नवजात शिशुओं की एंटरोपैथी, लक्षण, उपचार। बिगड़ा हुआ सेलुलर प्रतिरक्षा के कारण होने वाली इम्यूनोडेफिशिएंसी
अमूर्त
इस बीमारी की विशेषता प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी की शुरुआत है, जो खुद को ऑटोइम्यून मल्टीसिस्टम विफलता के रूप में व्यक्त करती है, जो अक्सर जीवन के पहले वर्ष के दौरान चिकित्सकीय रूप से प्रकट होती है; अब तक दुनिया में लगभग 150 मामले ही वर्णित हैं। IPEX सिंड्रोम FOXP3 जीन दोष के कारण होता है, जो एक प्रतिलेखन कारक है जो जिम्मेदार नियामक टी-कोशिकाओं की गतिविधि को प्रभावित करता है के लिएएटोटॉलरेंस का रखरखाव। इस जीन में अब तक वर्णित लगभग 70 रोगजनक उत्परिवर्तन हैं। IPEX-सिंड्रोम वाले अधिकांश रोगियों में प्रारंभिक नवजात काल में या जीवन के पहले 3-4 महीनों के दौरान रोग की नैदानिक अभिव्यक्तियाँ होती हैं। इस बीमारी के लिए अभिव्यक्तियों का निम्नलिखित नैदानिक त्रय विशिष्ट है: ऑटोइम्यून एंटरोपैथी (100%), मधुमेह मेलेटस (70%), त्वचा के घाव (65%), क्योंकि सिंड्रोम संरचना में गंभीर विकासात्मक देरी (50%), थायरॉयड रोग ( 30%), आवर्ती संक्रमण (20%), दुर्लभ ऑटोइम्यून साइटोपेनिया (कोम्ब्स-पॉजिटिव हेमोलिटिक एनीमिया), निमोनिया, नेफ्रैटिस, हेपेटाइटिस, गठिया, मायोसिटिस, एलोपेसिया। हालाँकि, बाद की अभिव्यक्तियों के कुछ मामलों का वर्णन किया गया (1 वर्ष से अधिक आयु के रोगियों में) जब रोगियों में रोग के गंभीर रूपों के लिए विशिष्ट सभी नैदानिक और प्रयोगशाला लक्षण नहीं दिखे। रोग की गंभीरता और रोगियों के इस समूह में उच्च मृत्यु दर के कारण, इसका शीघ्र निदान करना और समय पर उपचार शुरू करना बहुत महत्वपूर्ण है। लेखआईपीईएक्स सिंड्रोम की संरचना में स्थायी नवजात मधुमेह मेलिटस के नैदानिक मामले का वर्णन करता है।
आईपीईएक्स सिंड्रोम (इम्यूनोडेफिशिएंसी, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, एंटरोपैथी, एक्स-लिंक्ड सिंड्रोम)। समानार्थक शब्द: XLAAD (एक्स-लिंक्ड ऑटोइम्यूनिटी-एलर्जिक डिसरेग्यूलेशन सिंड्रोम) - दुर्लभ बीमारी; दुनिया भर में इसके लगभग 150 मामले बताए गए हैं। कुछ विदेशी स्रोतों के अनुसार, स्थायी नवजात मधुमेह के रोगियों में आईपीईएक्स सिंड्रोम की व्यापकता लगभग 4% है। इस सिंड्रोम की विशेषता प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी की घटना है, जो ऑटोइम्यून मल्टीपल ऑर्गन क्षति के रूप में प्रकट होती है और अक्सर जीवन के पहले वर्ष में नैदानिक रूप से प्रकट होती है। 1982 में, पॉवेल एट अल। सबसे पहले एक ऐसे परिवार का वर्णन किया गया जिसमें 19 पुरुषों को एक्स-लिंक्ड बीमारी थी जो डायरिया और पॉलीएंडोक्रिनोपैथी से प्रकट होती थी, जिसमें इंसुलिन पर निर्भर मधुमेह मेलिटस भी शामिल था। बाद में 2000 में, कैटिला एट अल। सी-टर्मिनल डीएनए बाइंडिंग डोमेन (एफकेएन) को दो में एन्कोडिंग करने वाले जीन में एक उत्परिवर्तन की पहचान की गई विभिन्न रोगीसमान के साथ पुरुष नैदानिक तस्वीर. 2000-2001 में बेनेट एट अल. और वाइल्डिन एट अल। स्वतंत्र रूप से पुष्टि की गई कि IPEX सिंड्रोम FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन पर आधारित है। वर्तमान में, इस जीन के लगभग 70 रोगजनक उत्परिवर्तन का वर्णन किया गया है। FOXP3 जीन एक प्रतिलेखन कारक है जो आत्म-सहिष्णुता बनाए रखने के लिए जिम्मेदार नियामक टी कोशिकाओं की गतिविधि को प्रभावित करता है। बरज़ाघी एट अल द्वारा प्रकाशित आंकड़ों के अनुसार। 2012 में, आईपीईएक्स सिंड्रोम में ऑटोइम्यून अंग क्षति का मुख्य तंत्र नियामक टी कोशिकाओं की शिथिलता माना जाता है। इस प्रकार, आईपीईएक्स सिंड्रोम की विशेषता गंभीर इम्युनोडेफिशिएंसी का विकास है, जिससे सेप्टिक जटिलताएं और अक्सर मृत्यु हो सकती है। वर्तमान में, लगभग 300 जीन ज्ञात हैं जो विकास का कारण बनते हैं प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी(पीआईडी). पहले, यह माना जाता था कि ये बीमारियाँ बहुत दुर्लभ थीं, लेकिन हाल के अध्ययन उनके महत्वपूर्ण प्रसार का संकेत देते हैं। बाल रोग विशेषज्ञों के लिए पीआईडी की संभावित उपस्थिति के प्रति सतर्क रहना बेहद जरूरी है, खासकर बच्चों में ऑटोइम्यून बीमारियों के साथ गंभीर संक्रमण के मामलों में। IPEX सिंड्रोम वाले अधिकांश रोगियों में, रोग की नैदानिक अभिव्यक्तियाँ प्रारंभिक नवजात काल में या जीवन के पहले 3-4 महीनों के दौरान शुरू होती हैं। इस विकृति के लिए अभिव्यक्तियों का एक नैदानिक त्रय विशिष्ट है: ऑटोइम्यून एंटरोपैथी (100%), मधुमेह मेलेटस (70%), त्वचा के घाव (65%), सिंड्रोम की संरचना में गंभीर विकासात्मक देरी (50%), क्षति भी शामिल है थायरॉयड ग्रंथि (30%), आवर्तक संक्रमण (20%), ऑटोइम्यून साइटोपेनिया (कूम्ब्स-पॉजिटिव हेमोलिटिक एनीमिया), न्यूमोनाइटिस, नेफ्रैटिस, हेपेटाइटिस, गठिया, मायोसिटिस, एलोपेसिया कम आम हैं। हालाँकि, एक वर्ष से अधिक आयु के अभिव्यक्ति के मामलों का वर्णन किया गया है, जब रोगियों में रोग के गंभीर रूपों की सभी नैदानिक और प्रयोगशाला अभिव्यक्तियाँ नहीं थीं। IPEX सिंड्रोम के मुख्य घटकों में से एक पॉलीएंडोक्रिनोपैथी है, जो ऑटोइम्यून डायबिटीज मेलिटस के विकास से प्रकट होता है, ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस. एंडोक्रिनोपैथियों के इम्यूनोलॉजिकल मार्करों में इंसुलिन (आईएए), अग्न्याशय आइलेट कोशिकाएं (आईसीए), ग्लूटामेट डिहाइड्रोजनेज (जीएडी), टायरोसिन फॉस्फेट (आईए-2), जिंक ट्रांसपोर्टर (जेडएनटी8) के एंटीबॉडी, थायरॉइड पेरोक्सीडेज और थायरोग्लोबुलिन के एंटीबॉडी शामिल हैं। अन्य स्वप्रतिपिंडों का भी पता लगाया जाता है - न्यूट्रोफिल, एरिथ्रोसाइट्स और प्लेटलेट्स, एंटीन्यूक्लियर, एंटीमाइटोकॉन्ड्रियल, केराटिन, कोलेजन आदि के प्रति एंटीबॉडी। इसके अलावा, के लिए इस बीमारी काऑटोइम्यून एंटरोपैथी के विकास की विशेषता है, जो चिकित्सीय रूप से कुअवशोषण सिंड्रोम के विकास के साथ अत्यधिक पानी वाले दस्त से प्रकट होता है, जिसके प्रतिरक्षाविज्ञानी मार्कर एंटरोसाइट्स (विलेन वीएए और हार्मोनिन एचएए) के प्रति एंटीबॉडी हैं। बढ़े हुए IgE स्तर और ईोसिनोफिल की संख्या में वृद्धि रोग के क्लासिक गंभीर रूप वाले रोगियों की विशेषता है। रोग की गंभीरता और रोगियों के इस समूह में उच्च मृत्यु दर के कारण, यह अत्यंत महत्वपूर्ण है शीघ्र निदानऔर समय पर उपचार शुरू करना। आज तक, सबसे प्रभावी उपचार पद्धति प्रत्यारोपण है। अस्थि मज्जाया एलोजेनिक हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण। इम्यूनोडिफ़िशिएंसी को ठीक करने के लिए, इम्यूनोसप्रेसिव मोनोथेरेपी (साइक्लोस्पोरिन ए, टैक्रोलिमस) या संयुक्त थेरेपी का उपयोग करना संभव है - स्टेरॉयड के साथ इम्यूनोसप्रेसिव दवाओं का संयोजन। सिरोलिमस (रैपामाइसिन) को प्रभावी दिखाया गया है, जिससे कई रोगियों को बीमारी में लगातार सुधार का अनुभव हो रहा है। प्रतिरक्षादमनकारी चिकित्सा के अलावा, प्रतिस्थापन चिकित्साअंतःस्रावी विकार, पर्याप्त पोषण संबंधी सहायता, रोगसूचक उपचार. क्लिनिकल केस रोगी के., जिसका जन्म 19 अप्रैल 2016 को हुआ था, जिसका वजन 2840 ग्राम और शरीर की लंबाई 51 सेमी थी। बढ़ते अंतर्गर्भाशयी भ्रूण हाइपोक्सिया के कारण आपातकालीन सिजेरियन सेक्शन द्वारा डिलीवरी की गई थी। अपगार स्कोर 7/7 अंक। इतिहास से ज्ञात होता है कि यह चौथी गर्भावस्था है, यह जीर्ण जननांग संक्रमण, अपरा अपर्याप्तता की पृष्ठभूमि में घटित हुई है। जीर्ण जठरशोथ, कम वजन बढ़ना, इस्थमिक-सरवाइकल अपर्याप्तता, 30 सप्ताह में रुकावट का खतरा। पिछली गर्भावस्थाएँ सहज गर्भपात में समाप्त हो गईं प्रारम्भिक चरण. गर्भपात के कारण अज्ञात हैं, महिला की जांच नहीं की गई है। जन्म से ही, श्वसन संबंधी विकारों और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र (सीएनएस) अवसाद के लक्षणों के कारण बच्चे की स्थिति गंभीर थी। यांत्रिक वेंटिलेशन किया गया; सहज श्वास बहाल होने पर बाहर निकाला गया। जीवन के पहले दिन से, रक्त शर्करा में 10.4 mmol/l की वृद्धि और गतिशीलता में 29.0 mmol/l की वृद्धि पाई गई; CBS डेटा के अनुसार, मेटाबॉलिक एसिडोसिस के लक्षण नोट किए गए। ग्लाइसेमिया के स्तर में वृद्धि के साथ ग्लूकोसुरिया (मूत्र में शर्करा 2000 मिलीग्राम/डीएल तक) और कीटोनुरिया भी था। एक जैव रासायनिक रक्त परीक्षण में हाइपरएंजाइमिया (एएलटी 87.8 यू/एल, एएसटी 150 यू/एल) के लक्षण दिखाई दिए। जीवन के दूसरे दिन, लगातार हाइपरग्लेसेमिया (अधिकतम रक्त ग्लूकोज स्तर 33.6 mmol/l) के कारण, रक्त ग्लूकोज के स्तर के आधार पर, 0.03-0.1 U/kg/h की दर से सरल इंसुलिन का अंतःशिरा प्रशासन शुरू किया गया था। अनुकूलित मिश्रण के साथ आंत्र पोषण एक ट्यूब के माध्यम से अंशों में प्राप्त किया गया था। इंसुलिन थेरेपी के दौरान रक्त शर्करा के स्तर की दैनिक निगरानी के दौरान, दिन के दौरान ग्लाइसेमिया की महत्वपूर्ण परिवर्तनशीलता 1.7 से 22.0 mmol/l तक दर्ज की गई। जीवन के 8वें दिन, स्थिति में गिरावट देखी गई (केंद्रीय तंत्रिका तंत्र अवसाद के लक्षण, श्वसन विफलता में वृद्धि, कार्बोहाइड्रेट चयापचय के विघटन के साथ जुड़े चयापचय संबंधी विकार, 37.9 डिग्री सेल्सियस तक लगातार निम्न-श्रेणी का बुखार, सूजन, बार-बार उल्टी) , दस्त, सूखापन और बड़े-प्लेट छीलने के रूप में ट्रॉफिक त्वचा विकार)। इन लक्षणों को नेक्रोटाइज़िंग एंटरोकोलाइटिस (एनईसी 2ए) की अभिव्यक्ति के रूप में माना गया। आगे की जांच और उपचार के लिए, मरीज को पेट्रोज़ावोडस्क के चिल्ड्रेन हॉस्पिटल के राज्य बजटीय हेल्थकेयर संस्थान के रूसी अनुसंधान केंद्र में स्थानांतरित कर दिया गया। बच्चों के अस्पताल के राज्य बजटीय हेल्थकेयर संस्थान के रूसी अनुसंधान केंद्र में एक परीक्षा के दौरान, नैदानिक रक्त परीक्षणों की एक श्रृंखला में हीमोग्लोबिन के स्तर में 150 से 110 ग्राम / लीटर की गिरावट, ल्यूकोसाइटोसिस में 8.9 से 22.4 हजार तक की गिरावट का पता चला। ल्यूकोसाइट फॉर्मूला ईोसिनोफिल्स की संख्या में 5 से 31%, मोनोसाइट्स और रक्त प्लेटलेट्स की वृद्धि के कारण होता है। जैव रासायनिक रक्त परीक्षण के परिणामों के अनुसार, हाइपोप्रोटीनीमिया 36.4 ग्राम/लीटर (एन 49-69) तक दर्ज किया गया था, हाइपोनेट्रेमिया की प्रवृत्ति 135 एमएमओएल/एल (एन 135-155) के साथ दर्ज की गई थी। सामान्य संकेतकपोटेशियम 4.7 mmol/l (N 4.5-6.5), हाइपरएंजाइमिया AlAT-87 U/l (N0-40) और AST 150 U/l (N0-40), CRP अनुमापांक 24.7 mg/m तक बढ़ गया। रक्त कल्चर में माइक्रोफ्लोरा की कोई वृद्धि नहीं हुई; मूत्र कल्चर में एंटरोकोकस पाया गया। लगातार हाइपरग्लेसेमिया के कारण, सी-पेप्टाइड का स्तर निर्धारित किया गया था, जो कम हो गया (0.1 nmol/l; N0.1-1.22 nmol/l)। पर अल्ट्रासाउंड जांचआंतों की दीवारों के न्यूमेटोसिस और अग्न्याशय के आकार में वृद्धि का पता चला (सिर - 9.0 मिमी, शरीर - 9.0 मिमी, पूंछ - 10.0 मिमी), और समय के साथ आकार में प्रगति देखी गई। उन्हें पैरेंट्रल न्यूट्रिशन, इलेक्ट्रोलाइट गड़बड़ी को दूर करने के उद्देश्य से इन्फ्यूजन थेरेपी, जीवाणुरोधी थेरेपी दी गई और अंतःशिरा में इंसुलिन दिया गया। उपचार के दौरान, इलेक्ट्रोलाइट गड़बड़ी समाप्त हो गई, लेकिन ग्लूकोज के स्तर को स्थिर करना संभव नहीं था, और गंभीर अपच संबंधी विकार भी बने रहे। जब आंत्र पोषण को बहाल करने का प्रयास किया गया, तो पेट में सूजन, उल्टी और दस्त दिखाई दिए। जीवन के 19वें दिन, लड़के को अत्यंत गंभीर स्थिति में गहन चिकित्सा इकाई में ले जाया गया। प्रसवकालीन केंद्रसेंट पीटर्सबर्ग राज्य बाल चिकित्सा चिकित्सा विश्वविद्यालय के क्लिनिक। प्रवेश पर, बच्चे की धीमी, भावशून्य, स्वतःस्फूर्त चीख निकल गई शारीरिक गतिविधिऔर मांसपेशियों की टोन कम हो गई थी, नवजात शिशु की प्रतिक्रियाएँ कमज़ोर थीं। बुखार (शरीर का तापमान 38.1 डिग्री सेल्सियस)। बड़ा फ़ॉन्टनेल 1.0 × 1.0 सेमी, धँसा हुआ। त्वचा पीली, शुष्क, कम स्फीत, बड़ी-प्लेट छीलने वाली होती है। गुदाभ्रंश पर, साँस लेना कठिन था और फेफड़ों के सभी हिस्सों में समान रूप से चलता था; श्वसन दर 46 प्रति मिनट। हृदय की ध्वनियाँ लयबद्ध थीं, थोड़ी दबी हुई थीं; हृदय गति - 156 प्रति मिनट. पेट में ध्यान देने योग्य सूजन और यकृत का मध्यम इज़ाफ़ा। ड्यूरिसिस की दर 7-8 मिली/किग्रा/घंटा है (चल रही जलसेक चिकित्सा की पृष्ठभूमि के खिलाफ)। दिन में 7-9 बार पानी जैसा मल आना। वजन बढ़ने की गतिशीलता नकारात्मक थी (जन्म के समय वजन - 2840 ग्राम, सेंट पीटर्सबर्ग राज्य बाल चिकित्सा चिकित्सा विश्वविद्यालय के क्लिनिक में प्रवेश पर - 2668 ग्राम)। गहन देखभाल इकाई में, इलेक्ट्रोलाइट गड़बड़ी को दूर करने के उद्देश्य से, जलसेक चिकित्सा जारी रखी गई थी। हाइपोनेट्रेमिया के कारण इसे ठीक करना मुश्किल था प्रतिपूरक तंत्रहाइपरग्लेसेमिया के जवाब में रक्त परासरणता का संतुलन, 7-8 मिली/किलो/घंटा तक बहुमूत्रता और मूत्र में सोडियम की हानि, साथ ही गंभीर एंटरोपैथी (दिन में 6-10 बार मल, प्रचुर मात्रा में, 350 तक तरल) एमएल/दिन)। रक्त शर्करा के स्तर के आधार पर इंसुलिन को 0.01-0.04 यू/किग्रा/घंटा पर अंतःशिरा में प्राप्त किया गया था। स्थिति के स्थिरीकरण की पृष्ठभूमि के खिलाफ ट्यूब फीडिंग से स्वतंत्र आंशिक फीडिंग में क्रमिक संक्रमण के साथ पाश्चुरीकृत हाइड्रोलाइज्ड मिश्रण के साथ आंशिक आंत्र पोषण किया गया था। जीवन के 28वें दिन, उन्हें नवजात शिशुओं और शिशुओं के विकृति विज्ञान विभाग में स्थानांतरित कर दिया गया, जहां जांच और उपचार जारी रखा गया। जांच के दौरान, हेमोग्राम में एनीमिया नोट किया गया (हीमोग्लोबिन - 93 ग्राम/लीटर, एरिथ्रोसाइट्स - 2.91 ∙ 1012/लीटर); ल्यूकोसाइटोसिस (28.7 ∙ 109/ली तक), गंभीर इओसिनोफिलिया (61% तक); जैव रासायनिक रक्त परीक्षण में हाइपोप्रोटीनीमिया (कुल प्रोटीन - 38.4 ग्राम/लीटर) था। रक्त हार्मोन के स्तर के अध्ययन के दौरान इसकी दोबारा पहचान की गई कम स्तरसी-पेप्टाइड - 0.5 एनजी/एमएल (एन 0.1-1.22 एनएमओएल/एल); थायराइड हार्मोन सामान्य थे (मुक्त T4 - 14.8 pmol/l (N 10.0-23.2); TSH - 6.28 μU/ml (N 0.23-10.0)। नवजात मधुमेह मधुमेह, एंटरोपैथी, विशिष्ट का संयोजन त्वचा की अभिव्यक्तियाँऔर क्रोनिक आवर्तक संक्रमण के लक्षण (ज्वर ज्वर, वापसी पर ल्यूकोसाइटोसिस में वृद्धि)। जीवाणुरोधी चिकित्सा) ने रोगी में आईपीईएक्स सिंड्रोम पर संदेह करना संभव बना दिया, जिसकी संरचना में इम्युनोडेफिशिएंसी शामिल है। पॉलीएंडोक्रिनोपैथी की प्रकृति को स्पष्ट करने के लिए, प्रतिरक्षाविज्ञानी मार्करों की खोज करने के उद्देश्य से एक अध्ययन आयोजित किया गया था। परिणामस्वरूप, थायरॉयड पेरोक्सीडेज के प्रति एंटीबॉडी का एक उच्च अनुमापांक (243.9 आईयू/एमएल; एन 0-30) और एक सकारात्मक अनुमापांक में लैंगरहैंस के आइलेट्स के प्रति एंटीबॉडी (जीएडी1.29 यू/एमएल के लिए एंटीबॉडी; एन 0-1.0), इंसुलिन के प्रति एंटीबॉडी का अनुमापांक 5.5 यू/एमएल (एन 0.0-10.0) था। स्टेरॉयड-उत्पादक अधिवृक्क कोशिकाओं में एंटीबॉडी का पता नहीं लगाया गया। इस प्रकार, मधुमेह मेलिटस की ऑटोइम्यून प्रकृति सिद्ध हो गई और ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस का निदान किया गया। इम्युनोडेफिशिएंसी के नैदानिक और प्रयोगशाला संकेतों की उपस्थिति को ध्यान में रखते हुए, एक गहन प्रतिरक्षाविज्ञानी परीक्षा की गई और आईजीई के उच्च स्तर का पता लगाया गया (573.6 आईयू/एमएल, मानक 0-15 है)। एक आणविक आनुवंशिक अध्ययन (मल्टीजीन लक्षित अनुक्रमण) किया गया, जिसमें FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन का पता चला, जिससे बच्चे में IPEX सिंड्रोम की उपस्थिति की पुष्टि हुई। दो माह चार दिन की उम्र में सेप्सिस का खतरा अधिक होने के कारण घातक परिणामलड़के को संघीय राज्य बजटीय संस्थान "FNKTs DGOI" में स्थानांतरित कर दिया गया। प्रतिरक्षादमनकारी चिकित्सा और अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के लिए रूसी स्वास्थ्य मंत्रालय के दिमित्री रोगाचेव। प्रस्तुत नैदानिक मामले में, नवजात मधुमेह मेलिटस, प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी और गंभीर एंटरोपैथी वाले एक बच्चे में FOXP3 जीन c.1190G > T (p.Arg397Leu) के पहले से वर्णित उत्परिवर्तन की पहचान की गई थी। रोगी की मां के डीएनए विश्लेषण से विषमयुग्मजी अवस्था में समान क्षति का पता चला। पता लगाया गया वैरिएंट डीएनए-बाइंडिंग सी-टर्मिनल फोर्कहेड डोमेन में स्थानीयकृत है और मुख्य पूर्वानुमान कार्यक्रमों (पॉलीफेन 2, एसआईएफटी, म्यूटेशन टेस्टर) द्वारा रोगजनक माना जाता है। पहचाने गए वैरिएंट की रोगजनकता के पक्ष में एक महत्वपूर्ण अप्रत्यक्ष तर्क यह तथ्य है कि उत्परिवर्तन सी। 1189सी > टी और एस। 1190जी>ए, समान कोडन 397 को प्रभावित करने वाला, पहले आईपीईएक्स सिंड्रोम वाले रोगियों में पाया गया था। यह ज्ञात है कि आईपीईएक्स सिंड्रोम वाले मरीजों की माताओं को पुरुष भ्रूण ले जाने पर सहज गर्भपात के कई एपिसोड की विशेषता होती है। वर्णित मामले में, रोगी की मां (उत्परिवर्तन के वाहक) का चिकित्सा इतिहास भी गर्भावस्था के प्रारंभिक नुकसान से बढ़ गया था। यह आगे पुष्टि करता है कि हमने जो नया उत्परिवर्तन खोजा है उसका FOXP3 के कार्य पर गंभीर प्रभाव पड़ता है, जिससे भ्रूण की घातकता बढ़ जाती है। नवजात मधुमेह मेलेटस का आनुवंशिक सत्यापन अत्यंत उपयोगी है, क्योंकि यह रोग की प्रकृति को स्पष्ट करने और इष्टतम उपचार रणनीति चुनने की अनुमति देता है। यह सिंड्रोमिक रूपों वाले रोगियों के लिए विशेष रूप से सच है, जो आमतौर पर होते हैं गंभीर पाठ्यक्रम. किसी बीमार बच्चे में उत्परिवर्तन का पता लगाना परिवार की चिकित्सीय आनुवंशिक परामर्श के लिए बहुत महत्वपूर्ण है, क्योंकि इससे बाद के गर्भधारण के मामले में प्रसवपूर्व डीएनए निदान करना संभव हो जाता है। नैदानिक मामलाइंगित करता है कि विभिन्न विशिष्टताओं (नियोनेटोलॉजिस्ट, एंडोक्रिनोलॉजिस्ट, गैस्ट्रोएंटेरोलॉजिस्ट, इम्यूनोलॉजिस्ट, आनुवंशिकीविद्) के डॉक्टरों की बातचीत दुर्लभ बीमारियों वाले रोगियों में सही निदान की अधिक प्रभावी स्थापना में योगदान करती है।
मारिया ई तुर्कुनोवा
सेंट पीटर्सबर्ग राज्य बाल चिकित्सा चिकित्सा विश्वविद्यालय, रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालयहार्मोनिन और विलिन के लिए ऑटोएंटीबॉडी आईपीईएक्स सिंड्रोम वाले बच्चों में डायग्नोस्टिक मार्कर हैं
स्रोत: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3826762/
परिकल्पित और डिज़ाइन किए गए प्रयोग: वी.एल. बोसी आर.बी. प्रयोग किए गए: सीएल ई. बाज़ीगालुप्पी सीबी। विश्लेषण किया गया डेटा: वीएल एलपी एफबी आरबी ई. बोसी। प्रयुक्त अभिकर्मक/सामग्री/विश्लेषण उपकरण: एलपी एफबी। लेख लिखा: ई. बोसी. पांडुलिपि लिखने/संपादित करने में योगदान दिया: वीएल एलपी एफबी आरबी।
कंजंक्टिवल एंटरोसाइट एंटीजन (75 केडीए यूएसएच1सी प्रोटीन) और विलस (95 केडीए एक्टिन बाइंडिंग प्रोटीन) के ऑटोएंटीबॉडीज प्रतिरक्षा विकृति, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, एंटरोपैथी, एक्स-लिंक्ड (आईपीईएक्स) के सिंड्रोम से जुड़े हैं। इस अध्ययन में, हमने IPEX और IPEX-जैसे सिंड्रोम में हार्मोनिक और विलस ऑटोएंटीबॉडी के नैदानिक मूल्य का आकलन किया। आईपीईएक्स, आईपीईएक्स-जैसे सिंड्रोम, एंटरोपैथी के साथ प्राथमिक इम्यूनोडेफिशियेंसी (पीआईडी) वाले मरीजों में हारमोनिन और विलिन ऑटोएंटिबॉडी को एक उपन्यास मात्रात्मक ल्यूमिनसेंस इम्यूनोप्रेजर्वेशन सिस्टम (एलआईपीएस) परख द्वारा मापा गया था, सभी का निदान FOXP3 जीन अनुक्रमण और टाइप 1 मधुमेह (टी 1 डी) द्वारा किया गया था। सीलिएक रोग और स्वस्थ रक्त दाताओं को नियंत्रण समूहों के रूप में। क्रमशः 13 IPEX रोगियों में से 12 (92%) और 6 (46%) में हार्मोनिन और विलिन ऑटोएंटीबॉडी पाए गए और IPEX, PID, T1D और सीलिएक रोग के किसी भी रोगी में नहीं पाए गए। देर से और असामान्य नैदानिक प्रस्तुति वाले एक मामले सहित सभी आईपीईएक्स रोगियों में या तो हार्मोनिक और/या विलस ऑटोएंटीबॉडी थे या अप्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा एंटी-एंटरोसाइट एंटीबॉडी के लिए सकारात्मक परीक्षण किया गया था। जब इम्यूनोस्प्रेसिव थेरेपी या हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण के बाद छूट में आईपीईएक्स रोगियों में मापा जाता है, तो हार्मोनिक और विलस ऑटोएंटीबॉडी सभी मामलों में अज्ञात या कम टिटर पर बनी रहती हैं, लेकिन एक में हार्मोनिक ऑटोएंटीबॉडी लगातार उच्च बनी रहती हैं। एक मरीज में, हार्मोनिक एंटीबॉडी का शिखर एंटरोपैथी के रिलैप्स चरण के समानांतर था। हमारा अध्ययन दर्शाता है कि एलआईपीएस द्वारा मापे गए हार्मोनिक और विलस ऑटोएंटीबॉडी आईपीईएक्स के संवेदनशील और विशिष्ट मार्कर हैं, जो असामान्य मामलों सहित आईपीईएक्स को अन्य प्रारंभिक बचपन के एंटरोपैथी-संबंधित विकारों से अलग करते हैं, और प्रभावित बच्चों की स्क्रीनिंग और नैदानिक निगरानी के लिए उपयोगी होते हैं।
