Čo je COX 1 2. Nesteroidné protizápalové lieky novej generácie (NSAID): prehľad

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, NSAID) našli uplatnenie v mnohých oblastiach medicíny. Sú základom liečby reumatologických ochorení. V tomto článku sa bližšie pozrieme na výhody a nevýhody moderných predstaviteľov tejto skupiny liekov. Osobitná pozornosť bude venovaná takzvaným selektívnym inhibítorom COX-2.

Selektívne inhibítory COX 2

Účinok NSAID starej generácie je založený na blokovaní COX 1 a COX 2 (enzýmu podieľajúceho sa na zápale). Vplyv na ochranný enzým COX-1 spôsobuje mnoho vedľajších účinkov. Práve z tohto dôvodu si chemici dali za úlohu vyvinúť nové lieky.

V modernej medicíne sa uprednostňujú selektívne inhibítory COX-2, ktoré sú účinnejšie a majú menej vedľajších účinkov.

Moderné NSAID

Neexistujú absolútne bezpečné NSAID. V závislosti od dávkovania a dĺžky užívania môžu byť nefrotoxické a hepatotoxické. Koxiby môžu nepriaznivo ovplyvniť kardiovaskulárny systém, preto sa nasledujúce lieky užívajú len podľa pokynov lekára.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek,)

Hlavnou látkou je meloxikam. Stačí užiť 1 tabletu bez ohľadu na dennú dobu. Výhodou lieku je možnosť relatívne dlhodobého užívania bez rizika vzniku negatívnych zmien. Dostupné vo forme tabliet, mastí, injekcií, čapíkov.

Celecoxib (aka Celebrex)

vo forme kapsúl. Hlavný účinok je analgetický a protizápalový. Prakticky žiadny dráždivý účinok na žalúdočnú sliznicu.

Valdekoxib

Skupina koxibov, ako je celecoxib. Analgetická, protizápalová, antipyretická aktivita. Indikácie: osteoartritída, reumatoidná artritída, primárna dysmenorea.

COG 2 je liek, ktorý telo dobre znáša. Je nenahraditeľný pri liečbe artrózy, pretože inhibuje deštrukciu kolagénových vlákien a chrupavkového tkaniva. V poslednej dobe existujú dôkazy o negatívnom vplyve na pečeň pri dlhodobom perorálnom užívaní.

Nise (nimesulid)

Stredne selektívny vzhľadom na COX 2. Trieda sulfónamidov. Pri perorálnom podaní sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Pri dlhodobom používaní sa nehromadí. Gélová forma má lokálny analgetický, protizápalový účinok. Znižuje bolesti kĺbov, neutralizuje rannú stuhnutosť a opuchy. Dĺžka liečby je 10 dní.

Etorikoxib (Arcoxia)

Silné analgetikum, vysoký stupeň protizápalového účinku. Malé dávky nedráždia sliznicu tráviaceho traktu. Vedľajším účinkom je zvýšenie krvného tlaku. Z tohto dôvodu sa liečba začína malými dávkami a pod lekárskym dohľadom.

Xefocam

Patrí do skupiny oxycamov, ale neselektívnych NSAID. Vysoká analgetická schopnosť, nemá vplyv na centrálny nervový systém a nie je návykový. Nevýhodou sú vysoké náklady.

Pre citáciu: Nasonov E.L. Použitie nesteroidných protizápalových liekov a inhibítorov cyklooxygenázy-2 na začiatku XXI storočia // RMJ. 2003. Číslo 7. S. 375

Inštitút reumatológie RAMS, Moskva

P Je to už viac ako 30 rokov, čo skupina výskumníkov vedená Jone Vaneom objavila základný mechanizmus účinku nesteroidných protizápalových („aspirínu podobných“) liekov (NSAID). Je spojená s reverzibilnou inhibíciou aktivity enzýmu cyklooxygenázy (COX), ktorý reguluje syntézu prostaglandínov (PG) – dôležitých mediátorov zápalu, bolesti a horúčky. To umožnilo naštartovať cieľavedomú syntézu nových NSAID. V súčasnosti tieto lieky právom patria medzi najobľúbenejšie lieky používané v klinickej praxi. Po 20 rokoch bol urobený nový veľký krok smerom k zlepšeniu protizápalovej liečby: objavenie dvoch izoforiem COX – COX-1 a COX-2. Syntéza týchto izoenzýmov je regulovaná rôznymi génmi, líšia sa molekulárnou štruktúrou a majú rôzne (aj keď čiastočne sa prekrývajúce) funkčné aktivity, čo odráža ich rozdielne úlohy pri realizácii „fyziologických“ a „patologických“ účinkov PG. Objav izoforiem COX mal nielen veľký teoretický, ale aj veľký praktický význam. Po prvé, umožnila vysvetliť dôvody účinnosti a toxicity (predovšetkým gastroenterologickej) „štandardných“ NSAID, ktorá je primárne spojená s potlačením aktivity oboch izoforiem COX. Po druhé, poskytla experimentálne zdôvodnenie vývoja „nových“ NSAID, takzvaných inhibítorov (selektívnych alebo špecifických) COX-2, ktoré majú nižšiu gastroenterologickú toxicitu ako „štandardné“ NSAID. V priebehu týchto štúdií bol čiastočne dešifrovaný mechanizmus účinku „jednoduchého“ analgetika paracetamolu, ktorého aplikačným bodom bola ďalšia izoforma COX (COX-3), lokalizovaná prevažne v bunkách mozgovej kôry. To umožnilo klasifikovať nenarkotické analgetiká podľa ich chemických vlastností, ale podľa farmakologických (COX-dependentných) mechanizmov účinku (tabuľka 1). Je potrebné poznamenať, že niektoré NSAID s vyššou selektivitou pre COX-2 (meloxikam) boli vyvinuté v polovici 80. rokov, pred objavením izoforiem COX. Syntéza novších liekov (tzv. koxibov) je založená na údajoch o štruktúrnej a funkčnej heterogenite COX.

Výsledky početných rozsiahlych kontrolovaných štúdií (spĺňajúcich kritériá kategórie A „medicína založená na dôkazoch“), ako aj rozsiahle skúsenosti s používaním inhibítorov COX-2 v klinickej praxi naznačujú, že hlavnou úlohou, ktorá bola stanovená v r. vývoj inhibítorov COX-2 má za cieľ znížiť gastroenterologickú toxicitu, čo sa veľmi úspešne rieši:

• vo väčšine prípadov nie sú inhibítory COX-2 menej účinné ako "štandardné" NSAID pri akútnej (primárna dysmenorea, "chirurgická" bolesť, atď.) aj chronickej (osteoartritída, reumatoidná artritída) bolesti;
• Inhibítory COX-2 s menšou pravdepodobnosťou spôsobia závažné (vyžadujúce hospitalizáciu) gastrointestinálne vedľajšie účinky (krvácanie, perforácia, obštrukcia) ako „štandardné“ NSAID.

V našich predchádzajúcich publikáciách a materiáloch iných autorov sa podrobne zvažujú moderné štandardy liečby NSAID. Skúsenosti s klinickým používaním NSAID, a najmä inhibítorov COX-2, sa však rýchlo rozširujú a zlepšujú. Účelom publikácie je upozorniť lekárov na niektoré nové trendy a odporúčania týkajúce sa racionálneho používania NSA v medicíne.

Všeobecné princípy liečby NSAID dobre známy. Pri výbere NSAID by ste mali vziať do úvahy:

• prítomnosť (a povaha) rizikových faktorov vedľajších účinkov;
• prítomnosť sprievodných ochorení;
• kompatibilita NSAID s inými liekmi.

Počas liečby je potrebné starostlivé klinické a laboratórne sledovanie vedľajších účinkov:

Základná štúdia -

Kompletný krvný obraz, kreatinín, aspartátaminotransferáza, alanínaminotransferáza.

Pri výskyte rizikových faktorov – vyšetrenie na prítomnosť infekcie H. pylori, gastroskopia.

Klinické vyšetrenie -

„Čierna“ stolica, dyspepsia, nevoľnosť/vracanie, bolesť brucha, opuch, ťažkosti s dýchaním.

Laboratórne vyšetrenie -

Kompletný krvný obraz raz ročne. Pečeňové testy, kreatinín (podľa potreby).

Poznámka: pri liečbe diklofenakom je potrebné stanoviť aspartátaminotransferázu a alanínaminotransferázu po 8 týždňoch. po začatí liečby. Pri kombinovanom použití inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) sa sérový kreatinín musí stanovovať každé 3 týždne.

Liečba by mala začať s najmenej „toxickými“ NSAID (diklofenak, aceklofenak, ketoprofén a najmä ibuprofén).<1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.

Poranenie gastrointestinálneho traktu

Pacientom s rizikovými faktormi gastroenterologických nežiaducich účinkov (predovšetkým s „ulceróznou“ anamnézou) je vhodné okamžite predpísať COX-2 inhibítory. Rozšírenie indikácií na ich použitie je v súčasnosti limitované najmä „farmakoekonomickými“ úvahami spojenými s vyššou cenou týchto liekov v porovnaní so „štandardnými“ NSAID. Podľa súčasných odporúčaní inhibítory COX-2 sa má predpisovať v prítomnosti nasledujúcich indikácií :

Pacientom s rizikovými faktormi gastroenterologických nežiaducich účinkov (predovšetkým s „ulceróznou“ anamnézou) je vhodné okamžite predpísať COX-2 inhibítory. Rozšírenie indikácií na ich použitie je v súčasnosti limitované najmä „farmakoekonomickými“ úvahami spojenými s vyššou cenou týchto liekov v porovnaní so „štandardnými“ NSAID. Podľa súčasných odporúčaní inhibítory:

• ak je to potrebné, dlhodobé užívanie "štandardných" NSAID v maximálnych odporúčaných dávkach;
• vek pacientov starších ako 65 rokov;
• prítomnosť ulceróznych komplikácií v anamnéze;
• užívanie liekov, ktoré zvyšujú riziko komplikácií (glukokortikoidy, antikoagulanciá);
• prítomnosť závažných komorbidít.

Je zrejmé, že v priebehu času sa indikácie na vymenovanie inhibítorov COX-2 len rozšíria.

S rozvojom ulceróznych lézií gastrointestinálneho traktu by sa v ideálnom prípade mali NSAID vysadiť, čo zvyšuje účinnosť antiulceróznej liečby a znižuje riziko recidívy ulcerózneho erozívneho procesu. U pacientov s miernou bolesťou môžete skúsiť prejsť na paracetamol. V účinnej dávke (asi 4 g/deň) je však paracetamol nebezpečný aj z hľadiska rozvoja komplikácií z tráviaceho traktu a iných orgánov. U pacientov so stredne ťažkou/silnou bolesťou, u ktorých nie je známa účinnosť paracetamolu, použitie kombinácie diklofenaku a misoprostolu a najmä inhibítorov COX-2, ktoré, ako už bolo uvedené, nie sú z hľadiska účinnosti nižšie ako „štandardné“ NSAID, je opodstatnenejšia. Otázka výberu optimálnej taktiky antiulceróznej terapie je široko študovaná. V súčasnosti nie je pochýb o tom, že lieky voľby sú inhibítory protónovej pumpy , ktorý takmer úplne nahradil blokátory H2-histamínových receptorov (kvôli nízkej účinnosti) a misoprostol (kvôli zlej znášanlivosti) (tabuľka 3). Okrem toho, podľa súčasných odporúčaní u pacientov, ktorí prvýkrát začali užívať NSAID, eradikácia H. pylori pomáha znižovať riziko ulcerózneho krvácania počas ďalšej liečby. Nevyriešená zostáva otázka manažmentu pacientov s veľmi vysokým rizikom recidívy ulcerózneho krvácania. Nedávno sa u týchto pacientov ukázalo, že liečba celekoxibom je pri prevencii opakovaného žalúdočného krvácania rovnako účinná ako liečba omeprazolom počas pokračujúceho diklofenaku. U týchto pacientov však zostalo pomerne vysoké riziko opätovného krvácania (4,9 % a 6,4 %) v priebehu 6 mesiacov liečby. To nám umožňuje vyvodiť dva zásadne dôležité závery. Po prvé, o vyššej bezpečnosti COX-2 inhibítorov v porovnaní so „štandardnými“ NSAID, a to aj u pacientov s rizikom závažných gastrointestinálnych nežiaducich účinkov. Po druhé, o neschopnosti inhibítorov COX-2 úplne eliminovať riziko závažných komplikácií u určitej kategórie pacientov. Dá sa predpokladať, že najoptimálnejšou terapiou u týchto pacientov bude kombinované použitie inhibítorov COX-2 a inhibítorov protónovej pumpy, nie je však známe, či táto stratégia úplne eliminuje riziko závažných gastroenterologických komplikácií.

