डायस्ट्रोफिन जीन में डे नोवो उत्परिवर्तन का पता लगाना और डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (नैदानिक ​​​​अवलोकन) में चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श के लिए इसका महत्व। चिकित्सा आनुवंशिकी

अध्याय 16 प्रजनन प्रणाली की ओटोजेनेसिस और इसके विकार

अध्याय 17 स्वास्थ्य, आनुवंशिक भार और वंशानुगत विकृति विज्ञान

अध्याय 18 वंशानुगत विकृति विज्ञान के पहले चरण के निदान की विधियाँ

अध्याय 19 वंशानुगत विकृति विज्ञान के दूसरे चरण के निदान की विधियाँ

भाग 3. पारंपरिक और गैर-पारंपरिक विरासत के साथ आणविक रोग। अलग-अलग वर्ग और ज्ञानशास्त्र। वंशानुगत विकृति विज्ञान अध्याय 21 मोनोजेनिक रोगों की रोकथाम

अध्याय 27

अध्याय 5 जीव की परिवर्तनशीलता

अध्याय 5 जीव की परिवर्तनशीलता

कुल जानकारी

किसी जीव की परिवर्तनशीलता उसके जीनोम की परिवर्तनशीलता है, जो किसी व्यक्ति के जीनोटाइपिक और फेनोटाइपिक अंतर को निर्धारित करती है और उसके जीनोटाइप और फेनोटाइप की विकासवादी विविधता का कारण बनती है (अध्याय 2 और 3 देखें)।

भ्रूण, भ्रूण, भ्रूण का अंतर्गर्भाशयी विकास, मानव शरीर के आगे के प्रसवोत्तर विकास (शैशवावस्था, बचपन, किशोरावस्था, किशोरावस्था, वयस्कता, उम्र बढ़ने और मृत्यु) को विलय के दौरान गठित ओटोजेनेसिस के आनुवंशिक कार्यक्रम के अनुसार किया जाता है। मातृ और पितृ जीनोम (अध्याय 2 और 12 देखें)।

ओटोजेनेसिस के दौरान, किसी व्यक्ति के जीव का जीनोम और उसमें एन्कोड की गई जानकारी कारकों के प्रभाव में निरंतर परिवर्तन से गुजरती है पर्यावरण. जीनोम में उत्पन्न होने वाले परिवर्तन पीढ़ी-दर-पीढ़ी प्रसारित हो सकते हैं, जिससे वंशजों में जीव की विशेषताओं और फेनोटाइप में परिवर्तनशीलता आ सकती है।

XX सदी की शुरुआत में। जर्मन प्राणी विज्ञानी डब्ल्यू हैकर ने जीनोटाइप और फेनोटाइप के बीच संबंधों और संबंधों के अध्ययन और उनकी परिवर्तनशीलता के विश्लेषण के लिए समर्पित आनुवंशिकी की दिशा को उजागर किया, और इसे कहा फेनोजेनेटिक्स।

वर्तमान में, फेनोजेनेटिक्स परिवर्तनशीलता के दो वर्गों को अलग करता है: गैर-वंशानुगत (या संशोधन), जो पीढ़ी से पीढ़ी तक प्रसारित नहीं होता है, और वंशानुगत, जो पीढ़ी से पीढ़ी तक प्रसारित होता है।

बदले में, वंशानुगत परिवर्तनशीलता भी दो वर्गों की हो सकती है: संयोजनात्मक (पुनर्संयोजन) और उत्परिवर्तनात्मक। प्रथम वर्ग की परिवर्तनशीलता तीन तंत्रों द्वारा निर्धारित की जाती है: निषेचन के दौरान युग्मकों का यादृच्छिक मुठभेड़; क्रॉसिंग ओवर, या अर्धसूत्रीविभाजन (अर्धसूत्रीविभाजन के पहले विभाजन के प्रोफ़ेज़ में समजात गुणसूत्रों के बीच समान वर्गों का आदान-प्रदान); माइटोसिस और अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान बेटी कोशिकाओं के निर्माण के दौरान विभाजन के ध्रुवों के लिए समजात गुणसूत्रों का स्वतंत्र विचलन। दूसरे की परिवर्तनशीलता

वर्ग बिंदु, गुणसूत्र और जीनोमिक उत्परिवर्तन के कारण होता है (नीचे देखें)।

आइए हम किसी जीव की परिवर्तनशीलता के विभिन्न वर्गों और प्रकारों पर क्रमिक रूप से विचार करें विभिन्न चरणउसका व्यक्तिगत विकास.

युग्मकों के निषेचन के दौरान परिवर्तनशीलता और नवजात जीव के जीनोम के कामकाज की शुरुआत

मातृ एवं पितृ जीनोम एक दूसरे से अलग-अलग कार्य नहीं कर सकते।

केवल दो पैतृक जीनोम, एक युग्मनज में एकजुट होकर, आणविक जीवन के उद्भव, एक नए के उद्भव को सुनिश्चित करते हैं गुणवत्ता की स्थिति- जैविक पदार्थ के गुणों में से एक।

अंजीर पर. 23 युग्मकों के निषेचन के दौरान दो पैतृक जीनोमों की परस्पर क्रिया के परिणाम दिखाता है।

निषेचन सूत्र के अनुसार: युग्मनज \u003d अंडा + शुक्राणु, युग्मनज के विकास की शुरुआत एक डबल (द्विगुणित) के गठन का क्षण है जब माता-पिता युग्मकों के दो अगुणित सेट मिलते हैं। तभी आणविक जीवन का जन्म होता है और क्रमिक प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला शुरू होती है जो पहले युग्मनज के जीनोटाइप के जीन की अभिव्यक्ति पर आधारित होती है, और फिर उससे निकलने वाली बेटी दैहिक कोशिकाओं के जीनोटाइप पर आधारित होती है। शरीर की सभी कोशिकाओं के जीनोटाइप की संरचना में व्यक्तिगत जीन और जीन के समूह ऑन्टोजेनेसिस के आनुवंशिक कार्यक्रम के कार्यान्वयन के दौरान "चालू" और "बंद" होने लगते हैं।

चल रही घटनाओं में अग्रणी भूमिका अंडे की होती है, जिसमें नाभिक और साइटोप्लाज्म में नाभिक के लिए आवश्यक सभी चीजें होती हैं।

चावल। 23.युग्मकों के निषेचन के दौरान दो पैतृक जीनोम की परस्पर क्रिया के परिणाम (क्रमशः www.bio.1september.ru; www.bio.fizteh.ru; www.vetfac.nsau.edu.ru से चित्र)

जीवन की और जीवन की निरंतरता संरचनात्मक और कार्यात्मक घटकनाभिक और साइटोप्लाज्म (सार)। जैविक मातृसत्ता)।दूसरी ओर, शुक्राणु में डीएनए होता है और इसमें साइटोप्लाज्म के घटक नहीं होते हैं। अंडे में प्रवेश करने के बाद, शुक्राणु कोशिका का डीएनए उसके डीएनए के संपर्क में आता है, और इस प्रकार जीव के पूरे जीवन में काम करने वाला मुख्य आणविक तंत्र युग्मनज में "चालू" होता है: दो पैतृक जीनोम का डीएनए-डीएनए इंटरैक्शन . कड़ाई से बोलते हुए, जीनोटाइप सक्रिय होता है, जो मातृ और पितृ मूल के डीएनए के न्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों के लगभग बराबर भागों द्वारा दर्शाया जाता है (साइटोप्लाज्म के एमटीडीएनए को ध्यान में रखे बिना)। आइए जो कहा गया है उसे सरल बनाएं: युग्मनज में आणविक जीवन की शुरुआत अंडे के आंतरिक वातावरण (इसके होमोस्टैसिस) और उसके बाद के सभी आणविक जीवन की स्थिरता का उल्लंघन है बहुकोशिकीय जीव- पर्यावरणीय कारकों या दो विपरीत अवस्थाओं के बीच संतुलन के संपर्क में आने वाले होमोस्टैसिस को बहाल करने की इच्छा: स्थिरता एक तरफऔर परिवर्तनशीलता दूसरे के साथ।ये कारण-और-प्रभाव संबंध हैं जो ओटोजेनेसिस के दौरान किसी जीव के आणविक जीवन के उद्भव और निरंतरता को निर्धारित करते हैं।

आइए अब हम विकास के उत्पाद के रूप में जीव के जीनोम की परिवर्तनशीलता के परिणामों और महत्व पर अपना ध्यान केंद्रित करें। सबसे पहले, शरीर की सभी कोशिकाओं, ऊतकों, अंगों और प्रणालियों के युग्मनज या मूल कोशिका के जीनोटाइप की विशिष्टता के प्रश्न पर विचार करें।

निषेचन स्वयं संयोग से होता है: एक मादा युग्मक को नर स्खलन में निहित 200-300 मिलियन शुक्राणुओं में से केवल एक नर युग्मक द्वारा निषेचित किया जाता है। यह स्पष्ट है कि प्रत्येक अंडाणु और प्रत्येक शुक्राणु कई जीनोटाइपिक और द्वारा एक दूसरे से भिन्न होते हैं फेनोटाइपिक लक्षण: जीन की संरचना और संयोजन में परिवर्तित या अपरिवर्तित की उपस्थिति (संयोजी परिवर्तनशीलता के परिणाम), डीएनए न्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों के विभिन्न अनुक्रम, विभिन्न आकार, आकार, कार्यात्मक गतिविधि (गतिशीलता), युग्मक परिपक्वता, आदि। यह ये अंतर हैं जो इसे बनाते हैं किसी भी युग्मक के जीनोम की विशिष्टता के बारे में बात करना संभव है और, परिणामस्वरूप, युग्मनज और पूरे जीव का जीनोटाइप: युग्मकों का यादृच्छिक निषेचन आनुवंशिक रूप से जन्म सुनिश्चित करता है अद्वितीय जीवव्यक्तिगत।

दूसरे शब्दों में, किसी व्यक्ति का आणविक जीवन (साथ ही सामान्य रूप से जैविक प्राणी का जीवन) एक "भाग्य का उपहार" है या, यदि आप चाहें, तो एक "दिव्य उपहार" है, क्योंकि किसी व्यक्ति के बजाय वही

सम्भावना यह है कि उसके भाई-बहन आनुवंशिक रूप से भिन्न पैदा हो सकते हैं।

आइए अब वंशानुगत सामग्री की स्थिरता और परिवर्तनशीलता के बीच संतुलन के बारे में अपना तर्क जारी रखें। में व्यापक अर्थ, इस तरह के संतुलन को बनाए रखना आंतरिक (होमियोस्टैसिस) और बाहरी पर्यावरणीय कारकों (प्रतिक्रिया दर) के प्रभाव के तहत वंशानुगत सामग्री की स्थिरता का एक साथ संरक्षण और परिवर्तन (परिवर्तन) है। होमोस्टैसिस दो जीनोम के संलयन के कारण जीनोटाइप पर निर्भर करता है (चित्र 23 देखें)। प्रतिक्रिया दर पर्यावरणीय कारकों के साथ जीनोटाइप की बातचीत से निर्धारित होती है।

प्रतिक्रिया का मानदंड और सीमा

वह विशिष्ट तरीका जिसमें कोई जीव पर्यावरणीय कारकों पर प्रतिक्रिया करता है, कहलाता है प्रतिक्रिया मानदंड.यह जीन और जीनोटाइप हैं जो व्यक्तिगत लक्षणों और पूरे जीव के फेनोटाइप के विकास और संशोधनों की सीमा के लिए जिम्मेदार हैं। साथ ही, फेनोटाइप में जीनोटाइप की सभी संभावनाओं का एहसास नहीं होता है; फेनोटाइप - विशिष्ट पर्यावरणीय परिस्थितियों में जीनोटाइप के कार्यान्वयन का एक विशेष (एक व्यक्ति के लिए) मामला। इसलिए, उदाहरण के लिए, पूरी तरह से समान जीनोटाइप (सामान्य जीन का 100%) वाले मोनोज़ायगोटिक जुड़वां बच्चों के बीच, यदि जुड़वां बड़े होते हैं तो ध्यान देने योग्य फेनोटाइपिक अंतर प्रकट होते हैं। अलग-अलग स्थितियाँपर्यावरण।

प्रतिक्रिया दर संकीर्ण या व्यापक हो सकती है। पहले मामले में, स्थिरता एक अलग सुविधा(फेनोटाइप) पर्यावरण के प्रभाव की परवाह किए बिना लगभग संरक्षित है। संकीर्ण प्रतिक्रिया मानदंड वाले जीन के उदाहरण या गैर-प्लास्टिक जीनरक्त समूहों, आंखों के रंग, घुंघराले बालों आदि के एंटीजन के संश्लेषण को एन्कोडिंग करने वाले जीन के रूप में कार्य करते हैं। उनकी क्रिया किसी भी (जीवन के साथ संगत) बाहरी परिस्थितियों में समान होती है। दूसरे मामले में, किसी व्यक्तिगत गुण (फेनोटाइप) की स्थिरता पर्यावरण के प्रभाव के आधार पर बदलती है। व्यापक प्रतिक्रिया दर वाले जीन का एक उदाहरण या प्लास्टिक जीन- जीन जो रक्त में एरिथ्रोसाइट्स की संख्या को नियंत्रित करते हैं (चढ़ाई पर जाने वाले लोगों और पहाड़ से नीचे जाने वाले लोगों के लिए अलग-अलग)। व्यापक प्रतिक्रिया दर का एक अन्य उदाहरण रंग परिवर्तन है त्वचा(सनबर्न), शरीर पर पराबैंगनी विकिरण के संपर्क की तीव्रता और समय से जुड़ा हुआ है।

के बोल प्रतिक्रिया सीमा,किसी व्यक्ति (उसके जीनोटाइप) के आधार पर उसमें प्रकट होने वाले फेनोटाइपिक अंतर को ध्यान में रखा जाना चाहिए

"क्षीण" या "समृद्ध" पर्यावरणीय स्थितियाँ जिनमें जीव स्थित है। I.I की परिभाषा के अनुसार. श्मलहाउज़ेन (1946), "यह ऐसे लक्षण नहीं हैं जो विरासत में मिले हैं, बल्कि जीवों के अस्तित्व की स्थितियों में परिवर्तन के प्रति उनकी प्रतिक्रिया का मानदंड है।"

इस प्रकार, पर्यावरणीय परिस्थितियों में परिवर्तन होने पर प्रतिक्रिया के मानदंड और सीमा जीव की जीनोटाइपिक और फेनोटाइपिक परिवर्तनशीलता की सीमाएं हैं।

यह भी ध्यान दिया जाना चाहिए कि से आंतरिक फ़ैक्टर्सजीन और जीनोटाइप की फेनोटाइपिक अभिव्यक्ति को प्रभावित करते हुए, व्यक्ति के लिंग और उम्र का एक निश्चित महत्व होता है।

बाहरी और आंतरिक कारक जो लक्षणों और फेनोटाइप के विकास को निर्धारित करते हैं, अध्याय में दर्शाए गए मुख्य कारकों के तीन समूहों में शामिल हैं, जिनमें जीन और जीनोटाइप, इंटरमॉलिक्युलर (डीएनए-डीएनए) के तंत्र और माता-पिता के जीनोम के बीच इंटरजेनिक इंटरैक्शन और पर्यावरणीय कारक शामिल हैं।

निस्संदेह, किसी जीव के पर्यावरणीय परिस्थितियों के अनुकूलन का आधार (ओण्टोजेनेसिस का आधार) उसका जीनोटाइप है। विशेष रूप से, ऐसे जीनोटाइप वाले व्यक्ति जो पैथोलॉजिकल जीन और पर्यावरणीय कारकों के नकारात्मक प्रभावों का दमन प्रदान नहीं करते हैं, उन व्यक्तियों की तुलना में कम संतान छोड़ते हैं अवांछित प्रभावदबा दिए जाते हैं.

यह संभावना है कि अधिक व्यवहार्य जीवों के जीनोटाइप में विशेष जीन (संशोधक जीन) शामिल होते हैं जो "हानिकारक" जीन की कार्रवाई को इस तरह से दबा देते हैं कि सामान्य प्रकार के एलील उनके स्थान पर प्रभावी हो जाते हैं।

गैर वंशानुगत परिवर्तनशीलता

आनुवंशिक सामग्री की गैर-वंशानुगत परिवर्तनशीलता के बारे में बोलते हुए, हम फिर से एक व्यापक प्रतिक्रिया मानदंड के उदाहरण पर विचार करेंगे - के प्रभाव में त्वचा के रंग में परिवर्तन पराबैंगनी विकिरण. "सनबर्न" पीढ़ी-दर-पीढ़ी पारित नहीं होता है, अर्थात्। यह विरासत में नहीं मिला है, हालाँकि प्लास्टिक जीन इसकी घटना में शामिल हैं।

उसी तरह, चोटों के परिणाम विरासत में नहीं मिलते, सिकाट्रिकियल परिवर्तनजलने की बीमारी, शीतदंश, विषाक्तता और केवल पर्यावरणीय कारकों की कार्रवाई के कारण होने वाले कई अन्य लक्षणों के मामले में ऊतक और श्लेष्मा झिल्ली। साथ ही, इस बात पर जोर दिया जाना चाहिए कि गैर-वंशानुगत परिवर्तन या संशोधन वंशानुगत से जुड़े होते हैं

प्राकृतिक गुण दिया गया जीव, क्योंकि वे विशिष्ट पर्यावरणीय परिस्थितियों में एक विशिष्ट जीनोटाइप की पृष्ठभूमि पर बनते हैं।

वंशानुगत संयोजनात्मक परिवर्तनशीलता

जैसा कि अध्याय की शुरुआत में कहा गया है, निषेचन के दौरान युग्मकों की यादृच्छिक बैठकों के तंत्र के अलावा, संयोजन परिवर्तनशीलता में अर्धसूत्रीविभाजन के पहले विभाजन में क्रॉसिंग के तंत्र और गठन के दौरान विभाजन के ध्रुवों के लिए गुणसूत्रों के स्वतंत्र विचलन शामिल हैं। माइटोसिस और अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान बेटी कोशिकाएं (अध्याय 9 देखें)।

अर्धसूत्रीविभाजन के प्रथम प्रभाग में पार होना

तंत्र के माध्यम से बदलते हुएपैतृक और मातृ मूल के जीनों के मिश्रण (विनिमय) के परिणामस्वरूप अर्धसूत्रीविभाजन के पहले विभाजन के प्रोफ़ेज़ में गुणसूत्र के साथ जीन का जुड़ाव नियमित रूप से परेशान होता है (चित्र 24)।