इम्यून डिसरेग्यूलेशन, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, एंटरोपैथी, एक्स-लिंक्ड सिंड्रोम (आईपीईएक्स) एक मोनोजेनिक ऑटोइम्यून बीमारी है जो गंभीर एंटरोपैथी, टाइप 1 डायबिटीज (टी1डी) और एक्जिमा की विशेषता है। यह सिंड्रोम FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है, जिसके लिए जिम्मेदार है गंभीर उल्लंघननियामक टी (Treg) कोशिकाएं। जबकि आनुवंशिक विश्लेषण निश्चित निदान के लिए पसंद की विधि है, कोई स्पष्ट जीनोटाइप-फेनोटाइप सहसंबंध नहीं है, और रोग का कोर्स रोगियों के बीच भिन्न होता है। इसके अतिरिक्त, आईपीईएक्स को इम्युनोडेफिशिएंसी डिसऑर्डर के रूप में वर्गीकृत करने के बावजूद, कोई स्पष्ट प्रतिरक्षाविज्ञानी पैरामीटर नहीं हैं जो रोग की गंभीरता या चिकित्सा के प्रति प्रतिक्रिया की भविष्यवाणी करते हैं। इसके अतिरिक्त, समान नैदानिक फेनोटाइप वाले विकार, जिन्हें आईपीईएक्स-जैसे सिंड्रोम कहा जाता है, FOXP3 उत्परिवर्तन की अनुपस्थिति में मौजूद हो सकते हैं, जो चुनौतियों का सामना कर सकते हैं। नैदानिक प्रबंधनऔर चिकित्सीय एजेंटों की पसंद -। इसलिए, विशेष रूप से IPEX प्रतिरक्षा शिथिलता से जुड़े मार्करों की पहचान करना नैदानिक उद्देश्यों के लिए बेहद उपयोगी होगा। अप्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा पता लगाए गए परिसंचारी एंटरोसाइट ऑटोएंटीबॉडी को अतीत में विभिन्न एंटरोपैथी के साथ वर्णित किया गया है, जिनमें अंततः आईएफईएक्स सिंड्रोम के रूप में पहचाने गए हैं, लेकिन आणविक लक्ष्यये सीरोलॉजिकल मार्कर लंबे समय से अज्ञात हैं। IPEX रोगी सीरा द्वारा मान्यता प्राप्त एक विशिष्ट एंटरोसाइट ऑटोएंटीजन को तब 75 kDa AIE-75 प्रोटीन के रूप में पहचाना गया था, और आगे इसे अशर सिंक्रोम प्रोटीन (USH1C) के रूप में जाना जाता है, जिसे हार्मोनिक के रूप में भी जाना जाता है, एक प्रोटीन जिसे सुपरमॉलेक्यूलर प्रोटीन नेटवर्क का हिस्सा बताया जाता है, फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं और बाल कोशिकाओं में ट्रांसमेम्ब्रेन प्रोटीन को साइटोस्केलेटन से जोड़ना भीतरी कान. इम्युनोब्लॉटिंग और रेडिओलिगैंड द्वारा पता लगाए गए हार्मोनिन ऑटोएंटीबॉडीज (एचएए), आईपीईएक्स के रोगियों और कोलन कैंसर के रोगियों के एक छोटे अनुपात में रिपोर्ट किए गए हैं। हाल ही में, एक एक्टिन-बाइंडिंग प्रोटीन जिसे एक्टिन 95 केडीए नामित किया गया है, जो एपिथेलियल कोशिकाओं की ब्रश सीमा पर एक्टिन साइटोस्केलेटन के संगठन में शामिल है, को आईपीईएक्स वाले रोगियों के एक उपसमूह में ऑटोएंटीबॉडी के एक अतिरिक्त लक्ष्य के रूप में वर्णित किया गया है। इसके विपरीत, हमारी जानकारी के अनुसार, आईपीईएक्स जैसे सिंड्रोम, एंटरोपैथी के साथ प्राथमिक इम्यूनोडेफिशिएंसी (पीआईडी), या अक्सर आईपीईएक्स से जुड़े विकारों जैसे टी1डी और ऑटोइम्यून एंटरोपैथी में एचएए या विलस ऑटोएंटीबॉडीज (वीएए) पर कोई जानकारी नहीं दी गई है। विभिन्न प्रकार। उत्पत्ति।
इस अध्ययन का उद्देश्य नव विकसित ल्यूमिनसेंट इम्यूनो वर्षा प्रणाली (एलआईपीएस) के आधार पर एचएए और वीएए को मापने के लिए मात्रात्मक परख विकसित करना, आईपीईएक्स, आईपीईएक्स-जैसे और पीआईडी सिंड्रोम में उनकी नैदानिक सटीकता निर्धारित करना, परीक्षण किए गए एंटरोसाइट एंटीबॉडी के अनुसार उनका मूल्यांकन करना था। इम्यूनोफ्लोरेसेंस, और IPEX रोगियों के नैदानिक अनुवर्ती में उनके मूल्य का मूल्यांकन करें।
एचएए और वीएए की उपस्थिति के लिए आईपीईएक्स वाले तेरह मरीजों और आईपीईएक्स जैसे सिंड्रोम वाले 14 मरीजों का एलआईपीएस में परीक्षण किया गया। नियंत्रण के रूप में, हमने विभिन्न मूल के पीआईडी वाले 5 रोगियों का अध्ययन किया [दो सीडी 25 की कमी के साथ, दो विस्कॉट एल्ड्रिच सिंड्रोम (डब्ल्यूएएस) के साथ] और एक एडेनोसिन डेमिनमिनस की कमी-गंभीर संयुक्त इम्यूनोडेफिशियेंसी विकार (एडीए-एससीआईडी) के साथ, सभी स्थितियों की शुरुआत जल्दी होती है एंटरोपैथी], 123 टी1डी के साथ, 70 सीलिएक रोग के साथ और 123 स्वस्थ रक्त दाता। आईपीईएक्स का निदान इटालियन एसोसिएशन ऑफ पीडियाट्रिक हेमेटोलॉजी एंड ऑन्कोलॉजी (एआईईओपी, www.AIEOP.org) द्वारा स्थापित मानदंडों के अनुसार नैदानिक और आणविक निष्कर्षों पर आधारित था। IPEX और IPEX रोगियों के उत्परिवर्तन और नैदानिक डेटा को क्रमशः तालिका S1 और S2 में संक्षेपित किया गया है। Pt19, Pt21, Pt22 और Pt24 को छोड़कर सभी IPEX रोगियों का वर्णन पिछले प्रकाशनों में किया गया है। पीटी24 रोग का एक असामान्य रूप है, जो देर से शुरू होता है, एंटरोपैथी के लक्षणों के बिना, लेकिन विलस शोष से जुड़े सूजन वाले म्यूकोसल घुसपैठ की उपस्थिति में गंभीर गैस्ट्रिटिस होता है। सामान्य स्तरअध्ययन किए गए 13 आईपीईएक्स रोगियों में से 10 में आईजीजी उपलब्ध था: इनमें से 8 में थे सामान्य श्रेणीउम्र के अनुसार (केवल एक रोगी अंतःशिरा (IV) आईजी थेरेपी पर था), जबकि दो मामलों में उनमें थोड़ी वृद्धि हुई थी। IPEX-जैसे सिंड्रोम से पीड़ित मरीजों में IPEX की नैदानिक अभिव्यक्तियाँ थीं लेकिन FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन के लिए परीक्षण नकारात्मक था। आईपीईएक्स जैसे मरीजों ने कम से कम एक मुख्य प्रस्तुत किया नैदानिक सुविधाओंआईपीईएक्स (ऑटोइम्यून एंटरोपैथी और/या टी1डी) निम्नलिखित ऑटोइम्यून या प्रतिरक्षा-मध्यस्थ रोगों में से एक या अधिक से जुड़ा हुआ है: जिल्द की सूजन, थायरॉयडिटिस, हेमोलिटिक एनीमिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, नेफ्रोपैथी, हेपेटाइटिस, खालित्य, हाइपर आईजीई ईोसिनोफिलिया के साथ या उसके बिना। क्लिनिकल और प्रयोगशाला मापदंडों ने अन्य मोनोजेनिक बीमारियों जैसे डब्ल्यूएएस, ओमेन सिंड्रोम, हाइपर आईजीई सिंड्रोम और ऑटोइम्यून लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम को बाहर रखा। निदान के समय IPEX और IPEX जैसे सिंड्रोम वाले रोगियों का कम से कम एक सीरम नमूना ऑटोएंटीबॉडी परीक्षण के लिए उपलब्ध था। छह आईपीईएक्स रोगियों में, नैदानिक अनुवर्ती के दौरान कई सीरम नमूने भी प्राप्त किए गए थे और नैदानिक परिणामों के साथ सहसंबंध की जांच करने के लिए अतिरिक्त ऑटोएंटीबॉडी माप के लिए उपयोग किया गया था (पीटी 12: 8 नमूने जन्म से 8 साल तक, पीटी 14: 7 नमूने 6 महीने से 13 साल तक, नमूने पीटी17-3, 4 महीने से 3.5 साल तक, नमूने पीटी19:44 4 महीने से 2 साल तक, नमूने पीटी22:3 0 से 5 महीने तक; पीटी 23:44 4 से 10 साल तक)। पीआईडी वाले सभी रोगियों का निदान आणविक परीक्षण के आधार पर किया गया था। टी1डी वाले मरीज़ सभी हालिया मामले थे, जिनका निदान अमेरिकन डायबिटीज़ एसोसिएशन के मानदंडों पर आधारित था; सीलिएक रोग के रोगियों का निदान के समय जेजुनल जैव रसायन के आधार पर अध्ययन किया गया था।
हेलसिंकी के बयान के अनुसार, इस अध्ययन में भाग लेने वाले नाबालिगों/बच्चों की ओर से प्रत्येक रोगी और उसके निकटतम रिश्तेदार, अभिभावक या अभिभावक को लिखित सूचित सहमति प्रदान की गई थी। अध्ययन को सैन रैफ़ेल में स्थानीय अनुसंधान नैतिकता समिति द्वारा अनुमोदित किया गया था।
IPEX या IPEX-जैसे सिंड्रोम वाले सभी रोगियों को FOXP3 उत्परिवर्तन के लिए दर्ज किया गया था। निर्माता के निर्देशों का पालन करते हुए जीनोमिक डीएनए को फिनोल-क्लोरोफॉर्म विधि या QIAamp डीएनए ब्लड मिनी किट (क्यूजेन) का उपयोग करके परिधीय रक्त से अलग किया गया था। सभी इंट्रॉन-एक्सॉन सीमाओं सहित ग्यारह एक्सॉन को विशिष्ट फ़्लैंकिंग इंट्रोनिक प्राइमर जोड़े के साथ पीसीआर द्वारा जीनोमिक डीएनए से प्रवर्धित किया गया था। प्रवर्धित जीन अंशों को ABI PRISM 3130xl स्वचालित आनुवंशिक विश्लेषक और ABIPRISM 3730 आनुवंशिक विश्लेषक (एप्लाइड बायोसिस्टम्स) पर BigDye टर्मिनेटर साइक्लिंग किट (एप्लाइड बायोसिस्टम्स) का उपयोग करके अनुक्रमित किया गया था।
पीटीएनटी-आरलुक वेक्टर उत्पन्न करने के लिए रेनिला ल्यूसिफरेज कोडिंग अनुक्रम को पीटीएनटी प्लास्मिड (पेमरेगा, मिलान, इटली) में क्लोन किया गया था। पूर्ण-लंबाई वाले हार्मोनिक और विलस डीएनए कोडिंग अनुक्रमों को फिर आरटी-पीसीआर द्वारा प्रवर्धित किया गया और पीटीएनटी-आरएलयूसी डाउनस्ट्रीम में और रेनिला ल्यूमिफेरेज के साथ फ्रेम में अलग से क्लोन किया गया। पुनः संयोजक काइमेरिक आरएलयूसी-हार्मोनिन और आरएलयूसी-विलिन को पीटीएनटी-क्विक एसपीएम खरगोश रेटिकुलोसाइट लाइसेट फ्री सेल सिस्टम (पेमरेगा) का उपयोग करके इन विट्रो-युग्मित प्रतिलेखन और अनुवाद द्वारा व्यक्त किया गया था। HAAs या VAAs की उपस्थिति का परीक्षण करने के लिए, Rluc-Harmonin और Rluc-Villin को LIPS (17) में एंटीजन के रूप में पीबीएस पीएच 7.4-ट्वीन 0.1% में प्रत्येक रोगी के सीरम के 1 μl के साथ 4 × 106 प्रकाश इकाइयों को इनक्यूबेट करके इस्तेमाल किया गया था पीबीएसटी) कमरे के तापमान पर 2 घंटे के लिए, आईजीजी प्रतिरक्षा परिसरों को प्रोटीन ए-सेफ़रोज़ (जीई हेल्थकेयर, मिलान, इटली) जोड़कर अलग किया गया, इसके बाद 4 डिग्री सेल्सियस पर 1 घंटे के लिए ऊष्मायन किया गया और कोस्टार 96 में निस्पंदन द्वारा अनबाउंड एजी के पीबीएसटी के साथ धोया गया। -वेल फिल्टर प्लेट्स 3504 (कॉर्निंग लाइफ साइंसेज, ट्यूक्सबरी, यूएसए)। रेनिला ल्यूमिफेरेज सब्सट्रेट (पेमरेगा) को जोड़ने और सेंट्रो एक्सएस3 ल्यूमिनोमीटर (बर्थोल्ड टेक्नोलॉजीज जीएमबीएच एंड कंपनी केजी, बैड वाइल्डबैड, जर्मनी) में 2 सेकंड के लिए प्रकाश उत्सर्जन को मापने के बाद पुनर्प्राप्त ल्यूसिफेरेज गतिविधि को मापकर इम्यूनोप्रेसीपिटेटेड एंटीजन की मात्रा निर्धारित की गई। परिणाम सूत्र (सीपीएस नियंत्रण सीरम-सीपीएस-नकारात्मक सीरम) / (सीपीएस-पॉजिटिव सीरम-सीपीएस-नकारात्मक सीरम) x100, या से के अनुसार सकारात्मक और नकारात्मक सीरा का उपयोग करके एंटीबॉडी इंडेक्स (बीएए) से प्राप्त मनमानी इकाइयों में व्यक्त किए गए थे। एक मानक वक्र (HAA), जिसमें सकारात्मक प्रारंभिक सीरम का क्रमिक तनुकरण शामिल है। सकारात्मकता कटऑफ को स्वस्थ रक्त दाताओं में देखे गए मूल्यों के 99वें प्रतिशत पर सेट किया गया था, जैसा कि संवेदनशीलता और विशिष्टता का विश्लेषण करने वाली टी1डी-संवेदनशील ऑटोएंटीबॉडी कार्यशालाओं में आम अभ्यास है।
जैसा कि पहले बताया गया है, सामान्य मानव या बंदर जेजुनम के क्रायोस्टेट वर्गों पर अप्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा आईपीईएक्स और आईपीईएक्स जैसे रोगी समूहों में एंटरोसाइट ऑटोएंटीबॉडी निर्धारित किए गए थे।
टी1डी और सीलिएक रोग ऑटोएंटीबॉडी के मार्कर, जिनमें ग्लूटामिक एसिड डिकार्बोक्सिलेज एंटीबॉडीज (जीएडीए), इंसुलिनोमा-संबंधित प्रोटीन 2, इंसुलिन, जिंक ट्रांसपोर्टर 8 और ट्रांसग्लूटामिनेज-सी शामिल हैं, को सभी आईपीईएक्स, आईपीईएक्स-जैसे, पीआईडी, टी1डी, सीलिएक में मापा गया था। और स्वस्थ नियंत्रण। जैसा कि पहले बताया गया है, एलआईपीएस या रेडिओलेंस का उपयोग करके इम्युनोप्रेवेरेशन द्वारा दाता नियंत्रण समूह। सभी परिणाम सकारात्मक स्टॉक सीरा के क्रमिक कमजोर पड़ने से प्राप्त मानक वक्रों से प्राप्त मनमानी इकाइयों में व्यक्त किए गए थे।
इस अध्ययन में केवल वर्णनात्मक सांख्यिकी का उपयोग किया गया। थ्रेशोल्ड चयन के लिए रक्त दाताओं में यादृच्छिक इकाइयों के 99 वें प्रतिशत की गणना स्टैटा (स्टाटाकॉर्प एलपी, यूएसए) का उपयोग करके की गई थी। आईपीईएक्स रोग की स्थिति और संबंधित की उपस्थिति या अनुपस्थिति के आधार पर एचएए या वीएए के लिए सकारात्मक (संवेदनशीलता) या नकारात्मक (विशिष्टता) परीक्षण की सशर्त संभावना विश्वास अंतराल 95% की गणना सांख्यिकीय कंप्यूटिंग के लिए वासर स्टैट्स वेबसाइट (http://vassarstats.net/clin1.html) का उपयोग करके की गई थी। HAA और VAA टाइटर्स के बीच सहसंबंध स्पीयरमैन के रैंक सहसंबंध परीक्षणों पर आधारित था और ग्राफपैड प्रिज्म 5 सॉफ़्टवेयर का उपयोग करके गणना की गई थी।
