Čo je agitácia v medicíne. Príčiny, symptómy a liečba agitovanosti

Protirakovinový liek. Používa sa pri liečbe benígnych a zhubné nádory.

Inštrukcie na používanie:

Metotrexát je cytostatikum zo skupiny antimetabolitov, antagonistov kyselina listová. Má výrazný imunosupresívny účinok aj pri relatívne nízkych dávkach, ktoré nemajú výraznú hematologickú toxicitu. Vďaka tomu sa metotrexát používa ako imunosupresívne liečivo viac ako iné cytostatiká s imunosupresívnou aktivitou.

Popis lieku Metotrexát nie je určený na predpisovanie liečby bez účasti lekára.

Forma a zloženie uvoľnenia

Tablety

Injekcia

Farmakologické vlastnosti

Poskytuje protinádorové a imunosupresívne pôsobenie. Aktívne sa deliace bunky zhubných nádorov sú obzvlášť citlivé na pôsobenie metotrexátu, ako aj kostná dreň, embryo, sliznice ústnej dutiny, črevá, močového mechúra.

Po intravenóznom podaní sa rýchlo distribuuje v objeme ekvivalentnom celkovému objemu telesných tekutín. Počiatočný distribučný objem je 0,18 l/kg (18 % telesnej hmotnosti), rovnovážny distribučný objem je 0,4 – 0,8 l/kg (40 – 80 % telesnej hmotnosti). Komunikácia s plazmatickými proteínmi je asi 50%.

Pri prijatí do terapeutické dávky bez ohľadu na spôsob podania prakticky nepreniká hematoencefalickou bariérou (po intratekálnom podaní, vysoké koncentrácie). Utajované v materské mlieko, prechádza cez placentu (má teratogénny účinok na plod).

Metabolizuje sa hlavne v pečeňových bunkách za tvorby polyglutamátov (inhibítorov DHF a tymidylátsyntetázy), ktoré sa môžu pôsobením hydroláz premeniť na metotrexát.

Malé množstvo polyglutaminovaných derivátov sa zadržiava v tkanivách dlho. Retenčný čas a trvanie účinku týchto aktívnych metabolitov závisí od typu bunky, tkaniva a typu nádoru.

Mierne sa metabolizuje (po zavedení normálnych dávok) na 7-hydroxymetotrexát (rozpustnosť vo vode je 3-5 krát nižšia ako u metotrexátu). Akumulácia tohto metabolitu nastáva pri zavedení vysoké dávky metotrexát na liečbu osteosarkómu.

Polčas u pacientov užívajúcich menej ako 30 mg/m2 liečiva v počiatočnej fáze je 2-4 hodiny. Konečný Tsh je závislý od dávky a je 3-10 hodín so zavedením nízkych (menej ako 30 mg / m2) a 8-15 hodín - vysokých dávok metotrexátu (80 mg / m2 alebo viac).

Vylučuje sa predovšetkým obličkami glomerulárnej filtrácie a tubulárnou sekréciou do 24 hodín, menej ako 10 % sa vylúči žlčou. Klírens metotrexátu sa značne líši, pri vysokých dávkach klesá.

Vylučovanie lieku u pacientov s ťažkým ascitom alebo výpotkom v pleurálna tekutina pomaly. O znovuzavedenie sa hromadí v tkanivách ako metabolity. Pri chronickom zlyhaní obličiek sa môže eliminácia liečiva výrazne predĺžiť.

Indikácie pre použitie metotrexátu

• lymfo- a myeloblastická leukémia;
• neuroleukémia;
• myelóm;
• trofoblastické nádory;
• karcinóm pažeráka;
• spinocelulárny karcinóm hlavy a krku;
• rakovina močového mechúra;
• rakovina pľúc;
• rakovina pečene;
• rakovina prsníka;
• rakovina obličiek;
• rakovina močovodov;
• rakovina prostaty;
• rakovina krčka maternice;
• rakovina vulvy;
• Rakovina vaječníkov;
• rakovina semenníkov;
• rakovinu penisu;
• Hodgkinove a non-Hodgkinove lymfómy (vrátane Burkittovho lymfómu);
• mycosis fungoides (lokálna liečba);
• nemetastatický osteogénny sarkóm.

Okrem toho:

• reumatoidná artritída (vrátane Feltyho syndrómu);
• steroid-dependentná bronchiálna astma;
• Crohnova choroba;
• chronická nešpecifická ulcerózna kolitída;
• lichen planus;
• psoriáza;
• psoriatickú artritídu;
• Reiterov syndróm;
• Cesariho syndróm;
• roztrúsená skleróza.

Dávkovanie a podávanie

Dávky a termíny liečby sa stanovujú individuálne v závislosti od režimu chemoterapie, indikácií, liečebného režimu, „odpovede“ pacienta a znášanlivosti. Dávky sa vypočítavajú na základe plochy povrchu tela alebo hmotnosti pacienta.

Dávky používané v súlade s liečebnými režimami sú rozdelené:

• zvyčajné (nízke) dávky ( jednorazová dávka pod 100 mg/m2);
• médium (jednorazová dávka 100-1000 mg/m2);
• vysoká (jednorazová dávka nad 1000 mg/m2).

Dávky nad 100 mg/m2 sa podávajú len intravenóznou kvapkou a pod ochranou kalciumfolinátu. Pre intravenózne podanie liečivo sa zriedi v 5% roztoku dextrózy na koncentráciu 10 mg / ml.

Použiť nasledujúce režimy dávkovanie:

Funkcie aplikácie

Počas a po liečbe metotrexátom sa treba vyhnúť počatiu (muži – 3 mesiace po liečbe, ženy – aspoň jeden ovulačný cyklus). Po liečbe metotrexátom sa odporúča znížiť užívanie kalciumfolinátu toxické účinky vysoké dávky lieku. S rozvojom hnačky a ulceróznej stomatitídy sa má liečba metotrexátom prerušiť a okamžite sa poraďte s lekárom.

Vedľajšie účinky

Z nervového systému a zmyslových orgánov:

• encefalopatia;
• závraty;
• bolesť hlavy;
• zhoršenie zraku;
• ospalosť;
• afázia;
• bolesť chrbta;
• stuhnutosť svalov na zadnej strane krku;
• kŕče;
• paralýza;
• hemiparéza.

V niektorých prípadoch:

• únava;
• slabosť;
• zmätenosť;
• ataxia;
• chvenie;
• Podráždenosť;
• kóma;
• konjunktivitída;
• nadmerné slzenie;
• katarakta;
• fotofóbia;
• kortikálna slepota (pri vysokých dávkach).

Zo strany kardiovaskulárneho systému:

• perikarditída;
• exsudatívna perikarditída;
• hypotenzia.

Tromboembolické zmeny:

• arteriálnej trombózy;
• cerebrálna trombóza;
• hlboká žilová trombóza;
• trombóza obličková žila;
• tromboflebitída;
• pľúcna embólia.

Zo strany hematopoetických orgánov a systému hemostázy:

• anémia;
• leukopénia;
• trombocytopénia;
• neutropénia;
• lymfopénia (najmä T-lymfocyty);
• hypogama globulinémia;
• krvácanie;
• septikémia spôsobená leukopéniou.

Z dýchacieho systému:

• intersticiálna pneumonitída;
• pľúcna fibróza;
• exacerbácia pľúcnych infekcií.

Z tráviaceho traktu:

• zápal ďasien;
• faryngitída;
• ulcerózna stomatitída;
• anorexia;
• nevoľnosť;
• zvracať;
• hnačka;
• ťažkosti s prehĺtaním;
• melena;
• ulcerácia gastrointestinálnej sliznice;
• gastrointestinálne krvácanie;
• enteritída;
• poškodenie pečene;
• fibróza a cirhóza pečene.

Z genitourinárneho systému:

• cystitída;
• nefropatia;
• azotémia;
• hematúria;
• hyperurikémia alebo ťažká nefropatia;
• dysmenorea;
• nestabilná oligospermia;
• porušenie procesu oogenézy a spermatogenézy;
• malformácie plodu.

