Analiza na genetske markere trombofilije. Testiranje na genetsku trombofiliju: koliko su važne činjenice o bolesti?

Što je? Trombofilija je patologija cirkulacijskog sustava, koja se očituje u poremećajima hemostaze i sklonosti trombozi. Bolest je karakterizirana višestrukim trombozama i njihovim recidivima. Više od 40% stanovništva pati od patologije, a ta se brojka svake godine povećava.

Stvaranje krvnih ugrušaka ometa normalan protok krvi, što dovodi do posljedica opasnih po život: ekstremne manifestacije su ishemijski moždani udar i srčani udar. Najčešće komplikacije su nekroza tkiva i kronična.

U većini slučajeva bolesnik ne posumnja da ima trombofiliju sve dok mu se u tijelu ne stvori krvni ugrušak, tromb. To se događa jer je poremećen proces zgrušavanja krvi. Da bismo zaustavili bilo kakvo krvarenje, naše tijelo treba zgusnuti krv u ovom području.

Trombofilija - što je to i kako se manifestira?

Ako osoba pati od trombofilije, krvni ugrušak će premašiti veličinu potrebnu za zaustavljanje krvarenja. U budućnosti, tromb se može povećati i potpuno blokirati lumen posude.

Pojava krvnog ugruška u tijelu uzrokuje sljedeće simptome trombofilije:

• Ubrzani otkucaji srca – srce zahtijeva više napora da pomakne zgrušanu krv;
• Kratkoća daha i otežano disanje (također povezano s prethodnim faktorom);
• Utrnulost, bol i otok u ekstremitetima - uglavnom u nogama i stopalima, jer... tamo se najčešće stvaraju vaskularni ugrušci;
• Neugodni osjećaji u prsima tijekom dubokog udaha;
• Kašalj s oslobađanjem tvari koje sadrže krv;
• Višestruke patologije trudnoće i pobačaja (prvi napad bolesti kod žena može se pojaviti tijekom trudnoće).

U cirkulatornom mehanizmu postoje faktori zgrušavanja i antikoagulansi. U normalnim uvjetima njihova aktivnost je u ravnoteži. Trombofilija je poremećaj jednog od njih: pacijent ili doživljava slabljenje antikoagulacijskih čimbenika ili povećava aktivnost čimbenika zgrušavanja krvi.

Trombofilija može biti kongenitalna ili stečena (uzimajući u obzir uzrok razvoja). Ako osoba nema genetske patologije, tada se može razviti povećano zgrušavanje krvi zbog:

• vaskularne ozljede;
• bolesti cirkulacijskog sustava;
• uzimanje agresivnih lijekova.

Postoji mala vjerojatnost stjecanja predispozicije za stvaranje krvnih ugrušaka, ali se kod određenih bolesti povećava. Stoga su sveobuhvatne mjere usmjerene na isključivanje razvoja stečene trombofilije kao komplikacije temeljne patologije (na primjer, u pozadini, itd.).

Nasljedna trombofilija - geni i čimbenici

U većini slučajeva liječnici se suočavaju s nasljednom trombofilijom, jer roditelj prenosi gene trombofilije na svoje dijete. Postoji nekoliko čimbenika koji pridonose sklonosti stvaranju krvnih ugrušaka:

1. Primarna genetska abnormalnost. Pogreška u RNA kodu, koji programira strukturu proteina. Ovo je složena patologija koja uključuje abnormalnost protrombina G 202110A, nedostatak proteina C i S i antitrombina III te Leiden mutaciju (patologija faktora V).

Anomalije se mogu pojaviti i zasebno.

2. Nedostatak C- i S-protrombina. Jetra sintetizira protein koji se zove protrombin C. Aktivira ga trombin tako da protrombin S može zaustaviti krvarenje. Faktori zgrušavanja V i VIII se uništavaju i krv ne stvara ugruške.

Nedovoljna količina C- i S-protrombina dovodi do povećane tromboze.

3. Nedovoljna količina antitrombina III. Nedostatak proteina je uzrokovan poremećajima u njihovoj sintezi. Prenosi se autosomno dominantno, odnosno ne ovisi o spolu roditelja i djeteta, a javlja se uvijek ako je naslijeđena (tj. kod ove patologije nema zdravih nositelja patološkog gena).

Vjerojatnost ekspresije abnormalnog gena ovisi o mnogim čimbenicima. Mogući su slučajevi kada je utjecaj na ljudsko zdravlje minimalan.

Antitrombin III jedna je od najvažnijih komponenti u regulaciji mehanizma zgrušavanja krvi. U kombinaciji s trombinom (protein čija je funkcija stvaranje krvnih ugrušaka), oni međusobno inhibiraju djelovanje. Nedostatak antitrombina III sprječava pravovremenu inaktivaciju trombina, što dovodi do stvaranja višestrukih ugrušaka.

4. Leiden mutacija je abnormalnost faktora V. U normalnim uvjetima, peti faktor zgrušavanja krvi je potisnut djelovanjem proteina C. Leiden mutacija podrazumijeva otpornost faktora V na utjecaj proteina C, koji potiče zgrušavanje krvi.

5. Višak protrombina. Protrombin je proteinski stadij koji prethodi trombinu. Njegova ubrzana sinteza doprinosi stvaranju velikih krvnih ugrušaka. Posljedice poremećaja protrombina mogu biti začepljenje krvnih žila u srcu i mozgu, što se manifestira srčanim i moždanim udarom u mladosti.

6. Antifosfolipidni sindrom. Fosfolipidi su komponente koje čine membrane živčanih stanica, krvnih žila i trombocita. Ako tijelo proizvodi prekomjernu količinu protutijela, tada se fosfolipidi uništavaju i remete funkcionalnost stanica koje sudjeluju u mehanizmu zgrušavanja i razrjeđivanja krvi.

Genetska trombofilija može biti uzrokovana nekoliko čimbenika, ali će njezine manifestacije u svakom slučaju biti iste. Oni će se sastojati od kršenja protoka krvi u određenom području tijela ili organa sa svim posljedicama.

Trombofilija tijekom trudnoće - rizici i akcije

U većini slučajeva, nasljedna trombofilija i trudnoća su kompatibilni. Vjerojatnost prijenosa abnormalnosti mehanizma koagulacije krvi djetetu prema autosomno dominantnom tipu je 50%. Za autosomno recesivni tip je manji i iznosi 25%, tj. u generacijama mogu postojati nositelji patološkog gena kod kojih nema kliničkih manifestacija bolesti.

Često se trombofilija u trudnice dijagnosticira tijekom trudnoće. To je zbog činjenice da se tijekom embriogeneze povećava zgrušavanje krvi, jer se u ženskom tijelu pojavljuje dodatni krug cirkulacije krvi - placentni. Priroda se pobrinula za smanjenje gubitka krvi tijekom poroda (tijekom odvajanja posteljice).

Glavni rizik za ženu s trombofilijom je pobačaj - razina zgrušavanja krvi povećava se 5 puta.

To se može dogoditi zbog spontanog odvajanja posteljice uzrokovanog problemima s cirkulacijom krvi. Pobačaj je moguć i odmah nakon začeća i kasnije.

Žena s trombofilijom može podnijeti fetus i roditi ako slijedi sve preporuke liječnika. Normalni datum rođenja djeteta kod trudnice s ovom bolešću smatra se 35-36 tjedana. U ovom trenutku prerano rođenje više nije opasno za život fetusa i majke.

Trombofilija ima negativan učinak na dijete u maternici nakon 10. tjedna embriogeneze, manifestirajući se u obliku fetalne hipoksije. U krvnim žilama posteljice nastaju mikrotrombi koji sprječavaju ulazak hranjivih tvari i kisika u tijelo djeteta. Ako se trombofilija ne liječi tijekom trudnoće, razvoj fetusa je odgođen ili.

Drugo tromjesečje često prolazi bez komplikacija, ali od početka trećeg tromjesečja rizik od prijevremenog poroda naglo se povećava. Trudnice s trombofilijom propisuju redoviti pregled sustava koagulacije krvi (koagulogram) i, ako je potrebno, uvođenje modernih antikoagulansa.

Dijagnostika i testovi za trombofiliju

Gotovo je nemoguće odrediti trombofiliju vanjskim čimbenicima. Testiranje na trombofiliju započinje određivanjem razine crvenih krvnih stanica i trombocita u krvi. Ako opća analiza pokazuje povećanje broja ovih stanica, pacijentu su indicirani određeni pregledi usmjereni na točnu dijagnozu.