IPEX वाले 13 में से 12 (92%) रोगियों में बढ़ी हुई HAA सांद्रता पाई गई, जबकि IPEX, PID, T1D और सीलिएक रोग (चित्र 1A) वाले रोगियों में वे नकारात्मक थीं। 6 (46%) IPEX रोगियों (Pt19, Pt14, Pt12, Pt17, Pt3, Pt21) में परिसंचारी VAAs की उच्च सांद्रता पाई गई, जिनमें अंतिम चार का अनुमापांक 98 VAA AU के बराबर या उससे अधिक था, जिसमें HAAs रहित रोगी भी शामिल था ( पीटी17), तो आईपीईएक्स-जैसे और अन्य रोग नियंत्रण समूहों में वीएए कैसे नकारात्मक थे (चित्र 1बी)। IPEX वाले सभी मरीज़ HAA या VAA के लिए सकारात्मक थे, जिससे HAA और VAA के संयोजन की परीक्षण संवेदनशीलता 100% (95% CI: 71.6 से 100%) और परीक्षण विशिष्टता 97.6% (95% CI: 92.5 से 99.4%) थी। ) IPEX सिंड्रोम के निदान के लिए। IPEX वाले रोगियों में किसी भी ऑटोएंटीबॉडी की उपस्थिति से कोई नैदानिक या फेनोटाइपिक विशेषता संबंधित नहीं है। आईपीईएक्स रोगियों में एएए और वीएए ऑटोएंटीबॉडी टाइटन्स (स्पीयरमैन आर = -0.3 पी = एनएस) के बीच कोई महत्वपूर्ण संबंध नहीं देखा गया। GADA, सबसे आम T1D ऑटोएंटीबॉडी के रूप में, IPEX (13 में से 9, T1D के साथ 5), IPEX प्रकार सिंड्रोम (14 में से 4, T1D के साथ 2), और PID (5 में से 3, T1D के साथ 1) वाले रोगियों में पाए गए। चित्र 1सी)। अन्य T1D ऑटोएंटीबॉडी कम अनुपात में पाए गए, जिनमें 5 IPEX, 4 IPEX-जैसे, और 2 PID में इंसुलिन ऑटोएंटीबॉडी और एक IPEX रोगी में जिंक ट्रांसपोर्टर 8 ऑटोएंटीबॉडी शामिल हैं। जीएडीए और एचएए या वीएए टाइटर्स (स्पीयरमैन आर = -0.017 पी = एनएस और आर = 0.34 पी = एनएस, क्रमशः) के बीच कोई संबंध नहीं था। आईपीईएक्स, आईपीईएक्स-जैसे सिंड्रोम या पीआईडी वाले किसी भी मरीज में सीलिएक रोग से जुड़े ऊतक ट्रांसग्लूटामिनेज-सी ऑटोएंटीबॉडी आईजीए या आईजीजी नहीं था (डेटा नहीं दिखाया गया)।
HAA (पैनल A), VAA (पैनल B) और GADA (पैनल C) सीरम IgG टाइटर्स को IPEX (n = 13), IPEX-जैसे (n = 14), PID (n = 5), T1D (में मनमानी इकाइयों में व्यक्त किया गया है। वीएए और जीएडीए एन = 123, वीएए एन = 46), सीलिएक रोग के रोगी (एचएए एन = 70, वीएए एन = 46, जीएडीए एन = 44) और नियंत्रण (एचएए और वीएए एन = 123, जीएडीए एन = 67)। बिंदीदार रेखा सकारात्मकता के लिए कटऑफ़ को इंगित करती है।
सभी आईपीईएक्स सीरा, लेकिन एक (पीटी 22), 10 आईपीईएक्स-जैसे और 3 पीआईडी सीरा का आंतों के क्रायोस्टेट वर्गों पर इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा एंटरोसाइट एंटीबॉडी के लिए परीक्षण किया गया था। परीक्षण किए गए सभी आईपीईएक्स मरीज़ एंटरोसाइट एंटीबॉडी के लिए सकारात्मक थे। एचएए पॉजिटिव सीरा ने ब्रश की सीमा पर सबसे बड़ी तीव्रता के साथ आंतों के एंटरोसाइट्स और साइटोसोल के खिलाफ मजबूत प्रतिक्रिया दिखाई (छवि 2 ए)। पृथक उच्च टिटर वीएए ने सीमा को साफ़ करने के लिए मजबूत धुंधलापन दिखाया लेकिन साइटोसोल नहीं (छवि 2 बी)। IPEX रोगी समूह के बाहर, CD25 जीन उत्परिवर्तन और HAA और VAA (Pt L1) के लिए नकारात्मक PID संक्रमण वाले रोगी के केवल एक सीरम ने हाथ की सीमा तक सीमित एंटरोसाइट्स का सकारात्मक धुंधलापन दिखाया (चित्र 2C)।
IPEX Pt 19 से HAA ब्रश बॉर्डर और एंटरोसाइट साइटोसोल (पैनल A) को बांधता है, जबकि IPEX Pt 17 से VAA केवल ब्रश बॉर्डर (पैनल B) को बांधता है। पीआईडी पीटी एल1 से आईजीजी एंटरोसाइट ब्रश बॉर्डर (पैनल सी) को बांधता है। IPEX-जैसे Pt L30 (पैनल D) में बाइंडिंग का अभाव।
HAA और VAA माप के लिए लगातार नमूने 6 IPEX रोगियों (Pt12, Pt14, Pt17, Pt19, Pt22 और Pt23) के लिए उपलब्ध थे: जिनमें से सभी ने हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण (HSCT) कराया था। उपचारात्मक चिकित्सा 4 मामलों में प्रणालीगत इम्यूनोसप्रेशन की एक परिवर्तनीय अवधि से पहले। इस रिपोर्ट के समय (अप्रैल 2013), प्रत्यारोपित किए गए दो को छोड़कर सभी मरीज जीवित थे, उनकी एंटरोपैथी से नैदानिक छूट थी, और इम्यूनोसप्रेसिव थेरेपी (तालिका एस1) पर नहीं थे। प्रत्यारोपण के बाद एकत्र किए गए परिधीय रक्त के आनुवंशिक विश्लेषण से 4 मामलों (पीटी12, पीटी14, पीटी19 और पीटी22) में 100% दाता चिमरिज्म और अन्य रोगियों में मिश्रित दाता/प्राप्तकर्ता काइमरिज्म दिखा। एंटरोपैथी की शुरुआत में, तीन रोगियों में HAA और VAA (Pt12, Pt14, और Pt19) दोनों थे, एक में केवल VAA (Pt17) था, और दो में केवल HAA (Pt22 और Pt23) था (चित्र 3)। पांच मामलों (पीटी12, पीटी14, पीटी17, पीटी22 और पीटी23) में, इम्युनोसुप्रेशन या एचएससीटी के बाद नैदानिक छूट या उल्लेखनीय सुधार के साथ एचएए और/या वीएए टाइटर्स दोनों में कमी आई, जो पता नहीं चल पाया या चार में बहुत कम टाइटर्स पर बना रहा। सबसे लंबे समय तक अवलोकन वाले मामले। एक मामले में (पीटी19), एचएससीटी के बाद वीएए पता नहीं चल सका, जबकि एचएए नैदानिक छूट के बावजूद उच्च अनुमापांक पर बना रहा (चित्र 3डी)। कम से कम एक मामले (पीटी14) में, एचएए को एंटरोपैथी का एक संवेदनशील मार्कर पाया गया: एचएए को आईपीईएक्स निदान के समय गंभीर एंटरोपैथी के साथ उच्च अनुमापांक पर पाया गया था, और फिर इम्यूनोस्प्रेसिव थेरेपी के बाद नैदानिक और हिस्टोलॉजिकल छूट के दौरान कम हो गया था। क्लिनिकल रिलैप्स के दौरान चरम पर पहुंच गया, और फिर सफल एचएससीटी और क्लिनिकल रिमिशन के बाद लगातार अज्ञात हो गया (चित्र 3बी)। हालांकि कम प्रचलित, VAA ने HAA के समान एक पैटर्न दिखाया। एचएससीटी के बाद देखी गई ऑटोएंटीबॉडी में गिरावट बी सेल और आईजीजी की कमी के कारण कंडीशनिंग के कारण हुई। वास्तव में, Pt22 को छोड़कर, जिनका ऑपरेशन के बाद छोटा प्रत्यारोपण हुआ था, HSCT (Pt12, 17, और 23) के बाद कम HAA या VAA टाइटर्स वाले सभी रोगियों को पहले से ही प्रतिरक्षित किया गया था और IVIg थेरेपी पहले पोस्ट-HSCT के समय स्वतंत्र थी। .
ऊर्ध्वाधर अक्ष HAA (हीरे) और VAA (त्रिकोण) को दर्शाता है, ऑटोएंटीबॉडी टाइटर्स को महीनों में क्षैतिज अक्ष के साथ मनमानी इकाइयों में व्यक्त किया जाता है। ऊर्ध्वाधर बिंदीदार रेखा एचएससीटी तिथि को इंगित करती है, क्षैतिज बिंदीदार और बिंदीदार रेखाएं क्रमशः एचएए और वीएए सकारात्मकता के लिए कटऑफ दर्शाती हैं।
इस अध्ययन में, हम दिखाते हैं कि HAA और VAA, जिन्हें नए LIPS परीक्षणों द्वारा आसानी से मापा जाता है और संयोजन में उपयोग किया जाता है, IPEX सिंड्रोम के अत्यधिक संवेदनशील और विशिष्ट मार्कर हैं और इसके नैदानिक परिणाम की भविष्यवाणी कर सकते हैं। वास्तव में, आनुवंशिक परीक्षण द्वारा पुष्टि किए गए निदान वाले सभी आईपीईएक्स रोगियों में एचएए या वीएए की सांद्रता बढ़ी हुई थी। इसके विपरीत, FOXP3 उत्परिवर्तन (उदाहरण के लिए, IPEX-जैसे या PID), T1D रोगियों, या सीलिएक रोग के रोगियों में से कोई भी एंटरोपैथी रोगी HAA या VAA के लिए सकारात्मक नहीं था। दो मार्करों में से, HAA की संवेदनशीलता सबसे अधिक थी, जो 13 IPEX रोगियों में से 12 में पाई गई, जबकि VAA उनमें से केवल छह में पाई गई। विशेष रूप से, HAA और VAA Pt24 जैसे असामान्य मामलों में भी IPEX सिंड्रोम के मूल्यवान मार्कर साबित हुए हैं, जहां एंटरोपैथी नैदानिक प्रस्तुति का हिस्सा नहीं थी, इसके बजाय गंभीर गैस्ट्रिटिस प्रमुख था, जिसमें IPEX का संदेह था और फिर FOXP3 जीन अनुक्रमण द्वारा इसकी पुष्टि की गई थी। ऊंचे एचएए का पता चलने के बाद ही। भविष्य में, नई LIPS परख विषमता वाले रोगियों में HAA और VAA की अधिक व्यवस्थित जांच की अनुमति देगी क्लिनिकल सिंड्रोम, पहचानने की क्षमता के साथ अधिकचिकित्सकीय रूप से असामान्य IPEX सिंड्रोम के मामले।
GADAs HAAs के बाद IPEX रोगियों में देखी गई दूसरी सबसे आम ऑटोएंटीबॉडी प्रतिक्रिया थी। हालाँकि GADAs T1D ऑटोएंटीबॉडीज़ का सबसे आम मार्कर हैं विस्तृत श्रृंखलानैदानिक शुरुआत के दौरान अनुमापांक, वे हमेशा मधुमेह से जुड़े नहीं होते हैं। वास्तव में, वे अन्य ऑटोइम्यून बीमारियों में पाए जा सकते हैं, जिनमें स्टिफ पर्सन सिंड्रोम और ऑटोइम्यून पॉलीएंडोक्रिनोपैथी (एपीएस) शामिल हैं। दिलचस्प बात यह है कि एएफपी वाले रोगियों में, जीएडीए मधुमेह के बजाय गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल लक्षणों के विकास से अधिक जुड़ा हुआ है। दिलचस्प बात यह है कि हमारे IPEX रोगियों में भी, GADAs T1D के साथ लगातार जुड़े बिना काफी हद तक सामान्य थे।
आईपीईएक्स सिंड्रोम के सटीक मार्कर होने के अलावा, एचएए और वीएए में संभावित पूर्वानुमान संबंधी मूल्य हो सकते हैं, खासकर संबंधित एंटरोपैथी के संबंध में। उपलब्ध पोस्ट-चुनौती नमूनों वाले छह रोगियों में निदान के समय या गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल लक्षणों की शुरुआत में और उपचार से पहले एचएए और वीएए दोनों के उच्च अनुमापांक थे। इसके बाद, इम्यूनोस्प्रेसिव उपचार और/या एचएससीटी (पीटी12, पीटी14, पीटी17, पीटी22, और पीटी23) के बाद पांच मामलों में, एचएए और वीएए टाइटर्स कम हो गए और पता लगाने योग्य सीमा के आसपास कम टाइटर्स पर बने रहे, जो क्लिनिकल और हिस्टोलॉजिकल छूट को दर्शाता है। संबंधित एंटरोपैथी। उनमें से एक (पीटी14) में, इम्यूनोस्प्रेसिव उपचार के दौरान होने वाली एंटरोपैथी की एक क्षणिक पुनरावृत्ति एचएए में एक शिखर के साथ हुई थी, जिसके बाद नैदानिक छूट के बाद गिरावट आई थी। दुर्भाग्य से, इस मरीज में, सीरियल नमूनों की कमी ने हमें एंटरोपैथी की पुनरावृत्ति से पहले ऑटोएंटीबॉडी बढ़ने के समय का दस्तावेजीकरण करने से रोक दिया। एक मामले (पीटी19) में, नैदानिक छूट के साथ वीएए में कमी आई, लेकिन एचएए में नहीं, जो एचएससीटी के 15 महीने बाद तक उच्च अनुमापांक पर बनी रही। अधिकांश लेकिन सभी रोगियों में एचएससीटी के बाद एचएए और वीएए टाइटर्स में कमी का पता लगाना बेहद दिलचस्प नहीं है, संभवतः इन ऑटोएंटीबॉडी के लगातार उत्पादन के लिए जिम्मेदार अवशिष्ट मेजबान लिम्फोसाइट्स या प्लाज़्मासेल के अस्तित्व से संबंधित है।
