Konsolidácia remisie. Liečba akútnej lymfoblastickej leukémie u detí a dospievajúcich
Incidencia je 1,5 prípadu na 100 tisíc obyvateľov a približne zodpovedá incidencii v USA a európskych krajinách. Chorí o niečo viac muži ako ženy v pomere 1,2/1,0. Najvyšší výskyt sa vyskytuje u detí mladších ako 10 rokov - vek, v ktorom akútna lymfoblastická leukémia predstavuje až 30 % všetkých malígnych nádorov. Druhý mierny nárast incidencie zaznamenávame po 55 rokoch, avšak vzhľadom na prirodzený úbytok populácie nie je počet takýchto pacientov taký veľký. Presné údaje o úmrtnosti na toto ochorenie u nás neexistujú.
Pokrok posledných desaťročí v liečbe akútnej lymfoblastickej leukémie u detí je založený na jednej strane na objavení množstva účinných protinádorových liečiv s antileukemickou aktivitou v 50. až 80. rokoch a na druhej strane na vývoji rizikových terapeutických protokolov, ktoré upravujú optimálne dávkovanie a časové režimy ich kombinovaného použitia.
Onkohematológia sa stala odvetvím medicíny, kde takýto prístup, akým je randomizovaná kontrolovaná štúdia, ukázal svoju nepopierateľnú výhodu. V 40. rokoch minulého storočia existovali určité obavy, že v prípade konkrétneho pacienta nebudú môcť opustiť „doktrínu osobnej skúsenosti“ a akceptovať potrebu randomizácie rôznych možností liečby. Už v prvých prácach sa však ukázalo, že protokolárna terapia v kontrolovanej štúdii má pre pacienta objektívny benefit v porovnaní s neprotokolovou individualizovanou liečbou. V dôsledku série po sebe nasledujúcich kontrolovaných štúdií v 90. rokoch 20. storočia dosiahlo 5-ročné prežitie bez udalosti (EFS) detí s akútnou lymfoblastickou leukémiou vo vyspelých krajinách 70 – 83 %. V Rusku, v priebehu multicentrických štúdií Moskva-Berlín, tento ukazovateľ pre deti dosiahol 73%.
Bohužiaľ, výsledky liečby akútnej lymfoblastickej leukémie u dospelých sú menej povzbudivé: menej ako 40 % sa uzdraví, a to aj napriek použitiu transplantácie hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) v mnohých prípadoch. Zlá prognóza u dospelých s akútnou lymfoblastickou leukémiou je spojená s vysokým výskytom cytostatickej rezistencie, horšou znášanlivosťou terapie a ťažkými komplikáciami. Nie je tiež vylúčené, že samotné protokoly pre dospelých sú jednoducho menej účinné ako pediatrické protokoly, pretože majú množstvo rozdielov, ktoré môžu mať zásadný význam.
Definícia rizikových skupín pri akútnej lymfoblastickej leukémii
Moderné klasifikácie rizikových skupín sú založené na ľahko stanoviteľných klinických a laboratórnych parametroch, ktoré charakterizujú vlastnosti ako samotného pacienta, tak aj samotné nádorové bunky.
Väčšina pediatrických populácií kategorizuje pacientov ako štandardných, s vysokým (stredným alebo stredným) rizikom a s veľmi vysokým rizikom. Children's Cancer Group (CCG, USA) navrhuje vyčleniť pacientov s veľmi nízkym rizikom recidívy. V protokoloch pre dospelých sú pacienti zvyčajne rozdelení len do štandardných a vysoko rizikových skupín.
Klinické prognostické faktory pri akútnej lymfoblastickej leukémii
Dôležitými prognostickými faktormi sú vek, imunofenotyp a počet leukocytov na začiatku ochorenia. Mužské pohlavie sa často považuje za faktor nepriaznivej prognózy. V štúdiách CCG, aby sa neutralizoval jeho negatívny význam, pacienti mužského pohlavia dostávali udržiavaciu liečbu až do 3 rokov z celkového trvania liečby, oproti 2 rokom u žien. Počiatočné postihnutie CNS sa tiež považuje za prediktor zlého výsledku a navrhuje terapiu pre aspoň stredne rizikovú skupinu.
Genetika nádorových buniek
Kvantitatívne a štrukturálne chromozomálne abnormality zistené v leukemických bunkách majú veľkú prognostickú hodnotu. Zmeny ako hyperdiploidia (viac ako 50 chromozómov) a translokácia TEL-AML1 t(12;21) sa vyskytujú v 50 % prípadov B-lineárnej akútnej lymfoblastickej leukémie u detí a v 10 % u dospelých a sú markermi priaznivej prognózy (tabuľka 3). Prípady trizómie 4, 10 a 17 chromozómov majú tiež relatívne priaznivú prognózu. Hypodiploidita (menej ako 45 chromozómov) sa nachádza v menej ako 2 % prípadov u detí aj dospelých a je spojená s veľmi nepriaznivou prognózou, ktorá je ešte horšia ako v prípadoch s veľmi nízkou hypodiploidiou (33-39 chromozómov) alebo blízkou haploidnej sade chromozómov (23-29 chromozómov). Mimoriadne zlá prognóza je typická pre situácie s takými aberáciami ako MLL-AF4 t(4;11) a BCR-ABL t(9;22) . V prípade T-akútnej lymfoblastickej leukémie sa za marker s priaznivou prognostickou hodnotou považuje prítomnosť t(11;19) s transkriptom MLL-ENL a nadmerná expresia génu HOX11. Viac ako polovica prípadov T-akútnej lymfoblastickej leukémie má mutácie v géne NOTCH1, ale prognostická hodnota tohto nálezu zatiaľ nie je jasná.
Farmakokinetika a farmakogenetika
Účinnosť terapie môže byť ovplyvnená individuálnymi charakteristikami samotného pacienta. Zistilo sa, že profil citlivosti blastových buniek na protinádorové lieky in vitro sa líši u detí mladších ako 10 rokov a dospievajúcich starších ako 10 rokov. Analýza prípadov B-lineárnej akútnej lymfoblastickej leukémie ukázala, že u dospievajúcich je 7-krát väčšia pravdepodobnosť, že budú rezistentné na prednizolón, 4-krát väčšia pravdepodobnosť, že budú rezistentné na dexametazón, 13-krát väčšia pravdepodobnosť, že budú rezistentné na L-asparaginázu a 2,6-krát väčšia pravdepodobnosť, že budú rezistentné na 6-merkaptopurín.
Pri rovnakej dávke metotrexátu alebo 6-merkaptopurínu je slabá akumulácia aktívnych metabolitov v nádorových bunkách v dôsledku ich vysokého klírensu, inaktivácie alebo iných mechanizmov spojená so zlou prognózou. Súbežné užívanie niektorých antikonvulzív (napr. fenobarbitalu a karbamazepínu) významne zvyšuje systémový klírens protirakovinových liekov prostredníctvom aktivácie enzýmového komplexu cytochrómu P-450 a môže nepriaznivo ovplyvniť aktivitu cytostatík. Metabolizmus niektorých kľúčových liekov sa už u starších adolescentov líši od metabolizmu detí, čo je spojené s rizikom nadmernej toxicity. Najmä v americkej štúdii C-10403, ktorá zahŕňala 112 mladých ľudí vo veku 16 až 39 rokov, bol zvýšený výskyt závažných nežiaducich účinkov spojených s užívaním pegylovanej formy L-asparaginázy: reakcie z precitlivenosti (11 %), koagulopatia (20 %) a pankreatitída (3 %).
Pacienti s dedičným homozygotným alebo heterozygotným deficitom enzýmu tiopurínmetyltransferázy, ktorý katalyzuje S-metyláciu (inaktiváciu) 6-merkaptopurínu, sú vystavení vysokému riziku hematologickej toxicity. Zároveň sú výsledky ich liečby vďaka intenzívnejšej liečbe týmto liekom lepšie v porovnaní s pacientmi bez tejto enzýmovej poruchy. Amplifikácia oblasti zosilňovača génu tymidylátsyntetázy, jedného z hlavných cieľov metotrexátu, je spojená so zvýšenou expresiou tohto enzýmu a vysokým rizikom relapsu.
