Faktor vii (faktor koagulacije vii). Aktivnost faktora X koagulacije

Lijek za faktor VII zgrušavanja krvi

Djelatna tvar

Faktor zgrušavanja krvi VII (ljudski faktor koagulacije VII)

Oblik otpuštanja, sastav i pakiranje

Liofilizat za pripremu otopine za intravensku primjenu bijele ili blago obojene, u obliku praha ili trošne krutine.

Pomoćne tvari: natrijev citrat dihidrat, heparin.

Otapalo: voda za d/i - 10 ml.

Bočice (1) u kompletu s otapalom (bočicom), jednokratnom štrcaljkom, jednokratnom iglom, iglom za transfer, iglom za filter, iglom za prozračivanje i sustavom za transfuziju - kartonska pakiranja.

farmakološki učinak

Faktor VII je jedan od čimbenika normalne ljudske krvi ovisnih o vitaminu K, komponenta vanjskog puta sustava zgrušavanja krvi. To je zimogen faktora VIla serin proteaze, koji pokreće vanjski put koagulacije. Primjena koncentrata humanog faktora VII povećava koncentraciju faktora VII u plazmi i omogućuje privremenu korekciju defekta u sustavu zgrušavanja krvi u bolesnika s nedostatkom faktora VII.

Farmakokinetika

S intravenskom primjenom faktora VII, povećanje njegove koncentracije u krvnoj plazmi pacijenta je 60-100%; T 1/2 je u prosjeku 3-5 sati.

Indikacije

Liječenje i prevencija poremećaja zgrušavanja krvi uzrokovanih nasljednim ili stečenim nedostatkom faktora VII;

— akutno krvarenje te prevencija krvarenja tijekom kirurške intervencije u bolesnika s kongenitalnim nedostatkom faktora VII (hipo- ili aprokonvertinemija);

- akutno krvarenje i prevencija krvarenja tijekom kirurških zahvata sa stečenim nedostatkom faktora VII zbog oralne primjene;

- nedostatak vitamina K (na primjer, ako je njegova apsorpcija u gastrointestinalnom traktu poremećena, s produljenim parenteralnu prehranu);

— zatajenje jetre(na primjer, s hepatitisom, cirozom jetre, teškim toksična oštećenja jetra).

Kontraindikacije

— sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) i/ili hiperfibrinoliza dok se ne uklone temeljni uzroci;

- povijest trombocitopenije izazvane heparinom;

- dob do 6 godina;

— povećana osjetljivost na lijek ili bilo koju njegovu komponentu.

Zbog opasnosti od razvoja tromboembolijskih komplikacija, lijek sa posebna njega treba koristiti u bolesnika s poviješću bolesti koronarnih arterija, bolesti jetre, kao i u bolesnika postoperativno razdoblje, novorođenčadi i osoba s visokog rizika razvoj tromboembolije ili sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije. U tim slučajevima potrebno je korelirati moguću korist od uporabe faktora VII s rizikom razvoja ovih komplikacija.

Doziranje

Trajanje nadomjesne terapije i doza ovise o težini nedostatka faktora VII, mjestu i opsegu krvarenja ili krvarenja, te kliničko stanje bolestan. Propisana doza faktora VII izračunava se u međunarodnim jedinicama (IU) prema važećim standardima SZO za pripravke koji sadrže faktor VII. Aktivnost faktora VII u plazmi može se izračunati kao postotak normale iu međunarodnim jedinicama.

Jedna međunarodna jedinica aktivnosti faktora VII ekvivalentna je aktivnosti faktora VII u 1 ml normalne ljudske plazme.

Izračun potrebne doze temelji se na empirijskim opažanjima da 1 međunarodna jedinica (IU) faktora VII po kilogramu tjelesne težine povećava aktivnost faktora VII u plazmi za približno 1,9% (0,019 IU/ml) u odnosu na normalna razina aktivnost.

Potrebna doza se određuje prema sljedećoj formuli:

Potrebna doza (IU) = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje aktivnosti faktora VII (IU/ml) x 53* (jedinica podijeljena s opaženim oporavkom (ml/kg))

*(od 1: 0,019 = 52,6)

Pri određivanju doze i učestalosti primjene lijeka u svakom konkretnom slučaju treba uzeti u obzir klinički učinak.

Pri odabiru intervala primjene treba uzeti u obzir da je T1/2 faktor VII vrlo kratak - otprilike 3-5 sati.

Ako je potrebno održavati dulje vrijeme visoka razina faktora VII u plazmi, lijek treba primjenjivati ​​u intervalima od 8-12 sati.

Kod bolesti jetre nije potrebna prilagodba doze.

Način primjene

Otopinu za intravenoznu primjenu od liofilizata faktora VII treba pripremiti neposredno prije primjene. Koristite samo priloženi komplet za administraciju. Otopina bi trebala biti bistra ili blago opalescentna. Nemojte koristiti otopinu ako je mutna ili sadrži mehaničke nečistoće. Svi korišteni materijali i neiskorištena otopina moraju se zbrinuti u skladu s utvrđenim pravilima.

Priprema otopine iz liofiliziranog koncentrata

1. Zatvorenu bočicu s otapalom zagrijte na sobnu temperaturu (ne višu od 37°C).

2. Uklonite zaštitne čepove s boca koje sadrže koncentrat faktora VII i otapalo i dezinficirajte gumene čepove na obje boce.

3. Okrenite i zatim uklonite zaštitnu ambalažu s jednog kraja adapterske igle uključene u komplet. Probušite gumeni čep boce s otapalom ovim krajem igle.

4. Pažljivo uklonite zaštitnu ambalažu s drugog kraja adapterske igle, bez dodirivanja same igle.

5. Okrenite bočicu s otapalom i slobodnim krajem igle adaptera probušite gumeni čep bočice s koncentratom faktora VII. Zbog vakuuma, otapalo će teći u bočicu koja sadrži koncentrat faktora VII.

6. Odspojite bočice uklanjanjem igle adaptera iz bočice s koncentratom faktora VII. Za više brzo otapanje boca koncentrata pažljivo se okreće i ljulja.

7. Za taloženje pjene nakon što se koncentrat potpuno otopio, umetnite isporučenu iglu zračnog kanala u bočicu. Uklonite iglu zračnog kanala nakon što se pjena slegne.

