नशीली दवाओं का नशा - डिसोडियम फोलेट युक्त दवाओं से उपचार। एंटीमेटाबोलाइट्स

डिसोडियम फोलेट - सक्रिय पदार्थ, एक फोलिक एसिड प्रतिपक्षी मारक जिसका उपयोग मेथोट्रेक्सेट जैसी कुछ दवाओं से विषाक्तता का इलाज करने के लिए किया जाता है।

औषधीय प्रभाव

फोलिक एसिडअत्यंत है महत्वपूर्ण पदार्थप्रक्रियाओं को विनियमित करना सार्थक राशिजैव रासायनिक प्रक्रियाएं जिनकी महत्वपूर्ण चयापचय भूमिका होती है। विशेष रूप से, यह जैवसंश्लेषण प्रतिक्रियाओं में भाग लेता है प्यूरीन आधार, पाइरीमिडीन न्यूक्लियोटाइड्स और अन्य जैविक रूप से सक्रिय घटक, जिनके बिना अधिकांश जीवित जीवों के सामान्य कामकाज की कल्पना करना असंभव है।

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी अक्सर तीव्र ल्यूकेमिया, अंगों के घातक नवोप्लाज्म जैसे रोगों की उपस्थिति में रोगी पर चिकित्सीय प्रभाव का आधार बनते हैं पाचन तंत्र, गर्भाशय कैंसर और कुछ अन्य बीमारियाँ।

डिसोडियम फोलिनेट, फोलिक एसिड का व्युत्पन्न होने के नाते, शरीर पर इस पदार्थ के विरोधियों के प्रभाव को कम करने में सक्षम है, न्यूक्लिक एसिड संश्लेषण की प्रतिक्रियाओं को बहाल करने में मदद करता है, जैविक रूप से इसकी कमी को पूरा करता है। सक्रिय घटक, कुछ औषधीय यौगिकों के विषाक्त प्रभाव को दबाना।

जब अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है, तो कुछ एंजाइमों के प्रभाव में, डिसोडियम फोलिनेट 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड में बदल जाता है, जो एक सक्रिय मेटाबोलाइट है।

आगे की प्रतिक्रियाओं में, 5-मिथाइलटेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड फोलिक एसिड में बदल जाता है, जिसे संबंधित पूल में शामिल किया जाता है और शरीर की वर्तमान जरूरतों को पूरा करने के लिए भेजा जाता है।

डिसोडियम फोलिनेट को परिवर्तित करने की प्रक्रिया में, अन्य मेटाबोलाइट्स को संश्लेषित किया जाता है जिनमें स्पष्ट जैव रासायनिक गतिविधि नहीं होती है, जो उत्सर्जन प्रणाली के अंगों के माध्यम से उत्सर्जित होते हैं।

डिसोडियम फोलिनेट अधिकांश ऊतक बाधाओं को तेजी से भेदता है। इस पदार्थ की उपस्थिति निर्धारित की जाती है स्तन का दूध, एमनियोटिक और हेमेटोएन्सेफलिक द्रव। यह परिस्थिति इस घटक से युक्त दवाओं के उपयोग पर गंभीर प्रतिबंध लगाती है।

औषधीय पदार्थ संचयन (संचय) की ओर प्रवृत्त नहीं होता है। इस वजह से, डिसोडियम फोलिनेट की अधिक मात्रा के मामले दर्ज नहीं किए गए हैं। इसके अलावा, रोगी के शरीर पर विषाक्त प्रभाव की उपस्थिति पर कोई डेटा नहीं है।

उपयोग के संकेत

निम्नलिखित मामलों में दवाएं निर्धारित की जाती हैं:

मेथोट्रेक्सेट, पाइरीमेथामाइन और अन्य फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के साथ शरीर के नशा का उपचार;
फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के साथ शरीर के नशा की रोकथाम;
भाग के रूप में जटिल उपचारव्यक्तिगत ऑन्कोलॉजिकल रोग।

डिसोडियम फोलिनेट युक्त दवाओं का उपयोग रोगी की व्यापक जांच के बाद ही संभव है। ऐसे साधनों का प्रयोग केवल की भागीदारी से ही किया जाना चाहिए अनुभवी विशेषज्ञ.

उपयोग के लिए मतभेद

निम्नलिखित स्थितियों की उपस्थिति में फार्मास्यूटिकल्स लिखना अस्वीकार्य है:

सायनोकोबालामिन की कमी पर आधारित एनीमिया की स्थिति;
गर्भावस्था और स्तनपान.

इसके अलावा, व्यक्तिगत असहिष्णुता के मामले में दवा का उल्लंघन किया जाता है।

आवेदन और खुराक

दवाएं समाधान के रूप में उपलब्ध हैं और इन्हें बोलस या इन्फ्यूजन द्वारा अंतःशिरा में प्रशासित किया जाना चाहिए। खुराक की गणना उपयोग के संकेतों और रोगी की स्थिति की गंभीरता के आधार पर की जानी चाहिए। एक नियम के रूप में, इस उद्देश्य के लिए विशेष तालिकाओं का उपयोग किया जाना चाहिए जो रोगी के रक्त प्लाज्मा में मेथोट्रेक्सेट की सामग्री को ध्यान में रखते हैं।

आमतौर पर अनुशंसित खुराक प्रति 1 वर्ग मीटर त्वचा पर दवा की 100 से 500 मिलीग्राम तक होती है। अत्यंत गंभीर मामलों में, खुराक 15 ग्राम तक हो सकती है। उपचार की अवधि डॉक्टर द्वारा निर्धारित की जाती है।

