BAR sú nedostatočne študované, ale účinné antihypertenzíva. Antagonisty receptora angiotenzínu II

Antagonisty receptora angiotenzínu II: nové vyhliadky na klinické použitie

I. G. Berezňakov
Charkovská lekárska akadémia postgraduálneho vzdelávania

Antagonisty receptora angiotenzínu II (ARA II) boli zavedené do klinickej praxe začiatkom 90. rokov minulého storočia. Už v roku 1997 boli v USA zaradené do zoznamu hlavných antihypertenzív. Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) a Medzinárodná spoločnosť pre štúdium hypertenzie (ISH) sa po 2 rokoch pripojili k názoru amerických odborníkov. Zoznam indikácií na použitie ARA II sa naďalej rozširuje. V roku 2001 FDA (US Food and Drug Administration) schválila použitie losartanu na spomalenie nástupu konečného štádia chronického zlyhania obličiek a valsartanu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhaním (v prípade intolerancie na inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu). Na Ukrajine sú zaregistrované 4 lieky tejto skupiny, a to zjavne nie je limit. Existuje teda každý dôvod pozrieť sa na ne bližšie.

Renín-angiotenzínový systém (RAS)

RAS sa aktívne podieľa na regulácii krvného tlaku (TK). Kľúčovým prvkom tohto systému je angiotenzín II (A II), ktorý vzniká z neaktívneho angiotenzínu I alebo dokonca angiotenzinogénu pôsobením rôznych enzýmov (schéma). Hlavné účinky A II sú zamerané na zvýšenie krvného tlaku. Má priamy vazokonstrikčný účinok, stimuluje činnosť sympatiko-nadobličkového systému, zvyšuje citlivosť buniek hladkého svalstva ciev na cirkulujúce katecholamíny, stimuluje tvorbu aldosterónu (najsilnejší mineralokortikoid) a podporuje zadržiavanie sodíkových iónov v telo. Objav enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), pod vplyvom ktorého vzniká A II v krvnej plazme z neaktívneho angiotenzínu I, umožnil identifikovať nový cieľ farmakologického pôsobenia. Tak sa objavili ACE inhibítory, ktoré znamenali výrazný pokrok v liečbe nielen arteriálnej hypertenzie, ale aj chronického srdcového zlyhávania, diabetickej a nediabetickej nefropatie a mnohých ďalších ochorení. Použitie ACE inhibítorov však neumožnilo dosiahnuť úplnú blokádu tvorby A II v tele. Čoskoro sa ukázalo, že sa tvorí nielen v krvi pod vplyvom ACE, ale aj v tkanivách, pod vplyvom iných enzýmov. V priebehu štúdia účinkov A II bolo možné zistiť, že sa v orgánoch a tkanivách viaže na špecifické receptory a všetky hlavné presorické (zvyšujúce krvný tlak) účinky sa realizujú väzbou na receptory typu 1 (AT1).

V súčasnosti boli opísané ďalšie 3 typy receptorov, ale ich funkcie je potrebné preskúmať. Najmä stimulácia receptorov typu 2 (AT2) spôsobuje množstvo účinkov, ktoré sú opačné ako tie, ktoré sa vyvíjajú pri stimulácii receptorov typu 1. Vytvorenie liekov, ktoré blokujú AT1 receptory, teda predstavuje atraktívnu alternatívu k ACE inhibítorom, pretože umožňuje potlačiť nežiaduce účinky A II bez ohľadu na to, či sa tvorí v krvi alebo v tkanivách. Ďalšie možnosti sa otvárajú pri súčasnej stimulácii AT2 receptorov. Okrem toho ACE inhibítory predlžujú cirkuláciu bradykinínu v krvi, čo je spojené s niektorými vedľajšími účinkami pri užívaní týchto liekov, najmä suchým kašľom. Špecifická blokáda AT1 receptorov neovplyvňuje metabolizmus bradykinínu v tele, čo umožňuje predpovedať lepšiu znášanlivosť takýchto liekov. Uvedené poslúžilo ako teoretický základ pre vývoj a implementáciu špecifických ARA II do klinickej praxe.

ARA II: porovnávacie charakteristiky

Na základe ich chemickej štruktúry sa rozlišujú tieto ARA II:

• bifenyltetrazoly (losartan, irbesartan, kandesartan);
• nebifenylové tetrazoly (telmisartan, eprosartan);
• nehetorocyklické zlúčeniny (valsartan).

Losartan (kozaar) a kandesartan sú proliečivá (to znamená, že sa priamo v ľudskom tele premieňajú na účinné látky). Pri metabolizme oboch liečiv vznikajú látky s farmakologickou aktivitou. Na rozdiel od losartanu a kandesartanu má valsartan (Diovan) spočiatku farmakologickú aktivitu a nemá aktívne metabolity. Okrem toho je valsartan nekompetitívny (neprekonateľný) antagonista A II a má najvyššiu afinitu k receptorom AT1. To znamená, že vysoké koncentrácie A II nie sú schopné vytesniť valsartan z väzbových miest s receptormi AT1 a stimulácia neblokovaných receptorov AT2 cirkuláciou A II môže spôsobiť ďalšie pozitívne účinky.

Použitie ARA II na arteriálnu hypertenziu

Epidemiologické štúdie naznačujú, že arteriálna hypertenzia (AH) je registrovaná u 15–30 % dospelej populácie planéty. Existujú určité geografické rozdiely v prevalencii tohto ochorenia. V niektorých afrických krajinách je teda zvýšený krvný tlak zistený u 6 % dospelej populácie, zatiaľ čo v škandinávskych krajinách je toto číslo 5–6 krát vyššie. V roku 2000 bolo na Ukrajine evidovaných 7 645 306 pacientov s hypertenziou, čo je asi 18,8 % dospelej populácie. Zároveň sa prevalencia hypertenzie na Ukrajine v porovnaní s rokom 1997 zvýšila o 40 % a v porovnaní s rokom 1999 o 18 %.

V odporúčaniach Expertného výboru WHO a Medzinárodného inštitútu hygieny (1999) na diagnostiku a liečbu hypertenzie bolo ako lieky prvej voľby zaradených 6 tried antihypertenzív: diuretiká, β-blokátory, antagonisty vápnika, ACE inhibítory, α-blokátory a ARB II. Predpokladalo sa, že všetky majú rovnakú schopnosť znižovať krvný tlak a predchádzať vzniku kardiovaskulárnych komplikácií hypertenzie. Klinické štúdie ukončené v tom čase ukázali, že ani antagonisty vápnika, ani ACE inhibítory nie sú horšie ako diuretiká a β-blokátory (ale nie sú nad nimi lepšie) v schopnosti znižovať riziko úmrtia na kardiovaskulárne príčiny a výskyt závažných kardiovaskulárnych ochorení v pacientov s hypertenziou, cievnymi ochoreniami (ako je infarkt myokardu a mŕtvica). Diuretiká a β-blokátory boli vybrané ako komparátory, pretože ich prínos pri hypertenzii bol presvedčivo preukázaný vo veľkých, dobre navrhnutých klinických štúdiách.