IV jet injekcija

1. Okrenite, a zatim uklonite zaštitnu ambalažu s igle filtera i pričvrstite je na sterilnu štrcaljku za jednokratnu upotrebu. Navucite otopinu u štrcaljku.

2. Odspojite filtarsku iglu sa štrcaljke, pričvrstite leptir iglu ili jednokratnu injekcijsku iglu i polako ubrizgajte IV otopinu (brzinom ne većom od 2 ml/min).

3. Kod primjene kod kuće, bolesnik mora sve upotrijebljene materijale staviti u pakiranje lijeka i predati ga zdravstvena ustanova, gdje se promatra radi kontrole.

IV kap po kap

Uz i.v. primjena kapanjem Treba koristiti jednokratni transfuzijski sustav s filtrom.

Nuspojave

Rijetko promatra se razvoj alergijske reakcije(kao što su urtikarija, mučnina, povraćanje, bronhospazam, sniženi krvni tlak), u nekim slučajevima - teška anafilaksija (uključujući šok).

U u rijetkim slučajevima zabilježena je groznica. Pri liječenju čimbenicima protrombinskog kompleksa, od kojih je jedan faktor VII, moguće su tromboembolijske komplikacije, osobito u slučajevima kada visoke doze lijeka i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za tromboemboliju.

Predozirati

Kod primjene velikih doza lijekova koji sadrže faktor VII, slučajevi infarkta miokarda, sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i tromboembolizam plućna arterija. Stoga se u slučaju predoziranja u bolesnika s čimbenicima rizika za tromboembolijske komplikacije ili sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije povećava vjerojatnost razvoja ovih komplikacija.

Interakcije lijekova

INTERAKCIJA S DRUGIM LIJEKOVIMA

Nema interakcija faktora VII ljudske plazme s drugima lijekovi nije zabilježeno.

Prije primjene, faktor VII se ne smije miješati s drugim lijekovima. Korištenje venski kateter Preporuča se ispiranje izotonikom slana otopina prije i poslije uvođenja faktora VII.

Učinak na laboratorijske parametre:

Kod bolesnika koji primaju velike doze Faktor VII, pri provođenju koaguloloških testova osjetljivih na, treba uzeti u obzir prisutnost heparina u lijeku. Ako je potrebno, učinak heparina može se neutralizirati dodatkom protamina u ispitni uzorak.

posebne upute

Budući da je faktor VII proteinski pripravak, može doći do alergijskih reakcija. Bolesnike treba informirati o rani simptomi alergije, poput urtikarije (uključujući generaliziranu), stezanja u prsima, piskanja, pada krvnog tlaka i anafilaksije. Ako se pojave ovi simptomi, bolesnici trebaju odmah prekinuti liječenje i javiti se svom liječniku.

Ako se razvije šok, trebate postupiti u skladu s utvrđenim propisima. ovaj trenutak pravila za liječenje šoka.

Na temelju iskustva s primjenom protrombinskog kompleksa humane plazme, može se govoriti o povećanom riziku od tromboembolijskih komplikacija i diseminirane intravaskularne koagulacije u bolesnika koji primaju faktor VII humane plazme.

U teoriji, nadomjesna terapija faktor VII može dovesti do razvoja inhibitora faktora VII u bolesnika. Međutim, do sada u klinička praksa nijedan takav slučaj nije opisan.

Količina natrija u maksimalnoj dnevnoj dozi može premašiti 200 mg, što treba uzeti u obzir pri primjeni u bolesnika na dijeti s smanjen sadržaj natrij

Faktor VII proizvodi se iz ljudske plazme. Prilikom primjene lijekova napravljenih od ljudske krvi ili plazme, mogućnost prijenosa virusa ne može se u potpunosti isključiti. To se također odnosi na patogene čija je priroda trenutno nepoznata.

Rizik prijenosa virusa sveden je na najmanju moguću mjeru zahvaljujući brojnim sigurnosnim mjerama, naime:

— odabir donora na temelju podataka liječnički pregled i probir krvi i plazme svakog davatelja, kao i skupne plazme, na HBsAg i antitijela na HIV i ;

— testiranje pulova plazme na prisutnost genomskog materijala virusa hepatitisa A, B i C, HIV-1 i HIV-2, kao i parvovirusa B19;

— primjena metoda inaktivacije/uklanjanja virusa u proizvodnom procesu. Korištenjem patogenih virusa i/ili modelnih virusa, utvrđena je učinkovitost ovih metoda protiv virusa, B i C, HIV-1 i HIV-2.

Međutim, učinkovitost trenutnih metoda deaktivacije/uklanjanja virusa možda neće biti dovoljna za neke viruse bez ovojnice, kao što je parvovirus B19, kao i za trenutno nepoznate viruse. Infekcija parvovirusom B19 može biti opasna za trudnice (infekcija fetusa), kao i za osobe s imunodeficijencijom ili povećanom proizvodnjom crvenih krvnih stanica (primjerice, hemolitička anemija).

Cijepljenje protiv hepatitisa A i B preporučuje se bolesnicima koji primaju ljudski faktor VII u plazmi.

Trenutno nema dovoljno dokaza koji bi preporučili upotrebu faktora VII kod djece mlađe od 6 godina.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

Nije primijećen učinak na sposobnost upravljanja automobilom ili rada s pokretnim strojevima.

Trudnoća i dojenje

Sigurnost faktora VII tijekom trudnoće nije potvrđena kontroliranim studijama. kliničke studije. Stoga se faktor VII može propisivati ​​tijekom trudnoće i dojenja samo prema stroge indikacije

Koristiti u djetinjstvu

Kontraindicirano u djece mlađe od 6 godina.

Za disfunkciju jetre

Lijek treba propisivati ​​s oprezom kod bolesti jetre.

Uvjeti za izdavanje iz ljekarni

Lijek se izdaje na recept.

Uvjeti i razdoblja skladištenja

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece na temperaturi od 2° do 8°C. Rok trajanja - 3 godine.

liofilizat za pripremu. otopina za intravensku injekciju 600 IU: bočica. 1 kom. uključeno s otapalom, štrcaljkom, iglom za jednokratnu upotrebu, iglom za prijenos, iglom za filtriranje, iglom za prozračivanje. i d/transfuzijski sustav Reg. broj: P N016158/01

Klinička i farmakološka skupina:

Lijek za faktor VII zgrušavanja krvi

Oblik otpuštanja, sastav i pakiranje

Liofilizat za pripremu otopine za intravensku primjenu bijele ili blago obojene, u obliku praha ili trošne krutine.