Patológia kardiovaskulárneho systému a obličiek

Všetky NSAID („štandardné“ a COX-2 inhibítory) môžu mať potenciálne negatívny vplyv na funkciu obličiek a obehový systém. Vo všeobecnosti sa tieto komplikácie vyskytujú asi u 1-5 % pacientov (teda s rovnakou frekvenciou ako gastrointestinálne nežiaduce účinky) a často vyžadujú hospitalizáciu. Ich riziko je obzvlášť vysoké u starších a senilných pacientov (často so „skrytým“ zlyhaním srdca alebo obličiek) (tabuľka 2) alebo trpiacich vhodnými komorbiditami. NSAID (vrátane nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej) znižujú účinnosť ACE inhibítorov, diuretík, b-blokátorov, zvyšujú krvný tlak a nepriaznivo ovplyvňujú celkové prežívanie pacientov so srdcovým zlyhaním. Inhibítory COX-2 majú nežiaduci účinok na funkciu obličiek podobne ako „štandardné“ NSAID. Ale niektoré z nich (celecoxib) stále spôsobujú destabilizáciu krvného tlaku v menšej miere u pacientov so stabilnou arteriálnou hypertenziou ako „štandardné“ NSAID (ibuprofén, diklofenak, naproxén) a ďalší inhibítor COX-2 – rofekoxib. U pacientov s arteriálnou hypertenziou liečených ACE inhibítormi (lisinopril) sa nezistil žiadny účinok celekoxibu na hladinu ambulantného krvného tlaku. Nie je však jasné, či je možné výsledky týchto štúdií extrapolovať na celú populáciu pacientov s arteriálnou hypertenziou. Preto by sa malo používanie akýchkoľvek NSAID (vrátane inhibítorov COX-2) u pacientov so sprievodnými kardiovaskulárnymi ochoreniami a patológiou obličiek vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou.

Všetky NSAID („štandardné“ a COX-2 inhibítory) môžu mať potenciálne negatívny vplyv na funkciu obličiek a obehový systém. Vo všeobecnosti sa tieto komplikácie vyskytujú asi u 1-5 % pacientov (teda s rovnakou frekvenciou ako gastrointestinálne nežiaduce účinky) a často vyžadujú hospitalizáciu. Ich riziko je obzvlášť vysoké u starších a senilných pacientov (často so „skrytým“ zlyhaním srdca alebo obličiek) (tabuľka 2) alebo trpiacich vhodnými komorbiditami. NSAID (vrátane nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej) znižujú účinnosť ACE inhibítorov, diuretík, b-blokátorov, zvyšujú krvný tlak a nepriaznivo ovplyvňujú celkové prežívanie pacientov so srdcovým zlyhaním. Inhibítory COX-2 majú nežiaduci účinok na funkciu obličiek podobne ako „štandardné“ NSAID. Ale niektoré z nich (celecoxib) stále spôsobujú destabilizáciu krvného tlaku v menšej miere u pacientov so stabilnou arteriálnou hypertenziou ako „štandardné“ NSAID (ibuprofén, diklofenak, naproxén) a ďalší inhibítor COX-2 – rofekoxib. U pacientov s arteriálnou hypertenziou liečených ACE inhibítormi (lisinopril) sa nezistil žiadny účinok celekoxibu na hladinu ambulantného krvného tlaku. Nie je však jasné, či je možné výsledky týchto štúdií extrapolovať na celú populáciu pacientov s arteriálnou hypertenziou. Preto by sa malo používanie akýchkoľvek NSAID (vrátane inhibítorov COX-2) u pacientov so sprievodnými kardiovaskulárnymi ochoreniami a patológiou obličiek vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou.

Problém kardiovaskulárnej bezpečnosti NSAID je aktuálny najmä pri reumatických ochoreniach, pri ktorých je systémový zápalový proces spojený so zvýšeným rizikom cievnych príhod (infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) bez ohľadu na „klasické“ rizikové faktory aterotrombózy. Pozornosť na tento problém vzrástla v súvislosti s výsledkami štúdie VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), ktorej analýza preukázala vyšší výskyt infarktu myokardu u pacientov s reumatoidnou artritídou liečených inhibítorom COX-2 rofecoxibom (0,5 %) v porovnaní so „štandardným“ NSAID (naproxénom) (0,1 % ) ( p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.

Ďalší aspekt tohto problému, z praktického hľadiska nemenej dôležitý, súvisí s kombinované užívanie NSAID a kyseliny acetylsalicylovej . Je zrejmé, že potreba takejto terapie môže byť veľmi vysoká vzhľadom na vyšší vek pacientov, ktorí sú hlavnými „konzumentmi“ NSAID, a vysoké riziko kardiovaskulárnych príhod u pacientov so zápalovými reumatickými ochoreniami. Keďže samotné užívanie nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej môže spôsobiť rozvoj ťažkých komplikácií z gastrointestinálneho traktu, vzniká prirodzená otázka, aké sú skutočné výhody inhibítorov COX-2 oproti „štandardným“ NSA u pacientov nútených užívať nízke dávky acetylsalicylovej kyselina. Skutočne, podľa výskumu TRIEDA signifikantné zníženie frekvencie závažných gastroenterologických nežiaducich účinkov počas liečby celekoxibom (v porovnaní s „neselektívnymi“ NSAID) sa zistilo len u pacientov, ktorí nedostávali nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej. Nedávna metaanalýza výsledkov štúdie pre celekoxib však ukazuje jasný trend smerom k zníženiu symptomatických vedľajších účinkov a závažných gastrointestinálnych komplikácií pri inhibítoroch COX-2 v porovnaní so „štandardnými“ NSAID. Výskyt závažných gastrointestinálnych komplikácií u pacientov liečených nízkymi dávkami kyseliny acetylsalicylovej bol o 51 % nižší pri celekoxibe ako pri NSAID.

Pri výbere NSAID je potrebné vziať do úvahy, že niektoré z nich (napríklad ibuprofén a indometacín) majú schopnosť rušiť „antitrombotický“ účinok nízkych dávok kyseliny acetylsalicylovej, zatiaľ čo iné (ketoprofén, diklofenak), ako aj napr. „selektívne“ COX-2 inhibítory tento účinok nevykazujú. Nedávno sa zistilo, že pri užívaní ibuprofénu sa zvyšuje riziko kardiovaskulárnych príhod v porovnaní s užívaním iných NSAID. Pacientom s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi počas užívania NSAID (bez ohľadu na ich COX selektivitu) by sa preto mali podávať nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej. Najoptimálnejšie lieky u pacientov užívajúcich nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej sú pravdepodobne inhibítory COX-2.

Patológia pľúc

Približne 10 – 20 % pacientov s bronchiálnou astmou má precitlivenosť na kyselinu acetylsalicylovú a NSAID, prejavujúcu sa ťažkou exacerbáciou astmy. Táto patológia sa predtým nazývala „bronchiálna astma citlivá na aspirín“ a teraz je „respiračným ochorením vyvolaným aspirínom“ (aspirínom exacerbované respiračné ochorenie). Zistilo sa, že inhibítory COX-2 (nimesulid, meloxikam, celekoxib, rofekoxib) nemajú skríženú reaktivitu s kyselinou acetylsalicylovou a NSAID, pokiaľ ide o indukciu exacerbácie astmy a sú liekmi voľby v tejto kategórii pacientov.

Oprava zlomeniny

V nedávnych štúdiách sa zistilo, že „štandardné“ NSAID a COX-2 inhibítory majú rovnako negatívny vplyv na konsolidáciu zlomenín u laboratórnych zvierat. To upozornilo na problém racionálnej analgézie a pacientov so zlomeninami skeletu, vrátane osteoporotických. Klinické údaje o účinku NSAID na hojenie zlomenín skeletu sú extrémne vzácne. Predbežné výsledky naznačujú negatívny vplyv „štandardných“ NSAID na hojenie vertebrálnych zlomenín a ich absenciu v inhibítoroch COX-2. Kým nebude k dispozícii viac dôkazov, malo by sa stále odporúčať obmedziť používanie NSAID na analgéziu v maximálnej možnej miere u pacientov so zlomeninami kostí.

Na záver je potrebné zdôrazniť, že liečba NSAID je aj naďalej náročnou súčasťou farmakoterapie ľudských chorôb. Objavenie sa inhibítorov COX-2 na jednej strane urobilo liečbu bezpečnejšou, na druhej strane upozornilo na množstvo nových aspektov protizápalovej a analgetickej liečby NSAID (tabuľka 4). Dúfame, že prezentované údaje umožnia lekárom kvalifikovanejšie pomôcť pacientom s bolesťami rôzneho charakteru a vyhnúť sa chybám, ktoré môžu viesť k nežiaducim následkom na zdraví a dokonca aj na živote pacientov.

Literatúra:

1. Nasonov E.L. Nesteroidné protizápalové lieky (Perspektívy aplikácie v medicíne). Moskva, Anko Publishing House, 2000, 143 s.

2. Nasonov E.L., Tsvetkova E.S., Tov N.L. Selektívne inhibítory cyklooxygenázy2: nové vyhliadky na liečbu ľudských chorôb. Terapeut. archív 1998;5:8 14.

3. Nasonov E.L. Špecifické inhibítory COX 2: vyriešené a nevyriešené problémy. Wedge. Farmakológia a terapia 2000; 1:57 64.

4Crofford L.J. Špecifické inhibítory cyklooxygenázy 2: čo sme sa naučili, odkedy sa dostali do širokého klinického použitia? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225 230.

5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Základná biológia a klinická aplikácia špecifických inhibítorov cyklooxygenázy 2. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.

6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selektívne inhibítory cyklooxygenázy 2. New Engl J Med 2001; 345:433442.

7. Hinz B., Brune K. Cyklooxygenáza 2 o 10 rokov neskôr. J Pharmacol. Exp. Ther. 2002; 300: 367 375.

8. Bombardier C. Hodnotenie gastrointestinálnej bezpečnosti koxibov založené na dôkazoch. Am J Med 2002;89: (dodatok): 3D 9D.

9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM a kol. Znížené riziko vredov horného gastrointestinálneho traktu s celekexocibom: nové inhibítory COX 2. Am J Gastroenterol. 2000; 95:1681 1690.

10. Schoenfeld P. Gastrointestinálny bezpečnostný profil meloxikamu: metaanalýza a systematický prehľad randomizovaných kontrolovaných štúdií. Am. J. Med., 1999; 107(6A):48S 54S.

11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Účinnosť a znášanlivosť meloxikamu, preferenčného COX 2 nesteroidného protizápalového liečiva. Clin. investície do liekov. www.medscape.com.

12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotektívna terapia a riziko gastrointestinálnych vredov: zníženie rizika terapiou COX 2. J Rheumatol. 2002; 29:467473.

13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Nesteroidné protizápalové lieky: celkové riziko a manažment. Doplnkové úlohy pre inhibítory COX 2 a inhibítory protónovej pumpy. Gut 2003; 52:600808.

14. Národný inštitút klinickej excelentnosti. Návod na použitie selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy (COX) II, celekoxibu, rofekoxibu, meloxikamu a etodolaku na osteoartritídu a reumatoidnú artritídu. Usmernenie na hodnotenie technológie č. 27. Publikácia londýnskej vlády, 2001.

15 Feuba DA. Gastrointestinálna bezpečnosť a znášanlivosť neselektívnych nesteroidných protizápalových látok a selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2. Cleveland Clinic J Med 2002; 69:(Dodatok 10: SI 31 SI 39.

16. Nasonov E.L. Nesteroidné protizápalové lieky na reumatické ochorenia: štandardy starostlivosti. RMJ, 2001; 9 (78); 265 270

17. Nasonov E.L. Použitie nesteroidných protizápalových liekov: terapeutické perspektívy. RMJ, 2002, 10, 4, 206 212

18. Nasonová V.A. Racionálne použitie nesteroidných protizápalových liekov v reumatológii rakoviny prsníka 2002; 10 (6): 302 307.

19. Nasonov E.L. Analgetická terapia v reumatológii: cesta medzi Scyllou a Charybdou. Wedge. Pharmacol. Therapy 2002; 12(1): 64 69.

20. Baigent C., Patrono C. Selektívne inhibítory cykloxygenázy 2, aspirín a kardiovaskulárne ochorenia. Arthritis Rheum., 2003; 48: 12 20.

21. Abramson SB Budúcnosť inhibície cyklooxygenázy: kam sa musíme dostať? http://www.rheuma21st.com.

22. Micklewright R., Lane S., Linley W. a kol. NSAID, gastroprotekcia a selektívne inhibítory cykloxygenázy II. Alimentary Pharm. Ther., 2003; 17 (3): 321 332.

23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., a kol. Celecoxib verzus diklofenak a omeprazol pri znižovaní rizika opakovaného krvácania z vredov u pacientov s artritídou. New Engl. J. Med., 2002; 347:2104 2110.

24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Ovplyvňujú nesteroidné protizápalové lieky krvný tlak? Metaanalýza. Ann Intern Med 1994; 121: 289 300.

25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL a kol. Začatie antihypertenznej liečby počas liečby nesteroidnými protizápalovými liekmi. JAMA 1994; 272: 781 786.

26. Strana J, Henry D. Spotreba NSAID a rozvoj kongestívneho zlyhania srdca u starších rodičov: nedostatočne uznávaný problém verejného zdravia. Arch Intern Med 2000; 27:160:777,784.

27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, a kol. NSAID spojené so zvýšeným rizikom kongestívneho zlyhania srdca u starších pacientov užívajúcich diuretiká Arch Intern Med 1998; 25:1108 1112.