V roku 2000 sa objavili prvé pochybnosti o „rovnosti“ všetkých šiestich tried hlavných antihypertenzív. Rozsiahla štúdia ALLHAT (jej názov v preklade znamená štúdia antihypertenzívnej a hypolipidemickej liečby na prevenciu infarktu) zahŕňala 42 tisíc pacientov s hypertenziou s vysokým rizikom kardiovaskulárnych ochorení. Primárnym cieľom tejto štúdie bolo zistiť, či antagonisty vápnika (amlodipín), ACE inhibítory (lisinopril) a α1-blokátory (doxazosín) znižujú kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu v porovnaní s diuretikom (chlórtalidón). V roku 2000 bola štúdia predčasne zastavená v skupine pacientov užívajúcich doxazosín. V tom čase bolo v tejto skupine sledovaných 9067 pacientov. Pri porovnaní výsledkov liečby hypertenzie u pacientov užívajúcich doxazosín a u pacientov užívajúcich chlórtalidón (15 268 osôb) bola zistená rovnaká antihypertenzná účinnosť oboch liekov. Najmä systolický krvný tlak klesol na 137 a 134 mmHg. čl. (rozdiely nie sú štatisticky významné). V skupine pacientov užívajúcich doxazosín však bola kardiovaskulárna morbidita a mortalita o 25 % vyššia (p< 0,0001), а риск возникновения инсульта - на 19% выше (p = 0,04), чем у больных, получавших хлорталидон. Был сделан вывод, что α1-адреноблокаторы, в частности доксазозин, уступают диуретикам по способности предупреждать сердечно-сосудистые осложнения АГ и, следовательно, не должны рассматриваться в качестве средств 1-го ряда в лечении этого заболевания.

V marci tohto roku boli zverejnené výsledky štúdie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study), ktorá zrejme spôsobí vážnu revíziu moderných predstáv o úlohe rôznych tried antihypertenzív v liečbe hypertenzia. Táto štúdia ako prvá ukázala, že ARB II (losartan) je lepší ako β-blokátory (atenolol) vo svojej schopnosti predchádzať kardiovaskulárnej morbidite a mortalite u pacientov s hypertenziou. Doteraz neexistujú dôkazy tohto druhu pre žiadnu triedu antihypertenzív.

Štúdia LIFE zahŕňala 9 193 pacientov s hypertenziou vo veku 55–80 rokov s TK v sede 160–200/95–115 mmHg. čl. Povinnou podmienkou na zaradenie bola prítomnosť známok hypertrofie ľavej komory na EKG, t.j. všetci pacienti mali zvýšené riziko nežiaducich následkov. Losartan bol predpísaný v dávke 50–100 mg/deň. a ak je to potrebné, v kombinácii s hydrochlorotiazidom v dávke 12,5 – 25 mg/deň. Porovnávacie liečivo, atenolol, sa tiež použilo v dávke 50–100 mg/deň. V prípade potreby sa k nemu pridával hydrochlorotiazid v dávke 12,5–25 mg/deň. Všetky lieky boli predpísané raz denne. Dĺžka sledovania bola v priemere 4,8 ± 0,9 roka.

Cieľom štúdie bolo porovnať kardiovaskulárnu morbiditu a mortalitu (úmrtie na kardiovaskulárne príčiny + infarkt myokardu + cievna mozgová príhoda) v skupinách pacientov užívajúcich losartan a atenolol.

V skupine pacientov užívajúcich losartan sa zistilo významné zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality v porovnaní so skupinou pacientov užívajúcich atenolol. Toto zníženie bolo dosiahnuté najmä vďaka zníženiu počtu úderov. Okrem toho bol výskyt novodiagnostikovaného diabetes mellitus v skupine s losartanom o 25 % nižší a znášanlivosť losartanu bola výrazne lepšia ako atenolol.

Ak sa získané výsledky potvrdia v iných porovnávacích štúdiách ARA II s antihypertenzívami iných tried, stratégia a taktika liečby hypertenzie sa radikálne prehodnotí. Jednou z takýchto štúdií je najmä VALUE, ktorá porovnávala valsartan s amlodipínom u 15 320 vysokorizikových pacientov s hypertenziou. Dokončenie tejto štúdie sa očakáva v roku 2004.

Ďalšou výhodou APA II je jej priaznivý vplyv na sexuálne funkcie. Doteraz je presvedčivo dokázané, že prevalencia sexuálnych problémov u mužov s neliečenou hypertenziou je výrazne vyššia ako u mužov s normálnymi hodnotami krvného tlaku. Okrem toho sa riziko sexuálnej dysfunkcie zvyšuje pri liečbe diuretikami, centrálnymi sympatolytikami (metyldopa, klonidín) a betablokátormi (najmä neselektívnymi). Porovnávacie štúdie valsartanu a losartanu s β-blokátormi ukázali, že ARA II nespôsobuje zhoršenie sexuálnej funkcie na rozdiel od porovnávaných liekov a rozdiely dosahujú štatistickú významnosť. Okrem toho sa valsartan nelíši od placeba vo svojej schopnosti ovplyvňovať sexuálne funkcie.

Použitie ARA II pri diabetes mellitus

Diabetes mellitus možno právom považovať za kardiovaskulárne ochorenie. Prítomnosť diabetes mellitus II. typu zvyšuje riziko ischemickej choroby srdca 2–3-krát u mužov a 4-5-krát u žien. Diabetes mellitus zvyšuje riziko nežiaducich následkov (úmrtie, infarkt myokardu, readmisia do 1 roka) pri akútnom koronárnom syndróme takmer 5-krát. Riziko úmrtia u diabetických pacientov, ktorí neprekonali infarkt myokardu, sa nelíši od rizika u pacientov, ktorí prekonali infarkt myokardu, ale nemajú cukrovku. Podiel makrovaskulárnych komplikácií (predovšetkým infarkt myokardu a cievna mozgová príhoda) v štruktúre mortality u pacientov s diabetes mellitus II. typu dosahuje 65 %.

Jednou zo závažných a neustále progredujúcich komplikácií diabetes mellitus je diabetická nefropatia. Štúdie uskutočnené v minulých rokoch presvedčivo preukázali schopnosť ACE inhibítorov spomaliť nástup konečného štádia chronického zlyhania obličiek u pacientov s diabetickou nefropatiou. V roku 2001 boli publikované výsledky štúdie RENAAL, do ktorej bolo zaradených 1513 pacientov s diabetes mellitus II.typu vo veku 31–70 rokov, ktorí mali albuminúriu (strata bielkovín viac ako 300 mg/deň močom) a poruchu funkcie obličiek. 751 ľudí dostávalo losartan 50–100 mg/deň, 762 pacientov dostávalo placebo. Priemerná dĺžka sledovania bola 3,5 roka.Počas tohto obdobia bol výskyt chronického zlyhania obličiek v konečnom štádiu v skupine s aktívnou liečbou o 28 % nižší. Schopnosť spomaliť nástup konečného štádia chronického zlyhania obličiek je očividne vlastnosť, ktorá je vlastná všetkým ARA II, keďže výsledky blízke tým, ktoré sa dosiahli pri RENAAL, sa získali aj v štúdiách MARVAL (s valsartanom), IDNT (s irbesartanom) a ďalšie.

