toxický účinok. Vplyv rôznych faktorov na toxický účinok jedov

Ako ukazuje stáročná prax používania liekov na liečbu, prevenciu alebo diagnostiku ľudských chorôb, majú nielen pozitívny vplyv na organizmus, ale majú aj nežiaduce účinky.

Už v renesancii Paracelsus (1493-1541), profesor na univerzite v Bazileji, zdôrazňoval dôležitosť dávky drog v ich účinku. Tvrdil, že „všetko je jed, nič nie je zbavené jedu, iba dávka robí jed neviditeľným“. Akékoľvek pokusy ľudstva získať vysoko účinné a úplne neškodné lieky neboli úspešné, pretože takýto cieľ je z biologického hľadiska rozporuplný. Preto sa tvrdí, že takmer všetky lieky, okrem pozitívneho účinku na organizmus (a to je ich želaný účinok), sú za vhodných podmienok schopné vyvolať určité negatívne reakcie.

Niektoré z nich, dokonca aj v stredných terapeutických dávkach, majú veľmi silný negatívny účinok a môžu spôsobiť ťažkú ​​patológiu, dokonca aj smrť. Akékoľvek negatívne prejavy pôsobenia liekov sa bežne označujú ako „nežiaduce reakcie“ alebo „vedľajšie účinky“. Podľa odporúčaní WHO bola takáto klasifikácia negatívnych účinkov spôsobených drogami prijatá. Sú to najmä: nežiaduce účinky, nežiaduce účinky, závažné nežiaduce účinky, nezávažné nežiaduce účinky, nežiaduce účinky, s ktorými sa ráta, nežiaduce účinky, s ktorými sa nepočíta a pod. , obzvlášť vysoko aktívne, je sprevádzané zvýšeným výskytom ich nežiaducich účinkov, t.j. komplikácie farmakoterapie.

Údaje WHO ukazujú, že v priemyselných krajinách sa nežiaduce reakcie vyskytujú u 10-20% av rozvojových krajinách - u 30-40% hospitalizovaných pacientov. Pacienti, ktorí boli prijatí do ústavnej liečby pre nežiaduce účinky liekov, tvoria 25 – 28 % z celkového počtu. Ekonomické straty spojené s liečbou a ďalšie náklady v dôsledku vedľajších účinkov liekov dosahujú napríklad v USA 77 miliárd USD ročne.

V Anglicku predstavujú vedľajšie účinky takmer 3 % pacientov prijatých na jednotku intenzívnej starostlivosti. V nemocniciach tejto krajiny sa takéto účinky vyskytujú u 10-20% pacientov a u 2-10% z nich je potrebné pokračovať v liečbe. Úmrtnosť na takéto komplikácie dosahuje 0,3% a pri intravenóznom použití liekov - 1%. V závislosti od mechanizmov výskytu vedľajších účinkov a podmienok, ktoré k tomu prispievajú, existujú:

• nežiaduce reakcie alergickej povahy;
• toxické reakcie;
• embryotoxické, teratogénne a fetotoxické;
• mutagénne a karcinogénne prejavy.

Nežiaduce reakcie nealergickej povahy

Nežiaduce reakcie nealergickej povahy sú reakcie, ktoré sa vyskytujú pri použití nealergických liekov v terapeutických dávkach. Predstavujú nevyhnutný prejav farmakologických vlastností liečiv (primárny farmakologický účinok) alebo sú dôsledkom zodpovedajúcich farmakologických účinkov (sekundárny farmakologický účinok).

Najmä ospalosť u pacientov s epilepsiou sa prejavuje pri liečbe fenobarbitalom, útlm dýchania - morfínom, hypokaliémia - furosemid atď. Takéto reakcie sa vyskytujú už v prvých hodinách alebo dňoch po začatí užívania vhodných liekov na terapeutické účely , najmä u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami diabetes mellitus, respiračnými ochoreniami, zhubnými nádormi a pod.

Často sú spôsobené srdcovými glykozidmi, antibiotikami, cytostatikami, draslíkovými prípravkami, analgetikami, glukokortikosteroidmi. So znížením dávok liekov, ktoré spôsobili určité vedľajšie účinky, a ešte viac po ich zrušení, takéto vedľajšie účinky vymiznú. Sekundárne nežiaduce reakcie nealergického charakteru sa vyskytujú neskôr a vymiznú pomalšie. Takže antibiotiká širokého antimikrobiálneho spektra, ktoré vykazujú chemoterapeutický účinok, môžu zničiť saprofytickú flóru čreva, čo často vedie k rozvoju polyhypovitaminózy, novokainamidu - k systémovému lupus erythematosus, chlórpromazínu - k parkinsonizmu vyvolanému liekmi. V takýchto prípadoch je potrebné nielen zrušiť vyvolávajúci liek, ale aj prijať opatrenia na následnú starostlivosť o pacientov s takýmito komplikáciami.

Nežiaduce reakcie nealergickej povahy

Nežiaduce reakcie alergického charakteru sa vyskytujú len u ľudí senzibilizovaných na lieky alebo ich metabolity alebo na iné látky, ktoré sú súčasťou liekovej formy, t.j. u ľudí s prítomnosťou zodpovedajúcich protilátok v ich telách. Pri opakovanom kontakte s takýmito chemickými látkami interagujú s týmito protilátkami, čo vedie k alergickej reakcii. Alergické reakcie na lieky nezávisia od ich dávok.

