चिकित्सा आनुवंशिकी. डायस्ट्रोफिन जीन में डे नोवो उत्परिवर्तन का पता लगाना और डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी में चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श के लिए इसका महत्व (नैदानिक ​​​​अवलोकन)

रिपोर्ट के अनुसार, अमेरिकी वैज्ञानिकों के तीन समूह, एक-दूसरे से स्वतंत्र होकर, पहली बार कुछ जीनों में उत्परिवर्तन और एक बच्चे में ऑटिज्म स्पेक्ट्रम विकार विकसित होने की संभावना के बीच संबंध स्थापित करने में कामयाब रहे। नईयॉर्क टाइम्स। इसके अलावा, शोधकर्ताओं को माता-पिता, विशेष रूप से पिता की उम्र और उनकी संतानों में ऑटिज़्म विकसित होने के जोखिम के बीच पहले से पहचाने गए प्रत्यक्ष संबंध की वैज्ञानिक पुष्टि मिली।

तीनों समूहों ने एक दुर्लभ समूह पर ध्यान केंद्रित किया आनुवंशिक उत्परिवर्तन, जिसे "डे नोवो" कहा जाता है। ये उत्परिवर्तन विरासत में नहीं मिलते, बल्कि गर्भधारण के दौरान उत्पन्न होते हैं। आनुवंशिक सामग्री के रूप में, परिवार के सदस्यों से रक्त के नमूने लिए गए, जिनमें माता-पिता ऑटिस्टिक नहीं थे, और बच्चों में विभिन्न ऑटिज़्म स्पेक्ट्रम विकार विकसित हुए।

येल विश्वविद्यालय में आनुवांशिकी और बाल मनोचिकित्सा के प्रोफेसर मैथ्यू डब्ल्यू स्टेट के नेतृत्व में वैज्ञानिकों के पहले समूह ने, जिनका काम 4 अप्रैल को नेचर जर्नल में प्रकाशित हुआ था, ऑटिज़्म से पीड़ित 200 लोगों में डे नोवो उत्परिवर्तन की उपस्थिति का विश्लेषण किया, जिनके माता-पिता, भाई-बहन ऑटिस्टिक नहीं थे। परिणामस्वरूप, एक ही जीन में एक ही उत्परिवर्तन के साथ दो बच्चों की खोज की गई, और निदान के अलावा और कुछ भी उनसे जुड़ा नहीं था।

"यह पसंद है डार्ट्स का खेललक्ष्य पर एक ही बिंदु पर दो बार डार्ट से प्रहार करें। संभावना है कि खोजा गया उत्परिवर्तन ऑटिज्म से जुड़ा है, 99.9999 प्रतिशत है, ”प्रकाशन ने प्रोफेसर स्टेट के हवाले से कहा।

वाशिंगटन विश्वविद्यालय के आनुवंशिकी प्रोफेसर इवान ई. आइचलर के नेतृत्व में एक टीम ने ऑटिस्टिक बच्चों वाले 209 परिवारों के रक्त के नमूनों की जांच की और एक बच्चे में एक ही जीन में समान उत्परिवर्तन पाया। इसके अलावा, अलग-अलग परिवारों के दो ऑटिस्टिक बच्चों की पहचान की गई, जिनमें समान "डे नोवो" उत्परिवर्तन थे, लेकिन विभिन्न जीनों में। गैर-ऑटिस्टिक विषयों में ऐसा कोई संयोग नहीं देखा गया।

हार्वर्ड विश्वविद्यालय के प्रोफेसर मार्क जे. डेली के नेतृत्व में शोधकर्ताओं के एक तीसरे समूह ने ऑटिस्टिक बच्चों में समान तीन जीनों में डे नोवो उत्परिवर्तन के कई मामले पाए। इस प्रकार का कम से कम एक उत्परिवर्तन किसी भी व्यक्ति के जीनोटाइप में मौजूद होता है, लेकिन, डेली का मानना ​​है, ऑटिस्टिक लोगों में, औसतन, उनमें से काफी अधिक होते हैं।

शोधकर्ताओं के तीनों समूहों ने माता-पिता की उम्र और बच्चे में ऑटिज्म के बीच पहले देखे गए संबंध की भी पुष्टि की। माता-पिता, विशेषकर पिता जितने बड़े होंगे, डे नोवो म्यूटेशन का जोखिम उतना अधिक होगा। 51 उत्परिवर्तनों का विश्लेषण करने के बाद, प्रोफेसर आइक्लर के नेतृत्व वाली टीम ने पाया कि इस प्रकार की क्षति महिला डीएनए की तुलना में पुरुष डीएनए में चार गुना अधिक आम थी। और इससे भी अधिक यदि पुरुष की उम्र 35 वर्ष से अधिक हो। इस प्रकार, वैज्ञानिकों का सुझाव है कि यह गर्भाधान के समय संतानों द्वारा प्राप्त क्षतिग्रस्त पैतृक आनुवंशिक सामग्री है जो उन उत्परिवर्तनों का स्रोत है जो ऑटिस्टिक विकारों के विकास का कारण बनते हैं।

वैज्ञानिक इस बात से सहमत हैं कि इस तरह के विकास को रोकने के तरीकों की खोज में लंबा समय लगेगा; ऑटिज्म की आनुवंशिक प्रकृति पर शोध अभी शुरू हो रहा है। विशेष रूप से, आइक्लर और डेली की टीमों को इस बात के प्रमाण मिले कि जिन जीनों में डे नोवो उत्परिवर्तन पाए गए थे, वे समान जैविक प्रक्रियाओं में शामिल हैं। प्रोफेसर आइक्लर कहते हैं, "लेकिन यह सिर्फ हिमशैल का सिरा है। मुख्य बात यह है कि हम सभी इस बात पर सहमत हैं कि कहां से शुरू करें।"

सिज़ोफ्रेनिया कई मायनों में सबसे रहस्यमय और जटिल बीमारियों में से एक है। इसका निदान करना कठिन है - इस पर अभी भी कोई आम सहमति नहीं है कि यह एक बीमारी है या कई समान। इसका इलाज करना मुश्किल है - अब केवल ऐसी दवाएं हैं जो तथाकथित को दबा देती हैं। सकारात्मक लक्षण (जैसे प्रलाप), लेकिन वे व्यक्ति को वापस लौटने में मदद नहीं करते हैं पूरा जीवन. सिज़ोफ्रेनिया का अध्ययन करना कठिन है - मनुष्य के अलावा कोई अन्य जानवर इससे पीड़ित नहीं है, इसलिए इसका अध्ययन करने के लिए लगभग कोई मॉडल नहीं हैं। आनुवांशिक और विकासवादी दृष्टिकोण से सिज़ोफ्रेनिया को समझना बहुत मुश्किल है - यह विरोधाभासों से भरा है जिसे जीवविज्ञानी अभी तक हल नहीं कर सके हैं। हालाँकि, अच्छी खबर यह है कि पिछले साल काआख़िरकार, चीज़ें आगे बढ़ती दिख रही हैं। हम पहले ही सिज़ोफ्रेनिया की खोज के इतिहास और न्यूरोफिज़ियोलॉजिकल तरीकों का उपयोग करके इसके अध्ययन के पहले परिणामों पर चर्चा कर चुके हैं। इस बार हम बात करेंगे कि वैज्ञानिक किस तरह की खोज कर रहे हैं आनुवंशिक कारणरोग की घटना.

इस कार्य का महत्व यह भी नहीं है कि ग्रह पर लगभग हर सौवां व्यक्ति सिज़ोफ्रेनिया से पीड़ित है और इस क्षेत्र में प्रगति से निदान को कम से कम मौलिक रूप से सरल बनाना चाहिए - भले ही हम बनाएं अच्छी दवायह तुरंत काम नहीं करेगा. महत्त्व आनुवंशिक अनुसंधानयह है कि वे पहले से ही जटिल लक्षणों की विरासत के मूलभूत तंत्र के बारे में हमारे विचारों को बदल रहे हैं। अगर वैज्ञानिक यह समझने में कामयाब हो जाएं कि ऐसी कोई चीज़ हमारे डीएनए में कैसे "छिपी" सकती है जटिल बीमारीसिज़ोफ्रेनिया की तरह, यह जीनोम के संगठन को समझने में एक क्रांतिकारी सफलता का प्रतिनिधित्व करेगा। और इस तरह के काम का महत्व नैदानिक ​​​​मनोचिकित्सा से कहीं आगे तक जाएगा।