Pomoćne tvari: natrijev citrat dihidrat, natrijev klorid, heparin.

Otapalo: voda za d/i - 10 ml.

Bočice (1) u kompletu s otapalom (bočicom), jednokratnom štrcaljkom, jednokratnom iglom, iglom za transfer, iglom za filter, iglom za prozračivanje i sustavom za transfuziju - kartonska pakiranja.

Opis aktivnih komponenti lijeka " Faktor vii (faktor zgrušavanja krvi vii)»

farmakološki učinak

Faktor VII jedan je od faktora ovisnih o vitaminu K u normalnoj ljudskoj plazmi, komponenta vanjskog puta sustava zgrušavanja krvi. To je zimogen faktora VIla serin proteaze, koji pokreće vanjski put koagulacije. Primjena koncentrata humanog faktora VII povećava koncentraciju faktora VII u plazmi i omogućuje privremenu korekciju defekta u sustavu zgrušavanja krvi u bolesnika s nedostatkom faktora VII.

Indikacije

Liječenje i prevencija poremećaja zgrušavanja krvi uzrokovanih nasljednim ili stečenim nedostatkom faktora VII;

— akutno krvarenje i prevencija krvarenja tijekom kirurških intervencija u bolesnika s kongenitalnim nedostatkom faktora VII (hipo- ili aprokonvertinemija);

- akutna krvarenja i prevencija krvarenja tijekom kirurških zahvata sa stečenim nedostatkom faktora VII zbog uzimanja oralni antikoagulansi;

— nedostatak vitamina K (na primjer, ako je njegova apsorpcija u gastrointestinalnom traktu oštećena, s dugotrajnom parenteralnom prehranom);

- zatajenje jetre (na primjer, s hepatitisom, cirozom jetre, teškim toksičnim oštećenjem jetre).

Režim doziranja

Trajanje nadomjesne terapije i doza ovise o težini nedostatka faktora VII, mjestu i opsegu krvarenja ili krvarenja te kliničkom stanju bolesnika. Propisana doza faktora VII izračunava se u međunarodnim jedinicama (IU) prema važećim standardima SZO za pripravke koji sadrže faktor VII. Aktivnost faktora VII u plazmi može se izračunati kao postotak normale iu međunarodnim jedinicama.

Jedna međunarodna jedinica aktivnosti faktora VII ekvivalentna je aktivnosti faktora VII u 1 ml normalne ljudske plazme.

Potrebna doza izračunava se na temelju empirijskih opažanja da se uvođenjem 1 IU faktora VII po 1 kg tjelesne težine aktivnost faktora VII u plazmi povećava za 1,7%.

Kalkulacija potrebna doza provodi se prema sljedećoj formuli:

Potrebna doza (ME) = tjelesna težina (kg) x željeno povećanje aktivnosti faktora VII (%) x 0,6

Pri određivanju doze i učestalosti primjene lijeka u svakom konkretnom slučaju treba uzeti u obzir klinički učinak.

Pri odabiru intervala primjene treba uzeti u obzir da je T1/2 faktor VII vrlo kratak - otprilike 3-5 sati.

Ako je potrebno održati visoku razinu faktora VII u plazmi dulje vrijeme, lijek treba davati u razmacima od 8-12 sati.

Kod bolesti jetre nije potrebna prilagodba doze.

Način primjene

Otopinu za intravenoznu primjenu od liofilizata faktora VII treba pripremiti neposredno prije primjene. Koristite samo priloženi komplet za administraciju. Otopina bi trebala biti bistra ili blago opalescentna. Nemojte koristiti otopinu ako je mutna ili sadrži mehaničke nečistoće. Svi korišteni materijali i neiskorištena otopina moraju se zbrinuti u skladu s utvrđenim pravilima.

Priprema otopine iz liofiliziranog koncentrata

1. Zatvorenu bočicu s otapalom zagrijte na sobnu temperaturu (ne višu od 37°C).

2. Uklonite zaštitne čepove s boca koje sadrže koncentrat faktora VII i otapalo i dezinficirajte gumene čepove na obje boce.

3. Okrenite i zatim uklonite zaštitnu ambalažu s jednog kraja adapterske igle uključene u komplet. Probušite gumeni čep boce s otapalom ovim krajem igle.

4. Pažljivo uklonite zaštitnu ambalažu s drugog kraja adapterske igle, bez dodirivanja same igle.

5. Okrenite bočicu s otapalom i slobodnim krajem igle adaptera probušite gumeni čep bočice s koncentratom faktora VII. Zbog vakuuma, otapalo će teći u bočicu koja sadrži koncentrat faktora VII.

6. Odspojite bočice uklanjanjem igle adaptera iz bočice s koncentratom faktora VII. Kako biste brže otopili koncentrat, bocu pažljivo rotirajte i ljuljajte.

7. Za taloženje pjene nakon što se koncentrat potpuno otopio, umetnite isporučenu iglu zračnog kanala u bočicu. Uklonite iglu zračnog kanala nakon što se pjena slegne.

IV jet injekcija

1. Okrenite, a zatim uklonite zaštitnu ambalažu s igle filtera i pričvrstite je na sterilnu štrcaljku za jednokratnu upotrebu. Navucite otopinu u štrcaljku.

2. Odspojite filtarsku iglu sa štrcaljke, pričvrstite leptir iglu ili jednokratnu injekcijsku iglu i polako ubrizgajte IV otopinu (brzinom ne većom od 2 ml/min).

3. Kod kućne primjene bolesnik mora sve upotrijebljene materijale staviti u pakiranje lijeka i predati ga u zdravstvenu ustanovu gdje se promatra radi kontrole.

IV kap po kap

Za intravensku kapaljku primjenu treba koristiti jednokratni transfuzijski sustav s filtrom.

Nuspojava

Rijetko opaža se razvoj alergijskih reakcija (kao što su urtikarija, mučnina, povraćanje, bronhospazam, pad krvnog tlaka), u nekim slučajevima - teška anafilaksija (uključujući šok).