Mjere se i drugi pokazatelji sastava krvi:

• Razina produkta razgradnje krvnog ugruška raste zbog povećanja broja ugrušaka u krvi.
• Analiza APTT: u laboratorijskim uvjetima simulira se proces koagulacije. Stupanj aktivnosti faktora koagulacije će se smanjiti, a "trombinsko vrijeme" - razdoblje stvaranja krvnog ugruška - također će se smanjiti.
• Razina fibrinogena. Uz prekomjerno zgrušavanje krvi, njegova količina se povećava.

Analizom čimbenika u genetskoj karti pomoći će odlučiti ima li pacijent nasljednu trombofiliju. Samo cjelovita slika omogućit će nam detaljno ispitivanje genetskih čimbenika trombofilije:

1. Inhibicijska mutacija aktivatora plazminogena – supresija procesa fibrinolize. Ovaj faktor sprječava razgradnju krvnih ugrušaka.
2. Patologija metabolizma metionina je povećanje razine homocisteina u krvnoj plazmi. Gen MTHFR kodira enzim koji pretvara homocistein u metionin uz sudjelovanje vitamina B.
3. – mutacija uzrokuje previše aktivnu sintezu fibrina. Globulin se pod djelovanjem enzima trombina pretvara u fibrin i potiče stvaranje tromba.
4. Promjena razine faktora II - mutacija kodiranja protrombina: zamjena guanina (G) adeninom (A). To ne utječe na strukturu proteina, ali utječe na aktivnost njegove sinteze.
5. Promjene u agregaciji trombocita. Aminokiselina leucin zamijenjena je prolinom, mutacije se javljaju u integrin-beta proteinu.

Ovo su najčešći markeri. Postoje i manje uobičajene patologije koje genetska karta može identificirati. Odabir specifičnih pretraga ostaje na liječniku koji se brine za pojedinog pacijenta. Nemoguće je propisati sve studije za redom, jer oni su skupi.

Liječenje trombofilije - lijekovi i dijeta

Liječenje blage trombofilije uključuje uzimanje lijekova za razrjeđivanje krvi. Pacijentu se propisuju lijekovi kao što su Acenocoumarol, Warfarin. Također je propisana posebna dijeta: hrana koja pridonosi zgušnjavanju krvi isključena je iz prehrane. Zabranjeno je konzumiranje zelenog čaja, špinata, zelene salate, masnih orašastih plodova (orasi, indijski oraščići) i jetrica bilo kojeg porijekla.

• Ako se krvni ugrušci nastave aktivno stvarati, pacijent se hospitalizira i propisuje terapija koja se temelji na intravenskoj primjeni nefrakcioniranog heparina (pomoću infuzijske pumpe - posebnog uređaja koji dozirano primjenjuje lijek).
• Ako tijelo osobe s trombofilijom ne percipira heparinske strukture ili negativno reagira na njih, propisuje mu se alternativna terapija natrijevim enoksaparin ili fondaparinuksom.

Uspješno se koriste pripravci koji sadrže acetilsalicilnu kiselinu, dipiridamol, pentoksifilin i klopidogrel. Kompleksna terapija treba uključivati ​​vitamine B, E, folnu kiselinu, alprostadil i nikotinsku kiselinu.

Cilj liječenja trombofilije je lizirati što je moguće više ugrušaka. Standardno trajanje terapije je 20-25 dana. Individualno, liječenje se može produžiti do godinu dana ili se može propisati kontinuirano uzimanje lijekova.

U slučaju hitne potrebe, pacijentu je indicirana kirurška operacija, tijekom koje se krvne žile ručno "čiste" od krvnih ugrušaka. Nakon zahvata morate uzimati lijekove za razrjeđivanje krvi još najmanje 2-3 tjedna.

Trudnice imaju sličan tretman za trombofiliju, ali je broj propisanih lijekova puno manji. Budućim majkama savjetuje se smanjiti tjelesnu aktivnost i pridržavati se dijete.

Prognoza

Trombofilija je samo predispozicija za stvaranje krvnih ugrušaka, a ako se pacijent pridržava preporuka vezanih uz prehranu i uzimanje preventivnih lijekova, rizici od moždanog i srčanog udara su minimalni.

U slučaju trudnica i žena koje žele zatrudnjeti, vjerojatnost rađanja zdravog djeteta ovisi o individualnim genetskim karakteristikama. Utvrdivši uzrok i mehanizam patologije, možete izračunati vjerojatnost prijenosa i manifestacije kod djeteta.

“Znati znači predvidjeti;
predvidjeti kako bi djelovao;
djeluj da upozoriš.”
Auguste Comte.

Pro et contra genetsko testiranje trudnica.

Žene bez djece nazivamo nesretnima. Nikada ne doživjeti osjećaj majčinstva je ogromna... OGROMNA tuga. Mi, liječnici, neizbježno postajemo svjedoci tuđe patnje. Ali danas možemo reći "ne" ovoj katastrofi. Sada liječnik zaista može pomoći, spriječiti, izliječiti bolest i vratiti radost postojanja.
U ovom ćemo članku raspravljati o ozbiljnom problemu naših dana - trombofiliji, njezinom doprinosu opstetričkim komplikacijama, genima koji unaprijed određuju razvoj trombofilije kod žena, posljedicama ove bolesti, metodama prevencije i liječenja.
Zašto raspravljamo o ovoj temi? Jer nema većeg čuda na svijetu od čuda rođenja. Divimo se ljepoti zalaska sunca i polarne svjetlosti i divimo se rajskoj aromi rascvjetale ruže. Ali sva čuda i misterije našeg planeta, sve tajne prirode i misterije svijeta pognu glavu pred rođenjem: Čudo s velikim M. Moramo, možemo život žene učiniti bajkom sa sretnim završetkom, a ne tragedijom kao život NN. Dakle, dragi doktore, ovdje je ključ za liječenje neplodnosti, pobačaja, razvojnih abnormalnosti i još mnogo toga. Spašavanje života žene i nerođenog djeteta danas je realno izvediv zadatak. Novi život je u našim rukama!

Trombofilija (TF) je patološko stanje koje karakterizira povećano zgrušavanje krvi i sklonost trombozi i tromboemboliji. Prema brojnim istraživanjima, ova bolest je uzrok opstetričkih komplikacija u 75% slučajeva.
Klasično postoje dvije vrste TF-a – stečeni (antifosfolipidni sindrom, na primjer) i nasljedni1. Ovaj će članak raspravljati o nasljednom TF-u i polimorfnim genima2 (polimorfizmima) koji ga uzrokuju.
Genetski polimorfizam ne mora nužno dovesti do bolesnog stanja, najčešće su potrebni provocirajući čimbenici: trudnoća, postporođajno razdoblje, imobilizacija, operacija, trauma, tumori itd.
Uzimajući u obzir osobitosti fiziološke prilagodbe hemostatskog sustava na trudnoću, velika većina genetskih oblika trombofilije klinički se očituje upravo tijekom gestacijskog procesa i, kako se pokazalo, ne samo u obliku tromboze, već iu oblik tipičnih opstetričkih komplikacija. U tom razdoblju tijelo majke prolazi kroz restrukturiranje koagulacijskih, antikoagulacijskih i fibrinolitičkih sustava, što dovodi do povećanja faktora zgrušavanja krvi za 200%. Također u trećem tromjesečju, brzina protoka krvi u venama donjih ekstremiteta smanjuje se za pola zbog djelomične mehaničke opstrukcije venskog odljeva od strane trudne maternice. Sklonost zastoju krvi u kombinaciji s hiperkoagulacijom tijekom fiziološke trudnoće predisponira razvoj tromboze i tromboembolije. A s već postojećim (genetskim) TF-om, rizik od trombotičkih i opstetričkih komplikacija povećava se desetke i stotine puta!
O kakvoj šteti govorimo? Kako je TF povezan s opstetričkim komplikacijama? Stvar je u tome što potpuni krvotok posteljice ovisi o uravnoteženom omjeru prokoagulantnih i antikoagulantnih mehanizama. Nasljedni TF-ovi dovode do poremećaja ove ravnoteže u korist prokoagulantnih mehanizama. Uz TF, dubina invazije trofoblasta je smanjena, a implantacija je nepotpuna. To je uzrok neplodnosti i ranih preembrionalnih gubitaka. A poremećaj uteroplacentalnog i fetalnog placentnog krvotoka zbog razvoja vaskularne tromboze patogenetski je uzrok komplikacija kao što su neplodnost nepoznatog podrijetla, sindrom ponovljenog pobačaja, abrupcija normalno smještene posteljice, preeklampsija, intrauterini zastoj rasta, sindrom gubitka fetusa ( nerazvijena trudnoća, mrtvorođenče, neonatalni mortalitet kao komplikacija prijevremenog poroda, teška gestoza, insuficijencija placente), HELLP sindrom, neuspješni pokušaji IVF-a.