Použitie ARA II pri chronickom srdcovom zlyhaní

Chronické srdcové zlyhanie (CHF) je veľmi vážnym klinickým problémom, predovšetkým pre jeho extrémne zlú prognózu. Mortalita do 5 rokov v prítomnosti CHF je teda 26–75 % a 34 % pacientov s CHF zomiera v dôsledku cievnej mozgovej príhody alebo infarktu myokardu.

Štúdie ARA II pri CHF uskutočnené pred minulým rokom boli relatívne neúspešné. Najmä štúdia ELITE II, navrhnutá tak, aby dokázala nadradenosť losartanu nad ACE inhibítorom kaptoprilom, túto hypotézu nepotvrdila. Štúdia RESOLVD, ktorá porovnávala kandesartan s enalaprilom, bola tiež predčasne zastavená pre vyššiu mortalitu v skupinách pacientov užívajúcich kandesartan a najmä kombináciu tohto lieku s enalaprilom.

V tomto smere si osobitnú pozornosť zaslúži štúdia Val-HeFT, ktorá zahŕňala 5010 pacientov s CHF funkčnej triedy II–IV podľa klasifikácie New York Heart Association. Všetci pacienti dostávali modernú a účinnú liečbu CHF (ACE inhibítory – viac ako 90 % pacientov, β-blokátory – asi tretina). Pridanie valsartanu k tejto terapii v porovnaní s placebom viedlo k zníženiu počtu hospitalizácií v dôsledku zhoršenia CHF, zlepšeniu kvality života a objektívnych symptómov (dýchavičnosť, sipot na pľúcach a pod.). Zvlášť významný účinok sa dosiahol u tých pacientov, ktorí dostávali buď ACE inhibítor, β-blokátor, alebo neužívali žiadne z týchto liekov. Súčasne pridanie valsartanu pacientom užívajúcim ACE inhibítor aj β-blokátor viedlo k zhoršeniu ochorenia. Získané výsledky umožnili FDA schváliť použitie valsartanu u pacientov s CHF, ktorí nedostávajú ACE inhibítory (napríklad pre vedľajšie účinky – kašeľ, angioedém atď.).

Záver

Doteraz nazhromaždené dôkazy naznačujú, že antagonisty receptora angiotenzínu II nie sú len bezpečnou alternatívou k ACE inhibítorom pri liečbe arteriálnej hypertenzie. ARA II je možné s úspechom použiť namiesto ACE inhibítorov (alebo spolu s nimi) pri liečbe chronického srdcového zlyhania (valsartan), na spomalenie nástupu konečného štádia chronického zlyhania obličiek (losartan), pri hypertenzii sú možno napr. najúčinnejšia trieda antihypertenzív na zníženie kardiovaskulárnej morbidity a mortality.

Literatúra

1. Sirenko Yu.M. Arteriálna hypertenzia 2002.- Kyjev: Morion, 2002
2. Dahlхf B. a kol. Kardiovaskulárna morbidita a mortalita v štúdii Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): randomizovaná štúdia proti atenololu. Lancet 2002; 359:995-1003.
3. Fogari R., Zoppi A., Poletti L., Marasi G., Mugellini A., Corradi L. Sexuálna aktivita u hypertenzných mužov liečených valsartanom alebo karvedilolom: krížová štúdia. Am. J. Hypertens. 2001; 14(1):27-31
4. American Diabetes Association. Diabetes 1996 vitálna štatistika. Chicago: Am. Diab. Ass., 1996, 29.
5. Cohn J.N., Tognoni G. Randomizovaná štúdia blokátora angiotenzínového receptora valsartanu pri chronickom zlyhaní srdca. N.Engl. J. Med. 2001; 345 (23): 1667–75.

V súčasnosti sú najviac preštudované dva typy receptorov pre angiotenzín II, ktoré vykonávajú rôzne funkcie - angiotenzínové receptory-1 a -2.

Angiotenzínové receptory-1 sú lokalizované v cievnej stene, nadobličkách a pečeni.

Účinky sprostredkované receptorom angiotenzínu-1 :
• Vazokonstrikcia.
• Stimulácia syntézy a sekrécie aldosterónu.
• Tubulárna reabsorpcia sodíka.
• Znížený prietok krvi obličkami.
• Proliferácia buniek hladkého svalstva.
• Hypertrofia srdcového svalu.
• Zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu.
• Stimulácia uvoľňovania vazopresínu.
• Inhibícia tvorby renínu.

Angiotenzínové receptory-2 sú prítomné v centrálnom nervovom systéme, cievnom endoteli, nadobličkách, reprodukčných orgánoch (vaječníky, maternica). Počet angiotenzínových receptorov-2 v tkanivách nie je konštantný: ich počet sa prudko zvyšuje s poškodením tkaniva a aktiváciou reparačných procesov.

Účinky sprostredkované receptorom angiotenzínu-2 :
• Vazodilatácia.
• Natriuretický účinok.
• Uvoľňovanie NO a prostacyklínu.
• Antiproliferatívny účinok.
• Stimulácia apoptózy.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sa vyznačujú vysokým stupňom selektivity pre receptory angiotenzínu-1 (pomer indikátorov selektivity pre receptory angiotenzínu-1 a -2 je 10 000-30 000:1). Lieky v tejto skupine blokujú receptory angiotenzínu-1.

V dôsledku toho sa pri použití antagonistov receptora angiotenzínu II zvyšujú hladiny angiotenzínu II a pozoruje sa stimulácia receptorov angiotenzínu-2.

Autor: chemická štruktúra Antagonisty receptora angiotenzínu II možno rozdeliť do 4 skupín:

• Bifenyltetrazolové deriváty (losartan, kandesartan, irbesartan).
• Nebifenylové deriváty tetrazolu (telmisartan).
• Nebifenylové netetrazoly (eprosartan).
• Neheterocyklické deriváty (valsartan).

Väčšina liekov v tejto skupine (napríklad irbesartan, kandesartan, losartan, telmisartan) sú nekompetitívnymi antagonistami receptora angiotenzínu II. Eprosartan je jediný kompetitívny antagonista, ktorého účinok je prekonaný vysokými hladinami angiotenzínu II v krvi.

Antagonisty receptora angiotenzínu II majú hypotenzívne, antiproliferatívne a natriuretické účinky .