Liečba akútnej lymfoblastickej leukémie
Vznik nových terapeutických režimov často eliminuje výpovednú hodnotu jednotlivých faktorov, ktoré boli v minulosti dôležité. Pacienti so zrelým B-bunkovým imunofenotypom (Burkittova leukémia) mali teda extrémne nepriaznivú prognózu v prípade terapie podľa štandardných protokolov pre akútnu lymfoblastickú leukémiu, pričom liečbou podľa protokolov pre B-bunkové non-Hodgkinove lymfómy (NHL) je možné vyliečiť až 70-80 % pacientov. V mnohých štúdiách variant T-buniek a mužské pohlavie stratili nepriaznivú prediktívnu hodnotu.
Rovnako zaujímavý je fakt, že v retrospektívnych štúdiách sa ukázalo, že ESF adolescentov vo veku 15-20 rokov liečených podľa pediatrických protokolov je výrazne vyššie ako u pacientov rovnakého veku liečených podľa dospelých. Či tieto rozdiely vo výsledkoch odrážajú špecifiká samotných terapeutických režimov, komfort protokolov pre pacientov a lekárov, väčšiu prípravu detských hematológov na komplexnú terapiu alebo iné faktory, nie je známe.
Reakcia na terapiu
Včasná odpoveď na terapiu odráža genetické charakteristiky blastových buniek, farmakogenetické a farmakodynamické charakteristiky tela pacienta a má väčšiu prognostickú hodnotu ako akékoľvek iné biologické alebo klinické príznaky skúmané samostatne. V tomto ohľade je mimoriadne dôležité meranie minimálnej reziduálnej choroby (MRD) pomocou prietokovej cytometrie alebo polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) s vysokou úrovňou senzitivity a špecificity, ktorú nemožno dosiahnuť pomocou tradičnej patologickej diagnostiky. Najmä pacienti s hladinou MRR 1 % alebo viac na konci indukčnej terapie alebo viac ako 0,1 % potom majú veľmi vysoké riziko relapsu.
L-asparagináza je enzýmový prípravok, ktorý katalyzuje biochemickú reakciu, v dôsledku ktorej sa aminokyselina asparagín premieňa na aspartát a amoniak. V normálnych bunkách existuje ďalší enzým, asparagínsyntetáza, ktorý katalyzuje reakciu v opačnom smere a obnovuje hladinu L-asparagínu. Citlivosť lymfoblastov na L-asparaginázu je spôsobená nízkou aktivitou asparagínsyntetázy v týchto bunkách.
Princípy terapie
Poznanie, že akútna lymfoblastická leukémia je skupina heterogénnych ochorení, viedlo k rozvoju diferencovanej liečby v závislosti od imunofenotypu, cytogenetických nálezov a rizikovej skupiny. V súčasnosti je iba Burkittova leukémia jediným podtypom akútnej lymfoblastickej leukémie, ktorá sa lieči krátkymi intenzívnymi programami používanými na liečbu B-bunkového NHL. Pre všetky ostatné možnosti sa špecifické terapeutické prístupy líšia, ale nevyhnutne zahŕňajú indukciu remisie, po ktorej nasleduje konsolidačná (intenzifikačná) terapia a potom dlhodobá udržiavacia terapia zameraná na elimináciu zvyškového súboru leukemických buniek.
Prevencia neuroleukémie má zásadný význam. Začína sa od prvého dňa terapie s intenzitou a trvaním určeným stupňom rizika recidívy, množstvom systémovej liečby a tým, či sa má alebo nemá použiť kraniálne ožarovanie.
Indukcia remisie pri akútnej lymfoblastickej leukémii
Cieľom indukcie remisie je eradikácia aspoň 99 % počiatočnej masy leukemických buniek, obnovenie normálnej hematopoézy a celkového somatického stavu pacienta. Táto fáza terapie takmer vždy zahŕňa kortikosteroidy (prednizolón alebo dexametazón), vinkristín a aspoň jeden ďalší liek (zvyčajne L-asparagináza a/alebo antracyklín). Deti s vysokým alebo veľmi vysokým rizikom relapsu a takmer vždy všetci dospelí dostávajú 4 alebo viac liekov. Moderná terapia umožňuje získať úplné remisie u 98% detí a 85% dospelých.
Literatúra opisuje pokusy o zintenzívnenie indukčnej terapie v nádeji, že rýchlejšia redukcia nádorovej hmoty môže zabrániť vzniku liekovej rezistencie a zlepšiť konečný výsledok. Ako sa ukazuje, intenzívna indukcia je úplne zbytočná pre deti so štandardným rizikom akútnej lymfoblastickej leukémie, ak dostanú adekvátnu postindukčnú terapiu. Navyše veľmi agresívna indukčná terapia môže v skutočnosti viesť k zvýšenej toxickej smrti u pacientov. Nie je jasné, či je vhodné pridanie cyklofosfamidu, vysokých dávok cytarabínu alebo antracyklínov.
Predpokladá sa, že zvýšená penetrácia cez hematoencefalickú bariéru a dlhší polčas dexametazónu v prípade jeho použitia v indukčnej a postindukčnej terapii poskytuje lepšiu kontrolu neuroleukémie a systémového účinku v porovnaní s prednizolónom. Množstvo pediatrických štúdií spoľahlivo preukázalo zlepšenie EFS pri použití dexametazónu namiesto prednizolónu. Táto pozícia nie je jednoznačná. V priebehu multicentrickej štúdie ALL-MB-91/ALL-BFM-90 v Rusku sa ukázalo, že u dospievajúcich vo veku 10-18 rokov je citlivosť blastových buniek na dexametazón horšia ako na prednizolón, na rozdiel od detí vo veku 1-9 rokov, ktorých citlivosť na oba steroidy je podobná.
Objav selektívneho inhibítora tyrozínkinázy imatinib mesylate (glivec) ponúka určitý prísľub v liečbe BCR-ABL pozitívnej akútnej lymfoblastickej leukémie, najmä u starších pacientov. Použitie imatinibu ako monoterapie alebo ako súčasť kombinovaného režimu bolo celkom úspešné, je však príliš skoro na vyvodzovanie konečných záverov.
Konsolidácia remisie
Po obnovení normálnej hematopoézy dostávajú pacienti, ktorí dosiahli remisiu, konsolidačnú liečbu. Typicky sa u detí používa 6-merkaptopurín plus vysoké dávky metotrexátu alebo dlhodobá terapia L-asparaginázou a reindukčná terapia. Použitie jedného režimu vylučuje použitie druhého a ich kombinácia sa používa u rizikových pacientov.
Vysoké dávky metotrexátu zlepšujú výsledky u pacientov s T-akútnou lymfoblastickou leukémiou. Tieto zistenia sú v súlade s nízkou akumuláciou metotrexátových polyglutamátov (aktívnych metabolitov) v blastových bunkách v prípadoch T-akútnej lymfoblastickej leukémie v porovnaní s B-akútnou lymfoblastickou leukémiou, preto sú pre adekvátny terapeutický účinok pri T-akútnej lymfoblastickej leukémii potrebné vyššie koncentrácie lieku. Blast bunky s chimérickými génmi TEL-AML1 alebo E2A-PBX1 akumulujú polyglutamáty horšie ako v prípade iných genetických porúch, čo potvrdzuje, že eskalácia dávky metotrexátu je pre tieto genotypy vhodná.
Úroveň minimálnej reziduálnej choroby (MRD)< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Unikátnym liekom na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie je L-asparagináza (obr. 2). Intenzívne používanie L-asparaginázy pri konsolidácii poskytuje vynikajúce výsledky s relatívne nízkou terapeutickou mortalitou. Použitie tohto enzýmu pri indukcii súbežne s glukokortikosteroidmi je menej žiaduce, pretože je u niektorých pacientov spojené s trombotickými komplikáciami a hyperglykémiou. Na terapeutické účely je dostupných niekoľko foriem L-asparaginázy, pričom každá má odlišný farmakokinetický profil a rôzne dávkovacie režimy. Pokiaľ ide o kontrolu leukémie, intenzita dávkovania a trvanie liečby L-asparaginázou sú dôležitejšie ako typ použitého lieku. Štúdia Dana Farber 91-01 nezistila žiadny rozdiel vo výsledkoch liečby medzi pacientmi liečenými jednou z dvoch foriem L-asparaginázy (E. coli alebo Erwinia chrysanthemi). Zároveň sa prognóza zhoršila, keď sa dĺžka liečby L-asparaginázou skrátila na menej ako 26-30 týždňov.