28 Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Asociácia nesteroidných protizápalových liekov s prvým výskytom srdcového zlyhania a s recidivujúcim srdcovým zlyhaním: Rotterdamská štúdia. Arch Intern Med 2002; 162:265 270.

29. Mareev V.Yu. Interakcia liekov pri liečbe pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami. 1. ACE inhibítory a aspirín. Je dôvod na obavy? Srdce 2002; 1(4): 161,168.

30. Hillis W.S. Oblasti záujmu o analgéziu: kardiovaskulárne komplikácie. Am J Therap 2002; 9:259,269.

31. Jez MR. Renálne účinky neselektívnych NSAID a koxibov. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.

32. Whelton A. Renálne a súvisiace kardiovaskulárne účinky konvenčných a COX 2 špecifických NSAID a analgetík bez NSAID. Am J Ther 2000; 7:63 74.

33. Burke T, Pettit D, Henderson SC a kol. Výskyt destabilizácie krvného tlaku spojenej s užívaním rofekoxibu, celekoxibu, ibuprofénu, diklofenaku a naproxénu medzi populáciou poistencov USA. 2002 Výročný kongres reumatológie EULAR, Štokholm. Švédsko, SAT0338 (abst).

34 White WB, Kent J, Taylor A, et al. Účinky celekoxibu na ambulantný krvný tlak u pacientov s hypertenziou na ACE inhibítoroch. Hypertenzia 2002; 39:929934.

35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB a kol. Kontroverzie v selektívnej inhibícii COX 2 J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.

36. Wright JM Dvojsečný meč COX 2 selektívnych NSAID CMAJ 2002;167;1131 1137.

37. Nasonov E.L. Problém aterotrombózy v reumatológii. Bulletin Ruskej akadémie lekárskych vied, 2003.7 (prijatý na publikovanie).

38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, a kol. Porovnanie toxicity rofekoxibu a naproxénu v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientov s reumatoidnou artritídou. New Engl J Med 2000; 343:1520 1528.

39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI a kol. Trombóza u pacientov s ochorením spojivového tkaniva sa lieči špecifickými inhibítormi cyklooxygenázy 2: správa o štyroch prípadoch. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891 1896.

40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Riziko kardiovaskulárnych príhod spojených so selektívnymi inhibítormi COX 2. JAMA 2001; 286:954959.

41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, a kol. Systémová biosyntéza prostacyklínu cyklooxygenázou (COX) 2: humánna farmakológia selektívnych inhibítorov COX 2. PNAS 1999; 96:272,277.

42. Boers M. NSAID a selektívne inhibítory COX 2: konkurencia medzi gastroprotekciou a kardioprotekciou. Lancet 2001; 357:1222 1223.

43.Bing B.J. Inhibítory cyklooxygenázy 2: Existuje súvislosť s koronárnymi alebo renálnymi príhodami. Curr. ateroskleróza. správa 2003; 5:114 117.

44. White WB, Faich G, Whelton A, a kol. Porovnanie tromboembolických príhod u pacientov liečených celekoxibom, špecifickým inhibítorom cyklooxygenázy 2, oproti ibuprofénu alebo diklofenaku. Am J Cardiol 2002; 89:425430.

45. Konstam MA, Weir AR. Súčasná perspektíva kardiovaskulárnych účinkov koxibov. Clev Clin J Med 2002; (dodatok 1):SI 47 SI 52.

46. ​​Strand V, Hochberg MC. Riziko kardiovaskulárnych trombotických príhod pri selektívnych inhibítoroch cyklooxygenázy 2. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.

47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS a kol. Porovnanie kardiovaskulárnych trombotických príhod u pacientov s osteoartritídou liečených rofekoxibom s neselektívnymi nesteroidnými protizápalovými liekmi (ibuprofén, diklofenak a nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89:204 209.

48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. a kol. Meloxikam nezvyšuje riziko kardiovaskulárnych nežiaducich udalostí v porovnaní s inými NSAID: výsledky štúdie IMPROVE, multicentrickej, randomizovanej, paralelnej, otvorenej štúdie s 1 309 pacientmi v riadených prípadoch. Výročný reumatologický kongres EULAR, Štokholm. Švédsko, THU0259 (abst).

49. Banvarth B, Dougados M. Kardiovaskulárne trombotické príhody a inhibítory COX 2: výsledky u pacientov s osteoartritídou, ktorí dostávajú rofekoxib. J. Reumatology 2003; 30(2): 421,422.

50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Asociácia medzi užívaním naproxénu a ochranou pred akútnym infarktom myokardu. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.

51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, a kol. Použitie nesteroidných protizápalových liekov a akútny infarkt myokardu. Arch Intern Med 2002; 162:10991104

52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Nižšie riziko tromboembolických kardiovaskulárnych príhod s naproxénom u pacientov s reumatoidnou artritídou. Arch Intern Med 2002; 162:1105 1110

53. Garcia Rodriguez LA. Účinok NSAID na riziko koronárnej choroby srdca: fúzia klinickej farmakológie a farmakoepidemiologických údajov. Clinic Exp. Rheumatol. 2001; 19 (doplnok 25): S41 S45.

54. Ray WA, Stein CM, Hall K., a kol. Nesteroidné protizápalové lieky a riziko závažnej koronárnej choroby srdca: observačná kohortová štúdia. Lancet 2002; 359:118123.

55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., a kol. Účinky selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2 a naproxénu predstavujú krátkodobé riziko akútneho infarktu myokardu u starších ľudí. Arch. Stážista. Med., 2003; 163:481486.

56. Derry S, Loke YK. Riziko gastrointestinálneho krvácania pri dlhodobom užívaní aspirínu. BMJ2000; 321:11831187.

57. Pickard AS, Scumock GT. Užívanie aspirínu môže zmeniť nákladovú efektívnosť inhibítorov COX 2. Arch Intern Med. 2002; 162: 2637 2639.

58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. Príručka lekára pre výber liečby NSAID. Pharm Ther. 2002; 27:579,582.

59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL a kol. Gastrointestinálna toxicita s celekoxibom verzus nesteroidné protizápalové lieky na osteoartritídu a reumatoidnú artritídu: štúdia CLASS: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Dlhodobá štúdia bezpečnosti pri artritíde Celecoxide. JAMA 2000; 284:1247 1255

60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Účinnosť, znášanlivosť a bezpečnosť celekocibu v hornej časti gastrointestinálneho traktu na liečbu osteoartritídy a reumatoidnej artritídy: systémový prehľad randomizovaných kontrolovaných štúdií. BMJ 2002; 325:18

61 Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC a kol. Inhibítory cyklooxygenázy a protidoštičkový účinok aspirínu. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.

62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G. a kol. Porovnanie účinkov ketoprofénu na funkciu krvných doštičiek v prítomnosti a neprítomnosti aspirínu Am. J. Med., 2001; 111:285289

63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. Vysoká úroveň selektivity inhibítora cyklooxygenázy 2 je spojená so zníženou interakciou inaktivácie doštičkovej cyklooxygenázy 1 aspirínom. PNAS 2001; 98: 14583 14588.

64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, a kol. Nový inhibítor cyklooxygenázy 2, rofekoxib (VIOXX), nezmenil protidoštičkové účinky nízkej dávky aspirínu u zdravých dobrovoľníkov. J Clin Pharm 2000; 40:1509 1515.

65. McDonald T.M., Wei L. Účinok ibuprofénu na kardioprotektívny účinok aspirínu. Lancet 2003; 361:573574.

66 Crofford L.J. Špecifické inhibítory cyklooxygenázy 2 a aspirín = exacerbované respiračné ochorenie. Arthritis Res., 2003; 5:25 27.

67. Eihom T.A. Úloha cyklooxygenázy 2 pri oprave kostí. Arthritis Res., 2003; 5:5 7.

Osteoartritída je multifaktoriálne chronické progresívne ochorenie charakterizované nerovnováhou medzi anabolickými a katabolickými procesmi predovšetkým v hyalínovej chrupavke. Okrem hyalínovej chrupavky pri osteoartróze patologický proces zahŕňa do určitej miery synoviálnu membránu s rozvojom recidivujúcej synovitídy, ako aj subchondrálnu kosť, kĺbové puzdro, intraartikulárne väzy a periartikulárne svaly.

Artróza sa vyskytuje v každom veku, najčastejšie však po 45-50 rokoch. Vo veku nad 70 rokov sa rádiologické príznaky artrózy nachádzajú u 90 % žien a 80 % mužov a u 20 % z nich sa artróza klinicky manifestuje. Bolesti a obmedzenie pohyblivosti kĺbov spôsobené týmto ochorením dramaticky zhoršujú kvalitu života pacientov a predstavujú závažný sociálno-ekonomický problém, ktorý je jednou z hlavných príčin invalidity.

Cieľom medikamentóznej terapie artrózy je znížiť až úplne zastaviť bolesť kĺbov a obnoviť ich funkcie, ako aj zabrániť ďalšej progresii tohto ochorenia úpravou narušeného metabolizmu v hyalínovej chrupavke. Režim liekovej terapie osteoartritídy zahŕňa dve hlavné skupiny liekov:

• okamžité symptomatické lieky;
• lieky, ktoré štrukturálne upravujú chrupavku.

Lieky druhej triedy spomaľujú progresiu ochorenia, to znamená, že majú chondroprotektívny účinok. Medzi takéto lieky patria predovšetkým štruktúrne analógy chrupavkového tkaniva, a to donový prípravok (viartril, arthryl, praxis, bioflex), ktorého účinnou látkou je glukózamín sulfát, ako aj štrukturálny prípravok, ktorým je chondroitín sulfát. Tieto lieky modulujú najdôležitejšie funkcie chondrocytov v chrupavke poškodenej osteoartrózou, stimulujú syntézu sulfátovaných a nesulfátovaných proteoglykánov porovnateľných s fyziologickými proteoglykánmi, vrátane ich schopnosti vytvárať silné komplexy s kyselinou hyalurónovou.

K liekom druhej triedy patrí okrem structum a don aj rumalon, čo je extrakt z chrupaviek a kostnej drene teliat; diacerín - inhibítor interleukínu-1; nehydrolyzovateľné zlúčeniny sóje a avokáda; prípravky kyseliny hyalurónovej.

Mnohé z pomaly pôsobiacich liekov majú nielen chondroprotektívne, ale aj priame protizápalové účinky.

Najvýraznejší protizápalový účinok však majú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), bez ktorých nie je možná komplexná liečba osteoartrózy. Ich vymenovanie je odôvodnené skutočnosťou, že hoci je artróza degeneratívne ochorenie, prejavy sekundárnej synovitídy alebo zápalu v periartikulárnych mäkkých tkanivách zhoršujú jej progresiu. Preto je v zahraničí akceptovaný pojem „osteoartróza“. Lieky tejto skupiny sú schopné rýchlo znížiť intenzitu bolesti v postihnutých kĺboch ​​až po jej úplnú úľavu, potlačiť exsudatívne javy a obnoviť rozsah pohybu, to znamená aktívne ovplyvňovať hlavné subjektívne a objektívne príznaky artrózy. Mnohí pacienti s týmto ochorením užívajú NSAID takmer neustále, pretože sú to jediné lieky, ktoré majú výrazný terapeutický účinok a umožňujú pacientom zachovať si schopnosť obsluhovať sa.

V súčasnosti je dobre známych niekoľko skupín NSA, podrobne sa študovala farmakokinetika, boli jasne definované indikácie na použitie, režimy podávania a rozsah možných nežiaducich reakcií.

Hlavnými predstaviteľmi NSAID sú deriváty arylkarboxylových kyselín (aspirín, salicylát sodný, flufenamová a mefenamová kyselina), arylalkánových kyselín (diklofenak, ibuprofén, flurbiprofén, naproxén, tolmetín, indometacín, sulindac), kyseliny enolikónovej (fenylbutazón, piroxikamám,). Hlavným mechanizmom účinku NSAID je potlačenie biosyntézy prostaglandínov.

Ako viete, prostaglandíny sa vyznačujú širokou škálou biologických účinkov. Sú mediátormi zápalových reakcií a prispievajú k rozvoju edému a exsudácie, senzibilizujú receptory pre mediátory bolesti (histamíny a bradykinín) a tiež znižujú prah citlivosti na bolesť, zvyšujú citlivosť hypotalamických centier na pôsobenie pyrogénov. Prostaglandíny tiež regulujú veľké množstvo fyziologických procesov, vrátane črevnej motility, agregácie krvných doštičiek, cievneho tonusu, funkcie obličiek, sekrécie žalúdočnej šťavy a trofizmu žalúdočnej sliznice. To objasňuje, prečo majú NSAID nielen terapeutické protizápalové, analgetické a antipyretické účinky, ale aj početné nežiaduce vedľajšie účinky.

Najčastejšie vedľajšie účinky z gastrointestinálneho traktu (GIT), ktoré sa prejavujú vo forme žalúdočnej alebo črevnej dyspepsie, tvorby erózií a vredov v žalúdku a dvanástniku. Je zaujímavé, že v USA počet úmrtí na komplikácie gastrointestinálneho traktu spojené s užívaním tradičných NSAID prevyšuje počet úmrtí na rakovinu krčka maternice, bronchiálnu astmu alebo melanóm.