सबसे पहले, कुछ कच्चे तथ्य। सिज़ोफ्रेनिया एक गंभीर, दीर्घकालिक, अक्षम करने वाली मानसिक बीमारी है जो आमतौर पर कम उम्र में लोगों को प्रभावित करती है। यह दुनिया भर में लगभग 50 मिलियन लोगों (जनसंख्या का केवल 1% से कम) को प्रभावित करता है। यह रोग उदासीनता, इच्छाशक्ति की कमी, अक्सर मतिभ्रम, भ्रम, सोच और भाषण की अव्यवस्था और मोटर विकारों के साथ होता है। लक्षण आमतौर पर सामाजिक अलगाव और उत्पादकता में कमी का कारण बनते हैं। सिज़ोफ्रेनिया के साथ-साथ सहवर्ती दैहिक रोगों के रोगियों में आत्महत्या का खतरा बढ़ने से उनकी समग्र जीवन प्रत्याशा 10-15 वर्ष कम हो जाती है। इसके अलावा, सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के कम बच्चे होते हैं: पुरुषों में औसतन 75 प्रतिशत, महिलाओं में - 50 प्रतिशत।

पिछली आधी सदी में चिकित्सा के कई क्षेत्रों में तेजी से प्रगति देखी गई है, लेकिन इस प्रगति का सिज़ोफ्रेनिया की रोकथाम और उपचार पर शायद ही कोई प्रभाव पड़ा हो। अंदर नही अखिरी सहारायह इस तथ्य के कारण है कि हमें अभी भी यह स्पष्ट पता नहीं है कि किस प्रकार का उल्लंघन है जैविक प्रक्रियाएँरोग के विकास का कारण है। समझ की इस कमी ने इस तथ्य को जन्म दिया है कि 60 साल से भी अधिक समय पहले पहली मनोविकार रोधी दवा क्लोरप्रोमेज़िन (व्यापार नाम: अमीनाज़िन) बाजार में आने के बाद से, बीमारी के उपचार में कोई गुणात्मक परिवर्तन नहीं हुआ है। सिज़ोफ्रेनिया के उपचार के लिए स्वीकृत सभी मौजूदा एंटीसाइकोटिक्स (दोनों विशिष्ट, जिनमें क्लोरप्रोमेज़िन और एटिपिकल शामिल हैं) में कार्रवाई का एक ही मूल तंत्र है: वे डोपामाइन रिसेप्टर्स की गतिविधि को कम करते हैं, जो मतिभ्रम और भ्रम को समाप्त करते हैं, लेकिन, दुर्भाग्य से, बहुत कम प्रभाव डालते हैं। नकारात्मक लक्षण जैसे उदासीनता, इच्छाशक्ति की कमी, सोच विकार आदि। हम दुष्प्रभावों का उल्लेख भी नहीं करते हैं। सिज़ोफ्रेनिया अनुसंधान में एक सामान्य निराशा यह है कि दवा कंपनियां लंबे समय से एंटीसाइकोटिक्स के विकास के लिए धन कम कर रही हैं - भले ही कुल गणनाक्लिनिकल परीक्षण केवल बढ़ रहे हैं। हालाँकि, सिज़ोफ्रेनिया के कारणों को स्पष्ट करने की आशा एक अप्रत्याशित दिशा से आई है - यह आणविक आनुवंशिकी में अभूतपूर्व प्रगति से जुड़ा है।

सामूहिक जिम्मेदारी

यहां तक ​​कि सिज़ोफ्रेनिया के पहले शोधकर्ताओं ने देखा कि बीमार होने का जोखिम बीमार रिश्तेदारों की उपस्थिति से निकटता से संबंधित है। 20वीं शताब्दी की शुरुआत में, मेंडल के नियमों की पुनः खोज के लगभग तुरंत बाद सिज़ोफ्रेनिया की विरासत के तंत्र को स्थापित करने का प्रयास किया गया था। हालाँकि, कई अन्य बीमारियों के विपरीत, सिज़ोफ्रेनिया सरल मेंडेलियन मॉडल के ढांचे में फिट नहीं था। उच्च आनुवंशिकता के बावजूद, इसे एक या अधिक जीन के साथ जोड़ना संभव नहीं था, इसलिए सदी के मध्य तक, तथाकथित। रोग विकास के मनोवैज्ञानिक सिद्धांत। मनोविश्लेषण के साथ समझौते में, जो सदी के मध्य तक बेहद लोकप्रिय था, इन सिद्धांतों ने सिज़ोफ्रेनिया की स्पष्ट आनुवंशिकता को आनुवंशिकी द्वारा नहीं, बल्कि पालन-पोषण की विशेषताओं और परिवार के भीतर अस्वास्थ्यकर माहौल के आधार पर समझाया। यहां तक ​​कि "सिज़ोफ्रेनोजेनिक माता-पिता" जैसी कोई अवधारणा भी थी।

हालाँकि, यह सिद्धांत, अपनी लोकप्रियता के बावजूद, अधिक समय तक जीवित नहीं रहा। सिज़ोफ्रेनिया एक वंशानुगत बीमारी है या नहीं, इस सवाल पर अंतिम बिंदु 60-70 के दशक में पहले से ही किए गए मनोवैज्ञानिक अध्ययनों द्वारा निर्धारित किया गया था। ये मुख्य रूप से जुड़वां अध्ययन थे, साथ ही गोद लिए गए बच्चों के अध्ययन भी थे। जुड़वां अध्ययनों का सार एक निश्चित लक्षण के प्रकट होने की संभावनाओं की तुलना करना है - इस मामले में, एक बीमारी का विकास - समान और भ्रातृ जुड़वां बच्चों में। चूँकि जुड़वा बच्चों पर पर्यावरण के प्रभाव में अंतर इस बात पर निर्भर नहीं करता है कि वे समान हैं या भाईचारे वाले, इन संभावनाओं में अंतर मुख्य रूप से इस तथ्य से उत्पन्न होना चाहिए कि एक जैसे जुड़वाँ आनुवंशिक रूप से समान होते हैं, और भाईचारे वाले जुड़वाँ औसतन केवल आधे होते हैं समान जीन वेरिएंट.

सिज़ोफ्रेनिया के मामले में, यह पता चला कि समान जुड़वाँ की सहमति भाईचारे के जुड़वाँ की तुलना में 3 गुना अधिक है: पहले के लिए यह लगभग 50 प्रतिशत है, और दूसरे के लिए यह 15 प्रतिशत से कम है। इन शब्दों को इस प्रकार समझा जाना चाहिए: यदि आपका एक समान जुड़वां भाई सिज़ोफ्रेनिया से पीड़ित है, तो आप स्वयं 50 प्रतिशत संभावना के साथ बीमार पड़ जाएंगे। यदि आप और आपका भाई जुड़वां भाई-बहन हैं, तो बीमार होने का जोखिम 15 प्रतिशत से अधिक नहीं है। सैद्धांतिक गणना, जो अतिरिक्त रूप से जनसंख्या में सिज़ोफ्रेनिया की व्यापकता को ध्यान में रखती है, रोग के विकास में आनुवंशिकता के योगदान का अनुमान 70-80 प्रतिशत के स्तर पर लगाती है। तुलनात्मक रूप से, ऊंचाई और बॉडी मास इंडेक्स लगभग एक ही तरह से विरासत में मिले हैं - ऐसे लक्षण जिन्हें हमेशा आनुवंशिकी से निकटता से संबंधित माना गया है। वैसे, जैसा कि बाद में पता चला, वही उच्च आनुवंशिकता अन्य चार प्रमुख मानसिक बीमारियों में से तीन की विशेषता है: ध्यान घाटे की सक्रियता विकार, द्विध्रुवी विकार और आत्मकेंद्रित।

उन बच्चों का अध्ययन करते समय जुड़वां अध्ययनों के परिणामों की पूरी तरह से पुष्टि की गई जो सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के लिए पैदा हुए थे और जिन्हें प्रारंभिक अवस्था में स्वस्थ दत्तक माता-पिता द्वारा गोद लिया गया था। यह पता चला कि सिज़ोफ्रेनिया विकसित होने का जोखिम उनके सिज़ोफ्रेनिक माता-पिता द्वारा उठाए गए बच्चों की तुलना में कम नहीं था, जो स्पष्ट रूप से एटियलजि में जीन की महत्वपूर्ण भूमिका को इंगित करता है।

और यहां हम सिज़ोफ्रेनिया की सबसे रहस्यमय विशेषताओं में से एक पर आते हैं। तथ्य यह है कि यदि यह इतनी दृढ़ता से विरासत में मिला है और साथ ही वाहक की फिटनेस पर बहुत नकारात्मक प्रभाव डालता है (याद रखें कि सिज़ोफ्रेनिया वाले मरीज़ कम से कम आधे वंशज छोड़ते हैं स्वस्थ लोग), तो फिर यह कम से कम जनसंख्या में बने रहने का प्रबंधन कैसे करता है? यह विरोधाभास, जिसके चारों ओर कई मायनों में विभिन्न सिद्धांतों के बीच मुख्य संघर्ष होता है, को "सिज़ोफ्रेनिया का विकासवादी विरोधाभास" कहा जाता है।

हाल तक, वैज्ञानिकों के लिए यह पूरी तरह से अस्पष्ट था कि सिज़ोफ्रेनिया वाले रोगियों के जीनोम की कौन सी विशेषताएं बीमारी के विकास को पूर्व निर्धारित करती हैं। दशकों से, गरमागरम बहस इस बात पर भी नहीं होती रही है कि सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों में कौन से जीन बदलते हैं, बल्कि इस बात पर भी होती है कि बीमारी की सामान्य आनुवंशिक "वास्तुकला" क्या है।