Môžu sa prejaviť v rôznych formách a v rôznych stupňoch závažnosti – od úplne neškodných až po život ohrozujúce, napríklad vo forme anafylaktického šoku. Toto postihuje najmä kožu, sliznice, gastrointestinálny trakt (GIT), dýchacie cesty, cievy atď.

Nežiaduce reakcie alergickej povahy sú eliminované opatreniami integrálnej - aplikovanej pomoci pacientom, ktorých povinnými zložkami je použitie adrenalínu, glukokortikosteroidov, H1 blokátorov - histamínových receptorov, často v kombinácii s resuscitačnými opatreniami.

Toxické účinky

Toxické účinky sú negatívne reakcie, ktoré sa vyskytujú po zavedení akýchkoľvek liekov do tela v dávkach presahujúcich terapeutické. Predávkovanie antikoagulanciami teda vedie ku krvácaniu, inzulín - hypoglykémia, morfín - prudký útlm dýchania atď. Priamou príčinou takýchto účinkov sú toxické koncentrácie liečiv vytvárané vo vnútornom prostredí tela. Závažnosť týchto účinkov je určená stupňom predávkovania, najmä tými liekmi, ktoré môžu spôsobiť kumuláciu materiálu, t.j. srdcové glykozidy, dlhodobo pôsobiace barbituráty, bromidy.

Stupeň poškodenia kože alebo slizníc je tiež priamo úmerný koncentrácii liečiva a dĺžke jeho účinku. Soli ťažkých kovov teda v malých koncentráciách spôsobujú len adstringentný účinok, zatiaľ čo vo veľkých koncentráciách dokonca spôsobujú nekrózu kože a najmä slizníc alebo povrchov rán.

Toxické účinky sa prejavujú aj pri užívaní liečiv v terapeutických dávkach, najmä u pacientov s nedostatočnosťou orgánov na neutralizáciu chemických látok (hlavne pečene) a (alebo) vylučovacích orgánov (obličky). V takýchto podmienkach, najmä pri dlhodobej liečbe, zostávajú lieky v tele dlhšie. Ich koncentrácia sa postupne zvyšuje na toxickú úroveň. Vzniká situácia relatívneho predávkovania drogami. Preto, aby sa predišlo toxickým účinkom u ľudí s funkčným zlyhaním pečene a obličiek, dávky liekov, ako aj frekvencia ich príjmu či podávania sa znižujú.

Osobitné miesto medzi negatívnymi reakciami tela na lieky zaujímajú toxické účinky, ktoré sa vyvíjajú u pacientov s dedičnými chorobami. Pri niektorých z týchto ochorení, ako je akútna hemolytická anémia vyvolaná liekmi s hemoglobinúriou alebo favizmom, môžu desiatky liekov, dokonca aj v miernych terapeutických dávkach, spôsobiť ťažkú ​​hemolytickú krízu a anémiu.

Embryotoxické, teratogénne a fetotoxické reakcie

Pri iných dedičných ochoreniach niektoré lieky spôsobujú ich exacerbáciu. Chemické látky, vrátane liekov, môžu spôsobiť dlhodobé negatívne účinky ich pôsobenia na organizmus. Týka sa to predovšetkým reprodukčnej funkcie a zdravia potomstva. Môžu poškodiť najmä pohlavné orgány (gonadotoxický účinok), narušiť vnútromaternicový vývoj tela (embryotoxický a fetotoxický účinok), dokonca spôsobiť rôzne vývojové anomálie (teratogénny účinok).

Mutagénne pôsobenie

Okrem toho k dlhodobým vedľajším účinkom vystavenia chemickým látkam patrí aj poškodenie genetického materiálu buniek, čo má za následok génové mutácie (mutagénny efekt) atď. Na rozdiel od toxických účinkov, ako prejavy nežiaducich účinkov liekov, majú praktický význam patologické stavy, ktoré vznikajú v dôsledku pôsobenia chemikálií vo veľkých, až smrteľných dávkach.

Takéto látky môžu spôsobiť akútnu a chronickú otravu tela. Na Ukrajine kontrolu bezpečného používania liekov v lekárskej praxi vykonáva Oddelenie farmakologického dohľadu Štátneho farmakologického centra Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny. Podľa požiadavky sú lekári zdravotníckych zariadení bez ohľadu na ich rezortnú podriadenosť a formy vlastníctva povinní pravidelne podávať informácie tomuto centru o akýchkoľvek nežiaducich účinkoch liekov.

Väčšina otráv je spôsobená absorpciou toxickej látky a jej vstupom do krvi. Preto najrýchlejší a najefektívnejší účinok jedu sa prejaví, keď sa dostane priamo do krvného obehu. Napríklad užívanie alkoholu alebo rôznych drog ženou počas tehotenstva má škodlivý vplyv na dieťa. Plod je počas vývoja plodu obzvlášť citlivý na salicyláty a alkohol, čo môže následne viesť k vrodeným vývojovým chybám. Počas tehotenstva alkohol ľahko preniká cez placentu do krvi plodu a dosahuje v nej rovnakú koncentráciu ako v krvi matky, čo je spôsobené anatomickými vlastnosťami prekrvenia plodu.

Toxicita (grécky Toxikon - jed) je najdôležitejšou vlastnosťou pôvodcov a iných jedov, ktorá určuje ich schopnosť spôsobiť patologické zmeny v organizme, ktoré vedú človeka k strate bojaschopnosti (pracovnej schopnosti) alebo k smrti.

Toxicita 0V sa kvantifikuje dávkou. Dávka látky, ktorá spôsobuje určitý toxický účinok, sa nazýva toxická dávka (D).

