नशीली दवाओं का नशा - डिसोडियम फोलेट युक्त दवाओं से उपचार। एंटीमेटाबोलाइट्स

methotrexate(मेथोट्रेक्सेट) - फोलिक एसिड का एक एनालॉग; अपरिवर्तनीय रूप से डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को रोकता है और इस प्रकार डायहाइड्रोफोलिक एसिड के टेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड में रूपांतरण को बाधित करता है। नतीजा यह है कि पढ़ाई बाधित है. प्यूरीन आधार, थाइमिडिलेट और, तदनुसार, डीएनए संश्लेषण और कोशिका विभाजन। मेथोट्रेक्सेट में एंटीट्यूमर, इम्यूनोसप्रेसिव और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण होते हैं।

मेथोट्रेक्सेट कैंसर के लिए मौखिक, अंतःशिरा और इंट्रामस्क्युलर रूप से निर्धारित किया जाता है मूत्राशय, गर्भाशय का कोरियोनिपिथेलियोमा, तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया. अपेक्षाकृत कम खुराक में, मेथोट्रेक्सेट का उपयोग किया जाता है रूमेटाइड गठियाएक सूजनरोधी और प्रतिरक्षादमनकारी एजेंट के रूप में।

मेथोट्रेक्सेट के दुष्प्रभाव:

– अल्सरेटिव स्टामाटाइटिस;

– जठरशोथ;

- दस्त;

– उत्पीड़न अस्थि मज्जा(ल्यूकोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया);

– नेफ्रोटॉक्सिसिटी.

मेथोट्रेक्सेट के दुष्प्रभावों को कम करने के लिए इसे निर्धारित किया जाता है कैल्शियम फोलिनेट(कैल्शियम फोलिनेट; ल्यूकोवोरिन कैल्शियम; सिट्रोवोरम फैक्टर; फोलिनिक एसिड; Ν-5-फॉर्माइलटेट्राहाइड्रोफोलेट) फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के लिए एक मारक है, जो मेथोट्रेक्सेट की उपस्थिति में डायहाइड्रोफोलिक एसिड को टेट्राहाइड्रोफोलेट में परिवर्तित किए बिना कोएंजाइम में परिवर्तित किया जा सकता है। चूंकि सामान्य कोशिकाएं, ट्यूमर कोशिकाओं के विपरीत, फोलिनिक एसिड को केंद्रित करने में सक्षम होती हैं, कैल्शियम फोलिनेट का उद्देश्य मेथोट्रेक्सेट के विषाक्त प्रभाव से गैर-ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु को रोकना है; अस्थि मज्जा पर निरोधात्मक प्रभाव को रोकता है। कैल्शियम फोलिनेट की पृष्ठभूमि के खिलाफ, मेथोट्रेक्सेट की खुराक बढ़ाना संभव है। कैल्शियम फोलिनेट का उपयोग इंट्रामस्क्युलर या अंतःशिरा में किया जाता है।

प्यूरिन एनालॉग्स

मर्कैपटॉप्यूरिन(मर्कैप्टोप्यूरिन; 6-मर्कैप्टोप्यूरिन) हाइपोक्सैन्थिन का एक थायोएनालॉग है, जो एडेनिन और गुआनिन का अग्रदूत है। हाइपोक्साडेनिन ग्वानिन फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ के लिए हाइपोक्सैन्थिन और ग्वानिन के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और इस प्रकार न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण को बाधित करता है। तीव्र ल्यूकेमिया के लिए दवा मौखिक रूप से निर्धारित की जाती है, क्रोनिक मिलॉइड ल्यूकेमिया, गर्भाशय का कोरियोनिपिथेलियोमा।

थियोगुआनिन(टियोगुआनिन) - प्यूरीन एंटीमेटाबोलाइट; इसकी संरचना और क्रिया का तंत्र मर्कैप्टोप्यूरिन के समान है। अस्थि मज्जा कोशिकाओं पर चयनात्मक प्रभाव पड़ता है। तीव्र ल्यूकेमिया, एरिथ्रेमिया के लिए मौखिक रूप से निर्धारित।

मर्कैप्टोप्यूरिन और थियोगुआनिन का एक दुष्प्रभाव अस्थि मज्जा दमन है।

फ्लुडारैबिन(फ्लुडारैबिन) डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है और डीएनए संश्लेषण को बाधित करता है। आरएनए पोलीमरेज़ को रोकता है और प्रोटीन संश्लेषण को बाधित करता है। क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित।

पाइरीमिडीन एनालॉग्स

फ्लूरोरासिल(फ़टोरुरासिल; 5-फ्लूरोरासिल) ट्यूमर कोशिकाओं में 5-फ्लूरोडॉक्सीयूरिडीन मोनोफॉस्फेट में परिवर्तित हो जाता है, जो थाइमिडिलेट सिंथेटेज़ को रोकता है और इस प्रकार डीएनए संश्लेषण को बाधित करता है। अन्नप्रणाली, पेट, अग्न्याशय, बृहदान्त्र और मलाशय और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के लिए फ्लूरोरासिल को अंतःशिरा द्वारा प्रशासित किया जाता है।

दुष्प्रभाव: अस्थि मज्जा दमन, मौखिक श्लेष्मा और जठरांत्र संबंधी मार्ग का अल्सर।

तेगाफुर(टेगफुर; फ़टोरफ़ुर) - प्रोड्रग; शरीर में यह 5-फ्लूरोरासिल में परिवर्तित हो जाता है, जो न्यूक्लिक एसिड के संश्लेषण में शामिल थाइमिडिलेट सिंथेटेज़ और यूरैसिल सिंथेटेज़ को रोकता है। यह दवा पेट, बृहदान्त्र और मलाशय के कैंसर के लिए मौखिक रूप से दी जाती है।

कैपेसिटाबाइन(कैपेसिटाबाइन) थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ के प्रभाव में ट्यूमर ऊतक में 5-फ्लूरोरासिल में परिवर्तित हो जाता है, जिसकी ट्यूमर में गतिविधि स्वस्थ ऊतकों की तुलना में 4 गुना अधिक होती है। स्तन और पेट के कैंसर के लिए मौखिक रूप से निर्धारित।

साइटाराबिन(साइटाराबिन) - साइटोसिन अरेबिनोसाइड। डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है। इसका ल्यूकोसाइट्स पर स्पष्ट प्रभाव पड़ता है (साइटाराबिन का फॉस्फोराइलेशन मायलोब्लास्ट्स, लिम्फोब्लास्ट्स और लिम्फोसाइटों में सबसे अधिक तीव्रता से होता है)। तीव्र ल्यूकेमिया और लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित।

दुष्प्रभाव अस्थि मज्जा दमन है।

Gemcitabine(जेमिसिटाबाइन) साइटाराबिन का एक एनालॉग है। जेमिसिटाबाइन मेटाबोलाइट्स डीएनए में शामिल हो जाते हैं और इसके संश्लेषण को बाधित करते हैं। अग्नाशय के कैंसर (पसंद की दवा) के लिए दवा को अंतःशिरा द्वारा प्रशासित किया जाता है, नहीं लघु कोशिका कैंसरफेफड़े, मूत्राशय का कैंसर। .

अल्ट्रेटामाइन(अल्ट्रेटामिन; हेक्सालीन) एक दवा है जिसके मेटाबोलाइट्स डीएनए के साथ सहसंयोजक बंधन बनाते हैं। डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए मौखिक रूप से निर्धारित।

पदार्थों पौधे की उत्पत्तिऔर उनके सिंथेटिक व्युत्पन्न

पौधे की उत्पत्ति के पदार्थों में शामिल हैं:

1) विंका रसिया एल्कलॉइड्स- विनब्लास्टाइन, विन्क्रिस्टाइन, विनोरेलबाइन;

2) पोडोफाइलम थायरॉयड एल्कलॉइड- पोडोफाइलोटॉक्सिन, एटोपोसाइड, टेनिपोसाइड;

3) कर(यू सुइयों के प्रसंस्करण के उत्पादों से प्राप्त) - पैक्लिटैक्सेल, डोकैटेक्सेल;

4) कैंप्टोथेसेप्स (कैंपोथेका एक्यूमिनटा का एल्कलॉइड डेरिवेटिव)- टोपोटेकन, इरिनोटेकन।

विंका रसिया एल्कलॉइड्स

विंका रसिया एल्कलॉइड्स(विंका एल्कलॉइड्स) - विनब्लास्टाइन, विन्क्रिस्टाइन, विनोरेलबाइन - ट्यूबुलिन के पोलीमराइजेशन को रोकते हैं और इसके डीपोलाइमराइजेशन को बढ़ावा देते हैं; इस संबंध में, वे ट्यूमर कोशिकाओं में सूक्ष्मनलिकाएं के गठन और कार्यों को बाधित करते हैं और इस प्रकार कोशिका विभाजन को रोकते हैं।

विनब्लास्टाइन(विनब्लास्टाइन; रोजविन) को लिम्फोमा, वृषण कैंसर, साथ ही लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस, क्रोनिक ल्यूकेमिया, फेफड़े, गुर्दे, मूत्राशय, अंडाशय, गर्भाशय कोरियोनिपिथेलियोमा, कपोसी के सारकोमा के कैंसर के लिए अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है।

दुष्प्रभाव: मायलोस्पुप्रेशन, पेरेस्टेसिया।

विनोरेलबाइन(विनोरेलबाइन; नेवेलबाइन) विनब्लास्टाइन का एक अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। गैर-लघु कोशिका फेफड़ों के कैंसर और स्तन कैंसर के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित।

विन्क्रिस्टाईन(विन्क्रिस्टाइन) फेफड़े, मूत्राशय, अंडाशय, गर्भाशय कोरियोनिपिथेलियोमा, तीव्र ल्यूकेमिया, लिम्फोमा के कैंसर के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है।

दुष्प्रभाव: परिधीय न्यूरोपैथी (परिधीय तंत्रिका तंतुओं में सूक्ष्मनलिकाएं के बिगड़ा कार्य)।

पॉडोफिल थायरॉयड के एल्कलॉइड

पोडोफिल थायरॉइड एल्कलॉइड और उनके डेरिवेटिव टोपिसोमेरेज़-II (डीएनए गाइरेज़) को रोकते हैं और इस प्रकार डीएनए प्रतिकृति और माइटोसिस में हस्तक्षेप करते हैं।

पोडोफाइलोटॉक्सिन(पोडोफिलोटॉक्सिन) एक पोडोफिल एल्कलॉइड है। बाहरी के लिए उपयोग किया जाता है जननांग मस्सा. दवा का घोल कॉन्डिलोमा पर लगाया जाता है।

एटोपोसाइड(एटोपोसाइड) पोडोफाइलोटॉक्सिन का एक अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। फेफड़े, पेट, अंडाशय, अंडकोष के कैंसर के लिए दवा को अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है; लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस।

खराब असर:

- अस्थि मज्जा दमन;

– खालित्य;

- एलर्जी।

टेनिपोसाइड(टेनिपोसाइड) पोडोफाइलोटॉक्सिन का व्युत्पन्न है। फेफड़े और मूत्राशय के कैंसर के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित; लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस, तीव्र ल्यूकेमिया।

टैक्सेन

पैक्लिटैक्सेल(पैक्लिटैक्सेल; टैक्सोल) प्रशांत यू पेड़ (टैक्सस बकाटा) की छाल से प्राप्त किया जाता है। ट्युबुलिन डिमर्स से दोषपूर्ण सूक्ष्मनलिकाएं के संयोजन को उत्तेजित करता है, ट्युबुलिन डीपॉलीमराइजेशन को रोकता है (सूक्ष्मनलिकाएं की संरचना को स्थिर करता है) और इस प्रकार माइटोसिस को रोकता है।

पैक्लिटैक्सेल को गैर-छोटी कोशिका फेफड़ों के कैंसर, डिम्बग्रंथि के कैंसर, स्तन कैंसर और एड्स के रोगियों में कपोसी के सारकोमा के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है।

दुष्प्रभाव: न्यूट्रोपेनिया.

docetaxel(डोकेटेक्सेल; टैक्सोटेरे) यूरोपीय यू की सुइयों से प्राप्त एक यौगिक का अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। संरचना और क्रिया पैक्लिटैक्सेल के समान है।

स्तन कैंसर, गैर-छोटी कोशिका फेफड़ों के कैंसर और डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए डोकेटेक्सेल को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है।

दुष्प्रभाव:

- अस्थि मज्जा दमन;

- न्यूरोटॉक्सिसिटी;

-अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं.