XX सदी की शुरुआत में। टी.के.एच. पर क्रॉसिंग के उद्घाटन पर। मॉर्गन और उनके छात्रों ने सुझाव दिया कि दो जीनों के बीच क्रॉसिंग ओवर न केवल एक में हो सकता है, बल्कि दो, तीन (क्रमशः, डबल और ट्रिपल क्रॉसिंग ओवर) और अधिक बिंदुओं पर भी हो सकता है। विनिमय बिंदुओं के ठीक निकट के क्षेत्रों में क्रॉसिंग-ओवर दमन नोट किया गया था; इसी दमन को कहते हैं दखल अंदाजी।

अंत में, उन्होंने गणना की: एक पुरुष अर्धसूत्रीविभाजन के लिए, 39 से 64 चियास्म या पुनर्संयोजन होते हैं, और एक महिला अर्धसूत्रीविभाजन के लिए - 100 चियास्म तक।

चावल। 24.अर्धसूत्रीविभाजन के पहले डिवीजन में पार करने की योजना (शेवचेंको वी.ए. एट अल., 2004 के अनुसार):

ए - अर्धसूत्रीविभाजन से पहले समजात गुणसूत्रों की बहन क्रोमैटिड; बी - वे पचीटीन के दौरान होते हैं (उनका सर्पिलीकरण दिखाई देता है); सी - वे डिप्लोटीन और डायकिनेसिस के दौरान होते हैं (तीर क्रॉसिंग-ओवर-चियास्मा के स्थानों, या विनिमय साइटों को इंगित करते हैं)

परिणामस्वरूप, उन्होंने निष्कर्ष निकाला कि क्रॉसिंग ओवर के दौरान गुणसूत्रों के साथ जीन का संबंध लगातार टूट जाता है।

क्रॉसिंग ओवर को प्रभावित करने वाले कारक

क्रॉसिंग ओवर शरीर में होने वाली नियमित आनुवंशिक प्रक्रियाओं में से एक है, जो सीधे तौर पर और अर्धसूत्रीविभाजन और यहां तक ​​कि माइटोसिस के दौरान कोशिकाओं की शारीरिक स्थिति के माध्यम से कई जीनों द्वारा नियंत्रित होती है।

क्रॉसओवर को प्रभावित करने वाले कारकों में शामिल हैं:

होमो- और विषमलैंगिक सेक्स ( हम बात कर रहे हैंहे माइटोटिक क्रॉसिंग ओवरड्रोसोफिला और रेशमकीट जैसे यूकेरियोट्स के नर और मादा में); इस प्रकार, ड्रोसोफिला में, क्रॉसिंग-ओवर सामान्य रूप से आगे बढ़ता है; रेशमकीट में - या तो सामान्य या अनुपस्थित; मनुष्यों में, मिश्रित ("तीसरे") लिंग पर और विशेष रूप से पुरुष और महिला उभयलिंगीपन में लिंग के विकास में विसंगतियों को पार करने की भूमिका पर ध्यान दिया जाना चाहिए (अध्याय 16 देखें);

क्रोमेटिन की संरचना; क्रॉसओवर आवृत्ति के लिए अलग - अलग क्षेत्रगुणसूत्र हेटरोक्रोमैटिक (सेंट्रोमेरिक और टेलोमेरिक क्षेत्र) और यूक्रोमैटिक क्षेत्रों के वितरण को प्रभावित करते हैं; विशेष रूप से, पेरीसेंट्रोमेरिक और टेलोमेरिक क्षेत्रों में, क्रॉसिंग ओवर की आवृत्ति कम हो जाती है, और क्रॉसिंग ओवर की आवृत्ति द्वारा निर्धारित जीन के बीच की दूरी, वास्तविक के अनुरूप नहीं हो सकती है;

शरीर की कार्यात्मक अवस्था; जैसे-जैसे उम्र बढ़ती है, गुणसूत्र सर्पिलीकरण की डिग्री और कोशिका विभाजन की दर बदल जाती है;

जीनोटाइप; इसमें ऐसे जीन होते हैं जो पार करने की आवृत्ति को बढ़ाते या घटाते हैं; उत्तरार्द्ध के "लॉकर" गुणसूत्र पुनर्व्यवस्था (व्युत्क्रम और अनुवाद) हैं, जो जाइगोटीन में गुणसूत्रों के सामान्य संयुग्मन को बाधित करते हैं;

बहिर्जात कारक: तापमान, आयनीकरण विकिरण और केंद्रित नमक समाधान, रासायनिक उत्परिवर्तन, दवाओं और हार्मोन के संपर्क में, एक नियम के रूप में, पार करने की आवृत्ति बढ़ जाती है।

अर्धसूत्रीविभाजन और माइटोटिक क्रॉसिंग ओवर और सीएचओ की आवृत्ति का उपयोग कभी-कभी दवाओं, कार्सिनोजेन्स, एंटीबायोटिक्स और अन्य रासायनिक यौगिकों के उत्परिवर्तजन प्रभाव को आंकने के लिए किया जाता है।

असमान पारगमन

दुर्लभ मामलों में, पार करने के दौरान, बहन क्रोमैटिड के असममित बिंदुओं पर विराम देखा जाता है, और उनका आदान-प्रदान होता है

असमान वर्गों द्वारा अलग किए गए हैं - यह है असमान क्रॉसओवर.

उसी समय, ऐसे मामलों का वर्णन किया जाता है जब माइटोसिस के दौरान समजात गुणसूत्रों का माइटोटिक संयुग्मन (बेमेल) देखा जाता है और नॉनसिस्टर क्रोमैटिड के बीच पुनर्संयोजन होता है। इस घटना को कहा जाता है जीन रूपांतरण.

इस तंत्र के महत्व को कम करके आंका नहीं जा सकता। उदाहरण के लिए, फ्लैंकिंग दोहराव के साथ समजात गुणसूत्रों की गलत जोड़ी के परिणामस्वरूप, PMP22 जीन वाले गुणसूत्र क्षेत्र का दोहरीकरण (दोहराव) या हानि (हटाना) हो सकता है, जिससे वंशानुगत ऑटोसोमल प्रमुखता का विकास होगा। मोटर संवेदी न्यूरोपैथीचारकोट-मैरी-टूस।

असमान क्रॉसिंग ओवर उत्परिवर्तन की घटना के तंत्रों में से एक है। उदाहरण के लिए, परिधीय प्रोटीन माइलिन PMP22 जीन द्वारा एन्कोड किया गया है, जो क्रोमोसोम 17 पर स्थित है और इसकी लंबाई लगभग 1.5 मिलियन बीपी है। यह जीन लगभग 30 केबी लंबे दो समजात दोहरावों से घिरा हुआ है। (दोहराव जीन के किनारों पर स्थित होते हैं)।

विशेष रूप से असमान क्रॉसिंग ओवर के परिणामस्वरूप कई उत्परिवर्तन स्यूडोजेन में होते हैं। फिर या तो एक एलील का टुकड़ा दूसरे एलील में स्थानांतरित किया जाता है, या स्यूडोजीन का एक टुकड़ा जीन में स्थानांतरित किया जाता है। उदाहरण के लिए, ऐसा उत्परिवर्तन तब नोट किया जाता है जब स्यूडोजेन अनुक्रम को एड्रेनोजेनिटल सिंड्रोम में 21-हाइड्रॉक्सीलेज़ जीन (CYP21B) में स्थानांतरित किया जाता है या जन्मजात हाइपरप्लासियाअधिवृक्क प्रांतस्था (अध्याय 14 और 22 देखें)।

इसके अलावा, असमान क्रॉसिंग ओवर के दौरान पुनर्संयोजन के कारण, एंटीजन को एन्कोडिंग करने वाले जीन के कई एलील रूप बन सकते हैं। एचएलए वर्गमैं।

माइटोसिस और अर्धसूत्रीविभाजन के दौरान बेटी कोशिकाओं के निर्माण के दौरान विभाजन ध्रुवों के लिए समजात गुणसूत्रों का स्वतंत्र विचलन

दैहिक कोशिका के माइटोसिस से पहले की प्रतिकृति की प्रक्रिया के कारण, डीएनए के न्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों की कुल संख्या दोगुनी हो जाती है। समजातीय गुणसूत्रों की एक जोड़ी का निर्माण दो पैतृक और दो मातृ गुणसूत्रों से होता है। जब इन चार गुणसूत्रों को दो बेटी कोशिकाओं में वितरित किया जाता है, तो प्रत्येक कोशिका को एक पैतृक और एक मातृ गुणसूत्र प्राप्त होगा (प्रत्येक जोड़ी गुणसूत्रों के लिए), लेकिन दोनों में से कौन सा, पहला या दूसरा, अज्ञात है। घटित होना

समजात गुणसूत्रों का यादृच्छिक वितरण। गणना करना आसान है: 23 जोड़े गुणसूत्रों के विभिन्न संयोजनों के कारण, बेटी कोशिकाओं की कुल संख्या 2 23 होगी, या गुणसूत्र संयोजनों और उन पर स्थित जीनों के 8 मिलियन (8 χ 10 6) से अधिक प्रकार होंगे। नतीजतन, बेटी कोशिकाओं में गुणसूत्रों के यादृच्छिक वितरण के साथ, उनमें से प्रत्येक का अपना अनूठा कैरियोटाइप और जीनोटाइप होगा (क्रमशः गुणसूत्रों और उनसे जुड़े जीन के संयोजन का अपना संस्करण)। संतति कोशिकाओं में गुणसूत्रों के रोगात्मक वितरण की संभावना पर भी ध्यान दिया जाना चाहिए। उदाहरण के लिए, केवल एक (पैतृक या मातृ मूल) एक्स गुणसूत्र वाली दो बेटी कोशिकाओं में से एक को मारने से मोनोसॉमी हो जाएगी (शेरशेव्स्की-टर्नर सिंड्रोम, कैरियोटाइप 45, एक्सओ), तीन समान ऑटोसोम को मारने से ट्राइसॉमी (डाउन सिंड्रोम, 47) हो जाएगी। XY ,+21; पटौ, 47,XX,+13 और एडवाड्स, 47,XX,+18; अध्याय 2 भी देखें)।

जैसा कि अध्याय 5 में बताया गया है, दो पैतृक या दो मातृ गुणसूत्र एक साथ एक बेटी कोशिका में प्रवेश कर सकते हैं - यह गुणसूत्रों की एक विशिष्ट जोड़ी के लिए एकपक्षीय आइसोडिसॉमी है: सिल्वर-रसेल सिंड्रोम (दो मातृ गुणसूत्र 7), बेकविथ-विडमैन (दो पैतृक गुणसूत्र 11) , एंजेलमैन (दो पैतृक गुणसूत्र 15), प्रेडर-विली (दो मातृ गुणसूत्र 15)। सामान्य तौर पर, गुणसूत्र वितरण विकारों की मात्रा सभी के 1% तक पहुँच जाती है गुणसूत्र संबंधी विकारएक व्यक्ति में. ये विकार अत्यधिक विकासवादी महत्व के हैं, क्योंकि वे मानव कैरियोटाइप, जीनोटाइप और फेनोटाइप की जनसंख्या विविधता बनाते हैं। इसके अलावा, प्रत्येक पैथोलॉजिकल वैरिएंट विकास का एक अनूठा उत्पाद है।

दूसरे अर्धसूत्रीविभाजन के परिणामस्वरूप 4 संतति कोशिकाएँ बनती हैं। उनमें से प्रत्येक को सभी 23 गुणसूत्रों में से एक मातृ या पैतृक गुणसूत्र प्राप्त होगा।

कन्नी काटना संभावित त्रुटियाँअपनी आगे की गणना में, हम इसे एक नियम के रूप में लेंगे: दूसरे अर्धसूत्रीविभाजन के परिणामस्वरूप, 8 मिलियन प्रकार भी बनते हैं नर युग्मकऔर 8 मिलियन विकल्प मादा युग्मक. फिर इस प्रश्न का उत्तर कि जब दो युग्मक मिलते हैं तो गुणसूत्रों और उन पर स्थित जीनों के संयोजन के प्रकारों की कुल मात्रा क्या होती है, निम्नलिखित है: 2 46 या 64 χ 10 12, यानी। 64 ट्रिलियन.

दो युग्मकों के मिलन पर जीनोटाइप की ऐसी (सैद्धांतिक रूप से संभव) संख्या का निर्माण जीनोटाइप की विविधता के अर्थ को स्पष्ट रूप से समझाता है।

संयोजनात्मक परिवर्तनशीलता का मूल्य

संयुक्त परिवर्तनशीलता न केवल वंशानुगत सामग्री की विविधता और विशिष्टता के लिए महत्वपूर्ण है, बल्कि डीएनए अणु की स्थिरता की बहाली (मरम्मत) के लिए भी महत्वपूर्ण है जब इसके दोनों स्ट्रैंड क्षतिग्रस्त हो जाते हैं। एक उदाहरण एक बिना मरम्मत वाले घाव के विपरीत एकल-फंसे डीएनए गैप का गठन है। मरम्मत में सामान्य डीएनए स्ट्रैंड को शामिल किए बिना परिणामी अंतर को स्पष्ट रूप से ठीक नहीं किया जा सकता है।

उत्परिवर्तनीय परिवर्तनशीलता

संयोजन परिवर्तनशीलता के परिणामस्वरूप जीनोटाइप और फेनोटाइप की विशिष्टता और विविधता के साथ-साथ, मानव जीनोम और फिनोम की परिवर्तनशीलता में एक बड़ा योगदान वंशानुगत उत्परिवर्तनीय परिवर्तनशीलता और परिणामी आनुवंशिक विविधता द्वारा किया जाता है।

डीएनए के न्यूक्लियोटाइड अनुक्रमों में बदलाव को सशर्त रूप से उत्परिवर्तन और में विभाजित किया जा सकता है आनुवंशिक बहुरूपता(अध्याय 2 देखें)। उसी समय, यदि जीनोटाइप विषमता जीनोम परिवर्तनशीलता की एक स्थिर (सामान्य) विशेषता है, तो उत्परिवर्तनीय परिवर्तनशीलता- यह आमतौर पर उसकी विकृति है।

जीनोम की पैथोलॉजिकल परिवर्तनशीलता के पक्ष में, उदाहरण के लिए, असमान क्रॉसिंग ओवर, बेटी कोशिकाओं के निर्माण के दौरान विभाजन के ध्रुवों के लिए गुणसूत्रों का गलत विचलन, आनुवंशिक यौगिकों और एलील श्रृंखला की उपस्थिति गवाही देती है। दूसरे शब्दों में, वंशानुगत संयोजन और उत्परिवर्तनीय परिवर्तनशीलता मनुष्यों में महत्वपूर्ण जीनोटाइपिक और फेनोटाइपिक विविधता द्वारा प्रकट होती है।

आइए शब्दावली स्पष्ट करें और विचार करें सामान्य मुद्देउत्परिवर्तन सिद्धांत.

उत्परिवर्तन के सिद्धांत के सामान्य प्रश्न

उत्परिवर्तनएक बदलाव है संरचनात्मक संगठन, वंशानुगत सामग्री और उसके द्वारा संश्लेषित प्रोटीन की मात्रा और/या कार्यप्रणाली। यह अवधारणा सबसे पहले ह्यू डी व्रीस द्वारा प्रस्तावित की गई थी

1901-1903 में अपने काम "म्यूटेशनल थ्योरी" में, जहां उन्होंने उत्परिवर्तन के मुख्य गुणों का वर्णन किया। वे:

अचानक उठो;

पीढ़ी-दर-पीढ़ी हस्तांतरित;

प्रमुख प्रकार (हेटरोज्यगोट्स और होमोजीगोट्स में प्रकट) और अप्रभावी प्रकार (होमोज्यगोट्स में प्रकट) द्वारा विरासत में मिला;

निर्देशित नहीं (किसी भी स्थान को "उत्परिवर्तित" करता है, जिससे छोटे परिवर्तन होते हैं या महत्वपूर्ण संकेत प्रभावित होते हैं);

द्वारा फेनोटाइपिक अभिव्यक्तिहानिकारक (अधिकांश उत्परिवर्तन), लाभकारी (अत्यंत दुर्लभ), या उदासीन हैं;

दैहिक और रोगाणु कोशिकाओं में होता है।

इसके अलावा, एक ही उत्परिवर्तन बार-बार हो सकता है।

उत्परिवर्तन प्रक्रियाया उत्परिवर्तन, उत्परिवर्तजनों के प्रभाव में उत्परिवर्तन के गठन की एक निरंतर चलने वाली प्रक्रिया है - पर्यावरणीय कारक जो वंशानुगत सामग्री को नुकसान पहुंचाते हैं।

पहला सतत उत्परिवर्तन सिद्धांत 1889 में सेंट पीटर्सबर्ग विश्वविद्यालय के एक रूसी वैज्ञानिक एस.आई. द्वारा प्रस्तावित। कोरज़िन्स्की ने अपनी पुस्तक "हेटेरोजेनेसिस एंड इवोल्यूशन" में लिखा है।

जैसा कि वर्तमान समय में आमतौर पर माना जाता है, उत्परिवर्तन बिना किसी दृश्य परिवर्तन के, अनायास ही प्रकट हो सकते हैं। बाहरी कारण, लेकिन कोशिका और शरीर में आंतरिक स्थितियों के प्रभाव में - यह सहज उत्परिवर्तनया सहज उत्परिवर्तन.

जोखिम के कारण कृत्रिम रूप से उत्पन्न उत्परिवर्तन बाह्य कारकभौतिक, रासायनिक या जैविक प्रकृति, प्रेरित उत्परिवर्तन हैं, या प्रेरित उत्परिवर्तन.

सबसे आम उत्परिवर्तन कहलाते हैं प्रमुख उत्परिवर्तन(उदाहरण के लिए, डचेन-बेकर मायोडिस्ट्रॉफी, सिस्टिक फाइब्रोसिस, सिकल सेल एनीमिया, फेनिलकेटोनुरिया, आदि के लिए जीन में उत्परिवर्तन)। अब वाणिज्यिक किट बनाए गए हैं जो आपको स्वचालित रूप से उनमें से सबसे महत्वपूर्ण की पहचान करने की अनुमति देते हैं।

नये होने वाले उत्परिवर्तनों को नये उत्परिवर्तन या म्यूटेशन कहा जाता है। नये सिरे से.उदाहरण के लिए, इनमें ऐसे उत्परिवर्तन शामिल हैं जो कई ऑटोसोमल प्रमुख बीमारियों का कारण बनते हैं, जैसे एकॉन्ड्रोप्लासिया (10% मामले पारिवारिक रूप हैं), रेक्लिंगहौसेन टाइप I न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस (50-70% पारिवारिक रूप हैं), अल्जाइमर रोग, हंटिंगटन कोरिया।

किसी जीन (विशेषता) की सामान्य अवस्था से रोगात्मक अवस्था में होने वाले उत्परिवर्तन को कहा जाता है सीधा।

से उत्परिवर्तन रोग संबंधी स्थितिजीन (विशेषता) को सामान्य अवस्थारिवर्स या कहा जाता है प्रत्यावर्तन.