इसका मतलब निम्नलिखित है. जीनोम व्यक्तियोंएक-दूसरे से बहुत मिलते-जुलते हैं, औसतन न्यूक्लियोटाइड में 0.1 प्रतिशत से कम का अंतर होता है। उनमें से कुछ विशिष्ट सुविधाएंजीनोम आबादी में काफी व्यापक हैं। परंपरागत रूप से, यदि वे एक प्रतिशत से अधिक लोगों में होते हैं, तो उन्हें सामान्य प्रकार या बहुरूपता कहा जा सकता है। ऐसा माना जाता है कि आधुनिक मनुष्यों के पूर्वजों के अफ्रीका से पहले प्रवास से पहले, ये सामान्य रूप 100,000 साल से भी पहले मानव जीनोम में प्रकट हुए थे, इसलिए वे आमतौर पर अधिकांश मानव उप-आबादी में मौजूद हैं। स्वाभाविक रूप से, हजारों पीढ़ियों तक आबादी के एक महत्वपूर्ण हिस्से में मौजूद रहने के लिए, अधिकांश बहुरूपताएं अपने वाहकों के लिए बहुत हानिकारक नहीं होनी चाहिए।

हालाँकि, प्रत्येक व्यक्ति के जीनोम में अन्य लोग होते हैं आनुवंशिक विशेषताएं, - युवा और दुर्लभ। उनमें से अधिकांश वाहकों को कोई लाभ प्रदान नहीं करते हैं, इसलिए जनसंख्या में उनकी आवृत्ति, भले ही वे रिकॉर्ड की गई हों, नगण्य रहती हैं। इनमें से कई लक्षण (या उत्परिवर्तन) फिटनेस पर अधिक या कम स्पष्ट नकारात्मक प्रभाव डालते हैं, इसलिए उन्हें नकारात्मक चयन द्वारा धीरे-धीरे हटा दिया जाता है। बदले में, निरंतर के परिणामस्वरूप उत्परिवर्तन प्रक्रियाअन्य नए हानिकारक रूप उभर रहे हैं। किसी भी नए उत्परिवर्तन की संयुक्त आवृत्ति लगभग कभी भी 0.1 प्रतिशत से अधिक नहीं होती है, और ऐसे वेरिएंट को दुर्लभ कहा जाता है।

तो, बीमारी की संरचना से हमारा मतलब है कि कौन से आनुवंशिक वेरिएंट - सामान्य या दुर्लभ, एक मजबूत फेनोटाइपिक प्रभाव रखते हैं या केवल बीमारी के विकास के जोखिम को थोड़ा बढ़ाते हैं - इसकी उपस्थिति का निर्धारण करते हैं। इसी मुद्दे के आसपास हाल तक सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकी के बारे में मुख्य बहस छिड़ी हुई थी।

20वीं शताब्दी के अंतिम तीसरे भाग में सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकी के संबंध में आणविक आनुवंशिक विधियों द्वारा निर्विवाद रूप से स्थापित एकमात्र तथ्य इसकी अविश्वसनीय जटिलता है। आज यह स्पष्ट है कि रोग की प्रवृत्ति दर्जनों जीनों में परिवर्तन से निर्धारित होती है। इसके अलावा, इस दौरान प्रस्तावित सिज़ोफ्रेनिया के सभी "आनुवंशिक आर्किटेक्चर" को दो समूहों में जोड़ा जा सकता है: "सामान्य रोग - सामान्य प्रकार" मॉडल ("सामान्य रोग - सामान्य प्रकार", सीवी) और "सामान्य रोग - दुर्लभ प्रकार" मॉडल. - दुर्लभ वेरिएंट", आर.वी.). प्रत्येक मॉडल ने "सिज़ोफ्रेनिया के विकासवादी विरोधाभास" के लिए अपनी-अपनी व्याख्याएँ प्रदान कीं।

आरवी बनाम सीवी

सीवी मॉडल के अनुसार, सिज़ोफ्रेनिया का आनुवंशिक सब्सट्रेट आनुवंशिक विशेषताओं का एक निश्चित सेट है, एक पॉलीजीन, जो ऊंचाई या शरीर के वजन जैसे मात्रात्मक लक्षणों की विरासत को निर्धारित करता है। ऐसा पॉलीजीन बहुरूपताओं का एक समूह है, जिनमें से प्रत्येक शरीर विज्ञान को केवल थोड़ा सा प्रभावित करता है (उन्हें "कारण" कहा जाता है, क्योंकि अकेले नहीं, वे रोग के विकास का कारण बनते हैं)। सिज़ोफ्रेनिया की उच्च घटना दर विशेषता को बनाए रखने के लिए, यह आवश्यक है कि इस पॉलीजीन में सामान्य वेरिएंट शामिल हों - आखिरकार, एक जीनोम में कई दुर्लभ वेरिएंट एकत्र करना बहुत मुश्किल है। तदनुसार, प्रत्येक व्यक्ति के जीनोम में ऐसे दर्जनों जोखिम भरे वेरिएंट होते हैं। कुल मिलाकर, सभी कारण विकल्प प्रत्येक व्यक्ति की बीमारी के प्रति आनुवंशिक प्रवृत्ति (दायित्व) निर्धारित करते हैं। यह माना जाता है कि सिज़ोफ्रेनिया जैसे गुणात्मक जटिल लक्षणों के लिए, संवेदनशीलता के लिए एक सीमा मूल्य है, और केवल वे लोग जिनकी संवेदनशीलता इस सीमा से अधिक है, उनमें रोग विकसित होता है।

रोग की संवेदनशीलता का थ्रेशोल्ड मॉडल। दिखाया गया है सामान्य वितरणपूर्ववृत्ति द्वारा विलंबित क्षैतिज अक्ष. जिन लोगों की संवेदनशीलता एक सीमा से अधिक हो जाती है उनमें यह रोग विकसित हो जाता है।

सिज़ोफ्रेनिया का ऐसा पॉलीजेनिक मॉडल पहली बार 1967 में आधुनिक मनोरोग आनुवंशिकी के संस्थापकों में से एक, इरविंग गॉट्समैन द्वारा प्रस्तावित किया गया था, जिन्होंने बीमारी की वंशानुगत प्रकृति को साबित करने में भी महत्वपूर्ण योगदान दिया था। सीवी मॉडल के अनुयायियों के दृष्टिकोण से, कई पीढ़ियों से अधिक आबादी में सिज़ोफ्रेनिया के कारण वेरिएंट की उच्च आवृत्ति की निरंतरता के कई स्पष्टीकरण हो सकते हैं। सबसे पहले, प्रत्येक व्यक्तिगत ऐसे वैरिएंट का फेनोटाइप पर काफी मामूली प्रभाव पड़ता है; ऐसे "अर्ध-तटस्थ" वेरिएंट चयन के लिए अदृश्य हो सकते हैं और आबादी में आम रह सकते हैं। यह कम प्रभावी संख्या वाली आबादी के लिए विशेष रूप से सच है, जहां मौका का प्रभाव चयन दबाव से कम महत्वपूर्ण नहीं है - इसमें हमारी प्रजातियों की आबादी भी शामिल है।

दूसरी ओर, तथाकथित सिज़ोफ्रेनिया के मामले में उपस्थिति के बारे में धारणाएँ बनाई गई हैं। संतुलन चयन, यानी सकारात्मक प्रभाव"सिज़ोफ्रेनिक बहुरूपता" पर स्वस्थ वाहक. इसकी कल्पना करना इतना कठिन नहीं है. उदाहरण के लिए, यह ज्ञात है कि स्किज़ोइड व्यक्तित्वसिज़ोफ्रेनिया के लिए एक उच्च आनुवंशिक प्रवृत्ति के साथ (जिनमें से रोगियों के कई करीबी रिश्तेदार हैं), विशेषता बढ़ा हुआ स्तररचनात्मक क्षमताएं, जो उनके अनुकूलन को थोड़ा बढ़ा सकती हैं (यह पहले से ही कई कार्यों में दिखाया गया है)। जनसंख्या आनुवंशिकी ऐसी स्थिति की अनुमति देती है जहां सकारात्म असरस्वस्थ वाहकों में कारणात्मक भिन्नताएँ अधिक हो सकती हैं नकारात्मक परिणामउन लोगों के लिए जिनके पास बहुत सारे "अच्छे उत्परिवर्तन" थे, जिसके कारण बीमारी का विकास हुआ।

