Systémové prejavy zápalu. bakteriémia a sepsa
Termín "sepsa" pochádza z Grécky sep-ein, čo znamená hnilobný rozklad. Predtým sa používal ako synonymum pre infekciu, neskôr sa „septický“ nazýval fyziologická reakcia tela pacienta, ktorý pociťuje následky gramnegatívnej infekcie. V 70. rokoch sa zistilo, že smrti spôsobenej ťažkou infekciou predchádzalo progresívne zhoršovanie funkcie. vnútorné orgány. Zistilo sa však, že nie všetci pacienti s príslušnými príznakmi mali ložiská infekcie, ale všetci mali riziko zlyhania viacerých orgánov a smrteľný výsledok. navyše špecifická liečba infekčné ložiská nezaručovali zotavenie. Dohodnuté definície súvisiace so zápalovou odpoveďou boli vyvinuté v roku 1991 (rámček 18-1).
Syndróm systémovej zápalovej odpovede(SIRS) – rozšírená počiatočná nešpecifická reakcia (pozri rámček 18-1) na rôzne akútne stavy(blok 18-2). Je zrejmé, že SIRS sa pozoruje takmer u všetkých pacientov v kritický stav. V Spojených štátoch približne 70 % pacientov dostáva vysoko špecializované zdravotná starostlivosť, spĺňajú SIRS a sepsa sa vyvinie v 30 % prípadov. Ten je definovaný ako SIRS v prítomnosti ohniska infekcie. Septický šok je klasifikovaný ako ťažká sepsa. Na objasnenie definícií bloku 18-1 je potrebné dodať, že hypoperfúzia sa vzťahuje na acidózu, ol a húria a závažné porušenia vedomie.
Výskyt SIRS nemusí nevyhnutne predurčovať rozvoj sepsy alebo syndrómu zlyhania viacerých orgánov (MOS), ale progresia zo SIRS do ťažkej sepsy samotná zvyšuje riziko rozvoja zlyhania viacerých orgánov. Kvôli tomuto včasná diagnóza SIRS upozorní lekára na možné zhoršenie stavu v čase, keď je ešte možné vykonať urgentný zásah a zabrániť extrémnemu Negatívne dôsledky. Rozvoj šoku zvyšuje letalitu pripisovanú SIRS: z pravdepodobnosti
Blok 18-1. Definícia syndrómu systémovej zápalovej odpovede a jeho dôsledky
Syndróm systémovej zápalovej odpovede
Diagnóza SIRS sa robí, keď sú prítomné dve alebo viac z nasledujúcich:
Telesná teplota >38°C resp<36 °С
Pulz >90/min
Dýchacia frekvencia >20/min alebo paCO2<4,3 кПа (44 см вод.ст.)
Počet bielych krviniek >12x109/l (>12 000/ml) príp<4хЮ9/л (<4 000/мл) или >10% nezrelých bunkových foriem
Infekcia
Zápalová reakcia na mikroorganizmy alebo ich invázia do pôvodne sterilných tkanív ľudského tela
SIBO + potvrdené infekčný procesťažká sepsa
SIRS + dysfunkcia orgánov, hypoperfúzia a arteri
hypotenzia
Septický šok
Sepsa s hypotenziou a hypoperfúziou napriek adekvátnej náhrade tekutín Syndróm zlyhania viacerých orgánov
Orgánová dysfunkcia pri akútnom ochorení, pri ktorom nie je možné udržať homeostázu bez vonkajšieho zásahu
Blok 18-2. Faktory, ktoré zvyšujú syndróm systémovej zápalovej reakcie
Infekcia Endotoxíny
Hypovolémia vrátane krvácavej ischémie
Reperfúzne poškodenie Veľká trauma Pankreatitída
Zápalové ochorenie čriev menej ako 10 % až 50 % alebo viac, pričom približne 30 % pacientov so sepsou pozorovalo dysfunkciu aspoň jedného orgánu. Výskyt úmrtia na MODS sa pohybuje medzi 20 % a 80 % a vo všeobecnosti sa zvyšuje, keď je postihnutých viac orgánových systémov, a tiež v závislosti od závažnosti fyziologických porúch na začiatku ochorenia. Často trpí predovšetkým dýchací systém, avšak postupnosť vývoja orgánovej dysfunkcie závisí aj od lokalizácie primárneho poškodenia a od sprievodných ochorení.
Rozvoj SIRS je sprevádzaný aktiváciou zložiek humorálnej a bunkovej imunity (blok 18-3). Tieto mediátory regulujú procesy zodpovedné za závažnosť imunitnej odpovede a riadia zodpovedajúce mechanizmy. Mediátory obmedzujú svoje vlastné uvoľňovanie, stimulujú uvoľňovanie antagonistov a inhibujú svoje vlastné funkcie v závislosti od lokálnej koncentrácie a interakcií. Dá sa predpokladať, že zápalová reakcia je zameraná na ochranu tela pred poškodením. Ak chýbajú špecifické zložky imunitného systému, opakované infekcie predstavujú stálu hrozbu pre život. Nekontrolovaná aktivita prozápalových mediátorov je však škodlivá a relatívna pohoda jednotlivca z hľadiska zdravia a patológie závisí od reaktivity a endogénnej modulácie zápalovej odpovede.
Makrofágy sú kľúčovými bunkami vo vývoji zápalového procesu. Vylučujú mediátory, najmä tumor nekrotizujúci faktor (TNF) a, IL-1 a IL-6, ktoré spúšťajú kaskádu reakcií a aktivujú neutrofily, ako aj vaskulárne endotelové bunky a krvné doštičky.
Aktivácia vaskulárnych endotelových buniek je sprevádzaná expresiou adhéznych molekúl leukocytov.
Endoteliocyty produkujú rôzne zápalové mediátory, vrátane cytokínu a oxidu dusnatého. V dôsledku stimulácie endotelu dochádza k vazodilatácii, zvyšuje sa priepustnosť kapilár, čo vedie k tvorbe zápalového exsudátu. Antitrombotické vlastnosti endothsliálnych buniek nahrádzajú protrombotické: uvoľňuje sa tkanivový faktor a inhibítor plazminogénu. V mikrovaskulárnom riečisku dochádza k zrážaniu krvi, ktoré pravdepodobne slúži na ohraničenie patologického procesu a pôvodcu, ktorý ho spôsobuje. Okrem trombogénnych vlastností má trombín prozápalový účinok, ktorý zvyšuje systémovú odpoveď.
Lokálna hypoxia alebo poškodenie spôsobené ischémiou a reperfúziou tiež priamo stimuluje endoteliocyty. Uvoľňovanie faktorov chemotaxie priťahuje neutrofily, ktoré sa postupne pripájajú k endotelu a prenikajú cez neho do medzibunkového priestoru. Neutrofily aj makrofágy sa podieľajú na deštrukcii a fagocytóze infekčných agens. Po odstránení lokálnych príčin vyvolávajúcich zápal sa zvyšuje aktivita obmedzujúcich regulačných mechanizmov. Makrofágy v spolupráci s inými bunkami regulujú opravu tkaniva, zvyšujú fibrózu a angiogenézu a odstraňujú apoptotické neutrofily fagocytózou.
Tieto procesy sú sprevádzané hypertermiou, neuroendokrinná aktivita prispieva k zvýšeniu srdcovej frekvencie a zdvihového objemu. Spotreba kyslíka tkanivami sa zvyšuje a napriek jeho dodávaniu v rovnakom množstve sa rozvíja anaeróbny metabolizmus. Takéto fyziologické udalosti sa pozorujú u pacientov a zdravých dobrovoľníkov, ktorí v experimente dostávajú induktory sepsy vo forme infúzie.
Vývoj SIRS má tri fázy. Spočiatku vyvoláva iniciačné činidlo iba lokálnu aktiváciu prozápalových mediátorov. V druhom štádiu mediátory presahujú miesto poškodenia, vstupujú do celkového obehu a stimulujú syntézu proteínov akútnej fázy v pečeni. Na reakciách sa podieľajú aj protizápalové mechanizmy. V tretej fáze sú regulačné systémy vyčerpané a vzniká začarovaný kruh nekontrolovaného zvyšovania účinkov prozápalových mediátorov. Rozvíjajú sa patologické fyziologické reakcie vrátane zníženia kontraktility myokardu a celkovej periférnej vaskulárnej rezistencie (OPVR), akumulácie tekutiny a bielkovín v interstíciu („sekvestrácia v treťom priestore“). Potom môže nasledovať arteriálna hypotenzia s hypoperfúziou tkaniva a hypoxiou, čo vedie k postupnému narušeniu funkcií orgánov. Hypotéza dvoch zásahov znamená, že na prechod zo SIRS na MODS je potrebné ďalšie poškodenie. Prvý stimul spúšťa zápalovú odpoveď, zatiaľ čo druhý posúva rovnováhu smerom k prevahe prozápalovej aktivácie a poškodenia orgánov. Štúdie potvrdzujú, že na stimuláciu buniek zápalovej zóny je po primárnej aktivácii veľkými dávkami mediátorov potrebný len minimálny stimul.
Rozvoj SIRS je sprevádzaný zvýšeným metabolizmom. Zrýchľuje sa katabolizmus, zvyšuje sa bazálny metabolizmus a spotreba kyslíka. Zvyšuje sa respiračný kvocient, čo potvrdzuje oxidáciu zmiešaných substrátov a väčšina energie sa uvoľňuje z aminokyselín a lipidov, pričom telesná hmotnosť mínus tukové tkanivo rýchlo a trvalo klesá. Veľká časť zvýšenej rýchlosti bazálneho metabolizmu je spôsobená voľnosťou metabolických mediátorov. Uvedené zmeny nemožno zmierniť výživou, kým sa neodstráni hlavná príčina. Sepsa je sprevádzaná inzulínovou rezistenciou, ktorá spolu so zvýšenou hladinou katecholamínov, rastového hormónu a kortizolu vedie k hyperglykémii.
Pri sepse sa často zistí hypoalbuminémia, ktorá však nenaznačuje porušenie stavu výživy. Koncentráciu albumínu ovplyvňuje nielen celkový obsah bielkovín v tele, ale najmä objem plazmy a kapilárna permeabilita. V súlade s tým hypoalbuminémia skôr odráža riedenie plazmy a únik kapilár. Tento indikátor naznačuje nepriaznivý výsledok, hypoalbuminémia a podvýživa sa môžu vyskytnúť súčasne. Umelá výživa môže byť vhodná z iných dôvodov, ale hladiny albumínu sa pravdepodobne nevrátia do normálu, kým sepsa neustúpi. Aktivácia cytokínov sprevádza reakcie akútnej fázy a merania plazmatického albumínu a C-reaktívneho proteínu poskytujú lekárovi cenné informácie o progresii stavu pacienta.
Hyperglykémia predisponuje k sepse, myopatii a neuropatii, ktoré všetky oneskorujú zotavenie.
Nedávna štúdia skúmala výhody prísnej kontroly glykémie u dospelých pacientov s kontrolovaným dýchaním. Pacienti boli rozdelení do dvoch skupín: jedna dostávala intenzívnu inzulínovú terapiu, pomocou ktorej sa hladina glukózy udržiavala medzi 4,1 a 6,1 mmol/l; v druhej skupine bol pacientom podávaný inzulín až pri prekročení hladiny glukózy 11,9 mmol/l, indikátor sa udržiaval v rozmedzí 10-11,1 mmol/l. Aktívna inzulínová terapia bola spojená s významným znížením úmrtnosti u pacientov, ktorí boli na jednotke intenzívnej starostlivosti dlhšie ako 5 dní. Maximálny účinok sa pozoroval v súvislosti so znížením frekvencie úmrtí spôsobených zlyhaním viacerých orgánov na pozadí sepsy. Intenzívna inzulínová terapia bola navyše sprevádzaná kratším trvaním umelej ventilácie, kratšou dobou pobytu na tomto oddelení a poklesom potreby hemofiltrácie.
Výraz „syndróm multiorgánového zlyhania“ je výhodnejší ako „syndróm multiorgánovej dysfunkcie“, pretože presnejšie odráža progresiu orgánovej dysfunkcie ako patologický pokles funkcií na báze všetko alebo nič. MODS naznačuje existenciu potenciálne reverzibilnej situácie, v ktorej orgán, ktorý normálne funguje v zdravotnom stave, nemôže udržať homeostázu, keď je vystavený vážnemu ochoreniu. Z toho vyplýva, že sprievodné ochorenie je predisponované. verí, že SPON (blok 18-4). Prejavy dysfunkcie orgánov pri ťažkých ochoreniach sú uvedené v bloku 18-5. Špeciálne stavy, ako je syndróm respiračnej tiesne dospelých (ARDS), SR majú všeobecne akceptované definície, ale neboli vyvinuté žiadne dohodnuté názvy pre stavy dysfunkcie viacerých orgánových systémov, hoci bolo navrhnutých niekoľko možností. Primárna SPON - priama trať. vplyv špecifického poškodenia, ktoré viedlo k skorej dysfunkcii zúčastnených op. ganov. Pri sekundárnom MODS dysfunkcia orgánov
Blok 18-4. Komorbidné stavy, ktoré predisponujú k rozvoju systémovej zápalovej odpovede a jej následkov
V ranom a starobe Poruchy príjmu potravy
Pridružené zhubné nádory a prekancerózne stavy
Interkurentné ochorenia
Problémy s pečeňou alebo žltačka
Poruchy obličiek
Poruchy dýchania
Diabetes
Stavy sprevádzané imunosupresiou Stav po slenektómii Príjemca orgánového transplantátu HIV infekcia Primárne imunodeficiencie Imunosupresívna terapia Glukokortikoidy a azatioprín Cytotoxická chemoterapia Radiačná terapia
Blok 18-5. Klinické prejavy zlyhania viacerých orgánov
Pľúcny
hypoxia
Hyperkapnia
Poruchy acidobázickej rovnováhy
Kardiovaskulárne
Arteriálna hypotenzia
Preťaženie tekutinami Metabolická acidóza
Strata koncentrácie Oligúria
Preťaženie kvapalinou
Poruchy elektrolytov a acidobázickej rovnováhy
Pečeňové
koagulopatia
hypoglykémia
metabolická acidóza
encefalopatia
Gastrointestinálne
Črevná obštrukcia
zápal pankreasu
Cholecystitída
Gastrointestinálne krvácanie
Malabsorpcia
metabolické
hyperglykémia
Hematologické
koagulopatia
Leukopénia
neurologické
Zmena na úrovni vedomia
Záchvaty
neuropatia
- generalizovaná aktivácia základných mechanizmov, ktoré sú pri klasickom zápale lokalizované v ohnisku zápalu;
- vedúca úloha reakcie mikrociev vo všetkých životne dôležitých orgánoch a tkanivách;
- nedostatok biologickej vhodnosti pre organizmus ako celok;
- systémový zápal má samovývojové mechanizmy a je hlavnou hnacou silou patogenézy kritických komplikácií, konkrétne šokových stavov rôznej genézy a syndrómu zlyhania viacerých orgánov, ktoré sú hlavnými príčinami smrti.
XVIII. PATOFYZIOLÓGIA RASTU NÁDORU
V každej vede existuje malý počet takýchto úloh a problémov, ktoré možno potenciálne vyriešiť, ale toto riešenie sa buď nenašlo, alebo sa v dôsledku fatálnych okolností stratilo. Po mnoho storočí tieto problémy priťahovali záujem vedcov. Pri pokuse o ich vyriešenie sa robia výnimočné objavy, rodia sa nové vedy, revidujú sa staré myšlienky, objavujú sa a zomierajú nové teórie. Príklady takýchto úloh a problémov sú: v matematike - známa Fermatova veta, vo fyzike - problém hľadania elementárnej štruktúry hmoty, v medicíne - problém rastu nádorov. Táto časť je venovaná tomuto problému.
Správnejšie je hovoriť nie o probléme rastu nádorov, ale o problémoch rastu nádorov, keďže tu čelíme viacerým problémom.
Po prvé, nádor je biologický problém, pretože je to jediné známe ochorenie, ktoré je v prírode také rozšírené a vyskytuje sa takmer v rovnakej forme u všetkých druhov zvierat, vtákov a hmyzu, bez ohľadu na úroveň ich organizácie a biotopu. . Nádory (osteómy) sa našli už u fosílnych dinosaurov, ktorí žili pred 50 miliónmi rokov. Novotvary sa nachádzajú aj v rastlinách - vo forme korunových hálok na stromoch, zemiakovej "rakoviny" atď. Ale je tu aj iná stránka: nádor pozostáva z buniek samotného tela, preto po pochopení zákonitostí vzniku a vývoj nádoru, budeme schopní pochopiť mnohé biologické zákonitosti rastu, delenia, rozmnožovania a diferenciácie buniek. Nakoniec je tu aj tretia strana: nádor
je autonómna proliferácia buniek, preto pri štúdiu výskytu nádorov nie je možné obísť zákony biologickej integrácie buniek.
Po druhé, nádor je sociálnym problémom, už len preto, že ide o ochorenie zrelého a vysokého veku: zhubné nádory sa vyskytujú najčastejšie vo veku 45–55 rokov. Inými slovami, na zhubné nádory zomierajú vysokokvalifikovaní pracovníci, ktorí sú ešte v období aktívnej tvorivej činnosti.
Po tretie, nádor je ekonomický problém, pretože smrti pacientov s rakovinou zvyčajne predchádza dlhá a bolestivá choroba, takže sú potrebné špecializované zdravotnícke zariadenia pre veľký počet pacientov, školenie špecializovaného zdravotníckeho personálu, vytvorenie komplexu a drahé vybavenie, údržba výskumných inštitúcií, údržba ťažko zvládnuteľných pacientov.
Po štvrté, nádor je psychický problém: vzhľad onkologického pacienta výrazne mení psychickú klímu v rodine a v kolektíve, kde pracuje.
Nádor je napokon aj politickým problémom, keďže všetci ľudia na Zemi, bez ohľadu na ich rasu, farbu pleti, sociálnu a politickú štruktúru v ich krajinách. Nie nadarmo prakticky všetky krajiny, ktoré medzi sebou nadväzujú politické a vedecké kontakty, vždy vytvárajú bilaterálne a multilaterálne programy boja proti rakovine.
Pre akýkoľvek nádor sa používa jeden z nasledujúcich gréckych alebo latinských výrazov: nádor, blastóm, novotvar, onkos. Keď je potrebné zdôrazniť, že hovoríme o zhubnom bujnení nádoru, tak k jednému z vymenovaných pojmov sa pridáva slovo malignus, s nezhubným rastom - slovo benígny.