Prevencija (opće odredbe)

*Prevenciju opstetričkih komplikacija kod trombofilije treba započeti prije trudnoće.
*Rođaci pacijenta koji imaju iste nedostatke trebaju dobiti odgovarajuću profilaksu.
*Specifična prevencija za određenu mutaciju (vidi odjeljke o polimorfizmima)

Liječenje (opće odredbe)
*Antikoagulantna terapija, neovisno o mehanizmu nastanka trombofilije: niskomolekularni heparin (ne prodire kroz placentu, stvara mali rizik od krvarenja, nema teratogenog i embriotoksičnog učinka). U žena s najvećim rizikom (genetska TF, povijest tromboze, rekurentna tromboza), antikoagulantna terapija indicirana je tijekom cijele trudnoće. Uoči poroda preporuča se prekinuti terapiju niskomolekularnim heparinom. Prevencija tromboembolijskih komplikacija u postporođajnom razdoblju nastavlja se nakon 6-8 sati i provodi se 10-14 dana.
*Multivitamini za trudnice
*Polinezasićene masne kiseline (omega-3 – polinezasićene masne kiseline) i antioksidansi (mikrohidrin, vitamin E)
*Specifičan tretman za određenu mutaciju (vidi odjeljke o polimorfizmima)

Kriteriji učinkovitosti terapije:
*Laboratorijski kriteriji: normalizacija razine markera trombofilije (trombin-antitrombin III kompleks, P1+2 protrombinski fragmenti, fibrin i produkti razgradnje fibrinogena), broj trombocita, agregacija trombocita
*Klinički kriteriji: odsutnost trombotičkih epizoda, gestoza, placentna insuficijencija, prijevremeno odljuštenje posteljice

Rizične skupine:
*trudnice s opterećenom opstetričkom anamnezom (teški oblici gestoza, eklampsija, ponovni pobačaj i druge opstetričke patologije)
*pacijenti s rekurentnom trombozom ili epizodom tromboze u anamnezi ili tijekom ove trudnoće
*bolesnici s obiteljskom anamnezom (rođaci s trombotičkim komplikacijama mlađi od 50 godina - duboka venska tromboza, plućna embolija, moždani udar, infarkt miokarda, iznenadna smrt)

Zadržimo se detaljno na polimorfizmima koji su pokretači TF-a:
Geni sustava koagulacije krvi
gen za protrombin (faktor II) G20210A
gen za faktor 5 (Leiden mutacija) G1691A
gen za fibrinogen FGB G-455A
gen za glikoprotein Ia (integrin alfa-2) GPIa C807T
trombocitni fibrinogen receptor gen GPIIIa 1a/1b
polimorfizmi odgovorni za nedostatak proteina C i S, antitrombina III
protein S receptor gen PROS1 (velika delecija)
Geni "guste krvi".
gen inhibitora aktivatora plazminogena PAI-1 4G/5G
Geni za poremećaje vaskularnog tonusa
Gen NO sintaze NOS3
gen za konvertirajući enzim angiotenzin ACE (ID)
GNB3 gen C825T
Geni za metabolizam
gen za metilentetrahidrofolat reduktazu MTHFR C677T

Gen za protrombin (faktor II) G20210A
Funkcija: kodira protein (protrombin), koji je jedan od glavnih čimbenika koagulacijskog sustava
Patologija: zamjena guanina s adeninom na poziciji 20210 događa se u nečitljivom području molekule DNA, stoga se promjene u samom protrombinu ne događaju u prisutnosti ove mutacije. Možemo otkriti jedan i pol do dva puta povećane količine kemijski normalnog protrombina. Rezultat je sklonost ka povećanoj trombozi.

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u populaciji – 1-4%
*incidencija u trudnica s poviješću venske tromboembolije (VTE) je 10-20%
4

Kliničke manifestacije:
*neobjašnjiva neplodnost, gestoza, preeklampsija, prijevremeno odvajanje normalno smještene placente, ponovni pobačaj, feto-placentalna insuficijencija, intrauterina fetalna smrt, fetalni zastoj u rastu, HELLP sindrom
*venska i arterijska tromboza i tromboembolija, nestabilna angina i infarkt miokarda.
Mutacija u genu za protrombin jedan je od najčešćih uzroka kongenitalnih trombofilija, ali protrombinski funkcionalni testovi ne mogu se koristiti kao potpuni testovi probira. Potrebno je provesti PCR dijagnostiku kako bi se utvrdio mogući defekt u genu za protrombin.
Klinička relevantnost:
GG genotip je normalan
Prisutnost patološkog A-alela (GA, GG genotip) – povećan rizik od TF i porodničkih komplikacija

*Niske doze aspirina i supkutane injekcije niskomolekularnog heparina prije trudnoće
Kod uzimanja oralnih kontraceptiva rizik od tromboze se povećava stotinama puta!

Gen faktora 5 (Leiden mutacija) G1691A

Funkcija: kodira protein (faktor V), koji je bitan
komponenta sustava zgrušavanja krvi.

Patologija: Leidenova mutacija gena koagulacijskog faktora V (zamjena guanina s adeninom na poziciji 1691) dovodi do zamjene arginina s glutaminom na poziciji 506 u proteinskom lancu koji je produkt ovog gena. Mutacija dovodi do rezistencije (rezistencije) faktora 5 na jedan od glavnih fizioloških antikoagulansa - aktivirani protein C. Posljedica je visok rizik od tromboze, sistemske endoteliopatije, mikrotromboze i infarkta posteljice te poremećaja uteroplacentalnog krvotoka.

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u populaciji – 2-7%
*stopa incidencije u trudnica s VTE je 30-50%
*autosomno dominantno nasljeđivanje
Kliničke manifestacije:
*neobjašnjiva neplodnost, gestoza, preeklampsija, prijevremeno odlijepljenje normalno smještene posteljice, ponovni pobačaj, feto-placentarna insuficijencija, intrauterina fetalna smrt, fetalni zastoj u rastu, HELLP sindrom,
*venske i arterijske tromboze i tromboembolije.3
Klinička relevantnost: GG genotip je norma. Patološki A-alel (GA, GG-genotip) – povećan rizik od TF i opstetričkih komplikacija.
Treba imati na umu da kombinacija Leidenove mutacije s trudnoćom, uzimanjem hormonskih kontraceptiva, povećanom razinom homocisteina i prisutnošću antifosfolipidnih protutijela u plazmi povećava rizik od razvoja TF.

Indikacije za testiranje:
*Ponovljeni VTE u anamnezi
*Prva epizoda VTE prije 50. godine života
*Prva epizoda VTE s neobičnim anatomskim mjestom
*Prva epizoda VTE nastala u vezi s trudnoćom, porodom, oralnim kontraceptivima ili hormonskom nadomjesnom terapijom
*Žene sa spontanim pobačajem u drugom i trećem trimestru nepoznate etiologije

Dodatna terapija i prevencija:
*Kod heterozigota (G/A) relapsi se rijetko javljaju, pa se dugotrajna antikoagulantna terapija provodi samo ako postoji ponovljena tromboza u anamnezi.
*Niske doze aspirina i supkutane injekcije niskomolekularnog heparina prije trudnoće, tijekom cijele trudnoće i šest mjeseci nakon poroda.

Gen metilentetrahidrofolat reduktaze MTHFR C677T

Funkcija: Kodira enzim metilentetrahidrofolat reduktazu, koji je ključni enzim u ciklusu folata i katalizira
reakcija pretvaranja homocisteina u metionin.

Patologija: Normalno, tijekom trudnoće razina homocisteina u plazmi je smanjena. To se može smatrati fiziološkom prilagodbom majčinog tijela, usmjerenoj na održavanje odgovarajuće cirkulacije krvi u placenti.

Zamjena citozina s timinom na poziciji 677 dovodi do smanjenja funkcionalne aktivnosti enzima na 35% prosječne vrijednosti.
Rezultat je povećanje razine homocisteina u krvi, što uzrokuje endotelnu disfunkciju tijekom trudnoće.