दूसरा बुनियादी मॉडलसिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिक वास्तुकला - आरवी मॉडल। उनका सुझाव है कि सिज़ोफ्रेनिया एक सामूहिक अवधारणा है और बीमारी का प्रत्येक व्यक्तिगत मामला या पारिवारिक इतिहास एक अलग अर्ध-मेंडेलियन बीमारी है, जो प्रत्येक व्यक्तिगत मामले में जीनोम में अद्वितीय परिवर्तन के साथ जुड़ा हुआ है। इस मॉडल में, कारण आनुवंशिक परिवर्तन बहुत कम हैं मजबूत दबावचयन और आबादी से तुरंत हटा दिए जाते हैं। लेकिन चूंकि प्रत्येक पीढ़ी में कम संख्या में नए उत्परिवर्तन होते हैं, इसलिए चयन और कारण वेरिएंट के उद्भव के बीच एक निश्चित संतुलन स्थापित होता है।

एक ओर, आरवी मॉडल यह बता सकता है कि सिज़ोफ्रेनिया बहुत अच्छी तरह से विरासत में मिला हुआ क्यों है, लेकिन इसके सार्वभौमिक जीन अभी तक नहीं पाए गए हैं: आखिरकार, प्रत्येक परिवार को अपने स्वयं के कारण उत्परिवर्तन विरासत में मिलते हैं, और कोई सार्वभौमिक जीन नहीं होते हैं। दूसरी ओर, यदि किसी को इस मॉडल द्वारा निर्देशित किया जाता है, तो उसे यह पहचानना होगा कि सैकड़ों विभिन्न जीनों में उत्परिवर्तन से एक ही फेनोटाइप हो सकता है। आख़िरकार, सिज़ोफ्रेनिया एक सामान्य बीमारी है, और नए उत्परिवर्तन का उद्भव दुर्लभ है। उदाहरण के लिए, पिता-माता-बच्चे त्रिक के अनुक्रमण पर डेटा से पता चलता है कि प्रत्येक पीढ़ी में, द्विगुणित जीनोम के प्रति 6 बिलियन न्यूक्लियोटाइड में, केवल 70 नए एकल-न्यूक्लियोटाइड प्रतिस्थापन उत्पन्न होते हैं, जिनमें से औसतन, केवल कुछ ही सैद्धांतिक रूप से कोई प्रभाव डाल सकते हैं फेनोटाइप, और अन्य प्रकार के उत्परिवर्तन पर - एक और भी दुर्लभ घटना।

हालाँकि, कुछ अनुभवजन्य साक्ष्य अप्रत्यक्ष रूप से सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिक वास्तुकला के इस मॉडल का समर्थन करते हैं। उदाहरण के लिए, 90 के दशक की शुरुआत में यह पता चला कि सिज़ोफ्रेनिया वाले सभी रोगियों में से लगभग एक प्रतिशत में गुणसूत्र 22 के एक क्षेत्र में सूक्ष्म विलोपन होता है। अधिकांश मामलों में, यह उत्परिवर्तन माता-पिता से विरासत में नहीं मिलता है, बल्कि होता है नये सिरे सेयुग्मकजनन के दौरान. 2,000 में से एक व्यक्ति इस माइक्रोडिलीशन के साथ पैदा होता है, जो डिजॉर्ज सिंड्रोम नामक विभिन्न प्रकार की समस्याओं का कारण बनता है। इस सिंड्रोम से पीड़ित लोगों की विशेषता होती है गंभीर उल्लंघनसंज्ञानात्मक कार्य और प्रतिरक्षा, वे अक्सर हाइपोकैल्सीमिया के साथ-साथ हृदय और गुर्दे की समस्याओं के साथ होते हैं। डिजॉर्ज सिंड्रोम वाले एक चौथाई लोगों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होता है। यह मान लेना आकर्षक होगा कि सिज़ोफ्रेनिया के अन्य मामलों को इसी तरह समझाया गया है आनुवंशिक विकारविनाशकारी परिणामों के साथ.

एक और अनुभवजन्य अवलोकन अप्रत्यक्ष रूप से भूमिका की पुष्टि करता है नये सिरे सेसिज़ोफ्रेनिया के एटियलजि में उत्परिवर्तन पिता की उम्र के साथ रोग विकसित होने के जोखिम से संबंधित हैं। इस प्रकार, कुछ आंकड़ों के अनुसार, जिनके पिता जन्म के समय 50 वर्ष से अधिक उम्र के थे, उनमें सिज़ोफ्रेनिया के मरीज़ उन लोगों की तुलना में 3 गुना अधिक हैं जिनके पिता 30 वर्ष से कम उम्र के थे। दूसरी ओर, काफी समय पहले की परिकल्पनाएँ पिता की उम्र और घटना के बीच संबंध के बारे में सामने रखा गया नये सिरे सेउत्परिवर्तन. उदाहरण के लिए, ऐसा संबंध लंबे समय से अन्य (मोनोजेनिक) के छिटपुट मामलों के लिए स्थापित किया गया है। वंशानुगत रोग- एकॉन्ड्रोप्लासिया। इस सहसंबंध की हाल ही में उपर्युक्त तीन प्रतियों के अनुक्रमण डेटा द्वारा पुष्टि की गई है: संख्या नये सिरे सेउत्परिवर्तन पिता की उम्र से जुड़े होते हैं, लेकिन माँ की उम्र से नहीं। वैज्ञानिकों की गणना के अनुसार, एक बच्चा अपनी मां से, चाहे उसकी उम्र कुछ भी हो, औसतन 15 उत्परिवर्तन प्राप्त करता है, और अपने पिता से - यदि वह 20 वर्ष का है तो 25, यदि वह 35 वर्ष का है तो 55 और यदि वह अधिक उम्र का है तो 85 से अधिक उत्परिवर्तन प्राप्त करता है। 50. यानी संख्या नये सिरे सेपिता के जीवन के प्रत्येक वर्ष के साथ बच्चे के जीनोम में उत्परिवर्तन दो से बढ़ जाता है।

कुल मिलाकर, ये डेटा स्पष्ट रूप से एक महत्वपूर्ण भूमिका की ओर इशारा करते प्रतीत होते हैं नये सिरे सेसिज़ोफ्रेनिया के एटियलजि में उत्परिवर्तन। हालाँकि, स्थिति वास्तव में बहुत अधिक जटिल निकली। दो मुख्य सिद्धांतों के अलग होने के बाद, सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकी दशकों तक स्थिर रही। उनमें से किसी एक का समर्थन करने के लिए लगभग कोई विश्वसनीय, प्रतिलिपि प्रस्तुत करने योग्य डेटा प्राप्त नहीं किया गया है। न तो रोग की सामान्य आनुवंशिक संरचना और न ही विशिष्ट प्रकार जो रोग के विकास के जोखिम को प्रभावित करते हैं। पिछले 7 वर्षों में एक तेज़ उछाल आया है और यह मुख्य रूप से तकनीकी प्रगति के कारण है।

जीन की खोज में

पहले मानव जीनोम का अनुक्रमण, उसके बाद अनुक्रमण प्रौद्योगिकियों में सुधार, और फिर उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण के उद्भव और व्यापक कार्यान्वयन ने अंततः मानव आबादी में आनुवंशिक परिवर्तनशीलता की संरचना की अधिक या कम पूर्ण समझ प्राप्त करना संभव बना दिया। इस नई जानकारी का उपयोग सिज़ोफ्रेनिया सहित कुछ बीमारियों की प्रवृत्ति के आनुवंशिक निर्धारकों की पूर्ण पैमाने पर खोज के लिए तुरंत किया जाने लगा।

ऐसे अध्ययन लगभग इसी प्रकार संरचित होते हैं। सबसे पहले, असंबंधित बीमार लोगों (मामलों) का एक नमूना और असंबंधित स्वस्थ व्यक्तियों (नियंत्रण) का लगभग समान आकार का नमूना एकत्र किया जाता है। इन सभी लोगों में कुछ आनुवंशिक भिन्नताएँ निर्धारित हैं - केवल पिछले 10 वर्षों में, शोधकर्ताओं को संपूर्ण जीनोम के स्तर पर उन्हें निर्धारित करने का अवसर मिला है। फिर प्रत्येक पहचाने गए वेरिएंट की घटना की आवृत्ति की तुलना बीमार लोगों के समूहों और एक नियंत्रण समूह के बीच की जाती है। यदि वाहकों में एक या दूसरे प्रकार का सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण संवर्धन खोजना संभव है, तो इसे एसोसिएशन कहा जाता है। इस प्रकार, मौजूद बड़ी संख्या में आनुवंशिक वेरिएंट में से कुछ ऐसे भी हैं जो बीमारी के विकास से जुड़े हैं।

रोग-संबंधित वैरिएंट के प्रभाव को दर्शाने वाला एक महत्वपूर्ण मूल्य OD (विषम अनुपात) है, जिसे वाहकों में रोग होने की संभावनाओं के अनुपात के रूप में परिभाषित किया गया है। इस विकल्पउन लोगों की तुलना में जिनके पास यह नहीं है। यदि किसी वैरिएंट का OD मान 10 है, तो इसका अर्थ निम्नलिखित है। यदि हम वैरिएंट के वाहकों का एक यादृच्छिक समूह और ऐसे लोगों का एक समान समूह लेते हैं जिनके पास यह वैरिएंट नहीं है, तो यह पता चलता है कि पहले समूह में दूसरे की तुलना में 10 गुना अधिक रोगी होंगे। इसके अलावा, किसी दिए गए वैरिएंट के लिए OD जितना करीब होता है, उतने ही बड़े नमूने की आवश्यकता होती है ताकि यह पुष्टि की जा सके कि संबंध वास्तव में मौजूद है - कि यह आनुवंशिक वैरिएंट वास्तव में बीमारी के विकास को प्रभावित करता है।