Impulzom pre vývoj nových tried NSAID s menším spektrom nežiaducich účinkov a dobrou toleranciou bolo v roku 1991 objavenie dvoch izoforiem cyklooxygenázy (COX) – COX-1 a COX-2. Ešte skôr J. Vane zistil, že protizápalový účinok NSAID je spojený so supresiou COX, kľúčového enzýmu v biosyntéze prostaglandínov. V roku 1995 bola predstavená koncepcia, podľa ktorej je COX-1 konštitutívny ochranný enzým s cytoprotektívnym účinkom a prirodzene prítomný v mnohých tkanivách tela, zatiaľ čo COX-2 má prozápalovú aktivitu a vo vysokých koncentráciách sa hromadí len v ohniská zápalu. Zároveň sa ukázalo, že vedľajšie účinky NSAID sú spojené s inhibíciou COX-1 a ich protizápalový účinok je spojený s inhibíciou COX-2. Účinnosť a bezpečnosť NSAID sú teda spojené so selektívnym (selektívnym) potlačením COX-2 (b).

Moderná patogenetická klasifikácia NSAID je založená na ich účinku na jednotlivé izoenzýmy COX. Väčšina donedávna používaných NSAID (deriváty indolu, diklofenak sodný, ibuprofén, piroxikam atď.) sú teda neselektívne inhibítory COX. Meloxikam a nimesulid sú selektívne lieky na COX-2. Majú určitý protizápalový účinok v dávkach, ktoré inhibujú COX-2 a napriek tomu spôsobujú významnú inhibíciu COX-1. Nová trieda špecifických inhibítorov COX-2 zahŕňa celekoxib (Celebrex) a rofekoxib. Ako je zrejmé z definície, špecifické inhibítory COX-2 pôsobia iba na COX-2 a neovplyvňujú COX-1.

Celebrex bol prijatý na klinické použitie až v decembri 1998. Tento liek je prvým špecifickým inhibítorom COX-2 špeciálne navrhnutým na zníženie počtu nežiaducich reakcií (v porovnaní s inými NSAID). Farmakokinetické vlastnosti Celebrexu sa skúmali u zdravých jedincov. Pri perorálnom podaní sa jeho maximálna koncentrácia v plazme objaví po 3 hodinách. 90% dávky lieku sa metabolizuje v pečeni a vylučuje sa žlčou. Schopnosť tohto NSAID viazať proteíny dosahuje 97 % a polčas je 10-12 hodín. Trvanie účinku Celebrexu je 11 hodín. Droga je slabo rozpustná vo vode, a preto sa používa iba vo vnútri. Antacidá znižujú biologickú dostupnosť lieku a príjem potravy ju zvyšuje o 10-20%. Farmakokinetika nezávisí od veku, čo je dôležité najmä vzhľadom na pokročilý vek pacientov s osteoartrózou. Pri liečbe artrózy denná dávka Celebrexu zvyčajne nepresahuje 200-400 mg, ale častejšie sa predpisuje 200 mg jedenkrát denne alebo 100 mg dvakrát denne. Liečivo sa najlepšie užíva s jedlom, aj keď odporúčania spoločnosti, ktorá vyrába Celebrex, naznačujú, že jeho príjem nezávisí od príjmu potravy.

Vykonané placebom kontrolované a porovnávacie štúdie (s inými NSAID) preukázali vysokú terapeutickú účinnosť Celebrexu u pacientov s osteoartrózou kolenných a bedrových kĺbov. Ukázalo sa, že tento liek v dávke 200 alebo 400 mg denne je svojou protizápalovou a analgetickou aktivitou porovnateľný s 1000 mg naproxénu, 150 mg diklofenaku alebo 2400 mg ibuprofénu. Pozitívne ovplyvnil také ukazovatele patologického procesu, ako je závažnosť bolesti kĺbov, závažnosť a trvanie rannej stuhnutosti, celková aktivita ochorenia, hodnotená lekárom a pacientom, ako aj WOMAC index a tzv. funkcie postihnutých kĺbov. Droga zároveň výrazne zmenila ich hodnoty. U veľkej väčšiny pacientov so sekundárnou synovitídou došlo k vymiznutiu exsudatívnych javov v kolenných kĺboch.

Na rozdiel od štandardných NSAID, ktoré inhibujú syntézu proteoglykánov artrotickou chrupavkou a tým ďalej prispievajú k progresívnej degenerácii chrupavky, má Celebrex chondroneutrálny účinok, prípadne zabraňuje lýze chondrocytov a podieľa sa na oprave chrupavky po poškodení. Z toho vyplýva, že v prípade potreby je možné ho užívať dlhodobo (niekoľko týždňov až mesiacov) bez negatívneho vplyvu na tkanivá postihnutého kĺbu.

Celebrex, ktorý má rovnakú terapeutickú účinnosť ako iné NSAID, sa vyznačuje vyššou znášanlivosťou a bezpečnosťou užívania. Pri užívaní lieku je možný vývoj takých vedľajších účinkov, ako je bolesť brucha, hnačka, nevoľnosť, bolesť hlavy, závrat, rinitída, sinusitída. Frekvencia týchto reakcií však nie je štatisticky významná v porovnaní s placebom.

V prípadoch používania tohto lieku počas jedného týždňa vo vysokých a ultravysokých dávkach sa podľa endoskopickej kontroly nezistila žiadna gastrointestinálna toxicita. Výskyt žalúdočných a dvanástnikových vredov pri podávaní 200 mg Celebrexu, 1 000 mg naproxénu a 2 400 mg ibuprofénu nepretržite počas troch mesiacov bol 7,5, 36,4 a 23,3 %.

Použitie špecifických inhibítorov COX-2 u pacientov s osteoartritídou je tiež odôvodnené skutočnosťou, že sú kompatibilné s inými liekmi. To umožňuje adekvátnu a včasnú liečbu sprievodných ochorení, ktoré sa prirodzene vyskytujú u starších ľudí.

Literatúra

1. Nasonov E. L. Špecifické inhibítory cyklooxygenázy-2 a zápalu: vyhliadky na použitie Celebrex // Ruská reumatológia. 1999. Číslo 4. s. 1-8.
2. Tsvetkova E. S. Moderná farmakoterapia osteoartrózy//Consilium medicum. 1999. 1. C 205-206.
3. Kaplan-Machlis B., Klostermeyer B., S. Inhibítory cyklooxygenázy-2: bezpečnosť a účinnosť // Ann. farmaceutická terapia. 1999. 33: 979-988.
4. Informácie o produkte. Celebrex (kapsuly celekoxibu). New York: Gd Searl and Co., 1998.
5. Vlákno F. Účinnosť špecifickej inhibície COX-2 pri muskuloskeletálnej bolesti a zápale: klinická aktualizácia. COX-2 špecifická inhibícia. Satelitné sympózium na 2000 National Sceince Meeting ACR. Philadelphia, 2000, 8.
6. Vane J. R., Botting R. M. Budúcnosť terapie NSAID: selektívne inhibítory COX-2 // Klinická prax. 2000,54:7-9.

Poznámka

• Osteoartritída je multifaktoriálne chronické progresívne ochorenie.
• Cieľom medikamentóznej terapie artrózy je zníženie alebo odstránenie bolesti kĺbov a obnovenie ich funkcie.
• Základom terapie artrózy sú lieky, ktoré štrukturálne upravujú chrupavku a NSAID.
• Účinnosť a bezpečnosť NSAID je spojená so selektívnou inhibíciou COX-2.
• Celebrex je prvý špecifický inhibítor COX-2.

POMÔCŤ PRAXI

© KARATEEV A.E., 2014 MDT 615.276.036.06

SELEKTÍVNE INHIBÍTORY CYKLOOXYGENÁZY-2 A „CHRÁNENÉ“ NESTEROIDNÉ PROTIZÁPALOVÉ LIEKY: DVA METÓDY PREVENCIE LIEKOVÝCH KOMPLIKÁCIÍ

Karateev A.E.

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia „Vedecký výskumný ústav reumatológie pomenovaný po N.N. V.A. Nasonova, RAMS, Moskva

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sú nevyhnutným nástrojom na kontrolu akútnej a chronickej bolesti. Široko sa používajú pri ochoreniach pohybového aparátu, ako aj na úľavu od bolesti po úrazoch a chirurgických zákrokoch. Nanešťastie, NSAID môžu spôsobiť množstvo vedľajších účinkov špecifických pre danú triedu, ktoré primárne ovplyvňujú gastrointestinálny trakt (GIT) a kardiovaskulárny systém (CVS). Najznámejšou komplikáciou je gastropatia NSAID, ktorá sa prejavuje vznikom žalúdočných a/alebo dvanástnikových vredov (DUO), krvácaním, perforáciou a poruchou priechodnosti gastrointestinálneho traktu. Prevencia gastropatie NSAID sa opiera o 2 hlavné metódy: prechod na nové, bezpečnejšie lieky alebo predpisovanie silných protivredových liekov spolu s NSAID.

Použitie koxibov ako metódy prevencie gastrointestinálnych komplikácií. Hlavnou výhodou "koxibov" (z anglickej skratky COX) - inhibítorov aktivity cyklooxygenázy (COX) - je selektivita účinku na rôzne formy COX: v terapeutických dávkach prakticky neovplyvňujú fyziologický enzým COX-1. , potláčajúc iba jeho indukovateľnú rozmanitosť COX-2. Tým sa znižuje negatívny vplyv NSAID na ochranný potenciál sliznice tráviaceho traktu a znižuje sa pravdepodobnosť poškodenia.

V Rusku je rodina koxibov zastúpená dvoma liekmi, celekoxibom a etorikoxibom, ktoré boli dôkladne testované, aby sa preukázala ich nadradenosť nad neselektívnymi inhibítormi COX-2 (n-NSAID).

Bezpečnosť celekoxibu potvrdzujú 2 veľké randomizované kontrolované štúdie (RCT) – CLASS a SUCCESS-1. V prvom z nich sa približne 8 000 pacientom s reumatoidnou artritídou (RA) predpisoval celekoxib (800 mg/deň), ako aj referenčné lieky, diklofenak (150 mg/deň) a ibuprofén (2 400 mg/deň) na 6 mesiacov ) a osteoartrózy (OA). Ako je uvedené, bolo možné predpísať nízku dávku aspirínu (NDA) (325 mg/deň alebo menej), ktorú nakoniec užívalo asi 20 % účastníkov. úplne se-

Závažné gastrointestinálne komplikácie sa vyskytli u 0,76 % pacientov liečených celekoxibom a u 1,45 % pacientov v aktívnej kontrolnej skupine. Tento rozdiel nebol štatisticky významný, ale bol významný u jedincov, ktorí nedostávali NDA: 0,44 % oproti 1,27 % (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Nízke riziko gastrointestinálnych komplikácií pri užívaní celekoxibu potvrdzuje metaanalýza 31 RCT (celkovo 39 605 pacientov): nebezpečné gastrointestinálne komplikácie sa pri tomto lieku vyskytovali viac ako 2-krát menej často ako u kontrol (0,4 % a 0,9 % v uvedenom poradí).

Výhody celekoxibu sa ukázali v 2 RCT (3 a 6 mesiacov, n = 1059), ktoré študovali dynamiku endoskopického obrazu horného gastrointestinálneho traktu pri užívaní tohto lieku (400 mg), naproxénu (1000 mg) a diklofenaku ( 150 mg/deň). V dôsledku toho sa žalúdočné/dvanástnikové vredy vyskytli u 4 a 25 % (p = 0,001) a 4 a 15 % (p = 0,001).

V poslednej dobe sa pri hodnotení negatívneho vplyvu NSAID na gastrointestinálny trakt čoraz viac pozornosti venuje riziku rozvoja patológie tenkého čreva so zvýšením jeho priepustnosti a chronickým zápalom spojeným s prienikom baktérií alebo ich zložiek obsiahnutých v chyme do črevnej steny (NSAID enteropatia). Táto komplikácia sa môže prejaviť závažným krvácaním, perforáciou a striktúrami; jeho najcharakteristickejším znakom je však subklinická strata krvi vedúca k rozvoju chronickej anémie z nedostatku železa (IDA). Ten výrazne zhoršuje stav pacientov, znižuje kyslíkovú kapacitu krvi a odolnosť voči stresu, čo v konečnom dôsledku podmieňuje zvýšené riziko kardiovaskulárnych príhod.

Integrovaný prístup k hodnoteniu gastrointestinálnych komplikácií použili G. Singh et al.,

ktorí vykonali metaanalýzu 52 RCT (n = 51 048) porovnávajúc celekoxib s placebom a n-NSAID. Celkovo bola frekvencia gastrointestinálneho krvácania, perforácie, vredov žalúdka a dvanástnika, ako aj IDA počas užívania celekoxibu 1,8 %. Táto miera nebola významne vyššia ako pri placebe (1,2 %), ale oveľa nižšia ako pri n-NSAID (5,3 %, p.< 0,0001) .