Zo strany kože:

• kožný erytém;
• vypadávanie vlasov (zriedkavé);
• fotosenzitivita;
• ekchymóza;
• akné vyrážka;
• furunkulóza;
• peeling;
• de- alebo hyperpigmentácia kože;
• pľuzgiere;
• folikulitída;
• telangiektázie;
• toxická epidermálna nekrolýza;
• Stevensov-Johnsonov syndróm.

Alergické reakcie:

• horúčka;
• zimnica;
• vyrážka;
• žihľavka;
• anafylaxie.

Ostatné:

• imunosupresiu;
• oportúnna infekcia;
• osteoporóza;
• vaskulitída.

Interakcia s inými liekmi

Zosilnený a predĺžený účinok metotrexátu, ktorý vedie k intoxikácii, prispieva k súčasnému užívanie NSAID barbituráty, sulfónamidy, kortikosteroidy, tetracyklíny, trimetoprim, chloramfenikol, kyselina para-aminobenzoová a para-aminohippurová, probenecid.

Kyselina listová a jej deriváty znižujú účinnosť.

Zlepšuje akciu nepriame antikoagulanciá(deriváty kumarínu alebo indandiónu) a zvyšuje riziko krvácania.

Penicilínové lieky znižujú renálny klírens metotrexát.

O simultánna aplikácia metotrexát a asparagináza môžu blokovať účinok metotrexátu.

Neomycín (perorálny) môže znížiť absorpciu metotrexátu.

Iné lieky, ktoré spôsobujú supresiu kostnej drene alebo radiačnú terapiu, zosilňujú účinok a aditívne inhibujú funkciu kostnej drene.

Pri súčasnom použití je možný synergický cytotoxický účinok s cytarabínom.

V kombinácii so živými vírusovými vakcínami môže spôsobiť zintenzívnenie procesu replikácie vakcínového vírusu, zvýšené vedľajšie účinky vakcín a pokles tvorby protilátok v reakcii na zavedenie ako živých, tak aj inaktivované vakcíny.

Kontraindikácie

• precitlivenosť;
• imunodeficiencie;
• anémia (vrátane hypo- a aplastickej);
• leukopénia;
• trombocytopénia;
• leukémia s hemoragický syndróm;
• zlyhanie pečene alebo obličiek;
• výpotok v pleurálnej dutine;
• ascites;
• útlaku funkcie kostnej drene;
• ovčie kiahne (vrátane nedávno prenesených);
• stomatitída;
• ulcerózna kolitída.

Kontraindikované počas tehotenstva (môže spôsobiť smrť plodu alebo spôsobiť vrodené deformity). Počas trvania liečby by mal prestať dojčenie.

Predávkovanie

Neexistujú žiadne špecifické príznaky predávkovania. V prípade úmyselného alebo náhodného príjmu dávok prekračujúcich odporúčané dávky, ako aj kedy zjavné príznaky vedľajšie účinky, mali by ste sa okamžite poradiť s lekárom.

Podmienky skladovania

Podmienky výdaja z lekární

Vydané na lekársky predpis.

Analógy metotrexátu

Analógy sú nasledujúce lieky:

• vero-metotrexát;
• metotrexát Teva;
• Methotab;
• Methodject;
• Zeksat.

Cena metotrexátu

Tablety a injekčný roztok metotrexátu si môžete kúpiť v lekárňach za cenu 169–597 rubľov.

Hrubý vzorec

C20H22N8O5

Farmakologická skupina látky Metotrexát

Nozologická klasifikácia (ICD-10)

CAS kód

59-05-2

Charakteristika látky Metotrexát

Skupinový antimetabolit štruktúrne analógy kyselina listová. Žltý alebo oranžovo-žltý kryštalický prášok. Prakticky nerozpustný vo vode a alkohole, hygroskopický a nestabilný na svetle. Dostupné vo forme lyofilizovanej poréznej hmoty od žltej po žltohnedú, rozpustnú vo vode. Molekulová hmotnosť 454,45.

Farmakológia

farmakologický účinok- protinádorový, cytostatický, imunosupresívny.

Inhibuje dihydrofolátreduktázu (DHF), ktorá premieňa kyselinu dihydrofolovú na kyselinu tetrahydrofolovú, ktorá je donorom jednouhlíkových skupín pri syntéze purínových nukleotidov a tymidylátu, nevyhnutných pre syntézu DNA. Okrem toho metotrexát podlieha polyglutaminácii v bunke s tvorbou metabolitov, ktoré majú inhibičný účinok nielen na DHF, ale aj na iné folát-dependentné enzýmy, vrátane tymidylátsyntetázy, 5-aminoimidazol-4-karboxamidoribonukleotid (AICAR) transamylázy.

Inhibuje syntézu a opravu DNA, bunková mitóza, v menšej miere ovplyvňuje syntézu RNA a proteínu. Má špecifickosť pre S-fázu, je aktívny proti tkanivám s vysokou proliferačnou aktivitou buniek, inhibuje rast zhubné novotvary. Najcitlivejšie sú aktívne sa deliace nádorové bunky, ako aj bunky kostnej drene, embrya, slizníc ústnej dutiny, čriev a močového mechúra.

Má cytotoxický účinok, má teratogénne vlastnosti.

Štúdie karcinogenity zistili, že metotrexát spôsobuje chromozomálne poškodenie v somatických bunkách zvierat a v bunkách ľudskej kostnej drene, čo však neumožnilo vyvodiť definitívne závery o karcinogenite lieku.

Metotrexát sa ukázal ako účinný pri liečbe bronchiálna astma(steroid-dependent), Crohnova choroba, chronická ulcerózna kolitída, mycosis fungoides ( neskorších štádiách), Reiterov syndróm, retikulárna erytroderma (Cesariho syndróm), psoriatická artritída, juvenilná reumatoidná artritída aby sa zabránilo reakciám štep verzus hostiteľ.

Po perorálnom podaní v dávke 30 mg/m 2 a nižšej sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (asi 60 % biologická dostupnosť). U detí s leukémiou sa miera absorpcie pohybuje od 23 do 95 %. Absorpcia výrazne klesá, keď dávka presiahne 80 mg/m 2 (pravdepodobne v dôsledku saturačného efektu). C max sa dosiahne po 1-2 hodinách pri perorálnom podaní a po 30-60 minútach pri intramuskulárnom podaní. Príjem s jedlom spomalí čas potrebný na dosiahnutie C max asi o 30 minút, ale úroveň absorpcie a biologická dostupnosť sa nemení.

Po intravenóznom podaní sa rýchlo distribuuje v objeme ekvivalentnom celkovému objemu telesných tekutín. Počiatočný distribučný objem je 0,18 l/kg (18 % telesnej hmotnosti), rovnovážny distribučný objem je 0,4 – 0,8 l/kg (40 – 80 % telesnej hmotnosti).

50 – 60 % metotrexátu cirkulujúceho v cievnom riečisku je spojených s proteínmi (hlavne albumínom).

Pri perorálnom alebo parenterálnom podaní prechádza cez BBB len v obmedzenom rozsahu (v závislosti od dávky); po intratekálnej injekcii významné množstvá ide systémový obeh. Vylučuje sa do materského mlieka, prechádza cez placentu (má teratogénny účinok na plod).

Metabolizuje sa v pečeňových bunkách a iných bunkách za vzniku polyglutamátov (inhibítorov DHF a tymidylátsyntetázy), ktoré sa môžu pôsobením hydroláz premeniť na metotrexát. Čiastočne metabolizovaný črevnú mikroflóru(po požití). Malé množstvo polyglutaminovaných derivátov sa dlhodobo zadržiava v tkanivách. Retenčný čas a trvanie účinku týchto aktívnych metabolitov závisí od typu bunky, tkaniva a typu nádoru. Mierne sa metabolizuje (pri užívaní normálnych dávok) na 7-hydroxymetotrexát (rozpustnosť vo vode je 3-5 krát nižšia ako u metotrexátu). Ku akumulácii tohto metabolitu dochádza pri užívaní vysokých dávok metotrexátu predpísaného na liečbu osteosarkómu.