Mechanizmus hypotenzný účinok Antagonisty receptora angiotenzínu II majú eliminovať vazokonstrikciu spôsobenú angiotenzínom II, znižovať tonus sympatiko-nadobličkového systému a zvyšovať vylučovanie sodíka. Takmer všetky lieky v tejto skupine vykazujú hypotenzívny účinok, keď sa užívajú raz denne a umožňujú vám kontrolovať krvný tlak počas 24 hodín.

Nástup hypotenzného účinku valsartanu sa teda pozoruje do 2 hodín, maximálne 4–6 hodín po perorálnom podaní. Po užití lieku antihypertenzný účinok pretrváva viac ako 24 hodín.Maximálny terapeutický účinok sa rozvinie po 2–4 týždňoch. od začiatku liečby a pretrváva pri dlhodobej terapii.

Nástup antihypertenzívneho účinku kandesartanu po užití prvej dávky sa rozvinie do 2 hodín.Počas prebiehajúcej terapie liekom vo fixnej ​​dávke sa maximálne zníženie krvného tlaku zvyčajne dosiahne do 4 týždňov a počas liečby sa udržiava.

Pri užívaní telmisartanu sa maximálny hypotenzný účinok zvyčajne dosiahne 4-8 týždňov po začiatku liečby.

Farmakologicky sa antagonisty receptora angiotenzínu II líšia stupňom afinity k receptorom angiotenzínu, čo ovplyvňuje trvanie ich účinku. Takže pre losartan je tento ukazovateľ približne 12 hodín, pre valsartan - približne 24 hodín, pre telmisartan - viac ako 24 hodín.

Antiproliferatívny účinok Antagonisty receptora angiotenzínu II určujú organoprotektívne (kardio- a renoprotektívne) účinky týchto liečiv.

Kardioprotektívny účinok sa realizuje regresiou hypertrofie myokardu a hyperplázie svalov cievnej steny, ako aj zlepšením funkčného stavu cievneho endotelu.

Renoprotektívny účinok liekov tejto skupiny na obličky je blízky účinku ACE inhibítorov, sú však zaznamenané určité rozdiely. Antagonisty receptora angiotenzínu II majú teda na rozdiel od ACE inhibítorov menej výrazný účinok na tonus eferentných arteriol, zvyšujú prietok krvi obličkami a neovplyvňujú rýchlosť glomerulárnej filtrácie.

K hlavnému rozdiely vo farmakodynamike Antagonisty receptora angiotenzínu II a ACE inhibítory zahŕňajú:

• Pri predpisovaní antagonistov receptora angiotenzínu II sa pozoruje výraznejšia eliminácia biologických účinkov angiotenzínu II v tkanivách ako pri použití ACE inhibítorov.
• Stimulačný účinok angiotenzínu II na receptory angiotenzínu-2 zosilňuje vazodilatačné a antiproliferatívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II.
• Antagonisty receptora angiotenzínu II majú miernejší účinok na renálnu hemodynamiku ako pri použití ACE inhibítorov.
• Pri predpisovaní antagonistov receptora angiotenzínu II sa nevyskytujú žiadne nežiaduce účinky spojené s aktiváciou kinínového systému.

Renoprotektívny účinok liekov tejto skupiny sa prejavuje aj poklesom mikroalbuminúrie u pacientov s arteriálnou hypertenziou a diabetickou nefropatiou.

Renoprotektívne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa pozorujú, keď sa používajú v dávkach nižších ako tie, ktoré vyvolávajú hypotenzný účinok. To môže mať ďalší klinický význam u pacientov so závažným chronickým zlyhaním obličiek alebo srdcovým zlyhaním.

Natriuretický účinok Antagonisty receptora angiotenzínu II sú spojené s blokádou receptorov angiotenzínu-1, ktoré regulujú reabsorpciu sodíka v distálnych tubuloch obličiek. Preto sa pri užívaní liekov tejto skupiny zvyšuje vylučovanie sodíka močom.

Dodržiavanie diéty s nízkym obsahom sodnej soli zosilňuje renálne a neurohumorálne účinky antagonistov receptora angiotenzínu II: hladina aldosterónu sa výraznejšie znižuje, obsah renínu v plazme sa zvyšuje a na pozadí nezmenenej rýchlosti glomerulárnej filtrácie sa pozoruje stimulácia natriurézy . So zvýšeným príjmom kuchynskej soli do tela tieto účinky slabnú.

Farmakokinetické parametre antagonistov receptora angiotenzínu II sú sprostredkované lipofilitou týchto liečiv. Losartan je najviac hydrofilný a telmisartan je najviac lipofilný spomedzi liečiv v tejto skupine.

V závislosti od lipofility sa mení distribučný objem antagonistov receptora angiotenzínu II. Telmisartan má najvyššiu mieru.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sa líšia svojimi farmakokinetickými charakteristikami: biologická dostupnosť, polčas rozpadu, metabolizmus.

Valsartan, losartan, eprosartan sa vyznačujú nízkou a variabilnou biologickou dostupnosťou (10-35 %). Najnovšia generácia antagonistov receptora angiotenzínu II (kandesartan, telmisartan) má vyššiu biologickú dostupnosť (50 – 80 %).

Po perorálnom podaní antagonistov receptora angiotenzínu II sa maximálne koncentrácie týchto liekov v krvi dosiahnu po 2 hodinách.Pri dlhodobom pravidelnom užívaní sa rovnovážny stav, čiže rovnováha, koncentrácia dosiahne po 5-7 dňoch.

Antagonisty receptora angiotenzínu II sa vyznačujú vysokým stupňom väzby na plazmatické proteíny (viac ako 90 %), najmä na albumín, čiastočne na α 1-kyslý glykoproteín, γ-globulín a lipoproteíny. Silná väzba na proteíny však neovplyvňuje plazmatický klírens a distribučný objem liečiv v tejto skupine.

Antagonisty receptora angiotenzínu II majú dlhý polčas - od 9 do 24 hodín.Vzhľadom na tieto vlastnosti je frekvencia podávania liekov v tejto skupine 1 krát / deň.

Lieky v tejto skupine podliehajú čiastočnému (menej ako 20 %) metabolizmu v pečeni pôsobením glukuronyltransferázy alebo pečeňového mikrozomálneho systému zahŕňajúceho cytochróm P450. Ten sa podieľa na metabolizme losartanu, irbesartanu a kandesartanu.

Cesta eliminácie antagonistov receptora angiotenzínu II je prevažne extrarenálna – viac ako 70 % dávky. Menej ako 30 % dávky sa vylučuje obličkami.

Farmakokinetické parametre antagonistov receptora angiotenzínu II

Droga	Biologická dostupnosť (%)	Väzba na plazmatické bielkoviny (%)	Maximálna koncentrácia (h)	Polčas rozpadu (h)	Distribučný objem (l)	vylučovanie (%)
						Pečeňové	Renálna
Valsartan	23	94-97	2-4	6-7	17	70	30
Irbesartan	60-80	96	1,5-2	11-15	53-93	Viac ako 75	20
Candesartan	42	Viac ako 99	4	9	10	68	33
losartan	33	99	1-2	2 (6-7)	34 (12)	65	35
Telmisartan	42-58	Viac ako 98	0,5-1	24	500	Viac ako 98	Menej ako 1
Eprosartan	13	98	1-2	5-9	13	70	30

U pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene možno pozorovať zvýšenie biologickej dostupnosti, maximálnej koncentrácie a plochy pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC) losartanu, valsartanu a telmisartanu.