इन ऑटोएंटीबॉडी मार्करों का परिचय क्लिनिक के जरिए डॉक्टर की प्रैक्टिसहाल ही में विकसित एलआईपीएस का उपयोग करके उनके माप में आसानी को देखते हुए यह अपेक्षाकृत सरल होगा। हाल ही में, इस तकनीक को एक नई गैर-रेडियोधर्मी प्रक्रिया के रूप में प्रस्तावित किया गया है ताकि रेडियोधर्मी एंटीबॉडी और इम्यूनोप्रेसिपिटेट प्रोटीन-ए को इन विट्रो में स्वर्ण मानक में परिवर्तित किया जा सके और 35 एस-मेथिओनिन-लेबल वाले पुनः संयोजक मानव एंटीजन को प्रतिस्थापित किया जा सके, जो कि टी1डी और दोनों में स्थापित ऑटोएंटीबॉडी मानकीकरण कार्यक्रमों के माध्यम से मान्य है। सीलिएक रोग। हाल की रिपोर्टों में, एलआईपीएस ने रेडियोलिंक परीक्षण के बराबर और पहले से मौजूद एलिसा से बेहतर प्रदर्शन किया है। इस अध्ययन में, LIPS को एंटीजन के रूप में पुनः संयोजक काइमेरिक रेनिला ल्यूमिफ़ेरेज़ (Rluc)-हार्मोनिन और Rluc-Villin का उपयोग करके विकसित किया गया था, जिसके परिणामस्वरूप कम पृष्ठभूमि शोर और रैखिक मात्रात्मक ऑटोएंटीबॉडी माप के साथ एक परख हुई जो भेद करने में सक्षम थी। सकारात्मक नतीजेनकारात्मक सीरम नमूनों से. संक्षेप में, एलआईपीएस का उपयोग करके एचएए और वीएए का मापन एक तेज़, सरल और प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य परीक्षण साबित हुआ है जो नैदानिक उपयोग के लिए आसानी से लागू होता है।
दिलचस्प बात यह है कि संयुक्त एचएए और वीएए का समान नैदानिक प्रदर्शन पारंपरिक अप्रत्यक्ष इम्यूनोफ्लोरेसेंस द्वारा पता लगाए गए एंटरोसाइट ऑटोएंटीबॉडी के साथ देखा गया था। यह भी अस्पष्ट है, लेकिन भविष्य में परीक्षण के लायक है, कि क्या हार्मोनिक्स और विली IPEX-संबद्ध ऑटोएंटीबॉडी द्वारा एंटरोसाइट्स पर पहचाने जाने वाले एकमात्र एंटीजन हैं, या क्या IPEX-संबद्ध एंटीबॉडी के अन्य एंटरोसाइट ऑटोएंटीजन लक्ष्य अभी तक पहचाने नहीं गए हैं।
अब तक, IPEX को एक T सेल माना जाता था प्रतिरक्षा रोगट्रेग सेल डिसफंक्शन, हास्य प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में संबंधित दोषों पर सीमित ध्यान के साथ: हमारे परिणाम एक मजबूत और मात्रात्मक एंटीजन-विशिष्ट ऑटोएंटीबॉडी के साथ प्रमुख FOXP3 जीन उत्परिवर्तन के संबंध को उजागर करते हैं। हालाँकि, चूँकि B कोशिकाएँ FOXP3 को व्यक्त नहीं करती हैं, FOXP3 उत्परिवर्तन का B कोशिका विकास और/या एंटीबॉडी उत्पादन पर सीधा प्रभाव पड़ने की संभावना नहीं है। हालाँकि, हाल के अध्ययनों से संकेत मिलता है कि B कोशिकाएँ Treg सेल-मध्यस्थता दमनात्मक कार्य के प्रत्यक्ष और अप्रत्यक्ष दोनों लक्ष्य हो सकती हैं, और Treg कोशिकाओं में परिवर्तन माउस मॉडल और मनुष्यों दोनों में ऑटोएंटीबॉडी टाइटर्स को प्रभावित करता है - इसके अलावा, फॉक्सपी 3 उत्परिवर्ती चूहों से प्रत्यक्ष साक्ष्य इंगित करता है कि अनुपस्थिति Treg कोशिकाओं का असामान्य B कोशिका विकास, एलर्जी B कोशिकाओं की हानि और लंबे समय तक जीवित रहने वाले प्लाज्मा कोशिकाओं के विकास से जुड़ा है। इसके अतिरिक्त, हाल ही में यह प्रदर्शित किया गया है कि मनुष्यों में, FOXP3 की कमी के परिणामस्वरूप परिपक्व भोले बी सेल डिब्बे में ऑटोरिएक्टिव क्लोन का संचय होता है, जो परिधीय बी सेल परिप्रेक्ष्य से चेकपॉइंट नियंत्रण में ट्रेग कोशिकाओं के लिए एक महत्वपूर्ण भूमिका का सुझाव देता है।
IPEX में हार्मोन और विलस ऑटोइम्यूनाइजेशन के लिए जिम्मेदार तंत्र और IPEX सिंड्रोम की रोग संबंधी अभिव्यक्तियों में इन ऑटोएंटीजन की भूमिका अज्ञात बनी हुई है। हार्मोनिन को कई ऊतकों में व्यक्त किया जाता है, जिनमें शामिल हैं छोटी आंत, बृहदान्त्र, गुर्दे, आंख, भीतरी कान का वेस्टिबुल और, कमजोर रूप से, अग्न्याशय। आंत में, हार्मोनाइज़र अभिव्यक्ति मुख्य रूप से ल्यूमिनल सतह उपकला कोशिकाओं और आंतों के क्रिप्ट के ऊपरी आधे हिस्से में पाई जाती है - और संभवतः हाथ माइक्रोविली में स्थानीयकृत होती है; विली के लिए समान स्थानीयकरण दिखाया गया है। यह देखते हुए कि IPEX एंटरोपैथी की मुख्य हिस्टोपैथोलॉजिकल विशेषता मध्यम से गंभीर सूजन के साथ संयुक्त आंतों के उपकला कोशिकाओं की एपोप्टोटिक कोशिका मृत्यु के साथ विलस शोष है, यह संभावना है कि इस संदर्भ में, हारमोनिका और विलस ऊतक रोगजनक ऑटोइम्यूनिटी के प्रासंगिक आणविक लक्ष्य के रूप में कार्य कर सकते हैं।
इस अध्ययन से पता चला है कि एलआईपीएस द्वारा मापे गए एचएए और वीएए आईपीईएक्स सिंड्रोम के सटीक नैदानिक मार्कर हैं, जिसमें एफओएक्सपी 3 जीन उत्परिवर्तन की 100% सहमति है जो आईपीईएक्स को अन्य बचपन के एंटरोपैथी-संबंधी विकारों से अलग करती है, जिसमें असामान्य मामले भी शामिल हैं। कुल मिलाकर, ये डेटा संकेत देते हैं कि HAA और VAA को डायग्नोस्टिक प्रवाह में शामिल किया जाना चाहिए नैदानिक अवलोकन IPEX सिंड्रोम वाले रोगियों की निगरानी करना, जिनमें HAA और VAA टाइटर्स में परिवर्तन आवर्ती एंटरोपैथी का संकेत देता है, चिकित्सकों को तेजी से चिकित्सीय निर्णय लेने में मदद कर सकता है।
IPEX रोगियों की नैदानिक विशेषताएं।
IPEX जैसे रोगियों की नैदानिक विशेषताएं।
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लेखक अपने सहकर्मियों के आभारी हैं जिन्होंने दयालुतापूर्वक सीरम के नमूने उपलब्ध कराए नैदानिक जानकारीउनके IPEX और IPEX रोगियों के बारे में: E. S. कांग और Y. H. चोए, सियोल, कोरिया गणराज्य; जी. ज़ुइन, मिलान, इटली; ए. स्टैआनो, आर. ट्रोनकोन और वी. डिसेपोलो, नेपल्स, इटली; जे. श्मिट्को, बर्न, स्विट्जरलैंड; ए IkinciogullariZ. सेडाउयान, एम. आयडोगन, ई.ओ. त्ज़ु, अंकारा, तुर्किये; जी.आर. कोराज़ा और आर. सिस्कोसिओप्पो, पाविया, इटली; एस विग्नोला, जेनोआ, इटली; ए. बिलबाओ और एस. सांचेज़-रेमन, मैड्रिड, स्पेन; जे. रीचेनबाचंद एम. होर्नेस, ज्यूरिख, स्विट्जरलैंड; एम. अबिनुन और एम. स्लैटर, न्यूकैसल अपॉन टाइन, यू.के.; एम. सिपोली, वेरोना, इटली; एफ. गुराकन, अंकारा, तुर्किये; एफ. लोकाटेली और बी. लुकारेली, रोम, इटली; सी. कैंक्रिनी और एस. कोरेंटे, रोम, इटली; ए. टोमासिनी, ट्राइस्टे, इटली; एल. गाइडी, रोम, इटली; ई. रिचमंड पाडिला और ओ. पोरस, सैन जोस, कोस्टा रिका; एस. मार्टिनो और डी. मोंटिन, ट्यूरिन, इटली; एम. हॉसचाइल्ड, जर्मनी; के. नादेउ और एम. बट्टे, स्टैनफोर्ड, सीए; ए. अयुती, जी. बरेरा, एफ. मेस्ची और आर. बोनफंती, मिलान, इटली। लेखक भी धन्यवाद देते हैं: FOXP3 जीनोटाइपिंग के लिए एम. सेकोनी और डी. कोविल्लो; और समर्थन और प्रोत्साहन के लिए इटालियन आईपीईएक्स अनुसंधान समूह (www.ipexconsortium.org) के सदस्य आर. बडोलाटो, एम. सेकोनी, जी. कोलारुसो, डी. कोविएलो, ई. गैम्बिनेरा और ए. टोमासिनी। लेखक मरीजों और उनके परिवारों को हमारे अध्ययन में उनके विश्वास और भागीदारी के लिए धन्यवाद देते हैं।
आईपीईएक्स सिंड्रोम एक एक्स-लिंक्ड रिसेसिव प्रकार की विरासत (इम्यूनोडिसरेग्युलेशन, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी और एंटरोपैथी, एक्स-लिंक्ड) के साथ प्रतिरक्षा विकृति, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी और एंटरोपैथी का एक सिंड्रोम है।
लक्षण: पॉलीएंडोक्रिनोपैथी (अंतःस्रावी ग्रंथि प्रणाली में एक विकार), जो टाइप 1 मधुमेह मेलेटस के विकास से प्रकट होता है। इस प्रकार के मधुमेह में, प्रतिरक्षा कोशिकाएं अग्न्याशय की कोशिकाओं पर हमला करती हैं और उन्हें नष्ट कर देती हैं जो शरीर में ग्लूकोज (चीनी) के चयापचय में शामिल हार्मोन इंसुलिन का उत्पादन करती हैं। IPEX वाले रोगियों में इंसुलिन का उत्पादन नहीं होता है और हाइपरग्लेसेमिया की स्थिति विकसित हो जाती है - उच्च सामग्रीखून में शक्कर। ऑटोइम्यून थायरॉयडिटिस विकसित होना भी संभव है - किसी की अपनी प्रतिरक्षा प्रणाली पर हमले के कारण थायरॉयड ग्रंथि की सूजन; थायरॉयड ग्रंथि अब अपने कार्यों को ठीक से नहीं कर सकती है (उदाहरण के लिए, शरीर में कैल्शियम चयापचय बाधित होता है)। एंटरोपैथी (गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट को नुकसान) लगातार दस्त से प्रकट होता है जो संभवतः भोजन के सेवन से पहले या उसके दौरान शुरू होता है आंत्र रक्तस्राव. हेमोलिटिक एनीमिया - लाल रक्त कोशिकाओं का हेमोलिसिस (नष्ट होना) और हीमोग्लोबिन की मात्रा में कमी। त्वचा के चकत्तेएक्जिमा के प्रकार के अनुसार (खुजली और छीलने के साथ त्वचा पर लाल चकत्ते)। गठिया (जोड़ों की सूजन), लिम्फैडेनोपैथी (बढ़ाव और दर्द)। लसीकापर्व), गुर्दे खराब। कैचेक्सिया ( चरम डिग्रीथकावट)। प्रतिरक्षा विकृति (एक दूसरे के साथ और अन्य कोशिकाओं के साथ प्रतिरक्षा प्रणाली कोशिकाओं की बिगड़ा हुआ संपर्क) और/या न्यूट्रोपेनिया (प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं - न्यूट्रोफिल की संख्या में कमी, जिसका मुख्य कार्य है) की उपस्थिति के कारण संक्रमण के प्रति संवेदनशीलता में वृद्धि संक्रमण से सुरक्षा): निमोनिया (फेफड़ों की सूजन), पेरिटोनिटिस ( शुद्ध सूजनपेरिटोनियम), सेप्सिस (रक्त विषाक्तता), सेप्टिक गठिया(जोड़ों की शुद्ध सूजन)।
IPEX सिंड्रोम FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन से जुड़ा है
अनुसंधान विधि: FOXP3 जीन अनुक्रमण
सिंड्रोम प्रोटीन), जो साइटोस्केलेटन के कामकाज में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। यह एक्टिन पोलीमराइजेशन को नियंत्रित करता है। इस प्रोटीन का सामान्य कार्य पूर्ण कोशिका गतिशीलता, उनके ध्रुवीकरण, केमोटैक्सिस के दौरान फिलोपोडिया गठन, कोशिका आसंजन और प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं की बातचीत के दौरान प्रतिरक्षा सिनेप्स के गठन के लिए आवश्यक है।
उत्परिवर्तनों के स्थान और उनसे प्रभावित जीन क्षेत्र की सीमा के आधार पर, रोग के तीन नैदानिक रूप विकसित होते हैं: पूर्ण विकसित विस्कॉट-एल्ड्रिच सिंड्रोम (विलोपन का परिणाम) और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया या न्यूट्रोपेनिया की पृथक अभिव्यक्तियों वाले वेरिएंट। विस्कॉट-एल्ड्रिच सिंड्रोम की क्लासिक प्रस्तुति छोटे प्लेटलेट्स, एक्जिमा और आवर्ती संक्रमण के साथ थ्रोम्बोसाइटोपेनिया की विशेषता है।
विस्कॉट-एल्ड्रिच सिंड्रोम प्रतिरक्षा प्रणाली में कई विकारों की विशेषता है, जो मुख्य रूप से जन्मजात प्रतिरक्षा कोशिकाओं की फागोसाइटिक और साइटोलिटिक गतिविधि को प्रभावित करता है, अर्थात। वे कार्य जो कोशिका गति और साइटोस्केलेटन की सक्रिय भागीदारी पर सबसे अधिक निर्भर होते हैं। टी लिम्फोसाइट्स और एपीसी के बीच प्रतिरक्षा सिनैप्स के गठन में व्यवधान अनुकूली प्रतिरक्षा की सभी अभिव्यक्तियों को प्रभावित करता है।
गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया (लुई-बार सिंड्रोम)
एटीएम जीन में दोष के कारण होने वाला एक वंशानुगत रोग (एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसिया उत्परिवर्तित)। क्रोमोसोमल टूटने के सिंड्रोम पर आधारित बीमारियों को संदर्भित करता है। यह रोग एटीएम जीन के किसी भी भाग में होने वाले उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप विकसित होता है। उत्परिवर्तन का परिणाम एटीएम प्रोटीन संश्लेषण की पूर्ण अनुपस्थिति या कमजोर होना, साथ ही कार्यात्मक रूप से दोषपूर्ण प्रोटीन का संश्लेषण हो सकता है।