उलटने की क्षमता पहली बार 1935 में एन.वी. द्वारा स्थापित की गई थी। टिमोफीव-रेसोव्स्की।

जीन में बाद के उत्परिवर्तन जो प्राथमिक उत्परिवर्ती फेनोटाइप को दबाते हैं, कहलाते हैं दमनकारी.दमन हो सकता है आंतरिक(पुनर्स्थापित करता है कार्यात्मक गतिविधिगिलहरी; अमीनो एसिड मूल से मेल नहीं खाता है, अर्थात। कोई वास्तविक उत्क्रमणीयता नहीं है) और असाधारण(टीआरएनए की संरचना बदल जाती है, जिसके परिणामस्वरूप उत्परिवर्ती टीआरएनए दोषपूर्ण ट्रिपलेट द्वारा एन्कोड किए गए एक के बजाय पॉलीपेप्टाइड में एक और अमीनो एसिड शामिल करता है)।

दैहिक कोशिकाओं में उत्परिवर्तन को कहा जाता है दैहिक उत्परिवर्तन.वे पैथोलॉजिकल सेल क्लोन (पैथोलॉजिकल कोशिकाओं का एक सेट) बनाते हैं और, शरीर में सामान्य और पैथोलॉजिकल कोशिकाओं की एक साथ उपस्थिति के मामले में, सेलुलर मोज़ेकवाद को जन्म देते हैं (उदाहरण के लिए, अलब्राइट के वंशानुगत ऑस्टियोडिस्ट्रॉफी में, रोग की अभिव्यक्ति इस पर निर्भर करती है) असामान्य कोशिकाओं की संख्या)।

दैहिक उत्परिवर्तन या तो पारिवारिक या छिटपुट (गैर-पारिवारिक) हो सकते हैं। वे विकास को रेखांकित करते हैं प्राणघातक सूजनऔर समय से पहले उम्र बढ़ने की प्रक्रिया।

पहले, यह एक सिद्धांत माना जाता था कि दैहिक उत्परिवर्तन विरासत में नहीं मिलते हैं। हाल के वर्षों में, दैहिक कोशिकाओं में उत्परिवर्तन द्वारा प्रकट कैंसर के 90% मल्टीफैक्टोरियल रूपों और 10% मोनोजेनिक रूपों की वंशानुगत प्रवृत्ति का पीढ़ी दर पीढ़ी संचरण सिद्ध हो चुका है।

जनन कोशिकाओं में उत्परिवर्तन को कहा जाता है रोगाणु उत्परिवर्तन.ऐसा माना जाता है कि वे दैहिक उत्परिवर्तन की तुलना में कम आम हैं, सभी वंशानुगत और कुछ जन्मजात बीमारियों का आधार हैं, पीढ़ी-दर-पीढ़ी प्रसारित होते हैं, और पारिवारिक और छिटपुट भी हो सकते हैं। सामान्य उत्परिवर्तन का सबसे अधिक अध्ययन किया जाने वाला क्षेत्र भौतिक है और, विशेष रूप से, विकिरण उत्परिवर्तन.आयनकारी विकिरण का कोई भी स्रोत मानव स्वास्थ्य के लिए हानिकारक है; एक नियम के रूप में, उनके पास एक शक्तिशाली उत्परिवर्तजन, टेराटोजेनिक और कार्सिनोजेनिक प्रभाव होता है। विकिरण की एक खुराक का उत्परिवर्ती प्रभाव क्रोनिक विकिरण की तुलना में बहुत अधिक है; 10 रेड की विकिरण खुराक मनुष्यों में उत्परिवर्तन दर को दोगुना कर देती है। यह सिद्ध हो चुका है कि आयनीकृत विकिरण उत्परिवर्तन का कारण बन सकता है

वंशानुगत (जन्मजात) और ऑन्कोलॉजिकल रोगऔर डीएनए प्रतिकृति त्रुटियों को प्रेरित करने के लिए पराबैंगनी।

सबसे बड़ा ख़तरा है रासायनिक उत्परिवर्तन.विश्व में लगभग 7 मिलियन रासायनिक यौगिक हैं। राष्ट्रीय अर्थव्यवस्था में, उत्पादन में और रोजमर्रा की जिंदगी में, लगभग 50-60 हजार रासायनिक पदार्थ. प्रत्येक वर्ष लगभग एक हजार नये यौगिक व्यवहार में लाये जाते हैं। इनमें से 10% उत्परिवर्तन उत्पन्न करने में सक्षम हैं। ये शाकनाशी और कीटनाशक हैं (इनमें उत्परिवर्तजन का अनुपात 50% तक पहुँच जाता है), साथ ही साथ कई दवाइयाँ(कुछ एंटीबायोटिक्स, सिंथेटिक हार्मोन, साइटोस्टैटिक्स, आदि)।

अभी है जैविक उत्परिवर्तन.जैविक उत्परिवर्तनों में शामिल हैं: टीके और सीरा के विदेशी प्रोटीन, वायरस ( छोटी माता, खसरा रूबेला, पोलियोमाइलाइटिस, हर्पीस सिम्प्लेक्स, एड्स, एन्सेफलाइटिस) और डीएनए, बहिर्जात कारक (प्रोटीन पोषण में कमी), हिस्टामाइन यौगिक और इसके डेरिवेटिव, स्टेरॉयड हार्मोन (अंतर्जात कारक)। बाहरी उत्परिवर्तनों के प्रभाव को बढ़ाएँ परिवर्तनकारी(विष)।

आनुवंशिकी के इतिहास में, जीन और लक्षणों के बीच संबंधों के महत्व के कई उदाहरण हैं। उनमें से एक उनके फेनोटाइपिक प्रभाव के आधार पर उत्परिवर्तन का वर्गीकरण है।

उनके फेनोटाइपिक प्रभाव के आधार पर उत्परिवर्तनों का वर्गीकरण

उत्परिवर्तनों का यह वर्गीकरण पहली बार 1932 में जी. मोलर द्वारा प्रस्तावित किया गया था। वर्गीकरण के अनुसार आवंटित किए गए:

अनाकार उत्परिवर्तन. यह एक ऐसी स्थिति है जिसमें असामान्य एलील द्वारा नियंत्रित लक्षण उत्पन्न नहीं होता है क्योंकि असामान्य एलील सामान्य एलील की तुलना में सक्रिय नहीं होता है। इन उत्परिवर्तनों में ऐल्बिनिज़म जीन (11q14.1) और लगभग 3000 ऑटोसोमल रिसेसिव रोग शामिल हैं;

प्रतिरूपी उत्परिवर्तन. इस मामले में, पैथोलॉजिकल एलील द्वारा नियंत्रित विशेषता का मूल्य सामान्य एलील द्वारा नियंत्रित विशेषता के मूल्य के विपरीत है। इन उत्परिवर्तनों में लगभग 5-6 हजार ऑटोसोमल प्रमुख रोगों के जीन शामिल हैं;

हाइपरमॉर्फिक उत्परिवर्तन. ऐसे उत्परिवर्तन के मामले में, पैथोलॉजिकल एलील द्वारा नियंत्रित लक्षण सामान्य एलील द्वारा नियंत्रित लक्षण की तुलना में अधिक स्पष्ट होता है। उदाहरण - गोएथे-

जीनोम अस्थिरता रोग जीन के रोज़ीगस वाहक (अध्याय 10 देखें)। उनकी संख्या दुनिया की आबादी का लगभग 3% (लगभग 195 मिलियन लोग) है, और बीमारियों की संख्या स्वयं 100 नोसोलॉजी तक पहुंचती है। इन बीमारियों में: फैंकोनी एनीमिया, एटैक्सिया टेलैंगिएक्टेसिया, पिगमेंट ज़ेरोडर्मा, ब्लूम सिंड्रोम, प्रोजेरॉइड सिंड्रोम, कैंसर के कई रूप आदि। साथ ही, इन बीमारियों के लिए जीन के विषमयुग्मजी वाहक में कैंसर की आवृत्ति 3-5 गुना अधिक है। सामान्य की तुलना में, और स्वयं रोगियों में (इन जीनों के लिए होमोजीगोट्स) कैंसर की घटना सामान्य से दस गुना अधिक है।

हाइपोमोर्फिक उत्परिवर्तन. यह एक ऐसी स्थिति है जिसमें पैथोलॉजिकल एलील द्वारा नियंत्रित लक्षण की अभिव्यक्ति सामान्य एलील द्वारा नियंत्रित लक्षण की तुलना में कमजोर हो जाती है। इन उत्परिवर्तनों में वर्णक संश्लेषण जीन (1q31; 6p21.2; 7p15-q13; 8q12.1; 17p13.3; 17q25; 19q13; Xp21.2; Xp21.3; Xp22) में उत्परिवर्तन, साथ ही 3000 से अधिक रूप शामिल हैं। ऑटोसोमल रिसेसिव रोग।

नवरूपी उत्परिवर्तन. ऐसा उत्परिवर्तन तब कहा जाता है जब पैथोलॉजिकल एलील द्वारा नियंत्रित लक्षण सामान्य एलील द्वारा नियंत्रित लक्षण की तुलना में भिन्न (नए) गुणवत्ता का होता है। उदाहरण: शरीर में विदेशी एंटीजन के प्रवेश के जवाब में नए इम्युनोग्लोबुलिन का संश्लेषण।

एच. मोलर के वर्गीकरण के स्थायी महत्व के बारे में बोलते हुए, यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि इसके प्रकाशन के 60 साल बाद, बिंदु उत्परिवर्तन के फेनोटाइपिक प्रभावों को संरचना पर उनके प्रभाव के आधार पर विभिन्न वर्गों में विभाजित किया गया था। प्रोटीन उत्पादजीन और/या उसकी अभिव्यक्ति का स्तर।

विशेष रूप से, नोबेल पुरस्कार विजेताविक्टर मैकक्यूसिक (1992) ने ऐसे उत्परिवर्तन की पहचान की जो प्रोटीन में अमीनो एसिड के अनुक्रम को बदल देते हैं। यह पता चला कि वे मोनोजेनिक रोगों के 50-60% मामलों की अभिव्यक्ति के लिए जिम्मेदार हैं, और शेष उत्परिवर्तन (40-50% मामले) जीन अभिव्यक्ति को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन हैं।

प्रोटीन की अमीनो एसिड संरचना में परिवर्तन एक पैथोलॉजिकल फेनोटाइप में प्रकट होता है, उदाहरण के लिए, बीटाग्लोबिन जीन में उत्परिवर्तन के कारण मेथेमोग्लोबिनेमिया या सिकल सेल एनीमिया के मामलों में। बदले में, जीन की सामान्य अभिव्यक्ति को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन को अलग कर दिया गया। वे जीन उत्पाद की मात्रा में बदलाव लाते हैं और एक या दूसरे प्रोटीन की कमी से जुड़े फेनोटाइप द्वारा प्रकट होते हैं, उदाहरण के लिए,

मामलों में हीमोलिटिक अरक्तता,ऑटोसोम्स पर स्थानीयकृत जीन के उत्परिवर्तन के कारण: 9q34.3 (एडिनाइलेट काइनेज की कमी); 12पी13.1 (ट्रायोज़ फॉस्फेट आइसोमेरेज़ की कमी); 21q22.2 (फॉस्फोफ्रक्टोकिनेज की कमी)।

डब्ल्यू. मैकक्यूसिक (1992) द्वारा उत्परिवर्तनों का वर्गीकरण, निस्संदेह, वर्गीकरणों की एक नई पीढ़ी है। उसी समय, इसके प्रकाशन की पूर्व संध्या पर, वंशानुगत सामग्री के संगठन के स्तर के आधार पर उत्परिवर्तन के वर्गीकरण को व्यापक रूप से मान्यता दी गई थी।

वंशानुगत सामग्री के संगठन के स्तर के आधार पर उत्परिवर्तन का वर्गीकरण

वर्गीकरण में निम्नलिखित शामिल हैं।

बिंदु उत्परिवर्तन(इसके विभिन्न बिंदुओं पर जीन की संरचना का उल्लंघन)।

कड़ाई से बोलते हुए, बिंदु उत्परिवर्तन में एक जीन के न्यूक्लियोटाइड (आधार) में परिवर्तन शामिल होते हैं, जिससे उनके द्वारा संश्लेषित प्रोटीन उत्पादों की मात्रा और गुणवत्ता में परिवर्तन होता है। आधारों में परिवर्तन उनके प्रतिस्थापन, सम्मिलन, विस्थापन या विलोपन हैं, जिन्हें जीन के नियामक क्षेत्रों (प्रमोटर, पॉलीएडेनाइलेशन साइट) में उत्परिवर्तन के साथ-साथ जीन के कोडिंग और गैर-कोडिंग क्षेत्रों (एक्सॉन और इंट्रॉन, स्प्लिसिंग) में उत्परिवर्तन द्वारा समझाया जा सकता है। साइटें)। आधार प्रतिस्थापन से तीन प्रकार के उत्परिवर्ती कोडन बनते हैं: मिसेन्स उत्परिवर्तन, तटस्थ उत्परिवर्तन और निरर्थक उत्परिवर्तन।

बिंदु उत्परिवर्तन सरल मेंडेलियन लक्षणों के रूप में विरासत में मिले हैं। वे आम हैं: प्रति 200-2000 जन्मों पर 1 मामला प्राथमिक हेमोक्रोमैटोसिस, गैर-पॉलीपोसिस कोलन कैंसर, मार्टिन-बेल सिंड्रोम और सिस्टिक फाइब्रोसिस का है।

एक अत्यंत दुर्लभ बिंदु उत्परिवर्तन (1:1,500,000) गंभीर संयुक्त इम्युनोडेफिशिएंसी (एससीआईडी) है जो एडेनोसिन डेमिनमिनस की कमी से उत्पन्न होता है। कभी-कभी बिंदु उत्परिवर्तन उत्परिवर्तजनों के प्रभाव में नहीं, बल्कि डीएनए प्रतिकृति में त्रुटियों के रूप में बनते हैं। साथ ही, उनकी आवृत्ति 1:10 5 -1:10 10 से अधिक नहीं होती है, क्योंकि उन्हें लगभग सेल मरम्मत प्रणालियों की मदद से ठीक किया जाता है

संरचनात्मक उत्परिवर्तनया गुणसूत्र विपथन (गुणसूत्रों की संरचना का उल्लंघन करते हैं और नए जीन लिंकेज समूहों के गठन की ओर ले जाते हैं)। ये वंशानुगत सामग्री का विलोपन (नुकसान), दोहराव (दोगुना होना), ट्रांसलोकेशन (आंदोलन), व्युत्क्रम (180° रोटेशन) या सम्मिलन (सम्मिलन) हैं। ऐसे उत्परिवर्तन दैहिक की विशेषता हैं

कोशिकाएँ (स्टेम कोशिकाएँ सहित)। इनकी आवृत्ति प्रति 1700 कोशिका विभाजनों पर 1 होती है।

संरचनात्मक उत्परिवर्तन के कारण होने वाले कई सिंड्रोम ज्ञात हैं। सबसे प्रसिद्ध उदाहरण हैं: "कैट क्राई" सिंड्रोम (कैरियोटाइप: 46, XX, 5p-), वोल्फ-हिर्शहॉर्न सिंड्रोम (46, XX, 4p-), डाउन सिंड्रोम का ट्रांसलोकेशन फॉर्म (कैरियोटाइप: 47, XY, t (14) ; 21) ).

दूसरा उदाहरण ल्यूकेमिया है। जब वे होते हैं, तो तथाकथित पृथक्करण (जीन के संरचनात्मक भाग और उसके प्रवर्तक क्षेत्र के बीच स्थानांतरण) के परिणामस्वरूप जीन अभिव्यक्ति का उल्लंघन होता है, और इसलिए, प्रोटीन संश्लेषण परेशान होता है।

जीनोमिक(संख्यात्मक) उत्परिवर्तन- गुणसूत्रों या उनके भागों की संख्या का उल्लंघन (पूरे गुणसूत्रों या उनके भागों को जोड़ने या खोने से नए जीनोम या उनके भागों का उद्भव होता है)। इन उत्परिवर्तनों की उत्पत्ति माइटोसिस या अर्धसूत्रीविभाजन में गुणसूत्रों के गैर-विच्छेदन के कारण होती है।

पहले मामले में, ये एन्यूप्लोइड्स, अविभाजित साइटोप्लाज्म वाले टेट्राप्लोइड्स, 6, 8, 10 जोड़े गुणसूत्र या अधिक वाले पॉलीप्लोइड्स हैं।

दूसरे मामले में, यह युग्मक (मोनोसॉमी, ट्राइसोमी) के निर्माण में शामिल युग्मित गुणसूत्रों का गैर-पृथक्करण या दो शुक्राणुजोज़ा (डिस्पर्मी या ट्रिपलोइड भ्रूण) द्वारा एक अंडे का निषेचन है।

उनके विशिष्ट उदाहरण पहले ही एक से अधिक बार उद्धृत किए जा चुके हैं - ये हैं शेरशेव्स्की-टर्नर सिंड्रोम (45, एक्सओ), क्लाइनफेल्टर सिंड्रोम (47, एक्सएक्सवाई), डाउन सिंड्रोम में नियमित ट्राइसोमी (47, एक्सएक्स, +21)।

ई.वी. टोज़लियान, बाल चिकित्सा एंडोक्रिनोलॉजिस्ट, आनुवंशिकीविद्, चिकित्सा विज्ञान के उम्मीदवार, अलग संरचनात्मक उपखंड "बाल चिकित्सा के वैज्ञानिक अनुसंधान नैदानिक ​​संस्थान" एसबीईआई एचपीई रूसी राष्ट्रीय अनुसंधान चिकित्सा विश्वविद्यालय के नाम पर रखा गया है। एन.आई. रूसी संघ, मास्को के स्वास्थ्य मंत्रालय के पिरोगोव कीवर्ड मुख्य शब्द: बच्चे, नूनन सिंड्रोम, निदान।
मुख्य शब्द: बच्चे, नूनन सिंड्रोम, निदान।