कैम्पटोथेसिन्स

कैम्पटोथेसिन कैम्पोथेका एक्यूमिनटा पेड़ से प्राप्त एक क्षारीय है; टोपिसोमेरेज़-1 का अवरोधक (डीएनए सुपरकोलिंग में शामिल एक एंजाइम)।

टोपोटेकन(टोपोटेकेन) कैंप्टोथेसिन का एक अर्ध-सिंथेटिक एनालॉग है। छोटे सेल फेफड़ों के कैंसर और डिम्बग्रंथि के कैंसर के लिए दवा को अंतःशिरा द्वारा प्रशासित किया जाता है।

इरिनोटेकन(इरिनोटेकन; कैंप्टो) कैंप्टोथेसिन का एक अर्ध-सिंथेटिक व्युत्पन्न है। पेट, अग्न्याशय, बृहदान्त्र और मलाशय के कैंसर के लिए अंतःशिरा द्वारा प्रशासित।

कैप्टोथेसिन्स के दुष्प्रभाव:

- अस्थि मज्जा दमन;

डिसोडियम फोलिनेट एक सक्रिय पदार्थ है, जो फोलिक एसिड विरोधियों के लिए एक मारक है, जिसका उपयोग कुछ दवाओं के साथ विषाक्तता का इलाज करने के लिए किया जाता है, उदाहरण के लिए, मेथोट्रेक्सेट।

औषधीय प्रभाव

फोलिक एसिड अत्यंत है महत्वपूर्ण पदार्थप्रक्रियाओं को विनियमित करना सार्थक राशि जैव रासायनिक प्रक्रियाएं, जिनकी महत्वपूर्ण चयापचय भूमिका होती है। विशेष रूप से, यह प्यूरीन बेस, पाइरीमिडीन न्यूक्लियोटाइड और अन्य जैविक रूप से सक्रिय घटकों के जैवसंश्लेषण की प्रतिक्रियाओं में भाग लेता है, जिसके बिना इसकी कल्पना करना असंभव है। सामान्य कार्यजीवित जीवों का विशाल बहुमत।

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी अक्सर तीव्र ल्यूकेमिया जैसी बीमारियों की उपस्थिति में रोगी पर चिकित्सीय प्रभाव का आधार बनते हैं, प्राणघातक सूजनअंग पाचन तंत्र, गर्भाशय कैंसर और कुछ अन्य बीमारियाँ।

डिसोडियम फोलिनेट, फोलिक एसिड का व्युत्पन्न होने के नाते, शरीर पर इस पदार्थ के विरोधियों के प्रभाव को कम करने में सक्षम है, न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण की प्रतिक्रियाओं को बहाल करने में मदद करता है, जैविक रूप से इसकी कमी को पूरा करता है। सक्रिय घटक, कुछ औषधीय यौगिकों के विषाक्त प्रभाव को दबाना।

पर अंतःशिरा प्रशासन, कुछ एंजाइमों के प्रभाव में, डिसोडियम फोलिनेट 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड में बदल जाता है, जो एक सक्रिय मेटाबोलाइट है।

आगे की प्रतिक्रियाओं में, 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड फोलिक एसिड में बदल जाता है, जिसे संबंधित पूल में शामिल किया जाता है और शरीर की वर्तमान जरूरतों को पूरा करने के लिए भेजा जाता है।

डिसोडियम फोलिनेट को परिवर्तित करने की प्रक्रिया में, अन्य मेटाबोलाइट्स को संश्लेषित किया जाता है जिनमें स्पष्ट जैव रासायनिक गतिविधि नहीं होती है, जो उत्सर्जन प्रणाली के अंगों के माध्यम से उत्सर्जित होते हैं।

डिसोडियम फोलिनेट अधिकांश ऊतक बाधाओं में तेजी से प्रवेश करता है। इस पदार्थ की उपस्थिति स्तन के दूध, एमनियोटिक और हेमेटोएन्सेफेलिक द्रव में निर्धारित की जाती है। यह परिस्थिति इस घटक से युक्त दवाओं के उपयोग पर गंभीर प्रतिबंध लगाती है।

औषधीय पदार्थ संचयन (संचय) की ओर प्रवृत्त नहीं होता है। इस वजह से, डिसोडियम फोलिनेट की अधिक मात्रा के मामले दर्ज नहीं किए गए हैं। इसके अलावा, रोगी के शरीर पर विषाक्त प्रभाव की उपस्थिति पर कोई डेटा नहीं है।

उपयोग के संकेत

निम्नलिखित मामलों में दवाएं निर्धारित की जाती हैं:

मेथोट्रेक्सेट, पाइरीमेथामाइन और अन्य फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के साथ शरीर के नशा का उपचार;
फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के साथ शरीर के नशा की रोकथाम;
भाग के रूप में जटिल उपचारव्यक्तिगत ऑन्कोलॉजिकल रोग।

डिसोडियम फोलिनेट युक्त दवाओं का उपयोग रोगी की व्यापक जांच के बाद ही संभव है। ऐसे साधनों का प्रयोग केवल की भागीदारी से ही किया जाना चाहिए अनुभवी विशेषज्ञ.

उपयोग के लिए मतभेद

निम्नलिखित स्थितियों की उपस्थिति में फार्मास्यूटिकल्स लिखना अस्वीकार्य है:

सायनोकोबालामिन की कमी पर आधारित एनीमिया की स्थिति;
गर्भावस्था और स्तनपान.

इसके अलावा, दवा के लिए मतभेद है व्यक्तिगत असहिष्णुता.

आवेदन और खुराक

दवाएं समाधान के रूप में उपलब्ध हैं और इन्हें बोलस या इन्फ्यूजन द्वारा अंतःशिरा में प्रशासित किया जाना चाहिए। खुराक की गणना उपयोग के संकेतों और रोगी की स्थिति की गंभीरता के आधार पर की जानी चाहिए। एक नियम के रूप में, रोगी के रक्त प्लाज्मा में मेथोट्रेक्सेट की सामग्री को ध्यान में रखते हुए, इसके लिए विशेष तालिकाओं का उपयोग किया जाना चाहिए।

आमतौर पर अनुशंसित खुराक प्रति 1 वर्ग मीटर दवा की 100 से 500 मिलीग्राम है त्वचा. अत्यंत गंभीर मामलों में, खुराक 15 ग्राम तक हो सकती है। उपचार की अवधि डॉक्टर द्वारा निर्धारित की जाती है।

दुष्प्रभाव

विषाक्तता की कमी के कारण, डिसोडियम फोलिनेट तैयारियों का लगभग कोई दुष्प्रभाव नहीं होता है। काफी दुर्लभ मामलों में, इसका विकास संभव है एलर्जीजैसा त्वचा के लाल चकत्ते, एनाफिलेक्टिक अभिव्यक्तियाँ इत्यादि।

दस्त, मतली, उल्टी, सूजन, पेट में गड़गड़ाहट और फैलने वाले दर्द के रूप में अपच संबंधी विकार भी कम आम हैं।

विशेष निर्देश

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के साथ विषाक्तता के निदान के बाद जितनी जल्दी हो सके दवाओं का निर्धारण किया जाना चाहिए। मेथोट्रेक्सेट के लंबे समय तक विषाक्त प्रभाव के साथ, दवाओं की प्रभावशीलता काफी कम हो जाती है।

मिर्गीरोधी उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों में दौरे की आवृत्ति बढ़ सकती है। यह रक्त में आक्षेपरोधक की सांद्रता में कमी के कारण होता है। यदि आवश्यक हो, तो उपस्थित चिकित्सक को उचित खुराक को अद्यतन करना चाहिए दवाइयाँ.

दवा के प्रशासन को रोगी के जलयोजन के साथ जोड़ा जाना चाहिए। आमतौर पर, प्रति दिन तीन लीटर तरल पदार्थ देने की सिफारिश की जाती है, जिससे मूत्र के अम्लीकरण को खत्म करने में मदद मिलेगी और फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के उन्मूलन में तेजी आएगी।

डिसोडियम फोलिनेट युक्त तैयारी

यह पदार्थ निम्नलिखित में पाया जाता है औषधीय एजेंट: फोलिनिक एसिड, .

निष्कर्ष

हमने इस बारे में बात की कि कैसे और क्या इलाज किया जाए नशीली दवाओं का नशा- डिसोडियम फोलिनेट युक्त दवाओं से उपचार। मेथोट्रेक्सेट विषाक्तता का उपचार, जैसा कि पहले बताया गया है, यथाशीघ्र किया जाना चाहिए। केवल इस मामले में विषाक्त प्रभावन्यूनतम रूप से व्यक्त किया जाएगा और अधिकांश मामलों में, इससे बचना संभव होगा गंभीर परिणामनशा.

स्वस्थ रहो!

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फोलेट विरोधी

methotrexate(मेथोट्रेक्सेट) - फोलिक एसिड का एक एनालॉग; अपरिवर्तनीय रूप से डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को रोकता है और इस प्रकार डायहाइड्रोफोलिक एसिड के टेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड में रूपांतरण को बाधित करता है। इस संबंध में, प्यूरीन बेस और थाइमिडिलेट का निर्माण और, तदनुसार, डीएनए संश्लेषण और कोशिका विभाजन बाधित होता है। मेथोट्रेक्सेट में एंटीट्यूमर, इम्यूनोसप्रेसिव और एंटी-इंफ्लेमेटरी गुण होते हैं।

मेथोट्रेक्सेट को मूत्राशय के कैंसर, गर्भाशय कोरियोनिपिथेलियोमा और तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया के लिए मौखिक रूप से, अंतःशिरा और इंट्रामस्क्युलर रूप से निर्धारित किया जाता है। अपेक्षाकृत कम खुराक में, मेथोट्रेक्सेट का उपयोग संधिशोथ के लिए एक सूजन-रोधी और प्रतिरक्षादमनकारी एजेंट के रूप में किया जाता है।

मेथोट्रेक्सेट के दुष्प्रभाव:

- अल्सरेटिव स्टामाटाइटिस;

– जठरशोथ;

- दस्त;

- अस्थि मज्जा दमन (ल्यूकोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया);

– नेफ्रोटॉक्सिसिटी.