V roku 1853 vyšla prvá práca R. Virchowa, ktorá načrtla jeho názory na etiológiu a patogenézu nádorov. Od tohto momentu má bunkové smerovanie v onkológii dominantné postavenie. "Omnis cellula ex cellula". Nádorová bunka, ako každá bunka v tele, je tvorená len z buniek. R. Virchow svojím výrokom ukončil všetky teórie o vzniku nádorov z tekutín, lymfy, krvi, výbuchov, všelijakých
vtipné humoristické teórie. Teraz sa pozornosť sústreďuje na nádorovú bunku a hlavnou úlohou je študovať príčiny, ktoré spôsobujú premenu normálnej bunky na nádorovú, a spôsoby, akými k tejto premene dochádza.
Druhou významnou udalosťou v onkológii bola v roku 1877 publikácia M.A. Novinského za magistra veterinárnych vied s popisom jeho experimentov na transplantácii troch mikrosarkómov psov do iných psov. Autor na tieto pokusy použil mladé zvieratá a navrúbľoval do nich malé kúsky nie z rozpadajúcich sa (ako sa to bežne robilo predtým), ale zo živých častí psích nádorov. Táto práca znamenala na jednej strane vznik experimentálnej onkológie, na druhej strane vznik metódy transplantácie nádoru, t.j. transplantácia spontánne sa vyskytujúcich a indukovaných nádorov. Zlepšenie tejto metódy umožnilo určiť hlavné podmienky úspešného očkovania.
1. Na očkovanie je potrebné odobrať živé bunky.
2. Počet buniek sa môže líšiť. Existujú správy o úspešnej inokulácii dokonca jednej bunky, ale stále platí, že čím viac buniek je injikovaných, tým väčšia je pravdepodobnosť úspešnej inokulácie nádoru.
3. Opakované očkovanie uspeje skôr a nádory dosahujú veľké veľkosti, t.j. ak na zvierati vypestujete nador, odoberiete z neho bunky a naockujete ich inemu zvieraťu toho istého druhu, tak sa lepšie zakorenia ako u prvého zvieraťa (prvého majiteľa).
4. Najlepšie je vykonať autológnu transplantáciu, t.j. transplantáciu nádoru rovnakému hostiteľovi, ale na nové miesto. Účinná je aj syngénna transplantácia; štepenie nádoru zvieratám rovnakej inbrednej línie ako pôvodné zviera. Nádory sa horšie zakoreňujú u zvierat rovnakého druhu, ale inej línie (alogénna transplantácia) a pri transplantácii do zvieraťa iného druhu sa nádorové bunky veľmi zle zakoreňujú (xenogénna transplantácia).
Spolu s transplantáciou nádoru má pre pochopenie charakteristík malígneho rastu veľký význam aj spôsob explantácie; kultivácia nádorových buniek mimo tela. Už v roku 1907 ukázal R.G.Harrison možnosť pestovania buniek na umelých živných médiách a čoskoro, v roku 1910, A. Carrel a M. Burrows publikovali údaje o možnosti in vitro kultivácie malígnych tkanív. Táto metóda umožnila študovať nádorové bunky rôznych zvierat.
A dokonca aj človek. Medzi posledne menované patrí kmeň Hela (z epic
dermoidná rakovina krčka maternice), Hep-1 (tiež získaný z krčka maternice), Hep-2 (rakovina hrtana) atď.
Obidve metódy nie sú bez nevýhod, z ktorých najvýznamnejšie sú tieto:
s opakovanými vakcináciami a plodinami v kultúre sa vlastnosti buniek menia;
je narušený pomer a interakcia nádorových buniek so stromálnymi a cievnymi elementmi, ktoré sú tiež súčasťou nádoru rastúceho v tele;
odstráni sa regulačný vplyv organizmu na nádor (pri kultivácii nádorového tkaniva in vitro).
Pomocou opísaných metód môžeme dodnes študovať vlastnosti nádorových buniek, charakteristiky ich metabolizmu, vplyv rôznych chemických a liečivých látok na ne.
Výskyt nádorov je spojený s pôsobením rôznych faktorov na telo.
1. Ionizujúce žiarenie. V roku 1902 A. Frieben v Hamburgu opísal rakovinu kože na chrbte ruky zamestnanca v továrni na röntgenové trubice. Tento pracovník štyri roky kontroloval kvalitu fajok pohľadom cez vlastnú ruku.
2. Vírusy. V experimentoch Ellermana a Banga (C. Ellerman, O. Bang)
V 1908 a P. Rous v roku 1911 stanovili vírusovú etiológiu leukémie a sarkómu. V tom čase sa však leukémia nepovažovala za neoplastické ochorenie. A hoci títo vedci vytvorili nový, veľmi sľubný smer v skúmaní rakoviny, ich práca bola dlho ignorovaná a nezískala veľkú pochvalu. Až v roku 1966, 50 rokov po objave, bola P. Rausovi udelená Nobelova cena.
Spolu s mnohými vírusmi, ktoré spôsobujú nádory u zvierat, boli izolované vírusy, ktoré pôsobia ako etiologický faktor na vyvolanie nádorov u ľudí. Z retrovírusov obsahujúcich RNA medzi ne patrí vírus HTLV-I (angl. hu man T-cell lymphotropic virus type I), ktorý spôsobuje rozvoj jedného z typov ľudskej T-bunkovej leukémie. V mnohých svojich vlastnostiach je podobný vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV), ktorý spôsobuje rozvoj syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS). Vírusy obsahujúce DNA, ktorých účasť na vzniku ľudských nádorov bola preukázaná, zahŕňajú ľudský papilomavírus (rakovina krčka maternice), vírusy hepatitídy B a C (rakovina pečene), vírus Epstein-Barrovej (okrem infekčnej mononukleózy je etiologickým faktorom lymfómu Burkittov a nazofaryngeálny karcinóm).
3. Chemikálie. V roku 1915 bola publikovaná práca Yamagiwu a Ichikawu (K. Yamagiwa a K. Ichikawa) „Experimentálna štúdia atypickej epitelovej proliferácie“, ktorá opísala vznik malígneho nádoru u králikov pod vplyvom dlhodobého mazania kože. vnútorného povrchu ucha uhoľným dechtom. Neskôr sa podobný efekt dosiahol potieraním chrbtov myší touto živicou. Toto pozorovanie bolo nepochybne revolúciou v experimentálnej onkológii, keďže nádor bol vyvolaný v tele pokusného zvieraťa. Takto sa objavila metóda indukcie nádoru. Zároveň však vyvstala otázka: aká je účinná látka, ktorá z množstva látok, ktoré tvoria živicu, slúži ako karcinogén?
Nasledujúce roky rozvoja experimentálnej a klinickej onkológie sú charakteristické hromadením faktografických údajov, ktoré od začiatku 60. rokov. 20. storočie sa začali zovšeobecňovať do viac-menej súvislých teórií. Napriek tomu aj dnes môžeme povedať, že o nádorovom raste vieme pomerne veľa, no stále o ňom všetko nerozumieme a máme ešte ďaleko od konečného riešenia onkologických problémov. Čo však vieme dnes?
Nádor, novotvar– patologické množenie buniek nekontrolované telom s relatívnou autonómiou metabolizmu a výraznými rozdielmi v štruktúre a vlastnostiach.
Nádor je klon buniek, ktoré vznikli z rovnakej rodičovskej bunky a majú rovnaké alebo podobné vlastnosti. Akademik R.E. Kavetsky navrhol rozlíšiť tri štádiá vývoja nádoru: iniciáciu, stimuláciu a progresiu.
Iniciačná fáza
Premena normálnej bunky na nádorovú sa vyznačuje tým, že získava nové vlastnosti. Tieto „nové“ vlastnosti nádorovej bunky by mali korelovať so zmenami v genetickom aparáte bunky, ktoré sú spúšťačmi karcinogenézy.
Fyzikálna karcinogenéza. Zmeny v štruktúre DNA vedúce k vzniku nádoru môžu byť spôsobené rôznymi fyzikálnymi faktormi a tu treba na prvé miesto postaviť ionizujúce žiarenie. Pod vplyvom rádioaktívnych látok dochádza k génovým mutáciám, z ktorých niektoré môžu viesť až k vzniku nádoru. Čo sa týka iných fyzikálnych faktorov, ako sú mechanické podráždenie, tepelné účinky (chronické popáleniny), polymérne látky (kovová fólia, syntetická fólia),
stimulujú (alebo aktivujú) rast už vyvolaného, t.j. už existujúci nádor.
chemická karcinogenéza. Zmeny v štruktúre DNA môžu byť spôsobené aj rôznymi chemikáliami, ktoré slúžili ako základ pre vznik teórií chemickej karcinogenézy. Po prvý raz možnú úlohu chemikálií pri vyvolaní nádoru naznačil v roku 1775 anglický lekár Percivall Pott, ktorý opísal rakovinu mieška u kominárov a spojil výskyt tohto nádoru s vystavením sadzám z komínov angl. domy. Ale až v roku 1915 bol tento predpoklad experimentálne potvrdený v prácach japonských výskumníkov Yamagiwa a Ichikawa (K. Yamagiwa a K. Ichikawa), ktorí uhoľným dechtom spôsobili zhubný nádor u králikov.
Na žiadosť anglického výskumníka J.W. Cooka boli v roku 1930 2 tony živice podrobené frakčnej destilácii v plynárni. Po opakovanej destilácii, kryštalizácii a príprave charakteristických derivátov sa izolovalo 50 g neznámej zlúčeniny. Išlo o 3,4-benzpyrén, ktorý sa podľa biologických testov ukázal ako veľmi vhodný karcinogén pre výskum. Ale 3,4-benzpyrén nepatrí medzi úplne prvé čisté karcinogény. Ešte skôr (1929) už Cooke syntetizoval 1,2,5,6-dibenzatracén, ktorý sa tiež ukázal ako aktívny karcinogén. Obidve zlúčeniny, 3,4-benzpyrén a 1,2,5,6-dibenzoatracén, patria do triedy polycyklických uhľovodíkov. Zástupcovia tejto triedy obsahujú ako hlavný stavebný prvok benzénové kruhy, ktoré je možné kombinovať do mnohých kruhových systémov v rôznych kombináciách. Neskôr boli identifikované ďalšie skupiny karcinogénnych látok, ako sú aromatické amíny a amidy, chemické farbivá široko používané v priemysle v mnohých krajinách; nitrózozlúčeniny sú alifatické cyklické zlúčeniny, ktoré nevyhnutne majú vo svojej štruktúre aminoskupinu (dimetylnitrózamín, dietylnitrózamín, nitrózometylmočovina atď.); aflatoxíny a iné produkty životne dôležitej aktivity rastlín a húb (cikazín, safrol, alkaloidy z jarabiny atď.); heterocyklické aromatické uhľovodíky (1,2,5,6-dibenzakridín, 1,2,5,6 a 3,4,5,6-dibenzkarbazol atď.). V dôsledku toho sa karcinogény navzájom líšia chemickou štruktúrou, no napriek tomu majú všetky množstvo spoločných vlastností.
1. Od momentu pôsobenia karcinogénnej látky až po objavenie sa nádoru uplynie určitá latentná doba.
2. Pôsobenie chemického karcinogénu je charakterizované sumačným účinkom.
3. Vplyv karcinogénov na bunku je nezvratný.
4. Pre karcinogény neexistujú podprahové dávky, t.j. akákoľvek, aj veľmi malá dávka karcinogénu spôsobuje nádor. Pri veľmi nízkych dávkach karcinogénu však môže latentné obdobie presiahnuť dĺžku života človeka alebo zvieraťa a organizmus zomrie z inej príčiny ako je nádor. Tým sa dá vysvetliť aj vysoká frekvencia nádorových ochorení u starších ľudí (človek je vystavený nízkym koncentráciám karcinogénov, preto je latentné obdobie dlhé a nádor vzniká až v starobe).
5. Karcinogenéza je zrýchlený proces, t. j. keď sa začal pod vplyvom karcinogénu, nezastaví sa a zastavenie pôsobenia karcinogénu na telo nezastaví vývoj nádoru.
6. V podstate všetky karcinogény sú toxické; schopný zabiť bunku. To znamená, že pri obzvlášť vysokých denných dávkach karcinogénov bunky odumierajú. Inými slovami, karcinogén zasahuje sám do seba: pri vysokých denných dávkach je na vznik nádoru potrebné väčšie množstvo látky ako pri nízkych.
7. Toxický účinok karcinogénu je namierený predovšetkým proti normálnym bunkám, v dôsledku čoho „odolné“ nádorové bunky získavajú výhody pri selekcii, keď sú vystavené karcinogénu.
8. Karcinogénne látky sa môžu navzájom nahrádzať (fenomén synkarcinogenézy).
Existujú dve možnosti výskytu karcinogénov v tele: príjem zvonku (exogénne karcinogény) a tvorba v tele samotnom (endogénne karcinogény).
Exogénne karcinogény. Len niekoľko známych exogénnych karcinogénov je schopných spôsobiť tvorbu nádorov bez zmeny ich chemickej štruktúry, t.j. sú spočiatku karcinogénne. Spomedzi polycyklických uhľovodíkov je nekarcinogénny benzén, naftalén, antracén a fenantracén. Snáď najviac karcinogénne sú 3,4-benzpyrén a 1,2,5,6-dibenzantracén, pričom 3,4-benzpyrén hrá v životnom prostredí človeka osobitnú úlohu. Zvyšky ropy, výfukové plyny, pouličný prach, čerstvá zem na poli, cigaretový dym a dokonca aj údené produkty obsahujú v niektorých prípadoch značné množstvo tohto karcinogénneho uhľovodíka. Samotné aromatické amíny nie sú vôbec karcinogénne, čo dokázali priame experimenty (Georgiana
Bonser). V dôsledku toho by sa väčšina karcinogénnych látok mala tvoriť v tele zvieraťa a človeka z látok prichádzajúcich zvonku. Existuje niekoľko mechanizmov tvorby karcinogénov v tele.
Po prvé, látky, ktoré sú z hľadiska karcinogenity neaktívne, sa môžu v tele aktivovať počas chemických premien. Niektoré bunky sú zároveň schopné aktivovať karcinogénne látky, iné nie. Karcinogény, ktoré sa zaobídu bez aktivácie a ktoré nemusia prejsť metabolickými procesmi v bunke, aby sa prejavili ich deštruktívne vlastnosti, treba považovať za výnimku. Niekedy sa aktivačné reakcie označujú ako proces toxikácie, pretože v tele dochádza k tvorbe skutočných toxínov.
Po druhé, ku karcinogenéze prispeje aj porušenie detoxikačných reakcií, počas ktorých sa toxíny neutralizujú, vrátane karcinogénov. Ale aj keď nie sú narušené, tieto reakcie môžu prispieť ku karcinogenéze. Napríklad karcinogény (najmä aromatické amíny) sa premieňajú na estery (glykozidy) kyseliny glukurónovej a potom sa vylučujú obličkami cez močovod do močového mechúra. A moč obsahuje glukuronidázu, ktorá tým, že ničí kyselinu glukurónovú, podporuje uvoľňovanie karcinogénov. Tento mechanizmus hrá zrejme dôležitú úlohu pri výskyte rakoviny močového mechúra vplyvom aromatických amínov. Glukuronidáza sa našla v moči ľudí a psov, ale nenachádza sa u myší a potkanov, v dôsledku čoho sú ľudia a psy náchylní na rakovinu močového mechúra a myši a potkany
Endogénne karcinogény. V ľudskom a zvieracom tele sa nachádza množstvo rôznych „surovín“ na vznik látok, ktoré môžu mať karcinogénnu aktivitu – sú to žlčové kyseliny a vitamín D, cholesterol a množstvo steroidných hormónov, najmä pohlavných. hormóny. Všetko sú to bežné zložky živočíšneho organizmu, v ktorých sa syntetizujú, prechádzajú výraznými chemickými zmenami a sú využívané tkanivami, čo je sprevádzané zmenou ich chemickej štruktúry a vylučovaním zvyškov ich metabolizmu z tela. Zároveň v dôsledku tej či onej metabolickej poruchy vzniká namiesto normálneho, fyziologického produktu, povedzme steroidnej štruktúry, nejaký veľmi blízky, no predsa iný produkt s rôznym účinkom na tkanivá - takto endogénny vznikajú karcinogénne látky. Ako viete, ľudia dostanú rakovinu najčastejšie v 40-60 rokoch. Tento vek má
biologické znaky - ide o vek menopauzy v najširšom zmysle slova. V tomto období nedochádza ani tak k zániku funkcie pohlavných žliaz, ako skôr k ich dysfunkcii, čo vedie k rozvoju hormonálne závislých nádorov. Osobitnú pozornosť si zaslúžia terapeutické opatrenia s použitím hormónov. Prípady vzniku zhubných nádorov mliečnej žľazy pri nemiernom podávaní prírodných a syntetických estrogénov sú popisované nielen u žien (s infantilizmom), ale aj u mužov. Vôbec z toho nevyplýva, že by sa estrogény vôbec nemali predpisovať, treba si však dobre premyslieť indikácie ich použitia v prípade potreby a najmä dávky podávaných liekov.
Mechanizmus účinku karcinogénov . Teraz sa zistilo, že pri teplote okolo 37 °C (t. j. telesnej teplote) neustále dochádza k zlomom DNA. Tieto procesy prebiehajú pomerne vysokou rýchlosťou. V dôsledku toho je existencia bunky aj za priaznivých podmienok možná len preto, že systém opravy (opravy) DNA má zvyčajne čas takéto poškodenie odstrániť. Za určitých podmienok bunky a predovšetkým pri jej starnutí je však narušená rovnováha medzi procesmi poškodzovania a opravy DNA, čo je molekulárno-genetický základ pre zvyšovanie frekvencie nádorových ochorení s vekom. Chemické karcinogény môžu urýchliť vývoj procesu spontánneho (spontánneho) poškodenia DNA v dôsledku zvýšenia rýchlosti tvorby zlomov DNA, potlačiť aktivitu mechanizmov, ktoré obnovujú normálnu štruktúru DNA, a tiež zmeniť sekundárnu štruktúru DNA. a povaha jeho balenia v jadre.
Existujú dva mechanizmy vírusovej karcinogenézy.
Prvým je indukovaná vírusová karcinogenéza. Podstatou tohto mechanizmu je, že vírus, ktorý existoval mimo tela, vstúpi do bunky a spôsobí nádorovú transformáciu.