Reindukcia je opakovanie indukčnej terapie počas niekoľkých prvých mesiacov remisie, ktorá je nevyhnutnou súčasťou mnohých protokolov na liečbu akútnej lymfoblastickej leukémie.
Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) pre akútnu lymfoblastickú leukémiu
Alogénna HSCT je nevyhnutnou možnosťou liečby. Len 30 – 40 % dospelých s akútnou lymfoblastickou leukémiou má dlhodobé prežitie bez relapsu dosiahnuté štandardnou PCT, oproti 45 – 75 % s alogénnou HSCT. Interpretáciu týchto výsledkov komplikuje výber pacientov na transplantáciu a ich malý počet.
Alogénna HSCT je účinná u detí a dospelých s vysokým rizikom relapsu, ako je Ph-pozitívna akútna lymfoblastická leukémia alebo slabá skorá odpoveď na liečbu. Zdá sa, že HSCT zlepšuje klinické výsledky u dospelých s akútnou lymfoblastickou leukémiou s translokáciou t(4;11), ale či je transplantácia prospešná u dojčiat s týmto genotypom, zostáva nejasné. Nedávne štúdie ukázali, že u dospelých poskytuje transplantácia od nepríbuzného darcu alebo kmeňových buniek pupočníkovej krvi podobné výsledky ako pri príbuznej transplantácii.
Udržiavacia liečba akútnej lymfoblastickej leukémie
Pacienti s akútnou lymfoblastickou leukémiou zvyčajne vyžadujú dlhodobú udržiavaciu liečbu. Pokusy skrátiť jeho trvanie z 18 na 12 mesiacov. alebo obmedziť jeho intenzitu ukázali horšie výsledky u detí aj dospelých. Aj keď aspoň? pacienti s akútnou lymfoblastickou leukémiou môžu byť vyliečení za 12 mesiacov. liečbe, v súčasnosti ich nie je možné prospektívne identifikovať. Všetci pacienti sú teda nútení dostávať aspoň 2 roky udržiavacej liečby.
Kombinácia metotrexátu raz týždenne a 6-merkaptopurínu denne tvorí základ väčšiny udržiavacích režimov. Dávkovanie metotrexátu a 6-merkaptopurínu je obmedzené hematologickou toleranciou liečiv. Väčšina protokolov odporúča udržiavať počet leukocytov v periférnej krvi pod 3,0 x 109/l počas liečby. Nadmerné užívanie 6-merkaptopurínu je kontraproduktívne, pretože môže viesť k závažnej neutropénii, prerušeniu liečby a zníženiu celkovej intenzity dávky.
6-merkaptopurín je účinnejší, keď sa užíva večer ako ráno a nemal by sa podávať s mliekom a mliečnymi výrobkami, ktoré obsahujú xantínoxidázu, pretože tento enzým liek degraduje. Identifikácia vrodeného deficitu tiopurínmetyltransferázy u pacientov s nadmernou hematologickou toxicitou umožňuje selektívne zníženie dávky 6-merkaptopurínu bez obmedzenia dávky metotrexátu. Zvýšené hladiny ALT a AST v krvi, typický problém počas udržiavacej liečby, sú spojené s akumuláciou metylovaných metabolitov 6-merkaptopurínu. Komplikácia po ukončení terapie rýchlo ustupuje a koreluje s priaznivou prognózou. Pri absencii príznakov závažnej pečeňovej toxicity alebo aktivity vírusovej hepatitídy zvyčajne nie je potrebné znižovať dávku lieku.
Prevencia a liečba neuroleukémie
Faktory spojené s rizikom neurorelapsu zahŕňajú genetické zmeny, imunofenotyp T-buniek a prítomnosť leukemických buniek v CSF (dokonca aj z iatrogénneho požitia buniek počas traumatickej lumbálnej punkcie). Keďže kraniálne ožarovanie môže spôsobiť akútne a dlhodobé komplikácie, vrátane sekundárnych nádorov, dlhodobých neurokognitívnych problémov a endokrinopatií, často sa nahrádza intratekálnou a systémovou chemoterapiou. Vo väčšine protokolov sa ožarovanie stále odporúča pre vysokorizikových pacientov, najmä v prípadoch postihnutia CNS alebo T-akútnej lymfoblastickej leukémie, najmä v kombinácii s počiatočnou hyperleukocytózou nad 100 000/mcL. Niektoré štúdie ukázali, že SOD možno znížiť na 12 Gy u pacientov s T-akútnou lymfoblastickou leukémiou a 18 Gy u pacientov s neuroleukémiou, čo znamená, že sa používa účinná systémová liečba. Bez ohľadu na to, či sa ožarovanie použije alebo nie, je potrebná optimálna intratekálna terapia. Traumatickým lumbálnym punkciám je potrebné sa vyhnúť, najmä pri prvej punkcii, keď má väčšina pacientov cirkulujúce blastické bunky v periférnej krvi. Pacienti s postihnutím semenníkov vo všeobecnosti nedostávajú ožarovanie gonád.
Nami testovaná pediatrická stratégia liečby akútnej lymfoblastickej leukémie u adolescentov a mladých dospelých sa ukázala ako celkom úspešná, o čom svedčí vysoký výskyt CR (87 %), 6-ročné celkové prežívanie (73 %) a prežívanie bez príhody (64 %), ako aj relatívne priaznivý profil toxických komplikácií.
V roku 1988 Američan (CCG) navrhol použiť upravenú verziu nemeckého protokolu ALL-BFM-76/79 pri liečbe adolescentov s akútnou lymfoblastickou leukémiou vo veku 16 až 21 rokov, ktorú nazvali „enhanced BFM“. V porovnaní s pôvodným protokolom bol v 1. roku liečby zvýšený počet injekcií vinkristínu, L-asparaginázy a celkových dávok kortikosteroidov a bola použitá technológia systémového podávania postupne sa zvyšujúcich dávok metotrexátu (do nástupu príznakov toxicity) bez použitia antidota leukovarínu. Retrospektívna porovnávacia analýza účinnosti tohto protokolu (CCG-1800) s výsledkami súčasne vykonaných štúdií dospelých v USA CALGB 8811 a 9511 ukázala nepopierateľnú výhodu pediatrického režimu: 6-ročný EFS 64 % oproti 38 % (p< 0,05) .
Takmer súčasne vydávali podobné práce európske skupiny. Vo Francúzsku sa preukázal prínos liečby dospievajúcich pomocou pediatrického protokolu FRALLE-93 v porovnaní s dospelým LALA-94: 5-ročný EFS 67 % oproti 41 % (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Na základe úspešných skúseností s pediatrickými protokolmi v liečbe dospievajúcich a mladých dospelých sa v posledných rokoch začalo množstvo relevantných prospektívnych štúdií. Najmä v Dana-Farber Cancer Center protokol DFCI-ALL 00-01 začal zahŕňať všetkých pacientov s Ph-negatívnou akútnou lymfoblastickou leukémiou vo veku od 1 do 50 rokov, vo francúzskom GRAALL 2003 - od 15 do 60 rokov.
V tomto dokumente sa po prvýkrát v Rusku študovala klinická účinnosť pediatrických protokolov na liečbu pacientov s akútnou lymfoblastickou leukémiou starších ako 18 rokov a získalo sa vedecké zdôvodnenie racionálnosti použitia týchto terapeutických technológií vo vzťahu k praxi hematologickej služby pre dospelých. Naše výsledky sú v súlade s nahromadenými medzinárodnými skúsenosťami a potvrdzujú, že dospievajúci a mladí dospelí s akútnou lymfoblastickou leukémiou sú liečení pediatrickými protokolmi efektívnejšie ako dospelí. Pre túto skutočnosť neexistuje žiadne definitívne vysvetlenie. Predpokladá sa, že získaná výhoda je spojená s väčšou intenzitou a rozsahom používaných antileukemických liekov. Protokoly pre dospelých sa zameriavajú na optimálnu toleranciu liečby pre pacientov všetkých vekových skupín, vrátane starších, pre ktorých je intenzívna chemoterapia potenciálne netolerovateľná. Mladí pacienti jednoducho „nemajú dostatok“ požadovaného množstva liečby.