U rijetkim slučajevima zabilježena je groznica. Pri liječenju čimbenicima protrombinskog kompleksa, od kojih je jedan faktor VII, moguće su tromboembolijske komplikacije, osobito u slučajevima kada se propisuju visoke doze lijeka i/ili u bolesnika s čimbenicima rizika za tromboemboliju.

Kontraindikacije

— sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC) i/ili hiperfibrinoliza dok se ne uklone temeljni uzroci;

- povijest trombocitopenije izazvane heparinom;

- dob do 6 godina;

- preosjetljivost na lijek ili bilo koji njegov sastojak.

Zbog opasnosti od razvoja tromboembolijskih komplikacija, lijek sa posebna njega treba koristiti u bolesnika s poviješću koronarne bolesti, infarkta miokarda, bolesti jetre, kao i u bolesnika u postoperativnom razdoblju, novorođenčadi i osoba s visokim rizikom od razvoja tromboembolije ili sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije. U tim slučajevima potrebno je uravnotežiti moguće dobrobiti primjene faktora VII s rizikom razvoja ovih komplikacija.

Trudnoća i dojenje

Sigurnost faktora VII tijekom trudnoće nije dokazana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima. Stoga se faktor VII može propisivati ​​tijekom trudnoće i dojenja samo prema strogim indikacijama

Koristi se za disfunkciju jetre

Lijek treba propisivati ​​s oprezom kod bolesti jetre.

Aplikacija za djecu

Kontraindicirano u djece mlađe od 6 godina.

posebne upute

Budući da je faktor VII proteinski pripravak, može doći do alergijskih reakcija. Bolesnike treba obavijestiti o ranim simptomima alergije, kao što su urtikarija (uključujući generaliziranu), stezanje u prsima, piskanje, pad krvnog tlaka i anafilaksija. Ako se pojave ovi simptomi, bolesnici trebaju odmah prekinuti liječenje i javiti se svom liječniku.

Ako se razvije šok, treba postupiti u skladu s trenutno utvrđenim pravilima liječenja šoka.

Na temelju iskustva s primjenom protrombinskog kompleksa humane plazme, može se govoriti o povećanom riziku od tromboembolijskih komplikacija i diseminirane intravaskularne koagulacije u bolesnika koji primaju faktor VII humane plazme.

Teoretski, nadomjesna terapija faktora VII može dovesti do razvoja inhibitora faktora VII u bolesnika. Međutim, do danas u kliničkoj praksi nije opisan niti jedan sličan slučaj.

Količina natrija u maksimalnoj dnevnoj dozi može premašiti 200 mg, što treba uzeti u obzir pri primjeni u bolesnika na dijeti s niskim udjelom natrija.

Faktor VII proizvodi se iz ljudske plazme. Kod primjene lijekova iz ljudske krvi ili plazme ne može se u potpunosti isključiti mogućnost prijenosa virusa. To se također odnosi na patogene čija je priroda trenutno nepoznata.

Rizik prijenosa virusa sveden je na najmanju moguću mjeru zahvaljujući brojnim sigurnosnim mjerama, naime:

— odabir darivatelja na temelju podataka o liječničkom pregledu i probiru krvi i plazme svakog darivatelja, kao i pulova plazme na HBsAg i protutijela na viruse HIV-a i hepatitisa C;

— testiranje pulova plazme na prisutnost genomskog materijala virusa hepatitisa A, B i C, HIV-1 i HIV-2, kao i parvovirusa B19;

— primjena metoda inaktivacije/uklanjanja virusa u proizvodnom procesu. Upotrebom virusa patogena i/ili modelnih virusa utvrđena je učinkovitost ovih metoda protiv virusa hepatitisa A, B i C, HIV-1 i HIV-2.

Međutim, učinkovitost trenutnih metoda deaktivacije/uklanjanja virusa možda neće biti dovoljna za neke viruse bez ovojnice, kao što je parvovirus B19, kao i za trenutno nepoznate viruse. Infekcija parvovirusom B19 može biti opasna za trudnice (infekcija fetusa), kao i za osobe s imunodeficijencijom ili povećanom proizvodnjom crvenih krvnih stanica (primjerice, hemolitička anemija).

Cijepljenje protiv hepatitisa A i B preporučuje se bolesnicima koji primaju ljudski faktor VII u plazmi.

Trenutno nema dovoljno dokaza koji bi preporučili upotrebu faktora VII kod djece mlađe od 6 godina.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima

Nije primijećen učinak na sposobnost upravljanja automobilom ili rada s pokretnim strojevima.

Predozirati

Pri primjeni velikih doza lijekova koji sadrže faktor VII prijavljeni su slučajevi infarkta miokarda, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije, venske tromboze i plućne embolije. Stoga se u slučaju predoziranja u bolesnika s čimbenicima rizika za tromboembolijske komplikacije ili sindrom diseminirane intravaskularne koagulacije povećava vjerojatnost razvoja ovih komplikacija.

Interakcije lijekova

Uvjeti za izdavanje iz ljekarni

Lijek se izdaje na recept.

Uvjeti i razdoblja skladištenja

Lijek treba čuvati izvan dohvata djece na temperaturi od 2° do 8°C. Rok trajanja - 3 godine.

Interakcije lijekova

INTERAKCIJA S DRUGIM LIJEKOVIMA

Nisu primijećene interakcije faktora VII ljudske plazme s drugim lijekovima.

Prije primjene, faktor VII se ne smije miješati s drugim lijekovima. Kada koristite venski kateter, preporučuje se ispiranje izotoničnom fiziološkom otopinom prije i nakon primjene faktora VII.

Učinak na laboratorijske parametre:

U bolesnika koji primaju velike doze faktora VII, pri provođenju heparin-senzitivnih koagulacijskih testova treba uzeti u obzir prisutnost heparina u lijeku. Ako je potrebno, učinak heparina može se neutralizirati dodatkom protamina u ispitni uzorak.

Predstavljen po prvi put

Ova farmakopejska monografija odnosi se na pripravke ljudskog faktora zgrušavanja krvi VII dobivene iz ljudske krvne plazme za frakcioniranje.

Faktor koagulacije VII ljudske krvi je proteinska frakcija ljudske krvne plazme koja sadrži jednolančani glikoprotein faktor koagulacije krvi VII i male količine aktiviranog oblika dvolančanog derivata faktora VIIa.

