Porovnanie nesteroidných protizápalových liekov. Indikácie pre použitie NSAID

NSAID sú dnes dynamicky sa rozvíjajúcou triedou liekov. Je to kvôli širokému spektru aplikácií tohto farmaceutickej skupiny ktorý má antipyretický a analgetický účinok.

NSAID sú celá skupina liekov

NSAID blokujú účinok enzýmu cyklooxygenázy (COX), čím inhibujú syntézu prostaglandínov z kyselina arachidónová. Prostaglandíny v tele sú mediátory zápalu, znižujú prah citlivosti na bolesť, inhibujú peroxidáciu lipidov a inhibujú agregáciu neutrofilov.
Medzi hlavné účinky NSAID patria:

Protizápalové. Potlačiť exsudatívnu fázu zápalu a v menšej miere aj proliferatívnu fázu. Diklofenak, Indometacín sú najsilnejšie tento efekt drogy. Protizápalový účinok je však menej výrazný ako účinok glukokortikosteroidov.
Praktici používajú klasifikáciu, podľa ktorej sa všetky NSA rozdeľujú na: lieky s vysokou protizápalovou aktivitou a lieky so slabou protizápalovou aktivitou.Vysokú aktivitu má aspirín, indometacín, diklofenak, piroxikam, ibuprofén a mnohé ďalšie. Táto skupina zahŕňa veľké množstvo rôzne drogy. Paracetamol, Metamizol, Ketorolac a niektoré ďalšie majú nízku protizápalovú aktivitu. Skupina je malá.
Liek proti bolesti. Najvýraznejšie v Diclofenac, Ketoralac, Metamizol, Ketaprofen. Používa sa pri bolestiach nízkej a strednej intenzity: zubné, svalové, bolesti hlavy. Účinné pri renálnej kolike, pretože nie . V porovnaní s narkotické analgetiká(morfínová skupina), nepôsobia tlmivo na dýchacie centrum a nie sú návykové.
Antipyretikum. Všetky drogy v rôzneho stupňa mať túto vlastnosť. Ale objavuje sa len v prítomnosti horúčky.
Antiagregácia. Prejavuje sa v dôsledku potlačenia syntézy tromboxánu. Tento účinok je najvýraznejší pri aspiríne.
Imunosupresívne. Sekundárne sa prejavuje zhoršením priepustnosti kapilárnych stien.

Indikácie pre použitie NSAID

Medzi hlavné indikácie patrí:

Reumatické ochorenia. Zahŕňa reumatizmus, reumatoidnú artritídu, ankylozujúcu spondylitídu, dnu a psoriatickú artritídu a Reiterovu chorobu. Pri týchto ochoreniach je užívanie NSAID symptomatické, bez ovplyvnenia patogenézy. To znamená, spomaliť rozvoj deštruktívneho procesu, keď reumatoidná artritída, užívanie NSAID nemôže zabrániť deformácii kĺbov. Ale sťažnosti pacientov na bolesť, stuhnutosť kĺbov počiatočné štádiá choroby sú menej časté.
Choroby pohybového aparátu nereumatickej povahy. Patria sem zranenia (modriny, vyvrtnutia), myozitída, tendovaginitída. Pri vyššie uvedených ochoreniach sa NSAID používajú perorálne vo forme injekcií. A vonkajšie prostriedky (masti, krémy, gély) obsahujúce aktívne zložky túto skupinu.
Neurologické ochorenia. Lumbago, radikulitída, myalgia. Kombinácie rôznych foriem uvoľňovania liečiva sa často predpisujú súčasne (masť a tablety, injekcie a gél atď.)
Renálna, . Lieky zo skupiny NSAID sú účinné pri všetkých typoch koliky, pretože... nespôsobujú ďalší kŕč svalových štruktúr hladkých buniek.
Príznaky bolesti rôznej etiológie. Úľava od bolesti v pooperačné obdobie, bolesti zubov a hlavy.
Dysmenorea. NSAID sa používajú na zmiernenie bolesti pri primárnej dysmenoree a na zníženie množstva straty krvi. Dobrý účinok má naproxén a ibuprofén, ktoré sa odporúčajú užívať v predvečer menštruácie a tri dni po nej. Takéto krátkodobé kurzy zabraňujú výskytu nežiaducich účinkov.
Horúčka. Antipyretiká sa odporúčajú užívať pri telesnej teplote nad 38,5 °C.
Prevencia trombózy. Na prevenciu tvorby krvných zrazenín sa používa nízka dávka kyseliny acetylsalicylovej. Predpísané na prevenciu infarktu, mŕtvice s rôzne formy ischemická choroba srdca.

Nežiaduce účinky a kontraindikácie

NSAID majú negatívny vplyv na:

a črevá
Pečeň
Obličky
Krv
Nervový systém

Najčastejšou oblasťou, ktorá trpí užívaním NSAID, je žalúdok. To sa prejavuje ako nevoľnosť, hnačka, bolesť v epigastrickej oblasti a iné dyspeptické ťažkosti. Existuje dokonca taký syndróm - gastropatia NSAID, ktorej výskyt priamo súvisí s užívaním NSAID. Starší pacienti s anamnézou žalúdočných vredov, ktorí súbežne užívajú glukokortikosteroidy, sú obzvlášť ohrození patológiou.

NSAID - rôzne drogy, ale ich účinok je rovnaký!

Pravdepodobnosť vzniku gastropatie NSAID sa zvyšuje pri dlhodobom užívaní liekov vo vysokých dávkach, ako aj pri užívaní dvoch alebo viacerých NSAID. Lansoprazol, Esomeprazol a ďalšie inhibítory sa používajú na ochranu žalúdočnej sliznice protónová pumpa. môže byť vo forme ťažkej toxickej hepatitídy, alebo sa môže prejaviť prechodné poruchy funkcie so zvýšenými hladinami transamináz v krvi.

Pečeň je najčastejšie postihnutá pri užívaní indometacínu, fenylbutazónu a aspirínu. Na strane obličiek sa môže v dôsledku poškodenia obličkových tubulov vyvinúť znížená diuréza, akútne zlyhanie obličiek a nefrotický syndróm. Najväčšie nebezpečenstvo predstavuje Ibuprofen a Naproxen.

V krvi sú narušené zrážacie procesy a dochádza k anémii. Diclofenac, Piroxicam, Butadion sú nebezpečné z hľadiska vedľajších účinkov z krvného systému. Často nežiaduce účinky z nervového systému sa vyskytujú pri užívaní Aspirínu, Indometacínu. A prejavujú sa ako bolesť hlavy, tinitus, nevoľnosť a niekedy aj vracanie, mentálne poruchy. Užívanie NSAID je v tomto prípade kontraindikované.

Lieky skupiny NSAID sú najobľúbenejšou a najpoužívanejšou skupinou populácie lieky. Dobre zmierňujú bolesť a zápal, sú výbornými antipyretikami. Každý rok ich užíva viac ako 30 miliónov ľudí a mnohé z týchto liekov sú dostupné v lekárňach bez lekárskeho predpisu.

Čo sú NSAID?

NSAID sú nesteroidné protizápalové lieky, ktoré sú široko používané v medicíne nielen pre dospelých, ale aj pre deti. Výraz „nesteroidné“ zdôrazňuje, že tieto lieky nesúvisia s hormónmi, preto vo väčšine prípadov aj dlhodobá liečba nespôsobujú abstinenčný syndróm, ktorý sa prejavuje extrémne prudké zhoršenie stav pacienta po ukončení užívania jedného alebo druhého lieku z tejto skupiny.

Klasifikácia NSAID

Dnes existuje veľké množstvo liekov patriacich do tejto skupiny, ale pre pohodlie sú všetky rozdelené do dvoch veľkých podskupín:

S prevládajúcim protizápalovým účinkom.
S výrazným antipyretickým a analgetickým účinkom („nenarkotické analgetiká“).

Lieky prvej skupiny sa predpisujú hlavne na ochorenia kĺbov vrátane ochorení reumatickej povahy a druhá skupina - na akútne respiračné vírusové infekcie a iné infekčné ochorenia, zranenia, v pooperačnom období atď. Avšak aj lieky patriace do rovnakej skupiny sa navzájom líšia svojou účinnosťou, prítomnosťou Nežiaduce reakcie a počet kontraindikácií ich použitia.

V závislosti od spôsobu podania sa NSAID rozlišujú:

injekcia;
vo forme kapsúl alebo tabliet na perorálne použitie;
čapíky (napríklad rektálne čapíky);
Krémy, masti, gély na vonkajšie použitie.

Mechanizmus akcie

Za určitých podmienok telo produkuje Rôzne druhy prostaglandíny, ktoré spôsobujú zvýšenie teploty a zvyšujú intenzitu zápalové reakcie. Hlavným mechanizmom účinku NSAID je blokovanie (inhibícia) enzýmu cyklooxygenázy (COX), ktorý je zodpovedný za tvorbu týchto látok v tele, čo následne vedie k zníženiu telesnej teploty a zníženiu zápalu.

V tele sú 2 typy COX:

COX1 - produkcia prostaglandínov, ktoré chránia sliznicu žalúdka a čriev pred poškodením, kontrolujú prietok krvi v obličkách;
COX2 - syntéza prostaglandínov, spôsobujúcich zápal a horúčku.

Prvé generácie nesteroidných liekov blokovali oba typy COX, čo viedlo k tvorbe vredov a iným poškodeniam gastrointestinálneho traktu. Potom boli vytvorené selektívne NSAID, ktoré blokujú prevažne COX2, a preto môžu byť použité u pacientov s chorobami tráviaceho systému. Nie sú však schopné zabrániť agregácii krvných doštičiek, a preto nie sú úplnou náhradou liekov prvej generácie.

Účinok na telo

Zmiernenie zápalu. IN v najväčšej miere Diklofenak, indometacín a fenylbutazón majú protizápalové účinky.
Odmietnuť zvýšená teplota. Aspirín, kyselina mefenamová a nimesulid účinne znižujú teploty.
Analgetický účinok. Ako analgetiká sa osvedčili lieky, ktoré zahŕňajú ketorolak, diklofenak, metamizol, analgín alebo ketoprofén.
Zabránenie zlepeniu krvných doštičiek (antiagregačný účinok). V kardiologickej praxi sa aspirín predpisuje na tento účel v malých dávkach (napríklad aspecard alebo kardiomagnyl).

Niekedy môžu nesteroidné lieky pri dlhodobom používaní pôsobiť imunosupresívne, čo sa využíva pri liečbe niektorých reumatických ochorení.

Indikácie

Reumatizmus, reumatoidná artritída, ankylozujúca spondylitída, rôzne druhy artritída.

Zápalové ochorenia svalov a chrbtice - myozitídy, úrazy pohybového aparátu, tendovaginitídy, degeneratívne ochorenia kostí a kĺbov.

Kolika: pečeňová, obličková.

Zápal nervov alebo koreňov miechových nervov - ischias, ischias, neuralgia trojklanného nervu.

Infekčné a neprenosné choroby sprevádzaná zvýšenou teplotou.

Bolesť zubov.

Dysmenorea (bolestivé obdobia).

Vlastnosti aplikácie

Osobný prístup. Každý pacient si musí vybrať protizápalový liek nesteroidné liečivo, ktoré bude pacient dobre tolerovať a spôsobovať minimálne vedľajšie účinky.

Na zníženie teploty sú NSAID predpísané v miernom množstve terapeutické dávky, a v prípade plánovaného dlhodobého používania prvé použitie minimálne dávky s ich následným zvýšením.

Spravidla sa takmer všetky tabletové formy liekov predpisujú po jedle s povinným príjmom liekov, ktoré chránia sliznicu žalúdka.

Ak sa na riedenie krvi používa nízka dávka aspirínu, užíva sa po večeri.

Väčšina NSAID sa má užívať s najmenej ½ pohárom vody alebo mlieka.

Vedľajšie účinky

Tráviace orgány. NSAID - gastroduodenopatia, vredy a erózie sliznice dvanástnika alebo žalúdka. Najnespoľahlivejšie v tomto smere sú piroxikam, aspirín a indometacín.

Obličky. Rozvíja sa „analgetická nefropatia“ (intersticiálna nefritída), zhoršuje sa prietok krvi obličkami a zužujú sa obličkové cievy. Liečivá s najväčšou toxicitou z tejto skupiny sú fenylbutazón, indometacín.

Alergické reakcie. Možno pozorovať pri užívaní akýchkoľvek liekov v tejto skupine.

Menej často sa môžu pozorovať poruchy zrážania krvi, funkcie pečene, bronchospazmus, agranulocytóza alebo aplastická anémia.

Zoznam liekov používaných počas tehotenstva

Takmer všetci odborníci odporúčajú, aby sa tehotné ženy zdržali užívania nesteroidných liekov. V niektorých prípadoch a zo zdravotných dôvodov je však ich užívanie predsa len nevyhnutné, keď benefity ich užívania vysoko prevyšujú ich možný negatívny dopad.

Malo by sa pamätať na to, že aj „najbezpečnejší“ z nich môže spôsobiť predčasné uzavretie ductus bollus u plodu, nefropatiu a predčasný pôrod, preto v treťom trimestri NSAID lieky nie sú priradené vôbec.

Nesteroidné lieky, ktoré možno predpísať zo zdravotných dôvodov:

aspirín;

ibuprofén;

diklofenak;

indometacín;

naproxén;

ketorolac atď.

V každom prípade by tehotné ženy nemali tieto lieky užívať samostatne, ale iba ak ich predpíše lekár.

KAPITOLA 25. PROTIZÁPALOVÉ LIEKY

Zápal je jedným z patologických procesov, ktoré charakterizujú početné ochorenia. Zo všeobecného biologického hľadiska ide o protektívno-adaptívnu reakciu, v klinickej praxi je však zápal vždy považovaný za komplex patologických symptómov.

Protizápalové lieky sú skupinou liekov používaných na liečbu ochorení založených na zápalovom procese. V závislosti od chemickej štruktúry a vlastností mechanizmu účinku sú protizápalové lieky rozdelené do nasledujúcich skupín:

Steroidné protizápalové lieky - glukokortikoidy;

Základné, pomaly pôsobiace protizápalové lieky.

Táto kapitola sa bude zaoberať aj klinickou farmakológiou paracetamolu. Tento liek nie je klasifikovaný ako protizápalový liek, ale má analgetické a antipyretické účinky.

25.1. NESTEROIDNÉ PROTIZÁPALOVÉ LIEKY

Autor: chemická štruktúra NSAID sú deriváty slabých organických kyselín. Tieto lieky majú teda podobné farmakologické účinky.

Klasifikácia moderných NSAID podľa chemickej štruktúry je uvedená v tabuľke. 25-1.

Avšak klinický význam Má Klasifikácia NSAID na základe ich selektivity pre izoformy COX, uvedené v tabuľke. 25-2.

Medzi hlavné farmakologické účinky NSAID patria:

Protizápalový účinok;

Analgetický (analgetický) účinok;

Antipyretický (antipyretický) účinok.

Tabuľka 25-1. Klasifikácia nesteroidných protizápalových liekov podľa chemickej štruktúry

Tabuľka 25-2. Klasifikácia nesteroidných protizápalových liekov na základe selektivity pre cyklooxygenázu-1 a cyklooxygenázu-2

Kľúčový prvok mechanizmu farmakologické účinky NSAID - inhibícia syntézy prostaglandínov v dôsledku inhibície enzýmu COX, hlavného enzýmu v metabolizme kyseliny arachidónovej.