Toxická dávka, ktorá spôsobí poškodenie rovnakej závažnosti, závisí od vlastností 0V alebo jedu, cesty ich prieniku do tela, typu organizmu a podmienok použitia 0V alebo jedu.

Pre látky prenikajúce do tela v kvapalnom alebo aerosólovom stave cez kožu, gastrointestinálny trakt alebo cez rany závisí škodlivý účinok pre každý konkrétny typ organizmu v stacionárnych podmienkach iba od množstva 0V alebo jedu, ktoré môže byť vyjadrené v akejkoľvek hmotnosti. Jednotky. V chémii sa 0V zvyčajne vyjadruje v miligramoch.

V jedoch sa stanovujú experimentálne na rôznych zvieratách, preto sa častejšie používa pojem špecifická toxodóza - dávka vztiahnutá na jednotku živej hmotnosti zvieraťa a vyjadrená v miligramoch na kilogram.

Existujú smrteľné, zneschopňujúce a prahové toxodózy

TOXICKÝ ÚČINOK

TOXICKÝ ÚČINOK zmena akéhokoľvek indikátora alebo životných funkcií pod vplyvom toxický. Závisí od vlastností jedu, špecifík organizmu a prostredia (pH, teplota a pod.).

Ekologický encyklopedický slovník. - Kišiňov: Hlavné vydanie Moldavskej sovietskej encyklopédie. I.I. dedko. 1989

Pozrite sa, čo znamená „TOXIC EFFECT“ v iných slovníkoch:

toxický účinok- 3.17 toxický účinok: Výsledok pôsobenia jedovatej látky na vodný organizmus, prejavujúci sa zmenou jeho životných funkcií alebo smrťou. Zdroj: GOST R 53857 2010: Klasifikácia nebezpečnosti chemických produktov pri náraze ... Slovník-príručka termínov normatívnej a technickej dokumentácie

I Difúzna toxická struma (struma diffusa toxica; synonymum: Gravesova choroba, Gravesova choroba, difúzna tyreotoxická struma, Parryho choroba, Flayaniho choroba) je ochorenie autoimunitného charakteru, ktorého základom je geneticky podmienená ... ... Lekárska encyklopédia

Difúzna toxická struma ... Wikipedia

Toxický účinok účinku liečivej látky vyplývajúci z jej opakovaného použitia v malých dávkach s takými intervalmi medzi dávkami, ktoré nepostačujú ani na jej štiepenie, ani na jej odstránenie z tela. ... ... lekárske termíny

I Jedovaté rastliny neustále alebo pravidelne obsahujú látky toxické pre ľudí a zvieratá. Otravu môžu spôsobiť skutočne jedovaté rastliny a nejedovaté kultúrne rastliny, ktoré získavajú toxické vlastnosti v dôsledku ... ... Lekárska encyklopédia

I Otrava (akútna) Otravné ochorenia, ktoré vznikajú v dôsledku exogénneho vystavenia ľudského alebo zvieracieho tela chemickým zlúčeninám v množstvách, ktoré spôsobujú narušenie fyziologických funkcií a ohrozujú život. AT… Lekárska encyklopédia

VOJNOVÉ JEDOVÉ LÁTKY- (0. V.). Obsah: I. Jedovaté látky, ich charakteristika a bojové použitie....................... 602 II. Farmakológia jedovatých látok. . . 611 III. Všeobecné úlohy a princípy protichemickej obrany ................................... 620 Bojové jedy ... ... Veľká lekárska encyklopédia

jedovaté rastliny- Altajský akonit. Altajský akonit. Jedovaté rastliny. Otravu môžu spôsobiť skutočne jedovaté rastliny a nejedovaté kultúrne rastliny, ktoré nadobudnú toxické vlastnosti v dôsledku nesprávneho skladovania alebo infekcie hubami. ... ... Prvá pomoc - populárna encyklopédia

Účinná látka ›› Lamotrigín * (Lamotrigín *) Latinský názov Lamolep ATX: ›› N03AX09 Lamotrigín Farmakologická skupina: Antiepileptiká Nozologická klasifikácia (ICD 10) ›› F31 Bipolárna afektívna porucha ... ...

Účinná látka ›› Hydrochlorotiazid* + Irbesartan* (Hydrochlorotiazid* + Irbesartan*) Latinský názov Coaprovel ATX: ›› C09DA04 Irbesartan v kombinácii s diuretikami Farmakologická skupina: Antagonisty receptora angiotenzínu II (AT1 … Lekársky slovník

knihy

• Med lieči hypertenziu, zápaly spojiviek, preležaniny a popáleniny, angíny a prechladnutia, mužské a ženské choroby, Makunin D. Med je jedinečný prírodný liek! Jeho blahodarné vlastnosti sú známe už mnoho tisícročí a antiseptický účinok sa využíval a využíva dodnes. . Med môže pomôcť liečiť 100…

toxický účinok, ako už bolo spomenuté, spočíva v spolupôsobení minimálne troch hlavných faktorov – organizmu, toxickej látky a vonkajšieho prostredia. Úlohu často môžu zohrávať biologické vlastnosti organizmu.

Je to dobre známy fakt citlivosť rôznych druhov na jedy. Toto je obzvlášť dôležité pre toxikológov, ktorí študujú toxicitu pri pokusoch na zvieratách. Prenos získaných údajov na človeka je možný len vtedy, ak existujú spoľahlivé informácie o kvalitatívnych a kvantitatívnych charakteristikách citlivosti rôznych živočíšnych druhov na študované jedy, ako aj o individuálnych charakteristikách citlivosti jednotlivcov na jedy, pričom berúc do úvahy ich pohlavie, vek a iné rozdiely.