Pripravci ljudskog faktora zgrušavanja krvi VII mogu sadržavati faktore zgrušavanja II, IX, X, protein C i protein S, čiji se sadržaj određuje u gotov proizvod. Pripravci ljudskog faktora zgrušavanja krvi VII ne sadrže konzervanse niti antibiotike.

PROIZVODNJA

Za proizvodnju pripravaka humanog faktora zgrušavanja krvi VII koristi se krvna plazma zdravih darivatelja koja udovoljava zahtjevima FS-a.

Tehnologija proizvodnje uključuje faze uklanjanja ili inaktivacije uzročnika infekcije. Ako se koristi za inaktivaciju virusa u proizvodnji kemijski spojevi njihovu koncentraciju treba smanjiti na razinu koja ne utječe na sigurnost lijeka za pacijente. Tijekom procesa proizvodnje ne koriste se nikakvi antimikrobni konzervansi. Metoda proizvodnje mora osigurati da ne postoji mogućnost aktivacije čimbenika zgrušavanja koji stvaraju trombin.

Lijek može sadržavati stabilizatore (albumin, polisorbat, natrijev klorid, natrijev citrat, kalcijev klorid, glicin, lizin, heparin, antitrombin itd.). Aktivnost faktora VII trebala bi biti najmanje 2 IU po mg proteina prije dodavanja stabilizatora proteina. Otopina lijeka je aseptično pakirana u primarnu ambalažu pomoću sterilizacijske filtracije, liofilizirana i zatvorena pod vakuumom ili u atmosferi inertnog plina.

TESTOVI

Opis

Lijek je amorfna higroskopna masa u obliku tablete ili praha bijele ili blijedo žute boje (osim ako nije drugačije navedeno u regulatornoj dokumentaciji). Određivanje se provodi vizualno.

Autentičnost

Specifičnost vrste

Potvrđeno prisustvom samo ljudskih serumskih proteina. Test se provodi imunoelektroforezom u gelu pomoću seruma protiv serumskih proteina ljudske krvi, velikih goveda, konja i svinja u skladu s . Prihvatljivo je provesti gel imunodifuzijski test u skladu s. Test bi trebao detektirati precipitacijske linije samo sa serumom protiv proteina ljudskog seruma.

FaktorVII

Potvrđeno prisutnošću aktivnosti faktora VII. Ispitivanje se provodi kromogenom ili koagulometrijom. Utvrđivanje se provodi u skladu s.

Vrijeme je za primanje rekonstituiranog lijeka

Ne više od 10 minuta (osim ako nema drugih uputa u regulatornoj dokumentaciji). Daje se opis metode s naznakom upotrijebljenog otapala, njegovog volumena i uvjeta otapanja (temperatura otapala, potreba za miješanjem itd.).

Voda

Ne više od 2%. Određivanje se provodi metodom K. Fishera u skladu s (osim ako postoje druge upute u regulatornoj dokumentaciji). Metoda određivanja i količina uzorka potrebna za ispitivanje navedeni su u regulatornoj dokumentaciji.

Mehaničke inkluzije

Ne bi trebalo biti vidljivih mehaničkih inkluzija. Utvrđivanje se provodi u skladu s. Regulatorna dokumentacija označava naziv otapala, opisuje metodu oporabe i (ako je potrebno) pripremu lijeka.

pH

od 6,5 do 7,5. Određivanje se provodi potenciometrijskom metodom u skladu s.

Osmolalnost

Ne manje od 240 mOsm/kg. Utvrđivanje se provodi u skladu s.

Protein

Kvantitativni sadržaj proteina po bočici ili ml rekonstituirane otopine naveden je u regulatornoj dokumentaciji. Utvrđivanje je provedeno prikladna metoda u skladu s .

Heparin (za lijekove koji sadrže heparin)

Ne više od 0,5 IU po 1 IU faktora koagulacije krvi VII. Određivanje se provodi kromogenom metodom u skladu s.

Trombin

Mora da nedostaje. Određivanje se provodi koagulometrijskom metodom u skladu s (test za odsutnost trombina).

Aktivirani faktori zgrušavanja krv

Za svako od razrjeđenja (1:10, 1:100) vrijeme zgrušavanja mora biti najmanje 150 C. Određivanje se provodi koagulometrijskom metodom u skladu s.

VIIosoba

Ne manje od 15 IU po ml rekonstituiranog lijeka. Određivanje se provodi kromogenom metodom ili koagulometrijskom metodom u skladu s.

Specifična djelatnost

Mora biti najmanje 2 IU po mg proteina (u nedostatku stabilizatora proteina).

Specifična aktivnost lijeka izračunava se pomoću formule:

Aktivnost faktora zgrušavanjaII

Aktivnost faktora koagulacije krvi II po bočici ili ml rekonstituirane otopine navedena je u regulatornoj dokumentaciji. Određivanje se provodi kromogenom ili koagulometrijskom metodom u skladu s. specifična djelatnost= aktivnost faktora koagulacije VII / sadržaj proteina

Aktivnost faktora zgrušavanjaIX

Aktivnost faktora koagulacije krvi IX po bočici ili ml rekonstituirane otopine navedena je u regulatornoj dokumentaciji. Određivanje se provodi metodom koagulometra u skladu s.

Bilješka

Za ispitivanje pripremite rekonstituiranu otopinu lijeka (metoda rekonstitucije navedena je u regulatornoj dokumentaciji proizvođača). Ako je u pripravku prisutan heparin, neutralizira se dodavanjem protamin sulfata brzinom od 10 μg protamin sulfata na 1 IU heparina.

Aktivnost faktora zgrušavanjax

Aktivnost faktora koagulacije krvi X po bočici ili ml rekonstituirane otopine navedena je u regulatornoj dokumentaciji. Određivanje se provodi kromogenom ili koagulometrijskom metodom u skladu s.

Stabilizator(i)

Kvantitativno određivanje stabilizatora (stabilizatora) dodanih lijeku provodi se u skladu s i/ili ako nema drugih uputa u regulatornoj dokumentaciji.

Dopuštena granica za sadržaj stabilizatora(a) mora biti navedena u regulatornoj dokumentaciji.