एटीएम प्रोटीन एक सेरीन थ्रेओनीन प्रोटीन काइनेज है। इसका मुख्य कार्य डबल-स्ट्रैंडेड डीएनए ब्रेक की मरम्मत के लिए सिग्नल शुरू करना है जो शारीरिक स्थितियों (अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान, एंटीजन मान्यता रिसेप्टर्स के वी जीन की पुनर्व्यवस्था, आदि) के तहत होता है और की कार्रवाई से प्रेरित होता है। बाह्य कारक(उदाहरण के लिए, आयनकारी विकिरण)। जब डीएनए टूटता है, तो एटीएम काइनेज ऑटोफॉस्फोराइलेट हो जाता है और डिमेरिक से मोनोमेरिक रूप में बदल जाता है। एटीएम काइनेज एमआरएन कॉम्प्लेक्स के प्रोटीन और संबंधित कारकों का फॉस्फोराइलेशन सुनिश्चित करता है जो सीधे डीएनए की मरम्मत करते हैं। कम संख्या में टूटने की स्थिति में, वे इस कार्य को सफलतापूर्वक करते हैं। यदि सफल मरम्मत असंभव है, तो एपोप्टोसिस विकसित होता है, जो पी53 कारक द्वारा ट्रिगर होता है। पूर्ण डीएनए मरम्मत की कमी से जीनोम की अस्थिरता होती है, जिसके परिणामस्वरूप कोशिकाओं की रेडियो संवेदनशीलता और विकास की आवृत्ति में वृद्धि होती है घातक ट्यूमर, विशेष रूप से लिम्फोमा और ल्यूकेमिया।
गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया का सबसे विशिष्ट नैदानिक संकेत बढ़ती गतिभंग है, जो चाल में परिवर्तन से प्रकट होता है। यह अनुमस्तिष्क शोष के साथ न्यूरोडीजेनेरेशन के कारण होता है। न्यूरोडीजेनेरेटिव प्रक्रियाओं का विकास इस तथ्य से जुड़ा है कि मस्तिष्क के न्यूरॉन्स की परिपक्वता के दौरान, डीएनए पुनर्संयोजन प्रक्रियाएं होती हैं, जिसमें दोहरे विराम होते हैं। एक अन्य लक्षण जो इस बीमारी को टेलैंगिएक्टेसिया नाम देता है, वह है नेत्र और चेहरे की रक्त वाहिकाओं का लगातार फैलाव।
टी और बी लिम्फोसाइटों की परिपक्वता के दौरान होने वाले डीएनए ब्रेक की बिगड़ा हुआ मरम्मत भी एटैक्सिया-टेलैंगिएक्टेसिया में देखी गई इम्यूनोडिफीसिअन्सी को रेखांकित करती है। इम्यूनोडेफिशियेंसी ब्रोंकोपोल्मोनरी उपकरण की पुरानी आवर्ती जीवाणु और वायरल संक्रामक बीमारियों में प्रकट होती है, जो आमतौर पर रोगी की मृत्यु का कारण बनती है।
निजमेजेन सिंड्रोम
निजमेजेन हॉलैंड का वह शहर है जहां इस सिंड्रोम का पहली बार वर्णन किया गया था। इस वंशानुगत बीमारी को जीनोम अस्थिरता के गठन के साथ क्रोमोसोमल टूटने के सिंड्रोम के रूप में वर्गीकृत किया गया है। इस बीमारी का विकास एनबीएस1 जीन में उत्परिवर्तन के साथ जुड़ा हुआ है, जिसका उत्पाद, निब्रिन, एमआरएन कॉम्प्लेक्स के हिस्से के रूप में डीएनए की मरम्मत में शामिल है, एटीएम प्रोटीन किनेज द्वारा फॉस्फोराइलेशन के लिए एक सब्सट्रेट है। इस संबंध में, निजमेजेन सिंड्रोम के रोगजनन और नैदानिक अभिव्यक्तियाँ दोनों व्यावहारिक रूप से गतिभंग-टेलैंगिएक्टेसिया के साथ मेल खाती हैं। दोनों ही मामलों में, न्यूरोडीजेनेरेटिव परिवर्तन विकसित होते हैं, लेकिन निजमेजेन सिंड्रोम में, माइक्रोसेफली घटनाएं प्रबल होती हैं, क्योंकि मस्तिष्क न्यूरॉन्स की परिपक्वता के दौरान डीएनए पुनर्संयोजन प्रक्रियाएं भी होती हैं।
ऑटोइम्यून लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम
रोग की विशेषता बिगड़ा हुआ एपोप्टोसिस और संबंधित गैर-घातक लिम्फोप्रोलिफरेशन, हाइपरइम्युनोग्लोबुलिनमिया, ऑटोइम्यून प्रक्रियाएं और रक्त में सीडी3+ सीडी4-सीडी8- कोशिकाओं की सामग्री में वृद्धि है। सिंड्रोम के अंतर्निहित उत्परिवर्तन अक्सर TFRRSF6 जीन में स्थानीयकृत होते हैं, जो Fas रिसेप्टर (CD95) को एन्कोड करता है। केवल उत्परिवर्तन जो CD95 अणु के इंट्रासेल्युलर क्षेत्र में परिवर्तन का कारण बनते हैं, नैदानिक अभिव्यक्तियाँ पैदा करते हैं। कम सामान्यतः, उत्परिवर्तन फास लिगैंड और कैस्पेज़ 8 और 10 जीन को प्रभावित करते हैं (अनुभाग 3.4.1.5 देखें)। उत्परिवर्तन संबंधित जीन द्वारा एन्कोड किए गए अणुओं की कमजोर अभिव्यक्ति और कमजोर पड़ने से प्रकट होते हैं पूर्ण अनुपस्थितिएपोप्टोटिक सिग्नल ट्रांसमिशन।
एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम
एक दुर्लभ इम्युनोडेफिशिएंसी जो विकृत एंटीवायरल, एंटीट्यूमर और प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया द्वारा विशेषता है। एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम का प्रेरक एजेंट एपस्टीन-बार वायरस है। वायरस कोशिका झिल्ली पर CD21 रिसेप्टर के साथ वायरल लिफाफे के gp150 अणु की बातचीत के माध्यम से बी कोशिकाओं में प्रवेश करता है। एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम वाले रोगियों में, बी कोशिकाओं का पॉलीक्लोनल सक्रियण होता है और अबाधित वायरल प्रतिकृति होती है।
एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम में एपस्टीन-बार वायरस से संक्रमण एसएच2डी1ए जीन में उत्परिवर्तन का परिणाम है, जो एडेप्टर प्रोटीन एसएपी को एन्कोड करता है। सिग्नलिंग लिम्फोसाइटिक सक्रियण अणु (एसएलएएम)-संबंधित प्रोटीन]. SAP प्रोटीन का SH2 डोमेन SLAM के साइटोप्लाज्मिक भाग और कई अन्य अणुओं में एक टायरोसिन मोटिफ को पहचानता है। एसएलएएम रिसेप्टर के माध्यम से सक्रिय होने पर प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं में विकसित होने वाली प्रक्रियाएं एंटीवायरल प्रतिरक्षा में अग्रणी भूमिका निभाती हैं। एसएलएएम रिसेप्टर थाइमोसाइट्स, टी-, बी-डेंड्रिटिक कोशिकाओं और मैक्रोफेज पर व्यक्त किया जाता है। कोशिकाओं के सक्रिय होने पर अभिव्यक्ति बढ़ जाती है। एसएपी प्रोटीन का नियामक प्रभाव टायरोसिन फॉस्फेटेस की गतिविधि के दमन से जुड़ा है
4.7. रोग प्रतिरोधक क्षमता की कमी | |
एसएलएएम के संबंध में। एसएपी की अनुपस्थिति में, एसएच-2 फॉस्फेट एसएलएएम रिसेप्टर से स्वतंत्र रूप से जुड़ता है, इसे डिफॉस्फोराइलेट करता है, और सिग्नल ट्रांसडक्शन को रोकता है। एंटीवायरल रक्षा के मुख्य प्रभावकारक, टी और एनके कोशिकाएं सक्रिय नहीं होती हैं, जिससे एपस्टीन-बार वायरस का अनियंत्रित प्रसार होता है। इसके अलावा, एसएपी एसएलएएम रिसेप्टर के साथ फिन टायरोसिन किनेज की बातचीत की सुविधा प्रदान करता है, जो सक्रियण सिग्नल के संचरण को बढ़ावा देता है।
एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम की विविध नैदानिक अभिव्यक्तियों में, सबसे सुसंगत फुलमिनेंट है संक्रामक मोनोन्यूक्लियोसिस, सौम्य और घातक लिम्फोप्रोलिफेरेटिव विकार, साथ ही डिस्गैमाग्लोबुलिनमिया या हाइपोगैमाग्लोबुलिनमिया। स्थानीय घावों में, यकृत की क्षति प्रमुख है, जो एपस्टीन-बार वायरस से संक्रमित बी कोशिकाओं और सक्रिय टी कोशिकाओं की घुसपैठ के कारण होती है, जिससे यकृत ऊतक का परिगलन होता है। एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम वाले रोगियों में जिगर की विफलता मृत्यु के मुख्य कारणों में से एक है।
आईपीईएक्स सिंड्रोम
प्रतिरक्षा विकृति, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी और एंटरोपैथी के एक्स-लिंक्ड सिंड्रोम ( प्रतिरक्षा विकृति, पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, एंटरोपैथीएक्स-लिंक्ड सिंड्रोम) एक्स गुणसूत्र पर स्थित FOXP3 जीन में उत्परिवर्तन के परिणामस्वरूप विकसित होता है। FOXP3 एक "मास्टर जीन" है जो CD4+ CD25+ फेनोटाइप की नियामक टी कोशिकाओं के विकास के लिए जिम्मेदार है। ये कोशिकाएं परिधि में ऑटोस्पेसिफिक टी-लिम्फोसाइट क्लोन की गतिविधि को रोकने में केंद्रीय भूमिका निभाती हैं। FOXP3 जीन में एक दोष इन कोशिकाओं की अनुपस्थिति या कमी और विभिन्न ऑटोइम्यून और एलर्जी प्रक्रियाओं के विघटन से जुड़ा है।
आईपीईएक्स सिंड्रोम अंतःस्रावी अंगों के कई ऑटोइम्यून घावों के विकास में प्रकट होता है, पाचन नालऔर प्रजनन प्रणाली. यह रोग कम उम्र में शुरू होता है और कई अंतःस्रावी अंगों (मधुमेह मेलिटस प्रकार I, थायरॉयडिटिस) को नुकसान पहुंचाता है। उच्च स्तरस्वप्रतिपिंड, गंभीर एंटरोपैथी, कैचेक्सिया, छोटा कद, एलर्जी की अभिव्यक्तियाँ(एक्जिमा, खाद्य एलर्जी, ईोसिनोफिलिया, आईजीई स्तर में वृद्धि), साथ ही हेमटोलॉजिकल परिवर्तन (हेमोलिटिक एनीमिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया)। बार-बार होने वाली गंभीर संक्रामक बीमारियों से बीमार बच्चे (लड़के) जीवन के पहले वर्ष के दौरान मर जाते हैं।
APECED सिंड्रोम
ऑटोइम्यून पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, कैंडिडिआसिस, एक्टोडर्मल डिस्ट्रोफी ( ऑटोइम्यून पॉलीएंडोक्रिनोपैथी, कैंडिडिआसिस, एक्टोडर्मल डिस्ट्रोफी) एक ऑटोइम्यून सिंड्रोम है जो थाइमोसाइट्स के नकारात्मक चयन में दोष के कारण होता है। इसका कारण एआईआरई जीन का उत्परिवर्तन है, जो थाइमस के मज्जा के उपकला और डेंड्राइटिक कोशिकाओं में अंग-विशिष्ट प्रोटीन की एक्टोपिक अभिव्यक्ति के लिए जिम्मेदार है, जो नकारात्मक चयन के लिए जिम्मेदार है (धारा 3.2.3.4 देखें)। ऑटोइम्यून प्रक्रिया मुख्य रूप से पैराथाइरॉइड ग्रंथियों और अधिवृक्क ग्रंथियों, साथ ही अग्न्याशय के आइलेट्स (टाइप I मधुमेह विकसित होती है), थायरॉयड ग्रंथि और जननांगों को प्रभावित करती है।
अक्सर कैंडिडिआसिस के विकास के साथ। एक्टोडर्म डेरिवेटिव के मॉर्फोजेनेसिस में दोष भी सामने आते हैं।
प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी के स्पेक्ट्रम पर विचार करते समय, एनके कोशिकाओं की विकृति से जुड़ी नोसोलॉजिकल इकाइयों की अनुपस्थिति पर ध्यान आकर्षित किया जाता है। आज तक, व्यक्तियों में इन कोशिकाओं के कार्य को प्रभावित करने वाले एक दर्जन से अधिक उत्परिवर्तनों का वर्णन किया गया है, जो सुझाव देते हैं कि एनके कोशिकाओं को चुनिंदा रूप से प्रभावित करने वाली इम्यूनोडेफिशियेंसी बेहद दुर्लभ हैं।
4.7.2. एचआईवी संक्रमण और अधिग्रहित इम्युनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम
प्राथमिक इम्युनोडेफिशिएंसी के अलावा, एकमात्र बीमारी जिसके लिए प्रतिरक्षा प्रणाली को नुकसान रोगजनन का आधार है और लक्षण निर्धारित करता है, वह है अधिग्रहित इम्यूनोडिफीसिअन्सी सिंड्रोम (एड्स); एक्वायर्ड इम्यून डेफ़िसिएंसी सिंड्रोम- एड्स)। केवल इसे एक स्वतंत्र अधिग्रहीत इम्युनोडेफिशिएंसी रोग के रूप में पहचाना जा सकता है।
एड्स की खोज का इतिहास 1981 का है, जब रोग नियंत्रण केंद्र (यूएसए, अटलांटा) ने समलैंगिक पुरुषों में पंजीकृत एक असामान्य बीमारी के बारे में न्यूयॉर्क और लॉस एंजिल्स के डॉक्टरों के समूहों की एक रिपोर्ट प्रकाशित की थी। यह अवसरवादी कवक न्यूमोसिस्टिस कैरिनी के कारण होने वाले निमोनिया के गंभीर रूप की विशेषता थी। बाद की रिपोर्टों ने रोगियों के समूह के विस्तार पर डेटा प्रदान किया और उनमें इम्युनोडेफिशिएंसी की उपस्थिति पर डेटा प्रदान किया, जो परिसंचरण में सीडी 4+ टी-लिम्फोसाइटों की सामग्री में तेज कमी के साथ जुड़ा हुआ है, साथ ही संक्रामक प्रक्रियाओं का विकास भी हो सकता है। न्यूमोसिस्टिस के अलावा, अन्य वैकल्पिक रोगजनकों के कारण होता है। कुछ रोगियों में कपोसी का सारकोमा विकसित हो गया, जिसकी विशेषता एक आक्रामक पाठ्यक्रम था जो इसके लिए असामान्य था। जब तक ये सामग्रियां प्रकाशित हुईं, तब तक पहचाने गए 40% रोगियों की मृत्यु हो चुकी थी। बाद में यह पता चला कि बीमारी की महामारी पहले ही भूमध्यरेखीय अफ्रीका पर कब्जा कर चुकी है, जहां यह बीमारी मुख्य रूप से विषमलैंगिक यौन संपर्क के माध्यम से फैलती है। अंतर्राष्ट्रीय चिकित्सा समुदाय ने न केवल एक नए नोसोलॉजिकल रूप के अस्तित्व को मान्यता दी - "अधिग्रहीत इम्युनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम" ( एक्वायर्ड इम्यूनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम), लेकिन