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja homozigota u populaciji – 1o-12%
*učestalost pojavljivanja heterozigota u populaciji – 40%
*stopa incidencije u trudnica s VTE je 10-20%
*autosomno recesivno nasljeđivanje

Kliničke manifestacije:
*preeklampsija, prijevremeno odlijepljenje normalno smještene placente, intrauterini zastoj u rastu, antenatalna fetalna smrt
*defekt u razvoju fetalne neuralne cijevi (spina bifida), anencefalija, mentalna retardacija djeteta, “rascjep usne”, “rascjep nepca”
*preuranjeni razvoj kardiovaskularnih bolesti (ateroskleroza!), arterijske i venske tromboze.
Treba imati na umu da je ovaj polimorfizam neovisno o tome sposoban uzrokovati otpornost faktora 5 na aktivirani protein C zbog vezanja homocisteina na aktivirani faktor 5.
To znači da može izazvati sve kliničke manifestacije Leidenove mutacije (vidi gore).
Dodatna terapija i prevencija:
*folna kiselina (4 mg/dan) u kombinaciji s vitaminom B6, B12
*dodavanje folne kiseline u prehranu: nalazi se u velikim količinama u listovima zelenih biljaka - tamnozeleno lisnato povrće (špinat, zelena salata, šparoge), mrkva, kvasac, jetra, žumanjak, sir, dinja, marelice, bundeva, avokado, grah, integralno pšenično i tamno raženo brašno.
Gen inhibitora aktivatora plazminogena PAI-1 4G/5G

Funkcija: kodira protein inhibitora aktivatora plazminogena, koji ima ključnu ulogu u regulaciji fibrinolize, a također je sastavni sastojak u procesu implantacije jajne stanice.
Patologija: prisutnost 4 gvanina umjesto 5 u strukturi gena inhibitora aktivatora plazminogena dovodi do povećanja njegove funkcionalne aktivnosti.
Rezultat je visok rizik od tromboze.
Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u heterozigotnoj populaciji 4G/5G – 50%
*4G/4G homozigotna frekvencija – 26%
*učestalost pojavljivanja u trudnica s TF – 20%
*autosomno dominantno nasljeđivanje

Kliničke manifestacije:
*rani i kasni pobačaji, razvoj rane i kasne gestoze, prijevremeno odljuštenje normalno smještene placente, fetoplacentalna insuficijencija, preeklampsija, eklampsija, HELLP sindrom
*tromboembolijske komplikacije, arterijske i venske tromboze, infarkt miokarda, moždani udar, onkološke komplikacije

Klinička relevantnost:
5G/5G genotip je norma
Patološki alel 4G (genotip 4G/4G, 4G/5G) – visok rizik od razvoja TF i opstetričkih komplikacija.

Dodatna terapija i prevencija:
*male doze acetilsalicilne kiseline i niske doze heparina niske molekulske mase
*niska osjetljivost na terapiju aspirinom
*antioksidativni vitamini C, E
*čista voda za piće 1,5-2 l/dan

Gen za fibrinogen FGB G455A

Funkcija: kodira protein fibrinogen (točnije, jedan od njegovih lanaca), proizveden u jetri i pretvoren u netopljivi fibrin - osnovu krvnog ugruška tijekom zgrušavanja krvi.

Patologija: zamjena guanina s adeninom na poziciji 455 dovodi do povećane učinkovitosti gena, rezultat čega je hiperfibrinogenemija i visok rizik od razvoja TF i krvnih ugrušaka.

Podaci o polimorfizmu:
Učestalost pojavljivanja heterozigota (G/A) u populaciji je 5-10%

Kliničke manifestacije:
*moždani udar, tromboembolija, duboka venska tromboza donjih ekstremiteta,
*uobičajeni pobačaji, uobičajeni pobačaji, insuficijencija placente, nedovoljna opskrba fetusa hranjivim tvarima i kisikom
Klinička relevantnost:
GG genotip je normalan
Prisutnost patološkog A-alela je povećan rizik od hiperfibrinogenemije, a time i patologije trudnoće
Treba imati na umu da hiperfibrinogenemija također uzrokuje hiperhomocisteinemiju (MTHFR C677T).

Glavna terapija i prevencija opstetričkih komplikacija u ovom slučaju bit će adekvatno liječenje antikoagulansima (niskomolekularni heparin).

Gen za fibrinogen receptor trombocita GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

Funkcija: Kodira beta-3 podjedinicu površinskog receptora trombocita GPIIb/IIIa integrinskog kompleksa, također poznatog kao glikoprotein-3a (GPIIIa). Osigurava interakciju trombocita s fibrinogenom u krvnoj plazmi, što dovodi do brze agregacije (sljepljivanja) trombocita, a time i naknadnog popravka oštećene površine epitela.

Patologija: zamjena nukleotida u drugom egzonu gena GPIIIa, što dovodi do zamjene leucina prolinom na poziciji 33.
*Dolazi do promjene u strukturi proteina, što dovodi do povećanja sposobnosti agregacije trombocita.
*Drugi mehanizam je da promjena strukture proteina dovodi do promjene njegovih imunogenih svojstava, razvija se autoimuna reakcija koja opet uzrokuje poremećaj zgrušavanja krvi.

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u populaciji – 16-25%

Kliničke manifestacije:
*Arterijske trombotičke komplikacije
*Pogoršava učinak drugih polimorfizama, na primjer, Leidenove mutacije.

Klinička relevantnost:
Leu33 Leu33 – genotip – norma
Pro33 alel – povećan rizik od arterijske tromboze

Komplementarna terapija i prevencija
*Antiagregacijski lijekovi nove generacije – antagonisti IIb/IIIa receptora – patogenetska terapija

Gen GNB3 C825T

F funkcija: je sekundarni prijenosnik signala od receptora na površini stanice do jezgre

Patologija: točkasta mutacija u genu G proteina - zamjena citozina (C) s timinom (T) na poziciji 825 dovodi do poremećaja funkcije ovog sekundarnog prijenosnika. Kao rezultat toga, signali prestaju ulaziti u jezgru, a humoralna regulacija agregacije trombocita je poremećena.

Klinička relevantnost: Polimorfizam sam po sebi ne igra značajnu ulogu u patogenezi trombofilije, međutim samo uz njegovu prisutnost moguća je manifestacija gore opisanog polimorfizma GPIIIa 1a/1b.

Gen NO sintaze NOS3 (4a/4b)

Funkcija: kodira dušikov oksid sintazu (NOS), koja sintetizira dušikov oksid, koji je uključen u vazodilataciju (opuštanje vaskularnih mišića), utječe na angiogenezu i zgrušavanje krvi.

Patologija: prisutnost četiri ponavljanja nukleotidne sekvence (4a) umjesto pet (4b) u genu sintaze dušikovog oksida dovodi do smanjenja proizvodnje NO, glavnog vazodilatatora koji sprječava toničnu vaskularnu kontrakciju neuronskog, endokrinog ili lokalnog podrijetla.

Podaci o polimorfizmu:
Učestalost pojavljivanja homozigota 4a/4a u populaciji je 10-20%

Kliničke manifestacije:
Endotelna disfunkcija.
Polimorfizam doprinosi razvoju gestoze, preeklampsije, fetalne hipoksije i intrauterinog zastoja u rastu.
Također, ovaj polimorfizam određuje razvoj metaboličkog sindroma, koji negativno utječe na hormonalne razine žene, što također može negativno utjecati na tijek trudnoće.

Klinička relevantnost:
4b/4b – normalna varijanta polimorfizma u homozigotnom obliku; 4b/4a ​​​​– heterozigotni oblik polimorfizma; 4a/4a – mutantna varijanta polimorfizma povezana s povećanim rizikom od bolesti u homozigotnom obliku
Dodatni tretman i prevencija:
Trenutno ne postoji patogenetski tretman. Međutim, treba imati na umu da takav polimorfizam pogoršava kliničku sliku drugih polimorfizama koji povećavaju rizik od trombotičkih komplikacija.
Moguće je propisati vazodilatatore za poboljšanje opskrbe fetusa krvlju, ali još nisu provedene studije o ovom pitanju.
Za prevenciju metaboličkog sindroma i ako trudnica ima prekomjernu tjelesnu težinu, inzulinsku rezistenciju ili dislipidemiju, potrebno je propisati dijetu - normalnokalorično uravnoteženu dijetu i normalnokalorijsku dijetu neuravnoteženu u soli. Polimorfizam predodređuje razvoj arterijske hipertenzije kod osobe, stoga je korisno propisati tjelesnu aktivnost - kardio trening - ne samo tijekom, već svakako nakon trudnoće.

Glikoprotein Ia (integrin alfa-2) gen GPIa C807T

Funkcija: glikoprotein Ia je podjedinica receptora trombocita za kolagen, von Willebrandov faktor, fibronektin i laminin. Interakcija trombocitnih receptora s njima dovodi do pričvršćivanja trombocita na stijenku oštećene žile i njihove aktivacije. Dakle, glikoprotein Ia igra važnu ulogu u primarnoj i sekundarnoj hemostazi.