Druhým je „prirodzená“ vírusová karcinogenéza. Vírus, ktorý spôsobuje nádorovú transformáciu, nevstupuje do bunky zvonku, ale je produktom bunky samotnej.
indukovaná vírusová karcinogenéza. V súčasnosti je známych viac ako 150 onkogénnych vírusov, ktoré sú rozdelené do dvoch veľkých skupín: DNA a obsahujúca RNA. Ich hlavnou spoločnou vlastnosťou je schopnosť transformovať normálne bunky na nádorové bunky. obsahujúca RNA onkovírusy (onkornavírusy) predstavujú väčšiu unikátnu skupinu.
Keď vírus vstúpi do bunky, sú možné rôzne varianty ich interakcie a vzťahov medzi nimi.
1. Úplné zničenie vírusu v bunke - v tomto prípade nedôjde k infekcii.
2. Kompletná reprodukcia vírusových častíc v bunke, t.j. replikácie vírusu v bunke. Tento jav sa nazýva produktívna infekcia a najčastejšie sa s ním stretávajú špecialisti na infekčné choroby. Živočíšny druh, v ktorom vírus cirkuluje za normálnych podmienok a prenáša sa z jedného zvieraťa na druhé, sa nazýva prirodzený hostiteľ. Bunky prirodzeného hostiteľa infikované vírusom a produktívne syntetizujúce vírusy sa nazývajú permisívne bunky.
3. V dôsledku pôsobenia ochranných bunkových mechanizmov na vírus nie je plne reprodukovaný; bunka nie je schopná úplne zničiť vírus a vírus nedokáže plne zabezpečiť reprodukciu vírusových častíc a zničiť bunku. K tomu často dochádza, keď sa vírus dostane do buniek neprirodzeného hostiteľa, ale zvieraťa iného druhu. Takéto bunky sa nazývajú nepermisívne. Následne bunkový genóm a časť vírusového genómu súčasne existujú a interagujú v bunke, čo vedie k zmene vlastností bunky a môže viesť k jej nádorovej transformácii. Zistilo sa, že produktívna infekcia a transformácia buniek pri pôsobení Onkovírusy obsahujúce DNA sa zvyčajne navzájom vylučujú: bunky prirodzeného hostiteľa sú infikované prevažne produktívne (permisívne bunky), zatiaľ čo bunky iného druhu sú častejšie transformované (nepermisívne bunky).
IN v súčasnosti sa všeobecne uznáva, že abortívna infekcia, t.j. prerušenie celého cyklu reprodukcie onkovírusu v ktorejkoľvek fáze je povinným faktorom spôsobujúcim nádor
bunková transformácia. K takémuto prerušeniu cyklu môže dôjsť pri infekcii kompletným infekčným vírusom geneticky rezistentných buniek, pri infekcii defektným vírusom permisívnych buniek a nakoniec pri infekcii kompletným vírusom vnímavých buniek za neobvyklých (nepermisívnych) podmienok, napr. napríklad pri vysokej teplote (42 °C).
Bunky transformované onkovírusmi obsahujúcimi DNA spravidla nereplikujú (nereprodukujú) infekčný vírus, ale v takýchto neoplasticky zmenených bunkách sa neustále realizuje určitá funkcia vírusového genómu. Ukázalo sa, že práve táto abortívna forma vzťahu medzi vírusom a bunkou vytvára priaznivé podmienky pre zabudovanie, vrátane vírusového genómu v bunke. Na vyriešenie otázky povahy inkorporácie vírusového genómu do DNA bunky je potrebné zodpovedať nasledujúce otázky: kedy, kde a ako k tejto integrácii dochádza?
Prvá otázka je kedy? – označuje fázu bunkového cyklu, počas ktorej je možný proces integrácie. Je to možné v S fáze bunkového cyklu, pretože počas tohto obdobia sa syntetizujú jednotlivé fragmenty DNA, ktoré sa potom pomocou enzýmu DNA ligázy spoja do jedného vlákna. Ak sú medzi takýmito fragmentmi bunkovej DNA aj fragmenty DNA obsahujúce onkovírus, potom môžu byť zahrnuté aj do novosyntetizovanej molekuly DNA a tá bude mať nové vlastnosti, ktoré menia vlastnosti bunky a vedú k jej nádorovej transformácii. Je možné, že DNA onkovírusu, ktorá prenikla do normálnej bunky, ktorá nie je v S-fáze, je najskôr v stave „odpočinku“ v očakávaní S-fázy, keď sa zmieša s fragmentmi syntetizovanej bunkovej DNA. aby sa potom začlenili do bunkovej DNA pomocou DNA-ligáz.
Druhá otázka je kde? – označuje miesto, kde je DNA onkogénneho vírusu inkorporovaná do bunkového genómu. Experimenty ukázali, že sa vyskytuje v regulačných génoch. Zahrnutie genómu onkovírusu do štruktúrnych génov je nepravdepodobné.
Tretia otázka je, ako prebieha integrácia?
logicky vyplýva z predchádzajúceho. Minimálna štrukturálna jednotka DNA, z ktorej sa čítajú informácie, transkripcia, je reprezentovaná regulačnými a štrukturálnymi zónami. Čítanie informácií pomocou DNA-dependentnej RNA polymerázy začína od regulačnej zóny a pokračuje smerom k štruktúrnej zóne. Bod, z ktorého proces začína, sa nazýva promótor. Ak je v transkripcii zahrnutý DNA vírus, obsahuje dva
motory sú bunkové a vírusové a čítanie informácií začína od vírusového promótora.
IN prípad integrácie onkovírusovej DNA medzi regul
A štrukturálne zóny RNA polymeráza začína transkripciu z vírusového promótora, pričom obchádza bunkový promótor. Výsledkom je vytvorenie heterogénnej chimérickej messengerovej RNA, ktorej časť zodpovedá vírusovým génom (počnúc vírusovým promótorom) a druhá časť zodpovedá štrukturálnemu génu bunky. V dôsledku toho je štrukturálny gén bunky úplne mimo kontroly jej regulačných génov; regulácia sa stráca. Ak je onkogénny DNA vírus zaradený do regulačnej zóny, tak časť regulačnej zóny bude stále preložená a potom bude strata regulácie čiastočná. Ale v každom prípade tvorba chimérickej RNA, ktorá slúži ako základ pre syntézu enzýmových proteínov, vedie k zmene vlastností buniek. Podľa dostupných údajov sa s bunkovou DNA môže integrovať až 6–7 vírusových genómov. Všetky vyššie uvedené sa týkajú onkogénnych vírusov obsahujúcich DNA, ktorých gény sú priamo začlenené do DNA bunky. Ale spôsobujú malý počet nádorov. Oveľa viac nádorov spôsobujú vírusy obsahujúce RNA a ich počet je väčší ako počet tých, ktoré obsahujú DNA. Zároveň je dobre známe, že RNA nemôže byť inkorporovaná do DNA sama, a preto karcinogenéza spôsobená vírusmi obsahujúcimi RNA musí mať množstvo znakov. Na základe nemožnosti z chemického hľadiska začleniť vírusovú RNA onkornavírusov do bunkovej DNA americký výskumník Temin (N.M. Temin, Nobelova cena v roku 1975) na základe svojich experimentálnych údajov navrhol, že onkornavírusy v procese ich rozmnožovania syntetizovať vlastnú vírusovú DNA, ktorá je obsiahnutá v bunkovej DNA rovnakým spôsobom ako v prípade vírusov obsahujúcich DNA. Temin nazval túto formu DNA syntetizovanú z vírusovej RNA provírus. Na tomto mieste je zrejme vhodné pripomenúť, že Teminova provirálna hypotéza sa objavila v roku 1964, keď ústredné postavenie molekulárnej biológie spočívalo v prenose genetických
informácie idú podľa schémy DNA RNA proteín. Teminova hypotéza vniesla do tejto schémy zásadne novú etapu – DNA RNA. Táto teória, s ktorou sa väčšina výskumníkov stretla so zjavnou nedôverou a iróniou, sa však dobre zhodovala s hlavným stanoviskom virogenetickej teórie o integrácii bunkového a vírusového genómu, a čo je najdôležitejšie, vysvetlila ju.
Trvalo šesť rokov, kým Teminova hypotéza získala experimentálne potvrdenie, vďaka objavu
ment, ktorý vykonáva syntézu DNA na RNA, - reverznej transkriptázy. Tento enzým bol nájdený v mnohých bunkách a bol nájdený aj v RNA vírusoch. Zistilo sa, že reverzná transkriptáza RNA obsahujúca nádorové vírusy sa líši od konvenčných DNA polymeráz; informácia o jeho syntéze je zakódovaná vo vírusovom genóme; je prítomný iba v bunkách infikovaných vírusom; reverzná transkriptáza bola nájdená v ľudských nádorových bunkách; je nevyhnutný len pre nádorovú transformáciu bunky a nie je potrebný na udržanie rastu nádoru. Keď vírus vstúpi do bunky, začne pôsobiť jeho reverzná transkriptáza a dôjde k syntéze kompletnej kópie vírusového genómu – kópie DNA, čo je provírus. Syntetizovaný provírus je potom začlenený do genómu hostiteľskej bunky a potom sa proces vyvíja rovnakým spôsobom ako v prípade vírusov obsahujúcich DNA. V tomto prípade môže byť provírus obsiahnutý celý v jednom mieste DNA, alebo po rozklade na niekoľko fragmentov môže byť zahrnutý v rôznych častiach bunkovej DNA. Teraz, keď je aktivovaná syntéza bunkovej DNA, syntéza vírusov bude vždy aktivovaná.
V tele prirodzeného hostiteľa dochádza k úplnému skopírovaniu vírusového genómu a syntéze kompletného vírusu z provírusu. V neprirodzenom organizme sa provírus čiastočne stratí a prepíše sa len 30–50 % kompletného vírusového genómu, čo prispieva k transformácii nádorových buniek. V dôsledku toho je v prípade vírusov obsahujúcich RNA transformácia nádoru spojená s abortívnou (prerušenou) infekciou.
Doteraz sme uvažovali o vírusovej karcinogenéze z pohľadu klasickej virológie, t.j. vychádzali z toho, že vírus nie je normálnou súčasťou bunky, ale vstupuje do nej zvonka a spôsobuje jej nádorovú premenu, t.j. indukuje tvorbu nádorov, preto sa takáto karcinogenéza nazýva indukovaná vírusová karcinogenéza.
produkty normálnej bunky (alebo, ako sa nazývajú, endogénne vírusy). Tieto vírusové častice majú všetky vlastnosti charakteristické pre onkornavírusy. Tieto endogénne vírusy sú zároveň pre organizmus spravidla apatogénne a často nie sú ani infekčné (teda neprenášajú sa na iné živočíchy), len niektoré majú slabé onkogénne vlastnosti.
Doteraz boli endogénne vírusy izolované z normálnych buniek takmer všetkých druhov vtákov a všetkých kmeňov myší, ako aj potkanov, škrečkov, morčiat, mačiek, ošípaných a opíc. Zistilo sa, že každá bunka môže byť prakticky producentom vírusu; takáto bunka obsahuje potrebné informácie na syntézu endogénneho vírusu. Časť normálneho bunkového genómu kódujúca štrukturálne zložky vírusu sa nazýva virogén (virogény).
Dve hlavné vlastnosti virogénov sú vlastné všetkým endogénnym vírusom: 1) všadeprítomná distribúcia – navyše jedna normálna bunka môže obsahovať informáciu na produkciu dvoch alebo viacerých endogénnych vírusov, ktoré sa navzájom líšia; 2) vertikálny dedičný prenos, t.j. z matky na potomka. Virogén môže byť zahrnutý do bunkového genómu nielen ako jeden blok, ale aj jednotlivé gény alebo ich skupiny, ktoré tvoria virogén ako celok, môžu byť zahrnuté v rôznych chromozómoch. Nie je ťažké si predstaviť (keďže neexistuje jediná fungujúca štruktúra), že vo väčšine prípadov normálne bunky obsahujúce vo svojom zložení virogén netvoria úplný endogénny vírus, hoci môžu syntetizovať jeho jednotlivé zložky v rôznych množstvách. Všetky funkcie endogénnych vírusov za fyziologických podmienok ešte nie sú úplne objasnené, ale je známe, že slúžia na prenos informácií z bunky do bunky.
Účasť endogénnych vírusov na karcinogenéze je sprostredkovaná rôznymi mechanizmami. V súlade s koncepciou R.J. Huebner a Y.J. Todaro (Hubner - Todaro) virogén obsahuje gén (alebo gény) zodpovedné za nádorovú premenu bunky. Tento gén sa nazýva onkogén. Za normálnych podmienok je onkogén v neaktívnom (potlačenom) stave, pretože jeho aktivita je blokovaná represorovými proteínmi. Karcinogénne látky (chemické zlúčeniny, žiarenie atď.) vedú k derepresii (aktivácii) príslušnej genetickej informácie, čo vedie k tvorbe viriónov z prekurzora vírusu obsiahnutého v chromozóme, čo môže spôsobiť premenu normálnej bunky na nádor bunka. H.M. Temin na základe podrobných štúdií nádorov
Štúdia bunkovej transformácie vírusom Rousovho sarkómu predpokladala, že virogén neobsahuje onkogény; gény, ktoré určujú premenu normálnej bunky na nádorovú. Tieto gény vznikajú v dôsledku mutácií v určitých oblastiach bunkovej DNA (protovírusy) a následného prenosu genetickej informácie cestou, ktorá zahŕňa reverznú transkripciu (DNA RNA DNA). Na základe moderných koncepcií molekulárnych mechanizmov karcinogenézy možno tvrdiť, že mutácia proonkogénu nie je jediným spôsobom jeho premeny na onkogén. Inklúzia (vloženie) promótora (oblasť DNA, ktorú viaže RNA polymeráza, aby iniciovala transkripciu génu) v blízkosti protoonkogénu môže viesť k rovnakému účinku. V tomto prípade zohrávajú úlohu promótora buď kópie DNA určitých úsekov onkornovírusov, alebo mobilné genetické štruktúry či „skákacie“ gény, t.j. Segmenty DNA, ktoré sa môžu pohybovať a integrovať do rôznych častí bunkového genómu. Premena protoonkogénu na onkogén môže byť spôsobená aj amplifikáciou (lat.amplificatio - distribúcia, prírastok
- ide o zvýšenie počtu protoonkogénov, ktoré majú za normálnych okolností malú stopovú aktivitu, v dôsledku čoho sa výrazne zvýši celková aktivita protoonkogénov) alebo translokácia (presun) protoonkogénu na lokus s funkčným promótorom. Za štúdium týchto mechanizmov bola v roku 1989 udelená Nobelova cena.
dostal J.M. Biskup a H.E. Varmus.
Teória prirodzenej onkogenézy teda považuje vírusové onkogény za gény normálnej bunky. V tomto zmysle Darlingtonov chytľavý aforizmus (C.D. Darlington) „Vírus je vyšinutý gén“ najpresnejšie odráža podstatu prirodzenej onkogenézy.
Ukázalo sa, že vírusové onkogény, na existenciu ktorých upozornil L.A. Silber, kódujú proteíny, ktoré sú regulátormi bunkového cyklu, procesov bunkovej proliferácie a diferenciácie a apoptózy. V súčasnosti je známych viac ako sto onkogénov, ktoré kódujú zložky vnútrobunkových signálnych dráh: tyrozín a serín/treonín proteínkinázy, GTP-viažuce proteíny signálnej dráhy Ras-MAPK, nukleárne transkripčné regulačné proteíny, ako aj rastové faktory a ich receptory. .
Proteínový produkt génu v-src vírusu Rousovho sarkómu funguje ako tyrozín proteínkináza, ktorej enzymatická aktivita určuje onkogénne vlastnosti v-src. Proteínové produkty piatich ďalších vírusových onkogénov (fes/fpc, áno, ros, abl, fgr) sa tiež ukázali ako nové tyrozínové proteínkinázy. Tyrozín proteínkinázy sú enzýmy, ktoré fosforylujú rôzne proteíny (enzýmy, regulačné
chromozómové proteíny, membránové proteíny atď.) tyrozínovými zvyškami. Tyrozínové proteínkinázy sa v súčasnosti považujú za najdôležitejšie molekuly, ktoré zabezpečujú transdukciu (prenos) vonkajšieho regulačného signálu do vnútrobunkového metabolizmu; najmä dôležitá úloha týchto enzýmov pri aktivácii a ďalšom spúšťaní proliferácie a diferenciácie T- a B-lymfocytov prostredníctvom ich receptorov rozpoznávajúcich antigén. Človek má dojem, že tieto enzýmy a nimi spúšťané signálne kaskády sú úzko zapojené do regulácie bunkového cyklu, procesov proliferácie a diferenciácie akýchkoľvek buniek.
Ukázalo sa, že normálne bunky neinfikované retrovírusom obsahujú normálne bunkové gény súvisiace s vírusovými onkogénmi. Tento vzťah bol pôvodne stanovený ako výsledok objavu homológie v nukleotidových sekvenciách transformujúceho sa onkogénu vírusu Rousovho sarkómu v-src (vírusový src) a normálneho kuracieho c-src génu (bunkový src). Vírus Rousovho sarkómu bol zjavne výsledkom rekombinácií medzi c-src a starým štandardným vtáčím retrovírusom. Tento mechanizmus, rekombinácia medzi vírusovým génom a hostiteľským génom, je zjavným vysvetlením tvorby transformujúcich sa vírusov. Z tohto dôvodu sú funkcie normálnych génov a ich úloha v nevírusových novotvaroch predmetom veľkého záujmu výskumníkov. V prírode sú normálne formy onkogénov veľmi konzervatívne. Pre každý z nich existujú ľudské homológy, niektoré z nich sú prítomné vo všetkých eukaryotických organizmoch až po bezstavovce a kvasinky vrátane. Takýto konzervativizmus naznačuje, že tieto gény vykonávajú vitálne funkcie v normálnych bunkách a onkogénny potenciál gény získavajú až po funkčne významných zmenách (ako sú tie, ktoré nastanú pri rekombinácii s retrovírusom). Tieto gény sa označujú ako protoonkogény.