और इस बीमारी की महामारी की शुरुआत की घोषणा की। एड्स की ऐसी नाटकीय शुरुआत ने पेशेवर माहौल से कहीं आगे जाकर, सभी का ध्यान इस ओर आकर्षित किया। चिकित्सा विज्ञान में, विशेष रूप से प्रतिरक्षा विज्ञान में, एड्स की समस्या ने वैज्ञानिक अनुसंधान के विकास में प्रयास और धन के वितरण को महत्वपूर्ण रूप से प्रभावित किया है। यह पहली बार था कि प्रतिरक्षा प्रणाली के प्रमुख घाव से जुड़ी कोई बीमारी वैज्ञानिक और सामाजिक दृष्टि से इतनी महत्वपूर्ण निकली।
को 2007 की शुरुआत की तारीख़एचआईवी से 43 मिलियन लोग संक्रमित थे, जिनमें से 25 मिलियन की मृत्यु हो गई, इस संख्या में वार्षिक वृद्धि 5 मिलियन है, और वार्षिक मृत्यु दर 3 मिलियन है। संक्रमित लोगों में से 60% उप-सहारा अफ्रीका में रहते हैं।
1983 में, लगभग एक साथ फ्रांस में [एल. मॉन्टैग्नियर (एल. मॉन्टैग्नियर)]
और संयुक्त राज्य अमेरिका [आर.एस. गैलो (आर.सी. गैलो)] निर्धारित किया गया था
4.7. रोग प्रतिरोधक क्षमता की कमी | |
एड्स की वायरल प्रकृति और इसका प्रेरक एजेंट, एचआईवी (मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस, मानव प्रतिरक्षी न्यूनता विषाणु - HIV)। यह रेट्रोवायरस से संबंधित है, अर्थात। वायरस जिसमें आरएनए वंशानुगत जानकारी के वाहक के रूप में कार्य करता है, और इसे रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस की भागीदारी के साथ पढ़ा जाता है। यह वायरस लेंटिवायरस के उपपरिवार से संबंधित है - धीमी गति से काम करने वाले वायरस बीमारियाँ पैदा कर रहा हैलंबे समय तक उद्भवन. एचआईवी जीनस में एचआईवी-1 प्रजाति शामिल है, जो इसका प्रेरक एजेंट है विशिष्ट आकारएड्स, और एचआईवी-2, जो अपनी संरचना और रोगजनक क्रिया के विवरण में एचआईवी-1 से भिन्न है, लेकिन आम तौर पर इसके समान है। एचआईवी-2 बीमारी के हल्के रूप का कारण बनता है, जो मुख्य रूप से अफ्रीका में पाया जाता है। नीचे दी गई जानकारी मुख्य रूप से एचआईवी-1 पर लागू होती है (सिवाय जहां अन्यथा उल्लेख किया गया हो)। एचआईवी के 3 समूह हैं - एम, ओ और एन, जो 34 उपप्रकारों में विभाजित हैं।
वर्तमान स्वीकृत दृष्टिकोण यह है कि एचआईवी-1 की उत्पत्ति 1930 के दशक के आसपास पश्चिम अफ्रीका (संभवतः एचआईवी-स्थानिक देश कैमरून में) में एक चिंपैंजी वायरस से हुई थी। HIV-2 की उत्पत्ति सिमीयन वायरस SIVsm से हुई है। एचआईवी-1 वेरिएंट दुनिया भर में असमान रूप से वितरित हैं। विकसित पश्चिमी देशों में, उपप्रकार बी प्रमुख है, मध्य यूरोप और रूस में - उपप्रकार ए, बी और उनके पुनः संयोजक। अन्य प्रकार अफ्रीका और एशिया में प्रमुख हैं, कैमरून में सभी ज्ञात एचआईवी उपप्रकार मौजूद हैं।
मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस की आकृति विज्ञान, जीन और प्रोटीन
एचआईवी की संरचना चित्र में दिखाई गई है। 4.46. वायरस का व्यास लगभग 100 एनएम है। यह एक खोल से घिरा हुआ है जिससे मशरूम का आकार मिलता है
शंख
न्यूक्लियोकैप्सिड प्रोटीन और एंजाइम
न्युक्लियोकैप्सिड
चावल। 4.46. मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस 1 (एचआईवी-1) की संरचना की योजना
अध्याय 4. शरीर की रक्षा और क्षति में प्रतिरक्षा... |
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चावल। 4.47. मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस 1 (एचआईवी-1) की जीनोम संरचना। वायरस के दो आरएनए अणुओं पर जीन का स्थान दर्शाया गया है
रीढ़, जिसका बाहरी भाग आवरण प्रोटीन जीपी120 द्वारा बनता है, और झिल्ली-आसन्न और ट्रांसमेम्ब्रेन भाग जीपी41 प्रोटीन द्वारा बनते हैं। स्पाइक्स इन अणुओं के ट्रिमर का प्रतिनिधित्व करते हैं। ये प्रोटीन वायरस और मेजबान कोशिका के बीच बातचीत में शामिल होते हैं, और मेजबान की प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया मुख्य रूप से उनके खिलाफ निर्देशित होती है। गहरी मैट्रिक्स परत है, जो एक फ्रेम के रूप में कार्य करती है। वायरस का मध्य भाग एक शंकु के आकार के कैप्सिड से बनता है, जिसमें जीनोमिक आरएनए होता है। न्यूक्लियोप्रोटीन और एंजाइम भी यहां स्थानीयकृत हैं: रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस (पी66/पी51), इंटीग्रेज (पी31-32), प्रोटीज (पी10) और आरएनेज (पी15)।
एचआईवी की आनुवंशिक संरचना और इसके जीन द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन को चित्र में प्रस्तुत किया गया है। 4.47. 9.2 केबी की कुल लंबाई वाले एकल-फंसे आरएनए के दो अणुओं में, 15 एचआईवी प्रोटीन को एन्कोड करने वाले 9 जीन स्थानीयकृत होते हैं। अनुक्रम एन्कोडिंग वायरस संरचनाएं 5' और 3' सिरों पर लंबे टर्मिनल रिपीट (एलटीआर - लॉन्ग टर्मिनल रिपीट) द्वारा सीमित होती हैं, जो नियामक कार्य करती हैं। संरचनात्मक और नियामक जीन आंशिक रूप से ओवरलैप होते हैं। मुख्य संरचनात्मक जीन 3 हैं - गैग, पोल और एनवी। गैग जीन कोर - न्यूक्लियॉइड और मैट्रिक्स के समूह-विशिष्ट एंटीजन के गठन को निर्धारित करता है। पोल जीन डीएनए पोलीमरेज़ (रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस) और अन्य न्यूक्लियोटाइड प्रोटीन को एनकोड करता है। एनवी जीन ऊपर उल्लिखित आवरण प्रोटीन के गठन को कूटबद्ध करता है। सभी मामलों में, प्राथमिक जीन उत्पाद को संसाधित किया जाता है, अर्थात। छोटे प्रोटीन में टूट जाता है। नियामक जीन पोल और एनवी जीन (वीआईएफ, वीपीआर, वीपीयू, वीपीएक्स, रेव, टैट जीन) के बीच स्थित होते हैं और, इसके अलावा, जीनोम के 3'-टर्मिनल भाग (टाट और रेव जीन के टुकड़े, नेफ जीन) पर कब्जा कर लेते हैं। ). विनियामक जीन द्वारा एन्कोड किए गए प्रोटीन विषाणु के निर्माण और कोशिका के साथ उसके संबंध के लिए महत्वपूर्ण हैं। इनमें से, सबसे महत्वपूर्ण प्रोटीन हैं टैट, एक प्रतिलेखन ट्रांसएक्टीवेटर, और नेफ (27 केडीए), इसका नकारात्मक नियामक। दोषपूर्ण नेफ प्रोटीन एचआईवी संक्रमित "लंबे समय तक रहने वाले" लोगों में पाया जाता है, जिनमें रोग बढ़ने का अनुभव नहीं होता है।
एचआईवी संक्रमण की प्रतिरक्षा विज्ञान, निदान और एड्स इम्यूनोथेरेपी के दृष्टिकोण के विकास के लिए सबसे महत्वपूर्ण लिफाफा प्रोटीन जीपी120 और जीपी41 हैं। एनवी जीन अत्यंत उच्च एचआईवी परिवर्तनशीलता से जुड़ा है। जीन में 5 स्थिर (सी) और पांच चर (वी) क्षेत्र होते हैं; उत्तरार्द्ध में, अमीनो एसिड अनुक्रम एक वायरस से दूसरे में 30-90% तक भिन्न होता है। V3 वैरिएबल लूप इम्यूनोजेनेसिटी के लिए विशेष रूप से महत्वपूर्ण है। एनवी जीन में उत्परिवर्तन की आवृत्ति प्रति जीनोम प्रति चक्र 10-4-10-5 घटनाएँ हैं, अर्थात। जीन उत्परिवर्तन की सामान्य आवृत्ति से 2-3 परिमाण अधिक। अणु का एक महत्वपूर्ण हिस्सा कार्बोहाइड्रेट अवशेषों द्वारा कब्जा कर लिया जाता है।
4.7. रोग प्रतिरोधक क्षमता की कमी | |
मानव इम्युनोडेफिशिएंसी वायरस से कोशिकाओं का संक्रमण
एचआईवी द्वारा मानव कोशिकाओं के संक्रमण और उसके बाद की प्रतिकृति की प्रक्रिया में कई चरण शामिल हैं। प्रारंभिक चरण में जीवन चक्रनिम्नलिखित चरणों को प्रतिष्ठित किया जा सकता है:
– कोशिका की सतह पर एचआईवी का बंधन (रिसेप्शन);
– वायरस और कोशिका की झिल्लियों का संलयन और कोशिका में वायरस का प्रवेश (संलयन और "अनड्रेसिंग");
– रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन की शुरुआत; पूर्व-एकीकरण परिसर का गठन;
– न्यूक्लियोप्लाज्म में प्रीइंटीग्रेशन कॉम्प्लेक्स का परिवहन;
– कोशिका जीनोम में प्रोवायरस का एकीकरण।
को एचआईवी जीवन चक्र के अंतिम चरण के चरणों में शामिल हैं:
– एकीकृत प्रोवायरल डीएनए के मैट्रिक्स पर वायरल आरएनए का प्रतिलेखन;
– साइटोसोल में वायरल आरएनए का निर्यात;
– वायरल आरएनए का अनुवाद, प्रोटीन प्रसंस्करण;
– कोशिका झिल्ली पर वायरल कण का संयोजन;
– नवगठित विषाणु का विमोचन।
संक्रमण के लिए मुख्य प्रवेश बिंदु जननांग और पाचन तंत्र की श्लेष्मा झिल्ली हैं। श्लेष्म झिल्ली को नुकसान होने पर शरीर में वायरस का प्रवेश काफी सुविधाजनक होता है, लेकिन उनकी अनुपस्थिति में भी संक्रमण संभव है। इस मामले में, वायरस डेंड्राइटिक कोशिकाओं की प्रक्रियाओं द्वारा पकड़ लिया जाता है जो अंग के लुमेन में प्रवेश करते हैं। किसी भी मामले में, डेंड्राइटिक कोशिकाएं एचआईवी के साथ सबसे पहले संपर्क करती हैं। वे वायरस को क्षेत्रीय लिम्फ नोड में ले जाते हैं, जहां यह एंटीजन की प्रस्तुति के दौरान टी लिम्फोसाइटों के साथ डेंड्राइटिक कोशिकाओं की बातचीत के माध्यम से सीडी4+ टी कोशिकाओं को संक्रमित करता है।
एचआईवी का ग्रहण वायरस जीपी120 प्रोटीन के ट्रिमर और मेजबान कोशिका के झिल्ली ग्लाइकोप्रोटीन सीडी4 की पारस्परिक पहचान के कारण होता है। उनकी अंतःक्रिया के लिए जिम्मेदार क्षेत्र दोनों अणुओं पर स्थानीयकृत हैं। जीपी120 अणु पर, संकेतित क्षेत्र इसके सी-टर्मिनल भाग (अवशेष 420-469) में स्थित है, इसके अलावा, सीडी4 के साथ इंटरेक्शन साइट के निर्माण के लिए 3 और क्षेत्र महत्वपूर्ण हैं, और एक क्षेत्र (254-274) झिल्ली CD4 से बंधने के बाद कोशिका में वायरस के प्रवेश के लिए जिम्मेदार। सीडी4 अणु पर, जीपी120 के लिए बाइंडिंग साइट एन-टर्मिनल वी डोमेन (डी1) में स्थित है और इसमें अवशेषों 31-57 और 81-94 के अनुक्रम शामिल हैं।
चूँकि CD4 अणु एचआईवी के लिए रिसेप्टर के रूप में कार्य करता है, इस वायरस की लक्ष्य कोशिकाओं की सीमा इसकी अभिव्यक्ति (तालिका 4.20) से निर्धारित होती है। स्वाभाविक रूप से, इसका मुख्य लक्ष्य सीडी4+ टी लिम्फोसाइट्स, साथ ही दोनों कोरसेप्टर्स (सीडी4 और सीडी8) को व्यक्त करने वाले अपरिपक्व थाइमोसाइट्स हैं। डेंड्राइटिक कोशिकाएं और मैक्रोफेज जो झिल्ली पर सीडी4 को कमजोर रूप से व्यक्त करते हैं, वे भी प्रभावी रूप से वायरस से संक्रमित होते हैं और इसके सक्रिय उत्पादक के रूप में काम करते हैं (डेंड्रिटिक कोशिकाओं में एचआईवी प्रतिकृति टी लिम्फोसाइटों की तुलना में भी अधिक है)। एचआईवी लक्ष्यों में सतह पर कम से कम थोड़ी मात्रा में सीडी4 युक्त अन्य कोशिकाएं भी शामिल हैं - ईोसिनोफिल्स, मेगाकार्योसाइट्स, एंडोथेलियल कोशिकाएं, कुछ उपकला कोशिकाएं (थाइमिक एपिथेलियम, आंतों की एम-कोशिकाएं) और तंत्रिका कोशिकाएं(न्यूरॉन्स, माइक्रोग्लियल कोशिकाएं, एस्ट्रोसाइट्स, ऑलिगोडेंड्रोसाइट्स), शुक्राणुजोज़ा, कोरियोएलैंटोइस कोशिकाएं, धारीदार मांसपेशियां।
680 अध्याय 4. शरीर की रक्षा और क्षति में प्रतिरक्षा...