इस तरह के काम ने अब पूरे जीनोम में सिज़ोफ्रेनिया से जुड़े एक दर्जन से अधिक सबमरोस्कोपिक विलोपन और दोहराव का पता लगाना संभव बना दिया है (उन्हें सीएनवी कहा जाता है - प्रतिलिपि संख्या भिन्नताएं, सीएनवी में से एक पहले से ही ज्ञात डिजॉर्ज सिंड्रोम का कारण बनता है)। सिज़ोफ्रेनिया का कारण बनने वाले खोजे गए सीएनवी के लिए, ओडी 4 से 60 तक होता है। ये उच्च मूल्य हैं, लेकिन उनकी अत्यधिक दुर्लभता के कारण, एक साथ मिलकर भी वे आबादी में सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकता का केवल एक बहुत छोटा सा हिस्सा समझाते हैं। अन्य सभी में रोग के विकास के लिए क्या जिम्मेदार है?

सीएनवी को खोजने के अपेक्षाकृत असफल प्रयासों के बाद जो कुछ से अधिक लोगों में रोग के विकास का कारण बनेंगे दुर्लभ मामलों में, और आबादी के एक महत्वपूर्ण हिस्से में, "उत्परिवर्तन" मॉडल के समर्थकों को एक अलग प्रकार के प्रयोग की बहुत उम्मीदें थीं। वे सिज़ोफ्रेनिया और के रोगियों की तुलना करते हैं स्वस्थ नियंत्रणबड़े पैमाने पर आनुवंशिक पुनर्व्यवस्था की उपस्थिति नहीं, बल्कि जीनोम या एक्सोम का पूरा अनुक्रम (सभी प्रोटीन-कोडिंग अनुक्रमों का संग्रह)। उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण का उपयोग करके प्राप्त किया गया ऐसा डेटा, दुर्लभ और अद्वितीय आनुवंशिक विशेषताओं को ढूंढना संभव बनाता है जिन्हें अन्य तरीकों से पता नहीं लगाया जा सकता है।

अनुक्रमण की लागत में कमी ने हाल के वर्षों में काफी बड़े नमूनों पर इस प्रकार के प्रयोग करना संभव बना दिया है - जिसमें हाल के अध्ययनों में, कई हजार रोगियों और इतनी ही संख्या में स्वस्थ नियंत्रण शामिल हैं। इसका परिणाम क्या है? अफसोस, अब तक केवल एक जीन की खोज की गई है जिसमें दुर्लभ उत्परिवर्तन सिज़ोफ्रेनिया से विश्वसनीय रूप से जुड़े हुए हैं - यह जीन SETD1A, प्रतिलेखन विनियमन में शामिल महत्वपूर्ण प्रोटीनों में से एक को एन्कोडिंग करना। सीएनवी की तरह, यहां भी समस्या वही है: जीन में उत्परिवर्तन SETD1Aसिज़ोफ्रेनिया की आनुवांशिकता के किसी भी महत्वपूर्ण हिस्से की व्याख्या इस तथ्य के कारण नहीं की जा सकती है कि वे बहुत दुर्लभ हैं।

संबद्ध आनुवंशिक वेरिएंट (क्षैतिज अक्ष) की व्यापकता और सिज़ोफ्रेनिया (ओआर) के विकास के जोखिम पर उनके प्रभाव के बीच संबंध। मुख्य ग्राफ़ में, लाल त्रिकोण आज तक खोजे गए कुछ रोग-संबंधी सीएनवी दिखाते हैं; नीले घेरे जीडब्ल्यूएएस डेटा के अनुसार एसएनपी दिखाते हैं। इनसेट समान निर्देशांक में दुर्लभ और सामान्य आनुवंशिक वेरिएंट के क्षेत्रों को दर्शाता है।

ऐसे संकेत हैं कि अन्य दुर्लभ और अनोखे प्रकार भी हैं जो सिज़ोफ्रेनिया की संवेदनशीलता को प्रभावित करते हैं। और अनुक्रमण का उपयोग करके प्रयोगों में नमूनों को और बड़ा करने से उनमें से कुछ को खोजने में मदद मिलेगी। हालाँकि, हालांकि दुर्लभ वेरिएंट के अध्ययन से अभी भी कुछ मूल्यवान जानकारी मिल सकती है (विशेष रूप से यह जानकारी सिज़ोफ्रेनिया के सेलुलर और पशु मॉडल के विकास के लिए महत्वपूर्ण होगी), अधिकांश वैज्ञानिक अब इस बात से सहमत हैं कि दुर्लभ वेरिएंट वंशानुगत सिज़ोफ्रेनिया में केवल एक छोटी भूमिका निभाते हैं, और सीवी मॉडल रोग की आनुवंशिक संरचना का बेहतर वर्णन करता है। सीवी मॉडल की वैधता में विश्वास मुख्य रूप से जीडब्ल्यूएएस जैसे अध्ययनों के विकास के साथ आया, जिस पर हम दूसरे भाग में विस्तार से चर्चा करेंगे। संक्षेप में, इस प्रकार के अध्ययनों से बहुत सामान्य आनुवंशिक भिन्नता का पता चला है जो सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिकता के एक महत्वपूर्ण हिस्से के लिए जिम्मेदार है जिसकी भविष्यवाणी सीवी मॉडल द्वारा की जाएगी।

सिज़ोफ्रेनिया के लिए सीवी मॉडल के लिए अतिरिक्त समर्थन सिज़ोफ्रेनिया के लिए आनुवंशिक प्रवृत्ति के स्तर और तथाकथित सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकारों के बीच संबंध है। सिज़ोफ्रेनिया के शुरुआती शोधकर्ताओं ने भी देखा कि सिज़ोफ्रेनिया के रोगियों के रिश्तेदारों में अक्सर न केवल सिज़ोफ्रेनिया के अन्य रोगी होते हैं, बल्कि "सनकी" व्यक्ति भी होते हैं जिनके चरित्र में विषमताएं और सिज़ोफ्रेनिया के समान लक्षण होते हैं, लेकिन कम स्पष्ट होते हैं। इसके बाद, इस तरह के अवलोकनों ने इस अवधारणा को जन्म दिया कि बीमारियों का एक पूरा समूह है जो वास्तविकता की धारणा में कम या ज्यादा स्पष्ट गड़बड़ी की विशेषता है। रोगों के इस समूह को सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकार कहा जाता है। अलावा विभिन्न रूपसिज़ोफ्रेनिया शामिल है भ्रमात्मक विकार, स्किज़ोटाइपल, पैरानॉयड और स्किज़ोइड व्यक्तित्व विकार, स्किज़ोफेक्टिव डिसऑर्डर और कुछ अन्य विकृति। गॉट्समैन ने सिज़ोफ्रेनिया के अपने पॉलीजेनिक मॉडल का प्रस्ताव करते हुए सुझाव दिया कि रोग के प्रति संवेदनशीलता के उप-सीमा मूल्यों वाले लोगों में सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम के अन्य विकृति विकसित हो सकते हैं, और रोग की गंभीरता संवेदनशीलता के स्तर से संबंधित होती है।

यदि यह परिकल्पना सही है, तो यह उम्मीद करना तर्कसंगत है कि सिज़ोफ्रेनिया से जुड़े आनुवंशिक वेरिएंट भी सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम विकारों से पीड़ित लोगों में समृद्ध होंगे। प्रत्येक व्यक्ति की आनुवंशिक प्रवृत्ति का आकलन करने के लिए, एक विशेष मूल्य का उपयोग किया जाता है, जिसे पॉलीजेनिक जोखिम स्कोर कहा जाता है। पॉलीजेनिक जोखिम का स्तर जीडब्ल्यूएएस में पहचाने गए सभी सामान्य जोखिम वेरिएंट के कुल योगदान को ध्यान में रखता है जो जीनोम में मौजूद हैं इस व्यक्ति, रोग की प्रवृत्ति में। यह पता चला कि, जैसा कि सीवी मॉडल द्वारा भविष्यवाणी की गई थी, पॉलीजेनिक जोखिम स्तर के मूल्य न केवल सिज़ोफ्रेनिया (जो तुच्छ है) के साथ संबंधित हैं, बल्कि सिज़ोफ्रेनिया स्पेक्ट्रम की अन्य बीमारियों के साथ भी संबंधित हैं, और पॉलीजेनिक जोखिम के उच्च स्तर मेल खाते हैं गंभीर प्रकार के विकारों के लिए.