लेख में नूनन सिंड्रोम (उलरिच-नूनन सिंड्रोम, सामान्य कैरियोटाइप के साथ टर्नरॉइड सिंड्रोम) का वर्णन किया गया है - एक दुर्लभ जन्मजात विकृति विज्ञान, एक ऑटोसोमल प्रमुख तरीके से विरासत में मिला है, पारिवारिक है, लेकिन छिटपुट मामले भी हैं। सिंड्रोम सामान्य कैरियोटाइप वाले महिला और पुरुष व्यक्तियों में शेरशेव्स्की-टर्नर सिंड्रोम की एक फेनोटाइप विशेषता की उपस्थिति का सुझाव देता है। पेश किया नैदानिक ​​अवलोकन. विभेदक निदान खोज की जटिलता, इसके बारे में चिकित्सकों की जागरूकता की कमी यह सिंड्रोमऔर अंतःविषय दृष्टिकोण का महत्व।

ऐतिहासिक तथ्य

के बारे में पहली बार असामान्य सिंड्रोम 1883 में ओ. कोबिलिंस्की द्वारा उल्लेखित (फोटो 1)।

सबसे पुराना ज्ञात नैदानिक ​​मामलानूनन सिंड्रोम, जिसका वर्णन 1883 में ओ. कोबिलिंस्की द्वारा किया गया था

इस बीमारी का वर्णन 1963 में अमेरिकी हृदय रोग विशेषज्ञ जैकलीन नूनन द्वारा किया गया था, जिन्होंने वाल्व स्टेनोसिस वाले नौ रोगियों पर रिपोर्ट दी थी। फेफड़े के धमनी, छोटा कद, हाइपरटेलोरिज्म, मध्यम बौद्धिक गिरावट, पीटोसिस, क्रिप्टोर्चिडिज्म और कंकाल संबंधी विकार। डॉ. नूनन, जिन्होंने अभ्यास किया बाल हृदय रोग विशेषज्ञआयोवा विश्वविद्यालय में, देखा गया कि दुर्लभ प्रकार के हृदय रोग - पल्मोनिक वाल्व स्टेनोसिस - वाले बच्चों में अक्सर विशिष्ट लक्षण होते हैं शारीरिक विसंगतियाँछोटे कद, टेरीगॉइड गर्दन, चौड़ी-चौड़ी आँखें और नीचे की ओर झुके हुए कानों के रूप में। लड़के और लड़कियाँ समान रूप से आश्चर्यचकित थे। डॉ. जॉन ओपिट्ज़, पूर्व छात्रनूनन, उन बच्चों की स्थिति का वर्णन करने के लिए "नूनान सिंड्रोम" शब्द का प्रयोग करने वाले पहले व्यक्ति थे जिनमें नूनन द्वारा वर्णित लक्षणों के समान लक्षण थे। बाद में, नूनन ने "टर्नर फेनोटाइप के साथ हाइपरटेलोरिज्म" लेख लिखा, और 1971 में हृदय रोगों की संगोष्ठी में "नूनन सिंड्रोम" नाम को आधिकारिक तौर पर मान्यता दी गई।

एटियलजि और रोगजनन

नूनन सिंड्रोम परिवर्तनशील अभिव्यक्ति के साथ एक ऑटोसोमल प्रमुख विकार है (चित्र 1)। नूनन सिंड्रोम जीन को स्थानीयकृत किया गया है लंबा कंधागुणसूत्र 12. सिंड्रोम की आनुवंशिक विविधता से इंकार नहीं किया जा सकता है। वंशानुक्रम के ऑटोसोमल प्रमुख रूप के साथ सिंड्रोम के छिटपुट और पारिवारिक रूपों का वर्णन किया गया है। पारिवारिक मामलों में, उत्परिवर्ती जीन, एक नियम के रूप में, माँ से विरासत में मिला है, क्योंकि गंभीर विकृतियों के कारण मूत्र तंत्रइस स्थिति वाले पुरुष अक्सर बांझ होते हैं। रिपोर्ट किए गए अधिकांश मामले छिटपुट हैं, जो डे नोवो म्यूटेशन के कारण होते हैं।

. ऑटोसोमल प्रमुख वंशानुक्रम पैटर्न

कई परिवारों में टाइप I न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस के साथ नूनन सिंड्रोम के वर्णित संयोजनों ने इस सुझाव को जन्म दिया संभव कनेक्शनगुणसूत्र 17 के दो स्वतंत्र लोकी 17q11.2। कुछ रोगियों में गुणसूत्र 22 के 22q11 लोकस में सूक्ष्म विलोपन होता है; ऐसे मामलों में नैदानिक ​​अभिव्यक्तियाँनूनन सिंड्रोम को थाइमस के हाइपोथायरायडिज्म और डिजॉर्ज सिंड्रोम के साथ जोड़ा जाता है। टर्नर सिंड्रोम के समान चेहरे और दैहिक विसंगतियों की उपस्थिति और विकृति विज्ञान की एक उच्च घटना के कारण कई लेखक सिंड्रोम के रोगजनन में लिम्फोजेनेसिस के अनुमानित जीन की भागीदारी पर चर्चा करते हैं। लसीका तंत्र.

अधिकांश सामान्य कारणनूनन सिंड्रोम पीटीपीएन11 जीन का एक उत्परिवर्तन है, जो लगभग 50% रोगियों में पाया जाता है। PTPN11 जीन द्वारा एन्कोड किया गया प्रोटीन अणुओं के एक परिवार से संबंधित है जो बाहरी संकेतों के प्रति यूकेरियोटिक कोशिकाओं की प्रतिक्रिया को नियंत्रित करता है। सबसे बड़ी संख्यानूनन सिंड्रोम में उत्परिवर्तन पीटीपीएन11 जीन के एक्सॉन 3,7 और 13 में स्थानीयकृत होते हैं, जो प्रोटीन के सक्रिय अवस्था में संक्रमण के लिए जिम्मेदार प्रोटीन डोमेन को एन्कोडिंग करते हैं।

रोगजनन के बारे में संभावित विचार निम्नलिखित तंत्रों द्वारा दर्शाए गए हैं:

RAS-MAPK-पथ बहुत है महत्वपूर्ण तरीकासिग्नल ट्रांसडक्शन, जिसके माध्यम से बाह्य कोशिकीय लिगैंड - कुछ विकास कारक, साइटोकिन्स और हार्मोन - कोशिका प्रसार, विभेदन, अस्तित्व और चयापचय को उत्तेजित करते हैं (चित्र 2)। लिगैंड बाइंडिंग के बाद, कोशिका की सतह पर रिसेप्टर्स को उनके एंडोप्लाज्मिक क्षेत्र के स्थलों पर फॉस्फोराइलेट किया जाता है। इस बाइंडिंग में एडेप्टर प्रोटीन (उदाहरण के लिए, जीआरबी 2) शामिल हैं जो ग्वानिन न्यूक्लियोटाइड विनिमय कारकों (उदाहरण के लिए, एसओएस) के साथ एक संवैधानिक परिसर बनाते हैं जो निष्क्रिय जीडीपी-बाध्य आरएएस को उसके सक्रिय जीटीपी-बाउंड रूप में परिवर्तित करते हैं। सक्रिय आरएएस प्रोटीन फॉस्फोराइलेशन प्रतिक्रियाओं की एक श्रृंखला के माध्यम से आरएएफ-मेकेर्क कैस्केड को सक्रिय करते हैं। परिणामस्वरूप, सक्रिय ईआरके लक्ष्य जीन के प्रतिलेखन को बदलने के लिए नाभिक में प्रवेश करता है और उत्तेजना के लिए पर्याप्त अल्पकालिक और दीर्घकालिक सेलुलर प्रतिक्रियाओं को प्रेरित करने के लिए एंडोप्लाज्मिक लक्ष्यों की गतिविधि को सही करता है। नूनन सिंड्रोम में शामिल सभी जीन इस मार्ग और उत्परिवर्तन से अभिन्न प्रोटीन को कूटबद्ध करते हैं रोग के कारण, आमतौर पर इस पथ से गुजरने वाले सिग्नल को बढ़ा देता है।

. RAS-MAPK सिग्नलिंग मार्ग। वृद्धि संकेत सक्रिय वृद्धि कारक रिसेप्टर्स के साथ नाभिक तक प्रेषित होते हैं। PTPN11, KRAS, SOS1, NRAS और RAF1 में उत्परिवर्तन नूनन सिंड्रोम से जुड़े हैं, और SHOC2 और CBL में उत्परिवर्तन नूनन सिंड्रोम जैसे फेनोटाइप से जुड़े हैं।

नूनन सिंड्रोम की नैदानिक ​​विशेषताएं

नूनन सिंड्रोम वाले रोगियों का फेनोटाइप टर्नर सिंड्रोम जैसा दिखता है: पेटीगॉइड फोल्ड के साथ एक छोटी गर्दन या कम बाल विकास, छोटा कद, पैलेब्रल विदर का हाइपरटेलोरिज्म (फोटो 2)। चेहरे की सूक्ष्म विसंगतियों में पैलेब्रल फिज़र्स का एंटीमोंगोलॉइड चीरा, नीचे की ओर पार्श्व कैन्थस, पीटोसिस, एपिकैंथस, निचले ऑरिकल्स, मुड़ा हुआ कर्ल शामिल हैं। अलिंद, कुरूपता, फांक उवुला मुलायम स्वाद, गॉथिक आकाश, माइक्रोगैनेथिया और माइक्रोजेनिया। थायरॉइड का वक्ष हाइपोप्लास्टिक व्यापक दूरी वाले निपल्स के साथ बनता है, उरोस्थि ऊपरी हिस्से में उभरी हुई होती है और निचले हिस्से में धँसी हुई होती है। लगभग 20% रोगियों में कंकाल की मध्यम गंभीर विकृति होती है। अत्यन्त साधारण फ़नल विकृति छाती, किफोसिस, स्कोलियोसिस; कम बार - गर्भाशय ग्रीवा कशेरुकाओं की संख्या और उनके संलयन में कमी, क्लिपेल-फील सिंड्रोम में विसंगतियों के समान।

. नूनन सिंड्रोम के फेनोटाइप

नूनन सिंड्रोम वाले मरीजों में आमतौर पर असामान्य मुकुट वृद्धि के साथ सुनहरे, घने, घुंघराले बाल होते हैं काले धब्बेत्वचा पर, हाइपरट्रिचोसिस, नाखून प्लेटों का अध: पतन, दांतों के फटने और व्यवस्था में विसंगतियाँ, बनने की प्रवृत्ति केलोइड निशान, त्वचा की तन्यता में वृद्धि। एक तिहाई रोगियों में परिधीय लिम्फेडेमा होता है, अधिक बार बच्चों में हाथों और पैरों का लिम्फेडेमा प्रकट होता है प्रारंभिक अवस्था. बारंबार संकेतदृष्टि की एक विकृति है (मायोपिया, स्ट्रैबिस्मस, मध्यम एक्सोफथाल्मोस, आदि)। विकास मंदता लगभग 75% रोगियों में होती है, लड़कों में अधिक स्पष्ट होती है और आमतौर पर नगण्य होती है। विकास मंदता जीवन के पहले वर्षों में ही प्रकट होती है, जन्म के समय वृद्धि और वजन में थोड़ी कमी अक्सर देखी जाती है। जीवन के पहले महीनों से भूख में कमी होने लगती है। अस्थि आयुआमतौर पर पासपोर्ट से पीछे रह जाता है।

सिंड्रोम की एक विशिष्ट विशेषता एकतरफा या द्विपक्षीय क्रिप्टोर्चिडिज़्म है, जो 70-75% पुरुष रोगियों में होती है; वयस्क रोगियों में, एज़ोस्पर्मिया, ओलिगोस्पर्मिया, अपक्षयी परिवर्तनअंडकोष. फिर भी, यौवन अनायास होता है, कभी-कभी कुछ देरी से। लड़कियों में, मासिक धर्म के गठन में अक्सर देरी होती है, कभी-कभी - उल्लंघन मासिक धर्म. दोनों लिंगों में प्रजनन क्षमता सामान्य हो सकती है।

आधे से अधिक रोगियों में मानसिक मंदता पाई जाती है, आमतौर पर मामूली। व्यवहार संबंधी विशेषताएं, निषेध, ध्यान अभाव विकार अक्सर नोट किए जाते हैं। वाणी आमतौर पर अन्य बौद्धिक क्षेत्रों की तुलना में बेहतर विकसित होती है। बौद्धिक गिरावट की डिग्री गंभीरता से संबंधित नहीं है दैहिक विकार[मारिनचेवा जी.एस., 1988]। में पृथक मामलेकेन्द्र की विकृतियों का वर्णन करता है तंत्रिका तंत्र(हाइड्रोसिफ़लस, रीढ़ की हर्निया), मस्तिष्क के थ्रोम्बोम्बोलिक रोधगलन, संभवतः संवहनी हाइपोप्लासिया से जुड़े।

दोष आंतरिक अंगनूनन सिंड्रोम काफी विशिष्ट है। सबसे विशिष्ट हृदय संबंधी विसंगतियाँ हैं: वाल्वुलर स्टेनोसिसफुफ्फुसीय धमनी (लगभग 60% रोगी), हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी(20-30%), संरचनात्मक विसंगतियाँ मित्राल वाल्व, आलिंद सेप्टल दोष, फैलोट की टेट्रालॉजी; महाधमनी के संकुचन का वर्णन केवल पुरुष रोगियों में किया गया है।

एक तिहाई रोगियों में, मूत्र प्रणाली की विकृतियाँ दर्ज की जाती हैं (गुर्दे का हाइपोप्लासिया, श्रोणि का दोगुना होना, हाइड्रोनफ्रोसिस, मेगायूरेटर, आदि)।

अक्सर, नूनन सिंड्रोम के साथ, रक्तस्राव में वृद्धि देखी जाती है, विशेषकर सर्जिकल हस्तक्षेपवी मुंहऔर नासॉफरीनक्स। विभिन्न जमावट दोष पाए जाते हैं: प्लेटलेट प्रणाली की अपर्याप्तता, जमावट कारकों के स्तर में कमी, विशेष रूप से XI और XII, थ्रोम्बोप्लास्टिन समय में वृद्धि। ल्यूकेमिया और रबडोमायोसारकोमा के साथ नूनन सिंड्रोम के संयोजन की रिपोर्टें हैं, जो इन रोगियों में घातकता के जोखिम में मामूली वृद्धि का संकेत दे सकती हैं।

तालिका 1 नूनन सिंड्रोम में फेनोटाइप की विशेषताएं प्रस्तुत करती है, जो रोगी की उम्र के साथ बदलती हैं। तालिका 2 नूनन सिंड्रोम में फेनोटाइप और जीनोटाइप के बीच संबंध को दर्शाती है।

तालिका नंबर एक. नूनन सिंड्रोम वाले रोगियों में उम्र के अनुसार चेहरे की विशिष्ट विशेषताएं

	माथा, चेहरा, बाल	आँखें	कान	नाक	मुँह	गरदन
नवजात*	ऊंचा माथा, पश्चकपाल क्षेत्र में निचली हेयरलाइन	हाइपरटेलोरिज्म, नीचे की ओर झुकी हुई तालु संबंधी दरारें, एपिकैंथल फोल्ड	–	छोटी और चौड़ी धँसी हुई जड़, उलटा सिरा	गहराई से धँसा हुआ फ़िल्ट्रम, होठों की सिन्दूरी सीमा की ऊँची चौड़ी चोटियाँ, माइक्रोगैनेथिया	सिर के पीछे अतिरिक्त त्वचा
स्तन (2-12 महीने)	बड़ा सिर, ऊँचा और उभरा हुआ माथा	हाइपरटेलोरिज्म, पीटोसिस, या मोटी झुकी हुई पलकें	–	छोटी और चौड़ी धँसी हुई जड़	–	–
बच्चा (1-12 वर्ष)	खुरदुरे नैन-नक्श, लम्बा चेहरा	–	–	–	–	–
किशोर (12-18 वर्ष)	मायोपैथिक चेहरा	–	–	पुल लंबा और पतला है	–	स्पष्ट गर्दन मोड़ गठन
वयस्क (>18 वर्ष)	चेहरे की विशिष्ट विशेषताएं परिष्कृत होती हैं, त्वचा पतली और पारभासी दिखाई देती है	–	–	उभरी हुई नासोलैबियल तह	–	–
सभी उम्र	–	नीली और हरी आँख की पुतली, हीरे के आकार की भौहें	मोटे सिलवटों वाले निचले, पीछे की ओर मुड़े हुए कान	–	–	–

* सुविधाएँ हल्की या अनुपस्थित हो सकती हैं।

तालिका 2. नूनन सिंड्रोम में जीनोटाइप और फेनोटाइप के बीच संबंध*

	हृदय प्रणाली	ऊंचाई	विकास	त्वचा और बाल	अन्य
पीटीपीएन11 (लगभग 50%)	अधिक स्पष्ट स्टेनोसिस फेफड़े की मुख्य नस; कम - हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी और एट्रियल सेप्टल दोष	कम वृद्धि; IGF1 की कम सांद्रता	N308D और N308S वाले मरीजों की बुद्धि में हल्की गिरावट या सामान्य बुद्धि होती है	–	अधिक स्पष्ट रक्तस्रावी प्रवणता और किशोर मायलोमोनोसाइटिक ल्यूकेमिया
एसओएस1 (लगभग 10%)	कम आलिंद सेप्टल दोष	उच्च वृद्धि	बुद्धि में कम गिरावट, वाणी विकास में देरी	कार्डियोक्यूटेनियस फेशियल सिंड्रोम के समान	–
आरएएफ1 (लगभग 10%)	अधिक गंभीर हाइपरट्रॉफिक कार्डियोमायोपैथी	–	–	अधिक दाग, लेंटिगो, दूध के साथ कॉफी के धब्बे	–
केआरएएस (<2%)	–	–	अधिक गंभीर संज्ञानात्मक विलंब	कार्डियो-क्यूटेनियस-फेशियल सिंड्रोम के समान	–
एनआरएएस (<1%)	–	–	–	–	–

* कोष्ठकों में प्रतिशत नूनन सिंड्रोम वाले उन रोगियों का अनुपात है जिनमें उत्परिवर्तन होता है।

प्रयोगशाला और कार्यात्मक अध्ययन से डेटा

नूनन सिंड्रोम के निदान के लिए कोई विशिष्ट जैव रासायनिक मार्कर नहीं हैं। कुछ रोगियों में, औषधीय उत्तेजना परीक्षणों (क्लोफ़ेलिन और आर्जिनिन) की सामान्य प्रतिक्रिया के साथ वृद्धि हार्मोन के सहज रात्रि स्राव में कमी, सोमाटोमेडिन-सी के स्तर में कमी और वृद्धि हार्मोन की शुरूआत के लिए सोमाटोमेडिन की प्रतिक्रिया में कमी पता लगाया जाता है.