Naše údaje teda potvrdzujú, že pediatrické protokoly Moskva-Berlín sú účinnou a tolerovateľnou možnosťou pre mladých pacientov, najmenej mladších ako 40 rokov. Pre zhromažďovanie údajov o biológii akútnej lymfoblastickej leukémie u adolescentov a mladých dospelých je potrebný ďalší výskum v oblasti veku, hľadanie metód „cielenej“ menej toxickej terapie.
Článok pripravil a upravil: chirurgTakmer všetky moderné protokoly na liečbu ALL u dospelých, až na zriedkavé výnimky, ako je -HyperCVAD, sú založené na modifikácii pediatrického protokolu skupiny BFM (Berlin-Frankfurt-Munster). V každom z protokolov sa rozlišujú nasledujúce štádiá liečby: indukcia, konsolidácia, udržiavacia terapia a prevencia/liečba neuroleukémie. Jedným zo štádií terapie, najmä u vysokorizikových pacientov, je TCM.
Indukcia
Cieľom indukčnej terapie je zníženie nádorovej hmoty a eradikácia blastových buniek. Pozostáva z predfázy a dvoch indukčných fáz. Počas predfázy sa ukončí vyšetrovací proces a dosiahne sa postupné znižovanie počtu nádorových buniek, aby sa zabránilo syndrómu rýchleho rozpadu nádoru. Jedným z cieľov prednizolónovej predfázy bolo aj posúdenie senzitivity nádoru na tento kortikosteroid, čo môže byť prognostický znak, ale tento prístup sa v mnohých protokoloch nepoužíva.
Indukcia fázy I je najkritickejšou fázou terapie spojenou s vysokým rizikom toxických a závažných infekčných komplikácií. Väčšina chemoterapeutických programov v tomto štádiu zahŕňa vinkristín, antracyklíny (zvyčajne daunorubicín 2 až 4 injekcie), kortikosteroidy (dexametazón alebo prednizolón). Použitie cyklofosfamidu a asparaginázy v prvej fáze indukcie je variabilné.
Úmrtnosť počas indukčného obdobia u dospelých môže dosiahnuť 5-10%, čo je výrazne viac ako u detí (menej ako 1%). Dôležitým problémom pri liečbe ALL u dospelých je zníženie mortality spojenej s indukčnou terapiou pri zachovaní účinnosti.
Indukcia fázy II zahŕňa 6-merkaptopurín, cyklofosfamid, cytarabín a uskutočňuje sa bez ohľadu na dosiahnutie remisie po prvej fáze. Druhá fáza je však menej toxická a pri absencii remisie po indukcii fázy I je zvyčajne potrebná intenzívnejšia liečba.
Antracyklíny. V indukčnej terapii sa zvyčajne používa daunorubicín (najčastejšie) alebo doxorubicín. Optimálny režim a dávka antracyklínov počas indukcie neboli stanovené. Minimálna dávka sa používa v režime HyperCVAD - 1 injekcia doxorubicínu 50 mg / m2. Protokol GMALL 07/2003 stanovuje 4 injekcie daunorubicínu v dávke 45 mg/m2. V niektorých štúdiách sa jedna dávka daunorubicínu zvýšila na 60 mg/m 2 . Pri použití intenzívneho režimu antracyklínov (270 mg/m 2 počas 3 dní) sa dosiahla vysoká miera remisie (93 %), ale tieto údaje neboli potvrdené vo veľkých multicentrických štúdiách. Použitie vysokých dávok antracyklínov môže zvýšiť trvanie a závažnosť neutropénie a výskyt infekčných komplikácií. Skúsenosti M. D. Anderson Cancer Center zároveň ukazujú, že nízke dávky antracyklínov ako súčasť multiagentovej indukčnej chemoterapie môžu tiež poskytnúť vysokú mieru remisie.
cyklofosfamid.Úloha cyklofosfamidu v zložení indukčnej chemoterapie, najmä v prvej fáze indukcie, nie je v súčasnosti jednoznačne definovaná. Liek je neoddeliteľnou súčasťou protokolu HyperCVAD a indukčných protokolov fázy II skupiny GMALL. Randomizovaná štúdia talianskej skupiny GIMEMA, ktorá porovnávala trojzložkovú indukčnú schému s a bez zahrnutia cyklofosfamidu, zároveň neodhalila rozdiely v miere remisie (81 % a 82 %).
Glukokortikosteroidy. V súčasnosti sa v liečbe ALL častejšie používa dexametazón. Randomizované štúdie porovnávajúce prednizolón a dexametazón u detí zistili, že užívanie dexametazónu vedie k menšiemu počtu izolovaných neurorelapsov a zlepšuje prežívanie bez príhody. Tieto vlastnosti sú spojené s lepšou penetráciou dexametazónu do cerebrospinálnej tekutiny. Nevýhodou používania dexametazónu je zvýšené riziko úmrtia počas indukčnej terapie, myopatie a neuropsychiatrických príhod.
Randomizovaná štúdia ALL-4 u dospelých, zahŕňajúca 325 pacientov vo veku 15 až 71 rokov, neodhalila žiadne výhody liečby dexametazónom v porovnaní s liečbou prednizolónom, vrátane prežívania bez príhody, frekvencie neurorelapsov a skorej smrti.
L-asparagináza a PEG-asparagináza. Tieto lieky sú neoddeliteľnou súčasťou väčšiny moderných protokolov na liečbu ALL. Optimálne dávky a režim podávania L-asparaginázy však ešte neboli stanovené. Lieky je možné podávať v indukčnej aj konsolidačnej fáze, v niektorých protokoloch sa používajú aj v štádiu udržiavacej terapie. Zahrnutie L-asparaginázy do režimov indukčnej terapie neovplyvňuje mieru remisie. L-asparagináza má však vplyv na trvanie dosiahnutej remisie a prežívanie. Podľa štúdie CALGB 9511 u dospelých pacientov s adekvátnou depléciou asparagínu bol medián celkového prežívania a prežívania bez leukémie štatisticky významne vyšší (2-násobne) v porovnaní s pacientmi, u ktorých hladiny asparagínu neboli znížené.
Na dosiahnutie adekvátnej deplécie asparagínu je potrebné vziať do úvahy farmakokinetické rozdiely L-asparagináz. Polčas natívnej asparaginázy E. coli je 1,1 dňa, asparaginázy Erwinia je 18,5 hodiny a asparaginázy PEG je 6 dní.
Konsolidácia
Všetka post-remisná terapia je zameraná na úplnú eradikáciu nádorového klonu. Konsolidácia remisie zvyčajne zahŕňa vysokodávkovú chemoterapiu v jednom štádiu alebo zvýšenie dávky v dôsledku trvania liečby a v niektorých protokoloch sa nazýva intenzifikácia. Zaradením vysokodávkovanej liečby metotrexátom a cytosarom do konsolidačných schém možno podľa Dietera Helzera zvýšiť prežívanie bez ochorenia o viac ako 40 %.Navyše pri použití vysokých dávok liekov sa zvyšuje ich prienik cez hematoencefalickú bariéru a prípadne sa znižuje aj frekvencia neurorelapsov.
Moderné protokoly zvyčajne používajú 6-8 konsolidačných cyklov, z ktorých 2-4 obsahujú vysoké dávky metotrexátu, cytarabínu a L-asparaginázy a 1-2 sú reindukčné bloky. Vysoké dávky Ara-C znamenajú 4 až 12 injekcií lieku v dávke 1 až 3 g / m2 a metotrexát - od 1 do 1,5 g / m2 až 3 g / m2. Pri fenotypicky zrelej B-ALL sa môžu použiť vyššie dávky metotrexátu (do 5 g/m2). Doteraz sa neuskutočnili žiadne randomizované štúdie, ktoré by určili optimálny počet konsolidačných cyklov u dospelých pacientov s ALL.