मेथोट्रेक्सेट के दुष्प्रभावों को कम करने के लिए इसे निर्धारित किया जाता है कैल्शियम फोलिनेट(कैल्शियम फोलिनेट; ल्यूकोवोरिन कैल्शियम; सिट्रोवोरम फैक्टर; फोलिनिक एसिड; Ν-5-फॉर्माइलटेट्राहाइड्रोफोलेट) फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के लिए एक मारक है, जो मेथोट्रेक्सेट की उपस्थिति में डायहाइड्रोफोलिक एसिड को टेट्राहाइड्रोफोलेट में परिवर्तित किए बिना कोएंजाइम में परिवर्तित किया जा सकता है। चूंकि सामान्य कोशिकाएं, ट्यूमर कोशिकाओं के विपरीत, फोलिनिक एसिड को केंद्रित करने में सक्षम होती हैं, कैल्शियम फोलिनेट का उद्देश्य मेथोट्रेक्सेट के विषाक्त प्रभाव से गैर-ट्यूमर कोशिकाओं की मृत्यु को रोकना है; अस्थि मज्जा पर निरोधात्मक प्रभाव को रोकता है। कैल्शियम फोलिनेट की पृष्ठभूमि के खिलाफ, मेथोट्रेक्सेट की खुराक बढ़ाना संभव है। कैल्शियम फोलिनेट का उपयोग इंट्रामस्क्युलर या अंतःशिरा में किया जाता है।

प्यूरिन एनालॉग्स

मर्कैपटॉप्यूरिन(मर्कैप्टोप्यूरिन; 6-मर्कैप्टोप्यूरिन) हाइपोक्सैन्थिन का एक थायोएनालॉग है, जो एडेनिन और गुआनिन का अग्रदूत है। हाइपोक्साडेनिन ग्वानिन फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ के लिए हाइपोक्सैन्थिन और ग्वानिन के साथ प्रतिस्पर्धा करता है और इस प्रकार न्यूक्लियोटाइड संश्लेषण को बाधित करता है। दवा तीव्र ल्यूकेमिया, क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया और गर्भाशय कोरियोनिपिथेलियोमा के लिए मौखिक रूप से निर्धारित की जाती है।

थियोगुआनिन(टियोगुआनिन) - प्यूरीन एंटीमेटाबोलाइट; इसकी संरचना और क्रिया का तंत्र मर्कैप्टोप्यूरिन के समान है। अस्थि मज्जा कोशिकाओं पर चयनात्मक प्रभाव पड़ता है। तीव्र ल्यूकेमिया, एरिथ्रेमिया के लिए मौखिक रूप से निर्धारित।

मर्कैप्टोप्यूरिन और थियोगुआनिन का एक दुष्प्रभाव अस्थि मज्जा दमन है।

फ्लुडारैबिन(फ्लुडारैबिन) डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है और डीएनए संश्लेषण को बाधित करता है। आरएनए पोलीमरेज़ को रोकता है और प्रोटीन संश्लेषण को बाधित करता है। क्रोनिक लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित।

पाइरीमिडीन एनालॉग्स

फ्लूरोरासिल(फ़टोरुरासिल; 5-फ्लूरोरासिल) ट्यूमर कोशिकाओं में 5-फ्लूरोडॉक्सीयूरिडीन मोनोफॉस्फेट में परिवर्तित हो जाता है, जो थाइमिडिलेट सिंथेटेज़ को रोकता है और इस प्रकार डीएनए संश्लेषण को बाधित करता है। अन्नप्रणाली, पेट, अग्न्याशय, बृहदान्त्र और मलाशय और गर्भाशय ग्रीवा के कैंसर के लिए फ्लूरोरासिल को अंतःशिरा द्वारा प्रशासित किया जाता है।

दुष्प्रभाव: अस्थि मज्जा दमन, मौखिक श्लेष्मा और जठरांत्र संबंधी मार्ग का अल्सर।

तेगाफुर(टेगफुर; फ़टोरफ़ुर) - प्रोड्रग; शरीर में यह 5-फ्लूरोरासिल में परिवर्तित हो जाता है, जो न्यूक्लिक एसिड के संश्लेषण में शामिल थाइमिडिलेट सिंथेटेज़ और यूरैसिल सिंथेटेज़ को रोकता है। यह दवा पेट, बृहदान्त्र और मलाशय के कैंसर के लिए मौखिक रूप से दी जाती है।

कैपेसिटाबाइन(कैपेसिटाबाइन) थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ के प्रभाव में ट्यूमर ऊतक में 5-फ्लूरोरासिल में परिवर्तित हो जाता है, जिसकी ट्यूमर में गतिविधि स्वस्थ ऊतकों की तुलना में 4 गुना अधिक होती है। स्तन और पेट के कैंसर के लिए मौखिक रूप से निर्धारित।

साइटाराबिन(साइटाराबिन) - साइटोसिन अरेबिनोसाइड। डीएनए पोलीमरेज़ को रोकता है। इसका ल्यूकोसाइट्स पर स्पष्ट प्रभाव पड़ता है (साइटाराबिन का फॉस्फोराइलेशन मायलोब्लास्ट्स, लिम्फोब्लास्ट्स और लिम्फोसाइटों में सबसे अधिक तीव्रता से होता है)। तीव्र ल्यूकेमिया और लिम्फोग्रानुलोमैटोसिस के लिए अंतःशिरा रूप से प्रशासित।

फोलिक एसिड या विटामिन बी9 के बिना इसे सहन करना असंभव है स्वस्थ बच्चा. इस बीच, हमारा शरीर इस पदार्थ की बहुत कम मात्रा का उत्पादन करता है, और केवल इस शर्त पर कि आंतों के माइक्रोफ्लोरा की स्थिति सामान्य हो।

इसलिए आपको विटामिन कॉम्प्लेक्स लेना होगा और उचित खाद्य उत्पादों का चयन करना होगा।

फोलिक एसिड और फल

बी9 को पूरी गर्भावस्था के दौरान गर्भवती माँ के शरीर में प्रवेश करना चाहिए, लेकिन यह पहले 12 हफ्तों में विशेष रूप से आवश्यक है, जब भ्रूण के सभी अंगों और प्रणालियों का निर्माण होता है। लेकिन मुख्य बात यह है कि फोलिक एसिड न्यूरल ट्यूब बनाने में मदद करता है, जो बाद में मस्तिष्क में विकसित होगा मेरुदंडबच्चा। इसके बिना, न्यूरल ट्यूब ठीक से बंद नहीं हो सकती है।

फोलिक एसिड की कमी इसके विकास में गंभीर विकारों को भड़काती है, जैसे:

• जलशीर्ष;
• एनेस्थली (मस्तिष्क की अनुपस्थिति);
• सेरेब्रल हर्नियास;
• विलंबित मानसिक और शारीरिक विकास;
• जन्मजात विकृतियाँ;
• रीढ़ की हड्डी के स्तंभ दोष;
• गर्भावस्था का समय से पहले समाप्त होना;
• मृत प्रसव.

आप इसे पढ़ेंगे और फोलिक एसिड के लिए फार्मेसी या साग-सब्जियों के लिए बाजार की ओर दौड़ेंगे।

फोलिक एसिड और गर्भावस्था

फोलिक एसिड की कमी से गर्भवती माँ की सेहत पर बहुत बुरा प्रभाव पड़ता है। विषाक्तता, अवसाद, गंभीर दर्दपैरों में, एनीमिया, सिंड्रोम अत्यंत थकावट, भूख में कमी, चिड़चिड़ापन बढ़ गया...और गर्भपात का भी ख़तरा, समय से पहले जन्मऔर अपरा विक्षोभ। इसके अलावा, प्रसवोत्तर अवसाद बच्चे के जन्म के बाद और भी बदतर हो सकता है।

विशेषज्ञों का मानना ​​है कि बी9 को महिलाओं और पुरुषों दोनों के लिए गर्भधारण की योजना के चरण में लिया जाना चाहिए (देखें "")। इस तरह के "बैकलॉग" से बच्चे को लाभ होगा और आपको अवांछनीय परिणामों से बचाया जा सकेगा।

फोलिक एसिड युक्त खाद्य पदार्थ

बी9 सामग्री के मामले में पहले स्थान पर पत्तेदार सब्जियाँ हैं:

• पालक;
• अजमोद;
• सलाद;

• सब्जियाँ: शतावरी, ब्रसेल्स स्प्राउट्स, ब्रोकोली, हरी मटर, चुकंदर, गाजर, टमाटर, कद्दू, फलियां;
• पागल: अखरोट, अखरोट;
• फल: एवोकैडो, खट्टे फल, विशेष रूप से संतरे, तरबूज, खुबानी, स्ट्रॉबेरी, अंगूर;
• अनाज: बाजरा, दलिया, एक प्रकार का अनाज।

आटे में भरपूर मात्रा में फोलिक एसिड होता है खुरदुरा, साथ ही जिगर, गोमांस और भेड़ के बच्चे जैसे पशु मूल के उत्पादों में भी, अंडे की जर्दी, दूध और डेयरी उत्पाद। यह जैविक रूप से महत्वपूर्ण रूप से काफी कम है सक्रिय पदार्थमांस, मछली और पनीर में. यह दिलचस्प है कि गर्मी 90% तक विटामिन बी9 नष्ट हो जाता है।

फोलेट विरोधी

याद रखें: मजबूत चाय, कॉफी और फास्ट फूड इनके उन्मूलन में तेजी लाते हैं बहुमूल्य पदार्थशरीर से. शराब और तम्बाकू में समान क्षमता होती है।

फोलिक एसिड सेवन मानक

200 एमसीजी- एक व्यक्ति को प्रति दिन कितने फोलिक एसिड की आवश्यकता होती है सामान्य ज़िंदगी. यह स्पष्ट है कि गर्भावस्था के दौरान यह पर्याप्त नहीं है। B9 की आपूर्ति बढ़ाई जानी चाहिए 400 एमसीजीप्रति दिन। हालाँकि कुछ विशेषज्ञ इस बात को लेकर आश्वस्त हैं 800 एमसीजीबहुत ज्यादा नहीं होगा. इसके अलावा, ओवरडोज़ केवल तभी संभव है जब आप, उदाहरण के लिए, एक दिन में 25-30 गोलियाँ लेते हैं। इसके अलावा, अतिरिक्त विटामिन बिना किसी परिणाम के मूत्र के माध्यम से शरीर से आसानी से बाहर निकल जाता है।

फोलिक एसिड कैसे लें

• गर्भधारण से पहले, अनुशंसित खुराक प्रति दिन 400 एमसीजी है;
• गर्भावस्था की पहली तिमाही में - प्रति दिन 400 एमसीजी;
• गर्भावस्था के चौथे महीने से उसके पूरा होने तक - प्रति दिन 600 एमसीजी;
• स्तनपान कराते समय - 500 एमसीजी।