Niektoré z týchto génov, zoskupených do ras rodiny bunkových onkogénov, boli objavené bunkovou transfekciou DNA získanou z ľudských nádorových buniek. Aktivácia génov ras je bežná v niektorých chemicky indukovaných epiteliálnych karcinómoch hlodavcov, čo naznačuje aktiváciu týchto génov chemickými karcinogénmi. Dokázala sa dôležitá úloha génov ras pri regulácii aktivácie, proliferácie a diferenciácie normálnych nenádorových buniek, najmä T-lymfocytov. Boli tiež identifikované ďalšie ľudské protoonkogény, ktoré vykonávajú najdôležitejšie funkcie v normálnych nenádorových bunkách. Štúdium proteínov kódovaných vírusom
onkogény a ich normálne bunkové homológy, objasňuje mechanizmy fungovania týchto génov. Proteíny kódované protoonkogénom ras sú spojené s vnútorným povrchom bunkovej membrány. Ich funkčná aktivita, ktorá spočíva vo väzbe GTP, je prejavom funkčnej aktivity väzby GTP alebo G-proteínov. Gény ras sú fylogeneticky staré, nachádzajú sa nielen v bunkách cicavcov a iných živočíchov, ale aj v kvasinkách. Hlavnou funkciou ich produktov je spustenie mitogénom aktivovanej signálnej dráhy, ktorá sa priamo podieľa na regulácii bunkovej proliferácie a zahŕňa sekvenčnú kaskádovú aktiváciu MAPKKK (kináza, ktorá fosforyluje MAPKK; u stavovcov serín-treonín proteínkináza Raf), MAPKK (kináza, ktorá fosforyluje MAPK; u stavovcov - proteín kináza MEK; z angl. mitogen-activated and extracelulárne aktivovaná kináza) a MAPK (z angl. mitogen-activated protein kinase; u stavovcov - proteín kináza ERK; z angl. extracellular signal-regulated kináza) proteínkinázy. Preto sa môže ukázať, že transformujúce proteíny Ras patria do triedy zmenených proteínov G, ktoré prenášajú konštitutívny rastový signál.
Proteíny kódované tromi ďalšími onkogénmi – myb, myc, fos – sa nachádzajú v bunkovom jadre. V niektorých, ale nie vo všetkých bunkách, sa normálny homológ myb exprimuje počas Gl fázy bunkového cyklu. Zdá sa, že fungovanie ďalších dvoch génov úzko súvisí s mechanizmami pôsobenia rastového faktora. Keď sú zakrpatené fibroblasty vystavené rastovému faktoru odvodenému z krvných doštičiek, začne sa prejavovať expresia špecifického súboru génov (odhaduje sa na 10 až 30), vrátane protoonkogénov c-fos a c-myc a hladiny bunkovej mRNA tieto gény sa zvyšujú. Expresia c-myc je tiež stimulovaná v pokojových T- a B-lymfocytoch po expozícii zodpovedajúcim mitogénom. Keď bunka vstúpi do rastového cyklu, expresia c-myc zostáva takmer konštantná. Potom, čo bunka stratí schopnosť deliť sa (napríklad v prípade postmitoticky diferencovaných buniek), expresia c-myc ustane.
Príkladom protoonkogénov, ktoré fungujú ako receptory rastového faktora, sú gény kódujúce receptory epidermálneho rastového faktora. U ľudí sú tieto receptory reprezentované 4 proteínmi, označenými ako HER1, HER2, HER3 a HER4 (z anglického human epidermal growth factor receptor). Všetky varianty receptora majú podobnú štruktúru a skladajú sa z troch domén: extracelulárnej domény viažucej ligand, transmembránovej lipofilnej a intracelulárnej
th, ktorý má aktivitu tyrozín proteínkinázy a podieľa sa na prenose signálu do bunky. Prudko zvýšená expresia HER2 bola zistená pri rakovine prsníka. Epidermálne rastové faktory stimulujú proliferáciu, zabraňujú rozvoju apoptózy a stimulujú angiogenézu a metastázy nádorov. Je dokázaná vysoká terapeutická účinnosť monoklonálnych protilátok proti extracelulárnej doméne HER2 (liek trastuzumab, ktorý prešiel klinickými skúškami v USA) v liečbe rakoviny prsníka.
Protoonkogény môžu normálne fungovať ako regulátory "aktivácie" bunkového rastu a diferenciácie a slúžiť ako jadrové ciele pre signály generované rastovými faktormi. Keď sú zmenené alebo deregulované, môžu poskytnúť určujúci stimul pre neregulovaný rast buniek a abnormálnu diferenciáciu, ktorá je charakteristická pre neoplastické stavy. Údaje diskutované vyššie naznačujú najdôležitejšiu úlohu protoonkogénov vo fungovaní normálnych buniek a pri regulácii ich proliferácie a diferenciácie. „Rozpad“ týchto mechanizmov vnútrobunkovej regulácie (v dôsledku pôsobenia retrovírusov, chemických karcinogénov, žiarenia atď.) môže viesť k malígnej transformácii bunky.
Okrem protoonkogénov, ktoré kontrolujú bunkovú proliferáciu, hrá dôležitú úlohu v nádorovej transformácii poškodenie rast inhibujúcich tumor supresorových génov.
(angl. rast-inhibujúce rakovino-supresorové gény), vykonávajúce funkciu antionkogénov. Mnohé nádory majú najmä mutácie v géne kódujúcom syntézu proteínu p53 (p53 tumor supresorový proteín), ktorý spúšťa signálne dráhy v normálnych bunkách, ktoré sa podieľajú na regulácii bunkového cyklu (zastavenie prechodu z fázy G1 do S fáza bunkového cyklu), indukcia procesov apoptózy, inhibícia angiogenézy. V nádorových bunkách retinoblastómu, osteosarkómov a malobunkovej rakoviny pľúc nedochádza k syntéze proteínu retinoblastómu (proteínu pRB) v dôsledku mutácie génu RB kódujúceho tento proteín. Tento proteín sa podieľa na regulácii G1 fázy bunkového cyklu. Významnú úlohu pri vzniku nádorov zohráva aj mutácia génov bcl-2 (anglický anti-apoptotický proteín B-cell lymfoma 2),
čo vedie k inhibícii apoptózy.
Pre výskyt nádoru nie menej dôležité ako faktory, ktoré ho spôsobujú, je selektívna citlivosť buniek na tieto faktory. Zistilo sa, že nevyhnutným predpokladom pre vznik nádoru je prítomnosť deliacej sa populácie v počiatočnom tkanive.
pohyblivé bunky. Pravdepodobne preto zrelé mozgové neuróny v dospelom organizme, ktoré úplne stratili schopnosť deliť sa, nikdy nevytvoria nádor, na rozdiel od gliových elementov mozgu. Preto je zrejmé, že k vzniku novotvarov prispievajú aj všetky faktory, ktoré podporujú proliferáciu tkaniva. Prvá generácia deliacich sa buniek vysoko diferencovaných tkanív nie je presnou kópiou rodičovských, vysoko špecializovaných buniek, ale ukazuje sa ako „krok späť“ v tom zmysle, že sa vyznačuje nižšou úrovňou diferenciácie a niektorými embryonálnymi znakmi. . Neskôr, v procese delenia, sa diferencujú v presne určenom smere a „dozrievajú“ na fenotyp vlastný danému tkanivu. Tieto bunky majú menej rigidný program správania ako bunky s úplným fenotypom, navyše môžu byť nekompetentné voči niektorým regulačným vplyvom. Prirodzene, genetický aparát týchto buniek ľahšie prechádza na cestu nádorovej transformácie,
A slúžia ako priame ciele pre onkogénne faktory. Po premene na prvky novotvaru si zachovávajú niektoré znaky, ktoré charakterizujú štádium ontogenetického vývoja, v ktorom boli zachytené prechodom do nového stavu. Z týchto pozícií je zrejmá zvýšená citlivosť na onkogénne faktory embryonálneho tkaniva, ktoré pozostáva výlučne z nezrelých, deliacich sa
A rozlišovacie prvky. To tiež do značnej miery určuje javtransplacentárna blastomogenéza: dávky blastomogénnych chemických zlúčenín, neškodných pre gravidnú samicu, pôsobia na embryo, čo vedie k vzniku nádorov u mláďaťa po narodení.
Štádium stimulácie rastu nádoru
Po štádiu iniciácie nasleduje štádium stimulácie rastu nádoru. V iniciačnom štádiu jedna bunka degeneruje do nádorovej bunky, ale na pokračovanie rastu nádoru je stále potrebná celá séria bunkových delení. Pri týchto opakovaných deleniach vznikajú bunky s rôznymi schopnosťami autonómneho rastu. Bunky, ktoré sa riadia regulačnými vplyvmi tela, sú zničené a bunky, ktoré sú najviac náchylné na autonómny rast, získavajú rastové výhody. Existuje selekcia alebo selekcia najautonómnejších buniek, a teda najzhubnejších. Rast a vývoj týchto buniek ovplyvňujú rôzne faktory – niektoré proces urýchľujú, iné ho naopak brzdia, čím bránia vzniku nádoru. Faktory, ktoré samy o sebe
nie sú schopné iniciovať nádor, nie sú schopné spôsobiť nádorovú transformáciu, ale stimulujú rast už vzniknutých nádorových buniek, sa nazývajú kokarcinogény. Patria sem predovšetkým faktory, ktoré spôsobujú proliferáciu, regeneráciu alebo zápal. Ide o fenol, karbolický éter, hormóny, terpentín, hojenie rán, mechanické faktory, mitogény, regeneráciu buniek atď. Tieto faktory spôsobujú rast nádoru až po alebo v kombinácii s karcinogénom, napr. rakovina sliznice pier u fajčiarov fajky ( kokarcinogénny mechanický faktor), rakovina pažeráka a žalúdka (mechanické a tepelné faktory), rakovina močového mechúra (následok infekcie a podráždenia), primárny karcinóm pečene (najčastejšie na podklade cirhózy pečene), rakovina pľúc (v cigaretovom dyme, okrem napr. karcinogény – benzpyrén a nitrozamín, obsahujú fenoly pôsobiace ako kokarcinogény). koncepcie ko karcinogenéza nemal by sa zamieňať s pojmom synkarcinogenéza, o ktorom sme hovorili skôr. Synergické pôsobenie karcinogénov sa chápe ako synkarcinogenéza, t.j. látky, ktoré môžu spôsobiť, vyvolať nádor. Tieto látky sú schopné vzájomne sa nahradiť pri indukcii nádoru. Kokarcinogenéza sa týka faktorov, ktoré prispievajú ku karcinogenéze, ale samy osebe nie sú karcinogénne.
Štádium progresie nádoru
Po iniciácii a stimulácii začína štádium progresie nádoru. Progresia je stály nárast malígnych vlastností nádoru počas jeho rastu v hostiteľskom organizme. Pretože nádor je klon buniek pochádzajúcich z jedinej rodičovskej bunky, rast aj progresia nádoru sa riadia všeobecnými biologickými zákonmi klonálneho rastu. V prvom rade je možné v nádore rozlíšiť niekoľko bunkových poolov alebo niekoľko skupín buniek: pool kmeňových buniek, pool proliferujúcich buniek, pool neproliferujúcich buniek a pool stratených buniek.
Bazén kmeňových buniek. Táto populácia nádorových buniek má tri vlastnosti: 1) schopnosť samoudržiavania, t.j. schopnosť neobmedzene pretrvávať v neprítomnosti bunkovej zásoby: 2) schopnosť produkovať diferencované bunky; 3) schopnosť obnoviť normálny počet buniek po poškodení. Iba kmeňové bunky majú neobmedzený proliferatívny potenciál, zatiaľ čo nekmeňové proliferujúce bunky po sérii delení nevyhnutne odumierajú. Sle
V dôsledku toho možno kmeňové bunky v nádoroch definovať ako bunky schopné neobmedzenej proliferácie a obnovenia rastu nádoru po poranení, metastázovaní a inokulácii iným zvieratám.
Zásobník proliferujúcich buniek. Proliferatívny pool (alebo rastová frakcia) je podiel buniek, ktoré sa v súčasnosti podieľajú na proliferácii, t.j. v mitotickom cykle. Koncept proliferatívneho poolu v nádoroch sa v posledných rokoch rozšíril. Má veľký význam v súvislosti s problémom liečby nádorov. Je to spôsobené tým, že mnohé aktívne protinádorové látky pôsobia hlavne na deliace sa bunky a veľkosť proliferatívneho poolu môže byť jedným z faktorov určujúcich vývoj liečebných režimov nádorov. Pri štúdiu proliferačnej aktivity nádorových buniek sa ukázalo, že trvanie cyklu v takýchto bunkách je kratšie a proliferatívna zásoba buniek je väčšia ako v normálnom tkanive, ale zároveň oba tieto ukazovatele nikdy nedosiahnu hodnoty charakteristické pre regeneráciu alebo stimuláciu normálneho tkaniva. Nemáme právo hovoriť o prudkom zvýšení proliferačnej aktivity nádorových buniek, pretože normálne tkanivo môže počas regenerácie proliferovať a proliferovať intenzívnejšie, ako rastie nádor.
Zásobník neproliferujúcich buniek . Zastúpené dvoma typmi buniek. Na jednej strane sú to bunky, ktoré sú schopné deliť sa, ale opustili bunkový cyklus a dostali sa do štádia G. 0 , alebo fáza, v ktorej. Hlavným faktorom určujúcim vzhľad týchto buniek v nádoroch je nedostatočné prekrvenie, čo vedie k hypoxii. Stróma nádorov rastie pomalšie ako parenchým. Keď nádory rastú, prerastú svoje vlastné krvné zásobenie, čo vedie k zníženiu proliferačného fondu. Na druhej strane skupinu neproliferujúcich buniek predstavujú dozrievajúce bunky; niektoré z nádorových buniek sú schopné dozrieť a dozrieť na zrelé bunkové formy. Avšak počas normálnej proliferácie v dospelom organizme bez regenerácie existuje rovnováha medzi deliacimi sa a dozrievajúcimi bunkami. V tomto stave je 50% buniek vytvorených pri delení diferencovaných, čo znamená, že strácajú schopnosť rozmnožovania. V nádoroch sa množstvo zrejúcich buniek znižuje; diferencuje sa menej ako 50 % buniek, čo je predpokladom progresívneho rastu. Mechanizmus tohto narušenia zostáva nejasný.
Bazén stratených buniek. Fenomén úbytku buniek v nádoroch je známy už dlho, je podmienený tromi rôznymi procesmi: bunková smrť, metastáza, dozrievanie a odlupovanie buniek (typickejšie pre nádory gastrointestinálneho traktu a kože). Je zrejmé, že pre väčšinu nádorov je hlavným mechanizmom straty buniek bunková smrť. V nádoroch môže prebiehať dvoma spôsobmi: 1) v prítomnosti zóny nekrózy bunky na hranici tejto zóny nepretržite odumierajú, čo vedie k zvýšeniu množstva nekrotického materiálu; 2) smrť izolovaných buniek mimo zóny nekrózy. K bunkovej smrti môžu viesť štyri hlavné mechanizmy:
1) vnútorné defekty nádorových buniek, t.j. defekty bunkovej DNA;
2) dozrievanie buniek v dôsledku zachovania procesu charakteristického pre normálne tkanivá v nádoroch; 3) nedostatočné zásobovanie krvou v dôsledku oneskorenia vaskulárneho rastu z rastu nádoru (najdôležitejší mechanizmus bunkovej smrti v nádoroch); 4) imunitná deštrukcia nádorových buniek.
Stav vyššie uvedených skupín buniek, ktoré tvoria nádor, určuje progresiu nádoru. Zákonitosti tejto progresie nádoru sformuloval v roku 1949 L. Foulds ako šesť pravidiel pre vznik ireverzibilných kvalitatívnych zmien v nádore, vedúcich k akumulácii malignity (malignity).
Pravidlo 1. Nádory vznikajú nezávisle od seba (procesy malignity prebiehajú nezávisle od seba v rôznych nádoroch u toho istého zvieraťa).
Pravidlo 2. Progresia v tomto nádore nezávisí od dynamiky procesu v iných nádoroch toho istého organizmu.
Pravidlo 3. Procesy malignity nezávisia od rastu nádoru.
Poznámky:
a) počas primárnej manifestácie môže byť nádor v inom štádiu malignity; b) nezvratné kvalitatívne zmeny, ku ktorým dochádza v
nádory sú nezávislé od veľkosti nádoru.
Pravidlo 4. Progresia nádoru sa môže uskutočňovať buď postupne, alebo náhle, náhle.
Pravidlo 5. Progresia nádoru (alebo zmena vlastností nádoru) ide jedným (alternatívnym) smerom.
Pravidlo 6. Progresia nádoru nie vždy dosiahne svoj konečný bod vývoja počas života hostiteľa.
Z vyššie uvedeného vyplýva, že progresia nádoru je spojená s kontinuálnym delením nádorových buniek, v procese
Potom sa objavia bunky, ktoré sa svojimi vlastnosťami líšia od pôvodných nádorových buniek. V prvom rade ide o biochemické posuny v nádorovej bunke: v nádore nevznikajú ani tak nové biochemické reakcie alebo procesy, ale dochádza k zmene pomeru medzi procesmi prebiehajúcimi v bunkách normálneho, nezmeneného tkaniva.
V nádorových bunkách sa pozoruje pokles procesov dýchania (podľa Otta Warburga, 1955, respiračné zlyhanie je základom transformácie nádorových buniek). Nedostatok energie v dôsledku zníženia dýchania núti bunku nejakým spôsobom kompenzovať straty energie. To vedie k aktivácii aeróbnej a anaeróbnej glykolýzy. Dôvodom zvýšenia intenzity glykolýzy je zvýšenie aktivity hexokinázy a absencia cytoplazmatickej glycerofosfátdehydrogenázy. Predpokladá sa, že asi 50 % energetických potrieb nádorových buniek je pokrytých glykolýzou. Tvorba produktov glykolýzy (kyseliny mliečnej) v nádorovom tkanive spôsobuje acidózu. Rozklad glukózy v bunke tiež prebieha pozdĺž pentózofosfátovej dráhy. Z oxidačných reakcií v bunke sa uskutočňuje rozklad mastných kyselín a aminokyselín. V nádore je prudko zvýšená aktivita anabolických enzýmov metabolizmu nukleových kyselín, čo naznačuje zvýšenie ich syntézy.