Konečný T 1/2 je závislý od dávky a je 3-10 hodín so zavedením nízkych a 8-15 hodín s vysokými dávkami metotrexátu. 80-90% intravenóznej dávky sa vylučuje v nezmenenej forme obličkami glomerulárnou filtráciou a aktívnou tubulárnou sekréciou do 24 hodín a menej ako 10% - žlčou. Klírens metotrexátu sa značne líši, pri vysokých dávkach klesá.

Vylučovanie lieku u pacientov s ťažkým ascitom alebo výpotokom do pleurálnej tekutiny je pomalé.

Použitie metotrexátu

Chorionický karcinóm maternice, akútna lymfocytová leukémia, nádory centrálneho nervového systému (leukemoidná infiltrácia mozgových blán), rakovina prsníka, rakovina hlavy a krku, rakovina pľúc, rakovina močového mechúra, rakovina žalúdka; Hodgkinova choroba, non-Hodgkinov lymfóm, retinoblastóm, osteosarkóm, Ewingov sarkóm, sarkóm mäkkých tkanív; refraktérna psoriáza (iba s stanovená diagnóza v prípade rezistencie na iné terapie), reumatoidná artritída.

Kontraindikácie

Precitlivenosť, imunodeficiencia, anémia (vrátane hypo- a aplastickej), leukopénia, trombocytopénia, leukémia s hemoragickým syndrómom, zlyhanie pečene alebo obličiek.

Obmedzenia aplikácie

Infekčné ochorenia, vredy v ústach a tráviaceho traktu, nedávne operácie, dna alebo obličkové kamene v anamnéze (riziko hyperurikémie), starší ľudia a detstva.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Kontraindikované v tehotenstve (môže spôsobiť smrť plodu alebo spôsobiť vrodené malformácie).

V čase liečby by ste mali prestať dojčiť.

Vedľajšie účinky metotrexátu

Zo strany nervový systém a zmyslové orgány: encefalopatia (najmä pri podávaní viacerých dávok intratekálne, ako aj u pacientov po ožiarení mozgu), závraty, bolesti hlavy, rozmazané videnie, ospalosť, afázia, bolesti chrbta, svalová stuhnutosť v zadnej časti šije, kŕče, paralýza, hemiparéza; v niektorých prípadoch - únava, slabosť, zmätenosť, ataxia, tremor, podráždenosť, kóma; konjunktivitída, nadmerné slzenie, katarakta, fotofóbia, kortikálna slepota (pri vysokých dávkach).

Zo strany kardiovaskulárneho systému(hematopoéza, hemostáza): anémia, leukopénia, trombocytopénia, neutropénia, lymfopénia (najmä T-lymfocyty), hypogamaglobulinémia, krvácanie, septikémia spôsobená leukopéniou; zriedkavo - perikarditída, exsudatívna perikarditída, hypotenzia, tromboembolické zmeny (arteriálna trombóza, cerebrálna trombóza, hlboká žilová trombóza, trombóza obličkových žíl, tromboflebitída, pľúcna embólia).

Zo strany dýchací systém: zriedkavo - intersticiálna pneumonitída, pľúcna fibróza, exacerbácia pľúcnych infekcií.

Z tráviaceho traktu: zápal ďasien, faryngitída, ulcerózna stomatitída, anorexia, nauzea, vracanie, hnačka, ťažkosti s prehĺtaním, meléna, ulcerácia gastrointestinálnej sliznice, gastrointestinálne krvácanie, enteritída, poškodenie pečene, fibróza a cirhóza (pravdepodobné zvýšenie u pacientov, ktorí dostávajú kontinuálnu alebo dlhodobú liečbu) .

Zo strany genitourinárny systém: cystitída, nefropatia, azotémia, hematúria, hyperurikémia alebo ťažká nefropatia, dysmenorea, nestabilná oligospermia, narušená oogenéza a spermatogenéza, defekty plodu.

Zo strany koža: kožný erytém, pruritus, vypadávanie vlasov (zriedkavé), fotosenzitivita, ekchymóza, akné, furunkulóza, olupovanie, de- alebo hyperpigmentácia kože, pľuzgiere, folikulitída, telangiektázia, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm.

Alergické reakcie: horúčka, zimnica, vyrážka, žihľavka, anafylaxia.

Ostatné: imunosupresia, zriedkavo - oportúnna infekcia (bakteriálna, vírusová, plesňová, protozoálna), osteoporóza, vaskulitída.

Interakcia

Zosilnený a predĺžený účinok metotrexátu, ktorý vedie k intoxikácii, je uľahčený súčasným užívaním NSAID, barbiturátov, sulfónamidov, kortikosteroidov, tetracyklínov, trimetoprimu, chloramfenikolu, kyseliny paraaminobenzoovej a paraaminohippurovej, probenecidu. Kyselina listová a jej deriváty znižujú účinnosť. Zvyšuje účinok nepriamych antikoagulancií (deriváty kumarínu alebo indandiónu) a zvyšuje riziko krvácania. Lieky zo skupiny penicilínov znižujú renálny klírens metotrexátu. Pri súčasnom použití metotrexátu a asparaginázy je možné blokovať účinok metotrexátu. Neomycín (perorálny) môže znížiť absorpciu metotrexátu (perorálny). Drogy, ktoré spôsobujú patologické zmeny krvi, zvýšenie leukopénie a/alebo trombocytopénie, ak tieto lieky majú rovnaký účinok ako metotrexát na funkciu kostnej drene. Iné lieky, ktoré spôsobujú supresiu kostnej drene alebo radiačnú terapiu, zosilňujú účinok a aditívne inhibujú funkciu kostnej drene. Pri súčasnom použití je možný synergický cytotoxický účinok s cytarabínom. Pri súčasnom použití metotrexátu (intratekálne) s acyklovirom (parenterálne) je možné neurologické poruchy. V kombinácii so živými vírusovými vakcínami môže spôsobiť zintenzívnenie procesu replikácie vakcínového vírusu, zvýšenie nežiaducich účinkov vakcíny a zníženie tvorby protilátok v reakcii na zavedenie živých aj inaktivovaných vakcín. .

Predávkovanie

Symptómy: špecifické príznaky chýba.

Liečba: okamžité podanie kalciumfolinátu na neutralizáciu myelo toxické pôsobenie metotrexát (perorálny, intramuskulárny alebo intravenózny). Dávka kalciumfolinátu by mala byť aspoň rovnaká ako dávka metotrexátu a mala by sa podať počas prvej hodiny; ďalšie dávky sa podávajú podľa potreby. Zvýšte hydratáciu organizmu, vykonajte alkalizáciu moču, aby ste zabránili vyzrážaniu lieku a jeho metabolitov močové cesty.

Cesty podávania

Vo vnútri, parenterálne(v / m, v / v, intraarteriálne, intratekálne), v závislosti od indikácií.

Bezpečnostné opatrenia týkajúce sa látky Metotrexát

Aplikujte opatrne lekársky dohľad. Pre včasné odhalenie príznaky intoxikácie, je potrebné kontrolovať stav periférna krv(počet leukocytov a krvných doštičiek: najprv každý druhý deň, potom každých 3-5 dní počas prvého mesiaca, potom 1-krát za 7-10 dní, počas remisie - 1-krát za 1-2 týždne), aktivita pečeňových transamináz, obličky funkcie, Periodické röntgeny orgánov hrudník. Liečba metotrexátom sa ukončí, ak je počet lymfocytov v krvi nižší ako 1,5 10 9 /l, počet neutrofilov je nižší ako 0,2 10 9 /l, počet krvných doštičiek je nižší ako 75 10 9 /l. Zvýšenie hladín kreatinínu o 50 % alebo viac z pôvodného obsahu vyžaduje opätovné meranie klírensu kreatinínu. Zvýšenie hladiny bilirubínu si vyžaduje intenzívnu detoxikačnú terapiu. Štúdium hematopoézy kostnej drene sa odporúča pred liečbou, 1 krát počas liečby a na konci kurzu. Hladina metotrexátu v plazme sa stanovuje ihneď po ukončení infúzie, ako aj po 24, 48 a 72 hodinách (na zistenie príznakov intoxikácie, ktorá sa zastaví podaním kalciumfolinátu).