V roku 1971 skupina výskumníkov z Veľkej Británie pod vedením J. Vanea objavila hlavný mechanizmus účinku NSAID spojený s inhibíciou COX, kľúčového enzýmu v metabolizme kyseliny arachidónovej, prekurzora prostaglandínov. V tom istom roku tiež vyslovili hypotézu, že práve antiprostaglandínová aktivita NSAID je základom ich protizápalových, antipyretických a analgetických účinkov. Zároveň sa ukázalo, že keďže prostaglandíny hrajú mimoriadne dôležitú úlohu vo fyziologickej regulácii gastrointestinálneho traktu a renálnej cirkulácie, rozvoj patológie týchto orgánov je charakteristickým vedľajším účinkom, ktorý sa vyskytuje v procese. liečba NSAID.

Začiatkom 90-tych rokov sa objavili nové skutočnosti, ktoré umožnili považovať prostaglandíny za centrálne mediátory najdôležitejších procesov prebiehajúcich v ľudskom tele: embryogenéza, ovulácia a tehotenstvo, metabolizmus kostí, rast a vývoj buniek nervového systému, obnova tkanív , funkcia obličiek a gastrointestinálneho traktu, tonus krvných ciev a zrážanlivosť krvi, imunitná odpoveď a zápal, bunková apoptóza atď. Bola objavená existencia dvoch izoforiem COX: štrukturálneho izoenzýmu (COX-1), ktorý reguluje produkciu prostaglandínov podieľajúcich sa na zabezpečujúci normálnu (fyziologickú) funkčnú aktivitu buniek, a indukovateľný izoenzým (COX-2), ktorého expresiu regulujú imunitné mediátory (cytokíny) podieľajúce sa na rozvoji imunitnej odpovede a zápalu.

Nakoniec bola v roku 1994 sformulovaná hypotéza, podľa ktorej protizápalové, analgetické a antipyretické účinky NSAID sú spojené s ich schopnosťou inhibovať COX-2, pričom najčastejšie vedľajšie účinky(poškodenie gastrointestinálneho traktu, obličiek, porucha agregácie krvných doštičiek) sú spojené s potlačením aktivity COX-1.

Kyselina arachidónová, vznikajúca z membránových fosfolipidov vplyvom enzýmu fosfolipázy A 2, je na jednej strane zdrojom zápalových mediátorov (prozápalových prostaglandínov a leukotriénov) a na druhej strane je zdrojom množstva biologicky syntetizovaných účinných látok podieľa sa na fyziologických procesoch organizmu (prostacyklín, tromboxán A 2, gastroprotektívne a vazodilatačné prostaglandíny atď.). Metabolizmus kyseliny arachidónovej teda prebieha dvoma spôsobmi (obr. 25-1):

Cyklooxygenázová dráha, v dôsledku ktorej sa z kyseliny arachidónovej vplyvom cyklooxygenázy tvoria prostaglandíny vrátane prostacyklínu a tromboxánu A2;

lipoxygenázová dráha, v dôsledku ktorej sa vplyvom lipoxygenázy tvoria leukotriény z kyseliny arachidónovej.

Prostaglandíny sú hlavnými mediátormi zápalu. Spôsobujú nasledujúce biologické účinky:

Senzibilizovať nociceptory na mediátory bolesti (histamín, bradykinín) a znížiť prah citlivosť na bolesť;

Zvýšiť citlivosť cievnej steny na iné zápalové mediátory (histamín, serotonín), čo spôsobuje lokálnu vazodilatáciu (začervenanie), zvýšenú vaskulárnu permeabilitu (edém);

Zvyšujú citlivosť termoregulačných centier hypotalamu na pôsobenie sekundárnych pyrogénov (IL-1 a pod.) vznikajúcich pod vplyvom mikroorganizmov (baktérie, vírusy, huby, prvoky) a ich toxínov.

Všeobecne uznávaný koncept mechanizmu analgetického, antipyretického a protizápalového účinku NSAID je teda založený na inhibícii syntézy prozápalových prostaglandínov inhibíciou cyklooxygenázy.

Bola preukázaná existencia najmenej dvoch izoenzýmov cyklooxygenázy – COX-1 a COX-2 (tabuľka 25-3). COX-1 je izoforma cyklooxygenázy exprimovaná v normálnych podmienkach a zodpovedné za syntézu prostanoidov (prostaglandínov, prostacyklínu, tromboxánu A 2), ktoré sa podieľajú na regulácii fyziologických funkcií tela (gastroprotekcia, agregácia krvných doštičiek, prietok krvi obličkami, tonus maternice, spermatogenéza atď.). COX-2 je indukovaná izoforma cyklooxygenázy, ktorá sa podieľa na syntéze prozápalových prostaglandínov. Expresiu génu COX-2 stimulujú v migrujúcich a iných bunkách zápalové mediátory – cytokíny. Analgetické, antipyretické a protizápalové účinky NSAID sú spôsobené inhibíciou COX-2, zatiaľ čo nežiaduce liekové reakcie (ulcerogenita, hemoragický syndróm, bronchospazmus, tokolytický účinok) sú spôsobené inhibíciou COX-1.

Tabuľka 25-3. Porovnávacie charakteristiky cyklooxygenázy-1 a cyklooxygenázy-2 (podľa D. De Witta a kol., 1993)

Zistilo sa, že trojrozmerné štruktúry COX-1 a COX-2 sú podobné, ale stále sú zaznamenané „malé“ rozdiely (tabuľka 25-3). COX-2 má teda „hydrofilné“ a „hydrofóbne“ vrecká (kanály), na rozdiel od COX-1, ktorý má vo svojej štruktúre iba „hydrofóbne“ vrecko. Táto skutočnosť umožnila vyvinúť množstvo liekov, ktoré vysoko selektívne inhibujú COX-2 (pozri tabuľku 25-2). Molekuly týchto liekov majú nasledujúcu štruktúru:

Je zrejmé, že svojou hydrofilnou časťou sa viažu na „hydrofilnú“ kapsu a svojou hydrofóbnou časťou na „hydrofóbnu“ kapsu cyklooxygenázy. Sú teda schopné viazať sa iba na COX-2, ktorá má „hydrofilné“ aj „hydrofóbne“ vrecká, zatiaľ čo väčšina ostatných NSAID, ktoré interagujú iba s „hydrofóbnym“ vreckom, sa viaže na COX-2 aj COX-1.

Je známe, že existujú aj iné mechanizmy protizápalového účinku NSAID:

Zistilo sa, že aniónové vlastnosti NSAID im umožňujú preniknúť do dvojvrstvy fosfolipidových membrán imunokompetentných buniek a priamo ovplyvňovať interakciu proteínov, čím bránia bunkovej aktivácii v skorých štádiách zápalu;

NSAID zvyšujú hladinu intracelulárneho vápnika v T lymfocytoch, čo zvyšuje proliferáciu a syntézu IL-2;

NSAID prerušujú aktiváciu neutrofilov na úrovni G proteínu. Na základe ich protizápalovej aktivity môžu byť NSAID klasifikované

v tomto poradí: indometacín - flurbiprofén - diklofenak - piroxikam - ketoprofén - naproxén - fenylbutazón - ibuprofén - metamizol - kyselina acetylsalicylová.

Tie NSAID, ktoré kvôli ich chemická štruktúra neutrálne, menej sa hromadia v zápalovom tkanive, rýchlejšie prenikajú hematoencefalickou bariérou a potláčajú COX v centrálnom nervovom systéme a ovplyvňujú aj talamické centrá citlivosti na bolesť. Vzhľadom na centrálny analgetický účinok NSAID nemožno vylúčiť ich periférny účinok spojený s antiexudatívnym účinkom, ktorý znižuje akumuláciu mediátorov bolesti a mechanický tlak na receptory bolesti v tkanivách.

Protidoštičkový účinok NSAID je spôsobený blokovaním syntézy tromboxánu A2. Kyselina acetylsalicylová teda ireverzibilne inhibuje COX-1 v krvných doštičkách. Pri jednorazovej dávke lieku sa pozoruje klinicky významný pokles agregácie krvných doštičiek u pacienta počas 48 hodín alebo dlhšie, čo výrazne prekračuje čas ich odstránenia z tela. K obnoveniu agregačnej kapacity po ireverzibilnej inhibícii COX-1 kyselinou acetylsalicylovou dochádza zrejme v dôsledku objavenia sa nových populácií krvných doštičiek v krvnom obehu. Väčšina NSAID však reverzibilne inhibuje COX-1, a preto sa pri znížení ich koncentrácie v krvi pozoruje obnovenie agregačnej schopnosti cirkulujúcich látok. cievne lôžko krvných doštičiek.

NSAID majú mierny desenzibilizačný účinok spojený s nasledujúcimi mechanizmami:

Inhibícia prostaglandínov v mieste zápalu a leukocytov, čo vedie k zníženiu chemotaxie monocytov;

Zníženie tvorby kyseliny hydroheptanotriénovej (znižuje chemotaxiu T-lymfocytov, eozinofilov a polymorfonukleárnych leukocytov v mieste zápalu);

Inhibícia blastickej transformácie (delenia) lymfocytov v dôsledku blokády tvorby prostaglandínov.

Najvýraznejší desenzibilizačný účinok sa vyskytuje u indometacínu, kyseliny mefenamovej, diklofenaku a kyseliny acetylsalicylovej.

Farmakokinetika

Všeobecnou vlastnosťou NSAID je pomerne vysoká absorpcia a biologická dostupnosť pri perorálnom podaní (tabuľka 25-4). Len kyselina acetylsalicylová a diklofenak majú biologickú dostupnosť 30 – 70 %, a to aj napriek vysokému stupňu absorpcie.

Polčas pre väčšinu NSAID je 2-4 hodiny.Lieky, ktoré cirkulujú v tele dlhodobo, ako je fenylbutazón a piroxikam, sa však môžu predpisovať 1-2 krát denne. Všetky NSAID, s výnimkou kyseliny acetylsalicylovej, majú vysoký stupeň väzby na plazmatické bielkoviny (90 – 99 %), čo pri interakcii s inými liekmi môže viesť k zmene koncentrácie ich voľných frakcií v krvnej plazme. .

NSAID sa zvyčajne metabolizujú v pečeni, ich metabolity sa vylučujú obličkami. Metabolické produkty NSAID zvyčajne nemajú farmakologickú aktivitu.

Farmakokinetika NSAID je opísaná ako dvojkomorový model, kde jednou z komôr je tkanivo a synoviálna tekutina. Terapeutický účinok liekov v kĺbových syndrómov do určitej miery súvisí s rýchlosťou akumulácie a koncentráciou NSAID v synoviálna tekutina, ktorý sa postupne zvyšuje a pretrváva oveľa dlhšie ako v krvi po ukončení užívania lieku. Neexistuje však žiadna priama korelácia medzi ich koncentráciami v krvi a synoviálnej tekutine.

Niektoré NSA (indometacín, ibuprofén, naproxén) sa z tela vylučujú o 10-20% v nezmenenej forme, a preto stav renálnej vylučovacej funkcie môže výrazne zmeniť ich koncentráciu a konečný klinický efekt. Rýchlosť eliminácie NSAID závisí od veľkosti podanej dávky a pH moču. Keďže mnohé lieky v tejto skupine sú slabé organické kyseliny, rýchlejšie sa vylučujú alkalická reakcia moču ako pri kyslom moči.

Tabuľka 25-4. Farmakokinetika niektorých nesteroidných protizápalových liekov

Indikácie na použitie

Ako patogenetickej terapie NSAID sa predpisujú pri zápalovom syndróme (mäkké tkanivá, pohybový aparát, po operáciách a úrazoch, reumatizme, nešpecifické lézie myokard, pľúca, parenchýmové orgány, primárna dysmenorea, adnexitída, proktitída atď.). NSAID sú tiež široko používané pre symptomatická terapia syndróm bolesti rôzneho pôvodu, ako aj pri horúčkovitých stavoch.

Významným obmedzením pri výbere NSAID sú komplikácie z gastrointestinálneho traktu. V tomto ohľade sú všetky vedľajšie účinky NSAID bežne rozdelené do niekoľkých hlavných kategórií:

Symptomatická (dyspepsia): nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha, pálenie záhy, bolesť v epigastrickej oblasti;

NSAID gastropatia: subepiteliálne krvácanie, erózie a vredy žalúdka (menej často dvanástnika), zistené endoskopickým vyšetrením a gastrointestinálne krvácanie;

Enteropatia NSAID.

Symptomatické vedľajšie účinky sú zaznamenané u 30-40% pacientov, častejšie pri dlhodobom užívaní NSAID. V 5-15% prípadov sú nežiaduce účinky dôvodom na prerušenie liečby počas prvých 6 mesiacov. Medzitým dyspepsia podľa endoskopického vyšetrenia nie je sprevádzaná erozívnymi a ulceratívnymi zmenami v gastrointestinálnej sliznici. V prípadoch ich výskytu (bez zvláštnych klinických prejavov), najmä s rozšíreným erozívno-ulceróznym procesom, sa zvyšuje riziko krvácania.

Vyplýva to z analýzy, ktorú vykonal kontrolný výbor lieky(FDA), poškodenie gastrointestinálneho traktu spojené s NSAID je príčinou 100 000 až 200 000 hospitalizácií a 10 000 až 20 000 úmrtí ročne.

Mechanizmus rozvoja gastropatie NSAID je založený na inhibícii aktivity enzýmu COX, ktorý má dva izoméry - COX-1 a COX-2. Inhibícia aktivity COX-1 vedie k zníženiu syntézy prostaglandínov v žalúdočnej sliznici. Experiment ukázal, že exogénne podávané prostaglandíny pomáhajú zvyšovať odolnosť sliznice voči takým škodlivým látkam, ako je etanol, žlčové kyseliny, roztoky kyselín a solí, ako aj NSAID. Preto je funkcia prostaglandínov vo vzťahu k gastroduodenálnej sliznici ochranná a poskytuje:

Stimulácia sekrécie ochranných hydrogénuhličitanov a hlienu;

Zvýšený lokálny prietok krvi do sliznice;

Aktivácia bunkovej proliferácie v procesoch normálnej regenerácie.

Erozívne a ulcerózne lézie žalúdka sa pozorujú tak pri parenterálnom použití NSAID, ako aj pri ich použití v čapíkoch. To opäť potvrdzuje systémovú inhibíciu produkcie prostaglandínov.

Zníženie syntézy prostaglandínov a následne aj ochranných rezerv sliznice žalúdka a dvanástnika je teda hlavnou príčinou gastropatie NSAID.

Ďalšie vysvetlenie je založené na skutočnosti, že už krátko po podaní NSAID sa pozoruje zvýšenie priepustnosti sliznice pre vodíkové a sodné ióny. Bolo navrhnuté, že NSAID (priamo alebo prostredníctvom prozápalových cytokínov) môžu indukovať apoptózu epitelové bunky. Dôkaz poskytujú enterosolventné NSA, ktoré v prvých týždňoch liečby spôsobujú výrazne menej časté a menej výrazné zmeny na sliznici žalúdka. Pri dlhodobom používaní je však pravdepodobné, že výsledné systémové potlačenie syntézy prostaglandínov prispieva k vzniku žalúdočných erózií a vredov.