Zároveň nie je dôvod absolutizovať dôležitosť úlohy vysokých dávok chemoterapeutických liekov. Protokol GMALL 01 bez využitia tejto možnosti dosiahol takmer 40 % 5-ročného prežívania, napriek tomu, že možnosti sprievodnej terapie a dostupnosť BMT boli oveľa menšie ako v súčasnosti. Prežívanie detí liečených ALL podľa protokolov ALL-MB-91 a ALL-MB-2002 bez vysokodávkovanej chemoterapie spĺňa štandardy stanovené väčšinou moderných západných protokolov.
Podporná starostlivosť
Cieľom udržiavacej terapie je zabrániť recidíve ochorenia. Udržiavacia liečba je založená na dennom podávaní merkaptopurínu a týždennom metotrexáte. Niektoré protokoly tiež pridávajú prednizolón a vinkristín k udržiavacej liečbe. Trvanie tejto fázy je 2 roky alebo viac. Udržiavacia liečba sa nevykonáva u pacientov s fenotypicky zrelou V-ALL Jedným z najdôležitejších faktorov určujúcich potrebu udržiavacej liečby u pacientov, ktorí nie sú vhodní na alogénnu BMT, je pretrvávanie MRI.
Prevencia neuroleukémie
Počiatočná neuroleukémia sa zistí v priemere v 6 % prípadov (od 1 do 10 %). Pacienti s neuroleukémiou majú horšie výsledky liečby a sú považovaní za vysokorizikových pacientov s indikáciami na alogénnu BMT. Dostávajú dvakrát týždenne intratekálne podávanie tripletov, včasnú (zvyčajne v druhej fáze indukcie) radiačnú terapiu v dávke 18 až 30 Gy a vysokodávkovú chemoterapiu.
Cieľom prevencie neuroleukémie je deštrukcia nádorových buniek, ktoré sú neprístupné účinkom systémovej chemoterapie v dôsledku prítomnosti hematoencefalickej bariéry. Prevencia môže zahŕňať aj ožarovanie, intratekálny metotrexát, cytarabín a kortikosteroidy a/alebo vysokodávkovú systémovú chemoterapiu (metotrexát, cytarabín, merkaptopurín, L-asparagináza). Frekvencia neurorelapsov pri použití intratekálnych cytostatík a vysokodávkovej konsolidácie je nižšia ako 5 % oproti 30 % pri terapii bez profylaxie.
Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek
Autológna transplantácia HSC. Niekoľko randomizovaných štúdií nezistilo žiadny významný rozdiel v prežití medzi štandardnou chemoterapiou a autológnou transplantáciou HSC. . Hlavným možným prínosom autológnej transplantácie HSC pri ALL je skrátenie trvania terapie. Táto možnosť môže byť zaujímavá u pacientov s nízkou MRR po indukcii, MRR-negatívnom štepe.
Alogénne príbuzná a plne kompatibilná nepríbuzná transplantácia HSC. Podľa registrov EBMT a CIBMTR je celkové prežívanie u dospelých pacientov s ALL po súvisiacej alogénnej transplantácii v prvej remisii 48-49%, v druhej remisii - 29-34%. Pri nepríbuznej transplantácii v prvej remisii je miera prežitia o niečo nižšia - 42-45%, v druhej remisii - 28%. Úmrtnosť spojená s transplantáciou sa v súčasnosti pohybuje od 25 do 30 % pre príbuznú a približne 32 % pre nepríbuznú BMT.
Alogénna transplantácia HSC od kompatibilného príbuzného alebo nepríbuzného darcu je indikovaná v prvej remisii u pacientov s Ph-pozitívnou ALL a u vysokorizikových pacientov 3-4 mesiace po diagnóze, ako aj u pacientov so štandardným rizikom s pretrvávajúcou MRI. V druhej remisii je transplantácia HSC preferovanou stratégiou u všetkých pacientov, keďže bez BMT sú výsledky neuspokojivé a 5-ročná miera prežitia nepresahuje 4 %.
Vo svojej recenzii RichardA. Larson analyzoval množstvo veľkých štúdií, vrátane výsledkov francúzskej štúdie LALA-87, v ktorých sa 10-ročné prežívanie pacientov so štandardným rizikom u pacientov, ktorí podstúpili BMT (49 %) významne nelíšilo od prežívania pacientov, ktorí dostávali štandardnú chemoterapiu (43 %) a dospeli k všeobecnému záveru, že alogénna transplantácia nie je indikovaná u pacientov so štandardným rizikom v prvej remisii. .Treba si uvedomiť, že štandardná riziková skupina je prognosticky heterogénna a dôležitým faktorom určujúcim perzistenciu remisie je MRI, hodnotená molekulárno-genetickými metódami. 80% pacientov, ktorí po ukončení konsolidácie majú molekulárnu remisiu, prežije 5-ročný míľnik, pričom pri perzistujúcej MRI ich počet nepresahuje 43%.V skupine pacientov so štandardným rizikom dosahuje miera relapsov 40-50% a výsledky liečby v tejto skupine sú mimoriadne zlé. Preto sa v blízkej budúcnosti bude na základe výsledkov monitorovania MRI s najväčšou pravdepodobnosťou považovať najmenej 50 % pacientov so štandardným rizikom za kandidátov na alogénnu transplantáciu HSC v prvej remisii.
Haploidentická transplantácia a transplantácia HSC z pupočníkovej krvi. U dospelých pacientov je haploidentická transplantácia experimentálnym prístupom, ktorý sa bežne používa pri pokročilom ochorení ako súčasť klinických štúdií. Transplantácia pupočníkovej krvi u dospelých sa používa zriedkavo, najmä kvôli obmedzeniam súvisiacim s počtom buniek CD34+.
Prognostické faktory
V tabuľke nižšie sú zhrnuté najbežnejšie prognostické faktory používané výskumnými skupinami v USA a Európe. Najdôležitejšími prognostickými faktormi sú vek, počet leukocytov na začiatku ochorenia, čas potrebný na dosiahnutie remisie a cytogenetické znaky – prítomnosť t (9; 22).
Tabuľka 11: Slabé prognostické faktory pre ALL z rôznych štúdií
Vek. Asi najdôležitejší prognostický faktor. Celková miera prežitia do 30 rokov je 34 – 57 % a vo veku nad 50 rokov klesá na 15 – 17 %. Niektoré skupiny definujú vek nad 30-35 rokov ako indikáciu BMT v prvej remisii. Ale je známe, že s pribúdajúcim vekom príjemcu sa zhoršujú aj výsledky transplantácie HSC.
Počet leukocytov. Vysoká hladina leukocytov (viac ako 30, 50, 100 x 10 9 /l) je spojená s vysokou frekvenciou relapsov, vrátane neurorelapsov.
Imunofenotyp. Najobskúrnejší prediktor VŠETKÝCH. Rôzne výskumné skupiny klasifikujú niektoré typy B-ALL aj T-ALL ako prognosticky nepriaznivé. Zrelá bunková B-ALL vyžaduje inú koncepciu liečby a v tomto prípade sa jej prognóza zlepšuje. Napriek skutočnosti, že pro-B-ALL a skorá T-ALL boli v štúdiách CMALL klasifikované ako zlé prognostické varianty, po alogénnej transplantácii HSC boli najhoršie výsledky dosiahnuté pri bežnej B-ALL a pre-B-ALL s vysokou leukocytózou. To naznačuje skôr podmienený vplyv imunofenotypu na prognózu.
V súčasnosti sa využívajú dve hlavné stratégie postremisnej terapie – chemoterapia a kombinácia chemoterapie s transplantáciou krvotvorných buniek, s výhodou alogénnej transplantácie.
Veľká štúdia CALGB preukázala prínos 4 cyklov HiDAC (3 g/m2 každých 12 hodín v dňoch 1, 3, 5) v porovnaní so strednou (400 mg/m2 v dňoch 1-5 ako predĺžená infúzia) a štandardom (100 mg/m2 IV v dňoch 1-5) u pacientov s abnormalitami génu CBF a u pacientov s menším normálnym rozsahom, k. 5-ročné prežívanie bez recidívy v skupine pacientov s abnormalitami CBF (inv(16); t(8;21) počas konsolidácie vysokých dávok bolo 78 % v porovnaní so 16 % pri štandardnej liečbe. Pri normálnom karyotype bol rozdiel 40 % a 20 %, v uvedenom poradí. Rovnaká skupina preukázala výhodu tejto skupiny v porovnaní s 3 cyklami CB Corbin u pacientov bez abnormalít HiD iné intervencie vo forme predĺženia intenzívnej konsolidácie z 3 na 8 cyklov, pridania ďalších chemoterapeutík a vykonania autológnej alebo alogénnej transplantácie HSC sú lepšie ako monoterapia vysokými dávkami Cytosaru.