Pri liečbe zvýšenými a vysokými dávkami je potrebné sledovať pH moču (reakcia by mala byť alkalická v deň podania a ďalšie 2-3 dni). Za týmto účelom sa zmes 40 ml 4,2% roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 400-800 ml izotonického roztoku chloridu sodného injikuje intravenózne (kvapkaním) deň predtým, v deň liečby a v nasledujúcich 2-3 dňoch. Liečba metotrexátom vo vysokých a vysokých dávkach je kombinovaná so zvýšenou hydratáciou (až 2 litre tekutín denne).

Malo by byť zaplatené Osobitná pozornosť v prípadoch zníženia hematopoetickej funkcie kostnej drene spôsobeného užívaním rádioterapiu, chemoterapia resp dlhodobé užívanie niektoré lieky (sulfónamidy, deriváty amidopyrínu, chloramfenikol, indometacín). V takýchto prípadoch sa to zvyčajne zhoršuje všeobecný stav, ktorá predstavuje najväčšie nebezpečenstvo pre mladých a starších pacientov.

S rozvojom hnačky a ulceróznej stomatitídy sa musí liečba metotrexátom prerušiť, inak môže viesť k rozvoju hemoragickej enteritídy. Ak sa objavia príznaky pľúcnej toxicity (najmä suchý kašeľ bez spúta), odporúča sa liečbu metotrexátom prerušiť z dôvodu rizika možných ireverzibilných toxických účinkov na pľúca. Používajte opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek (znížte dávky).

Je potrebné vyhnúť sa užívaniu alkoholu a drog s hepatotoxicitou, pretože. ich použitie pri liečbe metotrexátom zvyšuje riziko poškodenia pečene; dlhodobé vystavenie slnku. O kombinovaná liečba každý liek sa má užívať v určenom čase; ak sa vynechá dávka, liek sa neužije, dávka sa nezdvojnásobí.

Počas obdobia liečby sa neodporúča očkovať vírusovými vakcínami, treba sa vyhnúť kontaktu s ľuďmi, ktorí dostali vakcínu proti detskej obrne, s pacientmi bakteriálne infekcie. aplikovať naživo vírusové vakcíny u pacientov s leukémiou v remisii sa nemá podávať aspoň 3 mesiace po poslednom cykle chemoterapie. Imunizácia perorálnou vakcínou proti detskej obrne v úzkom kontakte s takýmto pacientom, najmä s rodinnými príslušníkmi, by sa mala odložiť.

Výskyt príznakov útlmu kostnej drene, nezvyčajné krvácanie alebo krvácanie, čierna, dechtovitá stolica, krv v moči alebo stolici alebo červené škvrny na koži vyžadujú okamžitú lekársku pomoc.

Dávajte pozor, aby ste sa vyhli náhodným rezom ostré predmety(bezpečnostný holiaci strojček, nožnice), vyhýbajte sa aktivitám kontaktné druhyšport alebo iné situácie, pri ktorých je možné krvácanie alebo zranenie.

Tablety 2,5 mg

- Lyofilizát na injekčný roztok

- Tablety 2,5 mg

- Injekčný roztok 2,5 alebo 25 mg/ml

- Infúzny koncentrát 100 mg/ml

- Injekcia

Analógy

Ide o lieky patriace do rovnakej farmaceutickej skupiny, ktoré obsahujú rôzne účinných látok(INN), sa od seba líšia názvom, ale používajú sa na liečbu rovnakých chorôb.

• - Lyofilizát na infúzny roztok 2 mg

Dávkové formy lieku

Tablety - 2,5 mg
Látka-prášok - 0,1-5 kg
Injekčný roztok - 1 ml

Indikácie pre použitie lieku Metotrexát

chorionický karcinóm maternice, akútna lymfocytová leukémia, nádory centrálneho nervového systému (leukemoidná infiltrácia mozgových blán), rakovina prsníka, rakovina hlavy a krku, rakovina pľúc, močového mechúra, žalúdka; Hodgkinova choroba, non-Hodgkinov lymfóm, retinoblastóm, osteosarkóm, Ewingov sarkóm, sarkóm mäkkých tkanív; refraktérna psoriáza (iba so stanovenou diagnózou v prípade rezistencie na iné typy liečby), reumatoidná artritída.

Uvoľňovacia forma lieku metotrexát

tablety 2,5 mg; fľaša (fľaša) 100, krabica (škatuľa) 1;
obalené tablety 2,5 mg; téglik (pohár) polymér 50, kartónové balenie 1;
obalené tablety 2,5 mg; blistrové balenie 10, kartónové balenie 1,2,3,4,5,6,8,10;
obalené tablety 2,5 mg; blistrové balenie 50, kartónové balenie 2,3,4,5,6,8,10;

Obalené tablety 2,5 mg; polymérová nádoba 10,20,30,40,50,100 kusov, kartónové balenie 1;
obalené tablety filmový plášť 2,5 mg; blistrové balenie 10, kartónové balenie 1,2,3,5;
filmom obalené tablety 2,5 mg; fľaša (fľaša) polymér 50, kartónové balenie 1;
filmom obalené tablety 2,5 mg; téglik z tmavého skla 50, kartónové balenie 1;

Farmakodynamika metotrexátu

Inhibuje dihydrofolátreduktázu (DHF), ktorá premieňa kyselinu dihydrofolovú na kyselinu tetrahydrofolovú, ktorá je donorom jednouhlíkových skupín pri syntéze purínových nukleotidov a tymidylátu, nevyhnutných pre syntézu DNA. Okrem toho metotrexát podlieha polyglutaminácii v bunke s tvorbou metabolitov, ktoré majú inhibičný účinok nielen na DHF, ale aj na iné folát-dependentné enzýmy, vrátane tymidylátsyntetázy, 5-aminoimidazol-4-karboxamidoribonukleotid (AICAR) transamylázy.

Potláča syntézu a opravu DNA, bunkovú mitózu, v menšej miere ovplyvňuje syntézu RNA a proteínu. Má špecifickosť pre S-fázu, je aktívny proti tkanivám s vysokou proliferačnou aktivitou buniek, inhibuje rast malígnych novotvarov. Najcitlivejšie sú aktívne sa deliace nádorové bunky, ako aj bunky kostnej drene, embrya, slizníc ústnej dutiny, čriev a močového mechúra.

Má cytotoxický účinok, má teratogénne vlastnosti.

Farmakokinetika metotrexátu

Po perorálnom podaní v dávke 30 mg/m2 a nižšej sa rýchlo a úplne absorbuje z gastrointestinálneho traktu (približne 60 % biologická dostupnosť). U detí s leukémiou sa miera absorpcie pohybuje od 23 do 95 %. Absorpcia výrazne klesá, keď dávka prekročí 80 mg/m2 (pravdepodobne v dôsledku saturačného efektu). Cmax sa dosiahne po 1–2 hodinách pri perorálnom podaní a po 30–60 minútach pri intramuskulárnom podaní. Príjem s jedlom spomalí čas potrebný na dosiahnutie Cmax asi o 30 minút, ale úroveň absorpcie a biologická dostupnosť sa nemení.

Po intravenóznom podaní sa rýchlo distribuuje v objeme ekvivalentnom celkovému objemu telesných tekutín. Počiatočný distribučný objem je 0,18 l/kg (18 % telesnej hmotnosti), rovnovážny distribučný objem je 0,4 – 0,8 l/kg (40 – 80 % telesnej hmotnosti).