Podskupina drog vylúčené. Zapnúť

Popis

Antagonisty receptora angiotenzínu II alebo blokátory receptora AT 1 sú jednou z nových skupín antihypertenzív. Kombinuje lieky, ktoré modulujú fungovanie systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) prostredníctvom interakcie s receptormi angiotenzínu.

RAAS hrá dôležitú úlohu v regulácii krvného tlaku, patogenéze arteriálnej hypertenzie a chronického srdcového zlyhania (CHF), ako aj mnohých ďalších ochorení. Angiotenzíny (z angio- cievne a napätie- napätie) - peptidy vznikajúce v tele z angiotenzinogénu, čo je glykoproteín (alfa 2 globulín) krvnej plazmy syntetizovaný v pečeni. Vplyvom renínu (enzým tvorený v juxtaglomerulárnom aparáte obličiek) sa polypeptid angiotenzinogénu, ktorý nemá presorickú aktivitu, hydrolyzuje, pričom vzniká angiotenzín I, biologicky neaktívny dekapeptid, ktorý ľahko podlieha ďalším transformáciám. Pod vplyvom angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE), ktorý sa tvorí v pľúcach, sa angiotenzín I premieňa na oktapeptid – angiotenzín II, ktorý je vysoko aktívnou endogénnou presorickou zlúčeninou.

Angiotenzín II je hlavným efektorovým peptidom RAAS. Má silný vazokonstrikčný účinok, zvyšuje periférnu vaskulárnu rezistenciu a spôsobuje rýchle zvýšenie krvného tlaku. Okrem toho stimuluje sekréciu aldosterónu a vo vysokých koncentráciách zvyšuje sekréciu antidiuretického hormónu (zvýšená reabsorpcia sodíka a vody, hypervolémia) a spôsobuje aktiváciu sympatiku. Všetky tieto účinky prispievajú k rozvoju hypertenzie.

Angiotenzín II sa rýchlo metabolizuje (polčas - 12 minút) za účasti aminopeptidázy A s tvorbou angiotenzínu III a potom pod vplyvom aminopeptidázy N - angiotenzínu IV, ktoré majú biologickú aktivitu. Angiotenzín III stimuluje produkciu aldosterónu v nadobličkách a má pozitívnu inotropnú aktivitu. Angiotenzín IV sa pravdepodobne podieľa na regulácii hemostázy.

Je známe, že okrem RAAS systémového krvného obehu, ktorých aktivácia vedie ku krátkodobým účinkom (vrátane vazokonstrikcie, zvýšeného krvného tlaku, sekrécie aldosterónu), existujú lokálne (tkanivové) RAAS v rôznych orgánoch a tkanivách. , vrát. v srdci, obličkách, mozgu, cievach. Zvýšená aktivita tkaniva RAAS spôsobuje dlhodobé účinky angiotenzínu II, ktoré sa prejavujú štrukturálnymi a funkčnými zmenami v cieľových orgánoch a vedú k rozvoju patologických procesov ako hypertrofia myokardu, myofibróza, aterosklerotické poškodenie mozgových ciev, poškodenie obličiek atď. .

Teraz sa ukázalo, že u ľudí, okrem ACE-závislej dráhy premeny angiotenzínu I na angiotenzín II, existujú alternatívne dráhy zahŕňajúce chymázy, katepsín G, tonín a iné serínové proteázy. Chymázy alebo proteázy podobné chymotrypsínu sú glykoproteíny s molekulovou hmotnosťou približne 30 000. Chymázy majú vysokú špecificitu pre angiotenzín I. V rôznych orgánoch a tkanivách prevládajú buď ACE závislé alebo alternatívne dráhy tvorby angiotenzínu II. Srdcová serínová proteáza, jej DNA a mRNA sa teda našli v ľudskom tkanive myokardu. Navyše najväčšie množstvo tohto enzýmu je obsiahnuté v myokarde ľavej komory, kde chymázová dráha predstavuje viac ako 80 %. V interstíciu myokardu, adventícii a cievnom médiu prevláda tvorba angiotenzínu II závislá od chemázy, zatiaľ čo tvorba závislá od ACE sa vyskytuje v krvnej plazme.

Angiotenzín II sa môže tvoriť aj priamo z angiotenzinogénu prostredníctvom reakcií katalyzovaných tkanivovým aktivátorom plazminogénu, tonínom, katepsínom G atď.

Predpokladá sa, že aktivácia alternatívnych dráh tvorby angiotenzínu II hrá dôležitú úlohu v procesoch kardiovaskulárnej remodelácie.

Fyziologické účinky angiotenzínu II, podobne ako iných biologicky aktívnych angiotenzínov, sa realizujú na bunkovej úrovni prostredníctvom špecifických receptorov angiotenzínu.

Doteraz bola preukázaná existencia niekoľkých podtypov receptorov angiotenzínu: AT 1, AT 2, AT 3 a AT 4 atď.

U ľudí boli identifikované a najúplnejšie študované dva podtypy membránovo viazaných receptorov angiotenzínu II spojených s G-proteínom – podtypy AT 1 a AT 2.

ATi receptory sú lokalizované v rôznych orgánoch a tkanivách, hlavne v hladkom svalstve ciev, srdci, pečeni, kôre nadobličiek, obličkách, pľúcach a v niektorých oblastiach mozgu.

Väčšina fyziologických účinkov angiotenzínu II, vrátane nepriaznivých, je sprostredkovaná AT1 receptormi:

Arteriálna vazokonstrikcia, vrát. vazokonstrikcia arteriol obličkových glomerulov (najmä eferentných), zvýšený hydraulický tlak v obličkových glomerulách,

zvýšená reabsorpcia sodíka v proximálnych renálnych tubuloch,

Sekrécia aldosterónu kôrou nadobličiek

sekrécia vazopresínu, endotelínu-1,

Renin uvoľnenie

zvýšené uvoľňovanie norepinefrínu zo sympatických nervových zakončení, aktivácia sympaticko-nadobličkového systému,

Proliferácia buniek hladkého svalstva ciev, intimálna hyperplázia, hypertrofia kardiomyocytov, stimulácia vaskulárnych a srdcových remodelačných procesov.

Pri arteriálnej hypertenzii na pozadí nadmernej aktivácie RAAS účinky angiotenzínu II sprostredkované receptorom AT1 priamo alebo nepriamo prispievajú k zvýšeniu krvného tlaku. Okrem toho je stimulácia týchto receptorov sprevádzaná škodlivým účinkom angiotenzínu II na kardiovaskulárny systém, vrátane rozvoja hypertrofie myokardu, zhrubnutia stien tepien atď.