और फिर भी एक समस्या बनी हुई है - "बूढ़े पिता" की घटना। यदि अधिकांश अनुभवजन्य साक्ष्य सिज़ोफ्रेनिया के पॉलीजेनिक मॉडल का समर्थन करते हैं, तो हम पितृत्व की उम्र और बच्चों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होने के जोखिम के बीच लंबे समय से ज्ञात संबंध को कैसे समझ सकते हैं?

इस घटना की एक सुंदर व्याख्या एक बार सीवी मॉडल के संदर्भ में सामने रखी गई थी। यह माना गया कि देर से पिता बनना और सिज़ोफ्रेनिया क्रमशः कारण और प्रभाव नहीं हैं, बल्कि दो परिणाम हैं सामान्य कारण, अर्थात् दिवंगत पिताओं की सिज़ोफ्रेनिया की आनुवंशिक प्रवृत्ति। एक ओर, सिज़ोफ्रेनिया की उच्च स्तर की प्रवृत्ति स्वस्थ पुरुषों में बाद के पितृत्व से संबंधित हो सकती है। दूसरी ओर, यह स्पष्ट है कि एक पिता की उच्च प्रवृत्ति यह संभावना बढ़ाती है कि उसके बच्चों में सिज़ोफ्रेनिया विकसित होगा। यह पता चला है कि हम दो स्वतंत्र सहसंबंधों से निपट सकते हैं, जिसका अर्थ है कि पुरुषों में शुक्राणु अग्रदूतों में उत्परिवर्तन का संचय उनके वंशजों में सिज़ोफ्रेनिया के विकास पर लगभग कोई प्रभाव नहीं डाल सकता है। हाल के मॉडलिंग परिणामों में महामारी विज्ञान डेटा के साथ-साथ हालिया आणविक आवृत्ति डेटा भी शामिल है नये सिरे सेउत्परिवर्तन "बूढ़े पिता" घटना की सटीक व्याख्या के साथ अच्छे समझौते में हैं।

इस प्रकार, में वर्तमान मेंयह माना जा सकता है कि सिज़ोफ्रेनिया के "उत्परिवर्तनात्मक" आरवी मॉडल के पक्ष में लगभग कोई ठोस तर्क नहीं बचा है। इसका मतलब यह है कि रोग के एटियलजि की कुंजी इसमें निहित है कि सीवी मॉडल के अनुसार सामान्य बहुरूपताओं का कौन सा विशेष सेट सिज़ोफ्रेनिया का कारण बनता है। हमारी कहानी का दूसरा भाग इस बात पर केंद्रित होगा कि आनुवंशिकीविद् इस सेट की तलाश कैसे कर रहे हैं और वे पहले ही क्या खोजने में कामयाब रहे हैं।

अरकडी गोलोव

यह सिंड्रोम क्रोमोसोम 11 की छोटी भुजा पर स्थित आनुवंशिक सामग्री के हिस्से की अनुपस्थिति के कारण होता है। आनुवंशिक सामग्री के भाग को हटाना विलोपन कहलाता है। विलोपन से वे कार्य नष्ट हो जाते हैं जो खोए हुए जीन द्वारा किए जाने चाहिए थे।

सभी जीन, कुछ को छोड़कर, जो लिंग गुणसूत्रों पर स्थित होते हैं, दो प्रतियों में प्रस्तुत किए जाते हैं। प्रत्येक व्यक्ति को जीन का एक भाग अपनी माँ से और दूसरा समान भाग अपने पिता से प्राप्त होता है। बदले में, उन्हें अपने माता-पिता से जीन के जोड़े प्राप्त हुए। आनुवंशिक सामग्री माता-पिता से प्रजनन कोशिकाओं के माध्यम से पारित होती है। सेक्स कोशिकाएं (अंडाणु या शुक्राणु) शरीर की एकमात्र कोशिकाएं हैं जो आनुवंशिक सामग्री की केवल एक प्रति ले जाती हैं। आनुवंशिक सामग्री के प्रवेश से पहले सेक्स कोशिकाजीन की दो प्रतियों के बीच, जीन में फेरबदल किया जाता है और प्रत्येक माता-पिता आनुवंशिक सामग्री को प्रजनन कोशिका में रखते हैं, जो उस सामग्री का मिश्रण है जो उसे, बदले में, अपने माता-पिता से प्राप्त होती है। नया जीवनअगली पीढ़ी बनाने के लिए प्रजनन कोशिका में रखे जाने से पहले उन्हें भी फेरबदल किया जाएगा। इस प्रक्रिया को क्रॉसिंग ओवर कहा जाता है। यह रोगाणु कोशिकाओं के निर्माण के दौरान गुणसूत्रों के समजात क्षेत्रों के बीच होता है। क्रॉसिंग ओवर की प्रक्रिया के माध्यम से, जीन नए संयोजन बना सकते हैं। यह मिश्रण नई पीढ़ियों की विविधता सुनिश्चित करता है। यह किस लिए है? पीढ़ीगत परिवर्तनशीलता सुनिश्चित करने के लिए यह आवश्यक है, अन्यथा हम इसे अपने बच्चों को सौंप देंगे सटीक प्रतिलिपियाँहमारे माता-पिता में से किसी एक से प्राप्त गुणसूत्र, पीढ़ीगत परिवर्तनशीलता बेहद सीमित होगी, जो बना देगी जैविक विकासपृथ्वी पर यह अत्यंत कठिन होगा, और इसलिए जीवित रहने की संभावना कम हो जाएगी। उस समय जब ऐसी प्रक्रियाएं होती हैं, तो गुणसूत्र का एक टुकड़ा निकल सकता है और परिणाम "विलोपन" हो सकता है। विलोपन एक प्रकार का उत्परिवर्तन है। यदि यह पहली बार होता है, तो ऐसे उत्परिवर्तन को डे नोवो उत्परिवर्तन (सबसे पहला, प्रारंभिक) कहा जाता है। शरीर में पहली बार प्रकट हुए उत्परिवर्तनों के अलावा, ऐसे उत्परिवर्तन भी होते हैं जो विरासत में मिलते हैं। डे नोवो उत्परिवर्तन को अगली पीढ़ियों तक पारित किया जा सकता है, जिस बिंदु पर इसे अब डे नोवो उत्परिवर्तन नहीं कहा जाएगा।

WAGR सिंड्रोम में, आनुवंशिक कोड का हिस्सा हटा दिया जाता है और पर्याप्त आनुवंशिक सामग्री नहीं होती है।

प्रकृति में, विपरीत स्थितियाँ होती हैं, जब रोग आनुवंशिक सामग्री की एक अतिरिक्त प्रतिलिपि के कारण स्वयं प्रकट होता है।
WAGR सिंड्रोम की अभिव्यक्ति इस बात पर निर्भर करती है कि विलोपन के परिणामस्वरूप कौन से जीन बंद हो गए हैं। पड़ोसी जीन हमेशा बाहर निकल जाते हैं। WAGR के साथ, PAX6 जीन और WT1 जीन हमेशा खो जाते हैं, जिसके कारण होता है विशिष्ट अभिव्यक्तिरोग। PAX6 जीन में बिंदु उत्परिवर्तन से एनिरिडिया होता है, और WT1 में उत्परिवर्तन से विल्म्स ट्यूमर होता है। WAGR के साथ, इन जीनों में कोई उत्परिवर्तन नहीं होता है - जीन स्वयं अनुपस्थित होते हैं।
WAGRO (ओ अक्षर जोड़ा गया है - मोटापा) सिंड्रोम वाले लोगों में BDNF जीन को नुकसान होता है। यह जीन मस्तिष्क में व्यक्त होता है और न्यूरॉन्स के जीवन में महत्वपूर्ण है। इस जीन के प्रभाव में उत्पन्न प्रोटीन संभवतः तृप्ति, प्यास और शरीर के वजन के नियमन में शामिल होता है। बीडीएनएफ का नुकसान सबसे अधिक संभावना मोटापे से जुड़ा है, जिसकी शुरुआत होती है बचपन WAGRO सिंड्रोम वाले बच्चों में। WAGRO के मरीजों के पास है अधिक जोखिम तंत्रिका संबंधी समस्याएंजैसे बुद्धि का कम होना, ऑटिज़्म। इसका पूरी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है कि क्या यह जोखिम विशेष रूप से बीडीएनएफ जीन के नुकसान से जुड़ा है

हम उन जीनों के बारे में कुछ जानते हैं जो WAGR सिंड्रोम में बंद हो जाते हैं:

WT1
WT1 एक जीन (विल्म्स ट्यूमर जीन) है जो आवश्यक प्रोटीन का स्राव करता है सामान्य विकासगुर्दे और गोनाड (महिलाओं में अंडाशय और पुरुषों में वृषण)। इन ऊतकों में, प्रोटीन कोशिका विभेदन और एपोप्टोसिस में भूमिका निभाता है। यह सब पूरा करने के लिए, WT1 डीएनए के क्षेत्रों को बांधकर अन्य जीनों की गतिविधि को विनियमित करने का कार्य करता है।
विल्म्स ट्यूमर के दमन के लिए WT1 जीन आवश्यक है। जीन विल्म्स ट्यूमर ट्यूमर सप्रेसर जीन1 (विल्म्स ट्यूमर के विकास को दबाने वाला जीन) के नाम का एक प्रकार है। इसके उत्परिवर्तन या अनुपस्थिति से ट्यूमर के विकास का खतरा बढ़ जाता है। यह ठीक इस जीन के शामिल होने की संभावना के कारण है WAGR सिंड्रोम में किडनी की स्थिति की स्थायी निगरानी आवश्यक है।

PAX6
PAX6 जीन के एक परिवार से संबंधित है जो अंगों और ऊतकों के विकास में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है भ्रूण विकास. पैक्स परिवार के सदस्य महत्वपूर्ण हैं सामान्य कामकाजजन्म के बाद शरीर की विभिन्न कोशिकाएँ। PAX परिवार के जीन प्रोटीन के संश्लेषण में शामिल होते हैं जो डीएनए के विशिष्ट वर्गों को बांधते हैं और इस प्रकार अन्य जीनों की गतिविधि को नियंत्रित करते हैं। इस गुण के कारण PAX प्रोटीन को प्रतिलेखन कारक कहा जाता है।
भ्रूण के विकास के दौरान, PAX 6 प्रोटीन आंखों, मस्तिष्क, रीढ़ की हड्डी और अग्न्याशय के विकास में शामिल जीन को सक्रिय करता है। PAX 6 विकास में शामिल है तंत्रिका कोशिकाएंघ्राण पथ, जो गंध की अनुभूति के लिए जिम्मेदार होते हैं। वर्तमान में PAX 6 सुविधा के दौरान अंतर्गर्भाशयी विकाससबसे अधिक संभावना है, इसका पूरी तरह से अध्ययन नहीं किया गया है और समय के साथ हमें नए तथ्य प्राप्त होते हैं। एक बार पैदा होने के बाद, PAX6 प्रोटीन आंख में कई जीनों को नियंत्रित करता है।
PAX 6 जीन के कार्य में कमी के कारण जन्म के बाद आँखों की समस्याएँ होती हैं।

बीडीएनएफ
बीडीएनएफ जीन एक प्रोटीन को एनकोड करता है जो मस्तिष्क में पाया जाता है मेरुदंड. यह जीन तंत्रिका कोशिकाओं की वृद्धि और परिपक्वता में भूमिका निभाता है। बीडीएनएफ प्रोटीन मस्तिष्क में सिनैप्स पर सक्रिय होता है। सिनैप्स अनुभव के जवाब में बदल और अनुकूलित हो सकते हैं। बीडीएनएफ प्रोटीन सिनैप्टिक परिवर्तनशीलता को विनियमित करने में मदद करता है, जो सीखने और स्मृति के लिए बहुत महत्वपूर्ण है।
बीडीएनएफ प्रोटीन मस्तिष्क के उन क्षेत्रों में पाया जाता है जो तृप्ति, प्यास और शरीर के वजन को नियंत्रित करते हैं। सबसे अधिक संभावना है, यह प्रोटीन इन प्रक्रियाओं में योगदान देता है।
अल्जाइमर, पार्किंसंस और हंटिंगटन रोगों में इस जीन की अभिव्यक्ति कम हो जाती है, और यह जीन तनाव प्रतिक्रियाओं और मूड विकार रोगों में भूमिका निभा सकता है। बीडीएनएफ जीन ने कई शोधकर्ताओं का ध्यान आकर्षित किया है। ऐसे अध्ययन हैं जो मस्तिष्क में बीडीएनएफ प्रोटीन की गतिविधि के आधार पर अध्ययन करते हैं शारीरिक व्यायाम, आहार, मानसिक तनाव और अन्य स्थितियाँ। इस प्रोटीन की गतिविधि मानसिक गतिविधि और मानसिक स्थिति से जुड़ी हुई है और इसके स्तर को प्रभावित करने का प्रयास किया जा रहा है।
यदि आप मुझे इंगित कर सकें तो मैं आभारी रहूँगा नई जानकारीइस प्रश्न के बारे में. सब कुछ कमेंट में लिखें.

टिप्पणी:
प्रोटीन और प्रोटीन शब्द पर्यायवाची हैं

डायस्ट्रोफिन जीन में डेनोवो उत्परिवर्तन का पता लगाना और चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श के लिए इसका महत्व मांसपेशीय दुर्विकासडचेन

(नैदानिक ​​अवलोकन)

मुरावलेवा ई.ए., स्ट्रोडुबोवा ए.वी., पिश्किना एन.पी., ड्यूसेनोवा ओ.एस.

वैज्ञानिक पर्यवेक्षक: चिकित्सा विज्ञान के डॉक्टर सहो. कोलोकोलोव ओ.वी.

जीबीओयू वीपीओ सेराटोव स्टेट मेडिकल यूनिवर्सिटी के नाम पर रखा गया। में और। रज़ूमोव्स्की रूसी संघ के स्वास्थ्य मंत्रालय

न्यूरोलॉजी विभाग, शैक्षणिक प्रशिक्षण संकाय और पीपीएस के नाम पर। के.एन. त्रेताकोव

परिचय।डचेन मस्कुलर डिस्ट्रॉफी (डीएमडी) सबसे आम विरासत में मिली न्यूरोमस्कुलर बीमारियों में से एक है। इसकी व्यापकता 2-5: 100,000 जनसंख्या है, जनसंख्या आवृत्ति 1: 3500 नवजात लड़के है। मस्कुलर डिस्ट्रॉफी के इस रूप का वर्णन सबसे पहले एडवर्ड मेरियन (1852) और गुइल्यूम ड्यूचेन (1861) द्वारा किया गया था।

इस बीमारी की विशेषता एक्स-लिंक्ड रिसेसिव प्रकार की विरासत और एक गंभीर, प्रगतिशील पाठ्यक्रम है। डीएमडी डायस्ट्रोफिन जीन में उत्परिवर्तन के कारण होता है, जिसका स्थान Xp21.2 पर स्थानीयकृत होता है। लगभग 30% मामले डे नोवो म्यूटेशन के कारण होते हैं, 70% - प्रोबैंड की मां द्वारा उत्परिवर्तन के वहन के कारण होते हैं। डायस्ट्रोफिन प्रत्येक मांसपेशी फाइबर के साइटोस्केलेटन को एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के माध्यम से अंतर्निहित बेसल लैमिना (बाह्यकोशिकीय मैट्रिक्स) से जोड़ने के लिए जिम्मेदार है जिसमें कई सबयूनिट होते हैं। डायस्ट्रोफिन की अनुपस्थिति से अतिरिक्त कैल्शियम सरकोलेममा में प्रवेश कर जाता है ( कोशिका झिल्ली). मांसपेशी फाइबर परिगलन से गुजरते हैं, मांसपेशी ऊतक को वसायुक्त ऊतक, साथ ही संयोजी ऊतक द्वारा प्रतिस्थापित किया जाता है।

डीएमडी का आधुनिक निदान नैदानिक, इतिहास संबंधी और प्रयोगशाला-वाद्य (सीरम क्रिएटिन काइनेज (एसकेके), इलेक्ट्रोन्यूरोमायोग्राफी (ईएनएमजी), मांसपेशी बायोप्सी की हिस्टोकेमिकल परीक्षा) मानदंड, वंशावली विश्लेषण और आणविक आनुवंशिक के साथ रोग की अभिव्यक्तियों के अनुपालन का आकलन करने पर आधारित है। अनुसंधान डेटा.