Druhové rozdiely do značnej miery závisia od o vlastnostiach metabolizmu. Zároveň nie je dôležitá ani tak kvantitatívna stránka, ale kvalitatívna: rozdiely v reakciách rôznych biologických štruktúr na účinky jedov. Napríklad v reakcii na inhalačný účinok benzénu aktivita pečeňovej katalázy u potkanov a bielych myší (majú približne rovnakú kvantitatívnu expresiu) výrazne klesá a u druhých sa nemení.

Dôležitých je aj množstvo ďalších faktorov. Patria sem: úroveň evolučnej zložitosti centrálneho nervového systému, vývoj a nácvik regulačných mechanizmov fyziologických funkcií, telesná veľkosť a hmotnosť, dĺžka života a pod. Chudnutie zvyčajne spôsobuje zvýšenie toxicity väčšiny škodlivých látok. Spolu s druhovými rozdielmi v citlivosti dôležité sú individuálne vlastnosti. Známa je úloha výživy, ktorej kvalitatívny alebo kvantitatívny nedostatok nepriaznivo ovplyvňuje priebeh otravy. Hladovanie vedie k narušeniu mnohých väzieb prirodzenej detoxikácie, najmä syntézy glukurónových kyselín, ktoré majú veľký význam pri realizácii konjugačných procesov.

Podvyživení jedinci majú zníženú odolnosť voči chronickým účinkom mnohých priemyselných jedov. Nadmerná výživa s vysokým obsahom lipidov vedie k zvýšeniu toxicity mnohých hydrofóbnych látok rozpustných v tukoch (napríklad chlórovaných uhľovodíkov) v dôsledku možnosti ich ukladania v tukovom tkanive a dlhšej prítomnosti v organizme.

Pre uvažovaný problém je to do istej miery relevantné kombinované pôsobenie škodlivých látok a fyzická aktivita , ktorý má silný vplyv na mnohé orgány a systémy tela a nemôže ovplyvniť priebeh otravy. Konečný výsledok tohto vplyvu však závisí od mnohých podmienok: od charakteru a intenzity záťaže, od stupňa únavy, od cesty vstupu jedu a pod.(hemická) a od hypoxie tkaniva (oxid uhoľnatý, dusitany, kyanidy, atď.). atď.) alebo podliehajú "smrtiacej syntéze" v tele (metylalkohol, etylénglykol, FOI).

Pri iných jedoch, ktorých biotransformácia do značnej miery súvisí s ich oxidáciou, posilnenie enzymatických procesov môže prispieť k ich rýchlejšej neutralizácii (to je známe napr. vo vzťahu k etylalkoholu). Je známe, že patogénne pôsobenie jedov sa pri inhalačných otravách zvyšuje v dôsledku zvýšenia pľúcnej ventilácie a ich vstupu do organizmu vo veľkých množstvách v kratšom čase (oxid uhoľnatý, tetrachlórmetán, sírouhlík atď.). Zistilo sa tiež, že fyzicky trénovaní ľudia sú odolnejší voči pôsobeniu mnohých škodlivých látok. To slúži ako základ pre zaradenie telesnej výchovy a športu do systému preventívnych opatrení v boji proti ochoreniam chemickej etiológie.

Vplyv sexuálnych charakteristík tela o prejavoch a povahe toxického účinku vo všeobecnosti a zvlášť u ľudí nebol dostatočne preskúmaný. Existujú dôkazy o veľkej citlivosti ženského tela na niektoré organické jedy, najmä v prípade akútnej otravy. Naopak, pri chronickej otrave (napríklad kovovou ortuťou) je ženské telo menej citlivé. Vplyv pohlavia na vznik toxického účinku teda nie je jednoznačný: muži sú citlivejší na niektoré jedy (FOS, nikotín, inzulín atď.), ženy sú citlivejšie na iné (oxid uhoľnatý, morfín, barbital atď.). .). O zvýšenom nebezpečenstve jedov počas tehotenstva a menštruácie niet pochýb.

Vplyv veku na citlivosť ľudského organizmu na jedy je rôzny. : niektoré jedy sú toxickejšie pre mladých ľudí, iné pre starých ľudí a toxický účinok tretieho vôbec nezávisí od veku. Je rozšírený názor, že mladí a starí sú s väčšou pravdepodobnosťou citlivejší na toxické látky ako ľudia v strednom veku, najmä pri akútnej otrave. Nie vždy sa to však pri skúmaní citlivosti súvisiacej s vekom na účinky konkrétneho jedu potvrdí. Okrem toho sa údaje o všeobecnej nemocničnej úmrtnosti pri akútnej otrave u dospelých (asi 8 %) a detí (asi 0,5 °/o) dostávajú do jasného rozporu s týmto názorom Vysoká odolnosť detského organizmu (do 5 rokov) voči hypoxii je dobre známy a prejavovaná citlivosť voči nemu tínedžerov a mladých mužov, ale aj starých ľudí. Pri otravách toxickými látkami, ktoré spôsobujú hypoxiu, sú tieto rozdiely obzvlášť viditeľné. Klinické údaje o tejto mimoriadne dôležitej problematike sú uvedené v kapitole 9.