Väčšina nádorových buniek proliferuje. V dôsledku zvýšenej proliferácie buniek sa zvyšuje syntéza bielkovín. V nádorovej bunke sa však okrem bežných bunkových proteínov začínajú syntetizovať nové proteíny, ktoré v normálnom pôvodnom tkanive chýbajú, je to dôsledok tzv. dediferenciácia nádorové bunky, sa svojimi vlastnosťami začínajú približovať embryonálnym bunkám a progenitorovým bunkám. Nádorovo špecifické proteíny sú podobné embryonálnym proteínom. Ich stanovenie je dôležité pre včasnú diagnostiku malígnych novotvarov. Ako príklad možno uviesť Yu.S. Tatarinov a G.I. Abelev je fetoproteín, ktorý nie je detekovaný v krvnom sére zdravých dospelých, ale nachádza sa s veľkou stálosťou pri niektorých formách rakoviny pečene, ako aj pri nadmernej regenerácii pečene v podmienkach poškodenia. Účinnosť ich navrhovanej reakcie potvrdilo overenie WHO. Ďalší proteín izolovaný Yu.S. Tatarinov, je trofoblastický 1-glykoproteín, ktorého zvýšenie syntézy sa pozoruje pri nádoroch a tehotenstve. Dôležitou diagnostickou hodnotou je stanovenie karcinoembryonálnych proteínov.
kov s rôznou molekulovou hmotnosťou, rakovinový embryonálny antigén a pod.
Poškodenie štruktúry DNA zároveň vedie k tomu, že bunka stráca schopnosť syntetizovať niektoré proteíny, ktoré si syntetizovala za normálnych podmienok. A keďže enzýmy sú bielkoviny, bunka stráca množstvo špecifických enzýmov a v dôsledku toho aj množstvo špecifických funkcií. To zase vedie k vyrovnaniu alebo vyrovnaniu enzymatického spektra rôznych buniek, ktoré tvoria nádor. Nádorové bunky majú relatívne jednotné enzýmové spektrum, čo odráža ich dediferenciáciu.
Je možné rozlíšiť množstvo vlastností špecifických pre nádory a ich základné bunky.
1. Nekontrolovaná proliferácia buniek. Táto vlastnosť je podstatnou črtou každého nádoru. Nádor sa vyvíja na úkor zdrojov tela a za priamej účasti humorálnych faktorov. hostiteľský organizmus, ale tento rast nie je spôsobený ani podmienený jeho potrebami; naopak, vznik nádoru nielenže neudržiava homeostázu organizmu, ale má aj neustálu tendenciu ju narúšať. To znamená, že pod nekontrolovaným rastom rozumejú rast, ktorý nie je spôsobený potrebami tela. Súčasne lokálne a systémové limitujúce faktory môžu ovplyvniť nádor ako celok, spomaliť rýchlosť rastu a určiť počet buniek, ktoré v ňom proliferujú. Spomalenie rastu nádoru môže prebiehať aj cestou zvýšenej deštrukcie nádorových buniek (ako napr. u myších a potkaních hepatómov, ktoré strácajú až 90 % rozdelených buniek počas každého mitotického cyklu). Dnes už nemáme právo hovoriť, ako to mali naši predchodcovia 10–20 rokmi, že nádorové bunky vo všeobecnosti nie sú citlivé na regulačné podnety a vplyvy. Až donedávna sa teda verilo, že nádorové bunky úplne strácajú svoju schopnosť kontaktnej inhibície; nie sú prístupné inhibícii delenia vplyvom susedných buniek (deliaca sa bunka sa po kontakte so susednou bunkou za normálnych podmienok prestane deliť). Ukázalo sa, že nádorová bunka si stále zachováva schopnosť kontaktnej inhibície, len účinok nastáva pri vyššej koncentrácii buniek ako normálne a pri kontakte nádorovej bunky s normálnymi bunkami.
Nádorová bunka sa tiež riadi proliferačným inhibičným účinkom inhibítorov proliferácie tvorených zrelými bunkami (napríklad cytokíny a regulátory s nízkou molekulovou hmotnosťou). Ovplyvňujú rast nádoru a cAMP, cGMP, prostaglandíny: cGMP
stimuluje bunkovú proliferáciu, zatiaľ čo cAMP ju inhibuje. V nádore je rovnováha posunutá smerom k cGMP. Prostaglandíny ovplyvňujú proliferáciu nádorových buniek prostredníctvom zmeny koncentrácie cyklických nukleotidov v bunke. Nakoniec, rast v nádore môže byť ovplyvnený sérovými rastovými faktormi, ktoré sa nazývajú poetíny, rôzne metabolity dodávané do nádoru krvou.
Veľký vplyv na proliferáciu nádorových buniek majú bunky a medzibunková látka, ktoré tvoria základ nádorového mikroprostredia. Takže nádor, ktorý pomaly rastie na jednom mieste tela, je transplantovaný na iné miesto, začína rýchlo rásť. Napríklad benígny papilóm králika Shoup sa po transplantácii do rovnakého zvieraťa, ale do iných častí tela (svaly, pečeň, slezina, žalúdok, pod kožou), zmení na vysoko malígny nádor, ktorý infiltráciou a zničenie priľahlých tkanív, v krátkom čase vedie k smrti organizmu.
V ľudskej patológii existujú štádiá, keď bunky sliznice vstupujú do pažeráka a zakoreňujú sa v ňom. Takéto „dystopické“ tkanivo má tendenciu vytvárať nádory.
Nádorové bunky však strácajú horný „limit“ počtu svojich delení (tzv. Hayflickov limit). Normálne bunky sa delia až do určitej maximálnej hranice (u cicavcov v podmienkach bunkovej kultúry až 30–50 delení), po ktorých odumierajú. Nádorové bunky získavajú schopnosť nekonečného delenia. Výsledkom tohto javu je imortalizácia („nesmrteľnosť“) daného bunkového klonu (s obmedzenou životnosťou každej jednotlivej bunky, jej zložky).
Neregulovaný rast by sa preto mal považovať za základný znak každého nádoru, pričom všetky nasledujúce znaky, o ktorých sa bude diskutovať, sú sekundárne – výsledok progresie nádoru.
2. Anaplázia (z gréc. ana - opak, opak a plasis - tvorba), kataplázia. Mnohí autori sa domnievajú, že anaplázia alebo zníženie úrovne diferenciácie tkaniva (morfologické a biochemické charakteristiky) po jeho neoplastickej transformácii je charakteristickým znakom malígneho nádoru. Nádorové bunky strácajú schopnosť, ktorá je charakteristická pre normálne bunky, vytvárať špecifické tkanivové štruktúry a produkovať špecifické látky. Kataplázia je komplexný jav a nedá sa vysvetliť len zachovaním znakov nezrelosti zodpovedajúcich štádiu bunkovej ontogenézy, v ktorej bola prekonaná neplastickou transformáciou. Tento proces zahŕňa nádor
bunky nie sú v rovnakom rozsahu, čo často vedie k tvorbe buniek, ktoré nemajú v normálnom tkanive analógy. V takýchto bunkách je mozaika zachovaných a stratených znakov buniek daného stupňa zrelosti.
3. Atypizmus. Anaplázia je spojená s atypizmom (z gréčtiny a – negácia a typicos – príkladný, typický) nádorových buniek. Existuje niekoľko typov atypií.
Atypizmus reprodukcie v dôsledku vyššie uvedeného neregulovaného rastu buniek a straty hornej hranice alebo "limitu" počtu ich delení.
Atypizmus diferenciácie, prejavujúci sa čiastočnou alebo úplnou inhibíciou dozrievania buniek.
Morfologický atypizmus, ktorý je rozdelený na bunkové a tkanivové. V malígnych bunkách je výrazná variabilita veľkosti a tvaru buniek, veľkosti a počtu jednotlivých bunkových organel, obsahu DNA v bunkách, tvaru
A počet chromozómov. V malígnych nádoroch spolu s atypizmom buniek existuje atypizmus tkaniva, ktorý sa prejavuje v tom, že v porovnaní s normálnymi tkanivami majú zhubné nádory iný tvar a veľkosť tkanivových štruktúr. Napríklad veľkosť a tvar glandulárnych buniek v nádoroch glandulárnych adenokarcinómov sa výrazne líši od pôvodných normálnych tkanív. Tkanivový atypizmus bez bunkového atypizmu je typický len pre benígne nádory.
Metabolický a energetický atypizmus, ktorý zahŕňa: intenzívnu syntézu onkoproteínov („nádorové“ alebo „nádorové“ proteíny); zníženie syntézy a obsahu histónov (transkripčné supresorové proteíny); vzdelanie nie je charakteristické pre zrelé
bunky embryonálnych proteínov (vrátane -fetoproteínu); zmena spôsobu resyntézy ATP; vznikom substrátových „pascí“, ktoré sa prejavujú zvýšeným príjmom a spotrebou glukózy na výrobu energie, aminokyselín na stavbu cytoplazmy, cholesterolu na stavbu bunkových membrán, ako aj β-tokoferolu a iných antioxidantov na ochranu pred voľnými radikálmi a stabilizácia membrán; zníženie koncentrácie intracelulárneho mediátora cAMP v bunke.
Fyzikálnochemický atypizmus, ktorý sa znižuje na zvýšenie obsahu vody a iónov draslíka v nádorových bunkách na pozadí poklesu koncentrácie iónov vápnika a horčíka. Zvýšenie obsahu vody zároveň uľahčuje difúziu metabolických substrátov
vnútri buniek a jej produktov von; zníženie obsahu Ca2+ znižuje medzibunkovú adhéziu a zvýšenie koncentrácie K+ zabraňuje rozvoju intracelulárnej acidózy spôsobenej zvýšenou glykolýzou a akumuláciou kyseliny mliečnej v rastúcej periférnej zóne nádoru, pretože dochádza k intenzívnemu odchodu z rozkladajúce sa štruktúry K+ a proteínu.
Funkčný atypizmus, charakterizovaný úplnou alebo čiastočnou stratou schopnosti nádorových buniek produkovať špecifické produkty (hormóny, sekréty, vlákna); alebo neadekvátne, neprimerané zvýšenie tejto produkcie (napríklad zvýšenie syntézy inzulínu insulómom, nádorom z buniek Langerhansových ostrovčekov pankreasu); alebo "perverzia" uvedenej funkcie (syntéza hormónu štítnej žľazy - kalciotonínu nádorovými bunkami pri rakovine prsníka alebo syntéza hormónov prednej hypofýzy - adrenokortikotropného hormónu, antidiuretického hormónu atď.) nádorovými bunkami rakoviny pľúc. Funkčný atypizmus je zvyčajne spojený s biochemickým atypizmom.
Antigénny atypizmus, ktorý sa prejavuje antigénnym zjednodušením alebo naopak objavením sa nových antigénov. V prvom prípade nádorové bunky strácajú antigény, ktoré boli prítomné v pôvodných normálnych bunkách (napríklad strata orgánovo špecifického pečeňového h-antigénu nádorovými hepatocytmi) a v r.
druhým je vznik nových antigénov (napríklad -fetoproteínu).
Atypizmus „interakcie“ nádorových buniek s telom, ktorý spočíva v tom, že bunky sa nezúčastňujú na koordinovanej prepojenej činnosti orgánov a tkanív tela, ale naopak túto harmóniu narúšajú. Napríklad kombinácia imunosupresie, zníženia protinádorovej rezistencie a zosilnenia rastu nádoru imunitným systémom vedie k úniku nádorových buniek zo systému imunitného dohľadu. Sekrécia hormónov a iných biologicky aktívnych látok nádorovými bunkami, zbavenie organizmu esenciálnych aminokyselín, antioxidantov, vplyv nádorového stresu atď. zhoršiť situáciu.
4. Invazívnosť a deštruktívny rast. Schopnosť nádorových buniek prerastať (invazívnosť) do okolitých zdravých tkanív (deštruktívny rast) a ničiť ich sú charakteristické znaky všetkých nádorov. Nádor vyvoláva rast spojivového tkaniva, čo vedie k vytvoreniu základnej nádorovej strómy, akoby „matrice“, bez ktorej nie je možný vývoj nádoru. Novotvarové bunky
Kúpeľ spojivového tkaniva zase stimuluje rozmnožovanie nádorových buniek, ktoré do neho vrastajú, pričom sa uvoľňujú niektoré biologicky aktívne látky. Vlastnosti invazívnosti sú, prísne vzaté, nešpecifické pre zhubné nádory. Podobné procesy možno pozorovať pri bežných zápalových reakciách.
Infiltrácia rastu nádoru vedie k deštrukcii normálnych tkanív susediacich s nádorom. Jeho mechanizmus je spojený s uvoľňovaním proteolytických enzýmov (kolagenáza, katepsín B atď.), uvoľňovaním toxických látok, súťažou s normálnymi bunkami o energiu a plasty (najmä o glukózu).
5. Chromozomálne abnormality. Často sa nachádzajú v nádorových bunkách a môžu byť jedným z mechanizmov progresie nádoru.
6. Metastáza(z gréčtiny meta - stred, statis - poloha). Šírenie nádorových buniek oddelením od hlavného ohniska je hlavným znakom malígnych nádorov. Aktivita nádorovej bunky zvyčajne nekončí primárnym nádorom, skôr či neskôr nádorové bunky migrujú z kompaktnej hmoty primárneho nádoru, sú unášané krvou alebo lymfou a usadia sa niekde v lymfatickej uzline alebo v inej tkaniva. Existuje niekoľko dôvodov na migráciu.
Dôležitým dôvodom usadzovania je jednoduchý nedostatok miesta (preľudnenie vedie k migrácii): vnútorný tlak v primárnom nádore sa stále zvyšuje, až kým sa z neho nezačnú vytláčať bunky.
Bunky vstupujúce do mitózy sa zaokrúhľujú a do značnej miery strácajú svoje spojenie s okolitými bunkami, čiastočne v dôsledku narušenia normálnej expresie molekúl bunkovej adhézie. Keďže sa v nádore súčasne delí značné množstvo buniek, ich kontakty v tejto malej oblasti sú oslabené a takéto bunky môžu ľahšie vypadnúť z celkovej hmoty ako normálne.
Nádorové bunky v priebehu progresie čoraz viac získavajú schopnosť autonómneho rastu, v dôsledku čoho sa od nádoru oddeľujú.
Existujú tieto spôsoby metastázovania: lymfogénne, hematogénne, hematolymfogénne, „kavitárne“ (prenos nádorových buniek tekutinami v telesných dutinách, napr. likvor), implantácia (priamy prechod nádorových buniek z povrchu nádoru na povrch tkanivo alebo orgán).
Či nádor bude metastázovať, a ak áno, kedy, je určené vlastnosťami nádorových buniek a ich bezprostredného prostredia. Kde však bude uvoľnená bunka migrovať, kde sa usadí a keď sa z nej vytvorí zrelý nádor, má významnú úlohu hostiteľský organizmus. Lekári a experimentátori už dlho poznamenali, že metastázy v tele sa šíria nerovnomerne, pričom zjavne uprednostňujú určité tkanivá. Slezina teda takmer vždy unikne tomuto osudu, zatiaľ čo pečeň, pľúca a lymfatické uzliny sú obľúbenými miestami na usadzovanie metastázujúcich buniek. Závislosť niektorých nádorových buniek na určitých orgánoch niekedy dosahuje extrémnu expresiu. Napríklad bol opísaný myší melanóm so špecifickou afinitou k pľúcnemu tkanivu. Počas transplantácie takého myšacieho melanómu, do ktorého labky bolo predtým implantované pľúcne tkanivo, rástol melanóm iba v pľúcnom tkanive, a to ako v implantovanej oblasti, tak aj v normálnych pľúcach zvieraťa.
V niektorých prípadoch začína metastáza nádoru tak skoro a s takým primárnym nádorom, že predbehne svoj rast a všetky príznaky ochorenia sú spôsobené metastázami. Dokonca aj pri pitve je niekedy nemožné nájsť primárny zdroj metastáz medzi mnohými nádorovými ložiskami.
Samotný fakt prítomnosti nádorových buniek v lymfatických a krvných cievach nepredurčuje vznik metastáz. Sú známe početné prípady, keď v určitom štádiu priebehu ochorenia, najčastejšie pod vplyvom liečby, z krvi vymiznú a nevzniknú metastázy. Väčšina nádorových buniek cirkulujúcich v cievnom riečisku po určitom čase odumiera. Ďalšia časť buniek odumiera pôsobením protilátok, lymfocytov a makrofágov. A len najmenšia časť z nich nachádza priaznivé podmienky pre svoju existenciu a rozmnožovanie.
Rozlišujte intraorganické, regionálne a vzdialené metastázy. Intraorganické metastázy sú oddelené nádorové bunky, ktoré sú fixované v tkanivách toho istého orgánu, v ktorom nádor rástol, a spôsobili sekundárny rast. Najčastejšie sa takáto metastáza vyskytuje lymfogénnou cestou. Nazývajú sa regionálne metastázy, ktoré sa nachádzajú v lymfatických uzlinách susediacich s orgánom, v ktorom nádor vyrástol. V počiatočných štádiách rastu nádoru reagujú lymfatické uzliny so zvyšujúcou sa hyperpláziou lymfoidného tkaniva a retikulárnych bunkových elementov. Ako nádor progreduje, senzibilizované lymfoidné bunky migrujú z regionálnej lymfatickej uzliny do vzdialenejších.
S rozvojom metastáz v lymfatických uzlinách sa v nich znižujú proliferatívne a hyperplastické procesy, dochádza k dystrofii bunkových elementov lymfatických uzlín a k reprodukcii nádorových buniek. Lymfatické uzliny sú zväčšené. Vzdialené metastázy označujú disemináciu alebo generalizáciu nádorového procesu a sú mimo rámca radikálneho terapeutického pôsobenia.
7. Opakovanie(z lat. recedivas - návrat; opätovný rozvoj choroby). Je založená na: a) neúplnom odstránení nádorových buniek počas liečby, b) implantácii nádorových buniek do okolitého normálneho tkaniva, c) prenose onkogénov do normálnych buniek.
Uvedené vlastnosti nádorov určujú znaky rastu nádoru, znaky priebehu nádorového ochorenia. Na klinike je zvykom rozlišovať dva typy nádorového rastu: benígne a malígne, ktoré majú nasledujúce vlastnosti.
Pre benígny rast typický je spravidla pomalý rast nádoru s expanziou tkaniva, absencia metastáz, zachovanie štruktúry pôvodného tkaniva, nízka mitotická aktivita buniek a prevalencia tkanivového atypizmu.
Pre malígny rast typicky charakterizovaný rýchlym rastom s deštrukciou pôvodného tkaniva a hlbokou penetráciou do okolitých tkanív, častými metastázami, výraznou stratou štruktúry pôvodného tkaniva, vysokou mitotickou a amitotickou bunkovou aktivitou a prevahou bunkových atypií.