Účinky angiotenzínu II, sprostredkované AT2 receptormi, boli objavené až v posledných rokoch.

Veľký počet AT2 receptorov sa našiel v tkanivách plodu (vrátane mozgu). V postnatálnom období sa počet AT2 receptorov v ľudských tkanivách znižuje. Experimentálne štúdie, najmä na myšiach, u ktorých bol porušený gén kódujúci receptory AT2, naznačujú ich zapojenie do procesov rastu a dozrievania, vrátane bunkovej proliferácie a diferenciácie, vývoja embryonálnych tkanív a tvorby exploračného správania.

AT 2 receptory sa nachádzajú v srdci, cievach, nadobličkách, obličkách, niektorých oblastiach mozgu, reprodukčných orgánoch, vr. v maternici, atretických ovariálnych folikuloch a tiež v kožných ranách. Ukázalo sa, že počet AT2 receptorov sa môže zvýšiť s poškodením tkaniva (vrátane krvných ciev), infarktom myokardu a srdcovým zlyhaním. Predpokladá sa, že tieto receptory sa môžu podieľať na procesoch regenerácie tkaniva a programovanej bunkovej smrti (apoptózy).

Nedávne štúdie ukazujú, že kardiovaskulárne účinky angiotenzínu II sprostredkované receptormi AT2 sú opačné ako účinky spôsobené stimuláciou receptorov ATi a sú relatívne slabo vyjadrené. Stimulácia AT 2 receptorov je sprevádzaná vazodilatáciou, inhibíciou rastu buniek vr. potlačenie bunkovej proliferácie (endotelové bunky a bunky hladkého svalstva cievnej steny, fibroblasty a pod.), inhibícia hypertrofie kardiomyocytov.

Fyziologická úloha receptorov angiotenzínu II typu 2 (AT 2) u ľudí a ich vzťah s kardiovaskulárnou homeostázou nie je v súčasnosti úplne objasnený.

Boli syntetizované vysoko selektívne antagonisty receptora AT2 (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), ktoré sa používajú v experimentálnych štúdiách RAAS.

Iné receptory angiotenzínu a ich úloha u ľudí a zvierat boli málo študované.

Subtypy receptorov ATi, AT 1a a AT 1b, ktoré sa líšia svojou afinitou k agonistom peptidového angiotenzínu II (tieto podtypy sa u ľudí nenašli), boli izolované z bunkovej kultúry potkanieho mezangia. Subtyp receptora AT1c, ktorého fyziologická úloha ešte nie je jasná, bol izolovaný z potkanej placenty.

AT 3 receptory s afinitou k angiotenzínu II sa nachádzajú na neurónových membránach, ich funkcia nie je známa. AT4 receptory sa nachádzajú na endotelových bunkách. Interakciou s týmito receptormi stimuluje angiotenzín IV uvoľňovanie inhibítora aktivátora plazminogénu typu 1 z endotelu. AT 4 receptory sa nachádzajú aj na membránach neurónov, vr. v hypotalame, pravdepodobne v mozgu, sprostredkovávajú kognitívne funkcie. Okrem angiotenzínu IV má angiotenzín III tiež tropizmus pre AT4 receptory.

Dlhodobé štúdie RAAS odhalili nielen význam tohto systému pri regulácii homeostázy, pri rozvoji kardiovaskulárnych patológií a vplyve na funkcie cieľových orgánov, z ktorých najvýznamnejšie sú srdce, cievy, obličiek a mozgu, ale viedli aj k vytvoreniu liekov, cielene pôsobiacich na jednotlivé časti RAAS.

Vedeckým základom pre vytvorenie liekov, ktoré pôsobia blokovaním receptorov angiotenzínu, bolo štúdium inhibítorov angiotenzínu II. Experimentálne štúdie ukazujú, že antagonisty angiotenzínu II schopné blokovať jeho tvorbu alebo pôsobenie a tým znižovať aktivitu RAAS sú inhibítory tvorby angiotenzinogénu, inhibítory syntézy renínu, inhibítory tvorby alebo aktivity ACE, protilátky, antagonisty receptora angiotenzínu, vrátane syntetických nepeptidové zlúčeniny, konkrétne blokujúce AT 1 receptory atď.

Prvým blokátorom receptora angiotenzínu II zavedeným do terapeutickej praxe v roku 1971 bol saralazín, peptidová zlúčenina podobná štruktúre angiotenzínu II. Saralazín blokoval presorický účinok angiotenzínu II a znižoval tonus periférnych ciev, znižoval obsah aldosterónu v plazme a znižoval krvný tlak. V polovici 70. rokov však skúsenosti s používaním saralazínu ukázali, že má čiastočné agonistické vlastnosti a v niektorých prípadoch poskytuje zle predvídateľný účinok (vo forme nadmernej hypotenzie alebo hypertenzie). Súčasne sa dobrý hypotenzívny účinok prejavil pri stavoch spojených s vysokými hladinami renínu, zatiaľ čo na pozadí nízkych hladín angiotenzínu II alebo pri rýchlej injekcii sa krvný tlak zvýšil. Kvôli prítomnosti agonistických vlastností, ako aj kvôli zložitosti syntézy a potrebe parenterálneho podávania sa saralazín nedostal do širokého praktického využitia.

Začiatkom 90-tych rokov bol syntetizovaný prvý nepeptidový selektívny antagonista ATi receptora, účinný pri perorálnom užívaní – losartan, ktorý získal praktické využitie ako antihypertenzívum.

V súčasnosti sa vo svetovej medicínskej praxi používa alebo klinicky skúša viacero syntetických nepeptidových selektívnych blokátorov AT 1 - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan a tazosartan nie sú ešte zaregistrovaný v Rusku).

Existuje niekoľko klasifikácií antagonistov receptora angiotenzínu II: podľa chemickej štruktúry, farmakokinetických charakteristík, mechanizmu väzby na receptory atď.

Na základe ich chemickej štruktúry možno nepeptidové blokátory AT 1 receptora rozdeliť do 3 hlavných skupín:

Bifenyltetrazolové deriváty: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

bifenylové netetrazolové zlúčeniny - telmisartan;

Nebifenylové netetrazolové zlúčeniny - eprosartan.

Na základe prítomnosti farmakologickej aktivity sa blokátory receptora ATi delia na aktívne liekové formy a proliečivá. Samotné valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan majú teda farmakologickú aktivitu, kým kandesartan cilexetil sa stáva aktívnym až po metabolických premenách v pečeni.

Okrem toho sa blokátory AT 1 líšia v závislosti od prítomnosti alebo neprítomnosti aktívnych metabolitov. Losartan a tazosartan majú aktívne metabolity. Napríklad aktívny metabolit losartanu, EXP-3174, má silnejší a dlhodobejší účinok ako losartan (farmakologická aktivita EXP-3174 je 10-40-krát väčšia ako losartan).

