): Cinryze(kod adolescenata i odraslih), Berinert, Cetor,
   b) rekombinantni: Rhucin, Ruconest– trenutno prolazi klinička ispitivanja kako bi se omogućila uporaba kao profilaktičko sredstvo). Njegova učinkovitost je dokazana u multicentričnim studijama.

Kratkoročna prevencija nasljednog angioedema

Koriste se lijekovi koji se koriste za liječenje egzacerbacija HAE. U slučaju prodromalnih simptoma (prekursora), može biti učinkovit Traneksamična kiselina ili Danazol za 2-3 dana kako bi se spriječio razvoj egzacerbacije.

Lijekovi koji se koriste za liječenje i prevenciju nasljednog angioedema

1. "Aminocapronka" najvjerojatnije neće pomoći. Općenito, pomaže vrlo malo pacijenata s HAE, ali ipak ponekad pomaže. Šteta je što ga naši liječnici (zbog nedostatka drugih učinkovitih lijekova, kao i nepoznavanja HAE) još uvijek propisuju.
2. Bolje je obratiti pozornost na TRANEXAMIC ACID. U Rusiji i Ukrajini postoji takav lijek kao TRANEXAM. No, nažalost, i ovaj se lijek smatra neučinkovitim. Ali možete pokušati.
3. Nadalje, od dostupnih postoji "Danazol" sa trgovačkim nazivima Danoval, Danol, Danazol. Tipično, pacijenti s HAE uzimaju ovaj lijek 50 mg - 200 mg dnevno i povećavaju dozu ako postoji mogućnost napadaja (a napadi se događaju, ali obično puno rjeđe). Pažnja! Danazol ima čitav niz loših nuspojava, posebno za žene, pogotovo ako se lijek uzima u velikim dozama. No, unatoč svim "ali", lijek djeluje na mnoge pacijente s HAE.
4. Postoji i lijek koji se zove Stanozolol. Djelotvoran je kao Danazol, ali ima puno manje nuspojava. Obrati pozornost na njega. U djece je, prema literaturi, poželjnije liječenje niskim dozama oksandrolona.
5. Tijekom akutnih napada edema (grkljan, abdomen, lice) u inozemstvu (tamo, tamo) koriste se sljedeći lijekovi:
   + C1 inhibitor koncentrat (Berinert, Cinryze, Cetor);
   + Koncentrat rekombinantnog C1 inhibitora (Ruconest/Rhucin);
   + Antagonisti B2 receptora (Firazyr).

   Svi ovi lijekovi su jako skupi. Pacijenti ih rijetko sami plaćaju. Ljudima pomažu država, osiguravajuće organizacije i dobrotvorne zaklade, plaćajući ili punu cijenu lijekova ili njihov dio. Vrlo često se takvi skupi lijekovi čuvaju u hladnjacima i "čekaju" akutne napade svojih vlasnika. Kako bi ti lijekovi postali dostupni u zemljama ZND-a, pacijenti moraju aktivno sudjelovati u procesu liječenja i dijagnostike. Kako bi se optimiziralo partnerstvo između pacijenata s HAE i liječnika, u mnogim zapadnim zemljama postoje udruženja ili grupe pacijenata s HAE.

   Imajte na umu da je Firazyr službeno registriran u Rusiji, što znači da bi trebao biti dostupan pacijentima. Barem u klinikama u velikim gradovima za ublažavanje akutnog edema.

Ako ništa od navedenog u stavku 5. nije dostupno, a postoji opasan edem, potrebna je hitna hospitalizacija u jedinici intenzivne njege (poželjno je da je pacijent tamo poznat, pa se unaprijed dogovorite) i uvođenje svježe smrznuta plazma bogata inhibitorom C1 (bolje je sami odabrati unaprijed i čuvati npr. u hladnjaku). Oprez: Nedavne studije o liječenju egzacerbacija HAE pokazale su da svježe smrznuta plazma može sadržavati kininogene (prekursore bradikinina), pa se stoga stanje bolesnika može pogoršati.

Želio bih izraziti posebnu zahvalnost Dariji Aleksandrovnoj Yartsevi (asistentici Katedre za fakultetsku pedijatriju, kandidatkinji medicinskih znanosti, Zaporožje državno medicinsko sveučilište, Katedra za fakultetsku pedijatriju) na pomoći u pisanju ovog odjeljka.

Bilješka. Upute za pripravke Berinert P, Cinryze, Ruconest i Icatibant (Firazyr) pretisnute su s web stranice