Význam infekcie H. pylori ako rizikový faktor rozvoja erozívne a ulcerózne léziežalúdka a dvanástnika sa vo väčšine zahraničných klinických štúdií nepotvrdzuje. Prítomnosť tejto infekcie je spojená predovšetkým s výrazným zvýšením počtu dvanástnikových vredov a len s miernym nárastom vredov lokalizovaných v žalúdku.

Častý výskyt takýchto erozívnych a ulceróznych lézií závisí od prítomnosti nasledujúcich rizikových faktorov [Nasonov E.L., 1999].

Absolútne rizikové faktory:

Vek nad 65 rokov;

Anamnéza gastrointestinálnej patológie (najmä peptické vredy a krvácanie do žalúdka);

Sprievodné ochorenia (kongestívne zlyhanie srdca, arteriálna hypertenzia, zlyhanie obličiek a pečene);

Liečba sprievodných ochorení (užívanie diuretík, ACE inhibítory);

Užívanie vysokých dávok NSAID (relatívne riziko 2,5 pre ľudí užívajúcich nízke dávky a 8,6 pre ľudí užívajúcich vysoké dávky NSAID; 2,8 pre liečbu štandardnými dávkami NSAID a 8,0 pre liečbu vysokými dávkami liekov);

Súčasné užívanie niekoľkých NSAID (riziko sa zdvojnásobí);

Kombinované užívanie NSAID a glukokortikoidov (relatívne riziko 10,6 vyššie ako pri užívaní samotných NSAID);

Kombinované užívanie NSAID a antikoagulancií;

Liečba NSAID po dobu kratšiu ako 3 mesiace (relatívne riziko 7,2 pre pacientov liečených menej ako 30 dní a 3,9 pre pacientov liečených viac ako 30 dní; riziko 8,0 pre liečbu menej ako 1 mesiac, 3,3 pre liečbu od 1 do 3 mesiacov a 1 ,9 - viac ako 3 mesiace);

Užívanie NSAID s dlhé obdobie polčas a neselektívne pre COX-2.

Možné rizikové faktory:

S reumatoidnou artritídou;

Žena;

Fajčenie;

Pitie alkoholu;

Infekcia H. pylori(údaje sú protichodné).

Ako vyplýva z vyššie uvedených údajov, úloha NSAID je mimoriadne dôležitá. Medzi hlavné znaky gastropatie NSAID patrí prevládajúca lokalizácia erozívnych a ulceratívnych zmien (v antra žalúdka) a absencia subjektívnych symptómov alebo stredne závažných symptómov.

Erózia žalúdka a dvanástnika spojená s užívaním NSAID sa často neprejavuje žiadnymi klinickými príznakmi, alebo pacienti pociťujú len miernu, občasnú bolesť v epigastrickej oblasti a/alebo dyspeptické poruchy, ktorým pacienti často nepripisujú dôležitosť, a preto im neprikladajú vyhľadajte lekársku pomoc. V niektorých prípadoch si pacienti na svoje menšie bolesti brucha a nepohodlie natoľko zvyknú, že keď idú do ambulancie pre základné ochorenie, ani ich nenahlásia ošetrujúcemu lekárovi (základné ochorenie trápi pacientov oveľa viac). Predpokladá sa, že NSAID znižujú intenzitu symptómov gastrointestinálnych lézií v dôsledku ich lokálnych a všeobecných analgetických účinkov.

Najčastejšie sú prvými klinickými príznakmi erozívnych a ulceróznych lézií žalúdka a dvanástnika výskyt slabosti, potenie, bledosť kože, menšie krvácanie a potom zvracanie a melena. Výsledky väčšiny štúdií zdôrazňujú, že riziko gastropatie NSAID je najväčšie v prvom mesiaci ich užívania. Preto pri dlhodobom predpisovaní NSAID je každý praktický lekár povinný hodnotiť možné riziko a výhody jeho použitia a venovať osobitnú pozornosť rizikovým faktorom gastropatie NSAID.

V prítomnosti rizikových faktorov a rozvoja dyspeptických symptómov sa odporúča vykonať endoskopické vyšetrenie. Ak sa zistia príznaky gastropatie NSAID, je potrebné rozhodnúť o možnosti odmietnutia užívania NSAID alebo výbere spôsobu ochrany sliznice gastrointestinálneho traktu. Vysadenie liekov, aj keď nevedie k vyliečeniu gastropatie NSAID, môže zmierniť vedľajšie účinky, zvýšiť účinnosť antiulceróznej liečby a znížiť riziko recidívy ulcerózno-erozívneho procesu v gastrointestinálnom trakte. Ak nie je možné liečbu prerušiť, priemerná denná dávka lieku by sa mala čo najviac znížiť a mala by sa vykonať ochranná liečba sliznice tráviaceho traktu, ktorá pomôže znížiť gastrotoxicitu NSAID.

Existujú tri spôsoby, ako prekonať gastrotoxicitu liekmi: gastrocytoprotektory, lieky, ktoré blokujú syntézu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku a antacidá.

V polovici 80-tych rokov minulého storočia bol syntetizovaný misoprostol - syntetický analóg prostaglandínu E, ktorý je špecifickým antagonistom negatívneho účinku NSAID na sliznicu.

Dielo v rokoch 1987-1988. kontrolované klinické štúdie preukázali vysokú účinnosť misoprostolu pri liečbe gastropatie vyvolanej NSAID. Slávna štúdia MUCOSA (1993-1994), do ktorej bolo zaradených viac ako 8 tisíc pacientov, potvrdila, že misoprostol je účinný profylaktický prostriedok, ktorý pri dlhodobom užívaní NSA môže výrazne znížiť riziko vzniku závažných gastroduodenálnych komplikácií. V USA a Kanade sa misoprostol považuje za liek prvej voľby na liečbu a prevenciu gastropatie vyvolanej NSAID. Na základe misoprostolu boli vytvorené kombinované lieky s obsahom NSAID, napríklad arthrotek* s obsahom 50 mg diklofenaku sodného a 200 μg misoprostolu.

Misoprostol má, žiaľ, množstvo významných nevýhod, ktoré súvisia predovšetkým so systémovým pôsobením (vedie k rozvoju dyspepsie a hnačky), nepohodlným podávaním a vysokou cenou, ktorá obmedzuje jeho distribúciu u nás.

Ďalším spôsobom ochrany sliznice tráviaceho traktu je omeprazol (20-40 mg/deň). Klasická štúdia OMNIUM (omeprazol vs. misoprostol) ukázala, že omeprazol bol vo všeobecnosti taký účinný pri liečbe a prevencii gastropatie vyvolanej NSAID ako misoprostol používaný v štandardnej dávke (800 mcg/deň pri štyroch liečebných dávkach a 400 mcg/deň pri dvoch dávkach na profylaxiu). Omeprazol zároveň lepšie zmierňuje dyspeptické symptómy a oveľa menej často spôsobuje vedľajšie účinky.

V posledných rokoch sa však začali hromadiť dôkazy o tom, že inhibítory protónovej pumpy pri gastropatii vyvolanej NSAID nemajú vždy očakávaný účinok. Ich liečivé a preventívna akcia V do značnej miery môže závisieť od rôznych endo- a exogénnych faktorov a predovšetkým od infekcie sliznice H. pylori. V podmienkach infekcie Helicobacter pylori sú oveľa účinnejšie inhibítory protónovej pumpy. Potvrdzujú to štúdie D. Grahama a kol. (2002), ktorý zahŕňal 537 pacientov s anamnézou endoskopicky zistených žalúdočných vredov a dlhodobým užívaním NSAID. Kritériom zaradenia bola absencia H. pylori. Výsledky štúdie ukázali, že inhibítory protónovej pumpy (ako profylaktické činidlo) boli výrazne menej účinné ako gastroprotektor misoprostol.

Monoterapia nevstrebateľnými antacidami (Maalox*) a sukralfátom (liek s filmotvornými, antipeptickými a cytoprotektívnymi vlastnosťami), napriek jeho použitiu na zmiernenie symptómov dyspepsie, je neúčinná tak pri liečbe, ako aj pri prevencii NSAID gastropatie

[Nasonov E.L., 1999].

Podľa epidemiologických štúdií v USA približne 12-20 miliónov ľudí užíva NSAID aj antihypertenzíva a celkovo sú NSA predpisované viac ako tretine pacientov s arteriálnou hypertenziou.

Je známe, že prostaglandíny hrajú dôležitú úlohu vo fyziologickej regulácii cievny tonus a funkcie obličiek. Prostaglandíny, modulujúce vazokonstrikčný a antinatriuretický účinok angiotenzínu II, interagujú so zložkami RAAS, majú vazodilatačnú aktivitu proti obličkovým cievam (PGE 2 a prostacyklín) a majú priamy natriuretický účinok (PGE 2).

Inhibíciou systémovej a lokálnej (intrarenálnej) syntézy prostaglandínov môžu NSAID spôsobiť zvýšenie krvného tlaku nielen u pacientov s arteriálnou hypertenziou, ale aj u jedincov s normálnym krvným tlakom. Zistilo sa, že u pacientov pravidelne užívajúcich NSAID dochádza k zvýšeniu krvného tlaku v priemere o 5,0 mmHg. Riziko hypertenzie vyvolanej NSAID je obzvlášť vysoké u starších ľudí, ktorí dlhodobo užívajú NSAID, s sprievodné ochorenia kardiovaskulárneho systému.

Charakteristickou vlastnosťou NSAID je ich interakcia s antihypertenzíva. Zistilo sa, že NSAID, ako je indometacín,

roxicam a naproxén v miernych terapeutických dávkach a ibuprofén (vo vysokých dávkach), majú schopnosť znižovať účinnosť antihypertenzív, ktorých hypotenzný účinok je založený na prostaglandín-dependentných mechanizmoch, a to β-blokátorov (propranolol, atenolol), diuretík (furosemid), prazosín, kaptopril.

IN posledné roky Bolo prijaté určité potvrdenie názoru, že NSAID, ktoré sú selektívnejšie pre COX-2 ako COX-1, nielenže poškodzujú gastrointestinálny trakt v menšom rozsahu, ale vykazujú aj menšiu nefrotoxickú aktivitu. Zistilo sa, že práve COX-1 je exprimovaný v ateriolách, glomerulách obličiek a zberných kanálikoch a hrá dôležitú úlohu pri regulácii periférneho vaskulárneho odporu, prietoku krvi obličkami, glomerulárnej filtrácie, vylučovanie sodíka, syntéza antidiuretického hormónu a renínu. Analýza výsledkov o riziku rozvoja arteriálnej hypertenzie počas liečby najbežnejšími NSAID v porovnaní s literárnymi údajmi o selektivite liekov na COX-2/COX-1 ukázala, že liečba liekmi, ktoré sú selektívnejšie na COX-2 sa spája s nižším rizikom arteriálnej hypertenzie.hypertenzia v porovnaní s menej selektívnymi liekmi.

Podľa koncepcie cyklooxygenázy je najvhodnejšie predpisovať krátkodobé, rýchlo pôsobiace a rýchlo vylučujúce NSAID. Patria sem predovšetkým lornoxikam, ibuprofén, diklofenak, nimesulid.

K výskytu gastrointestinálneho krvácania prispieva aj protidoštičkový účinok NSAID, hoci pri užívaní týchto liekov sa môžu vyskytnúť aj iné prejavy hemoragického syndrómu.

Bronchospazmus pri používaní NSAID sa najčastejšie vyskytuje u pacientov s takzvaným aspirínovým variantom bronchiálnej astmy. Mechanizmus tohto účinku je tiež spojený s blokádou NSAID COX-1 v prieduškách. V tomto prípade je hlavnou cestou metabolizmu kyseliny arachidónovej lipoxygenáza, v dôsledku čoho sa zvyšuje tvorba leukotriénov spôsobujúcich bronchospazmus.

Napriek skutočnosti, že použitie selektívnych inhibítorov COX-2 je bezpečnejšie, už existujú správy o vedľajších účinkoch týchto liekov: rozvoj akútneho zlyhania obličiek, oneskorené hojenie žalúdočných vredov; reverzibilná neplodnosť.

Nebezpečným vedľajším účinkom derivátov pyrazolónu (metamizol, fenylbutazón) je hematotoxicita. Závažnosť tohto problému je spôsobená rozšíreným používaním metamizolu (analgínu*) v Rusku. Vo viac ako 30 krajinách je používanie metamizolu výrazne obmedzené resp

všeobecne zakázané. Toto rozhodnutie je založené na Medzinárodnej štúdii agranulocytózy (IAAAS), ktorá preukázala, že riziko vzniku agranulocytózy sa pri použití metamizolu zvyšuje 16-násobne. Agranulocytóza je prognosticky nepriaznivý vedľajší účinok liečby derivátmi pyrazolónu, ktorý sa vyznačuje vysokou mortalitou (30-40 %) v dôsledku infekčných komplikácií spojených s agranulocytózou (sepsa a pod.).

Za zmienku stojí aj zriedkavé, no prognostické nepriaznivá komplikácia liečba kyselinou acetylsalicylovou - Reyov syndróm. Reyov syndróm je akútne ochorenie charakterizované ťažkou encefalopatiou v kombinácii s tukovou degeneráciou pečene a obličiek. Rozvoj Reyovho syndrómu je spojený s užívaním kyseliny acetylsalicylovej, zvyčajne po vírusových infekciách (chrípka, kiahne atď.). Najčastejšie sa Reyov syndróm vyvíja u detí s vrcholným vekom 6 rokov. Reyeov syndróm má vysokú úmrtnosť, ktorá môže dosiahnuť 50%.

Renálna dysfunkcia je spôsobená inhibičným účinkom NSAID na syntézu vazodilatačných prostaglandínov v obličkách, ako aj priamym toxickým účinkom na obličkové tkanivo. V niektorých prípadoch existuje imunoalergický mechanizmus nefrotoxického účinku NSAID. Rizikové faktory pre rozvoj obličkových komplikácií sú srdcové zlyhanie, arteriálna hypertenzia (najmä nefrogénna), chronické zlyhanie obličiek, nadmerná telesná hmotnosť. V prvých týždňoch užívania NSAID môže dôjsť k zhoršeniu zlyhania obličiek v dôsledku spomalenia glomerulárnej filtrácie. Stupeň renálnej dysfunkcie sa mení od mierneho zvýšenia hladiny kreatinínu v krvi až po anúriu. U mnohých pacientov užívajúcich fenylbutazón, metamizol, indometacín, ibuprofén a naproxén sa môže vyvinúť intersticiálna nefropatia s nefrotickým syndrómom alebo bez neho. Na rozdiel od funkčného zlyhania obličiek sa organické poškodenie vyvíja pri dlhodobom užívaní NSAID (viac ako 3-6 mesiacov). Po vysadení lieku patologické príznaky ustúpi, výsledok komplikácie je priaznivý. Retencia tekutín a sodíka je tiež zaznamenaná pri užívaní NSAID (predovšetkým fenylbutazón, indometacín, kyselina acetylsalicylová).

Hepatotoxické účinky sa môžu vyvinúť imunoalergickými, toxickými alebo zmiešanými mechanizmami. Imunoalergická hepatitída sa najčastejšie vyvíja na začiatku liečby NSAID; Neexistuje žiadny vzťah medzi dávkou lieku a závažnosťou klinických symptómov. Toxická hepatitída sa vyvíja na pozadí dlhodobého užívania liekov a je zvyčajne sprevádzaná žltačkou. Najčastejšie sa pri užívaní diklofenaku zaznamenáva poškodenie pečene.