Jednoduchý výpočet znakov benígneho a malígneho rastu naznačuje konvenčnosť takéhoto rozdelenia nádorov. Nádor charakterizovaný benígnym rastom, lokalizovaný v životne dôležitých orgánoch, nepredstavuje pre telo o nič menšie, ak nie väčšie nebezpečenstvo ako malígny nádor lokalizovaný ďaleko od životne dôležitých orgánov. Okrem toho sa benígne nádory, najmä tie epitelového pôvodu, môžu stať malígnymi. Často je možné vysledovať malignitu benígnych výrastkov u ľudí.
Z hľadiska mechanizmov progresie nádoru je štádiom tejto progresie nezhubný rast (t.j. nezhubný nádor). Nemožno tvrdiť, že benígny nádor je vo všetkých prípadoch povinným štádiom vývoja malígneho nádoru, ale nepochybná skutočnosť, že to tak často je, ospravedlňuje myšlienku benígneho nádoru ako jednej z počiatočných fáz progresie. . Nádory sú známe
počas celého života organizmu nezhubnú. Ide spravidla o veľmi pomaly rastúce nádory a je možné, že ich malignita trvá dlhšie, ako je životnosť organizmu.
Princípy klasifikácie nádorov
Podľa klinického priebehu sú všetky nádory rozdelené na benígne a malígne.
Podľa histogenetického princípu, ktorý je založený na určení, či nádor patrí do špecifického tkanivového zdroja vývoja, sa nádory rozlišujú:
epitelové tkanivá;
spojivové tkanivo;
svalové tkanivo;
tkanivo tvoriace melanín;
nervový systém a membrány mozgu;
krvné systémy;
teratóm.
Podľa histologického princípu, ktorý vychádza zo závažnosti atypií, sa rozlišujú zrelé nádory (s prevahou tkanivových atypií) a nezrelé (s prevahou bunkového atypizmu).
Podľa onkologického princípu sa nádory charakterizujú podľa Medzinárodnej klasifikácie chorôb.
Podľa prevalencie procesu sa berú do úvahy charakteristiky primárneho zamerania, metastázy do lymfatických uzlín a vzdialené metastázy. Používa sa medzinárodný systém TNM, kde T (nádor)
– charakteristika nádoru, N (nodus) – prítomnosť metastáz v lymfatických uzlinách, M (metastáza) – prítomnosť vzdialených metastáz.
Imunitný systém a rast nádorov
Nádorové bunky menia svoje antigénne zloženie, čo bolo opakovane preukázané (najmä v prácach akademika L. A. Zilbera, ktorý v 50. rokoch minulého storočia založil prvé vedecké laboratórium nádorovej imunológie u nás). V dôsledku toho musí proces nevyhnutne zahŕňať imunitný systém, ktorého jednou z najdôležitejších funkcií je cenzúra, t.j. detekcia a zničenie „cudzieho“ v tele. Nádorové bunky, ktoré zmenili svoje antigénne zloženie, predstavujú tento „cudzí“ predmet deštrukcie.
niyu. Nádorová transformácia prebieha počas života neustále a relatívne často, ale imunitné mechanizmy eliminujú alebo potláčajú reprodukciu nádorových buniek.
Imunohistochemická analýza tkanivových rezov rôznych ľudských a zvieracích nádorov ukazuje, že sú často infiltrované bunkami imunitného systému. Zistilo sa, že prognóza je oveľa lepšia v prítomnosti T-lymfocytov, NK-buniek alebo myeloidných dendritických buniek v nádore. Napríklad frekvencia päťročného prežitia u pacientov s rakovinou vaječníkov v prípade detekcie T lymfocytov v nádore odstránenom počas operácie je 38 % a pri absencii infiltrácie nádoru T-lymfocytmi iba 4,5 %. U pacientov s rakovinou žalúdka je rovnaký ukazovateľ s infiltráciou nádoru NK bunkami alebo dendritickými bunkami 75 % a 78 % a pri nízkej infiltrácii týmito bunkami 50 % a 43 %, v tomto poradí.
Bežne sa rozlišujú dve skupiny mechanizmov protinádorovej imunity: prirodzená rezistencia a rozvoj imunitnej odpovede.
Vedúcu úlohu v mechanizmoch prirodzenej rezistencie majú NK bunky, ako aj aktivované makrofágy a granulocyty. Tieto bunky majú prirodzenú a na protilátkach závislú bunkovú cytotoxicitu voči nádorovým bunkám. Vzhľadom na to, že prejav tohto pôsobenia nevyžaduje dlhodobú diferenciáciu a antigénovo závislú proliferáciu zodpovedajúcich buniek, tvoria mechanizmy prirodzenej rezistencie prvú vrstvu protinádorovej obrany organizmu, keďže sú vždy zahrnuté v to okamžite.
Hlavnú úlohu pri likvidácii nádorových buniek pri rozvoji imunitnej odpovede zohrávajú efektorové T-lymfocyty, ktoré tvoria druhú obrannú vrstvu. Je potrebné zdôrazniť, že pre rozvoj imunitnej odpovede, končiacej zvýšením počtu cytotoxických T-lymfocytov (synonymum: T-killers) a T-efektorov oneskoreného typu hypersenzitivity (synonymum: aktivované prozápalové Th1- lymfocytov), trvá 4 až 12 dní. Je to spôsobené procesmi aktivácie, proliferácie a diferenciácie buniek zodpovedajúcich klonov T-lymfocytov. Napriek trvaniu vývoja imunitnej odpovede je to on, kto poskytuje druhú vrstvu obranyschopnosti tela. Posledne menované, v dôsledku vysokej špecifickosti receptorov T-lymfocytov rozpoznávajúcich antigén, výrazné zvýšenie (tisíc až stotisíckrát) počtu buniek zodpovedajúcich klonov v dôsledku proliferácie a diferenciácie
predchodcov, je oveľa selektívnejší a efektívnejší. Analogicky so súčasnými zbraňovými systémami armád rôznych krajín možno mechanizmy prirodzeného odporu porovnávať s tankovými armádami a efektorovými T-lymfocytmi s vysoko presnými vesmírnymi zbraňami.
Spolu so zvýšením počtu efektorových T lymfocytov a ich aktiváciou vedie rozvoj imunitnej odpovede na nádorové antigény v dôsledku interakcie T a B lymfocytov ku klonálnej aktivácii, proliferácii a diferenciácii B lymfocytov na plazmatické bunky. produkujúce protilátky. Tie vo väčšine prípadov neinhibujú rast nádorov, naopak, môžu ich rast posilniť (fenomén imunologického zosilnenia spojený s „tienením“ nádorových antigénov). Súčasne sa protilátky môžu podieľať na bunkovej cytotoxicite závislej od protilátky. Nádorové bunky s fixovanými IgG protilátkami sú rozpoznávané NK bunkami cez receptor pre IgG Fc fragment (Fc RIII, CD16). Pri absencii signálu zo zabíjačského inhibičného receptora (v prípade súčasného zníženia expresie molekúl histokompatibility I. triedy nádorovými bunkami v dôsledku ich transformácie) NK bunky lyzujú cieľovú bunku pokrytú protilátkami. Bunková cytotoxicita závislá od protilátky môže tiež zahŕňať prirodzené protilátky, ktoré sú v tele prítomné v nízkom titri pred kontaktom so zodpovedajúcim antigénom, t.j. pred rozvojom imunitnej odpovede. Tvorba prirodzených protilátok je dôsledkom spontánnej diferenciácie zodpovedajúcich klonov B-lymfocytov.
Vývoj bunkami sprostredkovanej imunitnej odpovede si vyžaduje úplnú prezentáciu antigénnych peptidov v kombinácii s molekulami hlavného histokompatibilného komplexu I (pre cytotoxické T-lymfocyty) a triedy II (pre Th1-lymfocyty) a ďalšími kostimulačnými signálmi (najmä signály zahŕňajúce CD80/CD86). T-lymfocyty prijímajú tento súbor signálov pri interakcii s profesionálnymi bunkami prezentujúcimi antigén (dendritické bunky a makrofágy). Preto vývoj imunitnej odpovede vyžaduje infiltráciu nádoru nielen T lymfocytmi, ale aj dendritickými a NK bunkami. Aktivované NK bunky lýzujú nádorové bunky, ktoré exprimujú ligandy pre receptory aktivujúce zabijaka a majú zníženú expresiu molekúl hlavného histokompatibilného komplexu I. triedy (druhé pôsobia ako ligandy pre receptory inhibujúce zabíjačov). Aktivácia NK buniek vedie aj k sekrécii IFN-, TNF-,
faktor stimulujúci kolónie granulocytov a monocytov (GM-CSF), chemokíny. Tieto cytokíny zase aktivujú dendritické bunky, ktoré migrujú do regionálnych lymfatických uzlín a spúšťajú vývoj imunitnej odpovede.
Pri normálnom fungovaní imunitného systému je pravdepodobnosť prežitia jednotlivých transformovaných buniek v tele veľmi nízka. Zvyšuje sa pri niektorých vrodených imunodeficitných ochoreniach spojených so zhoršenou funkciou efektorov prirodzenej rezistencie, expozíciou imunosupresívnym látkam a starnutím. Vplyvy potláčajúce imunitný systém prispievajú k vzniku nádorov a naopak. Samotný nádor má výrazný imunosupresívny účinok, prudko inhibuje imunogenézu. Toto pôsobenie sa realizuje prostredníctvom syntézy cytokínov (IL-10, transformujúci rastový faktor-), nízkomolekulárnych mediátorov (prostaglandínov), aktiváciou CD4+ CD25+ FOXP3+ regulačných T-lymfocytov. Experimentálne bola dokázaná možnosť priameho cytotoxického účinku nádorových buniek na bunky imunitného systému. Vzhľadom na vyššie uvedené je normalizácia funkcií imunitného systému pri nádoroch nevyhnutnou súčasťou komplexnej patogenetickej liečby.
Liečba v závislosti od typu nádoru, jeho veľkosti, šírenia, prítomnosti alebo neprítomnosti metastáz zahŕňa chirurgický zákrok, chemoterapiu a rádioterapiu, ktoré samotné môžu mať imunosupresívny účinok. Korekcia funkcií imunitného systému imunomodulátormi by sa mala vykonávať až po ukončení radiačnej terapie a/alebo chemoterapie (riziko vzniku liekmi indukovanej imunologickej tolerancie voči nádorovým antigénom v dôsledku deštrukcie protinádorových klonov T- lymfocyty, keď je ich proliferácia aktivovaná pred vymenovaním cytostatík). Pri absencii následnej chemoterapie alebo rádioterapie môže použitie imunomodulátorov v skorom pooperačnom období (napríklad myelopid lymfotropný, imunofan, polyoxidonium) výrazne znížiť počet pooperačných komplikácií.
V súčasnosti sa intenzívne rozvíjajú prístupy k imunoterapii novotvarov. Testujú sa metódy aktívnej špecifickej imunoterapie (zavedenie vakcín z nádorových buniek, ich extraktov, purifikovaných alebo rekombinantných nádorových antigénov); aktívna nešpecifická imunoterapia (podanie BCG vakcíny, vakcín na báze Corynebacterium parvum a iných mikroorganizmov na dosiahnutie adjuvantného účinku a prechodu
Ministerstvo školstva Ruskej federácie
Štátna univerzita v Penze
Lekársky ústav
Chirurgická klinika
Hlava oddelenie d.m.s.
„Systémový syndróm zápalová odpoveď»
Ukončené: študent 5. ročníka
Skontroloval: Ph.D., docent
Penza
Plán
1. Systém funkčného počítačového monitorovania pri diagnostike stavov "ohrozujúcich" rozvoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede
2. Závery a analýzy
Literatúra
1. Systém funkčného počítačového monitorovania pri diagnostike stavov "ohrozujúcich" rozvoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede
Úspešná liečba syndrómu systémovej zápalovej odpovede a sepsy ako jednej z jej foriem by mala byť založená predovšetkým na včasnej diagnostike. Liečba zanedbaných stavov, ktoré sa prejavili v úplnom klinickom obraze, je, žiaľ, spravidla neúčinná a vedie najmä k nepriaznivým výsledkom. Toto ustanovenie je odborníkom už dlho dobre známe, avšak metódy včasnej diagnostiky „hroziacich“ stavov a ich prevencia stále nemajú praktické uplatnenie. Stratégia a taktika včasnej preventívnej terapie, to znamená, ktorí pacienti, aké lieky, v akej dávke a na aké obdobie by sa mali predpisovať vlastným spôsobom v každom zdravotníckom zariadení a najčastejšie u každého viac či menej skúseného lekára. Stanovenie skorých, dokonca hrozivých príznakov rozvoja komplikácií je teda z praktického hľadiska veľmi dôležitou úlohou.
Pomocou kritérií funkčného počítačového monitorovacieho systému môžeme identifikovať množstvo bodov v dynamike klinického priebehu, ktoré môžu byť rozhodujúce pri určovaní hlavných trendov vo vývoji udalostí v poúrazovom období. Ako už bolo zdôraznené v štvrtej kapitole, v priebehu patofyziologickej charakterizácie identifikovaných zhlukov sa podarilo identifikovať zhluk „metabolickej nerovnováhy“, v ktorom ešte stále nie je viditeľná dekompenzácia životných funkcií, avšak zjavne všetky už sa na to vytvárajú predpoklady.
Hlavnou je progresia anaeróbneho charakteru syntézy energie v organizme, ktorá je energeticky mimoriadne nepriaznivá (v porovnaní s aeróbnou) a vedie k hromadeniu nezoxidovaných produktov. V srdci tohto javu, ako už bolo uvedené, existuje niekoľko mechanizmov. Najpravdepodobnejšie je blokovanie (endotoxínmi) vnútrobunkových mechanizmov syntézy energie závislej od kyslíka – cyklu trikarboxylových kyselín. Použitie funkčného monitorovacieho systému umožňuje diagnostikovať príznaky tohto patofyziologického profilu v čo najskoršom termíne.
Štúdia využívajúca kritériá funkčného počítačového monitorovania pozorovaní s rozvinutým syndrómom systémovej zápalovej odpovede a sepsou umožnila určiť, že z 53 pozorovaní so SIRS sa 43 (čo zodpovedá 81 %) nachádzalo v zóne „metabolickej nerovnováhy“ profil - zhluk B (to znamená, že vzdialenosť od stredu konkrétneho pozorovania k stredu zhluku B bola v tom momente minimálna). Zóna, v ktorej bude vzdialenosť od klastra B minimálna, dokonca aj pri absencii klinických príznakov SIRS, môže byť považovaná za akúsi „rizikovú zónu“ pre rozvoj tohto syndrómu. Pravdepodobne sa dá predpokladať, že k rozvoju klinických príznakov syndrómu systémovej zápalovej odpovede dochádza na pozadí metabolických porúch charakteristických pre patofyziologický profil „metabolickej nerovnováhy“. Stav pacientov, ako ukazuje klinická analýza, je charakterizovaný nestabilitou hlavných patofyziologických kritérií sprevádzaných rýchlou dynamikou študovaných parametrov.
V takejto situácii je obzvlášť potrebný funkčný počítačový monitorovací systém. Účinnosť jeho použitia je jasne demonštrovaná na nasledujúcom klinickom príklade.
Zranený S. vo veku 17 rokov bol 23. marca 1991 prijatý na urgentný príjem vojenskej poľnej chirurgie 1 hodinu po niekoľkých strelných poraneniach. Na ceste tím sanitky intravenózne vstrekol: polyglucín - 400 ml disolu - 400 ml. atropín sulfát - 0,7 ml, prednizolón 90 mg. calypsola - 100 mg.
Predbežným vyšetrením bola zistená penetrujúca rana s poškodením brušných orgánov, pokračujúce vnútrobrušné krvácanie. Pri urgentnej laparotómii sa v brušnej dutine našlo až 500 ml krvi s veľkým množstvom fekálneho obsahu, črevné kľučky boli hyperemické. Pri revízii brušných orgánov penetrujúca rana sigmoidálneho hrubého čreva, priečneho tračníka, mnohopočetné penetrujúce rany jejuna (päť rán na ploche 10 cm), penetrujúca rana antrum žalúdka, penetrujúca rana hrtanu. pravý lalok pečene, prenikajúca rana žlčníka a kupol bránice.
Rany priečneho tračníka a žalúdka boli zošité, časť jejuna bola resekovaná s end-to-end anastomózou, bola vykonaná cholecystostómia a boli zošité rany pečene a bránice. Časť sigmoidálneho hrubého čreva s otvormi po guľkách bola vyvedená do ľavej bedrovej oblasti vo forme dvojhlavňového neprirodzeného konečníka. Na dekompresiu priečneho hrubého čreva bola aplikovaná cekostómia. Produkovaná intubácia nazogastrointestinálnej sondy tenkého čreva.
Pooperačná diagnóza bola formulovaná nasledovne: „Viaceré kombinované slepé guľové poranenia panvy, brucha, hrudníka, ľavej hornej končatiny. Priestrelná rana ľavého predlaktia, slepá guľová rana hrudníka a brucha s poškodením pečene, žlčníka, žalúdka, jejuna, priečneho a sigmoidálneho hrubého čreva, kupola bránice. Prebiehajúce intraabdominálne krvácanie, difúzna fekálna peritonitída, reaktívna fáza. Intoxikácia alkoholom. Traumatický šok 1 stupeň."
Už po ukončení operácie, ktorá trvala šesť hodín, bola pre nestabilný stav obete vykonaná počas chirurgického zákroku ezofagoskopia, torakoskopia a perikardiocentéza. Guľka bola vybratá z perikardiálnej dutiny. Celkovo bol pacient v narkóze na operačnej sále 12 hodín. Aby sa predišlo infekcii rany, bol zranenej osobe injikovaný roztok 100 ml metragilu 2-krát denne, sodná soľ ampicilínu, 1 milión jednotiek. 4-krát denne intravenózne. Vzhľadom na také ťažké zranenie - ISS=36. bola vykonaná umelá ventilácia pľúc pomocou prístroja „Fáza-5“, pokračovala intenzívna terapia vrátane infúzie, transfúzie krvi, symptomatická, - srdcové glykozidy, gáforové prípravky, kortikosteroidy.
25,03,91 g denne po prevoze na jednotku intenzívnej starostlivosti pacient podstúpil štúdie kritérií pre SFCM, ktoré sa následne vykonávali denne až do konca akútneho obdobia. Čísla označujú postupnosť štúdií a v zátvorkách sú tie zhluky, ktorých vzdialenosť bola v čase štúdie minimálna. V troch bodoch - 3. 4, 5 - sú vyznačené dni štúdie a čas.
2. Závery a analýzy
Analýza prezentovanej trajektórie ukazuje, že v čase prvej štúdie bol zranený muž v stave čo najbližšie k profilu kontrolných hodnôt - vzdialenosť je až R=3,95.