Všetky tieto faktory sa prejavujú na pozadí individuálnych rozdielov v citlivosti na jedy. Je zrejmé, že ten druhý je založený na „biochemickej individualite“, ktorej príčiny a mechanizmy sú doteraz málo preskúmané. Okrem toho druh, pohlavie, vek a individuálna citlivosť podlieha nevyhnutnému vplyvu ďalšieho dôležitého faktora spojeného s individuálnymi biorytmami.

Kolísanie rôznych funkčných ukazovateľov tela priamo súvisia s intenzitou detoxikačných reakcií. Napríklad v období od 15 do 3 hodín v pečeni dochádza k akumulácii glykogénu a v období od 3 do 15 hodín sa uvoľňuje glykogén. Maximálny obsah cukru v krvi je dodržaný do 9.00 hod., minimum do 18.00 hod.. Vnútorné prostredie organizmu je v prvej polovici dňa (od 15 do 15 hod.) prevažne kyslé a v druhej polovici (od 15 hod. do 3:00) - alkalické. Obsah hemoglobínu v krvi je maximálny po 11-13 hodinách a minimálny po 16-18 hodinách.

Ak vezmeme do úvahy toxický účinok ako interakciu jedu, tela a prostredia, nemožno ignorovať rozdiely v úrovniach ukazovateľov fyziologického stavu tela v dôsledku vnútorných biorytmov. Pri pôsobení hepatotoxických jedov možno očakávať najvýraznejší účinok vo večerných hodinách (18-20 hodín), kedy je obsah glykogénu v bunkách a cukru v krvi minimálny. V uvedenom čase treba počítať aj so zvýšením toxicity „krvných jedov“, ktoré spôsobujú hemickú hypoxiu.

Štúdium aktivity organizmu ako funkcie času (biochronometria) teda priamo súvisí s toxikológiou, keďže vplyv biorytmov odrážajúcich fyziologické zmeny vo vnútornom prostredí organizmu môže byť významným faktorom spojeným s tzv. toxický účinok jedov.

Pri dlhodobom vystavení liečivým a iným chemickým zlúčeninám na ľudskom tele v subtoxickej dávke dochádza k rozvoju javov idiosynkrázie, senzibilizácie a alergie , ako aj „stavy závislosti“ (zneužívanie návykových látok).

Idiosynkrázia - druh hyperreakcie daného organizmu na určitý chemický prípravok zavedený do organizmu v subtoxickej dávke. Prejavuje sa príznakmi charakteristickými pre toxický účinok tohto lieku. Takáto zvýšená citlivosť je pravdepodobne podmienená geneticky, keďže pretrváva počas celého života daného človeka a vysvetľuje sa individuálnymi charakteristikami enzýmu alebo iných biochemických systémov tela.

Alergická reakcia nie je determinovaný ani tak dávkou, ako stavom imunitného systému organizmu a prejavuje sa typickými alergickými príznakmi (vyrážka, svrbenie, opuch, hyperémia kože a slizníc a pod.), až po rozvoj anafylaktického šoku . Najvýraznejšie antigénne vlastnosti majú látky, ktoré sa viažu na plazmatické proteíny.

V lekárskej literatúre sa termíny „vedľajšie účinky lieku" a „choroba lieku" často používajú na označenie lézií spôsobených použitím farmakologických činidiel v terapeutických dávkach. Patogenéza týchto lézií je rôzna a zahŕňa spolu s priamymi vedľajšími účinkami spôsobenými priamym farmakologickým pôsobením a jeho sekundárnymi účinkami idiosynkrázu, alergické reakcie a predávkovanie liekom. Posledne uvedené priamo súvisí s klinickou toxikológiou a tvorí osobitnú kapitolu.

S rozvojom závislosti na chemických prípravkoch (toxikománia) sa rozlišujú jej psychické a fyzické varianty. V prvom prípade hovoríme o neustálom užívaní drog s prevažne narkotickým účinkom s cieľom vyvolať príjemné alebo nezvyčajné pocity. To sa stáva nevyhnutnosťou pre život tohto človeka, ktorý je nútený pokračovať v jeho užívaní bez akýchkoľvek zdravotných indikácií. Fyzický variant zneužívania návykových látok nevyhnutne zahŕňa rozvoj abstinencie - bolestivého stavu s množstvom ťažkých psychosomatických porúch priamo súvisiacich s vysadením tejto drogy. Ten sa najčastejšie vyvíja pri chronickom alkoholizme, morfíne a závislosti od barbitúry. Dôležitým článkom v patogenéze fyzickej závislosti je rozvoj tolerancie (znížená náchylnosť) na tento liek, ktorý núti pacienta neustále zvyšovať jeho dávkovanie, aby dosiahol obvyklý účinok.

Veľký vplyv na uvedomenie si toxicity jedov má všeobecné zdravie . Je známe, že ľudia, ktorí sú chorí alebo ktorí prekonali vážnu chorobu, oslabení ľudia oveľa ťažšie znášajú akúkoľvek otravu. U osôb trpiacich chronickými nervovými, kardiovaskulárnymi a gastrointestinálnymi ochoreniami je oveľa pravdepodobnejšie, že otrava skončí smrťou. Je to badateľné najmä v takýchto nepriaznivých situáciách u pacientov trpiacich chorobami vylučovacích orgánov, kedy môže byť malá toxická dávka jedu smrteľná. Napríklad u pacientov s chronickou glomerulonefritídou aj netoxické dávky nefrotoxických jedov (sublimát, etylénglykol atď.) spôsobujú rozvoj akútneho zlyhania obličiek.