Sredstva za aktiviranje virusa

Kvantitativno određivanje rezidualnog sadržaja sredstva za inaktivaciju virusa u pripravku provodi se u skladu s i/ili ako nema drugih uputa u regulatornoj dokumentaciji. Dopuštena granica za sadržaj sredstava za inaktivaciju virusa mora biti navedena u regulatornoj dokumentaciji.

Sterilnost

Lijek mora biti sterilan. Ispitivanje se provodi u skladu s.

Pirogenost ili aktorijalni endotoksini

Mora biti bez pirogena ili sadržavati bakterijske endotoksine u količini ne većoj od 0,1 EU po 1 IU faktora zgrušavanja krvi VII.

Test se provodi u skladu s (najmanje 30 IU faktora zgrušavanja krvi VII po 1 kg težine životinje; volumen primijenjenog lijeka ne smije biti veći od 10 ml po 1 kg težine životinje) ili metodom navedenom u regulatorna dokumentacija.

Sigurnost od virusa

površinski antigen virusa hepatitisa B (HBsAg)

Lijek ne smije sadržavati površinski antigen virusa hepatitisa B. Određivanje se provodi enzimska imunološka metoda koristeći testne sustave koji su odobreni za uporabu u ruskoj zdravstvenoj praksi i imaju osjetljivost od najmanje 0,1 IU/ml u skladu s uputama za uporabu.

Antitijela na virus hepatitisa C

Antitijela na virus hepatitisa C moraju biti odsutna. Određivanje se provodi metodom enzimske imunološke analize pomoću testnih sustava koji su odobreni za uporabu u ruskoj zdravstvenoj praksi i imaju 100% osjetljivost i specifičnost u skladu s uputama za uporabu.

Antitijela na virus humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2)i HIV-1 p24 antigen

Lijek ne smije sadržavati protutijela na virus humane imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i HIV-1 p24 antigen. Određivanje se provodi metodom enzimske imunološke analize pomoću testnih sustava koji su odobreni za uporabu u ruskoj zdravstvenoj praksi i imaju 100% osjetljivost i specifičnost u skladu s uputama za uporabu.

Paketi označavanje

x rana

Čuvati na mjestu zaštićenom od svjetlosti na temperaturi od 2 do 8 ° C, osim ako nije drugačije navedeno u regulatornoj dokumentaciji.

Provode ga uglavnom proteini koji se nazivaju faktori zgrušavanja plazme. Plazma faktori koagulacije su prokoagulansi čija aktivacija i interakcija dovodi do stvaranja fibrinskog ugruška.

Prema Međunarodnoj nomenklaturi plazma faktori koagulacije označeni su rimskim brojevima, s izuzetkom von Willebrand, Fletcher i Fitzgerald faktora. Za označavanje aktiviranog faktora ovim brojevima dodaje se slovo "a". Uz digitalnu oznaku koriste se i drugi nazivi faktora zgrušavanja - prema njihovoj funkciji (npr. faktor VIII- antihemofilni globulin), po imenima pacijenata s novootkrivenim nedostatkom jednog ili drugog faktora (faktor XII - Hagemanov faktor, faktor X - Stewart-Prowerov faktor), rjeđe - po imenima autora (na primjer, von Willebrandov faktor).

U nastavku su navedeni glavni čimbenici zgrušavanja krvi i njihovi sinonimi prema međunarodnoj nomenklaturi te njihova glavna svojstva u skladu s literaturnim podacima i posebnim studijama.

Fibrinogen (faktor I)

Fibrinogen se sintetizira u jetri i stanicama retikuloendotelnog sustava (u koštana srž, slezena, limfni čvorovi itd.). U plućima, pod utjecajem posebnog enzima - fibrinogenaze ili fibrin destruktaze - fibrinogen se uništava. Sadržaj fibrinogena u plazmi je 2-4 g/l, poluživot je 72-120 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 0,8 g/l.

Pod utjecajem trombina, fibrinogen se pretvara u fibrin, koji čini mrežastu osnovu krvnog ugruška koji začepljuje oštećenu žilu.

Protrombin (faktor II)

Protrombin se sintetizira u jetri uz sudjelovanje vitamina K. Sadržaj protrombina u plazmi je oko 0,1 g/l, poluživot je 48 - 96 sati.

Razina protrombina, odnosno njegova funkcionalna korisnost, smanjuje se s endogenim ili egzogenim nedostatkom vitamina K, kada se stvara defektni protrombin. Brzina zgrušavanja krvi je smanjena samo kada je koncentracija protrombina ispod 40% normalne

U prirodni uvjeti tijekom zgrušavanja krvi pod utjecajem i, kao i uz sudjelovanje faktora V i Xa (aktivirani faktor X), u kombinaciji opći pojam“protrombinaza”, protrombin se pretvara u trombin. Proces pretvorbe protrombina u trombin prilično je složen, budući da tijekom reakcije dolazi do stvaranja niza derivata protrombina, autoprotrombina i, konačno, različite vrste trombin (trombin C, trombin E), koji imaju prokoagulantno, antikoagulantno i fibrinolitičko djelovanje. Nastali trombin C, glavni produkt reakcije, potiče koagulaciju fibrinogena.

Tkivni tromboplastin (faktor III)

Tkivni tromboplastin je termostabilni lipoprotein, koji se nalazi u raznih organa– u plućima, mozgu, bubrezima, srcu, jetri, skeletni mišići. U tkivima se ne nalazi u aktivnom stanju, već u obliku prekursora - protromboplastina. Tkivni tromboplastin, u interakciji s faktorima plazme (VII, IV), sposoban je aktivirati faktor X i uključen je u vanjski put stvaranje protrombinaze - kompleks faktora koji pretvaraju trombin.

Ioni kalcija (faktor IV)

Ioni kalcija sudjeluju u sve tri faze zgrušavanja krvi: u aktivaciji protrombinaze (I. faza), pretvaranju protrombina u trombin (II. faza) i fibrinogena u fibrin ( III faza). Kalcij je sposoban vezati heparin, što ubrzava zgrušavanje krvi. U nedostatku kalcija, agregacija i retrakcija trombocita su poremećeni krvni ugrušak. Ioni kalcija inhibiraju fibrinolizu.

Proaccelerin (faktor V)

Proaccelerin (faktor V, plazma AC globulin ili labilni faktor) nastaje u jetri, ali za razliku od ostalih jetrenih čimbenika protrombinskog kompleksa (II, VII i X) nije ovisan o vitaminu K. Lako se uništava. Sadržaj faktora V u plazmi je 12-17 jedinica / ml (oko 0,01 g / l), poluživot je 15-18 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 10 – 15%.