Lézie kože a slizníc sa pozorujú v 12-15% všetkých prípadov komplikácií pri používaní NSAID. Kožné lézie sa zvyčajne objavia po 1-3 týždňoch používania a často majú benígny priebeh, ktorý sa prejavuje svrbivou vyrážkou (šarlach alebo osýpky), fotosenzitivitou (vyrážka sa objavuje len na otvorených miestach tela) alebo žihľavkou, ktorá sa zvyčajne sa vyvíja súbežne s edémom. Závažnejšie kožné komplikácie zahŕňajú polymorfný erytém (môže sa vyvinúť počas užívania akéhokoľvek NSAID) a pigmentovaný fixovaný erytém (špecifický pre lieky pyrazolónového typu). Užívanie liekov odvodených od kyseliny enolovej (pyrazolóny, oxikamy) môže byť komplikované toxikodermiou, rozvojom pemfigu a exacerbáciou psoriázy. Ibuprofén je spojený s rozvojom alopécie. Miestne kožné komplikácie sa môžu vyvinúť pri parenterálnom alebo kožnom použití NSAID, prejavujú sa vo forme hematómov, indurácií alebo reakcií podobných erytému.

Pri používaní NSAID je extrémne zriedkavé. anafylaktický šok a Quinckeho edém (0,01-0,05 % všetkých komplikácií). Rizikovými faktormi pre rozvoj alergických komplikácií sú atopická predispozícia a alergické reakcie anamnéza expozície liekom tejto skupiny.

Poškodenie neurosenzorickej oblasti pri užívaní NSAID je zaznamenané v 1-6% a pri použití indometacínu - až 10% prípadov. Prejavuje sa najmä závratmi, bolesťami hlavy, únavou a poruchami spánku. Indometacín je charakterizovaný rozvojom retinopatie a keratopatie (ukladanie liečiva do sietnice a rohovky). Dlhodobé užívanie ibuprofénu môže viesť k rozvoju zápalu zrakového nervu.

Duševné poruchy pri užívaní NSAID sa môžu prejaviť vo forme halucinácií a zmätenosti (najčastejšie pri užívaní indometacínu až v 1,5 – 4 % prípadov je to spôsobené vysokým stupňom prieniku lieku do centrálneho nervového systému). Prechodné zníženie ostrosti sluchu je možné pri užívaní kyseliny acetylsalicylovej, indometacínu, ibuprofénu a liekov zo skupiny pyrazolónov.

NSAID majú teratogénny účinok. Napríklad užívanie kyseliny acetylsalicylovej v prvom trimestri môže viesť k rázštepu podnebia u plodu (8-14 prípadov na 1000 pozorovaní). Užívanie NSAID posledné týždne tehotenstvo prispieva k inhibícii pôrodu (tokolytický účinok), ktorý je spojený s inhibíciou syntézy prostaglandínu F 2a; to môže viesť aj k predčasnému uzavretiu ductus arteriosus u plodu a rozvoju hyperplázie v pľúcnych cievach.

Kontraindikácie pri užívaní NSAID - individuálna intolerancia, peptický vred žalúdka a dvanástnika v akútnom štádiu; gastrointestinálne krvácanie, leukopénia, ťažké poškodenie obličiek, prvý trimester gravidity, laktácia. Kyselina acetylsalicylová je kontraindikovaná u detí mladších ako 12 rokov.

V posledných rokoch sa ukázalo, že dlhodobé užívanie selektívnych inhibítorov COX-2 môže viesť k výrazné zvýšenie riziko kardiovaskulárnych komplikácií a predovšetkým chronického srdcového zlyhania, infarktu myokardu. Z tohto dôvodu bol rofekoxib® stiahnutý z registrácie vo všetkých krajinách sveta. A pokiaľ ide o ďalšie selektívne inhibítory COX-2, vznikla myšlienka, že tieto lieky sa neodporúčajú používať u pacientov s vysokým rizikom kardiovaskulárnych komplikácií.

Pri vykonávaní farmakoterapie s NSAID je potrebné vziať do úvahy možnosť ich interakcie s inými liekmi, najmä s nepriamymi antikoagulanciami, diuretikami, antihypertenzívami a protizápalovými liekmi iných skupín. Malo by sa pamätať na to, že NSAID môžu výrazne znížiť účinnosť takmer všetkých antihypertenzív. U pacientov s CHF môže použitie NSAID zvýšiť frekvenciu dekompenzácií v dôsledku vyrovnávania pozitívne účinky ACE inhibítory a diuretiká.

Taktika výberu nesteroidných protizápalových liekov

Protizápalový účinok NSAID sa má posúdiť v priebehu 1-2 týždňov. Ak liečba viedla k očakávaným výsledkom, pokračuje sa až do úplného vymiznutia zápalových zmien.

Podľa moderných stratégií liečby bolesti existuje niekoľko zásad predpisovania NSAID.

Individualizované: dávka, spôsob podávania a lieková forma sa stanovujú individuálne (najmä u detí) s prihliadnutím na intenzitu bolesti a na základe pravidelného sledovania.

„Schodisko“: postupná úľava od bolesti pri dodržiavaní jednotných diagnostických prístupov.

Včasnosť podania: interval medzi podaniami je určený závažnosťou bolesti a farmakokinetickými charakteristikami účinku liekov a ich lieková forma. Je možné použiť lieky s dlhodobým účinkom, ktoré je možné v prípade potreby doplniť rýchlo pôsobiacimi liekmi.

Adekvátnosť spôsobu podania: uprednostňuje sa perorálne podanie (najjednoduchšie, najúčinnejšie a najmenej bolestivé).

Často sa vyskytujúca akútna alebo chronická bolesť je dôvodom na dlhodobé užívanie NSAID. Vyžaduje si to posúdenie nielen ich účinnosti, ale aj bezpečnosti.

Pri výbere potrebného NSAID je potrebné vziať do úvahy etiológiu ochorenia, zvláštnosti mechanizmu účinku lieku, najmä jeho schopnosť zvýšiť prah vnímania bolesti a prerušiť, aspoň dočasne, vedenie impulzu bolesti na úrovni miechy.

Pri plánovaní farmakoterapie je potrebné zvážiť nasledovné.

Protizápalový účinok NSAID priamo závisí od ich afinity k COX, ako aj od úrovne kyslosti roztoku zvoleného liečiva, čo zaisťuje koncentráciu v oblasti zápalu. Analgetický a antipyretický účinok sa vyvíja tým rýchlejšie, čím neutrálnejšie je pH roztoku NSAID. Takéto lieky rýchlejšie prenikajú do centrálneho nervového systému a inhibujú centrá citlivosti na bolesť a termoreguláciu.

Čím kratší je polčas, tým menej výrazný je enterohepatálny obeh, tým nižšie je riziko akumulácie a nežiaducich liekových interakcií a tým bezpečnejšie je NSAID.

Citlivosť pacientov na NSAID, dokonca aj jednej skupiny, sa značne líši. Napríklad, ak je ibuprofén neúčinný pri reumatoidnej artritíde, naproxén (tiež derivát kyseliny propiónovej) znižuje bolesť kĺbov. U pacientov so zápalovým syndrómom a sprievodným cukrovka(pri ktorých sú kontraindikované glukokortikoidy), je racionálne použitie kyseliny acetylsalicylovej, ktorej pôsobenie je sprevádzané miernym hypoglykemickým účinkom spojeným so zvýšeným vychytávaním glukózy tkanivami.

Deriváty pyrazolónu, najmä fenylbutazón, sú obzvlášť účinné pri ankylozujúcej spondylitíde (ankylozujúcej spondylitíde), reumatoidnej artritíde, erythema nodosum atď.

Vzhľadom k tomu, mnoho NSAID, ktoré majú výrazný terapeutický účinok, príčina veľké číslo nežiaducich účinkov, ich výber by sa mal robiť s prihliadnutím na vývoj predpokladaného vedľajšieho účinku (tabuľka 25-5).

Ťažkosti pri výbere NSAID autoimunitné ochorenia je to spôsobené aj tým, že pôsobia symptomaticky a neovplyvňujú priebeh reumatoidnej artritídy a nezabraňujú vzniku kĺbovej deformity.

Tabuľka 25-5. Relatívne riziko gastrointestinálnych komplikácií pri použití nesteroidných protizápalových liekov

Poznámka. Riziko vzniku komplikácií z gastrointestinálneho traktu pri použití placeba sa považuje za 1.

Pre účinný analgetický účinok musia mať NSAID vysokú a stabilnú biologickú dostupnosť, rýchle dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi a krátky a stabilný polčas.

Schématicky môžu byť NSAID usporiadané nasledovne:

V zostupnom poradí protizápalového účinku: indometacín - diklofenak - piroxikam - ketoprofén - ibuprofén - ketorolak - lornoxikam - kyselina acetylsalicylová;

V zostupnom poradí analgetickej aktivity: lornoxikam - ketorolak - diklofenak - indometacín - ibuprofén - kyselina acetylsalicylová - ketoprofén;

Pre riziko akumulácie a nežiaducich liekových interakcií: piroxikam - meloxikam - ketorolak - ibuprofén - diklofenak - lornoxikam.

Antipyretický účinok NSAID je dobre vyjadrený v liekoch s vysokou aj nízkou protizápalovou aktivitou. Ich výber závisí od individuálnej tolerancie, možná interakcia s užívanými liekmi a predpokladanými nežiaducimi reakciami.

Medzitým u detí je liekom voľby ako antipyretikum paracetamol (acetaminofén*), ktorý nie je NSAID. Ibuprofén sa môže použiť ako antipyretikum druhej línie, ak je paracetamol neznášanlivý alebo neúčinný. Kyselina acetylsalicylová a metamizol sa nemajú predpisovať deťom mladším ako 12 rokov kvôli riziku vzniku Reyovho syndrómu a agranulocytózy, resp.

U pacientov, ktorí majú vysoké riziko krvácanie alebo perforácia v dôsledku vredov vyvolaných NSAID, má sa zvážiť súčasné podávanie NSAID a inhibítorov protónová pumpa alebo syntetický analóg prostaglandínu misoprostal*. Ukázalo sa, že antagonisty H2-receptorov zabraňujú len dvanástnikovým vredom, a preto sa neodporúčajú na profylaktické účely. Alternatívou k tomuto prístupu je predpisovať takýmto pacientom selektívne inhibítory.

Hodnotenie účinnosti nesteroidných protizápalových liekov

Kritériá účinnosti NSAID sú určené ochorením, na ktoré sa tieto lieky používajú.

Monitorovanie analgetickej aktivity NSAID. Napriek objektivite svojej existencie je bolesť vždy subjektívna. Preto, ak sa pacient, ktorý sa sťažuje na bolesť, nesnaží (otvorený alebo skrytý) zbaviť sa, mali by ste pochybovať o jeho prítomnosti. Naopak, ak pacient trpí bolesťou, vždy to dá najavo buď ostatným, alebo sám sebe, prípadne vyhľadá lekára.

Existuje niekoľko spôsobov, ako posúdiť intenzitu bolesti a účinnosť terapie (tabuľka 25-6).

Najbežnejšími metódami sú použitie vizuálnej analógovej stupnice a stupnice úľavy od bolesti.

Pri použití vizuálnej analógovej stupnice si pacient všimne úroveň závažnosti bolesti na 100 mm stupnici, kde „0“ je žiadna bolesť, „100“ je maximálna bolesť. Pri monitorovaní akútnej bolesti sa miera bolesti zisťuje pred podaním lieku a 20 minút po podaní. Pri sledovaní chronická bolesťČasový interval na štúdium intenzity bolesti je nastavený individuálne (podľa návštevy lekára si pacient môže viesť denník).

Na posúdenie účinnosti úľavy od bolesti sa používa stupnica úľavy od bolesti. 20 minút po podaní lieku je pacientovi položená otázka: "Znížila sa intenzita Vašej bolesti po podaní lieku v porovnaní s bolesťou pred podaním lieku?" Možné možnosti odpovede sú bodované: 0 - bolesť sa vôbec neznížila, 1 - mierne klesla, 2 - klesla, 3 - výrazne sa znížila, 4 - úplne zmizla. Je tiež dôležité vyhodnotiť čas nástupu zreteľného analgetického účinku.

Tabuľka 25-6. Metódy na klasifikáciu intenzity syndrómu bolesti

Trvanie rannej stuhnutosti určuje sa v hodinách od okamihu prebudenia.

Kĺbový index- celková závažnosť bolesti, ktorá sa vyskytuje v reakcii na štandardný tlak na skúmaný kĺb v oblasti kĺbového priestoru. Bolesť v kĺboch, ktoré je ťažké prehmatať, je určená objemom aktívnych a pasívnych pohybov (bedra, chrbtica) alebo kompresie (kĺby chodidiel). Bolesť sa hodnotí pomocou štvorbodového systému:

0 - žiadna bolesť;

1 - pacient hovorí o bolesti v mieste tlaku;

2 - pacient hovorí o bolesti a trhnutí;

3 - pacient sa snaží zastaviť náraz na kĺb. Spoločný účet určený počtom kĺbov, v ktorých

bolesť pri palpácii.

Funkčný index LI určená pomocou dotazníka, ktorý pozostáva zo 17 otázok, ktoré zisťujú možnosť splnenia

množstvo základných každodenných činností zahŕňajúcich rôzne skupiny kĺbov.

Na posúdenie účinnosti NSAID sa používa aj index opuchu - celkové číselné vyjadrenie opuchu, ktorý sa hodnotí vizuálne podľa nasledujúcej gradácie:

0 - chýba;

1 - pochybné alebo slabo vyjadrené;

2 - explicitné;

3 - silný.

Posúdenie opuchu sa vykonáva pre lakeť, zápästie, metakarpofalangeálne kĺby, proximálne interfalangeálne kĺby rúk, kolenné a členkové kĺby. Obvod proximálnych interfalangeálnych kĺbov sa vypočíta celkovo pre ľavé a pravé ruky. Sila úchopu ruky sa hodnotí buď pomocou špeciálneho prístroja, alebo stlačením manžety tonometra naplnenej vzduchom na tlak 50 mm Hg. Pacient vykoná tri stlačenia rukou. Zohľadňuje sa priemerná hodnota. Ak sú postihnuté kĺby nôh, použije sa test, ktorý vyhodnotí čas potrebný na prejdenie úseku cesty. Funkčný test, ktorý hodnotí rozsah pohybu v kĺboch, sa nazýva Keitelov test.

25.2. PARACETAMOL (ACETAMINOFÉN*)

Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky

Mechanizmus analgetického a antipyretického účinku paracetamolu je trochu odlišný od mechanizmu účinku NSAID. Existuje predpoklad, že je to spôsobené predovšetkým tým, že paracetamol inhibuje syntézu prostaglandínov prostredníctvom selektívnej blokády COX-3 (CNS-špecifická izoforma COX) v centrálnom nervovom systéme, a to priamo v hypotalamických centrách termoregulácie resp. bolesť. Okrem toho paracetamol blokuje vedenie „bolestivých“ impulzov v centrálnom nervovom systéme. Vzhľadom na nedostatok periférneho účinku paracetamol prakticky nespôsobuje také nežiaduce liekové reakcie, ako sú vredy a erózie žalúdočnej sliznice, protidoštičkový účinok, bronchospazmus a tokolytický účinok. Práve preto, že hlavne centrálna akcia paracetamol nemá protizápalový účinok.