Takéto zvýšenie toxicity chemických látok na pozadí akútnych alebo chronických ochorení im zodpovedajúcich z hľadiska „selektívnej toxicity“ orgánov alebo telesných systémov nazývame „situačná toxicita“, ktorá je v klinickej toxikológii veľmi rozšírená.

Lužnikov E. A. Klinická toxikológia, 1982

Publikované v časopise:
PEDIATRICKÁ PRAX, FARMAKOLÓGIA, jún 2006

S.S. POSTNIKOV, MD, profesor Katedry klinickej farmakológie Ruskej štátnej lekárskej univerzity, Moskva Žiaľ, neexistujú žiadne neškodné drogy a navyše zrejme ani nemôžu byť. Preto naďalej hovoríme o vedľajších účinkoch jednej z najviac predpisovaných skupín liekov - antibakteriálnych látok.

AMINOGLYKOZIDY (AMG)

Aminoglykozidy zahŕňajú zlúčeniny, ktoré obsahujú 2 alebo viac aminocukrov spojených glykozidickou väzbou s jadrom molekuly, aminocyklitolom.

Väčšina prvých AMG sú prirodzené AB (huby rodu Streptomices a Micromonospore). Najnovšie AMG - amikacín (derivát kanamycínu A) a netilmicín (polosyntetický derivát gentamicínu) boli získané chemickou modifikáciou prírodných molekúl.

AMH hrajú dôležitú úlohu pri liečbe infekcií spôsobených gramnegatívnymi organizmami. Všetky AMG, staré (streptomycín, neomycín, monomycín, kanamycín) aj nové (gentamicín, tobramycín, sisomycín, amikacín, netilmicín) majú široké spektrum účinku, baktericídnu aktivitu, podobné farmakokinetické vlastnosti, podobné vlastnosti nežiaducich a toxických reakcií ( oto- a nefrotoxicita).) a synergická interakcia s β-laktámami (Soyuzpharmacy, 1991).

Pri perorálnom podávaní sú AMH slabo absorbované, a preto sa nepoužívajú na liečbu infekcií mimo črevnej trubice.

AMG sa však pri lokálnej aplikácii z povrchu tela po výplachu alebo aplikácii môže z veľkej časti absorbovať (najmä u novorodencov) a má nefro- a neurotoxický účinok (systémový účinok).

AMH prechádza placentou, hromadí sa v plode (asi 50 % koncentrácie matky) s možným rozvojom úplnej hluchoty.

NEFROTOXICITA AMH

AMH takmer nepodliehajú biotransformácii a z tela sa vylučujú hlavne glomerulárnou filtráciou. Je tiež indikovaná ich reabsorpcia proximálnymi tubulmi. Vzhľadom na prevažne renálnu cestu eliminácie sú potenciálne všetci zástupcovia tejto skupiny AB nefrotoxický(až do rozvoja tubulárnej nekrózy s akútnym zlyhaním obličiek), len v rôznej miere. Na tomto základe možno AMH usporiadať v nasledujúcom poradí: neomycín > gentamicín > tobramycín > amikacín > netilmicín (E.M. Lukyanova, 2002).

AMH nefrotoxicita (2-10%) sa častejšie rozvíja v polárnych vekových skupinách (malé deti a starší ľudia) - toxický účinok závislý od veku. Pravdepodobnosť nefrotoxicity sa tiež zvyšuje so zvyšujúcou sa dennou dávkou, dĺžkou liečby (viac ako 10 dní), ako aj frekvenciou podávania a závisí od predchádzajúcej renálnej dysfunkcie.

Najinformatívnejšími indikátormi poškodenia proximálnych tubulov (cieľ pre toxické účinky AMH) je výskyt mikroglobulínov v moči (β2-mikroglobulín a α1-mikroglobulín), ktoré sú normálne takmer úplne reabsorbované a katabolizované proximálne tubuly a enzýmy (zvýšené hladiny N-acetyl-β-glukózaminidázy), ako aj proteíny s molekulovou hmotnosťou vyššou ako 33 KD, ktoré sú filtrované glomerulami. Spravidla sa tieto markery nachádzajú po 5-7 dňoch liečby, sú stredne výrazné a reverzibilné.

Porušenie funkcie vylučovania dusíka obličkami ako prejav zlyhania obličiek (zvýšenie močoviny a kreatinínu v sére o viac ako 20 %) sa zistí až pri výraznom poškodení obličiek pri dlhodobom užívaní vysokých dávok AMG, potenciácia ich nefrotoxicity slučkovými diuretikami a/alebo amfotericínom B.

GENTAMICÍN: obličky akumulujú asi 40 % AB distribuovaných v tkanivách pacienta (viac ako 80 % „obličkových“ AB v obličkovej kôre). V kortikálnej vrstve obličiek prevyšuje koncentrácia gentamicínu koncentráciu pozorovanú v krvnom sére viac ako 100-krát. Je potrebné zdôrazniť, že gentamicín sa vyznačuje vyšším stupňom tubulárnej reabsorpcie a väčšou akumuláciou v obličkovej kôre ako iné AMH. Gentamicín sa tiež hromadí (aj keď v menšom množstve) v dreni a papilách obličiek.