Použitie metotrexátu počas tehotenstva

Kontraindikované v tehotenstve (môže spôsobiť smrť plodu alebo spôsobiť vrodené malformácie).

V čase liečby by ste mali prestať dojčiť.

Kontraindikácie použitia metotrexátu

Precitlivenosť, imunodeficiencia, anémia (vrátane hypo- a aplastickej), leukopénia, trombocytopénia, leukémia s hemoragickým syndrómom, zlyhanie pečene alebo obličiek.

Vedľajšie účinky metotrexátu

Z nervového systému a zmyslových orgánov: encefalopatia (najmä pri podávaní viacerých dávok intratekálne, ako aj u pacientov po ožiarení mozgu), závraty, bolesti hlavy, rozmazané videnie, ospalosť, afázia, bolesti chrbta, stuhnutosť svalov zadná časť krku, kŕče, paralýza, hemiparéza; v niektorých prípadoch - únava, slabosť, zmätenosť, ataxia, tremor, podráždenosť, kóma; konjunktivitída, nadmerné slzenie, katarakta, fotofóbia, kortikálna slepota (pri vysokých dávkach).

Zo strany kardiovaskulárneho systému (krvotvorba, hemostáza): anémia, leukopénia, trombocytopénia, neutropénia, lymfopénia (najmä T-lymfocyty), hypogamaglobulinémia, krvácanie, septikémia spôsobená leukopéniou; zriedkavo - perikarditída, exsudatívna perikarditída, hypotenzia, tromboembolické zmeny (arteriálna trombóza, cerebrálna trombóza, hlboká žilová trombóza, trombóza obličkových žíl, tromboflebitída, pľúcna embólia).

Z dýchacieho systému: zriedkavo - intersticiálna pneumonitída, pľúcna fibróza, exacerbácia pľúcnych infekcií.

Na strane tráviaceho traktu: zápal ďasien, faryngitída, ulcerózna stomatitída, anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, ťažkosti s prehĺtaním, meléna, ulcerácia sliznice tráviaceho traktu, gastrointestinálne krvácanie, enteritída, poškodenie pečene, fibróza a cirhóza pečene (tzv. pravdepodobnosť je zvýšená u pacientov, ktorí dostávajú kontinuálnu alebo dlhodobú liečbu).

Z genitourinárneho systému: cystitída, nefropatia, azotémia, hematúria, hyperurikémia alebo ťažká nefropatia, dysmenorea, nestabilná oligospermia, narušená oogenéza a spermatogenéza, defekty plodu.

Na strane kože: erytém kože, svrbenie, vypadávanie vlasov (zriedkavo), fotosenzitivita, ekchymóza, akné, furunkulóza, olupovanie, de- alebo hyperpigmentácia kože, pľuzgiere, folikulitída, telangiektázia, toxická epidermálna nekrolýza, Stevensov-Johnsonov syndróm .

Alergické reakcie: horúčka, zimnica, vyrážka, žihľavka, anafylaxia.

Iné: imunosupresia, zriedkavo - oportúnna infekcia (bakteriálna, vírusová, plesňová, protozoálna), osteoporóza, vaskulitída.

Dávkovanie a podávanie metotrexátu

Dávka je individuálna v závislosti od typu nádoru, štádia ochorenia, účinnosti terapie a znášanlivosti.

Dávky používané v súlade s liečebnými režimami sa delia na bežné (nízke) dávky (jednorazová dávka pod 100 mg/m2), stredné (jednorazová dávka 100-1000 mg/m2) a vysoké (jednorazová dávka nad 1000 mg/m2).

Terapia obvyklé dávky(bez krytia kalciumfolinátom): IV 15–20 mg/m2 dvakrát týždenne alebo 30–50 mg/m2 raz týždenne, alebo im, IV 15 mg/m2 denne počas 5 dní, opakovať každý druhý deň 2–3 týždne

Liečba so strednou dávkou: IV 50–150 mg/m2 (bez prekrytia kalciumfolinátom), ktorá sa má zopakovať po 2–3 týždňoch alebo 240 mg/m2 (IV infúzia počas 24 hodín pod krytom kalciumfolinátu), ktorá sa má zopakovať po 4–7 dňoch ; alebo 500-1000 mg/m2 (in/infúzia počas 36-42 hodín pod krytom kalciumfolinátu) s opakovaním po 2-3 týždňoch.

Liečba vysokými dávkami (pod krytom kalciumfolinátu): 1 000 – 1 200 mg/m2 (iv infúzia 1 – 6 hodín) opakovaná po 1 – 3 týždňoch (vyžaduje monitorovanie hladín metotrexátu v sére).

Intratekálne 0,2–0,5 mg/kg telesnej hmotnosti alebo 8–12 mg/m2 každé 2–3 dni. Maximálna dávka na intratekálne podanie je 15 mg/m2. Po znížení symptómov sú intervaly medzi liečebnými cyklami týždeň, potom mesiac, kým sa parametre cerebrospinálnej tekutiny nenormalizujú. Profylaktické intratekálne injekcie sú indikované každých 6-8 týždňov.

V závažných prípadoch generalizovanej rezistentnej psoriázy, vrátane psoriatickej artritídy a iných autoimunitných ochorení, metotrexát 10–50 mg parenterálne v týždenných intervaloch. Pri reumatoidnej artritíde - IM 5-15 mg 1-krát týždenne, maximálna dávka týždenne - 25 mg.

Vnútri (pred jedlom). Zvyčajne je počiatočná dávka 2,5-5 mg, potom sa dávka postupne zvyšuje na 7,5-25 mg týždenne, týždenná dávka je 10-25 mg, maximálna celková dávka je 25 mg týždenne. Zvyčajne sa 2,5 mg metotrexátu užíva 3-krát týždenne s 12-hodinovým intervalom as prestávkou v týždni (pondelok - ráno a večer, utorok - ráno, potom - prestávka do ďalšieho pondelka).

Predávkovanie metotrexátom

Príznaky: Neexistujú žiadne špecifické príznaky.

Liečba: okamžité podanie kalciumfolinátu na neutralizáciu myelotoxického účinku metotrexátu (ústami, intramuskulárne alebo intravenózne). Dávka kalciumfolinátu by mala byť aspoň rovnaká ako dávka metotrexátu a mala by sa podať počas prvej hodiny; ďalšie dávky sa podávajú podľa potreby. Zvyšujú hydratáciu organizmu, alkalizujú moč, aby nedochádzalo k vyzrážaniu liečiva a jeho metabolitov v močových cestách.

Interakcie metotrexátu s inými liekmi

Zosilnený a predĺžený účinok metotrexátu, ktorý vedie k intoxikácii, je uľahčený súčasným užívaním NSAID, barbiturátov, sulfónamidov, kortikosteroidov, tetracyklínov, trimetoprimu, chloramfenikolu, kyseliny paraaminobenzoovej a paraaminohippurovej, probenecidu. Kyselina listová a jej deriváty znižujú účinnosť. Zvyšuje účinok nepriamych antikoagulancií (deriváty kumarínu alebo indandiónu) a zvyšuje riziko krvácania. Lieky zo skupiny penicilínov znižujú renálny klírens metotrexátu. Pri súčasnom použití metotrexátu a asparaginázy je možné blokovať účinok metotrexátu. Neomycín (perorálny) môže znížiť absorpciu metotrexátu (perorálny). Lieky, ktoré spôsobujú patologické zmeny v krvi, zvyšujú leukopéniu a/alebo trombocytopéniu, ak tieto lieky majú rovnaký účinok ako metotrexát na funkciu kostnej drene. Iné lieky, ktoré spôsobujú supresiu kostnej drene alebo radiačnú terapiu, zosilňujú účinok a aditívne inhibujú funkciu kostnej drene. Pri súčasnom použití je možný synergický cytotoxický účinok s cytarabínom. Pri súčasnom použití metotrexátu (intratekálne) s acyklovirom (parenterálne) sú možné neurologické poruchy. V kombinácii so živými vírusovými vakcínami môže spôsobiť zintenzívnenie procesu replikácie vakcínového vírusu, zvýšenie nežiaducich účinkov vakcíny a zníženie tvorby protilátok v reakcii na zavedenie živých aj inaktivovaných vakcín. .