Farmakokinetika

Absorpcia paracetamolu je vysoká: viaže sa na plazmatické bielkoviny o 15 %; 3 % liečiva sa vylučujú v nezmenenej forme obličkami

forme, 80-90% podlieha konjugácii s glukurónovou a kyselinou sírovou, čo vedie k tvorbe konjugovaných metabolitov, netoxických a ľahko vylučovaných obličkami. 10 – 17 % paracetamolu sa oxiduje prostredníctvom CYP2E1 a CYP1A2 za vzniku N-acetylbenzochinónimínu, ktorý sa následne spája s glutatiónom a stáva sa neaktívnou zlúčeninou vylučovanou obličkami. Terapeuticky účinná koncentrácia paracetamolu v krvnej plazme sa dosiahne pri podávaní v dávke 10-15 mg/kg. Menej ako 1 % liečiva prechádza do materského mlieka.

Paracetamol sa používa na symptomatická liečba bolestivý syndróm (mierna a stredná závažnosť) rôzneho pôvodu a febrilný syndróm, často sprevádzajúci „prechladnutie“ a infekčné ochorenia. Paracetamol je liekom voľby na úľavu od bolesti a antipyretiku u detí.

Pre dospelých a deti nad 12 rokov je jednorazová dávka paracetamolu 500 mg, maximálna jednotlivá dávka je 1 g, frekvencia podávania je 4-krát denne. Maximálna denná dávka je 4 g. U pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek je potrebné predĺžiť interval medzi dávkami paracetamolu. Maximálne denné dávky paracetamolu u detí sú uvedené v tabuľke. 25-7 (frekvencia podávania - 4 krát denne).

Tabuľka 25-7. Maximálna denná dávka paracetamolu u detí

Vedľajšie účinky a kontraindikácie na použitie

V dôsledku centrálneho účinku paracetamolu prakticky nemá také nežiaduce liekové reakcie, ako sú erozívne a ulcerózne lézie, hemoragický syndróm, bronchospazmus a tokolytický účinok. Pri použití paracetamolu je vývoj nefrotoxicity a hematotoxicity (agranulocytóza) nepravdepodobný. Vo všeobecnosti je paracetamol dobre tolerovaný a v súčasnosti sa považuje za jedno z najbezpečnejších analgetických antipyretík.

Najzávažnejšie nechcené lieková reakcia paracetamol - hepatotoxicita. Vyskytuje sa pri predávkovaní týmto liekom (užívanie viac ako 10 g naraz). Mechanizmus hepatotoxického účinku paracetamolu je spojený so zvláštnosťami jeho metabolizmu. O

Zvyšovaním dávky paracetamolu sa zvyšuje množstvo hepatotoxického metabolitu N-acetylbenzochinónimínu, ktorý sa v dôsledku vzniknutého deficitu glutatiónu začína spájať s nukleofilnými skupinami hepatocytových proteínov, čo vedie k nekróze pečeňového tkaniva (tabuľka 25- 8).

Tabuľka 25-8. Príznaky intoxikácie paracetamolom

K vytvoreniu a realizácii viedlo hľadanie mechanizmu hepatotoxického účinku paracetamolu efektívna metóda liečba intoxikácie týmto liekom je použitie N-acetylcysteínu, ktorý dopĺňa zásoby glutatiónu v pečeni a v prvých 10-12 hodinách má vo väčšine prípadov pozitívny účinok. Riziko hepatotoxicity paracetamolu sa zvyšuje pri chronickom zneužívaní alkoholu. Vysvetľujú to dva mechanizmy: na jednej strane etanol vyčerpáva zásoby glutatiónu v pečeni a na druhej strane spôsobuje indukciu izoenzýmu cytochrómu P-450 2E1.

Kontraindikácie pri použití paracetamolu sú precitlivenosť na liek, zlyhanie pečene, nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.

Interakcia s inými liekmi

Klinicky významné interakcie paracetamolu s inými liekmi sú uvedené v prílohe.

25.3. ZÁKLADNÉ PROTIZÁPALOVÉ LIEKY, POMALO ÚČINNÉ

Do skupiny základných alebo chorobu modifikujúcich liekov patria lieky, ktoré sú heterogénne svojou chemickou štruktúrou a mechanizmom účinku a používajú sa na liečbu dlhodobá terapia reumatoidná artritída a iné zápalové ochorenia spojené s léziami

Jem spojivové tkanivo. Bežne ich možno rozdeliť do dvoch podskupín.

Pomaly pôsobiace lieky s nešpecifickými imunomodulačnými účinkami:

Prípravky zlata (aurotioprol, myokrisín*, auranofín);

D-pericilamíny (penicilamín);

Chinolínové deriváty (chlorochín, hydroxychlorochín).

Imunotropné lieky, ktoré nepriamo zmierňujú zápalové zmeny v spojivovom tkanive:

Imunosupresíva (cyklofosfamid, azatioprín, metotrexát, cyklosporín);

Sulfónamidové lieky (sulfasalazín, mesalazín). Všeobecné farmakologické účinky týchto liekov sú nasledovné:

Schopnosť inhibovať vývoj kostných erózií a deštrukciu kĺbovej chrupavky počas nešpecifických zápalových reakcií;

Prevažne nepriamy účinok väčšiny liekov na lokálny zápalový proces, sprostredkovaný prostredníctvom patogenetických faktorov imunitnej zložky zápalu;

Pomalý nástup terapeutického účinku s latentným obdobím pre mnohé lieky najmenej 10-12 týždňov;

Pokračujúce známky zlepšenia (remisia) niekoľko mesiacov po vysadení.

Mechanizmus účinku a hlavné farmakodynamické účinky

Prípravky zlata, ktoré znižujú fagocytárnu aktivitu monocytov, narúšajú ich zachytávanie antigénu a uvoľňovanie IL-1 z nich, čo vedie k inhibícii proliferácie T-lymfocytov, zníženiu aktivity T-pomocných buniek, potlačeniu produkciu imunoglobulínov B-lymfocytmi vrátane reumatoidného faktora a tvorbu imunitné komplexy.

D-penicilamín, tvoriaci komplexnú zlúčeninu s iónmi medi, je schopný potláčať aktivitu pomocných T-buniek a stimulovať tvorbu imunoglobulínov B-lymfocytmi, vr. reumatoidný faktor a znižujú tvorbu imunitných komplexov. Liečivo ovplyvňuje syntézu a zloženie kolagénu, zvyšuje v ňom obsah aldehydových skupín, ktoré viažu C1 zložku komplementu, a zabraňuje zapojeniu celého komplementového systému do patologického procesu; zvyšuje obsah vo vode rozpustnej frakcie a inhibuje syntézu fibrilárneho kolagénu, bohatého na hydroxyprolínové a disulfidové väzby.

Hlavným mechanizmom terapeutického účinku chinolínových derivátov je imunosupresívny účinok spojený s narušením metabolizmu nukleových kyselín. To vedie k bunkovej smrti. Predpokladá sa, že lieky narúšajú proces štiepenia makrofágov a prezentáciu autoantigénov CD+ T lymfocytmi.

Inhibíciou uvoľňovania IL-1 z monocytov obmedzujú uvoľňovanie prostaglandínov E2 a kolagenázy zo synoviálnych buniek. Znížené uvoľňovanie lymfokínov zabraňuje vzniku klonu senzibilizovaných buniek, aktivácii komplementového systému a T-killerov. Predpokladá sa, že chinolínové liečivá stabilizujú bunkové a subcelulárne membrány, znižujú uvoľňovanie lyzozomálnych enzýmov, a preto obmedzujú zdroj poškodenia tkaniva. V terapeutických dávkach majú klinicky významné protizápalové, imunomodulačné, ako aj antimikrobiálne, hypolipidemické a hypoglykemické účinky.

Lieky druhej podskupiny (cyklofosfamid, azatioprín a metotrexát) narúšajú syntézu nukleových kyselín a proteínov vo všetkých tkanivách, ich účinok je zaznamenaný v tkanivách s rýchlo sa deliacimi bunkami (v imunitný systém, zhubné nádory, krvotvorné tkanivo, sliznica tráviaceho traktu, pohlavné žľazy). Inhibujú delenie T-lymfocytov, ich premenu na pomocné, supresorové a cytostatické bunky. To vedie k zníženiu spolupráce T- a B-lymfocytov, inhibícii tvorby imunoglobulínov, reumatoidného faktora, cytotoxínov a imunitných komplexov. Cyklofosfamid a azatioprín výraznejšie ako metotrexát potláčajú blastickú transformáciu lymfocytov, syntézu protilátok, inhibíciu oneskorenej precitlivenosti kože a zníženie hladiny gama a imunoglobulínov. Metotrexát v malých dávkach aktívne ovplyvňuje ukazovatele humorálnej imunity, množstvo enzýmov, ktoré zohrávajú úlohu pri rozvoji zápalu, potláčajú uvoľňovanie IL-1 mononukleárnymi bunkami. Treba poznamenať, že terapeutický účinok imunosupresív v dávkach používaných pri reumatoidnej artritíde a iných imunozápalových ochoreniach nezodpovedá stupňu imunosupresie. To pravdepodobne závisí od lokálneho inhibičného účinku na bunkovú fázu. zápalový proces a cyklofosfamidu sa pripisuje aj protizápalový účinok.

Na rozdiel od cytostatík je imunosupresívny účinok cyklosporínu spojený so selektívnymi a reverzibilné potlačenie produkciu IL-2 a rastového faktora T-buniek. Liek inhibuje proliferáciu a diferenciáciu T-lymfocytov. Hlavnými cieľovými bunkami pre cyklosporín sú CD4+ T (pomocné lymfocyty). Vplyvom na

laboratórne údaje cyklosporín je porovnateľný s inými základnými liekmi a je účinný najmä u pacientov s anergiou kože, nízkym pomerom CD4, CD8 a T-lymfocytov v periférna krv so zvýšením hladiny NK buniek (natural killer cells) a znížením počtu buniek exprimujúcich IL-2 receptory (tabuľka 25-9).

Tabuľka 25-9. Najpravdepodobnejšie ciele účinku protizápalových liekov

Farmakokinetika

Krizanol (olejová suspenzia soli zlata, obsahuje 33,6 % kovového zlata) sa používa intramuskulárne, liek sa zo svalov vstrebáva pomerne pomaly. Maximálna koncentrácia v krvnej plazme sa zvyčajne dosiahne po 4 hodinách.Po jednorazovej dávke intramuskulárna injekcia 50 mg (vo vode rozpustná droga, obsahuje 50% kovového zlata), jeho hladina dosahuje maximum (4,0-7,0 μg/ml) v období 15-30 minút až 2 hod. Zlaté prípravky sa vylučujú močom (70%) a výkaly (tridsať %). T1/2 v krvnej plazme je 2 dni a polčas je 7 dní. Po jednorazovom podaní hladina zlata v krvnom sére počas prvých 2 dní rýchlo klesá (až o 50 %), zostáva na rovnakej úrovni 7-10 dní a potom sa postupne znižuje. Po opakovaných injekciách (raz týždenne) sa hladina zlata v krvnej plazme zvyšuje, pričom po 6-8 týždňoch dosahuje rovnovážnu koncentráciu 2,5-3,0 mcg/ml, avšak medzi koncentráciou zlata v r. plazma a jej terapeutické a vedľajšie účinky a toxický účinok koreluje so zvýšením jej voľnej frakcie. Biologická dostupnosť perorálneho zlatého prípravku - auranofínu (obsahuje 25% kovového zlata) je 25%. S jeho každodenným

Pri užívaní (6 mg/deň) sa rovnovážna koncentrácia dosiahne po 3 mesiacoch. Od prijatá dávka 95 % sa stratí stolicou a iba 5 % močom. V krvnej plazme sú soli zlata na 90 % viazané na bielkoviny a sú v tele distribuované nerovnomerne: najaktívnejšie sa hromadia v obličkách, nadobličkách a retikuloendoteliálnom systéme. U pacientov s reumatoidnou artritídou najviac vysoké koncentrácie sa nachádzajú v kostná dreň(26 %), pečeň (24 %), koža (19 %), kosti (18 %); v synoviálnej tekutine je jeho hladina asi 50 % hladiny v krvnej plazme. V kĺboch je zlato prevažne lokalizované v synoviálnej membráne a vďaka svojmu špeciálnemu tropizmu pre monocyty sa aktívnejšie hromadí v oblastiach zápalu. V malých množstvách preniká do placenty.

D-penicilamín užívaný nalačno sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu o 40 – 60 %. Bielkoviny z potravy prispievajú k jeho premene na sulfid, ktorý sa z čreva zle vstrebáva, takže príjem potravy výrazne znižuje biologickú dostupnosť D-penicilamínu. Maximálna koncentrácia v krvnej plazme po jednorazovej dávke sa dosiahne po 4 hodinách V krvnej plazme sa liečivo intenzívne viaže na bielkoviny, v pečeni sa mení na dva neaktívne vo vode rozpustné metabolity vylučované obličkami (penicilamín sulfid a cysteín-penicilamín disulfid). T1/2 u osôb s normálne fungujúcimi obličkami je 2,1 hodiny, u pacientov s reumatoidnou artritídou sa zvyšuje v priemere 3,5-krát.

Chinolínové lieky sa dobre vstrebávajú z tráviaci trakt. Maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne v priemere po 2 hodinách.S nezmenenou denná dávka ich hladina v krvi sa postupne zvyšuje, čas na dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie v krvnej plazme sa pohybuje od 7-10 dní do 2-5 týždňov. Chlorochín v krvnej plazme sa viaže na albumín z 55 %. Vďaka spojeniu s nukleovými kyselinami je jeho koncentrácia v tkanivách oveľa vyššia ako v krvnej plazme. Jeho obsah v pečeni, obličkách, pľúcach, leukocytoch je 400-700-krát vyšší, v mozgovom tkanive 30-krát vyšší ako v krvnej plazme. Väčšina liečiva sa vylučuje v nezmenenej forme močom, menšia časť (asi 1/3) sa biotransformuje v pečeni. Polčas rozpadu chlorochínu sa pohybuje od 3,5 do 12 dní. Keď je moč okyslený, rýchlosť vylučovania chlorochínu sa zvyšuje a keď sa alkalizuje, znižuje sa. Po ukončení užívania sa chlorochín z tela pomaly vytráca, v miestach usadzovania zostáva 1-2 mesiace, po dlhšom užívaní sa jeho obsah v moči zisťuje aj niekoľko rokov. Liečivo ľahko preniká do placenty, intenzívne sa hromadí v pigmentovom epiteli sietnice plodu a tiež sa viaže na DNA, čím inhibuje syntézu proteínov v tkanivách plodu.

Cyklofosfamid sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, jeho maximálna koncentrácia v krvi sa dosiahne po 1 hodine, spojenie s proteínom je minimálne. Pri absencii dysfunkcie pečene a obličiek sa až 88 % liečiva v krvi a pečeni biotransformuje na aktívne metabolity, z ktorých je najaktívnejší aldofosfamid. Môže sa hromadiť v obličkách, pečeni a slezine. Cyklofosfamid v nezmenenej forme (20 % podanej dávky) a vo forme aktívnych a neaktívnych metabolitov sa vylučuje z tela močom. T 1/2 je 7 hodín Ak je poškodená funkcia obličiek, je možné zvýšenie všetkých, vrátane toxických účinkov.