Patologija: zamjena citozina s timinom na poziciji 807 dovodi do povećanja njegove funkcionalne aktivnosti. Dolazi do povećanja brzine prianjanja trombocita na kolagen tipa 1.
Rezultat je povećani rizik od tromboze, moždanog udara, infarkta miokarda

Podaci o polimorfizmu:
*učestalost pojavljivanja u populaciji – 30-54%

Kliničke manifestacije:
*kardiovaskularne bolesti, tromboza, tromboembolija, infarkt miokarda,
*blaga sklonost trombozi (pojačani učinak drugih polimorfizama koji predisponiraju tijelo za trombofiliju)

Klinička relevantnost:
CC genotip je normalan
T-alel - povećan rizik od tromboze i patologije trudnoće

Dodatni tretman i prevencija:
Patogenetski tretman do danas nije razvijen.

Gen angiotenzin konvertirajućeg enzima ACE (ID)

Funkcija: pretvaranje neaktivnog oblika angiotenzinogena u angiotenzin
Patologija: delecija (delecija D) i umetanje (insercija I) nukleotidne sekvence u genu za angiotenzin-konvertirajući enzim. Ako osoba ima alel D, povećava se rizik od razvoja endotelne disfunkcije.
Endotelna disfunkcija određuje sklonost tijela trombozi.

Kliničke manifestacije:
Venska tromboza i tromboembolijske komplikacije, prijevremeni porod, sindrom gubitka ploda

Klinička relevantnost:
II genotip – normalan
D-alel – povećava rizik od razvoja endotelne disfunkcije koja je temelj svih gore opisanih porodničkih komplikacija.

Dodatni tretman i prevencija:
Patogenetska terapija nije razvijena. Međutim, treba imati na umu da alel D ovog gena pojačava patološke manifestacije drugih polimorfizama koji predisponiraju trombofiliju.
Također je potrebno znati da je ovaj polimorfizam (D-alel) genetska komponenta metaboličkog sindroma čija prisutnost remeti hormonalnu ravnotežu žene. To svakako može nepovoljno utjecati na tijek trudnoće. Stoga, da bi se spriječio razvoj metaboličkog sindroma ili ako žena ima prekomjernu tjelesnu težinu, inzulinsku rezistenciju ili dislipidemiju, takvoj bolesnici treba propisati normokalorijsku dijetu neuravnoteženu lipidima i odgovarajuću tjelesnu aktivnost (plivanje, joga i dr.).

Polimorfizmi odgovorni za nedostatak proteina C

Funkcija: Protein C je glavni inhibitor tromboze. Zajedno s ostalim komponentama čine kompleks koji sprječava prekomjerno stvaranje tromba.

Patologija: do nereguliranog napredovanja koagulacijske kaskade i pretjeranog stvaranja tromba.

Podaci o nedostatku proteina C:
*učestalost pojavljivanja u populaciji – 0,2-0,4%
Kliničke manifestacije:
*tromboza, tromboembolija (osobito plućne arterije), površinski rekurentni tromboflebitis
*mikrotromboza posteljice i odgovarajući poremećaji fetoplacentarnog krvotoka
*neonatalna, koagulopatija; sindrom neonatalne fulminantne purpure (manifestira se ekhimozama oko glave, trupa, udova, često praćene cerebralnom trombozom i infarktom; brojne kožne ulceracije i nekroze)5

Klinička relevantnost:
Postoje mnogi poznati polimorfizmi koji određuju nedostatak proteina C, ali ne postoji poznati polimorfizam koji s velikom vjerojatnošću određuje patologiju. Stoga je vodeća metoda za otkrivanje patologije biokemijski test krvi.
Koncentracija 0,59-1,61 µmol/l je normalna
Koncentracija 30-65% normalne (manje od 0,55 µmol/l) - heterozigotni nedostatak proteina C

Dodatna terapija i prevencija:
*infuzija koncentrata proteina C ili aktiviranog proteina S
*kod nedostatka proteina C relapsi se rijetko javljaju, pa se dugotrajna antikoagulantna terapija provodi samo ako u anamnezi postoji ponavljana tromboza
*pri uzimanju neizravnih antikoagulansa moguć je razvoj nekroze kože i potkožnog masnog tkiva
*niskomolekularni heparin mora se koristiti istovremeno s varfarinom

Polimorfizmi odgovorni za nedostatak proteina S

Funkcija: Protein S je glavni inhibitor tromboze. Zajedno s ostalim komponentama čine kompleks koji sprječava prekomjerno stvaranje tromba.

Patologija: Gubitak interakcije između ovog antitrombotičkog kompleksa i faktora koagulacijske kaskade dovodi do do nereguliranog napredovanja koagulacijske kaskade i pretjeranog stvaranja tromba
Postoje tri vrste nedostatka proteina S: smanjenje antigenske razine proteina S, ukupnog i slobodnog, smanjenje aktivnosti proteina S (tip 1), smanjenje aktivnosti proteina S uz normalnu razinu antigena. (tip 2), normalna ukupna antigenska razina proteina S sa smanjenom aktivnošću (tip 3)
Podaci o nedostatku proteina S:
*incidencija u trudnica s VTE je 2-10%
*autosomno dominantan tip pretrage

Kliničke manifestacije:
*površinski tromboflebitis, duboka venska tromboza, plućna embolija, arterijska tromboza
*spontani pobačaji, intrauterina fetalna smrt
Klinička relevantnost:
Danas su poznate mnoge mutacije koje stvaraju predispoziciju u organizmu za nedostatak proteina S, ali se iz njih još ne može izdvojiti vodeći polimorfizam.
Nedavno je otkriven polimorfizam koji u 95% slučajeva uzrokuje nedostatak proteina S tipa 1. Ovo je mutacija u genu PROS1 proteina S receptora (velika delecija). Međutim, uloga ove mutacije u razvoju opstetričke patologije još nije dovoljno jasna.
Da bi se identificirala ova patologija, potrebno je provesti biokemijski test krvi.

Dodatna terapija i prevencija:
*kod nedostatka proteina S rijetko dolazi do relapsa, pa se dugotrajna antikoagulantna terapija provodi samo ako u anamnezi postoji ponavljana tromboza
*uzimanje varfarina može izazvati nekrozu kože i potkožnog masnog tkiva

Polimorfizmi odgovorni za nedostatak antitrombina III

Funkcija: antitrombin III je glavni inhibitor tromboze. Zajedno s ostalim komponentama čini kompleks koji sprječava prekomjerno stvaranje tromba.

Patologija: Gubitak interakcije između ovog antitrombotičkog kompleksa i faktora koagulacijske kaskade dovodi do do nereguliranog napredovanja koagulacijske kaskade i pretjeranog stvaranja tromba.
Nasljedni nedostatak antitrombina III može se očitovati ili smanjenjem sinteze ovog proteina (tip I) ili kršenjem njegove funkcionalne aktivnosti (tip II)

Podaci o nedostatku antitrombina III:
*učestalost pojavljivanja u populaciji – 0,02%
*stopa incidencije u trudnica s VTE je 1-5%
*autosomno dominantno nasljeđivanje

Kliničke manifestacije:
*nedostatak antitrombina u novorođenčeta – visok rizik od razvoja sindroma respiratornog distresa, intrakranijalnog krvarenja
*tromboza dubokih vena donjih ekstremiteta, renalnih vena i vena retine
*mikrotromboza posteljice; poremećaj fetoplacentalnog protoka krvi
Klinička relevantnost: Trenutno je identificiran veliki broj mutacija koje određuju nedostatak antitrombina III. Međutim, da bi se manifestirali, potrebna je njihova kombinacija. Danas ne postoji takva mutacija koja bi s vrlo velikom vjerojatnošću odredila nedostatak antitrombina III. Stoga se dijagnoza ove mutacije provodi pomoću biokemijskih parametara (biokemijski test krvi).

Dodatna terapija i prevencija:
1) infuzija koncentrata antitrombina III;
2) treba imati na umu da se u bolesnika s takvom mutacijom tromboza vrlo često ponavlja, pa bi stoga nakon prve manifestacije TF trebali doživotno primati antikoagulantnu terapiju.