Súhrnné hodnotenie účinku NSAID na gastrointestinálny trakt sa uskutočnilo v CONDOR RCT. V tejto štúdii dostávalo 4 481 pacientov s RA alebo OA s vysokým rizikom gastropatie NSAID, ktorí neboli infikovaní Helicobacter pylori, celekoxib (400 mg) alebo diklofenak (150 mg/deň) a omeprazol (20 mg/deň) počas 6 mesiacov. Počet závažných gastrointestinálnych komplikácií pri použití kombinácie diklofenaku a omeprazolu bol signifikantne vyšší ako pri použití celekoxibu: žalúdočné/dvanástnikové vredy sa vyskytli u 20 a 5 pacientov, IDA - u 77 a 15 a pre komplikácie bolo potrebné vysadenie liečby u 8 % a 6 % pacientov (s< 0,001) .

Ďalším potvrdením relatívnej bezpečnosti celekoxibu pre stav tenkého čreva bola práca J. Goldsteina a kol. založené na použití techniky videokapsulovej endoskopie. V tejto štúdii dostávalo 356 dobrovoľníkov celekoxib (400 mg), naproxén (1 000 mg) plus omeprazol (20 mg) alebo placebo počas 2 týždňov. Medzi skupinami neboli žiadne rozdiely v účinku na stav horného gastrointestinálneho traktu, ale situácia bola odlišná vo vzťahu k porážke tenkého čreva. V skupine liečenej celekoxibom bol počet pacientov s poškodením sliznice tenkého čreva signifikantne nižší ako v skupine liečenej naproxénom (16 a 55 %, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Novým potvrdením benefitov celekoxibu bola štúdia GI-REASONS, počas ktorej sa hodnotila bezpečnosť tohto lieku u 4035 pacientov s OA, ktorí ho užívali 6 mesiacov. Kontrolu tvorilo 4032 pacientov s OA, ktorým boli predpísané rôzne

Celecoxib H. pylori -

Ryža. 1. Výskyt závažných gastrointestinálnych komplikácií, vrátane poklesu hladiny hemoglobínu o viac ako 20 g/l, na pozadí 6-mesačného užívania celekoxibu a tradičných NSAID, v závislosti od infekcie H. pylori: RCT GI-DÔVODY ( n = 8067).

osobné n-NSAID. Znakom tejto práce bola registrácia infekcie H. pylori (tento mikroorganizmus bol zistený u približne 33,6 % účastníkov), povolenie na použitie inhibítorov protónovej pumpy (PPI) a blokátorov H2 receptorov (dostalo ich 22,4 % a 23,8 % opýtaných). pacientov) a vylúčenie NDA. Hlavným bezpečnostným kritériom bola frekvencia gastrointestinálnych komplikácií vrátane epizód poklesu hladiny hemoglobínu o viac ako 2 g/dl, čo by mohlo súvisieť s poškodením gastrointestinálnej sliznice. Klinicky významné gastrointestinálne komplikácie sa vyskytli signifikantne menej často pri použití celekoxibu (1,3 %, resp. 2,4 %, p< 0,001) (рис. 1).

Štúdia GI-REASONS, podobne ako štúdia CONDOR, jasne dokazuje väčšiu bezpečnosť celekoxibu v porovnaní s tradičnými NSAID, a to aj v situáciách, ktoré simulujú skutočnú klinickú prax.

Etorikoxib, podobne ako celekoxib, bol vytvorený na zlepšenie bezpečnosti liečby NSAID. Teraz sa stal konečným bodom vývoja koncepcie selektívnych inhibítorov COX-2: pomer inhibičných koncentrácií COX-1 / COX-2 pre etorikoxib je asi 100, zatiaľ čo pre celekoxib je to len asi 6.

Prvé štúdie jednoznačne potvrdili vysokú úroveň bezpečnosti etorikoxibu. Metaanalýza RCT dokončená do roku 2003, ktorá porovnávala etorikoxib a n-NSAID (n = 5 441), teda ukázala významne nižší výskyt nebezpečných gastrointestinálnych komplikácií pri použití nového lieku. Celkový výskyt krvácania, perforácie a klinicky významných vredov pri užívaní etorikoxibu (60 – 120 mg) bol 1,24 %, pri použití komparátorov (diklofenak, naproxén, ibuprofén) – 2,48 % (p< 0,001) .

Silný dôkaz o vyššej bezpečnosti etorikoxibu poskytli 2 veľké 12-týždňové RCT (n = 742 an = 680), ktoré hodnotili výskyt endoskopických vredov horného GI u pacientov s RA a OA liečených etorikoxibom (120 mg), ibuprofénom (2400 mg), naproxén (1000 mg) alebo placebo. Táto komplikácia pri užívaní etorikoxibu bola pozorovaná u 8,1 a 7,4 % pacientov, t.j. viac ako 2-krát menej často ako pri užívaní n-NSAID (17 a 25,3 %, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Jasná línia dôkazov o prospechu etori-coxibu sa však prelomila po zverejnení výsledkov MEDAL, doteraz najväčšej RCT NSAID. Stanoveným cieľom tejto štúdie bolo dokázať, že etorikoxib nie je pre kardiovaskulárny systém nebezpečnejší ako tradičné NSAID. Do MEDAL bolo zaradených 34 701 pacientov s OA a RA, ktorí dostávali etorikoxib (60 alebo 90 mg) alebo diklofenak (150 mg/deň) najmenej 1,5 roka. Zároveň by pacienti, ak je to indikované, mohli používať PPI a NDA. Spolu-

kde sa dosiahol hlavný výsledok: počet kardiovaskulárnych príhod (vrátane úmrtí) pri užívaní etorikoxibu a diklofenaku bol takmer rovnaký.

Údaje o výskyte závažných gastrointestinálnych komplikácií však organizátorov MIDALu nepríjemne prekvapili. Hoci ich celková frekvencia pri etorikoxibe bola signifikantne nižšia ako pri diklofenaku (1 a 1,4 %, p.< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Nedá sa však povedať, že by výsledky MEDAL úplne prečiarkli údaje predchádzajúcich štúdií, no nútia nás myslieť si, že poznáme zďaleka nie všetky aspekty vývoja gastrointestinálnych komplikácií spojených s užívaním NSAID a že s ich dlhým -dlhodobom užívaní môžu začať pôsobiť patogenetické faktory, nie významné pri ich relatívne krátkodobom užívaní.

Sú teda dobré dôvody hovoriť o výraznom znížení rizika závažných gastrointestinálnych komplikácií a lepšej znášanlivosti koxibov (celecoxib a etorikoxib) v porovnaní s n-NSAID. Zdá sa, že dôkazy o prospechu celekoxibu sú jasnejšie; liek sa ukázal ako bezpečnejší vo vzťahu ku komplikáciám nielen v hornom, ale aj v dolnom gastrointestinálnom trakte.

Nízke riziko gastrointestinálnych komplikácií pri celekoxibe podporujú populačné štúdie. Koncom roka 2012 bola publikovaná metaanalýza 28 epidemiologických štúdií (vykonaných od roku 1980 do roku 2011), ktoré hodnotili vývoj gastrointestinálnych komplikácií pri užívaní rôznych NSAID. Celecoxib vykazoval minimálne relatívne riziko (RR) gastrointestinálnych komplikácií 1,45; riziko bolo zreteľne vyššie u ibuprofénu (1,84), diklofenaku (3,34), meloxikamu (3,47), nimesulidu (3,83), ketoprofénu (3,92), naproxénu (4,1) a indometacínu (4,14). Rovnako nízke riziko gastrointestinálnych komplikácií, ako pri celekoxibe, určili autori tejto štúdie jednému zo zástupcov tradičných NSA – aceklofenaku (1,43).

Celecoxib, napriek všetkým svojim výhodám, však nie je ani zďaleka ideálny. Pri vysokom riziku (najmä u pacientov, ktorí mali komplikované vredy alebo užívajú NDA) môže spôsobiť vážne gastrointestinálne komplikácie. V tomto smere veľmi

údaje F. Chena a kol. . Táto štúdia zahŕňala 441 pacientov s reumatickými ochoreniami, ktorí mali v anamnéze závažné krvácanie z vredov v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ktoré sa vyskytlo počas užívania NSAID. Po úspešnom zahojení vredov a eradikácii H. pylori dostávali všetci pacienti celekoxib (400 mg/deň) počas 12 mesiacov buď bez ďalšej profylaxie, alebo v kombinácii s esomeprazolom (20 mg). Počas sledovania sa opätovné krvácanie vyskytlo u 8,9 % pacientov liečených samotným celekoxibom a u žiadneho z pacientov liečených celekoxibom s esomeprazolom.

Hlavnou nevýhodou celekoxibu a etorikoxibu je, že patria k vysoko selektívnym inhibítorom COX-2 – typu NSAID, vďaka ktorým sa svetová lekárska komunita dozvedela, že NSA môžu spôsobiť kardiovaskulárne komplikácie.

Výsledky štúdie MEDAL teda síce nepreukázali nárast počtu kardiovaskulárnych príhod pri užívaní etorikoxibu, ale odhalili jeho jednoznačne negatívny vplyv na progresiu artériovej hypertenzie. Okrem toho populačné štúdie a metaanalýzy RCT naznačujú významné kardiovaskulárne riziko spojené s užívaním tohto lieku.

Treba poznamenať, že mnohí odborníci považujú celekoxib, na rozdiel od iných koxibov, za celkom bezpečný pre CVS. Túto skutočnosť potvrdzuje séria populačných štúdií, ktoré boli preskúmané v známom systematickom prehľade (vrátane metaanalýzy) P. McGettiganom a D. Henrym. Autori hodnotili údaje z 30 prípadových kontrolných štúdií, vrátane 184 946 pacientov s kardiovaskulárnymi komplikáciami, a 21 kohortových štúdií (ktoré zahŕňali celkovo viac ako 2,7 milióna pacientov) vykonaných do roku 2011. Celkové riziko kardiovaskulárnych komplikácií (RR) pri použití celekoxibu bolo 1,17 (1,08-1,27); bola mierne vyššia ako na pozadí naproxénu 1,09 (1,02-1,16) a rovnaká ako pri ibuproféne - 1,18 (1,11-1,25). Pri použití iných NSAID sa tento ukazovateľ ukázal byť horší - 1,20 (1,07-1,33) pre meloxikam, 1,30 (1,19-1,41) pre indometacín, 1,40 (1,27-1,55) pre diklofenak a 2,05 (1,8etoricoxi)b-2

Nemožno však ignorovať množstvo závažných štúdií, ktoré naznačujú, že celekoxib môže zvýšiť riziko kardiovaskulárnych príhod. Takže v roku 2011 S. Trelle a kol. publikovali metaanalýzu 31 RCT (celkovo 116 429 pacientov), ​​ktorá skúmala bezpečnosť celekoxibu, etorikoxibu, lumirokoxibu a rofekoxibu; Ako kontroly slúžili rôzne n-NSAID a placebo. Hodnotiacim kritériom bolo riziko infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody a smrti v dôsledku kardiovaskulárnych komplikácií. V súlade so získanými údajmi riziko vzniku infarktu myokardu na pozadí

príjem celekoxibu bol vyšší ako príjem etorikoxibu (OR 1,35 a 0,75), ako aj referenčných liekov diklofenak (0,82) a naproxén (0,82), ale nižší ako príjem ibuprofénu (1,61). Najdôležitejšie je, že pri celekoxibe bolo zvýšené riziko úmrtia (2,07), najmä v porovnaní s naproxénom (0,98). Pravda, bola o niečo nižšia ako pri ibuproféne (2,39) a výrazne nižšia ako pri diklofenaku (3,98) a etorikoxibe (4,07).

Mierne vyšší výskyt tromboembolických komplikácií u pacientov užívajúcich celekoxib sa ukázal v časti RCT. V štúdii SUCCESS-1 uvedenej vyššie bolo teda zaznamenaných 10 prípadov infarktu myokardu (0,55 na 100 pacientov/rok) u pacientov liečených celekoxibom a len 1 (0,11 na 100 pacientov/rok) u pacientov liečených naproxénom alebo diklofenakom .; rozdiel nie je významný (p = 0,11). V štúdii GI-REASONS sa výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov užívajúcich celekoxib a n-NSAID nelíšil: 0,4 % a 0,3 %, avšak iba u tých, ktorí dostávali celekoxib, sa vyskytli epizódy úmrtia na kardiovaskulárne komplikácie (3 prípady) a exacerbáciu ischemickej choroby srdca, ktorá si vyžiadala revaskularizáciu (4 prípady).

Ďalším dôkazom možného negatívneho vplyvu celekoxibu na stav kardiovaskulárneho systému bola rozsiahla populačná štúdia G. Gislasona a spol. . Autori skúmali vzťah medzi NSAID a rizikom úmrtia u pacientov s infarktom myokardu. Študijnú skupinu tvorilo 58 432 pacientov, ktorí boli úspešne liečení po prvom infarkte myokardu v rokoch 1995 až 2002. Následne 9 773 pacientov utrpelo druhý infarkt myokardu a 16 573 pacientov zomrelo. Ako ukázala analýza, užívanie akýchkoľvek NSAID bolo u pacientov spojené s významným rizikom úmrtia. Pri použití celekoxibu bolo nebezpečenstvo najväčšie (s výnimkou rofekoxibu) - HR 2,57; pre diklofenak toto číslo bolo 2,40 a pre ibuprofén - 1,50.