Stanovenie hemodynamických parametrov: stabilný krvný tlak v rozmedzí 120/60 - 120/80 mm Hg. čl. pulzová frekvencia bola 114 úderov/min, dýchacia frekvencia 25-30 úderov za minútu. Všeobecný klinický krvný test: Hb - 130 g/l. erytrocyty - 4,7- 10 12 c / l. hematokrit - 0,46 l/l. leukocyty - 7,2-10 4 c / l. bodnutie - 30 %. leukocytový index intoxikácie - 7,3. telesná teplota počas celého obdobia pozorovania zostala v rozmedzí 36,2-36,7 °C.
Mimochodom, v súlade s rozhodnutiami „zmierovacej konferencie“ bolo v tejto situácii možné stanoviť diagnózu systémovej zápalovej reakcie, ale domnievame sa, že v prípadoch kombinovanej traumy je kombinácia všetkých štyroch kritérií potrebné pre takúto diagnózu. Tento prístup je spôsobený skutočnosťou, že v prípade ťažkého poškodenia je nevyhnutne prítomná systémová zápalová reakcia ako súčasť normálnej reakcie organizmu. Avšak, keď sa objaví celý jeho detailný obraz, tento proces pravdepodobne prechádza z fyziologického na patologický.
Analýza biochemických parametrov ukázala, že prakticky všetky ukazovatele zostali v normálnom rozmedzí (aktivita alanínaminotransferázy a aspartátaminotransferázy bola mierne zvýšená). Celková infúzia bola 4,320 ml. Denná diuréza - 2,2 litra bez použitia diuretík. Od prvého dňa po úraze, aby sa zabránilo vzniku diseminovanej intravaskulárnej koagulácie, začala pacientka dostávať antikoagulačnú liečbu – heparín a trental. Na liečbu zápalu pobrušnice a zabránenie jej progresie bol drénovaný lymfatický kanál v prvom interdigitálnom priestore na zadnej strane chodidla a bola zahájená antegrádna endolymfatická liečba, ktorá zahŕňala heparín, metrogil a ampicilín.
Minimálnu vzdialenosť k profilu R (profil normálnych hodnôt) v tomto období možno interpretovať ako výsledok komplexnej snahy chirurgov a resuscitátorov stabilizovať stav tohto zraneného muža, ktorý neumožnil plný rozvoj patologických procesov. ktoré sa objavili v čase poranenia - peritonitída, akútne respiračné a srdcové zlyhanie. Zároveň je asi priskoro uvažovať o tom, že všetky ťažkosti posttraumatického obdobia sú za nami, o čom svedčí aj vysoké skóre ARACNE II - 10.
Na druhý deň po úraze sa zisťuje prudké zvýšenie srdcovej aktivity so zvýšením jednorazového (SRLZh_I=98,85 g/m 2) a minútového (CI=b,15 d/(min-m 2)) produktivita, ktorá je taká charakteristická pre vzorec reakcie na hyperdynamický stres. Na základe týchto údajov možno konštatovať, že na druhý deň došlo k rozvoju práve stresovej reakcie, ktorá by mala zranenie sprevádzať. Podľa výsledkov analýz došlo k miernemu zníženiu závažnosti posunu leukocytového vzorca doľava - počet bodných leukocytov sa znížil na 209 g. hladina leukocytového indexu intoxikácie klesla na 5,2. dochádza k poklesu integrálneho ukazovateľa na hodnotenie závažnosti stavu - podľa stupnice APACNE II sa rovná 1 bodu. Objem infúzna terapia bol plánovaný v množstve 2800 ml. O 15:00 však na pozadí prebiehajúcej infúznej terapie bolo zaznamenané zvýšenie telesnej teploty na 38,8 ° C. V súvislosti s tým (hypertermia bola považovaná za reakciu na transfúziu infúzneho média) bolo rozhodnuté odmietnuť ďalšiu terapiu. Pacientovi bola diagnostikovaná „prítomnosť tekutiny v ľavej pleurálnej dutine.“ Na tomto pozadí mal pacient od 7. hodiny ráno 27. marca zvýšený krvný tlak zo 130 na 160 mm Hg. v systéme FKM kritérií) poškodeného v danom časovom okamihu oproti 10.00 hod. dňa 26.3.1991 v dôsledku prudkého nárastu metabolických porúch v oblasti najbližšie k profilu „metabolickej nerovnováhy.“ Z prezentovaných patofyziologických Z toho vyplýva, že počas tohto obdobia dochádza k poklesu srdcového výdaja a napätia oxidu uhličitého v žilovej krvi znížený arteriovenózny gradient kyslíka.
Odoslanie dobrej práce do databázy znalostí je jednoduché. Použite nižšie uvedený formulár
Študenti, postgraduálni študenti, mladí vedci, ktorí pri štúdiu a práci využívajú vedomostnú základňu, vám budú veľmi vďační.
Hostené na http://www.allbest.ru/
Esej
Ssystémová zápalová odpoveď.Sepsa
Úvod
Pojem „sepsa“ vo význame blízkom súčasnému chápaniu prvýkrát použil Hippoktas pred viac ako dvetisíc rokmi. Tento termín pôvodne znamenal proces rozpadu tkaniva, ktorý nevyhnutne sprevádzal rozklad, choroby a smrť.
Objavy Louisa Pasteura, jedného zo zakladateľov mikrobiológie a imunológie, zohrali rozhodujúcu úlohu pri prechode od empirických skúseností k vedeckému prístupu pri štúdiu chirurgických infekcií. Odvtedy sa problém etiológie a patogenézy chirurgických infekcií a sepsy zvažuje z hľadiska vzťahu medzi makro- a mikroorganizmami.
V dielach vynikajúceho ruského patológa I.V. Davydovského bola jasne formulovaná myšlienka vedúcej úlohy reaktivity makroorganizmov v patogenéze sepsy. Bol to určite pokrokový krok, ktorý nasmeroval lekárov na racionálnu terapiu, zameranú na jednej strane na eradikáciu patogénu a na druhej strane na nápravu dysfunkcie orgánov a systémov makroorganizmu.
1. ModernéTieto predstavy o zápale
Zápal treba chápať ako univerzálnu, fylogeneticky podmienenú reakciu organizmu na poškodenie.
Zápal má adaptačný charakter, v dôsledku reakcie obranných mechanizmov organizmu na lokálne poškodenie. Klasické príznaky lokálneho zápalu - hyperémia, lokálna horúčka, opuch, bolesť - sú spojené s:
morfologické a funkčné preskupenie endoteliocytov postkapilárnych venul,
koagulácia krvi v postkapilárnych venulách,
adhézia a transendotelová migrácia leukocytov,
aktivácia komplementu,
kininogenéza,
expanzia arteriol
Degranulácia žírnych buniek.
Cytokínová sieť zaujíma osobitné miesto medzi zápalovými mediátormi.
Riadenie procesov implementácie imunitnej a zápalovej reaktivity
Hlavnými producentmi cytokínov sú T-bunky a aktivované makrofágy, ako aj v rôznej miere iné typy leukocytov, endoteliocyty postkapilárnych venul, krvné doštičky a rôzne typy stromálnych buniek. Cytokíny pôsobia predovšetkým v ohnisku zápalu a v reagujúcich lymfoidných orgánoch, pričom v konečnom dôsledku vykonávajú množstvo ochranných funkcií.
Mediátory v malom množstve sú schopné aktivovať makrofágy a krvné doštičky, stimulovať uvoľňovanie adhéznych molekúl z endotelu a produkciu rastového hormónu.
Rozvíjajúca sa reakcia akútnej fázy je riadená prozápalovými mediátormi interleukínmi IL-1, IL-6, IL-8, TNF, ako aj ich endogénnymi antagonistami, ako sú IL-4, IL-10, IL-13, rozpustný TNF receptory, nazývané protizápalové mediátory. Za normálnych podmienok sa udržiavaním rovnováhy vzťahov medzi pro- a protizápalovými mediátormi vytvárajú predpoklady pre hojenie rán, ničenie patogénnych mikroorganizmov a udržiavanie homeostázy. Systémové adaptívne zmeny pri akútnom zápale zahŕňajú:
stresová reaktivita neuroendokrinného systému,
horúčka
Uvoľňovanie neutrofilov z cievnej a kostnej drene do obehového lôžka
zvýšená leukocytopoéza v kostnej dreni,
hyperprodukcia proteínov akútnej fázy v pečeni,
rozvoj generalizovaných foriem imunitnej odpovede.
Keď regulačné systémy nedokážu udržať homeostázu, začnú dominovať deštruktívne účinky cytokínov a iných mediátorov, čo vedie k narušeniu permeability a funkcie endotelu kapilár, spúšťaniu DIC, tvorbe vzdialených ložísk systémového zápalu a rozvoju dysfunkcia orgánov. Kumulatívne účinky mediátorov tvoria syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIR).
Ako kritériá pre systémovú zápalovú reakciu, ktorá charakterizuje odpoveď organizmu na lokálnu deštrukciu tkaniva, sa používajú: ESR, C-reaktívny proteín, systémová teplota, leukocytový index intoxikácie a ďalšie indikátory, ktoré majú rôznu citlivosť a špecifickosť.
Na Konsenzuálnej konferencii American College of Pulmonologists and Society for Critical Care Medicine, ktorá sa konala v roku 1991 v Chicagu pod vedením Rogera Bona (R. Bone), bolo navrhnuté považovať aspoň tri zo štyroch zjednotených znakov za Kritériá pre systémovú zápalovú odpoveď tela:
* srdcová frekvencia nad 90 za minútu;
* frekvencia dýchacích pohybov je viac ako 20 za 1 minútu;
* telesná teplota vyššia ako 38 °C alebo nižšia ako 36 °C;
* počet leukocytov v periférnej krvi je viac ako 12x106 alebo menej
4x106 alebo počet nezrelých foriem je viac ako 10%.
Prístup navrhnutý R. Bonom na určenie systémovej zápalovej odpovede spôsobil medzi klinickými lekármi nejednoznačné odpovede – od úplného schválenia až po kategorické odmietnutie. Roky, ktoré uplynuli od zverejnenia rozhodnutí Zmierovacej konferencie, ukázali, že napriek početným kritikám tohto prístupu ku konceptu systémového zápalu je dnes jediným všeobecne uznávaným a bežne používaným.
2. Kožušinaaniizmus a štruktúra zápalu
sepsa pasteur zápalový chirurgický
Zápal si možno predstaviť pomocou základného modelu, v ktorom možno rozlíšiť päť hlavných väzieb podieľajúcich sa na rozvoji zápalovej odpovede:
· Aktivácia systému zrážanlivosti- podľa niektorých názorov vedúci článok pri zápaloch. Pri nej sa dosiahne lokálna hemostáza a v jej procese aktivovaný Hegemanov faktor (faktor 12) sa stáva centrálnym článkom v následnom rozvoji zápalovej odpovede.
· Spojenie krvných doštičiek hemostázy- plní rovnakú biologickú funkciu ako faktory zrážanlivosti - zastavuje krvácanie. Avšak produkty uvoľňované pri aktivácii krvných doštičiek, ako je tromboxán A2, prostaglandíny, majú vďaka svojim vazoaktívnym vlastnostiam rozhodujúcu úlohu pri následnom rozvoji zápalu.
· žírne bunky aktivovaný faktorom XII a produkty aktivácie krvných doštičiek stimulujú uvoľňovanie histamínu a iných vazoaktívnych prvkov. Histamín, pôsobiaci priamo na hladké svaly, uvoľňuje tieto svaly a zabezpečuje vazodilatáciu mikrovaskulárneho riečiska, čo vedie k zvýšeniu priepustnosti cievnej steny, zvýšeniu celkového prietoku krvi cez túto zónu a zároveň k zníženiu rýchlosti prietoku krvi.
· Aktivácia kalikreínu-kinínu Systém sa stáva možným aj vďaka faktoru XII, ktorý zabezpečuje premenu prekalikreínu na kalikrenín, katalyzátor syntézy bradykinínu, ktorého pôsobenie je tiež sprevádzané vazodilatáciou a zvýšením permeability cievnej steny.
· Aktivácia komplementového systému postupuje klasickou aj alternatívnou cestou. To vedie k vytvoreniu podmienok pre lýzu bunkových štruktúr mikroorganizmov, navyše aktivované prvky komplementu majú dôležité vazoaktívne a chemoatraktantné vlastnosti.
Najdôležitejšou spoločnou vlastnosťou týchto piatich rôznych induktorov zápalovej odpovede je ich interaktivita a vzájomné zosilnenie účinku. To znamená, že keď sa ktorýkoľvek z nich objaví v zóne poškodenia, aktivujú sa všetky ostatné.
Fázy zápalu.
Prvá fáza zápalu je indukčná fáza. Biologický význam pôsobenia zápalových aktivátorov v tomto štádiu je pripraviť prechod do druhej fázy zápalu – fázy aktívnej fagocytózy. Na tento účel sa v medzibunkovom priestore lézie hromadia leukocyty, monocyty a makrofágy. Najdôležitejšiu úlohu v tomto procese zohrávajú endotelové bunky.
Pri poškodení endotelu dochádza k aktivácii endotelových buniek a maximálnej syntéze NO-syntetázy, čo vedie k produkcii oxidu dusnatého a maximálnej dilatácii intaktných ciev a rýchlemu pohybu leukocytov a krvných doštičiek do poškodená oblasť.
Druhá fáza zápalu (fáza fagocytózy) začína od okamihu, keď koncentrácia chemokínov dosiahne kritickú úroveň potrebnú na vytvorenie vhodnej koncentrácie leukocytov. keď koncentrácia chemokínov (proteín, ktorý podporuje selektívnu akumuláciu leukocytov v ohnisku) dosiahne kritickú úroveň potrebnú na vytvorenie vhodnej koncentrácie leukocytov.
Podstatou tejto fázy je migrácia leukocytov do miesta poranenia, ako aj monocytov. monocyty dosiahnu miesto poranenia, kde sa diferencujú na dve odlišné subpopulácie, z ktorých jedna je určená na zabíjanie mikroorganizmov a druhá na fagocytózu nekrotického tkaniva. Tkanivové makrofágy spracovávajú antigény a dodávajú ich do T a B buniek, ktoré sa podieľajú na ničení mikroorganizmov.
Spolu s tým sa súčasne s nástupom zápalového aktu spúšťajú protizápalové mechanizmy. Zahŕňajú cytokíny s priamym protizápalovým účinkom: IL-4, IL-10 a IL-13. Existuje tiež expresia antagonistov receptora, ako je antagonista receptora IL-1. Mechanizmy ukončenia zápalovej odpovede však stále nie sú úplne pochopené. Existuje názor, že s najväčšou pravdepodobnosťou zohráva kľúčovú úlohu pri zastavení zápalovej reakcie zníženie aktivity procesov, ktoré to spôsobili.
3. Syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS)
Po zavedení pojmov a konceptov navrhnutých na Konciliačnej konferencii R. Bonom a spoluautormi v roku 1991 do klinickej praxe sa začala nová etapa v štúdiu sepsy, jej patogenézy, princípov diagnostiky a liečby. Bol definovaný jeden súbor termínov a konceptov zameraných na klinické príznaky. Na ich základe v súčasnosti existujú celkom jednoznačné predstavy o patogenéze generalizovaných zápalových reakcií. Vedúcimi pojmami boli "zápal", "infekcia", "sepsa".
Rozvoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede je spojený s porušením (prelomom) reštrikčnej funkcie lokálneho zápalu a prenikaním prozápalových cytokínov a zápalových mediátorov do systémového obehu.
Doposiaľ sú známe pomerne početné skupiny mediátorov, ktoré pôsobia ako stimulátory zápalového procesu a protizápalovej ochrany. V tabuľke sú uvedené niektoré z nich.
Hypotéza R. Bona a kol. (1997) o zákonitostiach vývoja septického procesu, ktorý je v súčasnosti uznávaný ako vedúci, vychádza z výsledkov štúdií, ktoré potvrdzujú, že aktivácia chemoatraktantov a prozápalových cytokínov ako induktorov zápalu stimuluje uvoľňovanie kontraktorov - protizápalové cytokíny, ktorých hlavnou funkciou je zníženie závažnosti zápalovej reakcie.
Tento proces, ktorý bezprostredne nasleduje po aktivácii zápalových induktorov, sa nazýva „protizápalová kompenzačná odpoveď“, v originálnom prepise – „syndróm kompenzačnej protizápalovej odpovede (CARS)“. Protizápalová kompenzačná reakcia môže z hľadiska závažnosti nielen dosiahnuť stupeň prozápalovej reakcie, ale ho aj prekročiť.
Je známe, že pri určovaní voľne cirkulujúcich cytokínov je pravdepodobnosť chyby taká významná (bez zohľadnenia cytokínov na bunkovom povrchu-2), že toto kritérium nemožno použiť ako diagnostické kritérium.
°~ pre syndróm protizápalovej kompenzačnej reakcie.
Pri posudzovaní možností klinického priebehu septického procesu možno rozlíšiť štyri skupiny pacientov:
1. Pacienti s ťažkými poraneniami, popáleninami, hnisavými ochoreniami, ktorí nemajú klinické príznaky syndrómu systémovej zápalovej odpovede a závažnosť základnej patológie určuje priebeh ochorenia a prognózu.
2. Pacienti so sepsou alebo ťažkým ochorením (traumou), u ktorých sa rozvinie stredne závažný syndróm systémovej zápalovej odpovede, vyskytuje sa dysfunkcia jedného alebo dvoch orgánov, ktorá sa dostatočne rýchlo zotaví adekvátnou liečbou.
3. Pacienti, u ktorých sa rýchlo rozvinie ťažká forma syndrómu systémovej zápalovej odpovede, ktorým je ťažká sepsa alebo septický šok. Úmrtnosť v tejto skupine pacientov je maximálna.
4. Pacienti, u ktorých nie je zápalová odpoveď na primárne poranenie taká výrazná, ale už niekoľko dní po nástupe príznakov infekčného procesu progreduje orgánové zlyhanie (taká dynamika zápalového procesu, ktorá má podobu dvoch vrcholov , sa nazýva „dvojhrbová krivka“). Úmrtnosť v tejto skupine pacientov je tiež pomerne vysoká.