Proaccelerin je neophodan za stvaranje unutarnje (krvne) protrombinaze (aktivira faktor X) i za pretvorbu protrombina u trombin.

Accelerin (faktor VI)

Accelerin (faktor VI ili serumski AC-globulin) je aktivni oblik faktora V. Isključen je iz nomenklature čimbenika zgrušavanja, prepoznaje se samo neaktivni oblik enzima - faktor V (proaccelerin), koji u tragovima trombina pojaviti se, pretvara se u aktivni oblik.

Prokonvertin, konvertin (faktor VII)

Prokonvertin se sintetizira u jetri uz sudjelovanje vitamina K. Dugo ostaje u stabiliziranoj krvi i aktivira se navlaženom površinom. Sadržaj faktora VII u plazmi je oko 0,005 g/l, poluživot je 4 – 6 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 5 – 10%.

Konvertin, aktivni oblik faktora, igra glavnu ulogu u stvaranju tkivne protrombinaze i u pretvorbi protrombina u trombin. Aktivacija faktora VII događa se na samom početku lančana reakcija u kontaktu sa stranom površinom. Tijekom procesa koagulacije prokonvertin se ne troši i ostaje u serumu.

Antihemofilni globulin A (faktor VIII)

Antihemofilni globulin A stvara se u jetri, slezeni, endotelnim stanicama, leukocitima i bubrezima. Sadržaj faktora VIII u plazmi je 0,01 – 0,02 g/l, poluživot je 7 – 8 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 30 – 35%.

Antihemofilni globulin A sudjeluje u "intrinzičnom" putu stvaranja protrombinaze, pojačavajući učinak aktivacije faktora IXa (aktivirani faktor IX) na faktor X. Faktor VIII cirkulira u krvi, povezujući se s.

Antihemofilni globulin B (Christmas faktor, faktor IX)

Antihemofilni globulin B (Christmas faktor, faktor IX) stvara se u jetri uz sudjelovanje vitamina K, termostabilan je i dugo perzistira u plazmi i serumu. Sadržaj faktora IX u plazmi je oko 0,003 g/l. Poluživot je 7 – 8 sati. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 20 – 30%.

Antihemofilni globulin B sudjeluje u "intrinzičnom" putu stvaranja protrombinaze, aktivirajući faktor X u kombinaciji s faktorom VIII, ionima kalcija i trombocitnim faktorom 3.

Stewart-Prower faktor (X faktor)

Stewart-Prowerov faktor se proizvodi u jetri u neaktivnom stanju, a aktivira ga tripsin i enzim iz otrova zmija. K-vitamin ovisan, relativno stabilan, poluživot - 30 - 70 sati. Sadržaj faktora X u plazmi je oko 0,01 g/l. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 10 – 20%.

Stewart-Prowerov faktor (faktor X) sudjeluje u stvaranju protrombinaze. U moderna shema Aktivni faktor zgrušavanja krvi X (Xa) je središnji čimbenik protrombinaze, koja pretvara protrombin u trombin. Faktor X se pretvara u svoj aktivni oblik pod utjecajem faktora VII i III (vanjski, tkivni, put stvaranja protrombinaze) ili faktora IXa zajedno s VIIIa i fosfolipidom uz sudjelovanje iona kalcija (unutarnji, krvni, put stvaranja protrombinaze).

Plazma prekursor tromboplastina (faktor XI)

Plazmatski prekursor tromboplastina (faktor XI, Rosenthalov faktor, antihemofilni faktor C) sintetizira se u jetri i termolabilan je. Sadržaj faktora XI u plazmi je oko 0,005 g/l, poluživot je 30 – 70 sati.

Aktivni oblik ovog faktora (XIa) nastaje uz sudjelovanje faktora XIIa, i. Oblik XIa aktivira faktor IX, koji se pretvara u faktor IXa.

Hagemanov faktor (faktor XII, kontaktni faktor)

Hagemanov faktor (faktor XII, kontaktni faktor) sintetizira se u jetri, proizvodi se u neaktivnom stanju, poluživot je 50 - 70 sati. Sadržaj faktora u plazmi je oko 0,03 g/l. Do krvarenja ne dolazi ni kod vrlo dubokog nedostatka faktora (manje od 1%).

Aktivira se u dodiru s površinom kvarca, stakla, celita, azbesta, barijevog karbonata, au tijelu - u dodiru s kožom, kolagenih vlakana, kondroitinsumporne kiseline, micela zasićenih masne kiseline. Aktivatori faktora XII su i Fletcher faktor, kalikrein, faktor XIa, plazmin.

Hagemanov faktor sudjeluje u "intrinzičnom" putu stvaranja protrombinaze, aktivirajući faktor XI.

Faktor stabilizacije fibrina (faktor XIII, fibrinaza, plazma transglutaminaza)

Faktor stabilizacije fibrina (faktor XIII, fibrinaza, plazma transglutaminaza) određuje se u vaskularni zid, trombociti, crvena krvna zrnca, bubrezi, pluća, mišići, placenta. U plazmi se nalazi u obliku proenzima u kombinaciji s fibrinogenom. Pod utjecajem trombina prelazi u aktivni oblik. Sadrži u plazmi u količini od 0,01 - 0,02 g / l, poluživot - 72 sata. Minimalna razina potrebna za hemostazu je 2 – 5%.

Faktor stabilizacije fibrina uključen je u stvaranje gustog ugruška. Također utječe na adhezivnost i agregaciju krvnih pločica.

Von Willebrandov faktor (antihemoragijski vaskularni faktor)

von Willebrandov faktor (antihemoragik) vaskularni faktor) sintetizira vaskularni endotel i megakariociti, koji se nalaze u plazmi i trombocitima.

Von Willebrandov faktor služi kao intravaskularni prijenosni protein za faktor VIII. Vezanje von Willebrandovog faktora na faktor VIII stabilizira potonju molekulu, produljuje njen poluživot unutar žile i potiče njen transport do mjesta oštećenja. ostalo fiziološka uloga Odnos između faktora VIII i von Willebrandovog faktora je sposobnost von Willebrandovog faktora da poveća koncentraciju faktora VIII na mjestu vaskularnog oštećenja. Budući da se cirkulirajući von Willebrandov faktor veže i za izloženo subendotelno tkivo i za stimulirane trombocite, on usmjerava faktor VIII na zahvaćeno područje, gdje je potonji potreban za aktivaciju faktora X uz sudjelovanje faktora IXa.