Laboratorijski znaci:
*agregacija trombocita je normalna
*vrijeme krvarenja je normalno
*globalni testovi koagulacije nepromijenjeni
*niska imunološka razina antitrombina III
*niska razina biološke aktivnosti
*nedostatak odgovarajućeg produljenja APTT tijekom terapije heparinom
*testovi fibrinolize su normalni

Osobito opasne kombinacije polimorfizama:
*Alel gena za faktor 5 (mutacija Leiden G1691A) + Alel gena za protrombin (G20210A)
*Alel gena 5 faktora (Leidenova mutacija G1691A) + Alel gena za protrombin (G20210A) + Alel T gena MTHFR (C677T)
*Alel gena za faktor 5 (Leiden mutacija G1691A) + nedostatak proteina C ili proteina S
*Alel gena za faktor 5 (Leiden mutacija G1691A) + delecija u PROS1 genu
*T alel MTHFR (C677T) + A alel FGB (G455A)
*4G/4G u genu PAI-1 + T-alel MTHFR (C677T)
*Pro33-alel GPIIIa + T-alel gena GNB3 (C825T)

Zaključak:
genetsko testiranje će vam omogućiti
1. identificirati predispoziciju žene za razvoj trombofilije tijekom trudnoće
2. odrediti patogenetsku terapiju koja je najučinkovitija u svakom konkretnom slučaju
3. izbjeći većinu opstetričkih komplikacija, uključujući neplodnost i intrauterinu fetalnu smrt
4. spriječiti trombotičke komplikacije kod žene u postporođajnom razdoblju iu narednim godinama života
5. spriječiti trombotske komplikacije u novorođenčadi
6. spriječiti teratogeni učinak trombofilije (izbjegavati spina bifida e.s.)
7. učiniti život žene sretnim i ispunjenim.

Genetika vam može pomoći, dragi doktore, u ispunjavanju vaše svete dužnosti. Kontaktirajte nas, čekamo vas.

1. Postoji složenija klinička klasifikacija temeljena na kliničkim manifestacijama TF:

1) Hemoreološki oblici karakterizirani poliglobulijom, povišenim hematokritom, povišenom viskoznošću krvi i plazme u kombinaciji sa ili bez hipertrombocitoze (screening - mjerenje viskoznosti krvi i plazme, određivanje broja stanica i hematokrita)
2) Oblici uzrokovani poremećajima trombocitne hemostaze, uzrokovani povećanjem agregacijske funkcije trombocita (spontano i pod utjecajem glavnih agonista), razine i multimerizma von Willebrandovog faktora, (screening (c) - brojanje broja trombocita, mjerenje njihove agregacije pod utjecajem malih doza FLA i ristomicina)
3) Oblici povezani s nedostatkom ili abnormalnostima faktora koagulacije plazme: (c - poremećaji u sustavu protein C, trombinsko i ancistronsko vrijeme koagulacije, određivanje vremena lize fibrina) abnormalnost faktora 5a i njegova rezistencija na aktivirani protein C, abnormalnost faktora 2, trombogena disfibrinogenemija
4) Oblici povezani s nedostatkom i/ili abnormalnostima primarnih fizioloških antikoagulansa (određivanje aktivnosti antitrombina III, probir poremećaja u sustavu proteina C), proteina C i S, antitrombina III
5) Oblici povezani s poremećenom fibrinolizom (c - određivanje vremena spontane i streptokinazom inducirane lize euglobulina, 12a-kalikreinu ovisna fibrinoliza, cuff test)
6) Oblici povezani s povećanom aktivnošću i nedovoljnom inaktivacijom faktora 7
-Autoimuni i infektivno-imuni (uz – određivanje lupusnog antikoagulansa)
-Paraneoplastični (Trousseauov sindrom)
-Metabolički oblici dijabetičke angiopatije, hiperlipidemijski oblici, trombofilija s homocisteinemijom
-Jatrogeni (uključujući lijekove) kod uzimanja hormonskih kontraceptiva, heparinske trombocitopenije, fibrinolitičke terapije, kod liječenja L-asparaginazom.

2. Polimorfizam je varijanta gena nastala iz točkaste adaptivne mutacije i fiksirana u nekoliko generacija te se javlja u više od 1-2 posto populacije.

3. Nedavna studija pokazala je da je među nositeljima Leiden mutacije stopa uspješnosti prijenosa embrija tijekom IVF-a približno 2 puta veća nego među pacijenticama koje nisu nositelji ove mutacije. Ova zanimljiva otkrića pokazuju da, unatoč povećanoj vjerojatnosti komplikacija, pacijentice s Leiden mutacijom mogu imati veću stopu plodnosti (vjerojatnost trudnoće u svakom ciklusu).

4. nasljeđe: može biti dominantno ili recesivno (u ovom se članku ne govori o nasljeđivanju vezanom za spol, odnosno za spolni kromosom). Dominantni će se manifestirati kod djeteta ako je odgovarajući gen prisutan kod jednog od roditelja, a recesivni zahtijeva iste gene za ovu osobinu kod oba roditelja.

5. sindrom je opisan kod osoba koje su dvostruko homozigotne za tip 1 (kvantitativni i funkcionalni nedostatak proteina C) i tip 2 (kvalitativni nedostatak proteina C); sindrom je otporan na terapiju heparinom ili antitrombocitnim lijekovima. Ako bolesnik nema kliničkih i laboratorijskih dokaza ireverzibilnog oštećenja mozga ili oka, tada bi optimalna terapija bila primjena aktiviranog koncentrata proteina C, proteina C ili svježe smrznute plazme u kombinaciji s heparinom.

Trombofilija je skupni pojam, odnosi se na poremećaje hemostaze u ljudskom tijelu, što dovodi do tromboze, odnosno stvaranja krvnih ugrušaka i začepljenja krvnih žila njima, praćeno karakterističnim kliničkim simptomima. Trenutno se vjeruje da je nasljedna komponenta važna u razvoju trombofilije. Utvrđeno je da se bolest češće javlja kod ljudi predisponiranih za nju - nositelja određenih gena. Sada je moguće provesti analizu na trombofiliju, odnosno odrediti predispoziciju, određenu skupom gena, na stvaranje krvnih ugrušaka. O specifičnostima analize bit će riječi u nastavku.

Kome je dodijeljen?

Testirati se na genetsku trombofiliju može svaka osoba jer je test jednostavan za izvođenje i nema kontraindikacija. Međutim, prema liječnicima, nema smisla dijagnosticirati sve. Stoga se preporučuje određivanje markera trombofilije za sljedeće kategorije bolesnika:

• Gotovo svi muškarci.
• Osobe starije od 60 godina.
• Krvni srodnici ljudi koji su imali trombozu nepoznate prirode.
• Žene tijekom trudnoće s rizikom od razvoja tromboze, kao i pacijentice koje planiraju trudnoću i uzimaju oralne kontraceptive.
• Osobe s rakom, autoimunim procesima i metaboličkim bolestima.
• Bolesnici nakon kirurškog liječenja, teških ozljeda, infekcija.

Posebne indikacije za testiranje na trombofiliju, čiji je uzrok polimorfizam gena koji programiraju procese zgrušavanja krvi, su već postojeće patologije trudnoće kod žena: spontani pobačaj, mrtvorođenče, prijevremeni porod. Ova kategorija također uključuje žene koje su imale trombozu tijekom trudnoće. Upravo te skupine pacijenata treba prvo pregledati. Test će identificirati promjene povezane s polimorfizmom kodirajućih gena i propisati potrebno liječenje. Terapija će pomoći u sprječavanju intrauterine fetalne smrti, tromboze u ranom i kasnom postporođajnom razdoblju i patologije fetusa tijekom sljedeće trudnoće.

Brojni geni odgovorni su za stvaranje krvnih ugrušaka.

Suština studija

U genetici postoji takva stvar kao polimorfizam gena. Polimorfizam uključuje situaciju u kojoj različite varijante istog gena mogu biti odgovorne za razvoj iste osobine. Geni odgovorni za polimorfizam i "inicijatori" trombofilije su:

1. Geni sustava koagulacije krvi.
2. Gen koji kodira protrombin.
3. Gen koji kodira fibrinogen.
4. Glikoprotein Ia gen.
5. Geni odgovorni za vaskularni tonus itd.

To jest, postoji mnogo gena odgovornih za polimorfizam. To objašnjava učestalost pojave stanja, poteškoće u dijagnozi, kao i moguće poteškoće u traženju uzroka nekih patologija. O polimorfizmu i nasljednoj ili kongenitalnoj trombofiliji u pravilu se razmišlja kada se isključe svi drugi uzroci koji dovode do tromboze. Iako se zapravo polimorfizam gena javlja kod 1-4% ljudi u populaciji.

Kako se provodi?

Test se provodi u redovnom laboratoriju, koji je stvorio potrebne uvjete za sterilno uzimanje materijala. Ovisno o mogućnostima zdravstvene ustanove, na analizu se može uzeti sljedeće:

• Bukalni epitel (bukalni epitel).
• Venska krv.