Gentamicín absorbovaný proximálnymi tubulmi obličiek sa hromadí v lyzozómoch buniek. Keďže je v bunkách, inhibuje lyzozomálnu fosfolipázu a sfingomyelinázu, čo spôsobuje lyzozomálnu fosfolipidózu, akumuláciu myeloidných častíc a bunkovú nekrózu. Štúdia elektrónového mikroskopu v experimente a biopsia obličiek u ľudí odhalila opuch proximálnych tubulov, vymiznutie klkov kefkového lemu, zmeny v intracelulárnych organelách so zavedením gentamicínu v priemerných terapeutických dávkach. Liečba vysokými (>7 mg/kg za deň) dávkami gentamicínu môže byť sprevádzaná akútnou tubulárnou nekrózou s rozvojom akútneho zlyhania obličiek a potrebou hemodialýzy v niektorých prípadoch, trvanie oligurickej fázy je asi 10 dní, pričom po vysadení lieku spravidla dochádza k úplnému zotaveniu funkcie obličiek.

Medzi faktory, ktoré zvyšujú možnosť nefrotoxicity gentamycínu patria: predchádzajúce zlyhanie obličiek, hypovolémia, súčasné užívanie iných nefrotoxických liekov (hydrokortizón, indometacín, furosemid a kyselina etakrynová, cefaloridín, cyklosporín, amfotericín B), látky nepriepustné pre žiarenie; vek pacienta.

Výskyt nefrotoxických reakcií počas liečby gentamicínom sa pohybuje od 10-12 do 25 % a dokonca 40 % v závislosti od dávky a dĺžky liečby. Tieto reakcie sú častejšie pozorované pri maximálnej koncentrácii AB v krvi 12-15 µg/ml. Zdôrazňuje sa však účelnosť stanovenia minimálnych (reziduálnych) koncentrácií, pretože zvýšenie týchto hodnôt nad 1-2 μg/ml pred každým ďalším podaním je dôkazom akumulácie liečiva, a teda možnej nefrotoxicity. Z toho vyplýva potreba monitorovania liekov pre AMH.

OTOTOXICITA AMH

Pri užívaní streptomycínu, gentamycínu, tobramycínu sa často vyskytujú vestibulárne poruchy a kanamycín a jeho derivát amikacín ovplyvňujú najmä sluch. Táto selektivita je však čisto relatívna a všetky AMG majú „široké“ spektrum ototoxicity. Gentamicín teda preniká a dlhodobo pretrváva v tekutine vnútorného ucha, v bunkách sluchového a vestibulárneho aparátu. Jeho koncentrácia v endo- a perilymfe je výrazne vyššia ako v iných orgánoch a približuje sa koncentrácii v krvi a na úrovni 1 μg / ml tam zostáva 15 dní po ukončení liečby, čo spôsobuje degeneratívne zmeny vo vonkajších bunkách riasiniek. epitelu hlavného gyru slimáka (Yu .B.Belousov, S.M.Shatunov, 2001). V klinickom obraze tieto zmeny zodpovedajú poruche sluchu v rámci vysokých tónov a s progresiou degenerácie k apexu slimáka aj stredné a nízke tóny. Včasné reverzibilné prejavy vestibulárnych porúch (po 3-5 dňoch od začiatku užívania lieku) zahŕňajú: závraty, hučanie v ušiach, nystagmus, poruchy koordinácie. Pri dlhodobom užívaní AMG (viac ako 2-3 týždne) sa ich vylučovanie z tela spomaľuje so zvýšením koncentrácie vo vnútornom uchu, v dôsledku čoho sa môžu vyvinúť ťažké invalidizujúce zmeny v orgánoch sluchu a rovnováhy. V prípade gentamicínu však nebola dostatočná korelácia medzi jeho koncentráciou vo vnútornom uchu a stupňom ototoxicity a na rozdiel od kanamycínu, monomycínu a neomycínu pri liečbe gentamycínom prakticky nevzniká hluchota. Súčasne existujú výrazné rozdiely medzi AMH vo výskyte týchto porúch. Takže v jednej štúdii na 10 000 pacientoch sa zistilo, že amikacín spôsobuje stratu sluchu v 13,9 % prípadov, gentamicín u 8,3 % pacientov, tobramycín u 6,3 % a neomycín u 2,4 %. Frekvencia vestibulárnych porúch je 2,8; 3,2; 3,5 a 1,4 %.

Ototoxické reakcie počas liečby gentamicínom sa u dospelých vyvíjajú oveľa menej často ako u detí. Teoreticky sú novorodenci vystavení zvýšenému riziku rozvoja ototoxických reakcií v dôsledku nezrelosti eliminačných mechanizmov a nižšej rýchlosti glomerulárnej filtrácie. Napriek rozšírenému používaniu gentamicínu u tehotných žien a novorodencov je však neonatálna ototoxicita extrémne zriedkavá.

Sluchové a vestibulárne toxické účinky tobramycínu súvisia aj s jeho predávkovaním, trvaním liečby (>10 dní) a charakteristikami pacienta – porucha funkcie obličiek, dehydratácia, príjem iných liekov, ktoré majú tiež ototoxicitu alebo bránia eliminácii AMH.

U niektorých pacientov sa ototoxicita nemusí prejaviť klinicky, v iných prípadoch sa u pacientov s progresiou ototoxicity objavia závraty, tinitus, strata ostrosti vnímania vysokých tónov. Známky ototoxicity sa zvyčajne začínajú objavovať dlho po vysadení lieku – oneskorený účinok. Je však známy prípad (V.S. Moiseev, 1995), kedy sa ototoxicita vyvinula po jedinej injekcii tobramycínu.