Je teda jasné, že celekoxib je dnes uznávaným zlatým štandardom pre gastrointestinálnu toleranciu. Napriek tomu použitie celekoxibu nemožno považovať za riešenie problému bezpečného používania NSAID.

Fixná kombinácia neselektívnych nesteroidných antiflogistík a liekov proti vredom. Druhým spôsobom prevencie gastropatie NSAID je použitie gastroprotektorov určených na ochranu gastrointestinálneho traktu pred negatívnymi dôsledkami užívania NSAID. Prvým z nich bol misoprostol, syntetický analóg PGE2, ktorý eliminoval nepriaznivé účinky blokády COX-1 a následne zabránil rozvoju gastrointestinálnych komplikácií spojených s NSAID. Hlavným dôkazom jeho účinnosti bola 12-mesačná RCT MUCOSA, ktorá zahŕňala 8843 pacientov s RA, ktorí dostávali NSAID v kombinácii s

zoprostol (200 mikrogramov 4-krát denne) alebo placebo. Misoprostol významne znížil riziko gastrointestinálnych komplikácií: krvácanie a perforácia sa teda v skupine s aktívnou liečbou vyskytli u 0,76 % pacientov, v kontrolnej skupine u 1,5 % (p< 0,05) .

Neskôr na základe tohto gastroprotektora vznikli „chránené“ NSAID, ako napríklad Arthro-tec s obsahom 50 mg sodnej soli diklofenaku a 200 μg misoprostolu.

Bohužiaľ, misoprostol je zle tolerovaný a často spôsobuje dyspepsiu a hnačku. Nežiaduce účinky a nepohodlný režim výrazne obmedzili jeho využitie v reálnej praxi, najmä po nástupe selektívnych inhibítorov COX-2 a rozšírenom používaní PPI.

PPI si rýchlo získali popularitu ako účinné a pohodlné gastroprotektory. Séria rozsiahlych RCT jednoznačne potvrdila ich účinnosť v liečbe a prevencii NSAID gastropatie, avšak problém gastropatie NSAID nie je úplne vyriešený a jedným z hlavných dôvodov je nedostatočná adherencia pacientov k liečbe .

Žiaľ, značná časť pacientov, ktorí majú závažné rizikové faktory pre gastrointestinálne komplikácie a pravidelne užívajú NSAID, neužíva predpísané gastroprotektívne lieky. Dôvodom môže byť určité nepohodlie pre pacientov („užívanie dvoch tabliet namiesto jednej“), zvýšenie nákladov na liečbu, ako aj nedostatok motivácie v prípade, že užívanie NSAID nie je sprevádzané žiadnymi nepríjemnými príznakmi ( "prečo užívať gastroprotektor, ak ma nebolí žalúdok?"). Okrem toho môžu starší pacienti jednoducho zabudnúť a preskočiť užívanie profylaktických liekov.

Tento problém dobre ilustruje práca amerických vedcov J. Goldsteina a spol. ktorí hodnotili adherenciu k gastroprotektívnej terapii v súbore 144 203 pacientov s reumatickými ochoreniami užívajúcimi NSAID. PPI alebo H2 blokátory boli dôrazne odporúčané u 1,8 % pacientov kvôli vážnemu riziku gastrointestinálnych komplikácií, ako sa však ukázalo, takmer tretina (32 %) pacientov užívala gastroprotektory nepravidelne alebo vôbec. A to viedlo k najnepríjemnejším následkom: riziko gastrointestinálneho krvácania u ľudí, ktorí nedodržiavali gastroprotektívnu terapiu, bolo 2,5-krát vyššie ako u pacientov, ktorí starostlivo dodržiavali predpis lekára.

Kľúčom k riešeniu problému zvyšovania adherencie pacienta môže byť použitie kombinovaných liekov obsahujúcich NSAID a protivredovú látku. Oživenie myšlienky „chránených NSAID“ nastalo 20 rokov po vytvorení Arthrotec a hlavným dôvodom bol pokles záujmu o selektívne inhibítory COX-2 po „kríze koxibov“.

Dnes, hlavný faktor obmedzujúci používanie NSAID, mnohí odborníci nepovažujú za patológiu gastrointestinálneho traktu, ale za riziko kardiovaskulárnych príhod. Koniec koncov, účinná metóda prevencie kardiovaskulárnych komplikácií spojených s NSAID, žiaľ, ešte nebola vyvinutá. jedinou účinnou metódou prevencie tromboembolických komplikácií je predpisovanie antitrombotických látok, ako je NDA, čo dramaticky zvyšuje pravdepodobnosť gastrointestinálnych komplikácií.

Hoci negatívny vplyv na kardiovaskulárny systém je jedným z tried špecifických vedľajších účinkov NSAID, medzi poslednými sú lieky, pri ktorých je riziko vzniku tejto komplikácie dosť nízke. Ide o tradičné (neselektívne) NSAID a uznávaným lídrom medzi nimi je podľa mnohých populačných a klinických štúdií naproxén. Po tomto lieku nasleduje ibuprofén a ketoprofén, ktorých užívanie je tiež spojené s pomerne nízkym výskytom kardiovaskulárnych komplikácií.

Práve tieto lieky je najvhodnejšie použiť na vytvorenie kombinovaných liekov. Ako gastroprotektor sú PPI najprijateľnejšie: sú účinné, vhodné na použitie a dobre tolerované. Je pravda, že PPI môžu mať svoje vedľajšie účinky, ako je určité zvýšenie frekvencie črevných infekcií, komunitná pneumónia, zmeny v metabolizme klopi-dagrelu a metotrexátu. Okrem toho sa v posledných rokoch diskutuje o otázke možného negatívneho vplyvu dlhodobého užívania PPI na progresiu postmenopauzálnej osteoporózy a zvýšené riziko osteoporotických zlomenín. Ich vysoká účinnosť v prevencii nebezpečných gastrointestinálnych komplikácií však plne kompenzuje relatívne nízke riziko možných vedľajších účinkov spôsobených samotnými IPP.

Myšlienka kombinovaného použitia „kardiobezpečných“ n-NSAID a PPI, ktoré by eliminovali negatívne dôsledky užívania prvého lieku na gastrointestinálny trakt, bola implementovaná pri vytváraní fixnej ​​kombinácie naproxénu a esomeprazolu (FKNE, Vimovo™ ).

S cieľom potvrdiť zníženie výskytu gastrointestinálnych komplikácií pri užívaní nového lieku boli vykonané 2 veľké 6-mesačné RCT (n = 854). Tieto štúdie porovnávali FCNE s konvenčným enterickým naproxénom. Podľa získaných výsledkov bol výskyt žalúdočných a dvanástnikových vredov, ktoré sa vyskytli počas užívania FCNE, 4,6 % v prvej štúdii a 8,1 % v druhej štúdii. U pacientov, ktorí dostávali len naproxén, boli vredy detegované niekoľkonásobne častejšie (28,2 a 30 %, p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Výrazne lepšia sa ukázala aj celková znášanlivosť nového lieku, ktorá je do značnej miery daná rozvojom dyspepsie. Počet zrušení v dôsledku nepriaznivých gastrointestinálnych účinkov u pacientov užívajúcich FCNE bol 3,2 % a 4,8 % u pacientov, ktorí dostávali iba naproxén – 12 % a 11,9 % (p< 0,001) .

Druhou fázou skúmania predností FCNE bolo jeho porovnanie s celekoxibom, liekom, ktorý, ako už bolo uvedené vyššie, je právom považovaný za najbezpečnejší spomedzi všetkých NSAID z hľadiska rizika vedľajších gastrointestinálnych účinkov.

Porovnanie FCNE a celekoxibu sa uskutočnilo v dvoch identicky navrhnutých 12-týždňových RCT (n = 619 an = 610). Študijné skupiny pozostávali z pacientov s OA, ktorým bol predpísaný FCNE (1 tableta 2-krát denne), celekoxib (200 mg/deň) alebo placebo. Nový liek nebol z hľadiska účinnosti nižší ako porovnávaný liek. Z hľadiska znášanlivosti bola lepšia (nie významná) pri použití kombinovaného lieku. Počet zrušení kvôli gastrointestinálnym komplikáciám pri užívaní FCNE, celekoxibu a placeba v prvej štúdii bol 1,2, 1,6 a 2,4 % av druhej 0,8, 3,7 a 2, 5 %.

Súčasne s FCNE sa uvoľnil ďalší kombinovaný liek s obsahom ketoprofénu (v dávke 100, 150 a 200 mg) v kombinácii s omeprazolom. Vo všeobecnosti možno tento projekt hodnotiť ako sľubný vzhľadom na to, že ketoprofén je účinným analgetikom a úspešná lieková forma s pomalým uvoľňovaním účinnej látky umožňuje užívať ho raz denne, avšak seriózne klinické štúdie, ktoré by ukázali bezpečnosť nového lieku stále nie je, takže je ťažké posúdiť jeho zásluhy.

jedinou alternatívou k PPI ako gastroprotektoru môže byť blokátor H2 receptorov famotidín. Dôkazom jeho účinnosti bola 6-mesačná RCT, počas ktorej 285 pacientov užívajúcich NSAID dostávalo famotidín (80 mg, 40 mg) alebo placebo. Na konci obdobia pozorovania bol počet žalúdočných/dvanástnikových vredov 10, 17 a 33 %. Tento rozdiel bol však významný len pre famotidín v dávke 80 mg (^< 0,05) .

Zdá sa, že neexistujú žiadne veľké RCT priamo porovnávajúce famotidín a PPI na prevenciu gastropatie NSAID. Napriek tomu ich účinnosť možno porovnať podľa výsledkov štúdie E N et al. . Študijnú skupinu tvorilo 311 pacientov s koronárnou chorobou srdca, ktorým bola predpísaná kombinácia NDA a klopid-grelu; okrem toho sa počas vývoja akútneho koronárneho syndrómu uskutočnil priebeh enoxiparínu alebo trombolýzy. Na prevenciu gastrointestinálnych komplikácií počas celého obdobia protidoštičkovej liečby (od 4 do 52 týždňov) bol pacientom predpisovaný famotidín (40 mg/deň) alebo esomeprazol (20 mg/deň). V dôsledku toho si želajte

v kombinácii s naproxénom v kombinácii s ibuprofénom s esomeprazolom s famotidínom

Ryža. 2. Výsledky 6-mesačných klinických štúdií fixných kombinácií NSAID a gastroprotektorov: naproxén 500 mg v kombinácii s ezomeprazolom 20 mg 2-krát denne (n = 854) a ibuprofén 800 mg v kombinácii s famotidínom 26,6 mg 3-krát denne ( n = 1382).

gastrointestinálne krvácanie sa vyvinulo u 9 pacientov liečených famotidínom (6,1 %) a len u 1 (0,6 %) pacienta liečeného esomeprazolom ^< 0,001) .

Famotidín je teda jednoznačne horší ako PPI, pokiaľ ide o preventívny účinok vo vzťahu ku komplikáciám spojeným s užívaním LDA. Pokiaľ ide o gastropatiu NSAID, situácia nie je úplne jasná, ale famotidín pravdepodobne nebude mať v tomto prípade nejaké výhody. Množstvo odborníkov zároveň považuje absenciu komplikácií inherentných PPI za dôležitú výhodu famotidínu, a čo je najdôležitejšie, negatívny vplyv na metabolizmus klopidagrelu, základnej zložky komplexnej protidoštičkovej liečby.

Nedávno sa na americkom farmakologickom trhu objavil originálny liek Duexis® s obsahom 800 mg ibuprofénu a 26,6 mg famotidínu. Liek sa má užívať 3x denne, t.j. maximálna denná dávka ibuprofénu sa predpokladá 2400 mg v kombinácii s veľmi vysokou dávkou famotidínu - 80 mg/deň.

Nedávno publikované údaje zo 6-mesačných RCT REDUCE-1 a 2 (celkovo 1382 pacientov) potvrdzujú výhody tohto lieku. Treba poznamenať, že v porovnaní so štúdiami FCNE mali pacienti v týchto štúdiách spočiatku mierne nižšie riziko gastrointestinálnych komplikácií: priemerný vek 55 rokov, anamnéza vredov 6,2 % a užívanie LDA 15 %. Podľa získaných údajov bol počet žalúdočných vredov na pozadí kombinovaného lieku 12,5%, v kontrole - 20,7%, dvanástnikové vredy - 1,1% a 5,1%.

Rozdiel vo frekvencii vredov je síce zrejmý, avšak častejšie sa vyskytovali pri kombinácii ibuprofénu a famotidínu ako pri použití FCNE (obr. 2). Aj keď takéto porovnanie nie je celkom legitímne, jednoznačne sa nasvedčuje, keďže tieto práce mali podobnú štruktúru, počet a charakteristiku pacientov.

Dôležitou nevýhodou duexisu môže byť zahrnutie ibuprofénu do jeho zloženia. Existujú silné údaje

čo naznačuje, že znižuje antitrombotický účinok NDA, ktorého použitie je indikované u mnohých pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Negatívna interakcia s NDA môže významne obmedziť použitie kombinácie ibuprofénu a famotidínu u starších pacientov, pretože väčšina z nich má kardiovaskulárne ochorenie a vyžaduje antitrombotickú liečbu.