यदि गर्भवती महिला की तबीयत ठीक नहीं है:

• वह मौखिक गर्भनिरोधक ले रही थी;
• विषाक्तता का अनुभव (बार-बार उल्टी);
• जठरांत्र संबंधी मार्ग की गतिविधि बाधित है;
• न्यूरल ट्यूब दोष विकसित होने का उच्च जोखिम होता है (मिर्गी, मधुमेह से पीड़ित महिलाओं में);

तो खुराक को प्रति दिन 2-3 गोलियों तक बढ़ाना आवश्यक है।

हम भोजन के बाद गोलियाँ लेते हैं। दवा अच्छी तरह से अवशोषित हो जाती है और पूरी तरह से अवशोषित हो जाती है। प्रवेश का कोर्स अलग-अलग होता है अलग-अलग अवधि के. यह याद रखना महत्वपूर्ण है कि भविष्य में उपयोग के लिए फोलिक एसिड का भंडारण करना असंभव है; इसका बहुत कम हिस्सा यकृत में जमा होता है। इसलिए B9 के सिंथेटिक वर्जन को छोड़ने की कोई जरूरत नहीं है। यहां तक ​​कि कट्टर विरोधी भी इसके फायदे को पहचानते हैं कृत्रिम विटामिन. और, वैसे, जैसा कि अध्ययनों से पता चला है, सिंथेटिक फोलिक एसिड की जैव उपलब्धता प्राकृतिक की तुलना में अधिक है।

फोलेट विरोधी

प्रतिपक्षी, जिनमें से मुख्य मेथोट्रेक्सेट है, एक विशेष स्थान रखते हैं: उनकी मदद से, ल्यूकेमिया में पहली पूर्ण, यद्यपि अल्पकालिक, छूट प्राप्त की गई (फ़ार्बर एट अल।, 1948) और पहली बार यह संभव हुआ एक ठोस ट्यूमर को ठीक करने के लिए - कोरियोकार्सिनोमा (हर्ट्ज़, 1963)। इन सफलताओं ने एक शक्तिशाली प्रोत्साहन के रूप में कार्य किया इससे आगे का विकास. कैल्शियम फोलिनेट के साथ संयुक्त उच्च खुराक कीमोथेरेपी में प्रगति से फोलिक एसिड प्रतिपक्षी में रुचि और बढ़ गई, जिससे दवा विषाक्तता कम हो गई। इसके लिए धन्यवाद, मेथोट्रेक्सेट की एंटीट्यूमर गतिविधि के स्पेक्ट्रम का विस्तार हुआ है; अब यह निर्धारित है, उदाहरण के लिए, ओस्टोजेनिक सार्कोमा के लिए, जिसके लिए दवा है मानक खुराकआह कार्रवाई नहीं की.

जब यह स्पष्ट हो गया कि, डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस के अलावा, मेथोट्रेक्सेट सीधे प्यूरिन संश्लेषण और थाइमिडिलेट सिंथेज़ के एंजाइमों को रोकता है, जिनमें से कोएंजाइम कम फोलेट होते हैं, तो फोलिक एसिड प्रतिपक्षी की खोज शुरू हुई जो इन एंजाइमों को चुनिंदा रूप से रोकते हैं (चित्र 52.5)। एन-5, एन-8 और एन-10 परमाणुओं को प्रतिस्थापित करके और मेथोट्रेक्सेट अणु की साइड चेन को संशोधित करके, ऐसी दवाओं को संश्लेषित करना संभव था जो कोशिका के अंदर लगातार पॉलीग्लूटामेट बनाने की अपनी अंतर्निहित क्षमता को बरकरार रखती थी, लेकिन ट्यूमर में बेहतर तरीके से प्रवेश करती थी ( मेसमैन और एलेग्रा, 2001): राल्टिट-रेक्स्ड, थाइमिडिलेट सिंथेज़ अवरोधक; लोमेट्रेक्सोल, एक प्यूरीन संश्लेषण अवरोधक, और पेमेट्रेक्स्ड, जो क्रिया के दोनों तंत्रों को जोड़ता है (कैल्वेट एट अल., 1994; बियर्डस्ले एट अल., 1986; चेन एट अल., 1999)।

मेथोट्रेक्सेट न केवल साइटोटॉक्सिक प्रभाव डालता है, बल्कि रोकता भी है सेलुलर प्रतिरक्षा, जिसके कारण इसे सोरायसिस (मैकडॉनल्ड्स, 1981; अध्याय 65) में एक इम्यूनोसप्रेसेंट के रूप में सफलतापूर्वक उपयोग किया जाता है, साथ ही अस्थि मज्जा आवंटन, अंग प्रत्यारोपण, डर्माटोमायोसिटिस, संधिशोथ, वेगेनर के ग्रैनुलोमैटोसिस और क्रोहन रोग (मेसमैन और एलेग्रा, 2001) में भी इसका उपयोग किया जाता है। ;फीगन एट अल., 1995;

संरचनात्मक-कार्यात्मक निर्भरता. फोलिक एसिड एक विटामिन है जिससे कम फोलेट (टीएचएफए डेरिवेटिव) बनते हैं, जो न्यूक्लिक एसिड अग्रदूतों - डीटीएमपी और प्यूरीन के संश्लेषण में एक-कार्बन समूहों के वाहक के रूप में काम करते हैं।

फोलेट प्रतिपक्षी मुख्य रूप से डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को रोकते हैं (चित्र 52.5)। यह डीटीएमपी और प्यूरीन संश्लेषण के लिए आवश्यक कम फोलेट की आपूर्ति को कम कर देता है और डायहाइड्रोफोलिक एसिड पॉलीग्लूटामेट्स के संचय का कारण बनता है, जो मेथोट्रेक्सेट पॉलीग्लूटामेट्स के साथ मिलकर, सीधे प्यूरीन संश्लेषण और थाइमिडिलेट सिंथेज़ (चित्र 52.5) ​​के कम फोलेट-निर्भर एंजाइमों को रोकता है; परिणामस्वरूप, कोशिका मर जाती है (एलेग्रा एट अल., 1986, 1987बी; मेसमैन और एलेग्रा, 2001)। डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस के लिए असमान संबंध वाली तैयारी प्राप्त की गई है अलग - अलग प्रकारजीवित प्राणी; कुछ दवाएं मानव एंजाइम पर लगभग कोई प्रभाव नहीं डालती हैं, लेकिन बैक्टीरिया (ट्राइमेथोप्रिम) या प्रोटोजोआ (पाइरिमेथामाइन; अध्याय 40) के खिलाफ सक्रिय हैं। साथ ही, मेथोट्रेक्सेट अध्ययन की गई सभी प्रजातियों के लिए जहरीला है। क्रिस्टलोग्राफी का उपयोग करते हुए, विभिन्न प्रजातियों के डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस के साथ मेथोट्रेक्सेट और इसके एनालॉग्स की बातचीत का व्यक्तिगत परमाणुओं के स्तर पर अध्ययन किया गया है (मैथ्यूज़ एट अल।, 1985; स्टोन और मॉरिसन, 1986; क्राउट और मैथ्यूज, 1987; श्वित्ज़र एट अल।, 1989; बिस्ट्रॉफ़ और क्रौट, 1991;

ध्रुवीय यौगिक होने के कारण, फोलिक एसिड और इसके कई प्रतिपक्षी हाइड्रोफिलिक होते हैं और रक्त-मस्तिष्क बाधा को खराब तरीके से भेदते हैं, और वाहक प्रोटीन (एलवुडजे 1989; डिक्सन एट अल., 1994) का उपयोग करके कोशिकाओं में प्रवेश करते हैं। स्तनधारियों में दो फोलेट परिवहन प्रणालियों का वर्णन किया गया है; 1) फोलिक एसिड के लिए उच्च आकर्षण वाला फोलेट-बाइंडिंग प्रोटीन। लेकिन मेथोट्रेक्सेट और इसके एनालॉग्स के लिए कम आत्मीयता (एल-वुड। 1989) और 2) कम फोलेट ट्रांसपोर्टर मेथोट्रेक्सेट, राल्टिट्रेक्स्ड और अधिकांश अन्य फोलिक एसिड प्रतिपक्षी (वेस्टरहोफ एट अल 1995) के लिए मुख्य परिवहन मार्ग है। कोशिका में, फोलिलपोलीग्लूटामेट सिंथेज़ इन पदार्थों को मोनोग्लूटामेट्स से पॉलीग्लूटामेट्स में परिवर्तित करता है (सिचोविक्ज़ और शेन, 1987); मेथोट्रेक्सेट में 6 ग्लूटामिक एसिड अवशेष तक जोड़े जा सकते हैं। कोशिका झिल्ली पॉलीग्लूटामेट्स के लिए लगभग अभेद्य है, इसलिए मेथोट्रेक्सेट जमा हो जाता है और कब काट्यूमर में रहता है और सामान्य ऊतक, उदाहरण के लिए यकृत। मोनोग्लूटामेट्स की तुलना में, फोलिक एसिड और इसके प्रतिपक्षी के पॉलीग्लूटामेट्स में प्यूरिन संश्लेषण और थाइमिडिलेट सिंथेज़ के एंजाइमों के लिए बहुत अधिक समानता होती है, लेकिन डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस के लिए नहीं।

चित्र 52.5. मेथोट्रेक्सेट और इसके पॉलीग्लूटामेट डेरिवेटिव के अनुप्रयोग के बिंदु।

फोलेट परिवहन प्रणालियों के लिए अधिक चयनात्मक आत्मीयता वाले नए फोलिक एसिड प्रतिपक्षी प्राप्त किए गए हैं। उदाहरण के लिए, शक्तिशाली डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेज़ अवरोधक एडाट्रेक्सैट (10-एथिल-10-डेज़ामिनोप्टेरिन) स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में ट्यूमर कोशिकाओं में बेहतर प्रवेश करता है; यह दवा वर्तमान में नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रही है (ग्रांट एट अल., 1993)। फोलेट परिवहन प्रणालियों को बायपास करने और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश की सुविधा के लिए, लिपोफिलिक फोलिक एसिड प्रतिपक्षी को संश्लेषित किया गया है। इस समूह की पहली दवाओं में से एक ट्राइमेथ्रेक्सेट थी (चित्र 52.6)। इसमें मध्यम एंटीट्यूमर गतिविधि होती है (जब विषाक्तता को कम करने के लिए कैल्शियम फोलिनेट के साथ मिलाया जाता है) लेकिन इसे न्यूमोसिस्टिस निमोनिया (एलेग्रा एट अल., 1987ए) के खिलाफ प्रभावी दिखाया गया है।

पेमेट्रेक्स्ड एक और नया फोलिक एसिड प्रतिपक्षी है (चित्र 52.6)। यह तेजी से पॉलीग्लूटामेट में परिवर्तित हो जाता है और डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस और प्यूरीन संश्लेषण एंजाइम और थाइमिडिलेट सिंथेज़ दोनों को रोकता है। प्रारंभिक परीक्षण कोलन कैंसर, मेसोथेलियोमा और गैर-छोटी कोशिका में गतिविधि दिखाते हैं फेफड़े का कैंसर(रुस्तोवेन एट अल., 1999)।