Azatioprín sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, pričom sa v tele (v lymfoidnom tkanive aktívnejšie ako v iných) transformuje na aktívny metabolit 6-merkaptopurín, ktorého T1/2 z krvi je 90 minút. Rýchle vymiznutie azatioprínu z krvnej plazmy je spôsobené jeho aktívnym vychytávaním tkanivami a ďalšou biotransformáciou. T1/2 azatioprínu je 24 hodín, nepreniká do BBB. Vylučuje sa močom v nezmenenej forme aj vo forme metabolitov - S-metylovaných produktov a kyseliny 6-tiourovej, ktorá vzniká vplyvom xantínoxidázy a spôsobuje rozvoj hyperurikémie a hyperurikúrie. Blokáda xantínoxidázy alopurinolom spomaľuje premenu 6-merkaptopurínu, znižuje tvorbu kyseliny močovej a zvyšuje účinnosť a toxicitu lieku.

Metotrexát sa absorbuje z tráviaceho traktu 25 – 100 % (v priemere 60 – 70 %); absorpcia sa nemení so zvyšujúcou sa dávkou. Metotrexát je čiastočne metabolizovaný črevnou flórou, biologická dostupnosť sa značne líši (28 – 94 %). Maximálna koncentrácia sa dosiahne po 2-4 hodinách Jedenie predlžuje dobu absorpcie o viac ako 30 minút, bez ovplyvnenia úrovne absorpcie a biologickej dostupnosti. Metotrexát sa viaže na plazmatické bielkoviny z 50 – 90 %, prakticky nepreniká do BBB, jeho biotransformácia v pečeni je 35 % pri perorálnom podaní a nepresahuje 6 % pri intravenóznom podaní. Liečivo sa eliminuje glomerulárnou filtráciou a tubulárnou sekréciou, asi 10 % metotrexátu vstupujúceho do tela sa vylučuje žlčou. T1/2 je 2-6 hodín, avšak jeho polyglutamátové metabolity sa detegujú intracelulárne aspoň 7 dní po jednorazovej dávke a 10 % (pri normálnej funkcii obličiek) sa zadržiava v tele, pričom zostáva hlavne v pečeni (niekoľko mesiacov ) a obličky (koľko týždňov).

Pri cyklosporíne sa biologická dostupnosť v dôsledku variability absorpcie značne líši v rozmedzí od 10 do 57 %. Maxi-

Minimálna koncentrácia v krvi sa dosiahne po 2-4 hodinách.Viac ako 90% liečiva sa viaže na krvné bielkoviny. Medzi jednotlivé bunkové elementy a plazmu je distribuovaný nerovnomerne: v lymfocytoch - 4-9%, v granulocytoch - 5-12%, v erytrocytoch - 41-58% a v plazme - 33-47%. Asi 99 % cyklosporínu sa biotransformuje v pečeni. Vylučuje sa vo forme metabolitov, hlavnou cestou eliminácie je gastrointestinálny trakt, nie viac ako 6% sa vylučuje močom a 0,1% nezmenené. Polčas je 10-27 (priemerne 19) hodín. Minimálna koncentrácia cyklosporínu v krvi, pri ktorom sa pozoruje terapeutický účinok, je 100 ng/l, optimálna je 200 ng/l a nefrotoxická koncentrácia je 250 ng/l.

Indikácie na použitie a dávkovací režim

Lieky tejto skupiny sa používajú na množstvo imunopatologických zápalových ochorení. Choroby a syndrómy, pri ktorých možno dosiahnuť klinické zlepšenie základné lieky, sú uvedené v tabuľke. 25-13.

Dávky liekov a dávkovací režim sú uvedené v tabuľke. 25-10 a 25-11.

Tabuľka 25-10. Dávky základných protizápalových liekov a ich dávkovací režim

Koniec stola. 25-10

Tabuľka 25-11. Charakteristika liekov používaných na imunosupresívnu liečbu

*Len ako intravenózna šoková terapia.

Liečba zlatými prípravkami sa nazýva chryzoterapia alebo auroterapia. Prvé známky zlepšenia sa niekedy pozorujú po 3-4 mesiacoch nepretržitej chryzoterapie. Crizanol sa predpisuje, počnúc jednou alebo niekoľkými testovacími injekciami v malých dávkach (0,5-1,0 ml 5% suspenzie) s intervalom 7 dní a potom sa prejde na týždenné podávanie 2 ml 5% roztoku počas 7-8 mesiacov. Výsledok liečby sa najčastejšie hodnotí po 6 mesiacoch od začiatku užívania. Počiatočné znaky zlepšenie sa môže objaviť po 6-7 týždňoch a niekedy až po 3-4 mesiacoch. Po dosiahnutí účinku a dobrej znášanlivosti sa intervaly predlžujú na 2 týždne a po 3-4 mesiacoch, ak pretrvávajú známky remisie, na 3 týždne (udržiavacia terapia, vykonávaná takmer doživotne). Keď sa objavia prvé príznaky exacerbácie, je potrebné vrátiť sa k častejším injekciám lieku. Myokrisin* sa používa podobne: testovacia dávka - 20 mg, terapeutická dávka - 50 mg. Ak nedôjde k žiadnemu účinku do 4 mesiacov, je vhodné zvýšiť dávku na 100 mg; ak v najbližších týždňoch nedôjde k žiadnemu účinku, myokrisín* sa vysadí. Auranofin 6 mg denne rozdelený do 2 dávok sa užíva rovnako dlho. Niektorí pacienti potrebujú zvýšiť dávku na 9 mg / deň (ak je neúčinná do 4 mesiacov), iní - iba pri dávke 3 mg / deň, dávka je obmedzená vedľajšími účinkami. Kompletné anamnestické údaje o alergiách na lieky, ochoreniach kože a obličiek, podrobný krvný test, biochemický profil a rozbor moču. študoval pred začatím chryzoterapie, znížiť riziko vedľajších účinkov. V budúcnosti je potrebné každé 1-3 týždne opakovať klinické krvné testy (so stanovením počtu krvných doštičiek) a všeobecné testy moču. Keď proteinúria presiahne 0,1 g/l, preparáty zlata sa dočasne prerušia, hoci vyššie hladiny proteinúrie niekedy ustúpia bez prerušenia liečby.

D-penicilamín na liečbu reumatoidnej artritídy sa predpisuje v počiatočnej dávke 300 mg/deň. Ak nedôjde k žiadnemu účinku do 16 týždňov, dávka sa zvyšuje mesačne o 150 mg/deň, čím sa dosiahne 450 – 600 mg/deň. Liek sa predpisuje nalačno 1 hodinu pred alebo 2 hodiny po jedle a nie skôr ako 1 hodinu po užití iných liekov. Je možný prerušovaný režim (3-krát týždenne), ktorý môže znížiť frekvenciu nežiaducich reakcií pri zachovaní klinickej účinnosti. Klinické a laboratórne zlepšenie nastáva po 1,5-3 mesiacoch, menej často v skorších štádiách liečby, jasný terapeutický účinok sa dosiahne po 5-6 mesiacoch a rádiologické zlepšenie - najskôr po 2 rokoch. Ak nedôjde k žiadnemu účinku do 4-5 mesiacov, liek sa má vysadiť. Počas liečby sa často pozoruje exacerbácia, ktorá niekedy končí spontánnou remisiou a v iných prípadoch si vyžaduje zvýšenie dávky alebo prechod na dvojnásobnú dennú dávku. Pri užívaní D-penicilamínu sa môže vyvinúť „sekundárna neúčinnosť“: na začiatku dosiahnutý klinický účinok je nahradený pretrvávajúcou exacerbáciou reumatoidného procesu napriek prebiehajúcej liečbe. Počas liečby je okrem starostlivého klinického pozorovania potrebné vyšetrovať periférnu krv (vrátane počtu krvných doštičiek) každé 2 týždne počas prvých 6 mesiacov a potom raz za mesiac. Pečeňové testy sa vykonávajú raz za 6 mesiacov.

Terapeutický účinok chinolínových derivátov sa vyvíja pomaly: prvé príznaky sa pozorujú najskôr 6-8 týždňov od začiatku liečby (pri reumatizme skôr - po 10-30 dňoch a pri reumatoidnej artritíde, subakútnom a chronickom lupus erythematosus - až po 10-12 týždňov). Maximálny účinok sa niekedy rozvinie až po 6-10 mesiacoch nepretržitej liečby. Zvyčajná denná dávka je 250 mg (4 mg/kg) chlorochínu a 400 mg (6,5 mg/kg) hydroxychlorochínu. V prípade zlej tolerancie alebo po dosiahnutí účinku sa dávka zníži 2-krát. Odporúčané nízke dávky (nie viac ako 300 mg chlorochínu a 500 mg hydroxychlorochínu), pričom sú rovnako účinné ako vysoké dávky, pomáhajú predchádzať ťažké komplikácie. Počas liečby je potrebné znovu vyšetriť hemogram, pred začatím liečby a potom každé 3 mesiace sa má vykonať oftalmologické sledovanie s vyšetrením očného pozadia a zorného poľa a starostlivým vypočúvaním o poruchách zraku.

Cyklofosfamid sa predpisuje perorálne po jedle v dennej dávke 1-2 až 2,5-3 mg/kg v 2 rozdelených dávkach a podáva sa intravenózne veľké dávky bolus podľa prerušovanej schémy - 5000-1000 mg / m2. Niekedy sa liečba začína polovičnou dávkou. Pri oboch schémach by hladina leukocytov nemala klesnúť pod 4000 na 1 mm2. Na začiatku liečby je potrebné urobiť kompletný krvný obraz, počet krvných doštičiek a močový sediment.

každých 7-14 dní, a keď sa dosiahne klinický účinok a dávka je stabilizovaná - každé 2-3 mesiace. Liečba azatioprínom sa začína skúšobnou dennou dávkou 25-50 mg počas prvého týždňa, potom sa dávka zvyšuje o 0,5 mg/kg každých 4-8 týždňov, čím sa dosiahne optimálna dávka 1-3 mg/kg za 2-3 dávkach. Liek sa predpisuje perorálne po jedle. Jeho klinický účinok sa vyvíja najskôr 5-12 mesiacov od začiatku liečby. Na začiatku liečby sa laboratórne sledovanie (klinický krvný test s počtom krvných doštičiek) vykonáva každé 2 týždne a keď je dávka stabilizovaná - raz za 6-8 týždňov. Metotrexát sa môže použiť perorálne, intramuskulárne a intravenózne. Ako základný prostriedok sa liek používa najčastejšie v dávke 7,5 mg/týždeň; pri perorálnom podaní sa táto dávka rozdelí na 3 dávky každých 12 hodín (na zlepšenie znášanlivosti). Jeho pôsobenie sa vyvíja veľmi rýchlo, počiatočný účinok sa objaví po 4-8 týždňoch a maximálny - do 6. mesiaca. Pri absencii klinického účinku sa po 4-8 týždňoch a pri dobrej znášanlivosti lieku jeho dávka zvýši o 2,5 mg/týždeň, ale nie viac ako 25 mg (zabránenie vzniku toxických reakcií a zhoršeniu absorpcie). V udržiavacej dávke 1/3 - 1/2 terapeutickej dávky možno predpísať metotrexát s chinolínovými derivátmi a indometacínom. Parenterálny metotrexát sa podáva v prípade rozvoja toxických reakcií z gastrointestinálneho traktu alebo pri neúčinnosti (nedostatočná dávka alebo nízka absorpcia z gastrointestinálneho traktu). Roztoky na parenterálne podanie sa pripravia bezprostredne pred podaním. Po vysadení metotrexátu sa spravidla medzi 3. a 4. týždňom rozvinie exacerbácia. Počas liečby sa sleduje zloženie periférnej krvi každé 3-4 týždne a pečeňové testy sa kontrolujú každých 6-8 týždňov. Používané dávky cyklosporínu sa značne líšia – od 1,5 do 7,5 mg/kg/deň, prekročenie hodnoty 5,0 mg/kg/deň sa však neodporúča, pretože od hladiny 5,5 mg/kg/deň sa často komplikácií sa zvyšuje. Pred začatím liečby sa vykoná podrobné klinické a laboratórne vyšetrenie (stanovenie hladiny bilirubínu a aktivity pečeňových enzýmov, koncentrácia draslíka, horčíka, kyseliny močovej v krvnom sére, lipidový profil, všeobecný rozbor moču). Počas liečby sa monitoruje krvný tlak a hladina kreatinínu v sére: ak sa zvýši o 30 %, dávka na mesiac sa zníži o 0,5 – 1,0 mg/kg/deň, ak sa hladina kreatinínu normalizuje, v liečbe sa pokračuje a ak neprítomný, je zastavený.

Vedľajšie účinky a kontraindikácie na použitie

Základné lieky majú veľa, vrátane závažných vedľajších účinkov. Pri ich predpisovaní je potrebné porovnať očakávané pozitívne zmeny s možnými nežiaducimi.

naše reakcie. Pacient má byť informovaný o klinických príznakoch, ktorým je potrebné venovať pozornosť a ktoré je potrebné oznámiť lekárovi.

Vedľajšie účinky a komplikácie pri predpisovaní zlatých prípravkov sú zaznamenané u 11-50% pacientov. Najčastejšie - Svrbivá pokožka dermatitída, žihľavka (niekedy v kombinácii so stomatitídou a konjunktivitídou vyžadujú prerušenie v kombinácii s predpisom antihistaminiká). Pri ťažkej dermatitíde a horúčke sa k liečbe pridáva unitiol* a glukokortikoidy.

Často sa pozoruje proteinúria. Ak strata bielkovín presiahne 1 g/deň, liek sa vysadí z dôvodu rizika rozvoja nefrotického syndrómu, hematúrie a zlyhania obličiek.

Hematologické komplikácie sú pomerne zriedkavé, vyžadujú si však osobitnú ostražitosť. Trombocytopénia vyžaduje vysadenie lieku, liečbu glukokortikoidmi a chelatačnými zlúčeninami. Je možná pancytopénia a aplastická anémia; to druhé môže viesť aj k smrteľný výsledok(je nevyhnutné vysadenie lieku).

Parenterálne podanie myokrisínu je komplikované rozvojom dusitanovej reakcie (vazomotorická reakcia s poklesom krvného tlaku) - pacientovi sa odporúča 0,5-1 hodinu po injekcii ležať.

Niektoré vedľajšie účinky sú zriedkavo pozorované: enterokolitída s hnačkou, nevoľnosť, horúčka, vracanie, bolesť brucha po vysadení lieku (v tomto prípade sú predpísané glukokortikoidy), cholestatická žltačka, pankreatitída, polyneuropatia, encefalopatia, iritída (vredy rohovky), stomatitída , pľúcna infiltrácia ( "zlaté" pľúca). V takýchto prípadoch postačí vysadenie lieku na poskytnutie úľavy.

Možné poruchy chuti, nevoľnosť, hnačka, myalgia, megifonexia, eozinofília, usadeniny zlata v rohovke a šošovke. Tieto prejavy vyžadujú lekársky dohľad.

Vedľajšie účinky pri použití D-penicilamínu sú zaznamenané v 20-25% prípadov. Najčastejšie ide o poruchy krvotvorby, z ktorých najzávažnejšie sú leukopénia (<3000/мм 2), тромбоцитопения (<100 000/мм 2), апластическая анемия (необходима отмена препарата). Возможно развитие аутоиммунных синдромов: миастении, пузырчатки, синдрома, напоминающего системную красную волчанку, синдрома Гудпасчера, полимиозита, тиреоидита. После отмены препарата при необходимости назначают глюкокортикоиды, иммунодепрессанты.