निदान मानदंड

"नूनान सिंड्रोम" का निदान नैदानिक ​​लक्षणों के आधार पर किया जाता है, कुछ मामलों में निदान की पुष्टि आणविक आनुवंशिक अध्ययन के परिणामों से की जाती है। सिंड्रोम के निदान के लिए मानदंड में निम्नलिखित विशेषताओं में से एक के साथ संयोजन में एक विशिष्ट चेहरे (सामान्य कैरियोटाइप के साथ) की उपस्थिति शामिल है: हृदय रोग, छोटा कद या क्रिप्टोर्चिडिज़म (लड़कों में), विलंबित यौवन (लड़कियों में)। हृदय संबंधी विकृति का पता लगाने के लिए, गुहाओं के आकार और निलय की दीवारों के गतिशील निर्धारण के साथ हृदय की एक अल्ट्रासाउंड परीक्षा आयोजित करना आवश्यक है। अल्ट्रासाउंड निगरानी की मदद से रोग का प्रसव पूर्व निदान संभव है, जिससे हृदय दोष और गर्दन की संरचना में विसंगतियों का पता लगाना संभव हो जाता है।

क्रमानुसार रोग का निदान

लड़कियों में, विभेदक निदान मुख्य रूप से टर्नर सिंड्रोम के साथ किया जाता है; साइटोजेनेटिक परीक्षण द्वारा निदान को स्पष्ट किया जा सकता है। नूनन सिंड्रोम के फेनोटाइपिक लक्षण कई अन्य बीमारियों में पाए जाते हैं: विलियम्स सिंड्रोम, लियोपार्ड सिंड्रोम, डबोवित्ज़, कार्डियोफैसियो-क्यूटेनियस सिंड्रोम, कॉर्नेलिया डी लैंग, कोहेन, रुबिनस्टीन-तैबी, आदि। इन बीमारियों की सटीक पहचान तभी संभव होगी जब संचालन किया जाएगा। महत्वपूर्ण नैदानिक ​​सामग्री के साथ प्रत्येक सिंड्रोम का आणविक आनुवंशिक अध्ययन जो वर्तमान में सक्रिय रूप से विकसित किया जा रहा है।

इलाज

नूनन सिंड्रोम वाले रोगियों के उपचार का उद्देश्य हृदय प्रणाली के दोषों को दूर करना, मानसिक कार्यों को सामान्य करना, विकास और यौन विकास को प्रोत्साहित करना है। फुफ्फुसीय धमनी वाल्व डिसप्लेसिया वाले रोगियों के उपचार के लिए, अन्य तरीकों के अलावा, बैलून वाल्वुलोप्लास्टी का सफलतापूर्वक उपयोग किया जाता है। मानसिक विकास को प्रोत्साहित करने के लिए, नॉट्रोपिक और संवहनी एजेंटों का उपयोग किया जाता है। यौन विकास को प्रोत्साहित करने के उद्देश्य से दवाएं मुख्य रूप से क्रिप्टोर्चिडिज़्म वाले रोगियों के लिए संकेतित हैं। कोरियोनिक गोनाडोट्रोपिन की तैयारी का उपयोग आयु खुराक में किया जाता है। अधिक उम्र में - हाइपोगोनाडिज्म की उपस्थिति में - टेस्टोस्टेरोन की तैयारी। हाल के वर्षों में, नूनन सिंड्रोम वाले रोगियों के उपचार में मानव विकास हार्मोन के पुनः संयोजक रूपों का उपयोग किया गया है। चिकित्सीय डेटा की पुष्टि चिकित्सा के दौरान सोमाटोमेडिन-सी और विशिष्ट बाइंडिंग प्रोटीन के स्तर में वृद्धि से होती है। दीर्घकालिक वृद्धि हार्मोन थेरेपी प्राप्त करने वाले रोगियों की अंतिम ऊंचाई, कुछ मामलों में, परिवार के सदस्यों की औसत ऊंचाई से अधिक हो जाती है।

पूर्वानुमान क्योंकि जीवन हृदय संबंधी विकृति की गंभीरता से निर्धारित होता है।

रोकथाम रोग चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श के आंकड़ों पर आधारित है।

चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श

चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श में, किसी को वंशानुक्रम के ऑटोसोमल प्रमुख प्रकार और वंशानुगत रूपों वाले परिवार में बीमारी की पुनरावृत्ति के उच्च (50%) जोखिम से आगे बढ़ना चाहिए। वंशानुक्रम के प्रकार की प्रकृति की पहचान करने के लिए, माता-पिता की गहन जांच करना आवश्यक है, क्योंकि सिंड्रोम न्यूनतम नैदानिक ​​​​लक्षणों के साथ प्रकट हो सकता है। वर्तमान में, रोग का आणविक आनुवंशिक निदान विकसित किया गया है और जीन में उत्परिवर्तन टाइप करके इसमें सुधार किया जा रहा है: पीटीपीएन11, एसओएस1, आरएएफ1, केआरएएस, एनआरएएस, आदि। रोग के जन्मपूर्व निदान के तरीके विकसित किए जा रहे हैं।

नैदानिक ​​अवलोकन

लड़का जी, 9 साल का (फोटो 3), एक आनुवंशिकीविद् द्वारा उसके निवास स्थान पर क्रोमोसोमल पैथोलॉजी?, विलियम्स सिंड्रोम (एक अजीब फेनोटाइप, माइट्रल वाल्व क्यूप्स का मोटा होना, हर 3 साल में एक बार हाइपरकैल्सीमिया) के निदान के साथ देखा गया था। ?.

. नूनन सिंड्रोम वाले बच्चे के फेनोटाइप की ख़ासियतें ("गोल-मटोल गाल" के साथ एक लम्बा चेहरे का कंकाल, एक छोटी गर्दन, गर्दन पर बर्तनों जैसी सिलवटें, आगे की ओर खुली नासिका के साथ एक छोटी नाक, फूले हुए होंठ, एक झुकी हुई ठोड़ी, एक मंगोल विरोधी पैलेब्रल विदर का चीरा, मैलोक्लुजन, मैक्रोस्टोमिया)

शिकायतों कम याददाश्त, थकान, कम विकास दर पर।

परिवार के इतिहास : माता-पिता राष्ट्रीयता से रूसी हैं, रक्त से संबंधित नहीं हैं और व्यावसायिक खतरे नहीं हैं, स्वस्थ हैं। पिता की ऊंचाई 192 सेमी है, मां की ऊंचाई 172 सेमी है। मानसिक बीमारी, मिर्गी, विकास संबंधी देरी के मामलों की वंशावली में ध्यान नहीं दिया गया।

जीवन और बीमारी का इतिहास : दूसरी गर्भावस्था (पहली गर्भावस्था - एम/ए) से एक लड़का, जो पॉलीहाइड्रमनिओस के साथ, रुकावट के खतरे के साथ आगे बढ़ा। जन्म पहला था, समय पर, तेजी से, जन्म के समय वजन - 3400 ग्राम, लंबाई - 50 सेमी। वह तुरंत चिल्लाया, अपगार स्कोर - 7/9 अंक। जन्म के समय, नियोनेटोलॉजिस्ट ने बच्चे के असामान्य फेनोटाइप पर ध्यान आकर्षित किया, कैरियोटाइप के अध्ययन की सिफारिश की, परिणाम 46, XY (सामान्य पुरुष कैरियोटाइप) है। जन्मजात हाइपोथायरायडिज्म का संदेह था, एक थायरॉयड प्रोफ़ाइल अध्ययन किया गया था, परिणाम एक सामान्य थायरॉयड स्थिति थी। इसके अलावा, बच्चे को "विलियम्स सिंड्रोम" के अनुमानित निदान के साथ एक आनुवंशिकीविद् द्वारा देखा गया था। प्रारंभिक प्रसवोत्तर अवधि - सुविधाओं के बिना। उम्र के अनुसार मोटर विकास, पहला शब्द - वर्ष के अनुसार, वाक्यांश भाषण - 2 साल 3 महीने में।

8 साल की उम्र में, विकास दर में कमी, थकान और याददाश्त में कमी के बारे में एक एंडोक्रिनोलॉजिस्ट ने उनसे सलाह ली थी। हाथों की एक्स-रे जांच से पता चला कि पासपोर्ट की तुलना में हड्डी की उम्र (बीसी) में मामूली अंतर है (बीसी 6 साल के अनुरूप है)। थायरॉइड प्रोफाइल के अध्ययन से मुक्त टी4 और अन्य संकेतकों के सामान्य स्तर के साथ थायरॉयड-उत्तेजक हार्मोन में मध्यम वृद्धि का पता चला; थायरॉइड ग्रंथि का अल्ट्रासाउंड - बिना विकृति के। हार्मोन थेरेपी निर्धारित की गई, उसके बाद गतिशील अवलोकन किया गया।

निवास स्थान पर निदान की अनिश्चितता को ध्यान में रखते हुए, आनुवंशिकीविद् ने निदान को स्पष्ट करने के लिए बच्चे को मॉस्को रीजनल कंसल्टेटिव एंड डायग्नोस्टिक सेंटर फॉर चिल्ड्रन में भेजा।

वस्तुनिष्ठ शोध डेटा:

ऊंचाई - 126 सेमी, वजन - 21 किलो।

शारीरिक विकास औसत से कम, सामंजस्यपूर्ण है। ग्रोथ एसडीएस -1 (सामान्य -2 + 2) से मेल खाती है। फेनोटाइप विशेषताएँ (फोटो 3): "गोल-मटोल गालों" के साथ लम्बी चेहरे की संरचना, छोटी गर्दन, गर्दन पर पर्टिगॉइड सिलवटें, गर्दन पर कम बाल विकास, आगे की ओर खुली नासिका के साथ छोटी नाक, फूले हुए होंठ, झुकी हुई ठुड्डी, मंगोल विरोधी चीरा तालु संबंधी दरारें, मैलोक्लूजन, मैक्रोस्टोमिया, निपल हाइपरटेलोरिज्म, छाती की विषमता, पैरों पर दूसरी या तीसरी अंगुलियों की अपूर्ण त्वचा सिंडैक्टली, इंटरफैंगल जोड़ों की स्पष्ट हाइपरमोबिलिटी, भंगुर, सूखे नाखून। आंतरिक अंगों पर - सुविधाओं के बिना। यौन विकास - टान्नर I (जो प्रीपुबर्टल अवधि से मेल खाता है)।

प्रयोगशाला और कार्यात्मक अध्ययन से डेटा:

रक्त और मूत्र का नैदानिक ​​विश्लेषण आदर्श है।

रक्त का जैव रासायनिक विश्लेषण - सामान्य सीमा के भीतर संकेतक।

थायराइड प्रोफाइल (टीएसएच) - 7.5 μIU / ml (सामान्य - 0.4-4.0), अन्य संकेतक सामान्य हैं।

सोमाटोट्रोपिक हार्मोन (एसटीएच) - 7 एनजी / एमएल (मानक - 7-10), सोमाटोमेडिन-सी - 250 एनजी / एमएल (मानक - 88-360)।

थायरॉइड ग्रंथि का अल्ट्रासाउंड - बिना विकृति के।

आंतरिक अंगों का अल्ट्रासाउंड - सुविधाओं के बिना।

ईसीजी - साइनस टैचीकार्डिया, हृदय की विद्युत धुरी की सामान्य स्थिति।

इकोकार्डियोग्राफी - न्यूनतम पुनरुत्थान के साथ पहली डिग्री का एमवीपी, माइट्रल वाल्व क्यूप्स का मायक्सोमेटस मोटा होना, बाएं वेंट्रिकल की गुहा में एक अतिरिक्त कॉर्ड।

रीढ़ की आर-ग्राफी - वक्षीय रीढ़ की दाहिनी ओर की स्कोलियोसिस, I डिग्री।

अग्रबाहुओं की पकड़ के साथ हाथों की आर-ग्राफी - हड्डी की आयु 7-8 वर्ष।

मिर्गी गतिविधि के ईईजी पैटर्न पंजीकृत नहीं थे।

मस्तिष्क का एमआरआई - रोग संबंधी परिवर्तनों के बिना।

ऑडियोग्राम - विकृति विज्ञान के बिना.

डीएनए डायग्नोस्टिक्स: आणविक आनुवंशिक अध्ययन - गुणसूत्र 7 के महत्वपूर्ण क्षेत्र के अध्ययन किए गए लोकी का कोई विलोपन नहीं पाया गया; Gly434Ary (1230G>A) उत्परिवर्तन SOS1 जीन के 11वें एक्सॉन में पाया गया (PTPN11 जीन विश्लेषण - कोई उत्परिवर्तन नहीं पाया गया), जो नूनन सिंड्रोम के लिए विशिष्ट है।

अनुभवी सलाह:

एंडोक्राइनोलॉजिस्ट- सबक्लिनिकल हाइपोथायरायडिज्म, अपूर्ण दवा मुआवजा।

ऑप्टोमेट्रिस्ट- दृष्टिवैषम्य.

न्यूरोलॉजिस्ट- वनस्पति डिस्टोनिया। विक्षिप्त प्रतिक्रियाएँ.

हृदय रोग विशेषज्ञ- कार्यात्मक कार्डियोपैथी.

हड्डी शल्य चिकित्सक- आसन का उल्लंघन. छाती की विकृति.

जनन-विज्ञानूनन सिंड्रोम.

बच्चे के फेनोटाइप, इतिहास डेटा, अतिरिक्त अध्ययन के परिणामों को ध्यान में रखते हुए, नूनन सिंड्रोम का निदान किया गया, जिसकी पुष्टि आणविक आनुवंशिक अध्ययन के परिणाम से हुई।

इस प्रकार, प्रस्तुत नैदानिक ​​​​अवलोकन विभेदक निदान खोज की जटिलता, वंशानुगत रोगों के कुछ रूपों के लक्षित समय पर निदान के लिए एक विशेष रोग संबंधी स्थिति के सामान्य फेनोटाइप में व्यक्तिगत संकेतों को एकीकृत करने की आवश्यकता और स्पष्ट करने के लिए आणविक आनुवंशिक तरीकों के महत्व को दर्शाता है। निदान। समय पर निदान, प्रत्येक सिंड्रोम की उत्पत्ति का स्पष्टीकरण विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, क्योंकि वे आपको इन स्थितियों के उपचार, संभावित जटिलताओं की रोकथाम (बच्चे की विकलांगता तक) के लिए सर्वोत्तम दृष्टिकोण खोजने की अनुमति देते हैं; प्रभावित परिवारों में वंशानुगत बीमारियों की पुनरावृत्ति की रोकथाम (चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श)। यह वंशानुगत विकृति विज्ञान के प्रवाह को स्पष्ट रूप से नेविगेट करने के लिए विभिन्न विशिष्टताओं के डॉक्टरों की आवश्यकता को निर्धारित करता है।

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सिज़ोफ्रेनिया सबसे रहस्यमय और जटिल बीमारियों में से एक है, और कई मायनों में। इसका निदान करना कठिन है - इस बात पर अभी भी कोई सहमति नहीं है कि यह बीमारी एक है या एक-दूसरे से कई मिलती-जुलती है। इसका इलाज करना मुश्किल है - अब केवल ऐसी दवाएं हैं जो तथाकथित को दबा देती हैं। सकारात्मक लक्षण (जैसे प्रलाप), लेकिन वे व्यक्ति को पूर्ण जीवन में वापस लाने में मदद नहीं करते हैं। सिज़ोफ्रेनिया का अध्ययन करना कठिन है - मनुष्य के अलावा कोई अन्य जानवर इससे पीड़ित नहीं है, इसलिए इसका अध्ययन करने के लिए लगभग कोई मॉडल नहीं हैं। आनुवांशिक और विकासवादी दृष्टिकोण से सिज़ोफ्रेनिया को समझना बहुत मुश्किल है - यह विरोधाभासों से भरा है जिसे जीवविज्ञानी अभी तक हल नहीं कर सके हैं। हालाँकि, अच्छी खबर यह है कि हाल के वर्षों में चीजें आखिरकार जमीन पर उतरती दिख रही हैं। हम पहले ही सिज़ोफ्रेनिया की खोज के इतिहास और न्यूरोफिज़ियोलॉजिकल तरीकों से इसके अध्ययन के पहले परिणामों के बारे में बात कर चुके हैं। इस बार हम बात करेंगे कि वैज्ञानिक किस तरह बीमारी के आनुवांशिक कारणों की तलाश कर रहे हैं।

इस कार्य का महत्व यह भी नहीं है कि ग्रह पर लगभग हर सौवां व्यक्ति सिज़ोफ्रेनिया से पीड़ित है, और इस क्षेत्र में प्रगति से निदान को कम से कम मौलिक रूप से सरल बनाना चाहिए, भले ही तुरंत एक अच्छी दवा बनाना संभव न हो। आनुवंशिक अनुसंधान का महत्व इस तथ्य में निहित है कि वे पहले से ही जटिल लक्षणों की विरासत के मूलभूत तंत्र के बारे में हमारी समझ को बदल रहे हैं। यदि वैज्ञानिक यह समझने में कामयाब हो जाते हैं कि सिज़ोफ्रेनिया जैसी जटिल बीमारी हमारे डीएनए में कैसे "छिप" सकती है, तो इसका मतलब जीनोम के संगठन को समझने में एक क्रांतिकारी सफलता होगी। और इस तरह के काम का महत्व नैदानिक ​​​​मनोचिकित्सा से कहीं आगे तक जाएगा।

सबसे पहले, कुछ कच्चे तथ्य। सिज़ोफ्रेनिया एक गंभीर, दीर्घकालिक, अक्षम करने वाली मानसिक बीमारी है जो आमतौर पर कम उम्र में लोगों को प्रभावित करती है। यह दुनिया भर में लगभग 50 मिलियन लोगों (जनसंख्या के 1% से थोड़ा कम) को प्रभावित करता है। यह रोग उदासीनता, इच्छाशक्ति की कमी, अक्सर मतिभ्रम, प्रलाप, सोच और भाषण की अव्यवस्था और मोटर विकारों के साथ होता है। लक्षण आमतौर पर सामाजिक अलगाव और कम प्रदर्शन का कारण बनते हैं। सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के साथ-साथ सहवर्ती दैहिक रोगों में आत्महत्या का खतरा बढ़ने से यह तथ्य सामने आता है कि उनकी समग्र जीवन प्रत्याशा 10-15 वर्ष कम हो जाती है। इसके अलावा, सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के कम बच्चे होते हैं: पुरुषों में औसतन 75 प्रतिशत, महिलाओं में - 50 प्रतिशत।