Fletcherov faktor (prekalikrein u plazmi)

Fletcherov faktor (prekalikrein u plazmi) sintetizira se u jetri. Sadržaj faktora u plazmi je oko 0,05 g/l. Do krvarenja ne dolazi ni kod vrlo dubokog nedostatka faktora (manje od 1%).

Sudjeluje u aktivaciji faktora XII i IX, plazminogena, pretvara kininogen u kinin.

Fitzgeraldov faktor (kininogen u plazmi, Flozhekov faktor, Williamsov faktor)

Fitzgeraldov faktor (kininogen plazme, Flozhek faktor, Williams faktor) sintetizira se u jetri. Sadržaj faktora u plazmi je oko 0,06 g/l. Do krvarenja ne dolazi ni kod vrlo dubokog nedostatka faktora (manje od 1%).

Sudjeluje u aktivaciji faktora XII i plazminogena.

Književnost:

• Priručnik kliničkih laboratorijskih metoda. ur. E. A. Kost. Moskva, "Medicina", 1975
• Barkagan Z.S. Hemoragijske bolesti i sindromi. – Moskva: Medicina, 1988
• Gritsyuk A. I., Amosova E. N., Gritsyuk I. A. Praktična hemostaziologija. – Kijev: Zdravlje, 1994.
• Shiffman F. J. Patofiziologija krvi. Prijevod s engleskog - Moskva - Sankt Peterburg: Izdavačka kuća BINOM - Nevski dijalekt, 2000.
• Imenik " Laboratorijske metode istraživanje u klinici" uredio prof. V.V. Menshikov. Moskva, "Medicina", 1987.
• Proučavanje krvnog sustava u kliničkoj praksi. ur. G. I. Kozints i V. A. Makarov. - Moskva: Triad-X, 1997

Oznaka je povezana s promjenom faktorske strukture VII sustavi zgrušavanja krvi. Proučava se kako bi se identificirala genetska otpornost na infarkt miokarda i rizik od razvoja tromboembolijskih komplikacija.

Ime gena -F7

OMIM*613878

Lokalizacija gena na kromosomu– 13q34

Funkcija gena

Gen F7 kodira faktor koagulacije VII (prokonvertin), protein sintetiziran u jetri koji regulira zgrušavanje krvi, djelujući kao aktivator faktora koagulacije X (F10) i IX (F9) u prisutnosti vitamina K.

Genetski markerF7 G10976A

Dio DNK gena F7 u kojem je gvanin (G) zamijenjen adeninom (A) na poziciji 10976 označen je kao genetski marker F7 G10976A. Posljedično se mijenjaju biokemijska svojstva enzima, pri čemu se aminokiselina arginin zamjenjuje glutaminom.

G10976A – zamjena gvanina (G) adeninom (A) na poziciji 10976 DNA sekvence koja kodira protein F7.

Arg353Gln je zamjena aminokiseline arginin s glutaminom u aminokiselinskoj sekvenci proteina F7.

Mogući genotipovi

Učestalost pojavljivanja u populaciji

Učestalost pojavljivanja alela A u europskoj populaciji je 10%.

Povezanost markera s bolestima

• Tromboembolija
• Infarkt miokarda

Opis

Sustav hemostaze je kombinacija biokemijski procesi, osiguravajući tekuće stanje krvi, održavajući njegovu normalu reološka svojstva(viskoznost), sprječavanje i zaustavljanje krvarenja. Uključuje čimbenike koagulacijskog, prirodnog antikoagulacijskog i fibrinolitičkog sustava krvi. Normalno, procesi u njemu su uravnoteženi, što osigurava tekuće stanje krvi. Pomicanje te ravnoteže zbog unutarnjih ili vanjski faktori može povećati rizik od krvarenja i krvnih ugrušaka.

Gen F7 kodira faktor koagulacije krvi VII (prokonvertin, F7), proenzim ovisan o vitaminu K koji se proizvodi u jetri. Osnovni, temeljni fiziološka uloga F7 je aktivacija faktora zgrušavanja krvi X (F10). Nakon vaskularne ozljede, F7 se veže na tkivni faktor III (TFA) i postaje aktivan. Ova reakcija je glavni događaj u procesu zgrušavanja krvi. Kompleks TFA i F7 služi za aktiviranje faktora IX (F9), X (F10) i faktora VII (F7). Aktivirani faktor X (Xa), pak, sudjeluje u procesima aktivacije protrombina i njegovog prijelaza u trombin. Faktor VII se također može aktivirati faktorima XIIa, IXa, Xa i IIa.

Promjene gena F7 u većini slučajeva imaju zaštitni učinak u pogledu rizika od tromboembolije. Zamjena gvanina (G) adeninom (A) na poziciji 10976 (genetski marker G10976A) dovodi do promjene biokemijska svojstva faktor VII, u kojem je aminokiselina arginin zamijenjena glutaminom. Smanjenje aktivnosti F7 kao rezultat zamjene pomaže u smanjenju stvaranja tromba. Genotip A/A uzrokuje 72% smanjenje aktivnosti enzima F7 u usporedbi s divljim tipom (genotip G/G).

Marker je povezan sa smanjenom vjerojatnošću infarkta miokarda, čak i u prisutnosti angiografski dokumentiranih, teških koronarna ateroskleroza. Heterozigoti (nosioci jednog alela A i jednog G, genotip A/G) imaju 2 puta manji rizik od infarkta miokarda nego nosioci dva alela G (genotip G/G).

Interpretacija rezultata

Procjena genotipa markerom:

• G/G – normalna aktivnost proteina F7
• G/A – F7 aktivnost proteina je umjereno smanjena
• Aktivnost proteina A/A – F7 značajno je smanjena

Tumačenje rezultata studije treba provesti liječnik u kombinaciji s drugim genetskim, anamnestičkim, kliničkim i laboratorijskim podacima.

Važne bilješke

Za ovaj marker ne postoji koncept "norme" i "patologije", jer se proučava polimorfizam gena.