Bezpečnostné opatrenia pri používaní metotrexátu

Aplikujte pod prísnym lekárskym dohľadom. Na včasné zistenie príznakov intoxikácie je potrebné sledovať stav periférnej krvi (počet leukocytov a krvných doštičiek: najskôr každý druhý deň, potom každé 3–5 dní počas prvého mesiaca, potom 1-krát za 7–10 dní , počas remisie - 1 krát za 1-2 týždne), aktivita pečeňových transamináz, funkcia obličiek, pravidelne vykonávať fluoroskopiu hrudníka. Liečba metotrexátom sa ukončuje, ak je počet lymfocytov v krvi nižší ako 1,5 109/l, počet neutrofilov nižší ako 0,2 109/l, počet trombocytov nižší ako 75 109/l. Zvýšenie hladín kreatinínu o 50 % alebo viac z pôvodného obsahu vyžaduje opätovné meranie klírensu kreatinínu. Zvýšenie hladiny bilirubínu si vyžaduje intenzívnu detoxikačnú terapiu. Štúdium hematopoézy kostnej drene sa odporúča pred liečbou, 1 krát počas liečby a na konci kurzu. Hladina metotrexátu v plazme sa stanovuje ihneď po ukončení infúzie, ako aj po 24, 48 a 72 hodinách (na zistenie príznakov intoxikácie, ktorá sa zastaví podaním kalciumfolinátu).

Pri liečbe zvýšenými a vysokými dávkami je potrebné sledovať pH moču (reakcia by mala byť alkalická v deň podania a ďalšie 2-3 dni). Za týmto účelom sa zmes 40 ml 4,2% roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 400–800 ml izotonického roztoku chloridu sodného injikuje intravenózne (kvapkaním) deň predtým, v deň liečby a počas nasledujúcich 2–3 dní. Liečba metotrexátom vo vysokých a vysokých dávkach je kombinovaná so zvýšenou hydratáciou (až 2 litre tekutín denne).

Osobitnú pozornosť treba venovať prípadom zníženej hematopoetickej funkcie kostnej drene spôsobenej užívaním rádioterapie, chemoterapie alebo dlhodobým užívaním niektorých liekov (sulfónamidy, deriváty amidopyrínu, chloramfenikol, indometacín). V takýchto prípadoch sa zvyčajne zhoršuje celkový stav, čo predstavuje najväčšie nebezpečenstvo pre malých a starších pacientov.

S rozvojom hnačky a ulceróznej stomatitídy sa musí liečba metotrexátom prerušiť, inak môže viesť k rozvoju hemoragickej enteritídy. Ak sa objavia príznaky pľúcnej toxicity (najmä suchý kašeľ bez spúta), odporúča sa liečbu metotrexátom prerušiť z dôvodu rizika možných ireverzibilných toxických účinkov na pľúca. Používajte opatrne u pacientov s poruchou funkcie pečene a/alebo obličiek (znížte dávky).

Je potrebné vyhnúť sa užívaniu alkoholu a drog s hepatotoxicitou, pretože. ich použitie pri liečbe metotrexátom zvyšuje riziko poškodenia pečene; dlhodobé vystavenie slnku. Pri kombinovanej liečbe by sa mal každý liek užívať v určenom čase; ak sa vynechá dávka, liek sa neužije, dávka sa nezdvojnásobí.

Počas obdobia liečby sa neodporúča očkovanie vírusovými vakcínami, treba sa vyhnúť kontaktu s ľuďmi, ktorí dostali vakcínu proti detskej obrne s bakteriálnymi infekciami. Živé vírusové vakcíny by sa nemali používať u pacientov s leukémiou v remisii najmenej 3 mesiace po poslednom cykle chemoterapie. Imunizácia perorálnou vakcínou proti detskej obrne v úzkom kontakte s takýmto pacientom, najmä s rodinnými príslušníkmi, by sa mala odložiť.

Výskyt príznakov útlmu kostnej drene, nezvyčajné krvácanie alebo krvácanie, čierna, dechtovitá stolica, krv v moči alebo stolici alebo červené škvrny na koži vyžadujú okamžitú lekársku pomoc.

Dávajte pozor, aby ste sa vyhli náhodnému porezaniu ostrými predmetmi (holiace strojčeky, nožnice), kontaktným športom alebo iným situáciám, ktoré môžu spôsobiť krvácanie alebo zranenie.

Prítomnosť ascitu, pleurálnych exsudátov, výpotku v oblasti chirurgické rany podporuje akumuláciu metotrexátu v tkanivách a zvyšuje jeho účinok, čo môže viesť k intoxikácii tela.

Stomatologické zákroky treba podľa možnosti ukončiť pred začiatkom terapie alebo odložiť do normalizácie krvného obrazu (možné zvýšené riziko mikrobiálnych infekcií, spomalenie procesu hojenia, krvácanie ďasien). Počas liečby buďte opatrní pri používaní zubných kefiek, nití alebo špáradiel.

U pacientov s trombocytopéniou vyvinutou v dôsledku užívania metotrexátu sa odporúča pozorovať osobitné opatrenia preventívne opatrenia (obmedzenie frekvencie venepunkcie, vyhýbanie sa intramuskulárnym injekciám, testovanie moču, výkalov a sekrétov na Okultná krv; prevencia zápchy, vyhýbanie sa jej kyselina acetylsalicylová atď.), s leukopéniou - starostlivo sledovať vývoj infekcií. U neutropenických pacientov s horúčkou by sa antibiotiká mali začať empiricky.

Špeciálne pokyny na užívanie metotrexátu

Metotrexát na injekciu vo forme lyofilizovaného prášku nie je vhodný na intratekálne podanie z dôvodu prítomnosti konzervačnej látky.

Počas a po liečbe metotrexátom sa treba vyhnúť počatiu (muži – 3 mesiace po liečbe, ženy – aspoň jeden ovulačný cyklus). Po liečbe metotrexátom sa odporúča použitie kalciumfolinátu na zníženie toxických účinkov vysokých dávok lieku.

Treba rešpektovať potrebné pravidlá použitie a zničenie drogy.

Podmienky skladovania metotrexátu

Zoznam B.: Na suchom, tmavom mieste, pri teplote 15–20 °C.

Dátum exspirácie metotrexátu

Zaradenie lieku metotrexát do ATX klasifikácie:

L Protirakovinové lieky a imunomodulátory

L01 Protirakovinové lieky

L01B Antimetabolity

L01BA Analógy kyseliny listovej

Metotrexát - cytostatické činidlo patriace do skupiny antagonistov kyseliny listovej. Už v malých dávkach vedie k imunosupresívnemu účinku. Prvýkrát bol prijatý v roku 1940. V súčasnosti sa používa ako imunosupresívum.

Zloženie, forma uvoľňovania a podmienky skladovania

Metotrexát je dostupný v tabletách alebo ako injekčný roztok na intravenózne alebo intramuskulárne podanie.

Účinnou zložkou je metotrexát. V injekčných roztokoch je doplnený o metylparabén, propylparabén, vodu na injekciu. Tablety obsahujú celulózu, kukuričný škrob, oxid kremičitý.

Foto Metotrexát v ampulkách

Liek sa musí uchovávať na miestach, kde sa k nemu deti nedostanú. Povinný súlad teplotný režim od 15 do 20 stupňov. Vydané na lekársky predpis.

Výrobcovia

Nástroj vyrábajú rôzni výrobcovia. Rozdiely sa týkajú najmä plnív a stabilizátorov.

Lekári tvrdia, že to neovplyvňuje účinnosť, ale vedľajšie účinky na zložky môžu byť odlišné.