तालिका 4.20. अधिग्रहीत इम्युनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम में प्रतिरक्षाविज्ञानी मापदंडों की स्थिति
अनुक्रमणिका | प्रीक्लीनिकल | नैदानिक चरण |
अभिव्यक्तियों |
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लिम्फोसाइट गिनती | ||
सामान्य या कम | प्रति 200 से कम कोशिकाएँ |
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1 μl रक्त |
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सामान्य या बढ़ा हुआ | सामान्य या कम |
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(प्रतिशत हो सकता है |
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CD4+ /CD8+ अनुपात | ||
Th1/Th2 अनुपात | सामान्य या कम | |
साइटोटोक्सिसिटी गतिविधि | प्रचारित | |
ical टी कोशिकाएं | ||
टी सेल प्रतिक्रिया | सामान्य या कम | तीव्र अवसाद |
माइटोजेन्स को | ||
सामान्य या कम | ||
एंटीजेनमिया | पर प्रकट होता है | अनुपस्थित |
2-8 सप्ताह | ||
परिसंचरण में एंटीबॉडीज | आमतौर पर बाद में दिखाई देते हैं | उपस्थित |
में घुलनशील कारक | α-श्रृंखला के घुलनशील रूप IL-2R, CD8, TNFR, |
|
प्रसार | β2-माइक्रोग्लोबुलिन, नियोप्टेरिन |
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कार्य कम हो गया |
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लिम्फोइड ऊतक, एसो- | सामग्री में शीघ्र कमी | प्रबल दमन |
बलगम से युक्त | CD4+ T सेल में कमी | टी कोशिकाएँ, विशेष रूप से उपसमुच्चय |
मोटे गोले | CD4+ जनसंख्या |
|
सहज मुक्ति | सामान्य या उदास | अवसादग्रस्त |
कोशिकाओं में एचआईवी के प्रवेश के लिए आवश्यक अतिरिक्त अणु इसके कोरसेप्टर हैं - 2 केमोकाइन रिसेप्टर्स: CXCR4 (केमोकाइन CXCL12 के लिए रिसेप्टर) और CCR5 (केमोकाइन CCL4 और CCL5 के लिए रिसेप्टर)। कुछ हद तक, कोरसेप्टर की भूमिका एक दर्जन से अधिक केमोकाइन रिसेप्टर्स में निहित है। CXCR4 एचआईवी-1 उपभेदों के संवर्धन के लिए एक कोरसेप्टर के रूप में कार्य करता है टी सेल लाइनें, और CCR5 मैक्रोफेज लाइनों पर संवर्धित उपभेदों के लिए है (यह मैक्रोफेज, डेंड्राइटिक कोशिकाओं और CD4+ T कोशिकाओं पर भी मौजूद है)। इन दोनों रिसेप्टर्स को रोडोप्सिन-जैसे के रूप में वर्गीकृत किया गया है, जो उनसे जुड़े जी-प्रोटीन के माध्यम से कोशिका में एक संकेत संचारित करते हैं (धारा 4.1.1.2 देखें)। दोनों रसायनग्राही परस्पर क्रिया करते हैं
साथ जीपी120 प्रोटीन; इन रिसेप्टर्स के लिए बाइंडिंग साइट CD4 के साथ इंटरेक्शन के बाद gp120 अणु में खुलती है (चित्र 4.48)। अलग-अलग एचआईवी आइसोलेट्स कुछ कोरसेप्टर्स के लिए उनकी चयनात्मकता में भिन्न होते हैं। स्वागत में सहायक भूमिकाएचआईवी-2, विशेष रूप से एलएफए-1, आसंजन अणुओं द्वारा निभाई जाती है। जब डेंड्राइटिक कोशिकाएं परस्पर क्रिया में संक्रमित हो जाती हैं
साथ एचआईवी लेक्टिन रिसेप्टर शामिलडीसी-साइन।
4.7. रोग प्रतिरोधक क्षमता की कमी | |
जीपी120 के हाइपरवेरिएबल क्षेत्र
चावल। 4.48. इसके संक्रमण के दौरान वायरस और लक्ष्य कोशिका के बीच बातचीत की योजना। इलस्ट्रेटेड टी-सेल रिसेप्टर अणुओं और एचआईवी -1 अणुओं की बातचीत के विकल्पों में से एक है, जो सेल में वायरस के प्रवेश को सुनिश्चित करता है।
कोशिका झिल्ली के साथ वायरल आवरण के संलयन में कोरसेप्टर्स महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं। वायरल पक्ष पर, जीपी41 प्रोटीन संलयन में एक प्रमुख भूमिका निभाता है। वायरस के फ़्यूज़न (संलयन) और "अनड्रेसिंग" चरणों के बाद, एक रिवर्स कॉम्प्लेक्स बनता है, जो डबल-स्ट्रैंडेड प्रोवायरल डीएनए के गठन के साथ रिवर्स ट्रांसक्रिप्शन प्रदान करता है।
वायरल एंजाइम इंटीग्रेज की मदद से, सीडीएनए कोशिका के डीएनए में एकीकृत हो जाता है, जिससे एक प्रोवायरस बनता है। सेलुलर जीनोम में एचआईवी जीन के एकीकरण की ख़ासियत यह है कि इसमें कोशिका विभाजन की आवश्यकता नहीं होती है। एकीकरण के परिणामस्वरूप, एक अव्यक्त संक्रमण बनता है, जिसमें आमतौर पर मेमोरी टी कोशिकाएं, "निष्क्रिय" मैक्रोफेज शामिल होते हैं, जो संक्रमण के भंडार के रूप में काम करते हैं।
एचआईवी प्रतिकृति मुख्य रूप से या विशेष रूप से सक्रिय कोशिकाओं में होती है। जब सीडी4+ टी कोशिकाएं सक्रिय होती हैं, तो प्रतिलेखन कारक एनएफ-केबी प्रेरित होता है, जो सेलुलर और वायरल डीएनए दोनों के प्रमोटरों से जुड़ता है। सेलुलर आरएनए पोलीमरेज़ वायरल आरएनए को ट्रांसक्राइब करता है। टैट और रेव जीन दूसरों की तुलना में पहले ट्रांसक्राइब किए जाते हैं, जिनके उत्पाद वायरल प्रतिकृति में शामिल होते हैं। टैट एक प्रोटीन है जो लंबे टर्मिनल अनुक्रमों (एलटीआर) के साथ इंटरैक्ट करता है, जो वायरल ट्रांस्क्रिप्शन की दर को तेजी से बढ़ाता है। रेव एक प्रोटीन है जो नाभिक से वायरल एमआरएनए प्रतिलेखों, दोनों स्प्लिस्ड और अनस्प्लिस्ड, के बाहर निकलने को बढ़ावा देता है। नाभिक से जारी वायरल एमआरएनए संरचनात्मक और नियामक प्रोटीन के संश्लेषण के लिए एक टेम्पलेट के रूप में कार्य करता है। संरचनात्मक प्रोटीन गैग, एनवी, पोल एक वायरल कण बनाते हैं जो कोशिका से निकलता है।
माइटोजेन के साथ लिम्फोसाइटों का उत्तेजना एचआईवी प्रतिकृति और इसके साइटोपैथोजेनिक प्रभाव को बढ़ाता है। इसे कोशिका सक्रियण के साथ आने वाले अंतर्जात कारकों द्वारा सुगम बनाया जा सकता है, जो सक्रिय लिम्फोसाइट्स और मैक्रोफेज में प्रेरित होते हैं (NF-κB का उल्लेख पहले ही किया जा चुका है)। साइटोकिन्स, विशेष रूप से TNFα और IL-6 भी ऐसे कारक हो सकते हैं। पहला एचआईवी जीन के प्रतिलेखन को सक्रिय करता है, दूसरा मेजबान कोशिकाओं में एचआईवी की अभिव्यक्ति को उत्तेजित करता है। कॉलोनी-उत्तेजक कारक जीएम-सीएसएफ और जी-सीएसएफ का समान प्रभाव होता है। IL-1, IL-2, IL-3 और IFNγ एचआईवी सक्रियण के लिए सहकारक के रूप में कार्य कर सकते हैं। अधिवृक्क ग्रंथियों के ग्लुकोकोर्तिकोइद हार्मोन एचआईवी के आनुवंशिक कार्यक्रम के कार्यान्वयन में योगदान करते हैं। IL-4, IL-7 और IFNα का विपरीत प्रभाव पड़ता है।
एचआईवी एंटीजन के प्रति प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया
तीव्र वायरल संक्रमण की विशेषता एंटीजन-विशिष्ट CD4+ और CD8+ T कोशिकाओं का अपेक्षाकृत तेजी से निर्माण होता है जो IFNγ को संश्लेषित करते हैं। इससे रक्त में वायरस की मात्रा में तेजी से गिरावट आती है, लेकिन उसका गायब होना नहीं। एचआईवी संक्रमण के प्रति सेलुलर प्रतिक्रिया में एंटीजन-विशिष्ट सीडी4+ टी सहायक कोशिकाओं और सीडी8+ टी किलर कोशिकाओं का निर्माण होता है। अंतिम चरणों को छोड़कर, एड्स के पूरे दौरान साइटोटॉक्सिक सीडी8+ टी कोशिकाओं का पता लगाया जाता है, जबकि वायरस-विशिष्ट सीडी4+ टी कोशिकाओं का पता केवल रोग के शुरुआती चरणों में ही लगाया जाता है। सीडी8+ किलर टी कोशिकाएं वायरस के कोशिका छोड़ने से पहले ही संक्रमित कोशिकाओं को मार देती हैं, जिससे वायरल प्रतिकृति बाधित हो जाती है। रक्त प्लाज्मा में वायरस के अनुमापांक और विशिष्ट CD8+ T किलर कोशिकाओं की संख्या के बीच एक स्पष्ट विपरीत संबंध है। सीडी4+ और सीडी8+ एंटीजन-विशिष्ट टी कोशिकाओं की बढ़ी हुई प्रसार गतिविधि रोग की धीमी प्रगति से संबंधित है। बड़ी संख्या में सीडी8+ किलर टी कोशिकाओं वाले मरीजों में रोग की प्रगति धीमी होती है। सीडी4+ टी कोशिकाएं भी वायरल क्लीयरेंस में महत्वपूर्ण भूमिका निभाती हैं: एचआईवी एंटीजन और प्लाज्मा वायरस के स्तर पर सीडी4+ टी कोशिकाओं की प्रसारात्मक प्रतिक्रिया के बीच एक संबंध है। यह नोट किया गया कि विरेमिया की गंभीरता IFNγ की तुलना में IL-2 के उत्पादन के साथ अधिक निकटता से संबंधित है। क्रोनिक वायरल संक्रमण के दौरान, प्रभावकारी टी कोशिकाएं मात्रात्मक रूप से संरक्षित होती हैं, लेकिन वे कार्यात्मक रूप से बदल जाती हैं। CD4+ T कोशिकाओं की IL-2 को संश्लेषित करने की क्षमता कम हो जाती है; CD8+ T कोशिकाओं द्वारा साइटोटॉक्सिक अणुओं का निर्माण कमजोर हो जाता है। CD8+ T कोशिकाओं की प्रसार गतिविधि कम हो जाती है, माना जाता है कि यह CD4+ सहायक कोशिकाओं द्वारा IL-2 के कम उत्पादन का परिणाम है। एंटीवायरल सुरक्षा के कमजोर होने को CD4+ T कोशिकाओं के Th2-प्रकार के सहायकों में विभेदित होने से मदद मिलती है। यहां तक कि CD8+ साइटोटॉक्सिक टी लिम्फोसाइटों द्वारा संश्लेषित साइटोकिन्स के स्पेक्ट्रम को Th2 साइटोकिन्स की प्रबलता की विशेषता है।
यह उम्मीद करना स्वाभाविक होगा कि प्रतिरक्षा प्रक्रियाएं, जो कमजोर रूप में ही सही, एक हमलावर वायरस के जवाब में विकसित होती हैं, कम से कम सक्षम होंगी छोटी डिग्रीशरीर को संक्रमण से बचाएं. दरअसल, ऐसा होगा तो यही होगा प्रारम्भिक कालरोग। इसके बाद, एंटीजन-विशिष्ट CD4+ और CD8+ T कोशिकाओं की उपस्थिति के बावजूद, वायरस की गहन प्रतिकृति होती है। यह मान्यता प्राप्त एपिटोप्स में परिवर्तन के साथ वायरस के चयन का परिणाम है
बिगड़ा हुआ सेलुलर प्रतिरक्षा (टी सेल दोष) के कारण होने वाली स्थितियाँ गंभीर संयुक्त इम्यूनोडेफिशिएंसी सिंड्रोम हैं। कुछ रोगियों में, इम्युनोडेफिशिएंसी के ये रूप बेहद खतरनाक बीमारियों (यहां तक कि जीवन के लिए खतरा) के विकास का कारण बन सकते हैं, जबकि अन्य में - केवल मामूली स्वास्थ्य समस्याएं। आइए हम उन बीमारियों पर अधिक विस्तार से ध्यान दें जो सेलुलर प्रतिरक्षा ख़राब होने पर विकसित होती हैं।
त्वचा और श्लेष्म झिल्ली की पुरानी कैंडिडिआसिस
कैंडिडिआसिस (थ्रश) तब विकसित होता है जब फंगल संक्रमण से त्वचा और श्लेष्मा झिल्ली क्षतिग्रस्त हो जाती है। दुर्लभ मामलों में, संक्रमण आंतरिक अंगों तक फैल सकता है।कैंडिडिआसिस के विकास की संभावना चयनात्मक टी-सेल की कमी के साथ मौजूद है। कैंडिडिआसिस के उपचार के लिए विशेष के उपयोग की आवश्यकता होती है ऐंटिफंगल दवाएं(कुछ रोगियों को आजीवन रखरखाव चिकित्सा से गुजरना पड़ता है)।
मेटाफिसियल चॉन्ड्रोडिस्प्लासिया
यह बीमारी एक ऑटोसोमल रिसेसिव इम्यूनोडेफिशिएंसी डिसऑर्डर है। सजातीय विवाहों में आम. मेटाफिसियल चॉन्ड्रोडिस्प्लासिया से पीड़ित मरीजों के बाल पतले, भंगुर होते हैं और वायरल संक्रमण के प्रति अत्यधिक संवेदनशील होते हैं। कुछ मामलों में, अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण द्वारा रोग को ठीक किया जा सकता है।एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम
एक्स-लिंक्ड लिम्फोप्रोलिफेरेटिव सिंड्रोम की विशेषता एपस्टीन-बार वायरस के प्रति बढ़ती संवेदनशीलता है। एपस्टीन बार वायरसखतरनाक बीमारियों (संक्रामक मोनोन्यूक्लिओसिस, अप्लास्टिक एनीमिया, लिम्फ नोड्स का कैंसर, चिकन पॉक्स, वास्कुलाइटिस, हर्पीस) के विकास का कारण बन सकता है।ध्यान देने वाली बात यह है कि यह बीमारी केवल पुरुषों को ही विरासत में मिलती है।