Podľa mechanizmu väzby na receptory sa blokátory AT 1 receptorov (ako aj ich aktívne metabolity) delia na kompetitívne a nekompetitívne antagonisty angiotenzínu II. Losartan a eprosartan sa teda reverzibilne viažu na AT1 receptory a sú kompetitívnymi antagonistami (t.j. za určitých podmienok, napríklad pri zvýšení hladiny angiotenzínu II v reakcii na zníženie objemu krvi, môžu byť vytesnené z väzbových miest ), zatiaľ čo valsartan, irbesartan, kandesartan, telmisartan, ako aj aktívny metabolit losartanu EXP-3174 pôsobia ako nekompetitívne antagonisty a viažu sa ireverzibilne na receptory.

Farmakologický účinok liekov tejto skupiny je spôsobený elimináciou kardiovaskulárnych účinkov angiotenzínu II, vr. vazopresor.

Predpokladá sa, že antihypertenzívny účinok a ďalšie farmakologické účinky antagonistov receptora angiotenzínu II sa realizujú niekoľkými spôsobmi (jeden priamy a niekoľko nepriamych).

Hlavný mechanizmus účinku liekov tejto skupiny je spojený s blokádou AT 1 receptorov. Všetky z nich sú vysoko selektívne antagonisty ATi receptora. Ukázalo sa, že ich afinita k receptorom AT 1 tisíckrát prevyšuje afinitu k receptorom AT 2: pre losartan a eprosartan viac ako 1 000 krát, telmisartan - viac ako 3 000, irbesartan - 8,5 000, aktívny metabolit losartanu EXP −3174 a kandesartan - 10 tisíc, olmesartan - 12,5 tisíc, valsartan - 20 tisíc krát.

Blokáda AT 1 receptorov bráni rozvoju účinkov angiotenzínu II sprostredkovaných týmito receptormi, čo zabraňuje nežiaducim účinkom angiotenzínu II na cievny tonus a je sprevádzané poklesom vysokého krvného tlaku. Dlhodobé užívanie týchto liekov vedie k oslabeniu proliferatívnych účinkov angiotenzínu II na bunky hladkého svalstva ciev, mezangiálne bunky, fibroblasty, k zníženiu hypertrofie kardiomyocytov atď.

Je známe, že ATi receptory buniek juxtaglomerulárneho aparátu obličiek sa podieľajú na procese regulácie uvoľňovania renínu (podľa princípu negatívnej spätnej väzby). Blokáda AT 1 receptorov spôsobuje kompenzačné zvýšenie aktivity renínu, zvýšenie produkcie angiotenzínu I, angiotenzínu II atď.

V podmienkach zvýšených hladín angiotenzínu II na pozadí blokády receptorov AT 1 sa prejavujú ochranné vlastnosti tohto peptidu, realizované stimuláciou receptorov AT 2 a vyjadrené v vazodilatácii, spomalení proliferatívnych procesov atď.

Okrem toho sa na pozadí zvýšených hladín angiotenzínu I a II tvorí angiotenzín-(1-7). Angiotenzín-(1-7) vzniká z angiotenzínu I pôsobením neutrálnej endopeptidázy a z angiotenzínu II pôsobením prolylendopeptidázy a je ďalším efektorovým peptidom RAAS, ktorý má vazodilatačný a natriuretický účinok. Účinky angiotenzínu-(1-7) sú sprostredkované prostredníctvom takzvaných, zatiaľ neidentifikovaných, ATx receptorov.

Nedávne štúdie endotelovej dysfunkcie pri hypertenzii naznačujú, že kardiovaskulárne účinky blokátorov receptorov angiotenzínu môžu súvisieť aj s endotelovou moduláciou a účinkami na produkciu oxidu dusnatého (NO). Získané experimentálne údaje a výsledky jednotlivých klinických štúdií sú značne protichodné. Možno, že na pozadí blokády receptorov AT1 sa zvyšuje syntéza závislá od endotelu a uvoľňovanie oxidu dusnatého, čo podporuje vazodilatáciu, zníženú agregáciu krvných doštičiek a zníženú proliferáciu buniek.

Špecifická blokáda ATi receptorov teda umožňuje výrazný antihypertenzívny a organoprotektívny účinok. Na pozadí blokády receptorov AT 1 sa inhibujú nežiaduce účinky angiotenzínu II (a angiotenzínu III, ktorý má afinitu k receptorom angiotenzínu II) na kardiovaskulárny systém a pravdepodobne sa prejaví jeho ochranný účinok (stimuláciou AT 2 receptory) a účinok tiež rozvíja angiotenzín-(1-7) stimuláciou ATx receptorov. Všetky tieto účinky prispievajú k vazodilatácii a oslabeniu proliferatívneho účinku angiotenzínu II na cievne a srdcové bunky.

Antagonisty ATi receptora môžu prenikať hematoencefalickou bariérou a inhibovať aktivitu mediátorových procesov v sympatickom nervovom systéme. Blokovaním presynaptických receptorov AT 1 sympatických neurónov v centrálnom nervovom systéme inhibujú uvoľňovanie norepinefrínu a znižujú stimuláciu adrenergných receptorov v hladkej svalovine ciev, čo vedie k vazodilatácii. Experimentálne štúdie ukazujú, že tento dodatočný mechanizmus vazodilatačného účinku je charakteristickejší pre eprosartan. Údaje o účinku losartanu, irbesartanu, valsartanu atď. na sympatický nervový systém (ktorý sa prejavil pri dávkach prevyšujúcich terapeutické) sú veľmi rozporuplné.

Všetky blokátory AT 1 receptorov pôsobia postupne, antihypertenzný účinok sa rozvinie plynulo, v priebehu niekoľkých hodín po užití jednorazovej dávky a trvá až 24 hodín.Pri pravidelnom užívaní sa výrazný terapeutický účinok dosiahne zvyčajne po 2-4 týždňoch (do 6. týždňov) liečby.

Farmakokinetické vlastnosti tejto skupiny liekov umožňujú ich použitie pre pacientov. Tieto lieky sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Na dosiahnutie dobrého hypotenzného účinku po celý deň stačí jedna dávka. Sú rovnako účinné u pacientov rôzneho pohlavia a veku, vrátane pacientov starších ako 65 rokov.

Klinické štúdie ukazujú, že všetky blokátory angiotenzínových receptorov majú vysoký antihypertenzívny a výrazný organoprotektívny účinok a sú dobre tolerované. To umožňuje ich použitie spolu s inými antihypertenzívami na liečbu pacientov s kardiovaskulárnou patológiou.

Hlavnou indikáciou pre klinické použitie blokátorov receptorov angiotenzínu II je liečba arteriálnej hypertenzie rôznej závažnosti. Monoterapia je možná (pri miernej arteriálnej hypertenzii) alebo v kombinácii s inými antihypertenzívami (pri stredne ťažkých a ťažkých formách).