1. V Rakúsku je vydanie založené v Ebewe Pharma. Dodáva sa v tabletách, ampulkách a koncentráte v injekčných liekovkách s rôznym množstvom účinnej látky.
2. V Nemecku Medac GmbH vyrába hotové riešenie na injekciu, balené v jednorazových injekčných striekačkách.
3. V Rusku niekoľko spoločností pôsobí ako výrobca naraz: Valenta Pharmaceuticals, Ozone.

Indikácie na použitie

Metotrexát je účinný pri liečbe:

• trofoblastické nádory,
• mycosis fungoides,
• reumatoidná artritída,
• psoriáza.

Osvedčil sa pri liečbe močovodu, ako aj pri aplastickej anémii.

Kontraindikácie

Nemôžete užívať liek počas tehotenstva, závažných zmien vo fungovaní obličiek, pečene, hypoplázie kostnej drene.

Keďže liek potláča imunitný systém, nie je predpísaný počas akútnej infekčné choroby ako aj syndróm imunodeficiencie. S opatrnosťou kedy peptické vredy dnu a dehydratáciu.

Pod špeciálnym dohľadom by mali byť aj ľudia, ktorí predtým prešli resp.

Mechanizmus akcie

Protinádorové liečivo stimuluje tvorbu dihydrofolátreduktázy, ktorá zohráva významnú úlohu pri redukcii kyseliny dihydrofolovej na tetrahydrofolovú. To vedie k procesom inhibície syntézy a opravy DNA.

Mechanizmus účinku metotrexátu je spojený s:

1. Potlačenie tvorby LTV.
2. Znížená syntéza IL-1.
3. Potlačenie aktivity proteolytických enzýmov v kĺboch.
4. Potlačenie mononukleárnych buniek a syntéza protilátok.

Návod na použitie Methotrexate Ebeve a Teva: dávkovanie

Liečivo sa užíva perorálne alebo injekčne intramuskulárne. Na zníženie toxicity v prvom prípade sa liek používa týždenne. Dávka sa vypočíta podľa hmotnosti pacienta alebo plochy povrchu tela.

Injekcie

Methotrexate-Ebeve sa podáva: i/m, i/v, i/a.

• S trofoblastickými nádormi 15-30 mg počas piatich dní. Interval je približne jeden týždeň. Iná schéma môže byť predpísaná, keď sa dávka zvýši a interval je asi mesiac.
• Pri predpisovaní do 5000 mg / m2. m.Podáva sa infúziou raz za 2-4 týždne.
• Pri liečbe detí sa berie do úvahy vek. Do 1 roka sa predpisuje 6 mg, po 12 mesiacoch - 8 mg, pre deti staršie ako 3 roky - 12 mg.

Pred vložením môže byť potrebné odstrániť cerebrospinálnej tekutiny toľko, koľko sa bude podávať liek.

Tablety

Schéma príjmu závisí od jednotlivých indikácií.

• S leukémiou ako súčasť komplexná terapia 33 mg/m2 m v kombinácii s prednizolónom. Po nástupe pozitívnej dynamiky 15 mg / m2. m raz týždenne alebo 2,5 mg / kg každé dva týždne.
• Pre trofoblastické nádory 15-30 mg každý deň počas piatich dní. Kurz sa opakuje 3 až 5 krát.
• Na reumatoidnú artritídu spočiatku sa užívalo 7,5 mg raz týždenne. Dávka môže byť podaná naraz alebo rozdelená do troch s rozdielom 12 hodín. Pri juvenilnej chronickej artritíde pre deti za týždeň môže dávka dosiahnuť až 1 mg / kg.
• So psoriázou dávka sa zvyšuje postupne, keď sa dosiahne účinok, začnú ho znižovať. Pri mycosis fungoides sa predpisuje 25 mg 2-krát týždenne. Pri zrušení sa berie do úvahy reakcia pacienta a krvný obraz.

Tablety na dosiahnutie optimálnych výsledkov sa predpisujú jednu hodinu pred jedlom alebo jeden a pol hodiny po jedle. Na začiatku liečby sa odporúča dávka v rozmedzí 7,5 až 16 mg. V závažných prípadoch sa môže okamžite zvýšiť.

Vedľajšie účinky

expresívnosť vedľajšie účinky od užívania metotrexátu sa u každého líši.

• Zo strany zažívacie ústrojenstvo je možný rozvoj ulceróznej stomatitídy, anorexie, faryngitídy. AT zriedkavé prípady vzniká hnačka alebo pankreatitída. Vo výnimočných situáciách je možná cirhóza, nekróza pečene.
• Pacienti často uvádzajú, že sa cítia unavení, bolesti hlavy, ospalosť, kŕče sú niekedy zaznamenané.
• Zo strany reprodukčný systém došlo k porušeniu menštruačný cyklus, znížené libido, rozvoj impotencie.
• Môžu sa vyskytnúť aj iné alergické a dermatologické reakcie: zimnica, kožná vyrážka, furunkulóza, porucha pigmentácie.

Závažnosť komplikácií závisí od mnohých okolností, vrátane závažnosti ochorenia.

špeciálne pokyny

Kvôli prítomnosti konzervačnej látky sa prášková injekcia nemôže podávať intratekálne.

Počas liečby a po nej by ste sa tiež mali vyhnúť počatiu.

Muži by to nemali robiť do troch mesiacov po ukončení liečby, ženy - aspoň jeden ovulačný cyklus. po liečbe sa odporúča použiť kalciumfóliu na zníženie toxických prejavov.

lieková interakcia

Účinok metotrexátu sa zvyšuje a jeho účinok sa predlžuje pri súčasnom užívaní NSAID, barbiturátov, kortikosteroidov, tetracyklínu a niektorých ďalších liekov.

Kyselina listová má opačný účinok, znižuje účinnosť lieku.

Mnohé antibiotiká ovplyvňujú enterohepatálny obeh v dôsledku potlačenia metabolizmu baktérií.

Prípravky skupina penicilínov znížiť renálny klírens.

O sprievodná terapia s liekmi, ktoré ovplyvňujú kostnú dreň, sa často zaznamenáva vývoj výraznejších hematologických porúch.

Tento liek sa používa v boji proti rakovine, autoimunitným ochoreniam, mimomaternicové tehotenstvo. Tiež vyvoláva lekárske potraty. Účinok metotrexátu je zameraný na inhibíciu metabolizmu kyseliny listovej.

Od 50. rokov 20. storočia tento liek začal nahrádzať antifolát aminopterín, ktorý bol toxickejší. Liek pôvodne syntetizoval indický biochemik Yellapragad Subbarow a klinicky ho vyvinul americký pediatr Sidney Farber. Droga je zaradená do zoznamu esenciálnych lieky svetová organizácia zdravotnej starostlivosti, zoznam naj dôležité lieky potrebné v bežnom systéme zdravotnej starostlivosti.

Metotrexát bol pôvodne vyvinutý a stále sa používa na chemoterapiu, buď samostatne alebo v kombinácii s inými látkami. Je účinný pri liečbe mnohých rakovina vrátane prsníka, hlavy a krku, leukémie, lymfómu, rakoviny pľúc, osteosarkómu, rakoviny močového mechúra a trofoblastických novotvarov.