आज कई परिवारों में चिकित्सीय आनुवंशिक परामर्श आयोजित करने से बीमार बच्चे के जन्म को रोकने में मदद मिलती है। प्रसवपूर्व डीएनए निदान के लिए प्रारम्भिक चरणडीएमडी से पीड़ित बच्चे वाले परिवारों में गर्भावस्था, माता-पिता के लिए आगे की रणनीति चुनने की अनुमति देगी और, संभवतः, यदि भ्रूण में बीमारी मौजूद है तो गर्भावस्था को जल्दी समाप्त कर दिया जाएगा।

कुछ मामलों में नैदानिक ​​तस्वीरउन महिलाओं में देखा गया जो वृद्धि के रूप में उत्परिवर्ती जीन के विषमयुग्मजी वाहक हैं पिंडली की मासपेशियां, मध्यम रूप से व्यक्त किया गया मांसपेशियों में कमजोरी, कंडरा और पेरीओस्टियल रिफ्लेक्सिस में कमी, पैराक्लिनिकल अध्ययनों के अनुसार, सीसीएस का स्तर बढ़ जाता है। इसके अलावा, शेरशेव्स्की-टर्नर सिंड्रोम (जीनोटाइप 45, एक्सओ) वाली महिलाओं में डीएमडी की क्लासिक नैदानिक ​​​​अभिव्यक्तियाँ हो सकती हैं।

नैदानिक ​​उदाहरण.हमारे क्लिनिक में एक 7 वर्षीय लड़का, के. आता है, जो हाथ और पैरों की मांसपेशियों में कमजोरी, लंबे समय तक चलने पर थकान की शिकायत करता है। बच्चे की माँ को समय-समय पर गिरना, सीढ़ियाँ चढ़ने में कठिनाई, ख़राब चाल (बत्तख जैसी), बैठने की स्थिति से उठने में कठिनाई और पिंडली की मांसपेशियों की मात्रा में वृद्धि महसूस होती है।

बच्चे का प्रारंभिक विकास बिना किसी विशेष लक्षण के हुआ। 3 साल की उम्र में, अन्य लोगों ने असामान्यताएं देखीं मोटर कार्यसीढ़ियाँ चढ़ने और खड़े होने पर कठिनाइयों के रूप में, बच्चे ने आउटडोर खेलों में भाग नहीं लिया और जल्दी थकने लगा। फिर "बत्तख" प्रकार की चाल बदल गई। बैठने की स्थिति से या लेटने की स्थिति से उठने में कठिनाइयाँ बढ़ गई हैं: हाथों के सक्रिय उपयोग से चरण-दर-चरण "सीढ़ी"। धीरे-धीरे, पिंडली और कुछ अन्य मांसपेशियों के आयतन में वृद्धि ध्यान देने योग्य हो गई।

में न्यूरोलॉजिकल परीक्षाअग्रणी नैदानिक ​​संकेतएक सममित समीपस्थ परिधीय टेट्रापेरेसिस है, जो पैरों में अधिक स्पष्ट होता है (समीपस्थ भागों में मांसपेशियों की ताकत) ऊपरी छोर- 3-4 अंक, दूरस्थ में - 4 अंक, समीपस्थ खंड में निचले अंग- 2-3 अंक, डिस्टल में - 4 अंक)। चाल "बत्तख जैसी" प्रकार में बदल गई है। सहायक ("मायोपैथिक") तकनीकों का उपयोग करता है, उदाहरण के लिए, सीढ़ी के साथ खड़ा होना। मांसपेशी टोनकम, कोई संकुचन नहीं। श्रोणि और कंधे की कमर की मांसपेशियों की हाइपोट्रॉफी। "मायोपैथिक" विशेषताएं, उदाहरण के लिए एक विस्तृत इंटरस्कैपुलर स्पेस के रूप में। पिंडली की मांसपेशियों में छद्म अतिवृद्धि होती है। टेंडन और पेरीओस्टियल रिफ्लेक्सिस - पक्षों के बीच महत्वपूर्ण अंतर के बिना; बाइसिपिटल - निम्न, ट्राइसिपिटल और कार्पोरेडियल - मध्यम जीवंतता, घुटने और अकिलिस - निम्न। क्लिनिकल डेटा के आधार पर, डीएमडी पर संदेह किया गया था।

सीसीएस का अध्ययन करते समय, इसका स्तर 5379 यूनिट/लीटर था, जो मानक से 31 गुना अधिक है (मानक 171 यूनिट/लीटर तक है)। ईएनएमजी के अनुसार, ऐसे संकेत दर्ज किए गए जो सामान्य रूप से चल रही प्राथमिक मांसपेशी प्रक्रिया की अधिक विशेषता हैं। इस प्रकार, प्राप्त आंकड़ों से रोगी में डीएमडी की उपस्थिति की पुष्टि हुई।

जांच के अलावा, उनके माता-पिता और बड़ी बेटी की भी जांच की गई मूल बहन. प्रोबैंड का कोई भी रिश्तेदार नहीं नैदानिक ​​अभिव्यक्तियाँकोई डीएमडी नहीं देखा गया। हालाँकि, माँ ने पिंडली की मांसपेशियों की मात्रा में थोड़ी वृद्धि देखी। वंशावली विश्लेषण के अनुसार, प्रोबैंड परिवार में एकमात्र बीमार व्यक्ति है। इस बात से इंकार नहीं किया जा सकता है कि बच्चे की माँ और परिवीक्षार्थी की बहन उत्परिवर्ती जीन की विषमयुग्मजी वाहक हैं (चित्र 1)।

चावल। 1 वंशावली

चिकित्सीय आनुवंशिक परामर्श के एक भाग के रूप में, के. के परिवार की डायस्ट्रोफिन जीन में विलोपन और दोहराव की उपस्थिति/अनुपस्थिति की जांच की गई। रूसी एकेडमी ऑफ मेडिकल साइंसेज के मॉस्को स्टेट रिसर्च सेंटर के डीएनए डायग्नोस्टिक्स की प्रयोगशाला में आणविक आनुवंशिक विश्लेषण से प्रोबैंड के में एक्सॉन 45 के विलोपन का पता चला, जो अंततः स्थापित की पुष्टि करता है नैदानिक ​​निदानडीएमडी. माँ ने अपने बेटे में एक्सॉन 45 के विलोपन की पहचान नहीं की थी। विश्लेषण के परिणामस्वरूप, बहन द्वारा उसके भाई में पहचाने गए एक्सॉन 45 का विलोपन नहीं पाया गया। इसलिए, अध्ययन के तहत व्यक्ति में, उत्परिवर्तन की सबसे अधिक संभावना डे नोवो मूल से होती है, लेकिन यह मां में रोगाणु मोज़ेकवाद का परिणाम भी हो सकता है। तदनुसार, डे नोवो उत्परिवर्तन के साथ, एक माँ में बीमार बच्चा होने का जोखिम इस उत्परिवर्तन की जनसंख्या आवृत्ति (1:3500, <1%) द्वारा निर्धारित किया जाएगा, जो कि एक्स-लिंक्ड रिसेसिव प्रकार की तुलना में काफी कम है। विरासत का (50% लड़कों का)। चूंकि यह पूरी तरह से बाहर करना असंभव है कि उत्परिवर्तन रोगाणु मोज़ेकवाद का परिणाम हो सकता है, जिसमें मेंडेलियन कानूनों के अनुसार विरासत का उल्लंघन किया जाता है, इसलिए प्रोबैंड की मां और बहन में बाद की गर्भावस्था के दौरान प्रसव पूर्व निदान की सिफारिश की जाती है।

निष्कर्ष।वर्तमान में, डॉक्टर के पास डीएमडी के उपचार में उपयोग की जाने वाली रोगसूचक दवाओं का एक विस्तृत शस्त्रागार है, हालांकि, विज्ञान की प्रगति के बावजूद, एटिऑलॉजिकल उपचारएमडीडी अभी तक विकसित नहीं हुआ है, प्रभावी औषधियाँके लिए प्रतिस्थापन उपचारडीएमडी में मौजूद नहीं है. हाल के स्टेम सेल शोध के अनुसार, ऐसे आशाजनक वैक्टर हैं जो क्षतिग्रस्त वैक्टर की जगह ले सकते हैं। मांसपेशियों का ऊतक. हालाँकि, वर्तमान में यह केवल संभव है लक्षणात्मक इलाज़जिसका उद्देश्य रोगी के जीवन की गुणवत्ता में सुधार करना है। इस संबंध में शीघ्र निदानडीएमडी समय पर चिकित्सा आनुवंशिक परामर्श और आगे की परिवार नियोजन रणनीति के चुनाव में महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। प्रसव पूर्व डीएनए निदान के लिए, कोरियोनिक विलस सैंपलिंग (सीवीएस) गर्भावस्था के 11-14 सप्ताह में किया जा सकता है, एमनियोसेंटेसिस का उपयोग 15 सप्ताह के बाद किया जा सकता है, और भ्रूण के रक्त का नमूना लगभग 18 सप्ताह में किया जा सकता है। यदि गर्भावस्था की शुरुआत में ही परीक्षण किया जाए, तो भ्रूण में बीमारी होने पर गर्भावस्था को जल्दी समाप्त करना संभव है। कुछ मामलों में, इन विट्रो निषेचन के बाद प्रीइम्प्लांटेशन डीएनए डायग्नोस्टिक्स आयोजित करने की सलाह दी जाती है।

निष्कर्ष.उपलब्ध कराने के लिए जल्दी पता लगाने केऔर डीएमडी की रोकथाम के लिए आणविक आनुवंशिक निदान विधियों का व्यापक उपयोग करना आवश्यक है; इस रोगविज्ञान के संबंध में अभ्यासरत चिकित्सकों की सतर्कता बढ़ाएँ। डे नोवो उत्परिवर्तन के साथ, मां के बीमार बच्चे होने का जोखिम डायस्ट्रोफिन जीन उत्परिवर्तन की जनसंख्या आवृत्ति से निर्धारित होता है। ऐसे मामलों में जहां प्रोबैंड की मां में उत्परिवर्तन होता है, परिवार नियोजन के उद्देश्य के लिए प्रसवपूर्व या पेरिइम्प्लांटेशन डीएनए निदान की आवश्यकता होती है।