कार्रवाई की प्रणाली. फोलिक एसिड को पहले डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस द्वारा टीएचएफए में कम किया जाना चाहिए, जिसके बाद यह विभिन्न एक-कार्बन समूहों को जोड़ सकता है और उन्हें अन्य अणुओं में स्थानांतरित कर सकता है। थाइमिडिलेट सिंथेज़ द्वारा उत्प्रेरित एक प्रतिक्रिया में, डीऑक्सी-यूएमपी को डीऑक्सी-टीएमपी में बदल दिया जाता है, जिससे 5,10-मेथिलीन-टीएचपीए से मेथिलीन समूह प्राप्त होता है; उत्तरार्द्ध को डाइहाइड्रोफोलिक एसिड में ऑक्सीकृत किया जाता है और आगे की प्रतिक्रियाओं में भाग लेने के लिए इसे फिर से कम किया जाना चाहिए (चित्र 52.5)। डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (K, 0.01-0.2 एनएमओएल/एल) के प्रति उच्च आकर्षण वाले मेथोट्रेक्सेट और अन्य फोलिक एसिड विरोधी टीएचएफए के गठन में हस्तक्षेप करते हैं, जिससे कम फोलेट की कमी होती है और विषाक्त डायहाइड्रोफोलिक एसिड पॉलीग्लूटामेट का संचय होता है। साथ ही, प्यूरीन और डीटीएमपी के संश्लेषण के लिए आवश्यक एक-कार्बन समूहों की स्थानांतरण प्रतिक्रियाएं बाधित होती हैं; परिणामस्वरूप, न्यूक्लिक एसिड और अन्य का संश्लेषण चयापचय प्रक्रियाएं. मेथोट्रेक्सेट के विषाक्त प्रभाव को कैल्शियम फोलिनेट (कैल्शियम सैलो 5-फॉर्माइल-टीएचएफए) द्वारा रोका जाता है, जो कम फोलेट ट्रांसपोर्टर के माध्यम से कोशिका में प्रवेश करता है और अन्य टीएचएफए डेरिवेटिव (बोरमैन एट अल।, 1990) में परिवर्तित हो जाता है।

अधिकांश एंटीमेटाबोलाइट्स की तरह, मेथोट्रेक्सेट ट्यूमर कोशिकाओं के लिए केवल आंशिक रूप से चयनात्मक है और अस्थि मज्जा और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा सहित तेजी से बढ़ने वाली सामान्य कोशिकाओं को भी प्रभावित करता है। फोलिक एसिड प्रतिपक्षी एस अवधि में कार्य करते हैं और लॉगरिदमिक विकास चरण में कोशिकाओं के खिलाफ सबसे अधिक सक्रिय होते हैं।

प्रतिरोध के तंत्र. प्रायोगिक मॉडल ने अपनी कार्रवाई के सभी चरणों में मेथोट्रेक्सेट (छवि 52.7) के प्रतिरोध को प्राप्त करने के लिए कई तंत्रों को पुन: पेश किया है: 1) कोशिकाओं में दवा परिवहन में व्यवधान (असराफ और शिमके, 1987; ट्रिप्पेट एट अल।, 1992), 2) उत्परिवर्तन डीएचएफआर जीन, डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को एन्कोडिंग करता है, जो मेथोट्रेक्सेट के लिए इसकी आत्मीयता को कम करता है (श्रीमत्कंददा एट अल., 1989), 3) पीएचएफआर जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर या बढ़ाकर डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस की सांद्रता को बढ़ाता है (पॉलेटी एट अल., 1990; मैट) -हर्ले एट अल., 1997), 4) मेथोट्रेक्सेट पॉलीग्लूटामेट्स के संश्लेषण में व्यवधान (ली एट अल., 1992), 5) थाइमिडिलेट सिंथेज़ की गतिविधि में कमी (कर्ट एट अल., 1985)। मेथोट्रेक्सेट से उपचार के 24 घंटे बाद, ल्यूकेमिया कोशिकाओं में डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस का स्तर बढ़ जाता है, संभवतः बढ़े हुए संश्लेषण के कारण। इस प्रक्रिया को एमआरएनए स्तर पर स्व-विनियमित दिखाया गया है: मुक्त एंजाइम अपने एमआरएनए से जुड़ जाता है, अनुवाद को अवरुद्ध करता है, और मेथोट्रेक्सेट के जुड़ने से अनुवाद फिर से शुरू हो जाता है (चू एट अल., 1993)। दीर्घकालिक उपचारडायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस की तेजी से बढ़ी हुई गतिविधि के साथ ट्यूमर कोशिकाओं के चयन की ओर जाता है। उनमें डबल माइक्रोक्रोमोसोम में, नियमित क्रोमोसोम के समान रूप से दाग वाले क्षेत्रों में, या एक्स्ट्राक्रोमोसोमल संरचनाओं (जिन्हें एम्प्लिसोम कहा जाता है) में डीएचएफआर जीन की कई प्रतियां होती हैं। कैंसर रोधी दवाओं के प्रतिरोध के एक तंत्र के रूप में जीन प्रवर्धन को पहली बार मेथोट्रेक्सेट (शिम्के एट अल., 1978) के संबंध में वर्णित किया गया था, और बाद में फ्लूरोरासिल और पेंटोस्टैटिन (स्टार्क और वाहल, 1984) सहित कई अन्य दवाओं के लिए एक समान तंत्र की खोज की गई थी। ). डीएचएफआर जीन प्रवर्धन का फेफड़ों के कैंसर (कर्ट एट अल., 1983) और ल्यूकेमिया (गोकर एट अल., 1995) में नैदानिक ​​महत्व दिखाया गया है।

चित्र 52.6. फोलिक एसिड और इसके प्रतिपक्षी।

चित्र 52.7. मेथोट्रेक्सेट के प्रतिरोध के तंत्र।

में उच्च खुराकमेथोट्रेक्सेट खराब फोलेट परिवहन प्रणाली वाली कोशिकाओं में प्रवेश कर सकता है और वहां डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस की बढ़ी हुई मात्रा को रोकने के लिए पर्याप्त सांद्रता में जमा हो सकता है।

दुष्प्रभाव. बुनियादी दुष्प्रभावमेथोट्रेक्सेट और अन्य फोलिक एसिड विरोधी तेजी से बढ़ रहे अस्थि मज्जा और म्यूकोसल कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाते हैं। स्टामाटाइटिस और हेमटोपोइजिस (विशेष रूप से, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया) का निषेध दवा के प्रशासन के 5-10 वें दिन अधिकतम तक पहुंच जाता है। गंभीर मामलों में, सहज रक्तस्राव और जीवन के लिए खतरासंक्रमण, इसलिए कभी-कभी ऐसे रोगियों को रोगनिरोधी प्लेटलेट आधान दिया जाता है, और बुखार के लिए एंटीबायोटिक्स निर्धारित की जाती हैं विस्तृत श्रृंखलाकार्रवाई. यदि मेथोट्रेक्सेट उन्मूलन ख़राब नहीं होता है, तो दुष्प्रभाव आमतौर पर 2 सप्ताह के भीतर ठीक हो जाते हैं, लेकिन वृक्कीय विफलतादवा का उत्सर्जन बाधित हो जाता है और हेमटोपोइजिस का लगातार अवरोध विकसित होता है। इस संबंध में, जीएफआर में कमी के अनुपात में क्रोनिक रीनल फेल्योर के लिए मेथोट्रेक्सेट की खुराक कम कर दी जाती है।

मेथोट्रेक्सेट न्यूमोनिटिस का कारण बन सकता है: फेफड़ों में फोकल घुसपैठ दिखाई देती है, जो दवा बंद होने पर जल्दी से गायब हो जाती है; पुन: उपचारकभी-कभी यह इस जटिलता के बिना भी ठीक हो जाता है। यह धारणा अभी तक सिद्ध नहीं हुई है कि न्यूमोनाइटिस एक एलर्जी प्रकृति का है।

मेथोट्रेक्सेट के दीर्घकालिक प्रशासन (सोरायसिस और रुमेटीइड गठिया के लिए) के मामले में सबसे महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव यकृत का फाइब्रोसिस और सिरोसिस है। सोरायसिस से पीड़ित जिन रोगियों को 6 महीने या उससे अधिक समय तक मौखिक मेथोट्रेक्सेट मिला, उनमें पोर्टल फाइब्रोसिस का खतरा अन्य उपचारों की तुलना में अधिक था। इस जटिलता के लिए दवा को बंद करने की आवश्यकता होती है। मेथोट्रेक्सेट की उच्च खुराक से लीवर एंजाइम में क्षणिक वृद्धि हो सकती है, लेकिन स्थायी परिवर्तन का जोखिम कम है।

मेथोट्रेक्सेट का इंट्राथेकल प्रशासन अक्सर मेनिन्जियल जलन और सीएसएफ में सूजन संबंधी परिवर्तनों के लक्षण पैदा करता है। विरले ही होते हैं मिरगी के दौरे, कोमा और मृत्यु हो जाती है। कैल्शियम फोलिनेट केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को होने वाले नुकसान में मदद नहीं करता है।

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी भ्रूण-विषैले होते हैं, और प्रारंभिक परीक्षणों में प्रोस्टाग्लैंडीन एनालॉग मिसोप्रोस्टोल के साथ संयोजन में मेथोट्रेक्सेट ने पहली तिमाही में गर्भावस्था को समाप्त करने के साधन के रूप में उच्च प्रभावशीलता दिखाई (हॉस्कनेच, 1995)।

इसके अलावा, मेथोट्रेक्सेट खालित्य, जिल्द की सूजन, गुर्दे की क्षति, बिगड़ा हुआ ओव्यूलेशन और शुक्राणुजनन का कारण बनता है, और इसका टेराटोजेनिक प्रभाव भी होता है।

फार्माकोकाइनेटिक्स. जब 25 मिलीग्राम/एम2 तक की खुराक पर मौखिक रूप से लिया जाता है, तो मेथोट्रेक्सेट अच्छी तरह से अवशोषित हो जाता है; उच्च खुराक की जैवउपलब्धता कम है, इसलिए उन्हें आमतौर पर अंतःशिरा द्वारा प्रशासित किया जाता है। अधिकतम सीरम सांद्रता 25-100 mg/m2 की खुराक के लिए 1-10 µmol/l और उच्च खुराक (1.5 g/m2 और अधिक) के लिए 0.1-1 mmol/l है। मेथोट्रेक्सेट का उन्मूलन तीन चरणों में होता है (सोनेवेल्ड एट अल., 1986)। प्रारंभिक चरण ऊतकों में दवा के तेजी से वितरण को दर्शाता है, मध्य चरण - गुर्दे द्वारा इसका उत्सर्जन (T1/2 2-3 घंटे)। अंतिम टीसी 8-10 घंटे की होती है, लेकिन गुर्दे की विफलता के मामले में यह तेजी से लंबी हो जाती है, जिससे अस्थि मज्जा और श्लेष्मा झिल्ली को गंभीर क्षति हो सकती है। मेथोट्रेक्सेट धीरे-धीरे प्रवेश करता है फुफ्फुस गुहाऔर पेरिटोनियल गुहा. हालांकि, फुफ्फुस बहाव और जलोदर द्रव में इसका संचय, बाद में रिलीज के साथ, दवा की उच्च सीरम सांद्रता को लंबे समय तक बनाए रख सकता है और विषाक्तता बढ़ा सकता है।