AMIKACIN. Prítomnosť molekuly amikacínu na 1. pozícii - kyselina 4-amino-2-hydroxybutyryl-maslová poskytuje nielen ochranu AB pred deštruktívnym pôsobením väčšiny enzýmov produkovaných rezistentnými bakteriálnymi kmeňmi, ale spôsobuje aj menšiu ototoxicitu v porovnaní s inými AMG ( okrem metylmycínu): sluchové - 5%, vestibulárne - 0,65% na 1500 liečených týmto AB. V inej sérii štúdií (10 000 pacientov) kontrolovaných audiometriou sa však preukázala frekvencia porúch sluchu blízka gentamicínu, hoci v experimente sa zistilo, že amikacín, podobne ako iné AMG, preniká do vnútorného ucha a spôsobuje degeneratívne zmeny v vláskových buniek, avšak rovnako ako v prípade gentamicínu nebol medzi koncentráciou amikacínu vo vnútornom uchu a stupňom ototoxicity žiadny vzťah. Ukázalo sa tiež, že vláskové bunky sluchového a vestibulárneho ústrojenstva prežili napriek tomu, že gentamicín sa našiel vo vnútri buniek a 11 mesiacov po ukončení liečby. To dokazuje, že neexistuje jednoduchá korelácia medzi prítomnosťou AMH a poškodením orgánov sluchu a rovnováhy. Preto sa predpokladalo, že niektorí pacienti majú genetickú predispozíciu na škodlivé účinky AMH (MG Abakarov, 2003). Táto poloha bola potvrdená objavom v roku 1993 u 15 pacientov s poruchou sluchu z 3 čínskych rodín (po liečbe AMG) genetickej mutácie A1555G polohy 12S RNA kódujúcej mitochondriálne enzýmy, ktorá nebola zistená u 278 pacientov bez straty sluchu, ktorí tiež dostal AMG. To viedlo k záveru, že použitie AMH je spúšťačom fenotypovej detekcie tejto mutácie.

V posledných rokoch je čoraz populárnejší nový dávkovací režim AMH - jednorazové podanie celej dennej dávky gentamicínu (7 mg/kg) alebo tobramycínu (1 mg/kg) ako 30-60 minútová infúzia. Vychádza to zo skutočnosti, že AMH majú baktericídny účinok závislý od koncentrácie, a preto pomer Cmax/mic > 10 je adekvátnym prediktorom klinického a bakteriologického účinku.

Účinnosť nového spôsobu podávania AMH sa preukázala pri infekciách rôznej lokalizácie – brušnej, respiračnej, urogenitálnej, kožnej a mäkkých tkanív, akútnych aj chronických (cystická fibróza). Avšak maximálne koncentrácie AMH, ktoré sa vyskytujú pri tomto dávkovacom režime, často presahujúce 20 μg/ml, môžu teoreticky vytvárať hrozbu nefro- a ototoxicity. Medzitým štúdie D. Nicolaua, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter a kol., 2001 ukazujú, že jednorazové podanie AMH nielenže nie je horšie, ale dokonca lepšie ako zvyčajné trojnásobné použitie AMH, pravdepodobne v dôsledku dlhšieho vymývacieho obdobia.

TETRACYKLÍNY

tetracyklíny - osteotropný a preto sa hromadia v kostnom tkanive, najmä mladé, proliferujúce. V experimente na psoch bolo ukladanie tetracyklínu zaznamenané aj v trvalých zuboch.

Pre svoju lipofilitu prenikajú tetracyklíny placentárnou bariérou a ukladajú sa v kostiach plodu (vo forme chelátových komplexov s vápnikom bez biologickej aktivity), čo môže byť sprevádzané spomalením ich rastu.

Užívanie tetracyklínových antibiotík u detí predškolského veku v niektorých prípadoch vedie k ukladaniu liečiv v zubnej sklovine a dentíne, čo spôsobuje hypomineralizáciu zubov, ich tmavnutie (sfarbenie), hypopláziu zubnej skloviny, zvýšenú frekvenciu kazov a zubov. stratu. Výskyt týchto komplikácií pri užívaní tetracyklínov je približne 20 %.

V prípade neopatrného alebo chybného použitia tetracyklínov vo veľkej dávke (viac ako 2 g denne), tubulotoxicita(tubulárna nekróza) s akútnym zlyhaním obličiek a potrebou v niektorých prípadoch hemodialýzy.

Preto sa užívanie tetracyklínov u tehotných žien, dojčenia (tetracyklín prechádza do materského mlieka) a detí do 8 rokov neodporúča.

Ak zhrnieme vyššie uvedené, chcel by som ešte raz zdôrazniť, že akýkoľvek liek (a teda antibiotiká) je dvojsečná zbraň, čo si, mimochodom, všimla a premietla do staroruskej definície, kde bolo slovo „elixír“ používa sa v dvojakom význame - a ako liečivo a ako jed. Preto pri začatí farmakoterapie by sme v budúcnosti nemali nechávať pacienta samého s liekom a hovoriť mu (ako sa to často stáva na tej istej klinike) „vypi ho (liek) týždeň alebo dva a potom sa vráť.“ U niektorých pacientov to „neskôr“ nemusí prísť. Zdôrazňovaním terapeutického účinku v našom medicínskom vedomí (možno aj sami nechtiac) znižujeme dôležitosť ďalšieho dôležitého pravidla liečby – jej bezpečnosti. Táto strata ostražitosti nás robí nepripravenými konať, keď sa vyskytnú nežiaduce reakcie, ktoré môžu niekedy viesť k nenapraviteľným následkom.