Dajú sa však takéto výrazné rozdiely vo variantoch klinického priebehu sepsy vysvetliť aktivitou prozápalových mediátorov? Odpoveď na túto otázku dáva hypotéza o patogenéze septického procesu, ktorú navrhli R. Bon et al. V súlade s tým sa rozlišuje päť fáz sepsy:
1. Lokálna reakcia na poranenie alebo infekciu. Primárne mechanické poškodenie vedie k aktivácii prozápalových mediátorov, ktoré sa vyznačujú viacerými prekrývajúcimi sa účinkami vzájomnej interakcie. Hlavným biologickým významom takejto odpovede je objektívne určiť objem lézie, jej lokálne obmedzenie a vytvoriť podmienky pre následný priaznivý výsledok. Zloženie protizápalových mediátorov zahŕňa: IL-4,10,11,13, antagonistu IL-1 receptora.
Znižujú expresiu monocytového histokompatibilného komplexu a znižujú schopnosť buniek produkovať protizápalové cytokíny.
2. Primárna systémová reakcia. Pri ťažkom stupni primárneho poškodenia sa do systémového obehu dostávajú prozápalové, neskôr protizápalové mediátory. Poruchy orgánov, ktoré sa vyskytli počas tohto obdobia v dôsledku vstupu prozápalových mediátorov do systémového obehu, sú spravidla prechodné a rýchlo sa vyrovnávajú.
3. Masívny systémový zápal. Zníženie účinnosti regulácie prozápalovej odpovede vedie k výraznej systémovej reakcii, ktorá sa klinicky prejavuje príznakmi syndrómu systémovej zápalovej odpovede. Základom týchto prejavov môžu byť nasledujúce patofyziologické zmeny:
* progresívna dysfunkcia endotelu, čo vedie k zvýšeniu mikrovaskulárnej permeability;
* stáza a agregácia krvných doštičiek, čo vedie k upchatiu mikrocirkulačného lôžka, redistribúcii prietoku krvi a po ischémii k poruchám po perfúzii;
* aktivácia koagulačného systému;
* hlboká vazodilatácia, extravazácia tekutiny do medzibunkového priestoru, sprevádzaná redistribúciou prietoku krvi a rozvojom šoku. Počiatočným dôsledkom toho je orgánová dysfunkcia, ktorá sa vyvinie do zlyhania orgánu.
4. Nadmerná imunosupresia. Nadmerná aktivácia protizápalového systému nie je nezvyčajná. V domácich publikáciách je známy ako hypoergia alebo anergia. V zahraničnej literatúre sa tento stav nazýva imunoparalýza alebo „okno do imunodeficiencie“. R. Bon so spoluautormi navrhli nazvať tento stav syndrómom protizápalovej kompenzačnej reakcie, pričom do jeho významu vložili širší význam ako imunoparalýza. Prevaha protizápalových cytokínov neumožňuje rozvoj nadmerného, patologického zápalu, ako aj normálneho zápalového procesu, ktorý je nevyhnutný na dokončenie procesu rany. Práve táto reakcia organizmu je príčinou dlhodobo sa nehojacich rán s veľkým počtom patologických granulácií. V tomto prípade sa zdá, že proces reparačnej regenerácie sa zastavil.
5. Imunologická disonancia. Konečné štádium zlyhania viacerých orgánov sa nazýva „fáza imunologickej disonancie“. V tomto období môže nastať progresívny zápal aj jeho opačný stav, hlboký syndróm protizápalovej kompenzačnej reakcie. Nedostatok stabilnej rovnováhy je najcharakteristickejším znakom tejto fázy.
Podľa akad. RAS a RAMS V.S. Saveliev a člen korešpondent. RAMS A.I. Kirijenkova hypotéza uvedená vyššie, rovnováha medzi prozápalovými a protizápalovými systémami môže byť narušená v jednom z troch prípadov:
*pri infekcii, ťažkom poranení, krvácaní atď. také silné, že to stačí na masívne zovšeobecnenie procesu, syndróm systémovej zápalovej odpovede, zlyhanie viacerých orgánov;
* keď sú pacienti v dôsledku predchádzajúceho závažného ochorenia alebo úrazu už „pripravení“ na rozvoj syndrómu systémovej zápalovej odpovede a zlyhania viacerých orgánov;
* keď už existujúci (základný) stav pacienta úzko súvisí práve s patologickou hladinou cytokínov.
Podľa koncepcie akad. RAS a RAMS V.S. Saveliev a člen korešpondent. RAMS A.I. Kirienko, patogenéza klinické prejavy závisí od pomeru kaskády prozápalových (pre systémovú zápalovú odpoveď) a protizápalových mediátorov (pre protizápalovú kompenzačnú odpoveď). Formou klinického prejavu tejto multifaktoriálnej interakcie je závažnosť multiorgánového zlyhania, stanovená na základe jednej z medzinárodne dohodnutých škál (APACHE, SOFA a pod.). V súlade s tým sa rozlišujú tri stupne závažnosti sepsy: sepsa, ťažká sepsa, septický šok.
Diagnostika
Podľa rozhodnutí Zmierovacej konferencie sa závažnosť systémových porušení určuje na základe nasledujúcich nastavení.
Diagnóza "sepsa" sa navrhuje stanoviť v prítomnosti dvoch alebo viacerých symptómov systémovej zápalovej reakcie s dokázaným infekčným procesom (sem patrí aj overená bakteriémia).
Diagnóza "ťažkej sepsy" sa navrhuje stanoviť v prítomnosti orgánového zlyhania u pacienta so sepsou.
Diagnóza zlyhania orgánov sa robí na základe dohodnutých kritérií, ktoré tvorili základ škály SOFA (hodnotenie zlyhania orientovaného na sepsu).
Liečba
Rozhodujúci posun v metodike liečby nastal po dohodnutých definíciách sepsy, ťažkej sepsy a septický šok.
To umožnilo rôznym výskumníkom hovoriť rovnakým jazykom pomocou rovnakých pojmov a výrazov. Druhým najdôležitejším faktorom bolo zavedenie princípov medicíny založenej na dôkazoch do klinickej praxe. Tieto dve okolnosti viedli k vypracovaniu odporúčaní na liečbu sepsy založených na dôkazoch, publikovaných v roku 2003 a nazvaných „Barcelonská deklarácia“. Oznámila vytvorenie medzinárodného programu známeho ako „Hnutie za účinnú liečbu sepsa“ (Kampaň o prežití sepsy).
Opatrenia primárnej intenzívnej starostlivosti. Zamerané na dosiahnutie nasledujúcich hodnôt parametrov počas prvých 6 hodín intenzívnej starostlivosti (činnosti začínajú ihneď po diagnostikovaní):
* CVP 8-12 mm Hg. čl.;
* Priemerný TK >65 mmHg čl.;
* množstvo vylúčeného moču > 0,5 mlDkghh);
* saturácia zmiešanej venóznej krvi >70 %.
Ak sa transfúziou rôznych infúznych médií nepodarí dosiahnuť zvýšenie CVP a úroveň saturácie zmiešanej venóznej krvi na uvedené hodnoty, potom sa odporúča:
* transfúzia erytromasy na dosiahnutie hladiny hematokritu 30 %;
* infúzia dobutamínu v dávke 20 mcg/kg za minútu.
Uskutočnenie stanoveného komplexu opatrení umožňuje znížiť úmrtnosť zo 49,2 na 33,3 %.
Antibiotická terapia
* Všetky vzorky na mikrobiologické štúdie sa odoberajú ihneď po prijatí pacienta, pred začiatkom antibiotickej liečby.
*Liečba antibiotikami široký rozsah akcie začnú počas prvej hodiny po diagnostikovaní.
*V závislosti od dosiahnutých výsledkov mikrobiologický výskum po 48-72 hodinách použitého režimu antibakteriálne lieky prehodnotiť, aby sa vybrala užšia a cielenejšia terapia.
Kontrola zdroja infekčného procesu. Každý pacient s príznakmi závažnej sepsy by mal byť starostlivo vyšetrený, aby sa identifikoval zdroj infekčného procesu a mali by sa vykonať vhodné opatrenia na kontrolu zdroja, ktoré zahŕňajú tri skupiny chirurgických zákrokov:
1. Drenáž dutiny abscesu. Absces sa tvorí ako výsledok spustenia zápalovej kaskády a tvorby fibrínovej kapsuly obklopujúcej tekutý substrát pozostávajúci z nekrotického tkaniva, polymorfonukleárnych leukocytov a mikroorganizmov, ktoré sú lekárom dobre známe ako hnis.
Odvodnenie abscesu je povinný postup.
2. Sekundárne debridement(nekrektómia). Odstránenie nekrotických tkanív zapojených do infekčného procesu je jednou z hlavných úloh pri dosahovaní kontroly zdroja.
3. Odstránenie cudzie telesá podpora (iniciovanie) infekčného procesu.
K hlavným smerom liečby ťažkej sepsy a septického šoku, prijaté dôkazová základňa a odráža sa v dokumentoch „Hnutia za účinnú liečbu sepsy“ zahŕňajú:
Algoritmus infúznej terapie;
Použitie vazopresorov;
Algoritmus inotropnej terapie;
Použitie nízkych dávok steroidov;
Použitie rekombinantného aktivovaného proteínu C;
Algoritmus transfúznej terapie;
Algoritmus mechanickej ventilácie pri syndróme akútne zranenie pľúca / dýchanie - syndróm tiesne dospelých (ADS / ARDS);
Protokol pre sedáciu a analgéziu u pacientov s ťažkou sepsou;
Protokol kontroly glykémie;
Protokol na liečbu akútneho zlyhania obličiek;
Bikarbonátový protokol;
Prevencia hlbokej žilovej trombózy;
Prevencia stresových vredov.
Záver
Zápal je nevyhnutnou súčasťou reparačnej regenerácie, bez ktorej je proces hojenia nemožný. Podľa všetkých kánonov modernej interpretácie sepsy sa však musí považovať za patologický proces s tým treba bojovať. Tomuto konfliktu dobre rozumejú všetci poprední odborníci na sepsu, preto sa v roku 2001 pokúsil vyvinúť nový prístup k sepse, v podstate pokračujúci a rozvíjajúci teóriu R. Bohna. Tento prístup sa nazýva koncept PIRO (PIRO – predisposition theory response result). Písmeno P znamená predispozíciu ( genetické faktory, predchádzajúci chronické choroby atď.), I - infekcia (typ mikroorganizmov, lokalizácia procesu atď.), P - výsledok (výsledok procesu) a O - reakcia (povaha odpovede rôzne systémy telo kvôli infekcii). Takáto interpretácia sa javí ako veľmi sľubná, avšak komplexnosť, heterogenita procesu a extrémna šírka klinických prejavov zatiaľ neumožňujú zjednotiť a formalizovať tieto znaky. Pochopenie obmedzení interpretácie, ktorú navrhol R. Bon, sa široko používa na základe dvoch myšlienok.
Po prvé, niet pochýb o tom, že ťažká sepsa je výsledkom interakcie mikroorganizmov a makroorganizmu, ktorá mala za následok narušenie funkcií jedného alebo viacerých vedúcich systémov na podporu života, čo uznávajú všetci vedci, ktorí sa zaoberajú týmto problémom.
Po druhé, jednoduchosť a pohodlnosť prístupu používaného pri diagnostike ťažkej sepsy (kritériá pre systémovú zápalovú odpoveď, infekčný proces, kritériá na diagnostiku orgánových porúch) umožňujú vyčleniť viac-menej homogénne skupiny pacientov. Použitie tohto prístupu dnes umožnilo zbaviť sa tak nejednoznačne definovaných pojmov ako "septikémia", "septikopyémia", "chroniosepsa", "refraktérny septický šok".
Hostené na Allbest.ru
...Podobné dokumenty
Najbežnejší pôvodcovia sepsy. Etiologická štruktúra nozokomiálnych infekcií krvi. Patofyziologické zmeny v sepse a súvisiace farmakokinetické účinky. Klinický obraz, príznaky, priebeh a komplikácie ochorenia.
prezentácia, pridané 16.10.2014
Mechanizmus vývoja a mikropatogénov sepsy - ťažké patologický stav, ktorý sa vyznačuje rovnakým typom reakcie tela a klinickým obrazom. Základné princípy liečby sepsy. ošetrovateľskej starostlivosti so sepsou. Vlastnosti diagnostiky.
abstrakt, pridaný 25.03.2017
Systémová zápalová odpoveď a sepsa u pacientov s ťažkou mechanickou traumou. Systém funkčného počítačového monitorovania v nekomplikovanom priebehu raného pošokového obdobia. Intenzívna terapia a posúdenie stavu pred operáciou.
abstrakt, pridaný 09.03.2009
Oboznámenie sa s kritériami diagnostiky sepsy. Stanovenie pôvodcov sepsy: baktérie, huby, prvoky. Klinické charakteristiky septického šoku. Výskum a analýza vlastností infúznej terapie. Štúdium patogenézy septického šoku.
prezentácia, pridané 12.11.2017
Diagnostické kritériá a príznaky sepsy, štádiá jej vývoja a postup na jej stanovenie presná diagnóza. Kritériá orgánovej dysfunkcie pri ťažkej sepse a jej klasifikácia. Liečebné a chirurgický zákrok sepsa, prevencia komplikácií.
abstrakt, pridaný 29.10.2009
Úmrtnosť pri pôrodnícko-gynekologickej sepse. Pojmy sepsa a jej klasifikácia. Fázy toku hnisavá infekcia. Pôvodcovia septických stavov. Vnútorný mechanizmus zrážania krvi aktiváciou Hagemanovho faktora a kolagénových štruktúr.
abstrakt, pridaný 25.12.2012
Hnisavá mediastinitída ako komplikácia infekčného zápalové procesy maxilofaciálnej oblasti, jeho dôvody, klinický obraz, príznaky. Otvorenie hnisavého ohniska - mediastinotómia. Tromboflebitída tvárových žíl. Odontogénna sepsa: diagnostika a liečba.
prezentácia, pridané 25.05.2012
Charakteristika troch období otogénnej sepsy: konzervatívno-terapeutické, chirurgické, profylaktické. Etiológia, patogenéza, klinický obraz, príznaky sepsy. Diagnostika a liečba sepsy u pacienta s chronickým hnisavým zápalom stredného ucha.
ročníková práca, pridaná 21.10.2014
Klasifikácia generalizovaných zápalových procesov. Nevyhnutné podmienky odber krvi na sterilitu a stanovenie bakteriémie. Nový marker sepsy. Sanitácia ohniska infekcie. Klinika, diagnostika, liečebný režim. Obnovenie perfúzie tkaniva.
prednáška, pridané 10.09.2014
Kauzálne faktory zápalové ochorenia parodont, ich rozdelenie na primárne a sekundárne. Pojem patogenéza parodontitídy. Vývoj periodontálnej lézie z klinicky zdravého ďasna do 2-4 dní po nahromadení plaku. Hlavné typy ochrany.
História výskytuSIRS, koncept, kritériáSIRS, moderné ustanovenia diagnostika sepsy; moderné ustanoveniaSIRS.
Syndróm systémovej zápalovej odpovede (SIRS) = Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS).
V roku 1991 na zmierovacej konferencii Americkej spoločnosti hrudných chirurgov a urgentných lekárov, venovanej definícii sepsy, bol predstavený nový pojem – Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) alebo SIRS. Pojmy SIRS (syndróm systémovej zápalovej odpovede) a SIRS (systémová zápalová odpoveď) sa používajú v literatúre krajín SNŠ a sú podobné výrazu SIRS. SIRS, SIRS a SIRS sú rovnaký pojem, čo sú klinické a laboratórne prejavy generalizovanej formy zápalovej reakcie. Na zmierovacej konferencii (1991) bolo vypracovaných niekoľko ustanovení SIRS:
Tachykardia > 90 úderov za minútu;
Tachypnoe > 20 za 1 min. alebo Pa CO2 - 32 mm Hg. čl. na pozadí IVL;
Teplota > 38,0 st. C alebo< 36,0 град. С;
Počet leukocytov v periférnej krvi > 12 × 10 9 / l resp< 4 × 10 9 / л либо число незрелых форм > 10%;
Diagnóza SIRS sa uvádza iba v prípadoch, keď je identifikované ohnisko infekcie a dve alebo viac z vyššie uvedených dvoch kritérií (príznakov);
Bol stanovený rozdiel medzi SIRS a sepsou - v počiatočných štádiách zápalového procesu pri SIRS môže chýbať infekčná zložka a pri sepse musí byť prítomná generalizovaná intravaskulárna infekcia, ktorá je charakterizovaná bakteriémiou.
V počiatočných štádiách generalizovanej formy zápalu vzniká SIRS nadmernou aktiváciou polypeptidových a iných mediátorov, ako aj ich buniek, ktoré tvoria cytokínovú sieť.
V budúcnosti postupuje generalizovaný zápal, stráca sa ochranná funkcia lokálneho zápalového ložiska a súčasne vstupujú do hry mechanizmy systémovej alterácie.
Cytokínová sieť je komplex funkčne príbuzných buniek pozostávajúci z polymorfonukleárnych leukocytov, monocytov, makrofágov a lymfocytov, ktoré vylučujú cytokíny a iné zápalové mediátory (tkanivové zápalové mediátory, lymfokíny imunitného systemokínu a iné biologicky aktívne látky), ako aj z buniek ( do tejto skupiny patria endoteliocyty) akejkoľvek funkčnej špecializácie, ktoré reagujú na pôsobenie aktivačných činidiel.
V súvislosti so vznikom vedeckých prác v rokoch 1991-2001 venovanej problému SIRS sa odporúčania zmierovacej konferencie v Chicagu (1991) ukázali ako príliš široké a nedostatočne konkrétne. Na poslednej konferencii v roku 2001 (Washington), venovanej vývoju nového prístupu k definícii sepsy, sa zistilo, že medzi SIRS a sepsou neexistuje úplná identita. A tiež pre praktickú medicínu bolo navrhnuté použiť dodatočné (vo vzťahu k SIRS) rozšírené kritériá na diagnostiku sepsy; posledné pozostávajú z kľúčových a zápalových zmien, zmien hemodynamiky, prejavov dysfunkcie orgánov a indikátorov hypoperfúzie tkaniva. Pred príchodom rozšírených kritérií na diagnostiku sepsy (do roku 2001) bola diagnóza „sepsy“ vhodná v prítomnosti ohniska infekcie a dvoch kritérií. Rozhodnutím konferencie z roku 2001 (Washington) a v súčasnosti sa diagnóza „sepsa“ stanovuje v prítomnosti ohniska infekcie a v prítomnosti známok orgánovej dysfunkcie, ktorá prebieha aspoň v jednom orgánovom systéme. v kombinácii so znížením perfúzie tkaniva.