पिछली आधी शताब्दी चिकित्सा के कई क्षेत्रों में तेजी से प्रगति का समय रही है, लेकिन इस प्रगति ने सिज़ोफ्रेनिया की रोकथाम और उपचार को शायद ही प्रभावित किया है। अंतिम लेकिन महत्वपूर्ण बात, यह इस तथ्य के कारण है कि हमें अभी भी इस बारे में स्पष्ट जानकारी नहीं है कि किन जैविक प्रक्रियाओं का उल्लंघन बीमारी के विकास का कारण है। समझ की इस कमी का मतलब यह है कि 60 साल से भी अधिक समय पहले बाजार में पहली एंटीसाइकोटिक दवा क्लोरप्रोमेज़िन (व्यापारिक नाम: अमीनाज़िन) की शुरूआत के बाद से, बीमारी के उपचार में कोई गुणात्मक परिवर्तन नहीं हुआ है। सिज़ोफ्रेनिया के उपचार के लिए वर्तमान में स्वीकृत सभी एंटीसाइकोटिक्स (दोनों विशिष्ट, जिनमें क्लोरप्रोमेज़िन और एटिपिकल शामिल हैं) में कार्रवाई का एक ही मुख्य तंत्र है: वे डोपामाइन रिसेप्टर्स की गतिविधि को कम करते हैं, जो मतिभ्रम और भ्रम को समाप्त करते हैं, लेकिन, दुर्भाग्य से, नकारात्मक पर बहुत कम प्रभाव डालते हैं। लक्षण। जैसे उदासीनता, इच्छाशक्ति की कमी, विचार विकार आदि। हम दुष्प्रभावों का उल्लेख भी नहीं करते हैं। सिज़ोफ्रेनिया अनुसंधान में एक आम निराशा यह है कि दवा कंपनियां लंबे समय से एंटीसाइकोटिक्स के लिए फंडिंग में कटौती कर रही हैं, भले ही नैदानिक ​​​​परीक्षणों की कुल संख्या में वृद्धि जारी है। हालाँकि, सिज़ोफ्रेनिया के कारणों को स्पष्ट करने की आशा एक अप्रत्याशित दिशा से आई है - यह आणविक आनुवंशिकी में अभूतपूर्व प्रगति से जुड़ा है।

सामूहिक जिम्मेदारी

यहां तक ​​कि सिज़ोफ्रेनिया के पहले शोधकर्ताओं ने देखा कि बीमार होने का जोखिम बीमार रिश्तेदारों की उपस्थिति से निकटता से संबंधित है। 20वीं शताब्दी की शुरुआत में, मेंडल के नियमों की पुनः खोज के लगभग तुरंत बाद सिज़ोफ्रेनिया की विरासत के तंत्र को स्थापित करने का प्रयास किया गया था। हालाँकि, कई अन्य बीमारियों के विपरीत, सिज़ोफ्रेनिया सरल मेंडेलियन मॉडल के ढांचे में फिट नहीं होना चाहता था। उच्च आनुवंशिकता के बावजूद, इसे एक या अधिक जीन के साथ जोड़ना संभव नहीं था, इसलिए, सदी के मध्य तक, तथाकथित "संश्लेषण" अधिक से अधिक लोकप्रिय होने लगे। रोग विकास के मनोवैज्ञानिक सिद्धांत। मनोविश्लेषण के साथ समझौते में, जो सदी के मध्य तक बेहद लोकप्रिय था, इन सिद्धांतों ने सिज़ोफ्रेनिया की स्पष्ट आनुवंशिकता को आनुवंशिकी द्वारा नहीं, बल्कि पालन-पोषण की विशेषताओं और परिवार के भीतर अस्वास्थ्यकर माहौल के आधार पर समझाया। यहाँ तक कि "सिज़ोफ्रेनोजेनिक माता-पिता" जैसी कोई चीज़ भी थी।

हालाँकि, यह सिद्धांत, अपनी लोकप्रियता के बावजूद, लंबे समय तक नहीं चला। सिज़ोफ्रेनिया एक वंशानुगत बीमारी है या नहीं, इस सवाल पर अंतिम बिंदु 60-70 के दशक में पहले से ही किए गए मनोवैज्ञानिक अध्ययनों द्वारा रखा गया था। ये मुख्य रूप से जुड़वां अध्ययन थे, साथ ही गोद लिए गए बच्चों के अध्ययन भी थे। जुड़वां अध्ययनों का सार किसी लक्षण के प्रकट होने की संभावनाओं की तुलना करना है - इस मामले में, रोग का विकास - समान और भ्रातृ जुड़वां बच्चों में। चूँकि जुड़वा बच्चों पर पर्यावरण के प्रभाव में अंतर इस बात पर निर्भर नहीं करता है कि वे समान हैं या भाईचारे वाले, इन संभावनाओं में अंतर मुख्य रूप से इस तथ्य से आना चाहिए कि एक जैसे जुड़वाँ आनुवंशिक रूप से समान होते हैं, जबकि भाईचारे वाले जुड़वाँ औसतन केवल आधे होते हैं जीन के सामान्य रूप।

सिज़ोफ्रेनिया के मामले में, यह पता चला कि समान जुड़वाँ की सहमति भाईचारे के जुड़वाँ की तुलना में 3 गुना अधिक है: पहले के लिए यह लगभग 50 प्रतिशत है, और दूसरे के लिए - 15 प्रतिशत से कम है। इन शब्दों को इस प्रकार समझा जाना चाहिए: यदि आपका एक समान जुड़वां भाई सिज़ोफ्रेनिया से पीड़ित है, तो आप स्वयं बीमार हो जाएंगे, इसकी 50 प्रतिशत संभावना है। यदि आप और आपका भाई जुड़वां भाई-बहन हैं, तो बीमार होने का जोखिम 15 प्रतिशत से अधिक नहीं है। सैद्धांतिक गणना, जो अतिरिक्त रूप से जनसंख्या में सिज़ोफ्रेनिया की व्यापकता को ध्यान में रखती है, रोग के विकास में आनुवंशिकता के योगदान का अनुमान 70-80 प्रतिशत के स्तर पर लगाती है। तुलना के लिए, ऊंचाई और बॉडी मास इंडेक्स लगभग एक ही तरह से विरासत में मिले हैं - ऐसे लक्षण जिन्हें हमेशा आनुवंशिकी से निकटता से संबंधित माना गया है। वैसे, जैसा कि बाद में पता चला, वही उच्च आनुवंशिकता चार अन्य प्रमुख मानसिक बीमारियों में से तीन की विशेषता है: ध्यान घाटे की सक्रियता विकार, द्विध्रुवी विकार और आत्मकेंद्रित।

उन बच्चों के अध्ययन में जुड़वां अध्ययनों के परिणामों की पूरी तरह से पुष्टि की गई है जो सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों से पैदा हुए थे और जिन्हें प्रारंभिक अवस्था में स्वस्थ दत्तक माता-पिता द्वारा गोद लिया गया था। यह पता चला कि सिज़ोफ्रेनिया विकसित होने का जोखिम उनके सिज़ोफ्रेनिक माता-पिता द्वारा उठाए गए बच्चों की तुलना में कम नहीं होता है, जो स्पष्ट रूप से एटियलजि में जीन की महत्वपूर्ण भूमिका को इंगित करता है।

और यहां हम सिज़ोफ्रेनिया की सबसे रहस्यमय विशेषताओं में से एक पर आते हैं। तथ्य यह है कि यदि यह इतनी दृढ़ता से विरासत में मिला है और साथ ही वाहक की फिटनेस पर बहुत नकारात्मक प्रभाव डालता है (याद रखें कि सिज़ोफ्रेनिया वाले मरीज़ स्वस्थ लोगों की तुलना में कम से कम आधी संतान छोड़ते हैं), तो यह कैसे प्रबंधित होता है कम से कम आबादी में बने रहें? यह विरोधाभास, जिसके चारों ओर कई मायनों में विभिन्न सिद्धांतों के बीच मुख्य संघर्ष होता है, को "सिज़ोफ्रेनिया का विकासवादी विरोधाभास" कहा गया है।

हाल तक, वैज्ञानिकों के लिए यह पूरी तरह से अस्पष्ट था कि सिज़ोफ्रेनिया वाले रोगियों के जीनोम की कौन सी विशिष्ट विशेषताएं बीमारी के विकास को पूर्व निर्धारित करती हैं। दशकों से, इस बात पर भी गरमागरम बहस चल रही है कि सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों में कौन से जीन बदलते हैं, बल्कि इस बात पर भी कि बीमारी की सामान्य आनुवंशिक "वास्तुकला" क्या है।

इसका मतलब निम्नलिखित है. अलग-अलग लोगों के जीनोम एक-दूसरे से बहुत मिलते-जुलते हैं, जिनमें न्यूक्लियोटाइड में औसतन 0.1 प्रतिशत से कम का अंतर होता है। जीनोम की इनमें से कुछ विशिष्ट विशेषताएं जनसंख्या में काफी व्यापक हैं। परंपरागत रूप से यह माना जाता है कि यदि वे एक प्रतिशत से अधिक लोगों में होते हैं, तो उन्हें सामान्य प्रकार या बहुरूपता कहा जा सकता है। ऐसा माना जाता है कि आधुनिक मनुष्यों के पूर्वजों के अफ्रीका से पहले प्रवास से पहले, ये सामान्य रूप 100,000 साल पहले मानव जीनोम में प्रकट हुए थे, इसलिए वे आमतौर पर अधिकांश मानव उप-आबादी में पाए जाते हैं। स्वाभाविक रूप से, हजारों पीढ़ियों तक आबादी के एक महत्वपूर्ण हिस्से में मौजूद रहने के लिए, अधिकांश बहुरूपताएं अपने वाहकों के लिए बहुत हानिकारक नहीं होनी चाहिए।

हालाँकि, प्रत्येक व्यक्ति के जीनोम में अन्य आनुवंशिक विशेषताएं होती हैं - युवा और दुर्लभ। उनमें से अधिकांश वाहकों को कोई लाभ प्रदान नहीं करते हैं, इसलिए जनसंख्या में उनकी आवृत्ति, भले ही वे निश्चित हों, नगण्य रहती हैं। इनमें से कई लक्षण (या उत्परिवर्तन) फिटनेस पर अधिक या कम स्पष्ट नकारात्मक प्रभाव डालते हैं, इसलिए उन्हें नकारात्मक चयन द्वारा धीरे-धीरे हटा दिया जाता है। इसके बजाय, निरंतर उत्परिवर्तन प्रक्रिया के परिणामस्वरूप, अन्य नए हानिकारक रूप सामने आते हैं। संक्षेप में, किसी भी नए उत्परिवर्तन की आवृत्ति लगभग कभी भी 0.1 प्रतिशत से अधिक नहीं होती है, और ऐसे वेरिएंट को दुर्लभ कहा जाता है।

तो, किसी बीमारी की संरचना का मतलब है कि वास्तव में कौन से आनुवंशिक वेरिएंट - सामान्य या दुर्लभ, एक मजबूत फेनोटाइपिक प्रभाव रखते हैं, या किसी बीमारी के विकसित होने के जोखिम को थोड़ा सा बढ़ाते हैं - इसकी घटना को पूर्व निर्धारित करते हैं। इसी मुद्दे के आसपास, हाल तक, सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकी के बारे में मुख्य बहस आयोजित की गई थी।

20वीं शताब्दी के अंतिम तीसरे भाग में सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकी के संबंध में आणविक आनुवंशिक विधियों द्वारा निर्विवाद रूप से स्थापित एकमात्र तथ्य इसकी अविश्वसनीय जटिलता है। आज यह स्पष्ट है कि रोग की प्रवृत्ति दर्जनों जीनों में परिवर्तन से निर्धारित होती है। साथ ही, इस दौरान प्रस्तावित सिज़ोफ्रेनिया के सभी "आनुवंशिक आर्किटेक्चर" को दो समूहों में जोड़ा जा सकता है: "सामान्य रोग - सामान्य प्रकार" (सीवी) मॉडल और "सामान्य रोग - दुर्लभ प्रकार" मॉडल (सामान्य रोग - दुर्लभ वेरिएंट", आर.वी.)। प्रत्येक मॉडल ने "सिज़ोफ्रेनिया के विकासवादी विरोधाभास" की अपनी व्याख्या दी।

आरवी बनाम सीवी

सीवी मॉडल के अनुसार, सिज़ोफ्रेनिया का आनुवंशिक सब्सट्रेट आनुवंशिक लक्षणों का एक सेट है, एक पॉलीजीन, जो ऊंचाई या शरीर के वजन जैसे मात्रात्मक लक्षणों की विरासत को निर्धारित करता है। ऐसा पॉलीजीन बहुरूपताओं का एक समूह है, जिनमें से प्रत्येक शरीर विज्ञान को केवल थोड़ा सा प्रभावित करता है (उन्हें "कारण" कहा जाता है, क्योंकि, अकेले नहीं, वे रोग के विकास का कारण बनते हैं)। सिज़ोफ्रेनिया की काफी उच्च घटना दर विशेषता को बनाए रखने के लिए, यह आवश्यक है कि इस पॉलीजीन में सामान्य वेरिएंट शामिल हों - आखिरकार, एक जीनोम में कई दुर्लभ वेरिएंट एकत्र करना बहुत मुश्किल है। तदनुसार, प्रत्येक व्यक्ति के जीनोम में ऐसे दर्जनों जोखिम भरे वेरिएंट होते हैं। संक्षेप में, सभी कारण भिन्न-भिन्न प्रकार प्रत्येक व्यक्ति की बीमारी के प्रति आनुवंशिक प्रवृत्ति (दायित्व) निर्धारित करते हैं। यह माना जाता है कि सिज़ोफ्रेनिया जैसी गुणात्मक जटिल विशेषताओं के लिए, पूर्वसूचना का एक निश्चित सीमा मूल्य होता है, और केवल वे लोग जिनकी प्रवृत्ति इस सीमा मूल्य से अधिक होती है, उनमें रोग विकसित होता है।

रोग की संवेदनशीलता का थ्रेसहोल्ड मॉडल। क्षैतिज अक्ष पर आलेखित पूर्वनिर्धारण का एक सामान्य वितरण दिखाया गया है। जिन लोगों की प्रवृत्ति सीमा मान से अधिक होती है उनमें यह रोग विकसित हो जाता है।

पहली बार, सिज़ोफ्रेनिया का ऐसा पॉलीजेनिक मॉडल 1967 में आधुनिक मनोरोग आनुवंशिकी के संस्थापकों में से एक, इरविंग गॉट्समैन द्वारा प्रस्तावित किया गया था, जिन्होंने रोग की वंशानुगत प्रकृति को साबित करने में भी महत्वपूर्ण योगदान दिया था। सीवी मॉडल के अनुयायियों के दृष्टिकोण से, कई पीढ़ियों से आबादी में सिज़ोफ्रेनिया के कारण वेरिएंट की उच्च आवृत्ति की निरंतरता के कई स्पष्टीकरण हो सकते हैं। सबसे पहले, प्रत्येक व्यक्तिगत ऐसे वैरिएंट का फेनोटाइप पर मामूली प्रभाव पड़ता है, ऐसे "अर्ध-तटस्थ" वेरिएंट चयन के लिए अदृश्य हो सकते हैं और आबादी में आम रह सकते हैं। यह कम प्रभावी आकार वाली आबादी के लिए विशेष रूप से सच है, जहां मौका का प्रभाव चयन दबाव से कम महत्वपूर्ण नहीं है - इसमें हमारी प्रजातियों की आबादी भी शामिल है।

दूसरी ओर, तथाकथित सिज़ोफ्रेनिया के मामले में उपस्थिति के बारे में धारणाएँ बनाई गई हैं। चयन को संतुलित करना, यानी, स्वस्थ वाहकों पर "स्किज़ोफ्रेनिक बहुरूपता" का सकारात्मक प्रभाव। इसकी कल्पना करना उतना कठिन नहीं है. उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि सिज़ोफ्रेनिया के प्रति उच्च आनुवंशिक प्रवृत्ति वाले स्किज़ोइड व्यक्तियों (जिनमें से कई रोगियों के करीबी रिश्तेदारों में से हैं) को रचनात्मक क्षमताओं के बढ़े हुए स्तर की विशेषता होती है, जो उनके अनुकूलन को थोड़ा बढ़ा सकता है (यह पहले से ही हो चुका है) कई कार्यों में दिखाया गया है)। जनसंख्या आनुवंशिकी ऐसी स्थिति की अनुमति देती है जहां स्वस्थ वाहकों में कारण वेरिएंट का सकारात्मक प्रभाव उन लोगों के लिए नकारात्मक परिणामों से अधिक हो सकता है जिनके पास इनमें से बहुत सारे "अच्छे उत्परिवर्तन" हैं, जिसके कारण बीमारी का विकास हुआ।

सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिक वास्तुकला का दूसरा बुनियादी मॉडल आरवी मॉडल है। उनका सुझाव है कि सिज़ोफ्रेनिया एक सामूहिक अवधारणा है और बीमारी का प्रत्येक व्यक्तिगत मामला या पारिवारिक इतिहास जीनोम में अद्वितीय परिवर्तनों के साथ प्रत्येक व्यक्तिगत मामले में जुड़ा एक अलग अर्ध-मेंडेलियन रोग है। इस मॉडल में, कारण आनुवंशिक वेरिएंट बहुत मजबूत चयन दबाव में होते हैं और आबादी से जल्दी से हटा दिए जाते हैं। लेकिन चूंकि प्रत्येक पीढ़ी में कम संख्या में नए उत्परिवर्तन होते हैं, इसलिए चयन और कारण वेरिएंट के उद्भव के बीच एक निश्चित संतुलन स्थापित होता है।

एक ओर, आरवी मॉडल यह बता सकता है कि सिज़ोफ्रेनिया बहुत अच्छी तरह से विरासत में मिला हुआ क्यों है, लेकिन इसके सार्वभौमिक जीन अभी तक नहीं पाए गए हैं: आखिरकार, प्रत्येक परिवार को अपने स्वयं के कारण उत्परिवर्तन विरासत में मिलते हैं, और कोई सार्वभौमिक जीन नहीं होते हैं। दूसरी ओर, यदि हम इस मॉडल द्वारा निर्देशित होते हैं, तो हमें यह स्वीकार करना होगा कि सैकड़ों विभिन्न जीनों में उत्परिवर्तन से एक ही फेनोटाइप हो सकता है। आख़िरकार, सिज़ोफ्रेनिया एक सामान्य बीमारी है, और नए उत्परिवर्तन की घटना दुर्लभ है। उदाहरण के लिए, पिता-माता-बच्चे के त्रिक के अनुक्रमण के आंकड़ों से पता चलता है कि प्रत्येक पीढ़ी में, द्विगुणित जीनोम के प्रति 6 बिलियन न्यूक्लियोटाइड में केवल 70 नए एकल-न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन होते हैं, जिनमें से औसतन, केवल कुछ ही सैद्धांतिक रूप से कोई प्रभाव डाल सकते हैं फेनोटाइप, और अन्य प्रकार के उत्परिवर्तन पर - एक और भी दुर्लभ घटना।