Skupina CBF je však heterogénna a v prítomnosti iných genetických abnormalít, ako sú mutácie c-kit alebo EVI1, existuje riziko recidívy.
U pacientov bez abnormalít CBF so zodpovedajúcim darcom je alogénna transplantácia HSC optimálnou post-remisnou terapiou, ktorá sa zvyčajne vykonáva po prvom cykle konsolidácie. Pri absencii darcu pacienti podstupujú chemoterapiu zameranú na konsolidáciu remisie. V súčasnosti neexistuje konsenzus o tom, ktorý režim a koľko cyklov je optimálnych na konsolidáciu u pacientov mladších ako 45 rokov.
Štúdia AML 8B ukázala, že u pacientov vo veku 46 – 60 rokov neviedla konsolidácia vysokých dávok k zvýšeniu 4-ročného prežívania, ktoré bolo 32 % v intenzívnej skupine a 34 % v štandardnej skupine (p = 0,29). Intenzívna skupina mala nižšiu mieru recidívy ako štandardná skupina (75 % oproti 55 %), ale vyššiu mortalitu súvisiacu s liečbou (22 % oproti 3 %). To je dôvod, prečo zníženie miery recidív neviedlo k zvýšeniu celkového prežívania v skupine s intenzívnou konsolidáciou.
U mladých pacientov, najmä s normálnym karyotypom a bez nepriaznivých molekulárno-genetických markerov, používa konsolidáciu vysokých dávok, najmä s použitím vysokých dávok cytosaru, väčšina spolupracujúcich skupín, jej výsledky však zostávajú neuspokojivé a zostáva vysoké riziko recidívy.
Výsledky protokolov, ktoré nepoužívajú vysoké dávky cytarabínu, sú celkom porovnateľné so štúdiami, kde sa používajú. V japonskej štúdii po štyroch cykloch štandardnej konsolidácie bez udržiavacej liečby bolo 5-ročné celkové prežívanie 52,4 %. V nemeckej štúdii s použitím konsolidácie vysokých dávok bolo 5-ročné celkové prežívanie 44,3 %. Výsledky štúdií nie sú ovplyvnené ani tak dávkami a liekmi používanými pri konsolidácii, počtom kurzov, ale transplantačnou aktivitou.
Štúdia Finnish Group ukázala, že 5-ročné OS a prežívanie bez ochorenia po dvoch alebo šiestich cykloch intenzívnej konsolidácie boli porovnateľné.
U pacientov z vysoko a stredne rizikových skupín sa teda pri absencii možnosti alogénnej transplantácie HSC konsolidácia vykonáva najmenej v dvoch cykloch. Vo väčšine prípadov, s výnimkou mladých pacientov s normálnym karyotypom a bez ďalších molekulárnych markerov so zlou prognózou, možno použiť štandardné dávkovacie režimy.
Autológna transplantácia kortikosteroidov sa môže použiť ako prvok konsolidácie u pacientov so stredným cytogenetickým rizikom pri absencii kompatibilného darcu alebo ako „most k alogénnej transplantácii“. Pri nízkej chemosenzitivite nádoru (chýbajúca remisia po ukončení indukcie) a prítomnosti nepriaznivých cytogenetických anomálií sa výsledky autológnej transplantácie kortikosteroidov nelíšia od štandardnej chemoterapie.
Zaujímavé údaje sa získali v štúdii AML96. Prežívanie u pacientov zo skupiny so stredným rizikom (skupiny skóre po remisii) po autológnej transplantácii bolo 62 % a výrazne prevyšovalo nielen skupinu s chemoterapiou (41 %), ale aj skupinu pacientov s alogénnou transplantáciou HSC (44 %).
U starších pacientov podľa randomizovanej štúdie Cancer and Leukemia Group B zvýšenie dávky cytosaru nezlepšuje odpoveď a zvyšuje výskyt vedľajších účinkov, najmä neurotoxických. V súčasnosti neexistuje konsenzus v otázke post-remisnej terapie u starších pacientov. O tejto otázke sa vo veľkej miere rozhoduje individuálne v závislosti od celkového stavu a stavu komorbidít a výber sa môže líšiť od alogénnej transplantácie HSC so zníženou intenzitou kondicionovania až po paliatívnu starostlivosť alebo adekvátnu starostlivosť bez špecifickej liečby.
Pri OL sa terapia delí na obdobia: indukcia remisie, konsolidácia, udržiavacia liečba s periodickými kúrami aktívnej terapie (najmä prevencia lézií CNS). Existuje niekoľko terapeutických programov, ktoré sa nedajú opísať v učebnici, o ktorej je potrebné si prečítať v ďalšej literatúre.
Hlavným princípom modernej detskej onkohematológie je rozdelenie pacientov s AL do rizikových skupín a tým aj rozdielna intenzita terapie v akútnom období, ako aj pri dosiahnutí remisie. (Tabuľka 203)
VŠETKY. Základom chemoterapie v štádiu navodenia remisie je kombinácia L-asparaginázy, kortikosteroidov (prednizolón alebo dexametazón), vinkristínu, antracyklínových antibiotík vo forme rôznych „prolongačných“ alebo „blokových“ schém. Podľa veľkých randomizovaných štúdií poskytujú rôzne schémy približne 85 – 95 % primárnych remisií.
| Tabuľka 203 Program chemoterapie GALGB pre akútne lymfoblastické leukémie
|
Ako príklad uvádzame program GALGB (USA), určený na terapiu bez zohľadnenia imunofenotypu lymfoblastických buniek a rizikových skupín, hoci „zlatým štandardom“ liečby pacientov s ALL sú BFM programy nemeckých hematológov, ktoré zohľadňujú tieto okolnosti a sú u nás dobre známe detským onkohematológom.
OnLL. Liečebný program navrhnutý prof. G. A. Shellong v OML-BFM-87, zahŕňa:
Indukcia remisie - cytosar (cytozín-arabinozid) intravenózne počas 48 hodín, v dávke 100 mg / m2 denne, od rána 1. dňa do rána 3. dňa a potom 12-násobné podanie cytosaru v dávke 100 mg / m2 počas 30 minút, od 3. do 8. rána večera daunorubomycín intravenózne počas 30 minút, v dávke 30 mg/m2 každých 12 hodín, 3. až 5. deň; vepezid intravenózne počas 1 hodiny ráno v dávke 150 mg/m2, 6. – 8. deň; endolumbálny cytosar na 1. deň (do 1 roka - 20 mg; 1-2 roky - 26 mg; 2-3 roky - 34 mg; nad 3 roky - 40 mg). Na 15. deň sa vykoná sternálna punkcia a pri prudkom útlme krvotvorby (blasty menej ako 5 %) sa liečba zastaví až do obnovenia krvotvorby.
Konsolidácia - perorálny prednizolón denne v dávke 40 mg / m2 od 1. do 28. dňa, po ktorom nasleduje zrušenie do 9 dní; 6-tioguanín perorálne 60 mg/m2, dni 1-28; vinkristín intravenózne bolusom v dávke 1,5 mg/m2 v 1., 8., 15.-22. deň; adriamycín intravenózne počas hodín v dávke 30 mg/m2 v 1., 8., 15., 22. deň; cytosar intravenózne bolus 75 mg/m2 v dňoch 3-6, 10-13, 17-20, 24-27; cytosar endolumbálne vo vekových dávkach na 1., 15. deň. Ide o I. fázu konsolidácie a po krátkej (niekoľkodňovej) prestávke nastupuje II. fáza - 6-tioguanín v dávke 60 mg/m2 perorálne denne od 29. do 43. dňa; cytosar intravenózne bolus 75 mg/m2 v dňoch 31-41; cyklofosfamid intravenózne kvapkať počas 1 hodiny v dávke 200 mg / m2 v dňoch 29-43; cytosar vo vekových dávkach endolumbálne na 29. a 43. deň. Intenzifikácia I a II zahŕňa 3-hodinové podávanie cytosaru v dávke 3 g/m2 každých 12 hodín od rána 1. dňa do večera 3. dňa; vepezid intravenózne počas 1 hodiny 125 mg/m2 denne, 1 hodinu pred podaním cytosaru v dňoch 2-5.