मेथोट्रेक्सेट का लगभग 50% प्लाज्मा प्रोटीन (मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन) से बंधा होता है, और कई दवाएं (सैलिसिलेट्स, क्लोरैम्फेनिकॉल, फ़िनाइटोइन) इसे प्रोटीन के साथ कॉम्प्लेक्स से विस्थापित कर देती हैं। ऐसी दवाओं को सावधानी के साथ मेथोट्रेक्सेट के साथ दिया जाना चाहिए। 48 घंटों के भीतर (मुख्य रूप से पहले 8-12 घंटों में), मेथोट्रेक्सेट का 90% गुर्दे द्वारा अपरिवर्तित उत्सर्जित होता है, एक छोटा सा हिस्सा मल में प्रवेश करता है, संभवतः पित्त के साथ। आमतौर पर दवा का केवल एक छोटा सा हिस्सा ही मेटाबोलाइज़ किया जाता है, लेकिन जब उच्च खुराक दी जाती है, तो मेटाबोलाइट्स का संचय होता है, विशेष रूप से नेफ्रोटॉक्सिक 7-हाइड्रॉक्सीमेथोट्रेक्सेट (मेसमैन और एलेग्रा, 2001)। मेथोट्रेक्सेट मूत्र के माध्यम से प्रवेश करता है केशिकागुच्छीय निस्पंदनऔर ट्यूबलर स्राव, इसलिए, दवाओं का एक साथ प्रशासन जो गुर्दे के रक्त प्रवाह (एनएसएआईडी) को कम करता है, नेफ्रोटॉक्सिक (सिस्प्लैटिन) होता है या कमजोर कार्बनिक अम्ल (एस्पिरिन, पिपेरसिलिन) होता है, मेथोट्रेक्सेट के उन्मूलन को धीमा कर सकता है और हेमटोपोइजिस (स्टोलर) के गंभीर अवरोध का कारण बन सकता है। एट अल., 1977; इवेन और ब्राश, 1988; गुर्दे की विफलता के मामले में विशेष सावधानी बरतनी चाहिए: ऐसे रोगियों में, जीएफआर में कमी के अनुपात में खुराक कम कर दी जाती है।

मेथोट्रेक्सेट पॉलीग्लूटामेट्स शरीर में लंबे समय तक रहते हैं - गुर्दे में कई सप्ताह और यकृत में कई महीनों तक। मेथोट्रेक्सेट का एंटरोहेपेटिक परिसंचरण भी होता है।

इस बात पर जोर देना महत्वपूर्ण है कि सीएसएफ में मेथोट्रेक्सेट की सांद्रता औसत सीरम सांद्रता का केवल 3% है, इसलिए मानक खुराक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में ट्यूमर कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए पर्याप्त नहीं हैं। उच्च खुराक (> 1.5 ग्राम/एम2) सीएसएफ में चिकित्सीय एकाग्रता बनाना संभव बनाती है।

आवेदन. गंभीर सोरायसिस के लिए, मेथोट्रेक्सेट को 5 दिनों के लिए मौखिक रूप से 2.5 मिलीग्राम / दिन निर्धारित किया जाता है (जिसके बाद वे कम से कम 2 दिनों के लिए ब्रेक लेते हैं) या सप्ताह में एक बार 10-25 मिलीग्राम IV दिया जाता है। विशिष्टताओं को दूर करने के लिए पैरेन्टेरली 5-10 मिलीग्राम की परीक्षण खुराक से शुरुआत करने की सिफारिश की जाती है। कम खुराक वाले मेथोट्रेक्सेट के आंतरायिक पाठ्यक्रमों का उपयोग रूमेटोइड गठिया के लिए किया जाता है जो अन्य दवाओं के प्रति प्रतिरोधी है (हॉफमिस्टर, 1983)। मेथोट्रेक्सेट से गैर-नियोप्लास्टिक रोगों के उपचार की आवश्यकता होती है विशेष ध्यानदवा के फार्माकोकाइनेटिक्स और साइड इफेक्ट्स के लिए (वेनस्टीन 1977)।

मेथोट्रेक्सेट बच्चों में तीव्र लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया के लिए प्रभावी है और इसे प्रेरण, समेकन, उच्च खुराक और रखरखाव कीमोथेरेपी आहार में शामिल किया गया है। बाद के मामले में, इसे 30 मिलीग्राम/एम2/सप्ताह (2 प्रशासन के लिए) या प्रत्येक महीने के 2 दिन 175-525 मिलीग्राम/एम2 पर इंट्रामस्क्युलर रूप से प्रशासित किया जाता है। बच्चों में, उपचार की सफलता मेथोट्रेक्सेट क्लीयरेंस के विपरीत आनुपातिक दिखाई गई है; IV जलसेक के दौरान दवा की उच्च माध्य सीरम सांद्रता ने पुनरावृत्ति के जोखिम को कम कर दिया (बोर्सी और मो, 1987)। न्यूरोल्यूकेमिया के अपवाद के साथ, वयस्कों में ल्यूकेमिया में दवा की गतिविधि कम है। मेथोट्रेक्सेट के इंट्राथेकल प्रशासन का उपयोग ल्यूकेमिया, लिम्फोमा और मेनिन्जेस के फैले हुए ट्यूमर घुसपैठ की रोकथाम और उपचार के लिए किया जाता है। ठोस ट्यूमर. वहीं, सीएसएफ में इसे बनाया जाता है बहुत ज़्यादा गाड़ापनदवा, और छूट प्राप्त की जा सकती है भले ही IV प्रशासन अप्रभावी हो, क्योंकि, रक्त-मस्तिष्क बाधा के लिए धन्यवाद, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश करने वाली ल्यूकेमिया कोशिकाएं मेथोट्रेक्सेट प्रशासित IV की कार्रवाई के बहुत कम संपर्क में थीं और इसके प्रति संवेदनशीलता बनाए रख सकती थीं। 3 वर्ष से अधिक आयु के सभी रोगियों में इंट्राथेकल प्रशासन की खुराक 12 मिलीग्राम है (ब्लेयर, 1978)। सीएसएफ से ट्यूमर कोशिकाएं गायब होने तक इंजेक्शन हर 4 दिन में दोहराए जाते हैं। कभी-कभी, मेथोट्रेक्सेट में प्रवेश करने वाले विषाक्त प्रभावों को खत्म करने के लिए कैल्शियम फोलिनेट निर्धारित किया जाता है प्रणालीगत रक्त प्रवाह. पर लकड़ी का पंचरमेथोट्रेक्सेट इंजेक्शन स्थल से गोलार्धों की सुपरोलेटरल सतह तक अच्छी तरह से प्रवेश नहीं करता है, और गोलार्धों में एक स्थायी कैथेटर के साथ एक ओममाया जलाशय दवा के बेहतर वितरण को प्राप्त करने में मदद करता है। पार्श्व वेंट्रिकल. हर 12-24 घंटे में 1 मिलीग्राम दवा देना काफी प्रभावी है और न्यूरोटॉक्सिसिटी को कम करता है।

मेथोट्रेक्सेट का उपयोग ट्रोफोब्लास्टिक बीमारी में सफलतापूर्वक किया जाता है, मुख्य रूप से कोरियोकार्सिनोमा में: उन्नत चरण में यह 75% मामलों में (डक्टिनोमाइसिन के साथ संयोजन में), प्रारंभिक चरण में - 90% से अधिक मामलों में इलाज प्रदान करता है। मेथोट्रेक्सेट को 1, 3, 5 और 7 दिन पर 1 मिलीग्राम/किग्रा इंट्रामस्क्युलर रूप से दिया जाता है; 2,4,6 और 8वें दिन, कैल्शियम फोलिनेट (0.1 मिलीग्राम/किग्रा) निर्धारित किया जाता है; गंभीर दुष्प्रभावों की अनुपस्थिति में, पाठ्यक्रम 3 सप्ताह के बाद दोहराया जाता है। उपचार के परिणामों के लिए, मूत्र में एचसीजी के बीटा सबयूनिट की सांद्रता निर्धारित की जाती है।

मेथोट्रेक्सेट ओस्टोजेनिक सार्कोमा और माइकोसिस फंगोइड्स के साथ भी मदद करता है, और पॉलीकेमोथेरेपी के हिस्से के रूप में, बर्किट के लिंफोमा और अन्य लिम्फोमा, स्तन, डिम्बग्रंथि और मूत्राशय के कैंसर, सिर और गर्दन के ट्यूमर के साथ भी मदद करता है। मेथोट्रेक्सेट की उच्च खुराक ओस्टोजेनिक सार्कोमा के लिए निर्धारित की जाती है, और, अन्य एंटीट्यूमर दवाओं के साथ, ल्यूकेमिया और लिम्फोमा के लिए भी निर्धारित की जाती है। ऐसी खुराकें सीएसएफ में मेथोट्रेक्सेट की चिकित्सीय सांद्रता बनाती हैं, जो न्यूरोल्यूकेमिया की रोकथाम के लिए महत्वपूर्ण है। सामान्य कोशिकाओं की क्षति को सीमित करने और उन्हें कमजोर करने के लिए मेथोट्रेक्सेट (0.25-7 5 r/m2) की उच्च खुराक 6-72 घंटों तक अंतःशिरा जलसेक द्वारा दी जाती है खराब असर, कैल्शियम फोलिनेट एक साथ निर्धारित किया जाता है, उदाहरण के लिए, मेथोट्रेक्सेट के 6 घंटे के जलसेक के बाद, इसे हर 6 घंटे (कुल 7 बार) 15 मिलीग्राम / एम 2 की खुराक पर प्रशासित किया जाता है। मेथोट्रेक्सेट और कैल्शियम फोलिनेट को प्रशासित करने के लिए इष्टतम आहार अभी तक विकसित नहीं किया गया है (ऑकलैंड और शिल्स्की, 1987)। उच्च खुराक वाली कीमोथेरेपी गंभीर दुष्प्रभावों से भरी होती है, लेकिन अगर कई सावधानियां बरती जाएं तो यह काफी सुरक्षित है। मेथोट्रेक्सेट की सीरम सांद्रता के नियंत्रण में एक अनुभवी कीमोथेरेपिस्ट द्वारा उपचार किया जाना चाहिए। यदि 48 घंटों के बाद यह 1 µmol/L या अधिक है, तो कैल्शियम फोलिनेट को उच्च खुराक (100 mg/m2) में देना आवश्यक है जब तक कि सांद्रता 0.02 µmol/L (स्टोलर एट अल., 1977) के विषाक्त स्तर से नीचे न गिर जाए। . उच्च मूत्राधिक्य को बनाए रखना महत्वपूर्ण है और क्षारीय प्रतिक्रियामूत्र, क्योंकि कम pH पर मेथोट्रेक्सेट जमा हो जाता है गुर्दे की नली. जलोदर और फुफ्फुस बहाव दवा के निष्कासन को धीमा कर देते हैं, जिससे विषाक्तता बढ़ जाती है। वास्तविक रिपोर्टों के अनुसार, जब ऑलिग्यूरिक एकेआई विकसित होता है, तो हेमोडायलिसिस मेथोट्रेक्सेट को आधे उन्मूलन दर के बराबर दर पर समाप्त कर देता है। सामान्य कार्यगुर्दे (वॉल एट अल., 1996)।