Za analizu nije potrebna posebna priprema. Jedini mogući uvjet može biti darivanje krvi natašte. O svim pojedinostima morate unaprijed razgovarati sa stručnjakom koji vas je uputio na pretragu. Liječnik će vam reći kako uzeti test i kako se ispravno naziva.

rezultate

Dekodiranje analize ima svoje karakteristike. Činjenica je da se različitim pacijentima, uzimajući u obzir podatke o prethodnim bolestima, općem stanju, kao i zašto je test propisan, može propisati istraživanje različitih pokazatelja. U nastavku će biti prikazan popis onih koji se najčešće preporučuju.

Inhibitor aktivatora plazminogena. Ovom analizom utvrđuje se “rad” gena odgovornog za aktiviranje procesa fibrinolize, odnosno razgradnje krvnog ugruška. Analiza otkriva predispoziciju bolesnika s nasljednom trombofilijom za razvoj infarkta miokarda, ateroskleroze, pretilosti i koronarne bolesti srca. Transkript analize:

• 5G\5G – razina je u granicama normale.
• 5G\4G – srednja vrijednost.
• 4G\4G – povećana vrijednost.

Ne postoje normalne vrijednosti za ovaj pokazatelj. Na taj način se utvrđuje isključivo polimorfizam gena.

Test inhibitora aktivatora plazminogena određuje funkcionalnost gena odgovornog za razgradnju krvnih ugrušaka.

Razinu fibrinogena, najvažnije tvari koja sudjeluje u procesu stvaranja tromba, određuje marker fibrinogen, beta polipeptid. Dijagnostika omogućuje identifikaciju polimorfizma gena odgovornog za razinu fibrinogena u krvi, što je važno u slučaju prethodnih patologija trudnoće (pobačaj, patologije posteljice). Također, rezultati testa na trombofiliju upućuju na rizik od moždanog udara i tromboze. Obrazloženje:

• G\G – koncentracija tvari odgovara normi.
• G\A – blagi porast.
• A\A – značajno prekoračenje vrijednosti.

Funkcioniranje koagulacijskog sustava i prisutnost genetske trombofilije također se procjenjuju razinom faktora zgrušavanja 13. Dešifriranje analize omogućuje nam prepoznavanje predispozicije za trombozu i razvoj infarkta miokarda. Dijagnostika otkriva sljedeće moguće varijante polimorfizma gena:

• G\G – aktivnost faktora je normalna.
• G\T – umjereno smanjenje aktivnosti.
• T\T – značajno smanjenje. Prema studijama, u kohorti ljudi s genotipom T \ T, tromboza i popratne patologije znatno su rjeđe.

Dijagnostika Leiden mutacije, koja je odgovorna za rani razvoj tromboembolije, tromboze, preeklampsije, tromboembolijskih komplikacija koje se javljaju tijekom trudnoće i ishemijskih moždanih udara, može se postaviti određivanjem razine koagulacijskog faktora 5, kodiranog genom F5. Faktor zgrušavanja je poseban protein koji se nalazi u ljudskoj krvi i odgovoran je za zgrušavanje krvi. Učestalost pojavljivanja patološkog alela gena je do 5% u populaciji. Dijagnostički rezultati:

• G\G – koncentracija tvari odgovara normi. Ne postoji genetska trombofilija.
• G\A – blagi porast. Postoji predispozicija za trombozu.
• A\A – značajno prekoračenje vrijednosti. Dijagnostika je pokazala sklonost povećanom zgrušavanju krvi.

Dijagnoza Leiden mutacije određuje faktor zgrušavanja krvi.

U žena s predloženom budućom terapijom ženskim spolnim hormonima ili bolesnica s potrebom za korištenjem oralnih kontraceptiva, preporuča se dijagnosticirati razinu faktora 2 sustava zgrušavanja krvi. Njegovo određivanje omogućuje prepoznavanje rizika od razvoja tromboembolije, tromboze, infarkta miokarda tijekom trudnoće i tijekom liječenja. Faktor 2 sustava koagulacije krvi kodiran je genom F2, koji ima određeni polimorfizam. Faktor je uvijek prisutan u krvi u neaktivnom stanju i prekursor je trombina, tvari uključene u proces koagulacije. Na kraju dijagnoze može se prikazati sljedeći rezultat:

• G\G – nema genetske trombofilije niti povećanog zgrušavanja krvi.
• G\A – postoji predispozicija za trombozu. Heterozigotni oblik trombofilije.
• A\A – visok rizik od tromboze.

Uz genetske markere trombofilije, liječnik može propisati srodne studije, na primjer, određivanje D-dimera, koji je marker tromboze. D-dimer je fragment podijeljenog fibrina i pojavljuje se tijekom procesa otapanja krvnog ugruška. Uz izuzetak trudnica, rezultati testa smatrat će se normalnim ako su unutar referentnih vrijednosti od 0-0,55 mcg/ml. Kako se gestacijska dob povećava, vrijednosti pokazatelja se povećavaju. Povećanje vrijednosti može se primijetiti ne samo kod trombofilije, već iu nizu onkoloških bolesti, patologija kardiovaskularnog sustava i jetre, nakon ozljeda i nedavnih operacija. U tim će slučajevima dijagnoza trombofilije biti neinformativna.

Analiza APTT se radi kako bi se pokazalo cjelokupno funkcioniranje kaskade zgrušavanja krvi.

Gotovo rutinska analiza je analiza koja se zove APTT, odnosno određivanje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena, odnosno vremenskog razdoblja u kojem nastaje krvni ugrušak. Značaj analize pokazuje ne toliko prisutnost nasljedne trombofilije, već cjelokupno funkcioniranje kaskade sustava zgrušavanja krvi.

Propisani su i drugi markeri kongenitalne trombofilije: određivanje beta-3 integrina, alfa-2 integrina, faktora zgrušavanja krvi 7 i 2, metilen folat reduktaze. Također, za dijagnosticiranje funkcioniranja koagulacijskog sustava određuju se razine fibrinogena, triglicerida, homocisteina, kolesterola, antitrombina 3 i trombinskog vremena. Točan opseg pretraga koje je potrebno provesti određuje liječnik, uzimajući u obzir neposredne indikacije za dijagnostiku.

Prosječne cijene

Analiza rada gena odgovornih za polimorfizam i prisutnost kongenitalne trombofilije nije rutinska studija, pa je dijagnoza teško moguća u prosječnoj medicinskoj ustanovi. U većim medicinskim centrima i komercijalnim klinikama pregled se obavlja posebnim Cardiogenetics Thrombophilia test sustavom. Trošak takve studije može značajno varirati. Koliko košta pretraga možete saznati izravno u zdravstvenoj ustanovi u kojoj ćete je obaviti.

Prosječne cijene

Bolje je saznati detaljnije o tome koliko košta test za otkrivanje trombofilije izravno na licu mjesta, budući da cijena navedena na internetu možda ne odgovara stvarnim vrijednostima zbog pruženih irelevantnih informacija.

U svom radu opstetričari-ginekolozi Centra neprestano odgovaraju na pitanja: što je trombofilija? Što je genetska trombofilija? Koji test na trombofiliju treba učiniti da se isključi nasljedni faktor? Kako su povezani trombofilija, trudnoća i polimorfizmi? I mnogi drugi.

Što je trombofilija?
Tromb (ugrušak) + philia (ljubav) = trombofilija. To je takva ljubav prema krvnom ugrušku, odnosno povećana sklonost tromboza- stvaranje krvnih ugrušaka u žilama različitih promjera i položaja. Trombofilija je poremećaj sustava.
Hemostaza je mehanizam koji osigurava ispraviti reakcija krvi na vanjske i unutarnje čimbenike. Krv bi trebala teći kroz žile brzo, bez zaustavljanja, ali kada je potrebno smanjiti brzinu protoka i/ili stvoriti ugrušak, na primjer, za “popravak” ozlijeđene žile, to treba učiniti “ispravna” krv. Zatim, nakon što ste se uvjerili da je krvni ugrušak obavio svoj posao i da više nije potreban, otopite ga. I trči dalje)
Naravno, nije sve tako jednostavno i koagulacijski sustav je složen višekomponentni mehanizam s regulacijom na različitim razinama.