Udržiavacia liečba začína po ukončení intenzifikačného bloku II a zahŕňa: 6-tioguanín - 40 mg / m2 perorálne denne, Cytosar - 40 mg / m2 subkutánne každé 4 týždne počas 4 po sebe nasledujúcich dní. Počas tohto obdobia zvážte otázku transplantácie kostnej drene.
Promyelocytárnu myeloidnú leukémiu možno v súčasnosti vyliečiť podávaním kyseliny all-trans-retinovej, ktorá podporuje dozrievanie blastových buniek. Samozrejme je to možné až po odstránení pacienta z krízy DIC (transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy a následne nízkomolekulárneho heparínu, lekaferéza, plazmaferéza, infúzna terapia atď.). To je obrovský úspech leukémie v 90. rokoch. Remisia pri použití len derivátov kyseliny transretinovej (ATRA; v Rusku sa používa Vesanoid) v dávke 45 mg/m2/deň trvá asi 3,5 mesiaca.Ak je v čase začiatku liečby u pacienta počet leukocytov > 5x109/l, potom sa paralelne s ATRA/denný kurz/2-krát aas 0 mg vykonáva program „7 + 3“ IV. 3-dňový kurz daunorubomiky ina (60 mg/m2v/v). Po dosiahnutí remisie sa použijú 2 cykly konsolidácie remisie a potom sa počas 2 rokov vykonáva terapia β-merkaptopurín + metotrexát (ako pri akútnej lymfoblastickej leukémii) s kurzami ATRA (45 mg/m2/deň) počas 15 dní každé 3 mesiace.
Komplikácie cytostatickej liečby môžeme rozdeliť na špecifické a nešpecifické. Niektoré cytotoxické lieky spôsobujú charakteristické komplikácie: vinkristín - neurotoxicita (neuritída, paralýza, ataxia, slepota), syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu, alopécia; rubomycín - kardiotoxicita (kardiomyopatia - tachykardia, trofické zmeny EKG, dýchavičnosť, pokles krvného tlaku); asparagináza - alergické reakcie až po anafylaktický šok, poškodenie pečene (lipidóza), pankreas vrátane ketoacidózy; cyklofosfamid - hemoragická cystitída, toxická hepatitída, syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu.
Nešpecifické komplikácie cytostatickej liečby môžu byť infekčné a neinfekčné. Neinfekčné komplikácie spája pojem cytostatické ochorenie. Jeho najvýznamnejšími znakmi sú inhibícia normálnej hematopoézy (ťažká granulocytopénia, trombocytopénia a anémia), lézie gastrointestinálneho traktu (stomatitída spôsobená cytostatikami aj hubami, vírusmi, baktériami), cytotoxická enteropatia (s prevahou enteritídy alebo kolitídy), poškodenie pečene (toxicko-alergická hepatitída, hepatodystrofia), pneumocystostatika, pneumocystopatia pľúc (intersticiálne lézie, obštrukcia tubulov kyselinou močovou), nervový systém (encefalopatia, prejavujúca sa ako syndróm apatie, možný je aj vznik mozgového edému), zvýšené riziko vzniku zhubných nádorov.
Aby sa predišlo syndrómu rozpadu nádoru, v čase začatia intenzívnej cytostatickej liečby sa vykonáva tekutá terapia (denný objem vody, berúc do úvahy vypitú tekutinu, dosahuje požiadavky na jeden a pol veku) v kombinácii s alopurinolom (denná dávka 10 mg / kg, rozdelená do troch perorálnych dávok) a predpisovaním hydrogénuhličitanu sodného, pretože alkalické prostredie kyseliny močovej sa lepšie rozpúšťa v prostredí.
Dlhodobé účinky ožarovania lebky môžu byť problémy s učením, endokrinopatia vrátane hypotyreózy, spomalenie rastu a ožarovanie semenníkov - neplodnosť, čo si v budúcnosti môže dokonca vyžadovať vymenovanie testosterónu.
Symptomatická terapia. Krvné transfúzie sa používajú na agranulocytózu v kombinácii s trombocytopéniou. V týchto prípadoch sa krv podáva denne. Optimálny je výber darcu podľa HLA antigénneho systému.
Deťom s anémiou a Hb menej ako 70 g/l sa podávajú transfúzie červených krviniek (približne 4 ml na 1 kg telesnej hmotnosti). Pri hlbokej trombocytopénii (menej ako 10 x 109 / l) a prítomnosti hemoragického syndrómu sa transfúzia doštičiek. Deťom s promyelocytovou leukémiou, vzhľadom na ich sklon k DIC, sa spolu s cytostatickou liečbou predpisujú transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy, heparínu (200 IU / kg denne, rozdelených do 4 injekcií; podľa indikácií sa dávka zvyšuje). Deťom s hlbokou granulocytopéniou a prítomnosťou septických komplikácií sa podáva transfúzia leukocytovej hmoty (infúzia 10 leukocytov). Darca sa vyberie podľa antigénov HLA. Nebezpečenstvom transfúzie leukocytovej hmoty (ako aj celej krvi vo všeobecnosti) je rozvoj reakcie štepu proti hostiteľovi. V tejto súvislosti sa odporúča pred zavedením dieťaťu ožiariť vak s leukocytovou hmotou dávkou 1500 rad.
Pre pacientov s OL sú typické infekčné komplikácie. Optimálne by mali byť deti v nemocnici umiestnené v samostatných boxoch alebo oddeleniach s najprísnejším dodržiavaním pravidiel asepsie a antisepsy. Akékoľvek zvýšenie telesnej teploty sa považuje za príznak infekcie. Pred izoláciou patogénu sa antibiotiká predpisujú na základe zavedeného rozšíreného faktora u pacientov s oportúnnou flórou. Profylaktické podávanie systémových antibiotík sa neodporúča.
Terapia u pacientov s MDS môže byť podporná (transfúzie červených krviniek pri anémii, trombocytopénie pri trombocytopénii, použitie chelátov u pacientov, ktorí dostali viacero transfúzií červených krviniek), nízkointenzívna terapia (rôzne kombinácie – rekombinantný erytropoetín pri anémii, faktory stimulujúce kolónie granulocytov pri neutropénii a imunosupresívna liečba trombocytopéniou IL-1; mfocytárne globulíny, cyklosporín A, talidomid, ako aj dodatočný predpis k rôznym schémam pentoxifylínu, 5-azacytidínu atď.), s vysokou intenzitou (transplantácia kostnej drene, kmeňové bunky, kombinácie imunosupresív).
Nové metódy liečby pacientov s AL sa v prvom rade týkajú rôznych aspektov transplantácie kostnej drene, čo je dôležité najmä pre pacientov s ONLL, u ktorých sa počas liečby často rozvinie aplázia kostnej drene. Alogénna transplantácia kostnej drene s odstránenou
T-lymfocyty alebo purifikovaná autológna kostná dreň. Alogénna kostná dreň, kompatibilná pre hlavné HLA antigény, sa transplantuje ihneď po dosiahnutí prvej remisie. Hneď po dosiahnutí remisie sa pacientovi odoberie autogénna kostná dreň, lieči sa monoklonálnymi protilátkami s imunocytotoxínmi (napríklad ricínom) a farmakologickými prípravkami (napríklad hydroperoxycyklofosfamid) a podáva sa pacientovi.