हालाँकि, कुछ अनुभवजन्य साक्ष्य अप्रत्यक्ष रूप से सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिक वास्तुकला के इस मॉडल का समर्थन करते हैं। उदाहरण के लिए, 1990 के दशक की शुरुआत में, यह पता चला कि सिज़ोफ्रेनिया वाले सभी रोगियों में से लगभग एक प्रतिशत में 22वें गुणसूत्र के एक क्षेत्र में सूक्ष्म विलोपन होता है। अधिकांश मामलों में, यह उत्परिवर्तन माता-पिता से विरासत में नहीं मिलता है, बल्कि होता है नये सिरे सेयुग्मकजनन के दौरान. 2,000 लोगों में से एक व्यक्ति इस माइक्रोडिलीशन के साथ पैदा होता है, जो शरीर में कई तरह की असामान्यताएं पैदा करता है, जिसे "डिजॉर्ज सिंड्रोम" कहा जाता है। इस सिंड्रोम से पीड़ित लोगों में संज्ञानात्मक कार्यों और प्रतिरक्षा की गंभीर हानि होती है, अक्सर हाइपोकैल्सीमिया के साथ-साथ हृदय और गुर्दे की समस्याएं भी होती हैं। डिजॉर्ज सिंड्रोम वाले एक चौथाई लोगों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होता है। यह सुझाव देना आकर्षक होगा कि सिज़ोफ्रेनिया के अन्य मामले भयावह परिणामों वाले समान आनुवंशिक विकारों के कारण होते हैं।

अप्रत्यक्ष रूप से भूमिका का समर्थन करने वाला एक और अनुभवजन्य अवलोकन नये सिरे सेसिज़ोफ्रेनिया के एटियलजि में उत्परिवर्तन पिता की उम्र के साथ बीमार होने के जोखिम का संबंध है। तो, कुछ आंकड़ों के अनुसार, जिनके पिता जन्म के समय 50 वर्ष से अधिक उम्र के थे, उनमें सिज़ोफ्रेनिया के मरीज उन लोगों की तुलना में 3 गुना अधिक हैं, जिनके पिता 30 वर्ष से कम उम्र के थे। नये सिरे सेउत्परिवर्तन. उदाहरण के लिए, ऐसा संबंध एक अन्य (मोनोजेनिक) वंशानुगत बीमारी - एकॉन्ड्रोप्लासिया के छिटपुट मामलों के लिए लंबे समय से स्थापित किया गया है। इस सहसंबंध की हाल ही में उपर्युक्त त्रिक अनुक्रमण डेटा द्वारा पुष्टि की गई है: नये सिरे सेउत्परिवर्तन पिता की उम्र से जुड़े होते हैं, लेकिन माँ की उम्र से नहीं। वैज्ञानिकों की गणना के अनुसार, औसतन एक बच्चे को माँ से, उसकी उम्र की परवाह किए बिना, 15 उत्परिवर्तन प्राप्त होते हैं, और पिता से - यदि वह 20 वर्ष का है तो 25, यदि वह 35 वर्ष का है तो 55 और यदि वह 85 से अधिक है। 50 से अधिक है. यानी संख्या नये सिरे सेपिता के जीवन के प्रत्येक वर्ष के साथ बच्चे के जीनोम में उत्परिवर्तन दो से बढ़ जाता है।

कुल मिलाकर, ये डेटा स्पष्ट रूप से मुख्य भूमिका का संकेत देते प्रतीत होते हैं नये सिरे सेसिज़ोफ्रेनिया के एटियलजि में उत्परिवर्तन। हालाँकि, स्थिति वास्तव में बहुत अधिक जटिल निकली। दो मुख्य सिद्धांतों के अलग होने के बाद भी, दशकों तक सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकी स्थिर रही। उनमें से किसी एक के पक्ष में लगभग कोई विश्वसनीय प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य साक्ष्य प्राप्त नहीं हुआ है। न तो रोग की सामान्य आनुवंशिक संरचना के बारे में, न ही विशिष्ट वेरिएंट के बारे में जो रोग के विकास के जोखिम को प्रभावित करते हैं। पिछले 7 वर्षों में एक तेज़ उछाल आया है और यह मुख्य रूप से तकनीकी सफलताओं से जुड़ा है।

जीन की तलाश है

पहले मानव जीनोम का अनुक्रमण, उसके बाद अनुक्रमण प्रौद्योगिकियों में सुधार, और फिर उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण के आगमन और व्यापक परिचय ने अंततः मानव आबादी में आनुवंशिक परिवर्तनशीलता की संरचना की कमोबेश पूरी समझ हासिल करना संभव बना दिया। इस नई जानकारी का उपयोग सिज़ोफ्रेनिया सहित कुछ बीमारियों की प्रवृत्ति के आनुवंशिक निर्धारकों की पूर्ण पैमाने पर खोज के लिए तुरंत किया जाने लगा।

इसी तरह के अध्ययन इस प्रकार संरचित हैं। सबसे पहले, असंबद्ध बीमार लोगों (मामलों) का एक नमूना और लगभग समान आकार के असंबंधित स्वस्थ व्यक्तियों (नियंत्रण) का एक नमूना एकत्र किया जाता है। ये सभी लोग कुछ आनुवंशिक वेरिएंट की उपस्थिति से निर्धारित होते हैं - केवल पिछले 10 वर्षों में, शोधकर्ताओं के पास पूरे जीनोम के स्तर पर उन्हें निर्धारित करने का अवसर है। फिर, प्रत्येक पहचाने गए वेरिएंट की घटना की आवृत्ति की तुलना बीमार लोगों के समूहों और एक नियंत्रण समूह के बीच की जाती है। यदि एक ही समय में वाहकों में एक या दूसरे प्रकार का सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण संवर्धन खोजना संभव है, तो इसे एसोसिएशन कहा जाता है। इस प्रकार, मौजूदा आनुवंशिक वेरिएंट की बड़ी संख्या में वे हैं जो बीमारी के विकास से जुड़े हैं।

एक महत्वपूर्ण उपाय जो किसी बीमारी से जुड़े वैरिएंट के प्रभाव को दर्शाता है वह OD (ऑड्स रेशियो) है, जिसे उन लोगों की तुलना में इस वैरिएंट के वाहकों में बीमार होने की संभावना के अनुपात के रूप में परिभाषित किया गया है जिनके पास यह नहीं है। यदि किसी वैरिएंट का OD मान 10 है, तो इसका अर्थ निम्नलिखित है। यदि हम वैरिएंट के वाहकों का एक यादृच्छिक समूह और ऐसे लोगों का एक समान समूह लेते हैं जिनके पास यह वैरिएंट नहीं है, तो यह पता चलता है कि पहले समूह में दूसरे की तुलना में 10 गुना अधिक रोगी होंगे। साथ ही, किसी दिए गए प्रकार के लिए ओडी जितना करीब होता है, उतने बड़े नमूने की आवश्यकता होती है ताकि यह पुष्टि की जा सके कि संबंध वास्तव में मौजूद है - कि यह आनुवंशिक संस्करण वास्तव में रोग के विकास को प्रभावित करता है।

इस तरह के काम ने अब पूरे जीनोम में सिज़ोफ्रेनिया से जुड़े एक दर्जन से अधिक सबमाइक्रोस्कोपिक विलोपन और दोहराव का पता लगाना संभव बना दिया है (उन्हें सीएनवी कहा जाता है - प्रतिलिपि संख्या भिन्नताएं, सीएनवी में से एक डिजॉर्ज सिंड्रोम का कारण बनता है जो हमें पहले से ही ज्ञात है)। जिन सीएनवी को सिज़ोफ्रेनिया का कारण पाया गया है, उनके लिए ओडी 4 से 60 तक है। ये उच्च मूल्य हैं, लेकिन उनकी अत्यधिक दुर्लभता के कारण, कुल मिलाकर भी, वे सभी सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकता का केवल एक बहुत छोटा सा हिस्सा समझाते हैं। जनसंख्या। अन्य सभी में रोग के विकास के लिए क्या जिम्मेदार है?

सीएनवी को खोजने के अपेक्षाकृत असफल प्रयासों के बाद, जो कुछ दुर्लभ मामलों में नहीं, बल्कि आबादी के एक महत्वपूर्ण हिस्से में बीमारी के विकास का कारण बनेगा, "उत्परिवर्तन" मॉडल के समर्थकों को एक अन्य प्रकार के प्रयोग के लिए उच्च उम्मीदें थीं। वे सिज़ोफ्रेनिया और स्वस्थ नियंत्रण वाले रोगियों में बड़े पैमाने पर आनुवंशिक पुनर्व्यवस्था की उपस्थिति की तुलना नहीं करते हैं, बल्कि जीनोम या एक्सोम के पूर्ण अनुक्रम (सभी प्रोटीन-कोडिंग अनुक्रमों की समग्रता) की तुलना करते हैं। उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण का उपयोग करके प्राप्त किया गया ऐसा डेटा, दुर्लभ और अद्वितीय आनुवंशिक विशेषताओं को ढूंढना संभव बनाता है जिन्हें अन्य तरीकों से पता नहीं लगाया जा सकता है।

अनुक्रमण के सस्ते होने से हाल के वर्षों में बड़े नमूनों पर इस प्रकार के प्रयोग करना संभव हो गया है, जिसमें हाल के अध्ययनों में कई हजार रोगियों और समान संख्या में स्वस्थ नियंत्रण शामिल हैं। इसका परिणाम क्या है? अफसोस, अब तक केवल एक ही जीन पाया गया है, जिसमें दुर्लभ उत्परिवर्तन विश्वसनीय रूप से सिज़ोफ्रेनिया से जुड़े हैं - यह जीन है SETD1A, प्रतिलेखन के नियमन में शामिल महत्वपूर्ण प्रोटीनों में से एक को एन्कोडिंग करना। जैसा कि सीएनवी के मामले में होता है, यहां भी समस्या वही है: जीन में उत्परिवर्तन SETD1Aसिज़ोफ्रेनिया की आनुवांशिकता के किसी भी महत्वपूर्ण हिस्से की व्याख्या इस तथ्य के कारण नहीं की जा सकती है कि वे बहुत दुर्लभ हैं।

संबद्ध आनुवंशिक वेरिएंट (क्षैतिज अक्ष) की व्यापकता और सिज़ोफ्रेनिया (ओआर) के विकास के जोखिम पर उनके प्रभाव के बीच संबंध। मुख्य कथानक में, लाल त्रिकोण अब तक पहचाने गए कुछ रोग-संबंधी सीएनवी दिखाते हैं, नीले घेरे जीडब्ल्यूएएस से एसएनपी दिखाते हैं। चीरा समान निर्देशांक में दुर्लभ और लगातार आनुवंशिक वेरिएंट के क्षेत्रों को दिखाता है।

ऐसे संकेत हैं कि अन्य दुर्लभ और अनोखे प्रकार भी हैं जो सिज़ोफ्रेनिया की संवेदनशीलता को प्रभावित करते हैं। और अनुक्रमण का उपयोग करके प्रयोगों में नमूनों में और वृद्धि से उनमें से कुछ को खोजने में मदद मिलेगी। हालाँकि, जबकि दुर्लभ वेरिएंट का अध्ययन अभी भी कुछ मूल्यवान जानकारी प्रदान कर सकता है (विशेष रूप से यह जानकारी सिज़ोफ्रेनिया के सेलुलर और पशु मॉडल बनाने के लिए महत्वपूर्ण होगी), अधिकांश वैज्ञानिक अब इस बात से सहमत हैं कि दुर्लभ वेरिएंट आनुवंशिकता में केवल एक छोटी भूमिका निभाते हैं। सीवी मॉडल रोग की आनुवंशिक संरचना का वर्णन करने में बहुत बेहतर है। सीवी मॉडल की शुद्धता में विश्वास सबसे पहले जीडब्ल्यूएएस-प्रकार के अध्ययनों के विकास के साथ आया, जिस पर हम दूसरे भाग में विस्तार से चर्चा करेंगे। संक्षेप में, इस प्रकार के अध्ययनों ने बहुत सामान्य आनुवंशिक परिवर्तनशीलता को उजागर किया है जो सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकता के एक बड़े हिस्से का वर्णन करता है, जिसके अस्तित्व की भविष्यवाणी सीवी मॉडल द्वारा की गई थी।

सिज़ोफ्रेनिया के लिए सीवी मॉडल के लिए अतिरिक्त समर्थन सिज़ोफ्रेनिया के लिए आनुवंशिक प्रवृत्ति के स्तर और तथाकथित सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकारों के बीच संबंध है। सिज़ोफ्रेनिया के शुरुआती शोधकर्ताओं ने भी देखा कि सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के रिश्तेदारों में, अक्सर न केवल सिज़ोफ्रेनिया वाले अन्य रोगी होते हैं, बल्कि सिज़ोफ्रेनिया के समान चरित्र और लक्षणों की विषमता वाले "सनकी" व्यक्तित्व भी होते हैं, लेकिन कम स्पष्ट होते हैं। इसके बाद, इस तरह के अवलोकनों ने इस अवधारणा को जन्म दिया कि बीमारियों का एक पूरा समूह है जो वास्तविकता की धारणा में कम या ज्यादा स्पष्ट गड़बड़ी की विशेषता है। रोगों के इस समूह को सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकार कहा जाता है। सिज़ोफ्रेनिया के विभिन्न रूपों के अलावा, इनमें भ्रम संबंधी विकार, स्किज़ोटाइपल, पैरानॉयड और स्किज़ोइड व्यक्तित्व विकार, स्किज़ोफेक्टिव डिसऑर्डर और कुछ अन्य विकृति शामिल हैं। गॉट्समैन ने सिज़ोफ्रेनिया के अपने पॉलीजेनिक मॉडल का प्रस्ताव करते हुए सुझाव दिया कि रोग की प्रवृत्ति के उप-सीमा मूल्यों वाले लोग सिज़ोफ्रेनिक स्पेक्ट्रम के अन्य विकृति विकसित कर सकते हैं, और रोग की गंभीरता प्रवृत्ति के स्तर से संबंधित होती है।

यदि यह परिकल्पना सही है, तो यह मान लेना तर्कसंगत होगा कि सिज़ोफ्रेनिया से जुड़े पाए जाने वाले आनुवंशिक वेरिएंट सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकारों वाले लोगों में भी समृद्ध होंगे। प्रत्येक व्यक्ति की आनुवंशिक प्रवृत्ति का आकलन करने के लिए, एक विशेष मूल्य का उपयोग किया जाता है, जिसे पॉलीजेनिक जोखिम का स्तर (पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर) कहा जाता है। पॉलीजेनिक जोखिम का स्तर जीडब्ल्यूएएस में पहचाने गए सभी सामान्य जोखिम वेरिएंट के कुल योगदान को ध्यान में रखता है, जो किसी व्यक्ति के जीनोम में मौजूद होता है, रोग की पूर्वसूचना में। यह पता चला कि, जैसा कि सीवी मॉडल द्वारा भविष्यवाणी की गई थी, पॉलीजेनिक जोखिम स्तर के मूल्य न केवल सिज़ोफ्रेनिया (जो तुच्छ है) के साथ संबंधित हैं, बल्कि सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम की अन्य बीमारियों के साथ भी संबंधित हैं, और पॉलीजेनिक जोखिम के उच्च स्तर मेल खाते हैं गंभीर प्रकार के विकारों के लिए.

और फिर भी एक समस्या बनी हुई है - "बूढ़े पिता" की घटना। यदि अधिकांश अनुभवजन्य साक्ष्य सिज़ोफ्रेनिया के पॉलीजेनिक मॉडल का समर्थन करते हैं, तो कोई इसके साथ पिता बनने की उम्र और बच्चों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होने के जोखिम के बीच लंबे समय से स्थापित संबंध को कैसे समझ सकता है?

इस घटना की एक सुंदर व्याख्या एक बार सीवी मॉडल के संदर्भ में सामने रखी गई थी। यह सुझाव दिया गया है कि देर से पिता बनना और सिज़ोफ्रेनिया क्रमशः कारण और प्रभाव नहीं हैं, बल्कि एक सामान्य कारण के दो परिणाम हैं, अर्थात् देर से पिता बनने की आनुवंशिक प्रवृत्ति। एक ओर, सिज़ोफ्रेनिया के प्रति उच्च स्तर की संवेदनशीलता स्वस्थ पुरुषों में बाद में पिता बनने से संबंधित हो सकती है। दूसरी ओर, यह स्पष्ट है कि एक पिता की उच्च प्रवृत्ति इस बात की संभावना को पूर्व निर्धारित करती है कि उसके बच्चों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होगा। यह पता चला है कि हम दो स्वतंत्र सहसंबंधों से निपट सकते हैं, जिसका अर्थ है कि पुरुष शुक्राणुजोज़ा अग्रदूतों में उत्परिवर्तन के संचय का उनकी संतानों में सिज़ोफ्रेनिया के विकास पर लगभग कोई प्रभाव नहीं पड़ सकता है। हाल के मॉडलिंग परिणाम, महामारी विज्ञान के आंकड़ों के साथ-साथ आवृत्ति पर ताजा आणविक डेटा को ध्यान में रखते हुए नये सिरे सेउत्परिवर्तन "बूढ़े पिता" की घटना की इस व्याख्या से अच्छी तरह मेल खाते हैं।

इस प्रकार, फिलहाल हम यह मान सकते हैं कि सिज़ोफ्रेनिया के "उत्परिवर्तनात्मक" आरवी मॉडल के पक्ष में लगभग कोई ठोस तर्क नहीं हैं। तो रोग के एटियलजि की कुंजी इसमें निहित है कि सीवी मॉडल के अनुसार सामान्य बहुरूपताओं का कौन सा विशेष सेट सिज़ोफ्रेनिया का कारण बनता है। आनुवंशिकीविद् इस सेट की तलाश कैसे कर रहे हैं और वे पहले ही क्या खोज चुके हैं यह हमारी कहानी के दूसरे भाग का विषय होगा।

अरकडी गोलोव

शरीर के सभी प्रोटीन सेलुलर डीएनए में लिखे जाते हैं। केवल 4 प्रकार के न्यूक्लिक आधार - और अमीनो एसिड के अनगिनत संयोजन। प्रकृति ने यह सुनिश्चित किया कि प्रत्येक विफलता गंभीर न हो और अनावश्यक न हो। लेकिन कभी-कभी विकृति अभी भी आ जाती है। इसे उत्परिवर्तन कहते हैं। यह डीएनए कोड की रिकॉर्डिंग में उल्लंघन है.