Vo všeobecnosti, hoci je koncept kombinovaných liekov veľmi zaujímavý, má určité nevýhody. Takže tieto lieky sú nevhodné na použitie v krátkych kurzoch alebo v režime na požiadanie. Napríklad enterosolventný naproxén v FCNE začne pôsobiť až 3 hodiny po požití, čo znamená, že tento liek je vhodný na kontrolu chronickej bolesti, ale nie na jej núdzovú úľavu.

Ďalším problémom je, že PPI a famotidín poskytujú ochranu iba hornému GI traktu, bez akéhokoľvek vplyvu na rozvoj NSAID enteropatie. A táto patológia, ako je uvedené vyššie, môže mať veľmi vážny klinický význam.

Prevalenciu tejto patológie demonštrujú výsledky M. Doherty et al. . Autori hodnotili účinnosť ibuprofénu a paracetamolu (v monoterapii alebo v kombinácii) u 892 pacientov s OA. Účastníci štúdie pozostávali zo 4 skupín: 1. skupine bol predpísaný paracetamol (1 g), 2. skupine - ibuprofén (400 mg), 3. skupine - paracetamol (0,5 g) a ibuprofén (200 mg), 4. - paracetamol ( 1 g) a ibuprofén (400 mg); Všetky lieky sa užívali 3-krát denne. Na pozadí takejto liečby bol po 3 mesiacoch zaznamenaný pokles hladín hemoglobínu o 1 g/l u 20,3, 19,6, 28,1 a 38,4 % pacientov.

Je vidieť, že aj pri užívaní ibuprofénu v dávke len 1200 mg/deň sa u každého piateho pacienta vyvinula subklinická intestinálna krvná strata. A užívanie duexisu zahŕňa dlhodobé užívanie 2400 mg ibuprofénu!

Rovnaké problémy môžu pravdepodobne nastať pri užívaní naproxénu: napokon, ako ukazuje vyššie citovaná štúdia J. Goldsteina a kol. väčšina dobrovoľníkov, ktorí dostávali naproxén s omeprazolom počas 2 týždňov, zaznamenala erozívne zmeny na sliznici tenkého čreva.

Zároveň len skutočná klinická skúsenosť nám umožňuje posúdiť význam konkrétneho medicínskeho problému. V tejto súvislosti je zaujímavé poznamenať, že J. Goldstein a kol. študovali účinok NSAID na stav tenkého čreva a boli medzi organizátormi 6-mesačného RCT (n = 854), ktorý porovnával bezpečnosť FCNE a konvenčného naproxénu. Zároveň nie je ani zmienka o rozvoji anémie u účastníkov týchto štúdií. Podobne sa nevyskytli žiadne veľké problémy s patológiou tenkého čreva u pacientov liečených FCNE v porovnaní s celekoxibom. Celkovo teda v dvoch RCT (n = 1229) na pozadí 3-mesačného užívania kombinácie naproxénu a esomeprazolu bolo zníženie hladiny hemoglobínu viac ako

Výhody a nevýhody koxibov a fixnej ​​kombinácie n-NSAID a gastroprotektora ako prostriedku na prevenciu NSAID-gastropatie

Index

koxiby (celekoxib, etorikoxib)

n-NSAID + gastroprotektor (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Výhody

Nedostatky

Cieľová skupina pacientov

Rýchla akcia

Zníženie rizika rozvoja patológie distálneho gastrointestinálneho traktu, vrátane chronickej straty krvi spojenej s enteropatiou NSAID (overené pre celekoxib)

Vyššie riziko kardiovaskulárnych komplikácií v porovnaní s n-NSAID (aspoň s naproxénom a ibuprofénom) Kombinácia s NDA zvyšuje riziko gastrointestinálnych komplikácií

Relatívne mladí pacienti s akútnou a chronickou bolesťou, s rizikovými faktormi pre rozvoj gastrointestinálnych komplikácií, bez sprievodných kardiovaskulárnych ochorení

Nízky výskyt komplikácií v hornej časti gastrointestinálneho traktu

Nízky výskyt žalúdočných vredov v kombinácii s aspirínom

Lepšia znášanlivosť v porovnaní s konvenčnými NSAID

n-NSAID obsiahnuté v kombinovaných prípravkoch sa považujú za najmenej nebezpečné z hľadiska rozvoja kardiovaskulárnych príhod (najmä naproxén)

Nevhodné na úľavu od akútnej bolesti (Vimovo™)

Neznižujte riziko vzniku patológie distálneho gastrointestinálneho traktu

Možnosť vedľajších účinkov spojených s gastroprotektívnym liekom** Môže znížiť antitrombotický účinok aspirínu (ibuprofén)

Starší pacienti s chronickou bolesťou spojenou s reumatickými ochoreniami, so stredným rizikom vzniku gastrointestinálnych a kardiovaskulárnych komplikácií

Poznámka. * - prípravky Duexis® a Axorid® nie sú v Rusku registrované; ** - IPP môžu zvýšiť riziko vzniku črevných infekcií, zápalu pľúc, znížiť účinnosť klopidogrelu a pri dlhodobom (dlhodobom) užívaní zvýšiť riziko progresie postmenopauzálnej osteoporózy.

o 20 g/l bol zaznamenaný len u 3 pacientov (z tých, ktorí užívali celekoxib - u jedného). V REDUCE-1 a 2 sa vyskytli iba 2 epizódy poklesu hladín hemoglobínu o viac ako 20 g/l, obe u pacientov užívajúcich kombinovaný liek.

Na záver je potrebné poznamenať, že prevencia závažných gastrointestinálnych komplikácií u pacientov vyžadujúcich NSAID nie je ľahká úloha vyžadujúca si individuálny prístup a starostlivé posúdenie najdôležitejších rizikových faktorov. V súčasnosti v arzenáli ruského lekára

Karateev Andrey Evgenievich - Dr. med. vedy, ved. laboratórium. [chránený e-mailom]

LITERATÚRA (REFERENCIE)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. a iné Použitie nesteroidných protizápalových liekov. Klinické usmernenia. Moskva: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. a kol. Gastrointestinálna toxicita s celekoxibom verzus nesteroidné protizápalové lieky na osteoartritídu a reumatoidnú artritídu: štúdia CLASS: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Dlhodobá štúdia bezpečnosti pri artritíde Celecoxidu. J.A.M.A. 2000; 84:1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. a kol. Celecoxib verzus naproxén a diklofenak u pacientov s osteoartritídou: štúdia SUCCESS-1. Am. J. Med. 2006; 119:255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Znášanlivosť a nežiaduce udalosti v klinických štúdiách celekoxibu pri osteoartritíde a reumatoidnej artritíde: systémový prehľad a metaanalýza informácií z klinických správ spoločnosti. Arthr. Res. Ther. 2005; 7:644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​​​Graham D. Protizápalové a horné gastrointestinálne účinky celekoxibu pri reumatoidnej artritíde: randomizovaná kontrolná štúdia. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. a kol. Celecoxib verzus diklofenak pri dlhodobej liečbe reumatoidnej artritídy: randomizované dvojito zaslepené porovnanie. Lancet. 1999; 354:2106-11.

Existujú 2 účinné nástroje na zlepšenie bezpečnosti liečby NSAID: selektívne inhibítory COX-2 (koxiby) a fixná kombinácia naproxénu a esomeprazolu. Tieto lieky majú určité výhody a nevýhody (pozri tabuľku), ktorých analýza umožňuje identifikovať cieľové skupiny pacientov, u ktorých by bolo ich užívanie najvhodnejšie. Nemali by byť vnímaní ako konkurenti - skôr sa koxiby a Vimovo™ navzájom dopĺňajú a rozširujú možnosti liečby chronickej bolesti.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Nežiaduce udalosti u pacientov so stratou krvi: súhrnná analýza 51 klinických štúdií z databázy klinických skúšok celekoxibu. Otvorte Rheumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. a kol. Bezpečnosť bez hraníc: bezpečnosť celekoxibu v hornej a dolnej časti gastrointestinálneho traktu v súhrnnej analýze 52 prospektívnych, randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdií s paralelnými skupinami. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. a kol. Celecoxib verzus omeprazol a diklofenak u pacientov s osteoartritídou a reumatoidnou artritídou (CONDOR): randomizovaná štúdia. Lancet. 2010; 376:173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. a kol. Video kapsulová endoskopia na prospektívne posúdenie poškodenia tenkého čreva celekoxibom, naproxénom plus omeprazolom a placebom. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. a kol. GI-DÔVODY: Nová 6-mesačná, perspektívna, randomizovaná, otvorená, zaslepená koncová skúška (SONDA). Am. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. a kol. Porovnávacia inhibičná aktivita etorikoxibu, celekoxibu a diklofenaku na COX-2 oproti COX-1 u zdravých jedincov. J.Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. a kol. Výskyt nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu v klinických štúdiách etorikoxibu vs. nevyberané-

gastroenterologické problémy pri reumatických ochoreniach; e-mail:

NSAID: aktualizovaná kombinovaná analýza. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. a kol. Gastrointestinálna bezpečnosť COX-2 selektívneho inhibítora etorikoskopyoxibu hodnotená ako na konci, tak na analýze príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. a kol. Kardiovaskulárne výsledky s etorikoxibom a diklofenakom u pacientov s osteoartritídou a reumatoidnou artritídou v medzinárodnom programe etorikoxibovej a diklofenakovej artritídy Long-term (MEDAL): randomizované porovnanie. Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16 Laine L., Curtis S. P., Cryer B. a kol. Hodnotenie bezpečnosti etorikoxibu a diklofenaku v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientov s osteoartritídou a reumatoidnou artritídou v Medzinárodnom programe etorikoxibovej a diklofenakovej artritídy Long-term (MEDAL): randomizované porovnanie. Lancet. 2007; 369:465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. a kol. Nižšie gastrointestinálne príhody v dvojito zaslepenej štúdii selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 etorikoxibu a tradičného nesteroidného protizápalového liečiva diklofenaku. gastroenterológia. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. a kol. Jednotlivé NSAID a komplikácie horného gastrointestinálneho traktu: systematický prehľad a metaanalýza observačných štúdií (projekt SOS). liek. Saf. 2012; 35(12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. a kol. Kombinácia inhibítora cyklooxygenázy-2 a inhibítora protónovej pumpy na prevenciu opakovaného krvácania z vredov u pacientov s veľmi vysokým rizikom: dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia. Lancet. 2007; 369:1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Kardiovaskulárne riziko s nesteroidnými protizápalovými liekmi: systematický prehľad kontrolovaných pozorovacích štúdií založených na populácii. PLoSMed. 2011; 8(9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. a kol. Kardiovaskulárna bezpečnosť nesteroidných protizápalových liekov: sieťová metaanalýza. Br. Med. J. 2011; 342:70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. a kol. Riziko úmrtia alebo reinfarktu spojené s použitím selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 a neselektívnych nesteroidných protizápalových liekov po akútnom infarkte myokardu. obehu. 2006; 113(25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. a kol. Misoprostol znižuje závažné gastrointestinálne komplikácie u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávajú nesteroidné protizápalové lieky. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Ann. Stážista. Med. 1995; 123:241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. a kol. Profily znášanlivosti rofekoxibu (Vioxx) a Arthrotec. Porovnanie šiestich týždňov liečby u pacientov s osteoartrózou. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30:19-24.