Malo povijesti...
1856. - Njemački znanstvenik Rudolf Virchow zapitao se o patogenezi tromboze, proveo niz studija i eksperimenata u vezi s tim i formulirao osnovni mehanizam stvaranja tromba. Svaki student medicine, kada spominje Virchowljevu trijadu, dužan je prijaviti - ozljedu unutarnje stijenke krvnog suda, smanjenje brzine protoka krvi i povećanje zgrušavanja krvi. Zapravo, veliki Virchow je prvi riješio zagonetku "zašto ista krv može slobodno teći, ali može začepiti krvnu žilu".
1990. - Britanski odbor za hematološke standarde definirao je pojam "trombofilija" kao urođeni ili stečeni nedostatak hemostaze, koji dovodi do visokog stupnja osjetljivosti na trombozu.
1997. - izvanredni hematolog A.I. Vorobyov opisuje se “hiperkoagulacijski sindrom”, odnosno određeno stanje krvi s povećanom spremnošću na zgrušavanje.

Je li krvni ugrušak opasan?
Odgovor je da. Osim fiziološke potrebe, tromboza je, naravno, loša. Budući da je začepljenje bilo kojeg plovila opasno. Što je posuda veća, to je značajnija, to su komplikacije opasnije. Posuda ne bi trebala blokirati protok krvi. To odmah ili postupno povlači za sobom smanjenje dopreme kisika do tkiva (hipoksija) i izaziva niz patoloških promjena. Možda nije primjetno i nije tako strašno kao što sam opisao, ali može biti i vrlo bolno, a ponekad i smrtonosno. Tromboza povlači za sobom značajno oštećenje funkcije jednog ili drugog organa, a ponekad i tijela u cjelini. Tromboza je plućna embolija, to je zatajenje srca (uključujući akutno koronarno), oštećenje nogu (duboka venska tromboza), crijeva (mezenterična) itd.

Kako je trombofilija povezana s trudnoćom?
Trudnoća je posebno "testno" razdoblje koje otkriva nositeljstvo genetske trombofilije, a većina žena prvi put sazna za polimorfizam gena hemostaze tijekom trudnoće.
Što se tiče opstetričkih komplikacija, problem povećanog stvaranja tromba prvenstveno se odnosi na organ koji se u potpunosti sastoji od krvnih žila. Ovo je posteljica. Vrlo detaljno i sa slikama – ovdje:
Sve žene tijekom trudnoće doživljavaju fiziološku hiperkoagulaciju, odnosno krv normalno malo povećava svoju zgrušavanje. To je normalan fiziološki mehanizam usmjeren na sprječavanje gubitka krvi nakon trudnoće - tijekom poroda ili s mogućim patološkim ishodima (prijevremeni prekid trudnoće, abrupcija posteljice itd.).
Ali ako je žena nositelj neispravnog gena za hemostazu (ili nekoliko), tada će, suprotno matematičkom pravilu, minus po minus dati još veći minus - značajno će povećati rizik od krvnih ugrušaka u krvnim žilama posteljice. , što može izazvati mnoge komplikacije.

Koje vrste trombofilija postoje?
Trombofilije se dijele na nasljedne i stečene, a postoje i mješoviti tipovi.

Stečena (negenetska) trombofilija
Kupljeno oblici trombofilije ostvaruju se pod određenim "posebnim" uvjetima. To se događa kada tijelo prolazi kroz teške trenutke; Prilično ozbiljne patološke promjene povlače za sobom "prekomjernu" reakciju koagulacijskog sustava. Na primjer, onkološke bolesti praćene kemoterapijom, teški zarazni, autoimuni, alergijski procesi, bolesti jetre i bubrega, kardiovaskularne patologije, bolesti vezivnog tkiva - sistemski eritematozni lupus, razni vaskulitisi itd. U takvim slučajevima može se pokrenuti kaskada stvaranja tromba i bez nosača defektni geni hemostaze. Predisponirajući čimbenici mogu uključivati ​​dugotrajnu i upornu dehidraciju, tjelesnu neaktivnost, pretilost, trudnoću, uzimanje hormonskih lijekova itd.

Nastavit će se. U sljedećem broju bloga -.

Genetski rizik od trombofilije (uznapredovala)

Sveobuhvatna genetska analiza koja vam omogućuje određivanje rizika od trombofilije. Riječ je o molekularno genetičkom proučavanju gena čimbenika zgrušavanja krvi, receptora trombocita, fibrinolize, metabolizma čije promjene u aktivnosti izravno ili neizravno određuju sklonost povećanom tromboziranju.

Koji se biomaterijal može koristiti za istraživanje?

Bukalni (bukalni) epitel, venska krv.

Kako se pravilno pripremiti za istraživanje?

Nije potrebna priprema.

Više o studiju

Kao rezultat različitih patoloških procesa, krvni ugrušci mogu nastati u posudama, blokirajući protok krvi. Ovo je najčešća i najnepovoljnija manifestacija nasljedne trombofilije - povećane sklonosti stvaranju krvnih ugrušaka povezane s određenim genetskim defektima. Može dovesti do razvoja arterijske i venske tromboze, što zauzvrat često uzrokuje infarkt miokarda, koronarnu bolest srca, moždani udar, plućnu emboliju itd.

Sustav hemostaze uključuje čimbenike koagulacijskog i antikoagulacijskog sustava. U normalnom su stanju u ravnoteži i osiguravaju fiziološka svojstva krvi, sprječavajući povećano stvaranje tromba ili, obrnuto, krvarenje. No kada je izložen vanjskim ili unutarnjim čimbenicima, ta se ravnoteža može poremetiti.

U nastanku nasljedne trombofilije u pravilu sudjeluju geni za faktore zgrušavanja krvi i fibrinolizu, kao i geni za enzime koji kontroliraju metabolizam folne kiseline. Poremećaji u tom metabolizmu mogu dovesti do trombotičkih i aterosklerotskih vaskularnih lezija (povećanjem razine u krvi).

Najznačajniji poremećaj koji dovodi do trombofilije je mutacija gena faktora zgrušavanja 5 ( F5), naziva se i Leiden. Očituje se rezistencijom faktora 5 na aktivirani protein C i povećanjem brzine stvaranja trombina, što rezultira pojačanim procesima zgrušavanja krvi. Važnu ulogu u razvoju trombofilije ima i mutacija gena za protrombin ( F2), povezan s povećanjem razine sinteze ovog faktora zgrušavanja. U prisutnosti ovih mutacija značajno se povećava rizik od tromboze, posebno zbog provocirajućih čimbenika: uzimanje oralnih kontraceptiva, prekomjerna tjelesna težina, tjelesna neaktivnost itd.

• odmor u krevetu (više od 3 dana), produljena imobilizacija, duga statička opterećenja, uključujući one povezane s radom, sjedilački način života;
• korištenje oralnih kontraceptiva koji sadrže estrogene;
• višak tjelesne težine;
• povijest venskih tromboembolijskih komplikacija;
• kateter u središnjoj veni;
• dehidracija;
• kirurške intervencije;
• ozljeda;
• pušenje;
• onkološke bolesti;
• trudnoća;
• popratne kardiovaskularne bolesti, maligne neoplazme.

Kada je studija zakazana?

• Ako postoji obiteljska povijest tromboembolije.
• Ako u anamnezi postoji tromboza.
• Za trombozu mlađu od 50 godina, ponovljena tromboza.
• U slučaju tromboze u bilo kojoj dobi u kombinaciji s obiteljskom poviješću tromboembolije (plućna embolija), uključujući trombozu drugih lokalizacija (cerebralne žile, portalne vene).
• Za trombozu bez očitih čimbenika rizika u dobi iznad 50 godina.
• U slučaju primjene hormonske kontracepcije ili hormonske nadomjesne terapije u žena: 1) s poviješću tromboze, 2) čiji su srodnici u prvom koljenu imali trombozu ili nasljednu trombofiliju.
• S kompliciranom opstetričkom poviješću (pobačaj, fetoplacentalna insuficijencija, tromboza tijekom trudnoće iu ranom postporođajnom razdoblju, itd.).
• Prilikom planiranja trudnoće kod žena koje boluju od tromboze (ili u slučaju tromboze kod njihovih srodnika u prvom koljenu).
• Pod takvim visokorizičnim uvjetima kao što su abdominalne operacije, dugotrajna imobilizacija, stalna statička opterećenja i sjedeći način života.
• S obiteljskom poviješću kardiovaskularnih bolesti (slučajevi ranih srčanih i moždanih udara).
• Pri procjeni rizika od trombotičkih komplikacija u bolesnika sa zloćudnim novotvorinama.

Što znače rezultati?

Na temelju rezultata opsežne studije 10 značajnih genetskih markera izdaje se zaključak genetičara koji će omogućiti procjenu rizika od trombofilije, predviđanje razvoja bolesti kao što su tromboza, tromboembolija, srčani udar ili vjerojatnost komplikacija povezane s poremećenom hemostazom tijekom trudnoće, odabir smjerova za optimalnu prevenciju i već postojeće kliničke manifestacije, detaljno razumjeti njihove uzroke.