Medzi zriedkavé komplikácie patrí fibrózna alveolitída, poškodenie obličiek s proteinúriou viac ako 2 g/deň a nefrotický syndróm. Tieto stavy vyžadujú prerušenie liečby.

Je potrebné venovať pozornosť komplikáciám, ako je znížená chuťová citlivosť, dermatitída, stomatitída, nevoľnosť, strata

chuť do jedla. Frekvencia a závažnosť nežiaducich reakcií na D-penicilamín závisí od samotného lieku, ako aj od základného ochorenia.

Pri predpisovaní chinolínových liekov sa vedľajšie účinky vyskytujú zriedkavo a prakticky nevyžadujú prerušenie liečby.

Najčastejšie vedľajšie účinky sú spojené so znížením sekrécie žalúdka (nevoľnosť, nechutenstvo, hnačka, plynatosť), s rozvojom závratov, nespavosti, bolestí hlavy, vestibulopatie a straty sluchu.

Veľmi zriedkavo sa vyvinie myopatia alebo kardiomyopatia (znížená T, ST na elektrokardiograme, poruchy vedenia a rytmu), toxická psychóza, kŕče. Tieto vedľajšie účinky vymiznú po prerušení a/alebo symptomatickej liečbe.

Medzi zriedkavé komplikácie patrí leukopénia, trombocytopénia, hemolytická anémia a kožné lézie vo forme žihľavky, lichenoidných a makulopapulárnych vyrážok a extrémne zriedkavo - Lyellov syndróm. Najčastejšie si to vyžaduje prerušenie užívania lieku.

Najnebezpečnejšou komplikáciou je toxická retinopatia, ktorá sa prejavuje ako zúženie periférnych zorných polí, centrálny skotóm a neskôr - zhoršenie zraku. Vysadenie lieku spravidla vedie k ich regresii.

Medzi zriedkavé vedľajšie účinky patrí fotosenzitivita, zhoršená pigmentácia kože a vlasov a infiltrácia rohovky. Tieto prejavy sú reverzibilné a vyžadujú si pozorovanie.

Imunosupresíva majú bežné vedľajšie účinky charakteristické pre ktorýkoľvek liek z tejto skupiny (pozri tabuľku 25-11), zároveň má každé z nich svoje vlastné charakteristiky.

Frekvencia vedľajších účinkov cyklofosfamidu závisí od dĺžky užívania a individuálnych charakteristík tela. Najnebezpečnejšou komplikáciou je hemoragická cystitída, ktorá má za následok fibrózu a niekedy aj rakovinu močového mechúra. Táto komplikácia sa pozoruje v 10% prípadov. Vyžaduje si vysadenie lieku aj pri príznakoch hnačky. Alopécia, dystrofické zmeny vo vlasoch a nechtoch (reverzibilné) sa zaznamenávajú hlavne pri použití cyklofosfamidu.

U všetkých liekov je možný rozvoj trombocytopénie, leukopénie a pancytopénie, ktoré sa s výnimkou azatioprínu vyvíjajú pomaly a po vysadení ustupujú.

Pri užívaní cyklofosfamidu a metotrexátu sú možné toxické komplikácie vo forme intersticiálnej pľúcnej fibrózy. Ten spôsobuje takú zriedkavú komplikáciu ako cirhóza pečene. Pri azatiopríne sú extrémne zriedkavé a vyžadujú si vysadenie a symptomatickú liečbu.

Najčastejšími komplikáciami pre túto skupinu sú gastrointestinálne poruchy: nevoľnosť, vracanie, anorexia, hnačka, bolesti brucha. Oni

majú účinok závislý od dávky a najčastejšie sa vyskytujú pri užívaní azatioprínu. Môže tiež spôsobiť hyperurekémiu, čo si vyžaduje úpravu dávky a podávanie alopurinolu.

Metotrexát je lepšie tolerovaný ako iné základné lieky, aj keď výskyt nežiaducich účinkov dosahuje 50 %. Okrem vyššie uvedených vedľajších účinkov je možná strata pamäti, stomatitída, dermatitída, malátnosť, únava, čo si vyžaduje úpravu dávky alebo prerušenie liečby.

Cyklosporín má menej okamžitých a dlhodobých vedľajších účinkov ako iné imunosupresíva. Možný vývoj arteriálnej hypertenzie, prechodná azotémia s účinkom závislým od dávky; hypertrichóza, parestézia, tremor, mierna hyperbilirubinémia a fermentémia. Najčastejšie sa objavujú na začiatku liečby a zmiznú samy; Iba v prípade pretrvávajúcich komplikácií je potrebné liek vysadiť.

Vo všeobecnosti môže nástup nežiaducich účinkov výrazne predbehnúť pomaly sa rozvíjajúci terapeutický účinok imunosupresív. Toto je potrebné vziať do úvahy pri výbere základného lieku. Bežné komplikácie u nich sú uvedené v tabuľke. 25-12.

Tabuľka 25-12. Vedľajšie účinky imunosupresív

"0" - nie je popísané, "+" - popísané, "++" - opísané pomerne často, "?" - nie sú dostupné žiadne údaje, „(+)“ - klinická interpretácia nie je známa.

Všetky lieky, okrem chinolínových liekov, sú kontraindikované pri akútnych infekčných ochoreniach a tiež sa nepredpisujú počas tehotenstva (okrem sulfónamidových liekov). Prípravky zlata, D-penicilamín a cytostatiká sú kontraindikované pri rôznych poruchách krvotvorby; levamizol – s agranulocytózou vyvolanou liekmi v anamnéze a chinolín – so závažnými cytopéniami,

nesúvisí so základným ochorením liečeným týmito liekmi. Difúzne poškodenie obličiek a chronické zlyhanie obličiek sú kontraindikáciou užívania liekov zo zlata, chinolínu, D-penicilamínu, metotrexátu a cyklosporínu; s chronickým zlyhaním obličiek sa dávka cyklofosfamidu znižuje. Pri léziách pečeňového parenchýmu sa zlato, chinolín a cytostatiká nepredpisujú, s opatrnosťou sa predpisuje cyklosporín. Okrem toho sú kontraindikáciami používania zlatých prípravkov diabetes mellitus, dekompenzované srdcové chyby, miliárna tuberkulóza, fibrózno-kavernózne procesy v pľúcach, kachexia; relatívne kontraindikácie - závažné alergické reakcie v minulosti (predpisujte liek opatrne), séronegativita na reumatoidný faktor (v tomto prípade je takmer vždy zle tolerovaná). D-penicilamín nie je predpísaný na bronchiálnu astmu; Používajte opatrne pri neznášanlivosti penicilínu, v starobe a senilnom veku. Kontraindikácie predpisovania sulfónamidov sú precitlivenosť nielen na sulfónamidy, ale aj na salicyláty a sulfónamidy a chinolíny nie sú predpisované pri porfýrii, nedostatku glukózo-6-fosfátdehydrogenázy. Chinolínové deriváty sú kontraindikované v prípadoch ťažkého poškodenia srdcového svalu, najmä v kombinácii s poruchami vedenia, ochoreniami sietnice a psychózami. Cyklofosfamid sa nepredpisuje na závažné srdcové ochorenia, v terminálnych štádiách ochorenia alebo na kachexiu. Gastroduodenálne vredy sú relatívnou kontraindikáciou použitia metotrexátu. Cyklosporín je kontraindikovaný pri nekontrolovanej arteriálnej hypertenzii, malígnych novotvaroch (pri psoriáze sa môže použiť pri malígnych ochoreniach kože). Anamnéza toxicko-alergických reakcií na akékoľvek sulfónamidy je kontraindikáciou použitia sulfasalazínu.

Výber liekov

Z hľadiska terapeutickej účinnosti sú na prvom mieste zlaté preparáty a imunosupresíva, avšak potenciálna onkogenicita a cytotoxicita posledne menovaných núti v niektorých prípadoch ich považovať za rezervné látky; Ďalej nasledujú sulfónamidy a D-penicilamín, ktorý je menej znášanlivý. Základnú liečbu lepšie znášajú pacienti so séropozitívnou reumatoidnou artritídou na reumatoidný faktor.

Tabuľka 25-13. Indikácie pre diferencované predpisovanie základných protizápalových liekov

D-penicilamín je neúčinný pri centrálnej forme ankylozujúcej spondylitídy a inej HLA-B27-negatívnej spondyloartropatii.

Hlavnou indikáciou na použitie solí zlata je rýchlo progresívna reumatoidná artritída so skorým rozvojom kostných erózií,

kĺbová forma ochorenia so známkami aktívnej synovitídy, ako aj kĺbovo-viscerálna forma s reumatoidnými uzlinami, Feltyho a Sjogrenov syndróm. Účinnosť solí zlata sa prejavuje regresiou synovitídy a viscerálnych prejavov vrátane reumatoidných uzlín.

Existujú dôkazy o účinnosti solí zlata pri juvenilnej reumatoidnej artritíde, psoriatickej artritíde a jednotlivé pozorovania naznačujú účinnosť pri diskoidnej forme lupus erythematosus (auranofín).

U pacientov, ktorí to dobre znášajú, miera zlepšenia alebo remisie dosahuje 70 %.

D-penicilamín sa používa hlavne pri aktívnej reumatoidnej artritíde, vrátane pacientov rezistentných na liečbu zlatými prípravkami; Medzi ďalšie indikácie patrí prítomnosť vysokého titra reumatoidného faktora, reumatoidné uzliny, Feltyho syndróm a reumatoidné ochorenie pľúc. Z hľadiska frekvencie zlepšenia, jeho závažnosti a trvania, najmä remisie, je D-penicilamín horší ako zlaté prípravky. Liek je neúčinný u 25-30% pacientov, najmä s haplotypom HLA-B27. D-penicilamín sa považuje za hlavnú zložku v komplexnej terapii systémovej sklerodermie, preukázala sa jeho účinnosť pri liečbe biliárnej cirhózy, palindromického reumatizmu a juvenilnej artritídy.

Indikáciou na použitie chinolínových liekov je prítomnosť chronického imunitného zápalového procesu pri mnohých reumatických ochoreniach, najmä počas remisie na prevenciu relapsov. Sú účinné pri diskoidnom lupus erythematosus, eozinofilnej fasciitíde, juvenilnej dermatomyzitíde, palindromickom reumatizme a niektorých formách séronegatívnej spondyloartropatie. Pri reumatoidnej artritíde sa používa ako monoterapia v miernych prípadoch, ako aj v období dosiahnutej remisie. Chinolínové lieky sa úspešne používajú v komplexnej terapii s inými základnými liekmi: cytostatiká, zlaté lieky.

Imunosupresíva (cyklofosfamid, azatioprín, metotrexát) sú indikované pri ťažkých a rýchlo progredujúcich formách reumatických ochorení s vysokou aktivitou, ako aj pri nedostatočnej účinnosti predchádzajúcej liečby steroidmi: reumatoidná artritída, Feltyho a Stillov syndróm, systémové lézie spojivového tkaniva (systémový lupus erythematosus , dermatopolymyozitída, systémová sklerodermia, systémová vaskulitída: Wegenerova granulomatóza, periarteritis nodosa, Takayasuova choroba, srdcový syndróm

Zha-Strauss, Hartonova choroba, hemoragická vaskulitída s poškodením obličiek, Behçetova choroba, Goodpastureov syndróm).

Imunosupresíva majú steroid šetriaci účinok, čo umožňuje znížiť dávku glukokortikoidov a závažnosť ich vedľajších účinkov.

V predpisovaní liekov tejto skupiny sú niektoré zvláštnosti: cyklofosfamid je liekom voľby pri systémovej vaskulitíde, reumatoidnej vaskulitíde, lupusovom poškodení centrálneho nervového systému a obličiek; metotrexát - na reumatoidnú artritídu, séronegatívnu spondylartritídu, psoriatickú artropatiu, ankylozujúcu spondylitídu; Azatioprín je najúčinnejší pri kožných prejavoch systémového lupus erythematosus a lupus glomerulonefritídy. Je možné sekvenčne predpísať cytostatiká: cyklofosfamid s následným prechodom na azatioprín, keď sa aktivita procesu zníži a dosiahne sa stabilizácia, ako aj zníženie závažnosti vedľajších účinkov cyklofosfamidu.

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, NSAID) sú lieky, ktoré majú analgetické, antipyretické a protizápalové účinky.

Mechanizmus ich účinku je založený na blokovaní niektorých enzýmov (COX, cyklooxygenáza), sú zodpovedné za tvorbu prostaglandínov – chemických látok, ktoré podporujú zápal, horúčku, bolesť.

Slovo „nesteroidné“, ktoré je obsiahnuté v názve skupiny liekov, zdôrazňuje skutočnosť, že lieky v tejto skupine nie sú syntetickými analógmi steroidných hormónov - silných hormonálnych protizápalových liekov.

Najznámejší predstavitelia NSAID: aspirín, ibuprofén, diklofenak.

Ako fungujú NSAID?

Zatiaľ čo analgetiká priamo bojujú proti bolesti, NSAID znižujú oba najnepríjemnejšie symptómy ochorenia: bolesť a zápal. Väčšina liečiv z tejto skupiny sú neselektívne inhibítory enzýmu cyklooxygenázy, potláčajúce pôsobenie oboch jeho izoforiem (variet) – COX-1 a COX-2.

Cyklooxygenáza je zodpovedná za produkciu prostaglandínov a tromboxánu z kyseliny arachidónovej, ktorá sa zase získava z fosfolipidov bunkovej membrány pomocou enzýmu fosfolipázy A2. Prostaglandíny sú okrem iných funkcií mediátormi a regulátormi rozvoja zápalu. Tento mechanizmus objavil John Wayne, ktorý za svoj objav neskôr dostal Nobelovu cenu.

Kedy sú tieto lieky predpísané?

Typicky sa NSAID používajú na liečbu akútneho alebo chronického zápalu sprevádzaného bolesťou. Nesteroidné protizápalové lieky si získali mimoriadnu obľubu pri liečbe kĺbov.

Uveďme si choroby, pri ktorých tieto lieky sú predpísané:

(menštruačné bolesti);
bolesť kostí spôsobená metastázami;
pooperačná bolesť;
horúčka (zvýšená telesná teplota);
črevná obštrukcia;
obličková kolika;
mierna bolesť v dôsledku zápalu alebo poranenia mäkkých tkanív;
Bolesti dolnej časti chrbta;
bolesť keď

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, NSAID) sú skupinou liekov, ktorých účinok je zameraný na symptomatickú liečbu (tlmenie bolesti, zmiernenie zápalu a zníženie teploty) pri akútnych a chronických ochoreniach. Ich pôsobenie je založené na znížení tvorby špeciálnych enzýmov nazývaných cyklooxygenáza, ktoré spúšťajú reakčný mechanizmus na patologické procesy v organizme, ako sú bolesť, horúčka, zápal.

Lieky z tejto skupiny sú široko používané po celom svete. Ich popularita je zabezpečená dobrou účinnosťou na pozadí dostatočnej bezpečnosti a nízkej toxicity.

Najznámejšími predstaviteľmi skupiny NSAID sú pre väčšinu z nás aspirín (), ibuprofén, analgín a naproxén, dostupné v lekárňach vo väčšine krajín sveta. Paracetamol (acetaminofén) nie je NSAID, pretože má relatívne slabú protizápalovú aktivitu. Pôsobí proti bolesti a horúčke podľa rovnakého princípu (blokuje COX-2), ale hlavne len v centrálnom nervovom systéme, takmer bez ovplyvnenia zvyšku tela.