Vyvíjajú sa metódy kombinovania chemoterapie a transplantácie kostnej drene alebo hematopoetických kmeňových buniek s predbežným podávaním faktorov stimulujúcich kolónie - granulocytov (G-CSF) alebo granulomakrofágov (GM-CSF). GM-CSF podávaný dva dni pred začiatkom chemoterapie a potom podávaný v čase chemoterapie prispieva k zvýšeniu počtu a trvania remisií pri ALL. G-CSF a GM-CSF sú účinné aj pri cytostatickom ochorení, agranulocytóze. Najťažšou úlohou pri transplantácii kostnej drene (BMT) je hľadanie HLA kompatibilného darcu (najracionálnejší darca-súrodenec, teda brat-sestra pacienta). Koncom minulého (XX) storočia bola dokázaná účelnosť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek (HSC) namiesto kostnej drene. V priemere kostná dreň obsahuje 1 HSC na 105 buniek. Z jedného HSC sa vytvorí asi 1000 prekurzorových buniek a 106 zrelých buniek [Novik A. A. a Bogdanov A. N., 2001]. Boli vyvinuté spôsoby získavania HSC z kostnej drene a periférnej krvi. Najväčší počet kmeňových buniek v kostnej dreni sa nachádza v plode a v periférnej krvi človeka je prítomný už pri narodení. Množstvo HSC získané z placentárnej krvi pri narodení postačuje na transplantáciu dieťaťu do 40 kg. Preto v súčasnosti nie je nezvyčajné, že plánované tehotenstvo pomôže pri zdroji MCC pre najstaršie dieťa v rodine, ktoré potrebuje BMT.
Podľa A. A. Novika a A. N. Bogdanova (2001) TČM a TSCC výrazne zlepšujú prognózu pri liečbe leukémie, najmä AML a CML (tab. 204). Podľa údajov tých istých autorov sa vo svete ročne vyrobí okolo 50 000 TKM a TSKK.
Vyvíjajú sa aj imunologické metódy liečby: zavedenie a-interferónu (účinný len pri vlasatobunkovej AL), interleukín-2, očkovanie BCG (podľa schémy!).
Diéta pre pacientov s akútnou leukémiou potrebuje vysokokalorický jeden a pol proteín v porovnaní s vekovými normami, obohatený, bohatý na minerály (tabuľka 10a). Pri predpisovaní glukokortikoidov je strava obohatená o potraviny obsahujúce veľa draselných a vápenatých solí.
Deontologické aspekty sú veľmi dôležité pri manažmente dieťaťa s OL a pri rozhovoroch s jeho rodičmi. Dieťa by nikdy nemalo dostať diagnózu. Vzhľadom na psychickú a fyzickú traumu moderných liečebných režimov je dôležité pripraviť dieťa a rodičov na určité postupy.
Tabuľka 204
Päťročné prežívanie bez relapsu po TKM a TSCC pri AML (Novik A. A. a Bogdanov A. N., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Rodičov treba o diagnóze informovať hneď, ako sa stane nespochybniteľnou, no zároveň ich treba povzbudiť vysvetlením možností modernej terapie. Je potrebné byť veľmi pozorný k rodičom, ich otázkam, požiadavkám. Režim pacienta je určený jeho stavom a hematologickými údajmi.
Nie je možné začať liečbu chemoterapeutikami, kým sa nestanoví typ (lymfoblastická, myeloblastická) a variant akútnej leukémie.
Akútna lymfoblastická leukémia
Existujú skupiny štandardnej a vysokorizikovej ALL (s výnimkou variantu B-bunkovej ALL, ktorý sa lieči podľa iného programu).
Štandardná riziková skupina zahŕňa pacientov s bežnou pre-pre-B-, pre-B- a T-bunkovou ALL vo veku 15 až 35 rokov a od 51 do 65 rokov, ktorí sa predtým na toto ochorenie neliečili; s počtom leukocytov nižším ako 30 109/l; po prijatí remisie do 28 dní liečby.
Vysoko riziková skupina zahŕňa pacientov s včasnou pre-pre-B-bunkovou ALL, bilineárnou (lymfoblastickou a Ph +) akútnou lymfoblastickou leukémiou vo veku 15 až 50 rokov; bežné pre-pre-B-, pre-B- a T-bunkové ALL vo veku 35 až 50 rokov; pri detekcii t(9;22), expresia myeloidných markerov na lymfoblastoch; s počtom leukocytov nad 30 109/l; v neprítomnosti remisie na 28. deň terapie.
Štandardné riziko
- indukcia remisie.
- Konsolidácia (konsolidácia) remisie sa vykonáva počas 5 dní v 13., 17. a po reindukcii v 31., 35. týždni liečby.
- Reindukcia remisie sa uskutočňuje od 21. do 26. týždňa liečby a potom 3 mesiace po poslednom priebehu konsolidácie s intervalom 3 mesiacov počas 2 rokov. Lieky a ich dávky sú podobné tým, ktoré sa používajú na vyvolanie remisie.
- Udržiavacia terapia sa vykonáva perorálne metotrexátom a merkaptopurínom 3-4 týždne po poslednom cykle konsolidácie počas 2 rokov.
vysoké riziko
Liečba vysokorizikovej skupiny sa líši v tom, že po štandardnom navodení remisie sa vykonáva tvrdá konsolidácia dvoma 7-dňovými kúrami RACOP s odstupom 4-5 týždňov. Po ukončení konsolidácie a vyhodnotení výsledkov, v závislosti od prijatia (A) alebo absencie (B) remisie, sa uskutoční postkonsolidačná liečba, ktorá zahŕňa:
(A). Štandardný protokol rizikovej liečby začínajúci 6-týždňovou reindukciou, po ktorej nasledujú dva cykly neskorej konsolidácie vepezidom a cytarabínom, kontinuálna udržiavacia liečba merkaptopurínom a metotrexátom, prerušená 6-týždňovými reindukčními cyklami podávanými v 3-mesačných intervaloch počas 2 rokov.
(IN). Rotačné kurzy RACOP, COAP a COMP. Udržiavacia terapia sa nevykonáva.
Polychemoterapia B-buniek, pre-B-buniek, T-bunkovej ALL a lymfosarkómu sa líši v tom, že v liečbe týchto foriem sa používajú vysoké dávky metotrexátu (1500 mg/m2), cyklofosfamidu (1000 a 1500 mg/m2), L-asparaginázy (10 000 IU). Pri T-bunkovej ALL a lymfosarkóme sa mediastinum ožaruje celkovou dávkou 20 Gy.
Akútna myeloidná leukémia
Program „7+3“ je „zlatým štandardom“ polychemoterapie akútnych myeloblastických leukémií.
- indukcia remisie. Vykonajte dva kurzy.
- Konsolidácia remisie - dva kurzy "7 + 3".
- Kurzy podpornej terapie „7 + 3“ s intervalom 6 týždňov počas roka s nahradením rubomycínu tioguanínom v dávke 60 mg/m2 2x denne perorálne.
Pri hyperleukocytóze nad 100 109 / l je pred začiatkom indukčných cyklov indikovaná liečba hydroxymočovinou v dávke 100 - 150 mg / kg, kým počet leukocytov neklesne pod 50 109 / l. Ak sa na pozadí hyperleukocytózy vyvinie zmätenosť, dýchavičnosť, na röntgenovom snímku sa zistí zvýšenie vaskulárneho vzoru pľúc (príznak „stázy leukocytov“), sú potrebné 2-4 sedenia leukoferézy.
Úplná remisia je konštatovaná, ak je v bodkovanej kostnej dreni menej ako 5 % blastových buniek, počet neutrofilov v periférnej krvi je najmenej 1,5-109/l a trombocytov je najmenej 100-109/l. Prvá kontrolná punkcia sa vykonáva 14. – 21. deň po prvom indukčnom kurze.
Prevencia neuroleukémie sa vykonáva iba pri akútnych lymfoblastických, myelomonoblastických a monoblastických leukémiách, ako aj pri všetkých formách akútnej myeloidnej leukémie s hyperleukocytózou. Zahŕňa intermitentné intratekálne podávanie troch liečiv (pozri protokol liečby ALL vyššie) a ožarovanie lebky v celkovej dávke 2,4 Gy.
Akútna promyeloblastická leukémia. Jedným z najdôležitejších úspechov hematológie v poslednom desaťročí bolo objavenie diferenciačného účinku derivátov kyseliny retinovej na blastové bunky akútnej promyeloblastickej leukémie. Nástup komerčne dostupného lieku kyselina all-trans-retinová (ATRA) radikálne zmenil osud pacientov s touto formou myeloidnej leukémie: z prognosticky najmenej priaznivej sa stala najliečiteľnejšia. ATRA pri akútnej promyeloblastickej leukémii sa využíva len na cytogenetickú detekciu translokácií t(15;17) a v menšej miere aj t(l 1;17). Pri ich absencii alebo iných variantoch translokácií nie je kyselina all-trans-retinová účinná.