25. Saccar C. Farmakológia ezomeprazolu a jeho úloha pri ochoreniach súvisiacich so žalúdočnou kyselinou. Exp. Opin. liečivo metab. Toxicol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. a kol. Predpisovanie a dodržiavanie nesteroidných protizápalových liekov a gastroprotektívnych látok u rizikových gastrointestinálnych pacientov. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. a kol. Vplyv dodržiavania sprievodnej gastroprotektívnej liečby na komplikácie gastro-duodenálneho vredu súvisiace s nesteroidmi. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. a kol. Vhodné použitie nesteroidných protizápalových liekov pri reumatických ochoreniach:

multidisciplinárneho európskeho expertného panelu. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematický prehľad rizika enterickej infekcie u pacientov užívajúcich supresiu kyseliny. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C, Wilhelm S, Kale-Pradhan P. Sú inhibítory protónovej pumpy spojené s rozvojom pneumónie získanej v komunite? Metaanalýza. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5(3):337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Klopidogrel a inhibítory protónovej pumpy – kde sa nachádzame v roku 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18(18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. a kol. Hromadia dôkazy o liekovej interakcii medzi metotrexátom a inhibítormi protónovej pumpy. onkológ. 2012; 17(4):550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. a kol. Inhibítory protónovej pumpy a riziko zlomeniny: systematický prehľad a metaanalýza pozorovacích štúdií. Am. J. Gastroenterol. 2011; 106(7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Bezpečnostné aspekty a racionálne použitie kombinácie naproxén + ezomeprazol pri liečbe reumatoidnej choroby. liek. Zdravie pacienta Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. a kol. Klinická štúdia: výskyt endoskopických žalúdočných vredov spojených s NSAID u pacientov liečených PN 400 (naproxén plus horčík esomeprazol) vs. entericky potiahnutý naproxén samotný. Potrava. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3): 401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. a kol. Fixná kombinácia enterosolventného naproxénu a ezomeprazolu s okamžitým uvoľňovaním má pri osteoartritíde kolena porovnateľnú účinnosť ako celekoxib: dve randomizované štúdie. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27(6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Nesteroidné protizápalové lieky a gastroprotekcia s inhibítormi protónovej pumpy: zameranie na ketoprofén/omeprazol. Clin. Drug Invest. 2012; 32(4):221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. a kol. Famotidín na prevenciu žalúdočných a dvanástnikových vredov spôsobených nesteroidnými protizápalovými liekmi. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39 Ng F., Tunggal P., Chu W. a kol. Esomeprazol v porovnaní s fa-motidínom v prevencii krvácania do hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom alebo infarktom myokardu Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: pozoruhodný nedostatok liekových interakcií. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofén 800 mg, famotidín 26,6 mg): nový prístup k gastroprotekcii u pacientov s chronickou bolesťou a zápalom, ktorí vyžadujú liečbu nesteroidným protizápalovým liekom. Ther. Adv. Muskuloskeletálny. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. a kol. Dvojito zaslepené randomizované štúdie jednotabletového ibuprofénu/famotidínu s vysokou dávkou vs. Ibuprofén samotný na redukciu žalúdočných a dvanástnikových vredov. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107:379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Použitie aspirínu a ibuprofénu v porovnaní so samotným aspirínom a riziko infarktu myokardu. Arch. Stážista. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. a kol. Súbežné užívanie aspirínu znižuje riziko akútneho infarktu myokardu u užívateľov selektívnych cyklooxygenáza-2 a niektorých neselektívnych nesteroidných protizápalových liekov. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia ibuprofénu, paracetamolu alebo kombinovanej tablety ibuprofén/paracetamol u ľudí z komunity s bolesťou kolena Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

Cyklooxygenázy (COX, COX-1, COX-2) sú enzýmy, ktoré sú zodpovedné za tvorbu prostanoidov, vrátane prostaglandínov, prostacyklínov a tromboxánu. Prostaglandíny sú mediátory zápalových a anafylaktických reakcií a tromboxány sú mediátory vazokonstrikcie. Cyklooxygenázy (COX) katalyzujú premenu voľných mastných kyselín prostanoidov v dvoch krokoch.

Dve izoformy cyklooxygenázy COX-1 a COX-2

COX-1 je produkovaný za normálnych podmienok a je zodpovedný za agregáciu krvných doštičiek, cievny tonus, funkciu obličiek a ochranu gastrointestinálneho traktu.

COX-2 za normálnych podmienok chýba v normálnych tkanivách tela a tvorí sa pod vplyvom určitých cytokínov, ktoré spúšťajú zápalovú odpoveď. Práve COX-2 sa podieľa na vzniku zápalu a bolesti napríklad pri alebo pri premene buniek na metastatické.

COX-2 je zvyčajne jedným z cieľov na potlačenie zápalu liekmi.

SCHÉMA PRÁCE COX-1 A COX-2

COX-2: čo to je?

COX-2 je enzým, ktorý naše telo používa na tvorbu jedného zo zápalových proteínov nazývaných prostaglandín. Blokovanie alebo potlačenie produkcie COX-2 zastavuje produkciu prostaglandínu, čím sa znižuje zápal.

Dráha produkcie COX-2 sa podieľa aj na regulácii bunkového rastu, iniciácii programovanej bunkovej smrti a na expresii cytokínov.(1)

INHIBÍTORY COX-2 AKO PROTIRAKOVINOVÉ LIEKY

COX-2 inhibícia

Inhibícia produkcie COX-2 je mechanizmus, ktorým tradičné liečivé nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), ako je ibuprofén alebo aspirín, znižujú pocit opuchu a bolesti.

Normálne NSAID inhibujú COX-2 aj COX-1, enzým, ktorý pomáha chrániť výstelku žalúdka. Preto dlhodobé užívanie NSAID spôsobuje zníženie imunity a zvyšuje riziko vzniku žalúdočných vredov.(2,3)

V poslednej dobe boli vyvinuté lieky, ktoré môžu byť zamerané na supresiu COX-2, ale dlhodobé užívanie takýchto liekov je stále považované za neisté z hľadiska vedľajších účinkov.(4)

Okrem toho lieky inhibujúce COX-2 stimulujú stres v kardiovaskulárnom systéme a zvyšujú riziko srdcového infarktu, srdcového zlyhania alebo zlyhania obličiek.(5)

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) ako inhibítory COX-2 znižujú schopnosť zrážania krvi, čo predstavuje hrozbu pre ľudí s poruchami krvácania. Zvýšený sklon ku krvácaniu pri užívaní NSAID môže tiež zhoršiť žalúdočné vredy (6 7).

Medzi NSAID patria lieky ako napr ibuprofén, aspirín diklofenak

Medzi selektívne inhibítory COX-2 patria celekoxib, refooxib,zileutón

Prírodné COX-2 inhibítory

COX-2 sa objavuje len ako dôsledok produkcie organizmu v dôsledku zápalovej reakcie.(8) Namiesto potlačenia zápalovej reakcie, odstránenie (zníženie) základného zápalu – primárny zdroj môže znížiť produkciu COX-2 v väčšine prípadov.

Vedci navrhli, že niektorí prírodné COX-2 inhibítory ako alternatíva k drogám, sú preferovanou voľbou pred NSAID.(9,10)

SCHÉMA VPLYVU INHIBÍTOROV COG-2 NA PREVENCIU TROMBÓZY

COX-2 a rôzne choroby

Zápal

Vzhľadom na to, že COX-2 aktivuje zápalové dráhy, je spojená so vznikom rôznych zápalov v organizme.

Potlačenie produkcie COX-2 sa považuje za potenciálny terapeutický cieľ na liečbu zápalu mozgu počas mŕtvica.(11)

Rakovina

Expresia COX-2 je spojená so zvýšeným rizikom rozvoja rakovina žalúdka.(12) Dlhodobá a zvýšená expresia COX-2 je spojená so vznikom , formy agresívnej rakoviny kože.(13) Keďže COX-2 hrá dôležitú úlohu v regulácii bunkovej smrti, môže to vysvetliť asociácia tohto enzýmu s rakovinou všeobecne.(14)

SCHÉMA VPLYVU KYSELINY ARACHIDÓNOVEJ NA VÝVOJ MNOHÝCH OCHORENÍ

Čo zvyšuje COX-2

Faktory, ktoré zvyšujú produkciu COX-2, zahŕňajú nasledujúce látky:

• Kyselina arachidónová. Táto kyselina je prekurzorom COX-2, takže potraviny alebo doplnky stravy s kyselinou arachidónovou zvyšujú aktivitu COX-2.(15)
• Potraviny s vysokým obsahom Omega 6 nenasýtené mastné kyseliny môže podporovať produkciu väčšieho množstva kyseliny arachidónovej. Tieto produkty môžu znižovať účinnosť inhibítorov COX-2, liečivých aj prírodných.(16)

METABOLICKÉ DRÁHY OMEGA-6 A OMEGA-3 POLYNENASÝTENÝCH MASTNÝCH KYSELÍN A VÝVOJ ZÁPALOVÝCH A PROTIZÁPALOVÝCH PROCESOV

Faktory, ktoré znižujú COX-2

Vedci naznačujú, že niekoľko prírodných alternatívnych inhibítorov COX-2 má vyššiu preferenciu pre dlhodobé užívanie ako NSAID.(17)

Hormóny

Hormón progesterón schopný potlačiť faktor NF-kB, ktorý je zodpovedný za aktiváciu génu COX-2. Hormón progesterón teda môže znižovať kontraktilitu maternice.(18)

SCHÉMA INHIBICIE COX-1 A COX-2 NIEKTORÝMI FLAVONOIDMI RASTLIN

Jedlo

Potraviny, ktoré môžu znížiť produkciu COX-2 vedy, zahŕňajú:

1. . Potraviny s vysokým obsahom polyfenolov sú dobrým protizápalovým zdrojom. Polyfenoly môžu inhibovať produkciu COX-2.(19)
2. Hrozno. Hroznové polyfenoly sú tiež schopné potlačiť zvýšenie produkcie COX-2 (testované na myšiach).(20)
3. Mangosteen (Gamma Mangosteen) z Garcinie (21)
4. Všetky bobule bohaté na antokyány (najmä maliny) (22)
5. Avokádo (látka Persenone A) (23)
6. banán (24)
7. Citrusové (25)
8. Potraviny s vysokým obsahom (26)
9. Huby. Považované za dobré inhibítory COX-2 so všeobecnými protizápalovými vlastnosťami (27)
10. (kurkumín) môže zastaviť produkciu COX-2 tým, že zabráni transkripcii (28)
11. Zázvor je považovaný za jeden z najsilnejších inhibítorov COX-2 (29)
12. Muškátový oriešok. Látka myristinis z muškátového orieška selektívne inhibuje COX-2 (30)
13. Aloe vera. Látka aloesín z aloe vera inhibuje COX-2 (31)

Látky alebo biologické prísady

Tento zoznam obsahuje látky, ktoré v potravinách alebo vo forme doplnkov stravy môžu znížiť produkciu COX-2:

1. rybí tuk (32)
2. pterostilbén (33)
3. kyselina kávová (34)
4. butyrát (35)
5. Resveratrol (36,37,38)
6. PQQ (vitamín B14) (39)
7. Kyselina retinová (40)
8. kvercetín (41)
9. Extrakt z granátového jablka, granátové jablko (42, 53)
10. Pycnogenol (43)
11. Kyselina rozmarínová. Považovaný za silný inhibítor COX-2 (44)
12. Glukozamín (45,46)
13. Čínska čiapka (47, 48)
14. Spirulina (49)
15. astaxantín (50)
16. Chrysin (52)
17. škorica (54)
18. Boswellia (55)
19. Willow white (blízko účinku aspirínu) (56)
20. Čierna rasca (57)
21. rooibos (58)
22. Žihľava (59)
23. horký melón (60)
24. Cardomonín z Alpinia katsumadai (61)
25. Extrakt z olivových listov (62)
26. Tulsi (63)
27. Fenikel (64)
28. Kyselina lipoová (65)
29. Salvia miltiorrhiza (Danshen) (66)
30. Astragalus (67)
31. Rehmannia lepkavá (68)
32. Berberine (69)
33. Pestrec mariánsky (71)
34. Reishi (72)
35. Bielizeň (73)
36. zinok (74)
37. med (75)
38. sója (76)
39. Theanín z čaju (77)
40. Cesnak (78)
41. lykopén (79)
42. Epimedium (80)
43. Emodin (81)
44. čučoriedky (82)
45. kyselina ursolová (83)
46. Benzoan sodný (84)
47. paprika (85)
48. Perilla (86)
49. Black cohosh (87)
50. Echinacea purpurea (88)
51. Extrakt z paliny (89)
52. Thunder God Vine (90)
53. Andrographis (91)
54. Ženšen (92)
55. EGCG (z Tea Special Green) (93)
56. harmanček (94)
57. selén (95)

Informačné zdroje

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24619416
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11566484?dopt=Abstract
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11437391?dopt=Abstract
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12451482?dopt=Abstract
5. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12153244?dopt=Abstract
6. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1526555/
7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12033810?dopt=Abstract
8. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10344742?dopt=Abstract
9. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15063780
10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11962253?dopt=Abstract
11. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11181455?dopt=Abstract
12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20211601
13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4196908/
14. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11980644?dopt=Abstract
15. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0027510704001575
16. https://journal-inflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/1476-9255-5-9
17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3151436/
18. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24438088
19. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17635918?dopt=Abstract
20. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19519665
21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18714150
22. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21621527
23. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18569070
24. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15670832
25. https://academic.oup.com/carcin/article/34/12/2814/2464142
26. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4003790/
27. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2860736/
28. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742606/
29. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15630188
30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19140159
31. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24398147
32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002804/
33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4847459/
34. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2789773/
35. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23261483
36. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26026079
37. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22327862
38. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25954974
39. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19287971
40. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19715751
41. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK92757/
42. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24993607
43. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15632379
44. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22919407
45. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17404070
46. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24762604
47. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21850441
48. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906616
49. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24963714
50. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10751555
51. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16800776
52. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10811116
53. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3821876/
54. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3011108/
55. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21239739
56. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11113994?dopt=Abstract
57. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12396300?dopt=Abstract
58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12115530?dopt=Abstract
59. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11592385?dopt=Abstract
60. http://scialert.net/fulltext/?doi=jas.2010.1481.1484&org=11
61. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11748375?dopt=Abstract
62. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16508969
63. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2784024/
64. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1243224

Informácie na tejto stránke neboli hodnotené žiadnou lekárskou organizáciou. Nesnažíme sa diagnostikovať a liečiť žiadnu chorobu. Informácie na stránke sú poskytované len na vzdelávacie účely. Mali by ste sa poradiť so svojím lekárom skôr, ako budete postupovať podľa informácií z tejto stránky, najmä ak ste tehotná, dojčíte, užívate lieky alebo máte akýkoľvek zdravotný problém.