Bolestivosť, zápal a horúčka sú bežné patologické stavy, ktoré sprevádzajú mnohé choroby. Ak vezmeme do úvahy patologický priebeh na molekulárnej úrovni, môžeme vidieť, že telo „núti“ postihnuté tkanivá produkovať biologicky aktívne látky - prostaglandíny, ktoré pôsobením na cievy a nervové vlákna spôsobujú lokálny opuch, začervenanie a bolestivosť.

Okrem toho tieto látky podobné hormónom, ktoré sa dostávajú do mozgovej kôry, ovplyvňujú centrum zodpovedné za termoreguláciu. Vysielajú sa teda impulzy o prítomnosti zápalového procesu v tkanivách alebo orgánoch, takže zodpovedajúca reakcia nastáva vo forme horúčky.

Skupina enzýmov nazývaných cyklooxygenázy (COX) je zodpovedná za spustenie mechanizmu vzniku týchto prostaglandínov. . Hlavným účinkom nesteroidných liekov je blokovanie týchto enzýmov, čo následne vedie k inhibícii tvorby prostaglandínov, ktoré zvyšujú citlivosť nociceptívnych receptorov zodpovedných za bolesť. Následne sa zmierňujú bolestivé pocity, ktoré človeku prinášajú utrpenie a nepríjemné pocity.

Typy podľa mechanizmu účinku

NSAID sú klasifikované podľa ich chemickej štruktúry alebo mechanizmu účinku. Dlho známe lieky tejto skupiny boli rozdelené do typov podľa ich chemickej štruktúry alebo pôvodu, keďže v tom čase ešte nebol známy mechanizmus ich účinku. Naopak, moderné NSAID sú zvyčajne klasifikované podľa princípu účinku - v závislosti od toho, na aký typ enzýmov pôsobia.

Existujú tri typy enzýmov cyklooxygenázy – COX-1, COX-2 a kontroverzný COX-3. Zároveň nesteroidné protizápalové lieky v závislosti od typu ovplyvňujú hlavné dva z nich. Na základe toho sú NSAID rozdelené do skupín:

neselektívne inhibítory (blokátory) COX-1 a COX-2– pôsobí na oba typy enzýmov naraz. Tieto lieky blokujú enzýmy COX-1, ktoré sú na rozdiel od COX-2 v našom tele neustále prítomné a vykonávajú rôzne dôležité funkcie. Preto môže byť ich vystavenie sprevádzané rôznymi vedľajšími účinkami a negatívny vplyv je najmä na gastrointestinálny trakt. To zahŕňa väčšinu klasických NSAID.
selektívne inhibítory COX-2. Táto skupina ovplyvňuje iba enzýmy, ktoré sa objavujú v prítomnosti určitých patologických procesov, napríklad zápalu. Užívanie takýchto liekov sa považuje za bezpečnejšie a vhodnejšie. Nepôsobia až tak negatívne na gastrointestinálny trakt, no zároveň je väčšia záťaž kardiovaskulárneho systému (môžu zvyšovať krvný tlak).
selektívne NSAID inhibítory COX-1. Táto skupina je malá, pretože takmer všetky lieky ovplyvňujúce COX-1 v rôznej miere ovplyvňujú aj COX-2. Príkladom je kyselina acetylsalicylová v malom dávkovaní.

Okrem toho existujú kontroverzné enzýmy COX-3, ktorých prítomnosť bola potvrdená len u zvierat a niekedy sú tiež klasifikované ako COX-1. Predpokladá sa, že ich produkciu mierne spomaľuje paracetamol.

Okrem zníženia horúčky a odstránenia bolesti sa NSAID odporúčajú na viskozitu krvi. Lieky zvyšujú tekutú časť (plazmu) a znižujú vytvorené prvky vrátane lipidov, ktoré tvoria cholesterolové plaky. Vďaka týmto vlastnostiam sú NSAID predpísané pre mnohé ochorenia srdca a krvných ciev.

Zoznam NSAID

Základné neselektívne NSAID

Deriváty kyselín:

kyselina acetylsalicylová (aspirín, diflunisal, salasát);
kyselina arylpropiónová (ibuprofén, flurbiprofén, naproxén, ketoprofén, kyselina tiaprofénová);
kyselina aryloctová (diklofenak, fenklofenak, fentiazac);
heteroarylacetikum (ketorolak, amtolmetín);
kyselina indol/indénoctová (indometacín, sulindac);
kyselina antranilová (kyselina flufenamová, kyselina mefenamová);
kyselina enolová, najmä oxicam (piroxicam, tenoxicam, meloxicam, lornoxicam);
kyselina metánsulfónová (analgín).

Kyselina acetylsalicylová (aspirín) je prvé známe NSAID, objavené už v roku 1897 (všetky ostatné sa objavili po 50. rokoch 20. storočia). Okrem toho je to jediný liek, ktorý môže ireverzibilne inhibovať COX-1 a je tiež indikovaný na zastavenie agregácie krvných doštičiek. Takéto vlastnosti ho robia užitočným pri liečbe arteriálnej trombózy a na prevenciu kardiovaskulárnych komplikácií.

Selektívne inhibítory COX-2

rofecoxib (Denebol, Vioxx ukončený v roku 2007)
lumirakoxib (Prexige)
parekoxib (Dynastat)
etorikoxib (Arcosia)
celekoxib (Celebrex).

Hlavné indikácie, kontraindikácie a vedľajšie účinky

Dnes sa zoznam NSAID neustále rozširuje a na pulty lekární pravidelne prichádzajú lieky novej generácie, ktoré dokážu v krátkom čase súčasne znížiť teplotu, zmierniť zápal a bolesť. Vďaka miernemu a šetrnému účinku je minimalizovaný vývoj negatívnych následkov vo forme alergických reakcií, ako aj poškodenie gastrointestinálneho traktu a močového systému.

Tabuľka. Nesteroidné protizápalové lieky - indikácie

Vlastnosť medicínskeho produktu	Choroby, patologický stav tela
Antipyretikum	Vysoká teplota (nad 38 stupňov).
Protizápalové	Choroby pohybového aparátu - artritída, artróza, osteochondróza, zápal svalov (myozitída), spondylartróza. To zahŕňa aj myalgiu (často sa objavuje po modrinách, podvrtnutí alebo poranení mäkkých tkanív).
Liek proti bolesti	Lieky sa používajú pri menštruačných bolestiach a bolestiach hlavy (migrény), široko používané v gynekológii, ako aj pri žlčových a obličkových kolikách.
Protidoštičkové činidlo	Poruchy srdca a ciev: ischemická choroba srdca, ateroskleróza, srdcové zlyhanie, angina pectoris. Okrem toho sa často odporúčajú na prevenciu mŕtvice a srdcového infarktu.

Nesteroidné protizápalové lieky majú množstvo kontraindikácií, ktoré je potrebné vziať do úvahy. Lieky sa neodporúčajú na liečbu, ak pacient:

peptický vred žalúdka a dvanástnika;
ochorenie obličiek - obmedzený príjem je povolený;
porucha zrážanlivosti krvi;
obdobie tehotenstva a dojčenia;
V minulosti boli pozorované závažné alergické reakcie na lieky v tejto skupine.

V niektorých prípadoch sa môže vyskytnúť vedľajší účinok, v dôsledku ktorého sa zmení zloženie krvi (objaví sa "tekutosť") a steny žalúdka sa zapália.

Vývoj negatívneho výsledku sa vysvetľuje inhibíciou produkcie prostaglandínov nielen v zapálenej lézii, ale aj v iných tkanivách a krvných bunkách. V zdravých orgánoch hrajú dôležitú úlohu látky podobné hormónom. Napríklad prostaglandíny chránia sliznicu žalúdka pred agresívnym pôsobením tráviacej šťavy na ňu. V dôsledku toho užívanie NSAID prispieva k rozvoju žalúdočných a dvanástnikových vredov. Ak má človek tieto ochorenia a stále berie „zakázané“ lieky, môže sa priebeh patológie zhoršiť až po perforáciu (prelomenie) defektu.

Prostaglandíny kontrolujú zrážanlivosť krvi, takže ich nedostatok môže viesť ku krvácaniu. Choroby, pri ktorých by sa mali vykonať vyšetrenia pred predpísaním kurzu NVPS:

porucha hemokoagulácie;
ochorenia pečene, sleziny a obličiek;
Kŕčové žily;
ochorenia kardiovaskulárneho systému;
autoimunitné patológie.

Medzi vedľajšie účinky patria aj menej nebezpečné stavy, ako je nevoľnosť, vracanie, strata chuti do jedla, riedka stolica a nadúvanie. Niekedy sú zaznamenané aj kožné prejavy v podobe svrbenia a drobných vyrážok.

Aplikácia na príklade hlavných liekov skupiny NSAID

Pozrime sa na najobľúbenejšie a najúčinnejšie lieky.

Droga	Spôsob podávania (forma uvoľňovania) a dávkovanie						Poznámka k aplikácii
	externé		cez gastrointestinálny trakt		injekciou
	masť	gél	tabletky	sviečky	IM injekcia	Intravenózne podanie
Diklofenak (Voltaren)	1-3 krát (2-4 gramy na postihnuté miesto) denne		20-25 mg 2-3 krát denne	50-100 mg 1-krát denne	25-75 mg (2 ml) 2-krát denne	—	Tablety sa majú užívať bez žuvania, 30 minút pred jedlom, s veľkým množstvom vody.
Ibuprofén (Nurofen)	Strihajte 5-10 cm, vtierajte 3x denne	Gélový prúžok (4-10 cm) 3x denne	1 tab. (200 ml) 3-4 krát denne	Pre deti od 3 do 24 mesiacov. (60 mg) 3-4 krát denne	—	2 ml 2-3 krát denne	Liek je predpísaný deťom, ak ich telesná hmotnosť presahuje 20 kg
indometacín	4-5 cm masti 2-3 krát denne	3-4 krát denne (pruh – 4-5 cm)	100-125 mg 3-krát denne	25-50 mg 2-3 krát denne	30 mg – 1 ml roztoku 1-2 r. za deň	60 mg – 2 ml 1-2 krát denne	Počas tehotenstva sa Indometacin používa na zníženie tonusu maternice, aby sa zabránilo predčasnému pôrodu.
ketoprofén	Strihajte 5 cm 3-krát denne	3-5 cm 2-3 krát denne	150-200 mg (1 tableta) 2-3 krát denne	100-160 mg (1 čapík) 2-krát denne	100 mg 1-2 krát denne	Rozpustite 100-200 mg v 100-500 ml fyziologického roztoku	Najčastejšie sa liek predpisuje na bolesť v muskuloskeletálnom systéme.
Ketorolac	1-2 cm gélu alebo masti – 3-4 krát denne		10 mg 4-krát denne	100 mg (1 čapík) 1-2 krát denne	0,3-1 ml každých 6 hodín	0,3-1 ml prúdom 4-6 krát denne	Užívanie lieku môže maskovať príznaky akútneho infekčného ochorenia
Lornoxicam (Xefocam)	—	—	4 mg 2-3-krát denne alebo 8 mg 2-krát denne	—	Počiatočná dávka – 16 mg, udržiavacia dávka – 8 mg – 2-krát denne		Liek sa používa na syndróm stredne silnej až silnej bolesti
Meloxicam (Amelotex)	—	4 cm (2 gramy) 2-3 krát denne	7,5-15 mg 1-2 krát denne	0,015 g 1-2 krát denne	10-15 mg 1-2 krát denne	—	Pri zlyhaní obličiek je prípustná denná dávka 7,5 mg
piroxikam	2-4 cm 3-4 krát denne		10-30 mg 1-krát denne	20-40 mg 1-2 krát denne	1-2 ml 1 krát denne	—	Maximálna prípustná denná dávka je 40 mg
celekoxib (Celebrex)	—	—	200 mg 2-krát denne	—	—	—	Liečivo je dostupné iba vo forme kapsúl potiahnutých povlakom, ktorý sa rozpúšťa v gastrointestinálnom trakte
Aspirín (kyselina acetylsalicylová)	—	—	0,5-1 gram, neužívajte viac ako 4 hodiny a nie viac ako 3 tablety denne	—	—	—	Ak ste predtým mali alergické reakcie na penicilín, potom by sa mal Aspirín predpisovať opatrne.
Analgin	—	—	250-500 mg (0,5-1 tableta) 2-3 krát denne		250 - 500 mg (1-2 ml) 3-krát denne		V niektorých prípadoch môže mať Analgin liekovú inkompatibilitu, preto sa neodporúča miešať ho v injekčnej striekačke s inými liekmi. V niektorých krajinách je tiež zakázaný

Pozor! V tabuľkách sú uvedené dávky pre dospelých a dospievajúcich, ktorých telesná hmotnosť presahuje 50-50 kg. Mnoho liekov je kontraindikovaných pre deti do 12 rokov. V iných prípadoch sa dávka vyberá individuálne, berúc do úvahy telesnú hmotnosť a vek.

Aby liek účinkoval čo najrýchlejšie a nepoškodil zdravie, mali by ste dodržiavať známe pravidlá:

Masti a gély sa aplikujú na bolestivé miesto, potom sa vtierajú do kože. Pred oblečením by ste mali počkať, kým sa úplne nevstrebe. Niekoľko hodín po ošetrení sa tiež neodporúča užívať vodné procedúry.
Tablety sa musia užívať presne podľa pokynov, bez prekročenia dennej dávky. Ak je bolesť alebo zápal príliš silný, mali by ste o tom informovať svojho lekára, aby mohol vybrať iný, silnejší liek.
Kapsuly sa majú umyť veľkým množstvom vody bez odstránenia ochranného obalu.
Rektálne čapíky účinkujú rýchlejšie ako tablety. K absorpcii účinnej látky dochádza cez črevá, takže nedochádza k negatívnemu alebo dráždivému účinku na steny žalúdka. Ak je liek predpísaný dieťaťu, potom by mal byť malý pacient umiestnený na ľavú stranu, potom opatrne vložte čapík do konečníka a pevne stlačte zadok. Uistite sa, že rektálne lieky nevychádzajú po dobu desiatich minút.
Intramuskulárne a intravenózne injekcie podáva iba odborný lekár! Injekcie sa musia podávať v manipulačnej miestnosti lekárskeho zariadenia.

Aj keď sú nesteroidné protizápalové lieky dostupné bez lekárskeho predpisu, pred ich užívaním by ste sa mali vždy poradiť so svojím lekárom. Faktom je, že pôsobenie tejto skupiny liekov nie je zamerané na liečbu choroby, na zmiernenie bolesti a nepohodlia. Patológia teda začína napredovať a zastavenie jej vývoja po zistení je oveľa ťažšie, ako by to bolo predtým.

KATEGÓRIE

POPULÁRNE ČLÁNKY

	Negácia nie so slovesami (v osobnom tvare, v infinitíve, v tvare gerundia) sa píše samostatne: nebrať, nebol, nevedel, pomaly
	Prezentácia, správa o hlavných črtách filozofie obrodenia
	Štýl beletrie
	Deti zeme Prezentácia Sme deti zeme pre materskú školu
	Prezentácia na tému bariéry v komunikácii, prácu dokončili žiaci Bez komunikácie sa zomkneme do seba

2023 „kingad.ru“ - ultrazvukové vyšetrenie ľudských orgánov