Autoimunitné poruchy

V terapii sa používa metotrexát autoimunitné ochorenia vrátane reumatoidnej artritídy, juvenilnej dermatomyozitídy, psoriázy, psoriatickej artritídy, lupusu, sarkoidózy, Crohnovej choroby (hoci nedávny prehľad vyvolal obavy, že sa pri Crohnovej chorobe nepoužíva), ekzému a mnohých foriem vaskulitídy. Hoci bol pôvodne vyvinutý ako liek na chemoterapiu (s použitím vysokých dávok), v nízkych dávkach je metotrexát vo všeobecnosti bezpečný a dobre tolerovaný pri liečbe autoimunitných ochorení. Nízke dávky sa vďaka svojej účinnosti stali terapiou prvej línie pri liečbe reumatoidnej artritídy. Týždenné dávky sú užitočné pri liečbe trvajúcej 12 – 52 týždňov, aj keď sa v 16 % prípadov preruší kvôli nežiaducim účinkom. Hoci sa metotrexát pri autoimunitných ochoreniach užíva v nižších dávkach v porovnaní s rakovinou, stále je bežný nežiaduce účinky ako je vypadávanie vlasov, nevoľnosť, bolesti hlavy a pigmentácia kože. Použitie metotrexátu s NSAID je bezpečné, ak je primerane monitorované. Nie všetci pacienti reagujú na liečbu metotrexátom, ale niekoľko štúdií a prehľadov ukázalo, že väčšina ľudí, ktorí ho užívali jeden rok, pociťovala menšiu bolesť, fungovala lepšie, mala menej opuchov a bolesti kĺbov a aktivita ochorenia sa celkovo znížila. seba a svojich lekárov. Röntgenové snímky tiež ukázali, že u mnohých pacientov užívajúcich metotrexát sa progresia ochorenia spomalila alebo zastavila a u takmer 30 % pacientov liečených týmto liekom sa progresia úplne zastavila. Jedinci s reumatoidnou artritídou liečení metotrexátom majú znížené riziko kardiovaskulárnych príhod, ako je infarkt myokardu (srdcový infarkt a mŕtvica). Okrem toho sa používal pri skleróze multiplex.

Potrat

Metotrexát je neúspešný a používa sa na ukončenie tehotenstva skorý termín zvyčajne v kombinácii s misoprostolom. Okrem toho našiel využitie pri liečbe mimomaternicového tehotenstva, ak nedôjde k prasknutiu vajíčkovodov.

Úvod

Metotrexát sa môže užívať ústami alebo podávať injekciou (intramuskulárne, intravenózne, subkutánne alebo intravenózne). miechový kanál). Perorálne dávky sa užívajú skôr týždenne ako denne, čo pomáha znižovať toxicitu. Štandardný monitoring s úplná analýza krvi, funkcie pečene a kreatinínu. Merania kreatinínu sa zobrazujú minimálne každé 2 mesiace.

Video o metotrexáte

Vedľajšie účinky metotrexátu

Medzi najčastejšie vedľajšie účinky hepatotoxicita (poškodenie pečene), ulcerózna stomatitída, znížený počet bielych krviniek a tým predispozícia k infekcii, nevoľnosť, bolesti brucha, únava, horúčka, závraty, akútna pneumonitída, zriedkavo pľúcna fibróza a zlyhanie obličiek. Metotrexát je teratogénny (škodlivý pre plod), a preto sa nemá užívať počas tehotenstva.

Boli hlásené reakcie CNS na metotrexát, najmä po podaní injekcie do miechovej dutiny, a zahŕňajú myelopatiu a leukoencefalopatiu. Má veľa vedľajších účinkov na kožu, najmä ak sa podáva vo vysokých dávkach.

Hoci to nie je dobre pochopené, možným závažným nežiaducim účinkom metotrexátu je neurologické poškodenie a strata pamäti. Neurotoxicita môže byť výsledkom toho, že liek prejde hematoencefalickou bariérou a poškodí neuróny v mozgovej kôre. Pacienti s rakovinou, ktorí dostávajú tento liek, často označujú tieto účinky ako "chemoterapia mozgu" alebo "chemická hmla".

lieková interakcia

Penicilíny môžu znižovať vylučovanie metotrexátu a tým zvyšovať riziko toxicity. Hoci sa môžu používať spolu, odporúča sa zvýšené sledovanie. Zistilo sa, že aminoglykozidy, neomycín a paromomycín, znižujú absorpciu metotrexátu v gastrointestinálnom trakte. Probenecid inhibuje vylučovanie metotrexátu, čím zvyšuje riziko jeho toxicity. Je známe, že retinoidy a trimetoprim interagujú s metotrexátom, čo vedie k aditívnej hepatotoxicite a hematotoxicite. Iné imunosupresíva, ako je cyklosporín, môžu zosilniť jeho hematologické účinky, a teda potenciálne viesť k toxicite. V mnohých prípadoch NSAID tiež fatálne interagujú s metotrexátom. Bolo tiež zdokumentované zosilnenie hematologickej toxicity metotrexátu oxidom dusným. Inhibítory protónová pumpa vrátane omeprazolu a antikonvulzívne valproát zvyšuje plazmatické koncentrácie metotrexátu, rovnako ako nefrotoxické látky, ako je cisplatina, gastrointestinálne prípravky, cholestyramín a dantrolén. Kofeín môže antagonizovať účinky metotrexátu na reumatoidnú artritídu len prostredníctvom antagonizmu adenozínového receptora.

Mechanizmus akcie

Predpokladá sa, že metotrexát ovplyvňuje rakovinu a reumatoidnú artritídu dvoma rôznymi spôsobmi. V prípade rakoviny metotrexát kompetitívne inhibuje dihydrofolátreduktázu (DHFR), enzým, ktorý sa podieľa na syntéze tetrahydrofolátu. Afinita metotrexátu k DHFR je takmer tisíckrát vyššia ako afinita kyseliny listovej. DHFR katalyzuje konverziu dihydrofolátu na aktívny tetrahydrofolát. Kyselina listová je nevyhnutná pre novú syntézu tymidínového nukleozidu potrebného pri syntéze DNA. Okrem toho má kyselina listová veľký význam pre biosyntézu purínových a pyrimidínových báz, takže syntéza bude prerušená. Metotrexát preto inhibuje syntézu DNA, RNA, tymidylátov a proteínov.

Inhibícia DHFR sa nepovažuje za hlavný mechanizmus v liečbe reumatoidnej artritídy a zdá sa, že sa na nej podieľa niekoľko mechanizmov, vrátane:

• inhibícia enzýmov zapojených do metabolizmu purínov, čo vedie k akumulácii adenozínu;
• inhibíciu aktivácie T buniek a inhibíciu expresie molekuly medzibunková adhézia prostredníctvom T buniek;
• selektívna downregulácia B buniek;
• zvýšená citlivosť CD95 aktivovaných T buniek;
• inhibíciu aktivity metyltransferázy a v dôsledku toho je deaktivovaná enzymatická aktivita spojená s funkciou imunitného systému.

Ďalším mechanizmom je potlačenie väzby interleukínu 1 beta na jeho receptor na bunkovom povrchu.

Príbeh

V roku 1947 tím vedený Sidneym Farberom dokázal, že aminopterín, chemický analóg kyseliny listovej vyvinutý Yellapragadom Subbarowom z Lederle, môže vyvolať remisiu u pediatrických pacientov s akútnym lymfoblastická leukémia. Vývoj analógov kyseliny listovej urýchlilo zistenie, že podávanie kyseliny listovej zhoršuje leukémiu a že diéty s nedostatkom kyseliny listovej môžu naopak viesť k zlepšeniu. Mechanizmus účinku týchto účinkov zostal v tom čase neznámy. Vývoj ďalších analógov kyseliny listovej pokračoval a metotrexát (vtedy známy ako aminopterín) bol navrhnutý ako liečba leukémie v 50. rokoch 20. storočia. Štúdie na zvieratách publikované v roku 1956 ukázali, že terapeutický index metotrexátu bol lepší ako index aminopterínu v dôsledku klinická aplikácia sa upustilo od aminopterínu v prospech nového lieku.

V roku 1951 Jane C. Wrightová preukázala použitie metotrexátu pri solídnych nádoroch, pričom preukázala remisiu rakoviny prsníka. Wrightova skupina ako prvá demonštrovala použitie lieku pri solídnych nádoroch, na rozdiel od leukémií (rakovina kostnej drene). Potom skupina Ming Chiu Lee preukázala úplnú remisiu u žien s choriokarcinómom a choriadenómom v roku 1956 av roku 1960 Wright a kolegovia preukázali remisiu mycosis fungoides.