V súčasnosti sa podľa odporúčaní WHO/ISH (International Society of Hypertension) uprednostňuje kombinovaná liečba. Najracionálnejšou možnosťou antagonistov receptora angiotenzínu II je ich kombinácia s tiazidovými diuretikami. Pridanie diuretika v nízkych dávkach (napríklad 12,5 mg hydrochlorotiazidu) môže zvýšiť účinnosť terapie, čo potvrdzujú výsledky randomizovaných multicentrických štúdií. Boli vytvorené lieky, ktoré zahŕňajú túto kombináciu - Gizaar (losartan + hydrochlorotiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorotiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorotiazid), Atacand Plus (kandesartan + hydrochlorotiazid), Micardis Plus (telmisartan + hydrochlorotiazid) atď. .

Množstvo multicentrických štúdií (ELITE, ELITE II, Val-HeFT atď.) preukázalo účinnosť použitia určitých antagonistov AT 1 receptora pri CHF. Výsledky týchto štúdií sú kontroverzné, ale vo všeobecnosti poukazujú na vysokú účinnosť a lepšiu (v porovnaní s ACE inhibítormi) znášanlivosť.

Výsledky experimentálnych a klinických štúdií naznačujú, že blokátory receptorov podtypu AT 1 nielen zabraňujú procesom kardiovaskulárnej remodelácie, ale spôsobujú aj reverzný rozvoj hypertrofie ľavej komory (LVH). Konkrétne sa ukázalo, že pri dlhodobej liečbe losartanom pacienti vykazovali tendenciu zmenšovať veľkosť ľavej komory v systole a diastole a zvyšovať kontraktilitu myokardu. Regresia LVH bola zaznamenaná pri dlhodobom používaní valsartanu a eprosartanu u pacientov s arteriálnou hypertenziou. Ukázalo sa, že niektoré blokátory AT 1 receptorov zlepšujú funkciu obličiek, vrátane. pri diabetickej nefropatii, ako aj indikátory centrálnej hemodynamiky pri CHF. Klinických pozorovaní týkajúcich sa účinku týchto liečiv na cieľové orgány je zatiaľ málo, ale výskum v tejto oblasti aktívne pokračuje.

Kontraindikácie použitia blokátorov receptora angiotenzínu AT 1 sú individuálna precitlivenosť, tehotenstvo a dojčenie.

Údaje získané z pokusov na zvieratách naznačujú, že lieky, ktoré majú priamy účinok na RAAS, môžu spôsobiť poškodenie plodu, smrť plodu a novorodenca. Vplyv na plod je obzvlášť nebezpečný v druhom a treťom trimestri tehotenstva, pretože je možný rozvoj hypotenzie, lebečnej hypoplázie, anúrie, zlyhania obličiek a smrti plodu. Neexistujú žiadne priame náznaky vývoja takýchto defektov pri užívaní blokátorov receptora AT1, lieky tejto skupiny by sa však nemali používať počas tehotenstva a ak sa počas liečby zistí tehotenstvo, ich používanie by sa malo zastaviť.

Neexistujú žiadne informácie o schopnosti blokátorov AT 1 receptorov prenikať do materského mlieka žien. Pri pokusoch na zvieratách sa však zistilo, že prenikajú do mlieka dojčiacich potkanov (významné koncentrácie nielen samotných látok, ale aj ich aktívnych metabolitov sa nachádzajú v mlieku potkanov). V tomto ohľade sa blokátory AT1 receptora u dojčiacich žien nepoužívajú a ak je liečba pre matku nevyhnutná, dojčenie sa zastaví.

Je potrebné sa vyhnúť použitiu týchto liekov v pediatrickej praxi, pretože bezpečnosť a účinnosť ich použitia u detí nebola stanovená.

Pre terapiu antagonistami receptora angiotenzínu ATi existuje množstvo obmedzení. Opatrnosť je potrebná u pacientov so zníženým objemom krvi a/alebo hyponatriémiou (počas liečby diuretikami, obmedzenie príjmu soli s diétou, hnačka, vracanie), ako aj u pacientov na hemodialýze, pretože Môže sa vyvinúť symptomatická hypotenzia. U pacientov s renovaskulárnou hypertenziou spôsobenou bilaterálnou stenózou renálnej artérie alebo stenózou renálnej artérie jednej obličky je potrebné posúdiť pomer rizika a prínosu, pretože nadmerná inhibícia RAAS v týchto prípadoch zvyšuje riziko závažnej hypotenzie a zlyhania obličiek. Používajte opatrne pri aortálnej alebo mitrálnej stenóze, obštrukčnej hypertrofickej kardiomyopatii. V prípade zhoršenej funkcie obličiek je potrebné monitorovanie hladín draslíka a kreatinínu v sére. Neodporúča sa používať u pacientov s primárnym hyperaldosteronizmom, pretože v tomto prípade sú lieky, ktoré inhibujú RAAS, neúčinné. Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití u pacientov so závažným ochorením pečene (napr. cirhóza).

Vedľajšie účinky antagonistov receptora angiotenzínu II, ktoré boli doteraz hlásené, sú zvyčajne mierne, prechodné a zriedkavo vyžadujú prerušenie liečby. Celkový výskyt nežiaducich účinkov je porovnateľný s placebom, čo potvrdzujú aj výsledky placebom kontrolovaných štúdií. Najčastejšími nežiaducimi účinkami sú bolesti hlavy, závraty, celková slabosť a pod. Antagonisty angiotenzínových receptorov neovplyvňujú priamo metabolizmus bradykinínu, substancie P a iných peptidov a v dôsledku toho nespôsobujú suchý kašeľ, ktorý sa často objavuje počas liečba ACE inhibítormi.

Pri užívaní liekov tejto skupiny nedochádza k hypotenzii prvej dávky, ku ktorej dochádza pri užívaní ACE inhibítorov, a náhle vysadenie nie je sprevádzané rozvojom rebound hypertenzie.

Výsledky multicentrických placebom kontrolovaných štúdií ukazujú vysokú účinnosť a dobrú znášanlivosť antagonistov receptora AT 1 angiotenzínu II. Ich použitie je však zatiaľ obmedzené nedostatkom údajov o dlhodobých následkoch užívania. Podľa odborníkov WHO/ITF sa ich použitie na liečbu arteriálnej hypertenzie odporúča v prípade intolerancie na ACE inhibítory, najmä v prípade anamnézy kašľa spôsobeného ACE inhibítormi.

V súčasnosti prebiehajú početné klinické štúdie, vr. a multicentrické štúdie venované štúdiu účinnosti a bezpečnosti užívania antagonistov receptora angiotenzínu II, ich vplyvu na mortalitu, dĺžku a kvalitu života pacientov a porovnávaniu s antihypertenzívami a inými liekmi v liečbe artériovej hypertenzie, chronického srdcového zlyhávania , ateroskleróza atď.

Drogy

drogy - 4133 ; Obchodné názvy - 84 ; Aktívne zložky - 9