पाइरीमिडीन एनालॉग्स

यह कैंसर रोधी दवाओं का एक विषम समूह है (चित्र 52.8), जो प्राकृतिक मेटाबोलाइट्स के साथ समानता के कारण, पाइरीमिडीन न्यूक्लियोटाइड के संश्लेषण को रोकता है या न्यूक्लिक एसिड के गठन और कार्य को बाधित करता है। इस प्रकार, डीऑक्सीसाइटिडाइन एनालॉग्स डीएनए संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं, और यूरैसिल एनालॉग फ्लूरोरासिल डीटीएमपी के संश्लेषण, साथ ही आरएनए प्रसंस्करण और कार्यों को बाधित करता है। पाइरीमिडीन एनालॉग्स का उपयोग विभिन्न प्रकार की बीमारियों के लिए किया जाता है, जिनमें कैंसर, सोरायसिस और कवक और डीएनए वायरस के कारण होने वाले संक्रमण शामिल हैं। इन दवाओं के सक्रियण और चयापचय के मार्गों का ज्ञान पॉलीकेमोथेरेपी आहार के विकास में मदद करता है जिसमें विभिन्न दवाएं एक-दूसरे के प्रभाव को बढ़ाती हैं।

कार्रवाई की प्रणाली. सी-5 परमाणु पर हैलोजन युक्त पाइरीमिडीन के सबसे पूर्ण रूप से अध्ययन किए गए एनालॉग्स फ्लूरोरासिल, फ्लोक्सुरिडीन और हैं। एंटीवायरल एजेंटआइडोक्स्यूरिडीन (5-आयोडोडॉक्सी-यूरिडीन)। फ्लोरीन परमाणु त्रिज्या में हाइड्रोजन के करीब है, जबकि बड़े ब्रोमीन और आयोडीन परमाणु मिथाइल समूह के अनुरूप हैं। इस संबंध में, आइडोक्स्यूरिडीन थाइमिडीन के एक एनालॉग के रूप में कार्य करता है, और इसकी क्रिया डीऑक्सी-टीटीपी के बजाय फॉस्फोराइलेशन और डीएनए में शामिल होने से जुड़ी है। हालांकि, फ्लोरीन परमाणु के छोटे आकार के कारण, फ्लूरोरासिल अपने जैव रासायनिक गुणों में यूरैसिल जैसा दिखता है। सी-एफ कनेक्शनसी-एच बांड की तुलना में बहुत मजबूत है, जो थाइमिडिलेट सिंथेज़ की कार्रवाई के तहत मिथाइल समूह द्वारा फ्लोरीन के प्रतिस्थापन को रोकता है। इसके बजाय, फ़्लोरोरासिल मेटाबोलाइट फ़्लोरोडॉक्सी-यूएमपी थाइमिडिलेट सिंथेज़ और इसके कोएंजाइम 5,10-मिथाइलीन-टीएचपीए को कसकर बांधता है, इस एंजाइम को रोकता है। इस प्रकार, उपयुक्त आकार के हैलोजन परमाणु के साथ हाइड्रोजन को बदलने से ऐसे यौगिक प्राप्त करना संभव हो जाता है, जो प्राकृतिक न्यूक्लियोटाइड के साथ उनकी संरचनात्मक समानता के कारण, पाइरीमिडीन की विशिष्ट प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करते हैं, लेकिन साथ ही कई महत्वपूर्ण चयापचय प्रक्रियाओं को बाधित करते हैं।

चित्र 52.8. पाइरीमिडीन एनालॉग्स।

फ़्लूरोरासिल डेरिवेटिव के बीच उच्चतम मूल्यइसमें कैपेसिटाबाइन (एम-4-पेंटॉक्सीकार्बोनिल-5"-डीऑक्सीफ्लोरोसाइटिडाइन) है, जो स्तन और पेट के कैंसर में सक्रिय है। दवा को मौखिक रूप से लिया जाता है। यकृत, अन्य ऊतकों और ट्यूमर में, यह कार्बोक्साइलेस्टरेज़ द्वारा 5"-डीऑक्सीफ्लोरोसाइटिडाइन में परिवर्तित हो जाता है। इसके बाद, साइटिडीन डेमिनमिनस बाद वाले को 5"-डीऑक्सीफ्लोरोराइडिन में बदल देता है। अगले चरण में, थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज 5"-डीऑक्सीराइबोज को तोड़ देता है, और परिणामस्वरूप, कोशिका के अंदर फ्लूरोरासिल बनता है। बढ़ी हुई थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ गतिविधि वाले ट्यूमर विशेष रूप से कैपेसिटाबाइन के प्रति संवेदनशील होते हैं (इशिकावा एट अल।, 1998)।

न्यूक्लियोटाइड्स आरएनए और डीएनए में क्रमशः राइबोज और 2"-डीऑक्सीराइबोज होते हैं। इन मोनोसैकराइड्स के विभिन्न संशोधनों के साथ पाइरीमिडीन के एनालॉग्स का अध्ययन किया गया है। उदाहरण के लिए, साइटिडीन में राइबोज को अरेबिनोज से प्रतिस्थापित करके, साइटाराबिन (एल-बी-डी-अरबसिसिल-राइबोज) प्राप्त किया गया था। जैसा कि चित्र 52.8 में देखा जा सकता है, राइबोस में 2 "-हाइड्रॉक्सी समूह नीचे की ओर (ए-कॉन्फिगरेशन) होता है, जबकि अरेबिनोज में यह ऊपर की ओर (बीटा-कॉन्फ़िगरेशन) होता है, जिसके कारण एंजाइम साइटाराबिन को डीऑक्सीसाइटिडाइन के रूप में पहचानते हैं और इसे फॉस्फोराइलेट करते हैं। एक ट्राइफॉस्फेट बनाता है, जो डीएनए में शामिल होने के लिए डीऑक्सी-सीटीपी के साथ प्रतिस्पर्धा करता है (चैबनेरेट अल., 2001)। डीएनए में साइटाराबिन ट्राइफॉस्फेट का समावेश प्रतिकृति को रोकता है और प्रतिलेखन को बाधित करता है।

दो अन्य साइटिडीन एनालॉग्स पर बहुत अधिक ध्यान दिया गया है (चित्र 52.8)। एज़ैसिटिडाइन, साइटिडीन का एक एनालॉग, एक एंटीमेटाबोलाइट है; यह मुख्य रूप से आरएनए में शामिल होता है और ल्यूकेमिया में सक्रिय होता है; साथ ही, दवा डीएनए में साइटिडीन के मिथाइलेशन को रोकती है (के लिए आवश्यक)। सामान्य कामकाजक्रोमैटिन) और इन विट्रो में ट्यूमर कोशिकाओं के विभेदन को प्रेरित करता है। जेमिसिटाबाइन (2',2"-डिफ्लुओरोडॉक्सीसिगिडीन) डीएनए में शामिल हो जाता है और प्रतिकृति को जारी रहने से रोकता है। यह अग्नाशय, फेफड़े और डिम्बग्रंथि के कैंसर सहित विभिन्न प्रकार के ठोस ट्यूमर में सक्रिय है।

फ़्लुओरोपाइरीमिडीन

कार्रवाई की प्रणाली. साइटोटोक्सिक प्रभाव प्रदर्शित करने के लिए, फ्लूरोरासिल को राइबोसाइलेशन और फॉस्फोराइलेशन (छवि S2.9) द्वारा सक्रियण की आवश्यकता होती है। फ़्लूरोरासिल से फ़्लुओरीन-यूएमएफ बनाने के कई तरीके हैं। फ्लूरोरासिल को यूरिडीन फॉस्फोराइलेज की क्रिया द्वारा वोफ्लूरोउरीडीन में और फिर यूरिडीन किनेज की क्रिया द्वारा फ्लोरीन-यूएमपी में परिवर्तित किया जाता है; फॉस्फोरिबोसिल पाइरोफॉस्फेट के साथ फ्लोराउरासिल की प्रतिक्रिया में, ऑरोटेट फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ द्वारा उत्प्रेरित होकर, फ्लोरीन-यूएमपी एक चरण में बनता है। फिर उत्तरार्द्ध आरएनए में एकीकरण सहित अन्य परिवर्तनों से गुजर सकता है। हालाँकि, साइटोटॉक्सिक प्रभाव के लिए मुख्य भूमिका फ्लोरीन-यूएमपी को फ्लोरीन-यूडीपी में बदलना, राइबोन्यूक्लियोसाइड फॉस्फेट रिडक्टेस द्वारा फ्लोरीन-यूडीपी को फ्लोरोडॉक्सी-यूडीपी में कम करना और उसके बाद फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी में डिफॉस्फोराइलेशन द्वारा निभाई जाती है, जो थाइमिडिलेट का एक शक्तिशाली अवरोधक है। सिन्थेज़। उत्तरार्द्ध को दो चरणों में भी बनाया जा सकता है, जब थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज फ्लूरोरासिल को फ्लोरोडॉक्सीयूरिडीन में परिवर्तित करता है, जिसे थाइमिडीन किनेज द्वारा फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी में परिवर्तित किया जाता है। इनमें से कुछ चयापचय मार्गों को फ्लॉक्सुरिडीन (फ्लोरोडॉक्सीयूरिडीन) का उपयोग करके बाईपास किया जा सकता है, जिससे थाइमिडीन कीनेज की कार्रवाई के तहत फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी तुरंत बनता है।

फ्लोरोडॉक्सी-यूएमएफ थाइमिडिलेट सिंथेज़ और 5,10-मेथिलीन-टीएचपीए (चित्र 52.10) के साथ सहसंयोजक बंधन बनाता है। यह टर्नरी कॉम्प्लेक्स उस संक्रमण कॉम्प्लेक्स जैसा दिखता है जो डीऑक्सी-यूएमपी के डीऑक्सी-टीएमपी में रूपांतरण के दौरान उत्पन्न होता है: आम तौर पर, अगले चरण में, मेथिलीन समूह को कम फोलेट से डीऑक्सी-यूएमपी में स्थानांतरित किया जाता है और कॉम्प्लेक्स विघटित हो जाता है, लेकिन मामले में फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी में, सी और एफ परमाणुओं के बीच का बंधन बहुत मजबूत है और कोई स्थानांतरण नहीं होता है, जिससे एंजाइम का लगातार अवरोध होता है (सेंटी एट अल।, 1974)। थाइमिडिलेट सिंथेज़ का अवरोध डीएनए संश्लेषण के लिए आवश्यक डीऑक्सी-टीटीपी को कम कर देता है।