उपयोगी - दुर्लभ

इनमें से अधिकांश विकृतियाँ (99% से अधिक) जीव के लिए नकारात्मक हैं, जो विकास के सिद्धांत को अस्थिर बनाती हैं। शेष एक प्रतिशत लाभ प्रदान करने में सक्षम नहीं है, क्योंकि प्रत्येक उत्परिवर्तित जीव संतान नहीं देता है। दरअसल, प्रकृति में हर किसी को प्रजनन का अधिकार नहीं है। कोशिका उत्परिवर्तन पुरुषों में अधिक बार होता है - और पुरुष, जैसा कि आप जानते हैं, संतान पैदा किए बिना प्रकृति में अधिक बार मर जाते हैं।

महिलाएं दोषी हैं

हालाँकि, मनुष्य एक अपवाद है. हमारी प्रजाति में, यह अक्सर मादाओं के गैर-जिम्मेदाराना व्यवहार के कारण उत्पन्न होता है। धूम्रपान, शराब, नशीली दवाएं, एसटीडी - और अंडों की सीमित आपूर्ति, बचपन से ही नकारात्मक प्रभावों के संपर्क में है। यदि यह पुरुषों के लिए मौजूद है, तो महिलाओं के लिए, यहां तक ​​​​कि एक छोटा गिलास भी अंडों के उचित गठन में गड़बड़ी पैदा कर सकता है। जबकि यूरोपीय महिलाएं स्वतंत्रता का आनंद लेती हैं, अरब महिलाएं परहेज करती हैं - और स्वस्थ बच्चों को जन्म देती हैं।

सही वर्तनी नहीं है

उत्परिवर्तन डीएनए में एक स्थायी परिवर्तन है। यह गुणसूत्र के एक छोटे से क्षेत्र या पूरे ब्लॉक को प्रभावित कर सकता है। लेकिन न्यूनतम उल्लंघन भी डीएनए कोड को बदल देता है, जिससे पूरी तरह से अलग अमीनो एसिड का संश्लेषण होता है - इसलिए, इस साइट द्वारा एन्कोड किया गया संपूर्ण प्रोटीन निष्क्रिय हो जाएगा।

तीन प्रकार

उत्परिवर्तन किसी एक प्रकार का उल्लंघन है - या तो विरासत में मिला हुआ, या डे नोवो उत्परिवर्तन, या स्थानीय उत्परिवर्तन। पहले मामले में, यह है। दूसरे में, यह शुक्राणु या अंडे के स्तर पर उल्लंघन है, साथ ही निषेचन के बाद खतरनाक कारकों के संपर्क का परिणाम है। खतरनाक कारक न केवल बुरी आदतें हैं, बल्कि प्रतिकूल पर्यावरणीय परिस्थितियाँ (विकिरण सहित) भी हैं। डे नोवो उत्परिवर्तन शरीर की सभी कोशिकाओं में एक गड़बड़ी है, क्योंकि यह एक असामान्य स्रोत से उत्पन्न होता है। तीसरे मामले में, स्थानीय, या प्रारंभिक चरण में नहीं होता है और शरीर की सभी कोशिकाओं को प्रभावित नहीं करता है, उच्च संभावना के साथ यह पहले और दूसरे प्रकार के विकारों के विपरीत, संतानों में प्रसारित नहीं होता है।

यदि गर्भावस्था के प्रारंभिक चरण में समस्याएँ उत्पन्न होती हैं, तो मोज़ेक विकार उत्पन्न होता है। इस मामले में, कुछ कोशिकाएँ रोग से प्रभावित होती हैं, कुछ नहीं। इस प्रजाति से इस बात की बहुत अधिक संभावना है कि बच्चा जीवित पैदा होगा। अधिकांश आनुवंशिक विकार दिखाई नहीं देते, क्योंकि ऐसी स्थिति में अक्सर गर्भपात हो जाता है। माँ को अक्सर गर्भावस्था का पता ही नहीं चलता, ऐसा लगता है कि मासिक धर्म में देरी हो रही है। यदि उत्परिवर्तन हानिरहित है और बार-बार होता है, तो इसे बहुरूपता कहा जाता है। इस प्रकार रक्त प्रकार और परितारिका के रंग की उत्पत्ति हुई। हालाँकि, बहुरूपता कुछ बीमारियों की संभावना को बढ़ा सकती है।

न्यूरोलॉजिकल और मानसिक विकार वैश्विक बीमारी के बोझ का 13% हिस्सा हैं, जो दुनिया भर में 450 मिलियन से अधिक लोगों को सीधे प्रभावित करते हैं। जनसंख्या की बढ़ती जीवन प्रत्याशा के परिणामस्वरूप इन विकारों का प्रसार जारी रहने की संभावना है। दुर्भाग्य से, सिज़ोफ्रेनिया के लगभग आधे रोगियों को वर्तमान में उचित चिकित्सा देखभाल नहीं मिलती है, क्योंकि सिज़ोफ्रेनिया के शुरुआती लक्षण अक्सर अन्य मानसिक विकारों (जैसे मनोवैज्ञानिक अवसाद या द्विध्रुवी विकार) में देखे जाने वाले लक्षणों के साथ भ्रमित होते हैं। अन्य विकारों जैसे रेट्ट सिंड्रोम (आरटीटी) और न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस टाइप II (एनएफ2) के लिए विशेष चिकित्सा केंद्रों में बहु-विषयक दृष्टिकोण और उपचार की आवश्यकता होती है। इसके अलावा, इनमें से अधिकांश विकार जटिल हैं, जो आनुवंशिक और पर्यावरणीय कारकों की परस्पर क्रिया के परिणामस्वरूप उत्पन्न होते हैं।

दोहरे अध्ययनों के आंकड़ों के आधार पर, कुछ मानसिक विकारों की आनुवंशिकता अधिक है। यह ऑटिज़्म और सिज़ोफ्रेनिया पर लागू होता है, जिसमें वंशानुगत कारक क्रमशः 90% और 80% होते हैं। हालाँकि, ये बीमारियाँ अक्सर पृथक मामलों के रूप में भी होती हैं, जिसमें केवल एक प्रभावित बच्चा अप्रभावित माता-पिता से पैदा होता है, जिसका बीमारी का कोई पारिवारिक इतिहास नहीं होता है। इस घटना के लिए एक संभावित स्पष्टीकरण उत्परिवर्तन की उपस्थिति है दे दे नोवोजहां उत्परिवर्तन शुक्राणुजनन या अंडजनन (रोगाणु उत्परिवर्तन) के दौरान होते हैं और इसलिए रोगी में मौजूद होते हैं लेकिन अप्रभावित माता-पिता में पता लगाने योग्य नहीं होते हैं। यह आनुवंशिक तंत्र हाल ही में न्यूरोडेवलपमेंटल विकारों के लिए आनुवंशिक आधार के हिस्से को समझाने में ध्यान का केंद्र रहा है।

इस तथ्य को देखते हुए कि मानव जीनोम में लगभग 22,333 जीन होने का अनुमान है, 17,800 से अधिक जीन मानव मस्तिष्क में व्यक्त होते हैं। इनमें से लगभग किसी भी जीन को प्रभावित करने वाले उत्परिवर्तन, जब पर्यावरणीय कारकों के साथ जुड़ जाते हैं, तो न्यूरोलॉजिकल और मानसिक मस्तिष्क विकारों में योगदान कर सकते हैं। हाल के अध्ययनों ने जीन में कई कारण उत्परिवर्तनों की पहचान की है और न्यूरोलॉजिकल और मनोवैज्ञानिक विकारों में आनुवंशिकी की महत्वपूर्ण भूमिका निभाई है। इन अध्ययनों से दुर्लभ (<1% частоты) точечных мутаций и вариаций числа копий (CNVs, то есть геномных делеций или дублирования от>1 केबी से कई एमबी तक) जो जीन-मुक्त क्षेत्रों में उत्पन्न हो सकता है, या जो एक जीन को प्रभावित कर सकता है, या ऑटिज्म, सिज़ोफ्रेनिया, बौद्धिक विकलांगता, ध्यान घाटे विकार और अन्य न्यूरोसाइकिएट्रिक विकारों के आनुवंशिक एटियलजि में जीन का एक सन्निहित सेट शामिल कर सकता है। .

यह लंबे समय से ज्ञात है कि न्यूरोलॉजिकल और मानसिक विकार एक ही परिवार में दिखाई देते हैं, जो बीमारी के प्रमुख आनुवंशिक घटक के साथ आनुवंशिकता का सुझाव देते हैं। एनएफ2 या आरटीटी जैसे कुछ तंत्रिका संबंधी विकारों के लिए, आनुवंशिक कारण की पहचान की गई है। हालाँकि, सिज़ोफ्रेनिया, ऑटिज्म, बाइपोलर डिसऑर्डर और रेस्टलेस लेग सिंड्रोम जैसे अधिकांश न्यूरोलॉजिकल और मानसिक विकारों के लिए, आनुवंशिक कारण काफी हद तक अज्ञात रहते हैं। डीएनए अनुक्रमण प्रौद्योगिकियों में हाल के विकास ने इन विकारों के अंतर्निहित आनुवंशिक तंत्र की हमारी समझ के लिए नई संभावनाएं खोल दी हैं। बड़े पैमाने पर समानांतर डीएनए अनुक्रमण प्लेटफार्मों (जिसे "अगली पीढ़ी" भी कहा जाता है) का उपयोग करके, एक नमूना (प्रयोग) मानव जीनोम के सभी जीनों में उत्परिवर्तन की तलाश कर सकता है।

ज्ञात मूल्य दे नोवोमानसिक मंदता (आईडी), ऑटिज़्म और सिज़ोफ्रेनिया जैसे मानसिक विकारों में उत्परिवर्तन (यानी संतानों में अर्जित उत्परिवर्तन)। दरअसल, हाल के कई जीनोम अध्ययनों में, प्रभावित व्यक्तियों के जीनोम के विश्लेषण और उनके माता-पिता के जीनोम के साथ तुलना से पता चला है कि दुर्लभ कोडिंग और गैर-कोडिंग विविधताएं नये सिरे सेऑटिज्म और सिज़ोफ्रेनिया के खतरे से महत्वपूर्ण रूप से जुड़ा हुआ है। यह सुझाव दिया गया है कि इन विकारों के बड़ी संख्या में नए मामले आंशिक रूप से उत्परिवर्तन के कारण होते हैं नये सिरे से,जो गंभीर रूप से कम हुई प्रजनन क्षमता के कारण होने वाले एलील नुकसान की भरपाई कर सकता है, जिससे इन बीमारियों की उच्च दर बनी रहती है। आश्चर्य की बात है, उत्परिवर्तन नये सिरे सेकाफी सामान्य (प्रति बच्चा 100 नए उत्परिवर्तन के क्रम पर), कोडिंग क्षेत्रों में केवल कुछ (प्रति बच्चा एक के क्रम पर)।

उत्परिवर्तन नये सिरे सेकोडिंग क्षेत्रों के बाहर, जैसे कि प्रमोटर, इंट्रॉन या इंटरजेनिक क्षेत्रों में भी बीमारी से जुड़ा हो सकता है। हालाँकि, चुनौती यह निर्धारित करना है कि इनमें से कौन सा उत्परिवर्तन रोगजनक है।

किसी अवलोकन की रोगजनकता का मूल्यांकन करते समय साक्ष्य की कई मुख्य पंक्तियों को ध्यान में रखा जाना चाहिए दे नोवोउत्परिवर्तन: दे नोवोउत्परिवर्तन दर, जीन कार्य, उत्परिवर्तन प्रभाव और नैदानिक ​​सहसंबंध। अब मुख्य प्रश्न इस प्रकार तैयार किए जा सकते हैं: न्यूरोलॉजिकल और मानसिक विकारों में कितने जीन शामिल होंगे? कौन से विशिष्ट जीन मार्ग शामिल हैं? उत्परिवर्तन के परिणाम क्या हैं? नये सिरे सेआनुवंशिक परामर्श के लिए? निदान में सुधार और उपचार विकसित करने के लिए इन प्रश्नों का उत्तर देने की आवश्यकता है।

उत्परिवर्तन की भूमिका नये सिरे सेमानव रोगों में यह सर्वविदित है, विशेष रूप से ऑन्कोलॉजिकल आनुवंशिकी और प्रमुख मेंडेलियन विकारों जैसे काबुकी और शिन्ज़ेल-गिडॉन सिंड्रोम के क्षेत्र में। ये दोनों सिंड्रोम गंभीर बौद्धिक विकलांगता और जन्मजात चेहरे की विसंगतियों की विशेषता रखते हैं, और हाल ही में उत्परिवर्तन के कारण पाए गए हैं नये सिरे सेवी एमएलएल2 जीनऔर SETBP1, क्रमश। हाल ही में सैंडर्स ने शोध किया और अन्य., नील और अन्य., हे "रोक और अन्य. योगदान की पुष्टि की दे नोवोऑटिज़्म के एटियलजि में उत्परिवर्तन। प्रत्येक अध्ययन ने उत्परिवर्तनों की एक सूची की पहचान की नये सिरे से,जांचों में मौजूद है, लेकिन कई जीनों के साथ केवल कुछ जीनों की पहचान की गई है नये सिरे से (CHD8, SCN2A, KATNAL2और एनटीएनजी1). इन अध्ययनों से प्रोटीन-इंटरैक्शन और मार्ग-आधारित विश्लेषणों ने उत्परिवर्तन ले जाने वाले जीनों के बीच एक महत्वपूर्ण संबंध और सामान्य जैविक मार्ग दिखाया। नये सिरे सेऑटिज्म के मामलों में. क्रोमैटिन रीमॉडलिंग, सर्वव्यापकता और न्यूरोनल विकास में शामिल प्रोटीन नेटवर्क को ऑटिज़्म संवेदनशीलता जीन के संभावित लक्ष्य के रूप में पहचाना गया है। अंत में, इन अध्ययनों से पता चलता है कि 1,000 या अधिक जीनों की व्याख्या उन जीनों के रूप में की जा सकती है जिनमें वे घुसपैठ करने वाले उत्परिवर्तन के रूप में हो सकते हैं जो ऑटिज्म में योगदान करते हैं।

डीएनए अनुक्रमण में तकनीकी प्रगति ने अनिवार्य रूप से मानव जीनोम में आनुवंशिक भिन्नता के अध्ययन में क्रांति ला दी है और कई प्रकार के उत्परिवर्तन की पहचान करना संभव बना दिया है, जिसमें एकल आधार जोड़ी प्रतिस्थापन, सम्मिलन/विलोपन, सीएनवी, व्युत्क्रम और पुन: विस्तार, साथ ही शामिल हैं। जिन्हें दैहिक और रोगाणु उत्परिवर्तन माना जाता है। इन सभी प्रकार के उत्परिवर्तनों को मानव रोग में भूमिका निभाते हुए दिखाया गया है। एकल न्यूक्लियोटाइड उत्परिवर्तन मुख्य रूप से "पैतृक मूल" के प्रतीत होते हैं, जबकि विलोपन मुख्य रूप से "मातृ मूल" के हो सकते हैं। इसे नर और मादा युग्मकजनन के बीच अंतर से समझाया जा सकता है। उदाहरण के लिए, न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस के एक अध्ययन में, 21 में से 16 उत्परिवर्तन में मातृ मूल के विलोपन शामिल थे, और 11 बिंदु उत्परिवर्तन में से 9 पैतृक मूल के थे।

विभिन्न प्रकार के उत्परिवर्तन माता-पिता से बच्चे में पारित हो सकते हैं या अनायास प्राप्त हो सकते हैं। सिज़ोफ्रेनिया और ऑटिज्म जैसी बीमारियों में इस प्रकार के उत्परिवर्तन के महत्व के कारण हाल के वर्षों में उत्तरार्द्ध को चलाने वाले तंत्र पर ध्यान आकर्षित किया गया है। उत्परिवर्तन दर नये सिरे से,पिता की उम्र हावी होने लगती है। यहां दर पैतृक उम्र के साथ बढ़ती है, संभवतः कम डीएनए प्रतिकृति दक्षता या उम्र के साथ खराब होने वाली मरम्मत तंत्र के प्रभावों के कारण। इसलिए, पिता की उम्र बढ़ने के साथ बीमारी का खतरा बढ़ना चाहिए। यह कई मामलों में पाया गया है, जिनमें क्राउज़ोन सिंड्रोम, टाइप II मल्टीपल एंडोक्राइन नियोप्लासिया और टाइप I न्यूरोफाइब्रोमैटोसिस शामिल हैं। हाल ही में, ओ'रोक और अन्य. 51 उत्परिवर्तनों के एक चिह्नित पैतृक घटक का अवलोकन किया नये सिरे से, 188 माता-पिता-बच्चों के अनुक्रमण अध्ययन में छिटपुट ऑटिज़्म के मामलों की पहचान की गई। ये परिणाम हाल की रिपोर्टों में देखे गए परिणामों के समान हैं सीएनएनएन नोवोबौद्धिक विकलांगता के साथ. इस सहसंबंध को महिलाओं में अंडजनन के दौरान होने वाली तुलना में पुरुषों के जीवनकाल के दौरान अर्धसूत्रीविभाजन से पहले जर्म कोशिकाओं या शुक्राणु कोशिकाओं में माइटोटिक कोशिका विभाजन की काफी अधिक संख्या से समझाया जा सकता है।

शुक्राणुजनन (यौवन से जीवन के अंत तक) की तुलना में अंडजनन (जन्म से रजोनिवृत्ति तक) में होने वाले कोशिका विभाजन की स्थापित संख्या के आधार पर, जेम्स एफ. क्रो (जेम्स एफ. क्रो) ने गणना की कि 30 वर्ष की आयु में, युग्मनज से शुक्राणु उत्पादन तक गुणसूत्र पुनरावृत्ति की औसत संख्या युग्मनज से अंडाणु उत्पादन तक की तुलना में 16.5 गुना अधिक है।

आनुवंशिक मोज़ेकवाद की घटना के कारण होता है नये सिरे सेमाइटोटिक उत्परिवर्तन, भ्रूण के विकास में बहुत पहले ही प्रकट हो जाता है और इसे एक ही व्यक्ति में एक निश्चित जीनोटाइप के साथ कई सेल क्लोन की उपस्थिति के रूप में परिभाषित किया जाता है। दैहिक और रोगाणु मोज़ेकवाद मौजूद है, लेकिन रोगाणु मोज़ेकवाद उत्परिवर्तन द्वारा पारित होने वाली चीज़ों के संचरण की सुविधा प्रदान कर सकता है नये सिरे सेसंतान.

दैहिक कोशिकाओं में होने वाले सहज उत्परिवर्तन (माइटोसिस के दौरान, निषेचन के बाद) भी विकासात्मक विकारों से जुड़े रोगों की उत्पत्ति में भूमिका निभा सकते हैं।