चित्र 52.9. फ़्लोरोरासिल और फ़्लोरोडॉक्सीयूरिडीन (फ़्लॉक्स्यूरिडीन) का सक्रियण।

इसके अलावा, फ्लूरोरासिल को आरएनए और डीएनए में शामिल किया जाता है। डीऑक्सी-टीटीपी की कमी की पृष्ठभूमि के खिलाफ कोशिकाओं में फ्लूरोरासिल की उपस्थिति में, फ्लोरोडॉक्सी-यूटीपी और डीऑक्सी-यूटीपी, थाइमिडिलेट सिंथेज़ का एक सब्सट्रेट जो अवरोध होने पर जमा होता है, बाद के बजाय चालू हो जाते हैं। डीएनए संरचना का ऐसा उल्लंघन कोशिका के लिए कितना खतरनाक है यह स्पष्ट नहीं है (कैनमैन एट अल., 1993)। ऐसा माना जाता है कि यह एक्सिशन रिपेयर को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप डीएनए स्ट्रैंड टूट सकता है क्योंकि मरम्मत के लिए डीऑक्सी-टीटीपी की आवश्यकता होती है और थाइमिडिलेट सिंथेज़ (माउरो एट अल।, 1993) के अवरोध के कारण यह समाप्त हो जाता है। आरएनए में फ्लूरोरासिल का समावेश आरएनए प्रसंस्करण और अनुवाद दोनों को बाधित करके कोशिका को प्रभावित करता है (आर्मस्ट्रांग, 1989; डैनेनबर्ग एट अल।, 1990)।

चित्र 52.10. फ्लोरोडॉक्सी-यूएमएफ के लिए अनुप्रयोग बिंदु।

फ्लूरोरासिल और फ्लोक्सुरिडीन के प्रतिरोध के विभिन्न तंत्रों का वर्णन किया गया है, जिसमें संश्लेषण की समाप्ति या फ्लोराउरासिल के सक्रियण के लिए आवश्यक एंजाइमों की गतिविधि में कमी, साइटिडाइलेट कीनेज की गतिविधि में कमी (जो आरएनए में इसके समावेशन को रोकता है), थाइमिडिलेट सिंथेज़ जीन (वॉशटीन) का प्रवर्धन शामिल है। , 1982) और फ़्लोरोडॉक्सी-यू एमएफ (बारबोर एट अल., 1990) के लिए कम आत्मीयता के साथ इसकी संरचना में परिवर्तन। प्रायोगिक के अनुसार और नैदानिक ​​अनुसंधान, फ्लूरोरासिल की गतिविधि थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ और डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज के निम्न स्तर के साथ बढ़ जाती है, जो इसके अपचय में शामिल हैं, साथ ही इसके लक्ष्य एंजाइम थाइमिडिलेट सिंथेज़ (वैन ट्राइस्ट एट अल।, 2000)। यह दिखाया गया है कि थाइमिडाइलेट सिंथेज़ का स्तर सिद्धांत के अनुसार ठीक स्व-नियमन के अधीन है प्रतिक्रिया: एंजाइम अपने एमआरएनए से जुड़ जाता है और अनुवाद में हस्तक्षेप करता है। इसके कारण, अलग-अलग समय पर कोशिका की जरूरतों के आधार पर थाइमिडिलेट सिंथेज़ की गतिविधि तेजी से बदलती है। कोशिका चक्र. वर्णित तंत्र खेल सकता है महत्वपूर्ण भूमिकाफ्लूरोरासिल के प्रति प्रतिरोध के तेजी से विकास में (चू एट अल., 1991; स्वैन एट अल., 1989)। कुछ में ट्यूमर कोशिकाएं 5,10-मेथिलीन-टीएचएफए की सांद्रता कम हो जाती है, यही कारण है कि इसके बीच ट्रिपल निरोधात्मक कॉम्प्लेक्स, फ्लोरोडॉक्सी-यू एमएफ और थाइमिडिलेट सिंथेज़ नहीं बनते हैं। प्रायोगिक और नैदानिक ​​आंकड़ों से पता चलता है कि कैल्शियम फोलेट के रूप में बहिर्जात कम फोलेट का समावेश इन परिसरों के गठन को बढ़ावा देता है और फ्लूरोरासिल की प्रभावशीलता को बढ़ाता है (उल्मन एट अल।, 1978; ग्रोगन एट अल।, 1993)।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि, कम फोलेट की कम सांद्रता के अपवाद के साथ, फ्लूरोरासिल और इसके एनालॉग्स के प्रतिरोध के अन्य तंत्रों का नैदानिक ​​​​महत्व स्थापित नहीं किया गया है (ग्रेम एट अल।, 1987)।

गतिविधि को बढ़ाने के लिए, फ़्लूरोरासिल को कई दवाओं के साथ निर्धारित किया जाता है विभिन्न तंत्रक्रियाएँ (तालिका 52.2)। कैल्शियम फोलिनेट के अलावा, मेथोट्रेक्सेट, इंटरफेरॉन और सिस्प्लैटिन के साथ फ्लोराउरासिल का संयोजन सबसे अधिक रुचिकर है, इन सभी संयोजनों का नैदानिक ​​परीक्षण चल रहा है; वे पदार्थ जो पिरिमिडीन के संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं प्रारम्भिक चरण(उदाहरण के लिए, एस्पार्टेट कार्बामॉयल ग्रैनफेरेज अवरोधक एन-फॉस्फोनोएसिटाइल-एल-एस्पार्टेट) प्रायोगिक स्थितियों में फ्लूरोरासिल के प्रभाव को बढ़ाता है, लेकिन उनकी नैदानिक ​​प्रभावशीलता साबित नहीं हुई है (ग्रेम एट अल।, 1988)। मेथोट्रेक्सेट, प्यूरीन संश्लेषण को अवरुद्ध करके, फॉस्फोरिबोसिल पाइरोफॉस्फेट के स्तर को बढ़ाता है, जो फ्लूरोरासिल के सक्रियण को बढ़ावा देता है और इसके साइटोटॉक्सिक प्रभाव को बढ़ाता है; मेथोट्रेक्सेट को फ्लूरोरासिल से पहले निर्धारित किया जाना चाहिए, न कि इसके विपरीत। हालाँकि, सिस्प्लैटिन के साथ फ्लूरोरासिल का संयोजन सिर और गर्दन के ट्यूमर के लिए अत्यधिक प्रभावी दिखाया गया है। आणविक आधारइन दवाओं की परस्पर क्रिया को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है (ग्रेम, 2001)।

फार्माकोकाइनेटिक्स. फ़्लूरोरासिल और फ़्लॉक्सुरिडीन को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, क्योंकि मौखिक रूप से लेने पर उनकी जैवउपलब्धता कम होती है और मजबूत उतार-चढ़ाव के अधीन होती है। वे कई ऊतकों, विशेषकर यकृत में नष्ट हो जाते हैं। थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज और डीऑक्सीयूरिडीन फॉस्फोरिलेज फ्लॉक्सुरिडीन को फ्लूरोरासिल में बदल देते हैं, जिसे डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज द्वारा पाइरीमिडीन रिंग को कम करके निष्क्रिय कर दिया जाता है। डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज यकृत, आंतों के म्यूकोसा और अन्य ऊतकों के साथ-साथ ट्यूमर में भी पाया जाता है; इस एंजाइम की जन्मजात कमी से फ्लूरोरासिल के प्रति संवेदनशीलता तेजी से बढ़ जाती है (लू एट अल., 1993; मिलानो एट अल., 1999)। उन दुर्लभ मामलों में जहां एंजाइम पूरी तरह से अनुपस्थित है, फ़्लूरोरासिल की सामान्य खुराक भी गंभीर दुष्प्रभाव का कारण बनती है। ऐसे रोगियों की पहचान ल्यूकोसाइट्स में डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज का निर्धारण करके या फ्लूरोरासिल और इसके मेटाबोलाइट 5,6-डायहाइड्रोफ्लोरासिल (हीडलबर्गर, 1975; झांग एट अल।, 1992) के सीरम सांद्रता के अनुपात को मापकर की जा सकती है। उत्तरार्द्ध अंततः ए-फ्लोरो-बीटा-अलैनिन (2-फ्लोरो-3-एमिनो-प्रोपियोनेट) में बदल जाता है।

जब फ्लूरोरासिल को अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है, तो इसकी सीरम सांद्रता 0.1-1 mmol/l तक पहुंच जाती है; टी1/2 10-20 मिनट है। एक बार सेवन के 24 घंटों के भीतर, दवा का केवल 5-10% मूत्र में उत्सर्जित होता है। इसके बावजूद उच्च गतिविधिलिवर में डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज, लिवर की विफलता के लिए खुराक में कमी की आवश्यकता नहीं होती है, क्योंकि यह एंजाइम लिवर में अधिक मात्रा में मौजूद होता है और इसके अलावा, फ्लूरोरासिल अन्य ऊतकों में नष्ट हो सकता है। 24-120 घंटों से अधिक लंबे समय तक अंतःशिरा जलसेक के साथ, फ्लूरोरासिल की सीरम सांद्रता 0.5-8 μmol/l तक होती है। दवा आसानी से सीएसएफ में प्रवेश कर जाती है: सामान्य खुराक के प्रशासन के बाद, 12 घंटों के भीतर सीएसएफ में इसकी एकाग्रता 0.01 μmol/l (ग्रेम, 2001) से अधिक हो जाती है।

मौखिक रूप से लेने पर कैपेसिटाबाइन अच्छी तरह से अवशोषित हो जाता है, जिससे 5"-डीऑक्सीफ्लोरोरिडीन (टी1/2 लगभग 1 घंटे) की उच्च सीरम सांद्रता और फ्लूरोरासिल की 10 गुना कम सांद्रता बनती है। यकृत का काम करना बंद कर देनाकैपेसिटाबाइन के 5'-डीऑक्सीफ्लोरोराइडीन और फ्लूरोरासिल में रूपांतरण को धीमा कर देता है, लेकिन यह ज्ञात नहीं है कि क्या इससे विषाक्तता का खतरा बढ़ जाता है (ट्वेल्व्स एट अल., 1999)।

आवेदन. फ्लूरोरासिल स्तन और जठरांत्र संबंधी मार्ग के मेटास्टेटिक ट्यूमर वाले 10-20% रोगियों में छूट का कारण बनता है; इसके अलावा, यह अंडाशय, गर्भाशय ग्रीवा, मूत्राशय, प्रोस्टेट, अग्न्याशय और ऑरोफरीनक्स के कैंसर में मदद करता है। संतोषजनक स्थिति (बिना थकावट या बिगड़ा हुआ हेमटोपोइजिस) वाले रोगियों के लिए, फ्लूरोरासिल को साप्ताहिक रूप से 750 मिलीग्राम/एम2 (कैल्शियम फोलिनेट के बिना) या 500-600 मिलीग्राम/एम2 (कैल्शियम फोलिनेट के साथ) निर्धारित किया जाता है, उपचार 6-8 सप्ताह तक चलता है। एक अन्य आहार 5 दिनों के लिए 500 मिलीग्राम/एम2/दिन है, हर महीने पाठ्यक्रम को दोहराते हुए जब कैल्शियम फोलिनेट के साथ मिलाया जाता है, तो स्टामाटाइटिस और दस्त के जोखिम के कारण खुराक 375-425 मिलीग्राम/एम2 तक कम हो जाती है। इसके अलावा फोटो