दुष्प्रभाव

विषाक्तता की कमी के कारण, डिसोडियम फोलेट की तैयारी का लगभग कोई दुष्प्रभाव नहीं होता है। काफी दुर्लभ मामलों में, एलर्जी प्रतिक्रियाओं के रूप में विकसित हो सकता है त्वचा के लाल चकत्ते, एनाफिलेक्टिक अभिव्यक्तियाँ इत्यादि।

और भी कम बार होता है अपच संबंधी विकारदस्त, मतली, उल्टी, सूजन, पेट में गड़गड़ाहट और फैलने वाले दर्द के रूप में।

विशेष निर्देश

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के साथ विषाक्तता के निदान के बाद जितनी जल्दी हो सके दवाओं का निर्धारण किया जाना चाहिए। मेथोट्रेक्सेट के लंबे समय तक विषाक्त प्रभाव के साथ, दवाओं की प्रभावशीलता काफी कम हो जाती है।

मिर्गीरोधी उपचार प्राप्त करने वाले रोगियों में दौरे की आवृत्ति बढ़ सकती है। यह रक्त में आक्षेपरोधक की सांद्रता में कमी के कारण होता है। यदि आवश्यक हो, तो उपस्थित चिकित्सक को उचित खुराक को अद्यतन करना चाहिए दवाइयाँ.

दवा के प्रशासन को रोगी के जलयोजन के साथ जोड़ा जाना चाहिए। आमतौर पर, प्रति दिन तीन लीटर तरल पदार्थ देने की सिफारिश की जाती है, जिससे मूत्र के अम्लीकरण को खत्म करने में मदद मिलेगी और फोलिक एसिड प्रतिपक्षी के उन्मूलन में तेजी आएगी।

डिसोडियम फोलिनेट युक्त तैयारी

यह पदार्थ निम्नलिखित में पाया जाता है औषधीय एजेंट: फोलिनिक एसिड, .

निष्कर्ष

हमने इस बारे में बात की कि कैसे और क्या इलाज किया जाए नशीली दवाओं का नशा- डिसोडियम फोलिनेट युक्त दवाओं से उपचार। मेथोट्रेक्सेट विषाक्तता का उपचार, जैसा कि पहले बताया गया है, यथाशीघ्र किया जाना चाहिए। केवल इस मामले में विषाक्त प्रभाव न्यूनतम रूप से व्यक्त किया जाएगा और ज्यादातर मामलों में इससे बचना संभव होगा गंभीर परिणामनशा.

स्वस्थ रहो!

तात्याना, www.site
गूगल

- प्रिय हमारे पाठकों! कृपया आपको मिली टाइपो को हाइलाइट करें और Ctrl+Enter दबाएँ। वहां क्या गलत है हमें लिखें.
- कृपया नीचे अपनी टिप्पणी करें! हम आपसे पूछते हैं! हमें आपकी राय जानने की जरूरत है! धन्यवाद! धन्यवाद!

फोलेट विरोधी

प्रतिपक्षी, जिनमें से मुख्य मेथोट्रेक्सेट है, एक विशेष स्थान रखते हैं: उनकी मदद से, ल्यूकेमिया में पहली पूर्ण, यद्यपि अल्पकालिक, छूट प्राप्त की गई (फ़ार्बर एट अल।, 1948) और पहली बार यह संभव हुआ एक ठोस ट्यूमर को ठीक करने के लिए - कोरियोकार्सिनोमा (हर्ट्ज़, 1963)। इन सफलताओं ने एक शक्तिशाली प्रोत्साहन के रूप में कार्य किया इससे आगे का विकास. कैल्शियम फोलिनेट के साथ संयुक्त उच्च खुराक कीमोथेरेपी में प्रगति से फोलिक एसिड प्रतिपक्षी में रुचि और बढ़ गई, जिससे दवा विषाक्तता कम हो गई। इसके लिए धन्यवाद, मेथोट्रेक्सेट की एंटीट्यूमर गतिविधि के स्पेक्ट्रम का विस्तार हुआ है; अब यह निर्धारित है, उदाहरण के लिए, के लिए ऑस्टियो सार्कोमा, जिसके लिए दवा है मानक खुराकआह कार्रवाई नहीं की.

जब यह स्पष्ट हो गया कि, डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेस के अलावा, मेथोट्रेक्सेट सीधे प्यूरिन संश्लेषण और थाइमिडिलेट सिंथेज़ के एंजाइमों को रोकता है, जिनमें से कोएंजाइम कम फोलेट होते हैं, तो फोलिक एसिड प्रतिपक्षी की खोज शुरू हुई जो इन एंजाइमों को चुनिंदा रूप से रोकते हैं (चित्र 52.5)। एन-5, एन-8 और एन-10 परमाणुओं को प्रतिस्थापित करके और मेथोट्रेक्सेट अणु की साइड चेन को संशोधित करके, ऐसी दवाओं को संश्लेषित करना संभव था जो कोशिका के अंदर लगातार पॉलीग्लूटामेट बनाने की अपनी अंतर्निहित क्षमता को बरकरार रखती थी, लेकिन ट्यूमर में बेहतर तरीके से प्रवेश करती थी ( मेसमैन और एलेग्रा, 2001): राल्टिट-रेक्स्ड, थाइमिडिलेट सिंथेज़ अवरोधक; लोमेट्रेक्सोल, एक प्यूरीन संश्लेषण अवरोधक, और पेमेट्रेक्स्ड, जो क्रिया के दोनों तंत्रों को जोड़ता है (कैल्वेट एट अल., 1994; बियर्डस्ले एट अल., 1986; चेन एट अल., 1999)।

मेथोट्रेक्सेट में न केवल साइटोटॉक्सिक प्रभाव होता है, बल्कि यह सेलुलर प्रतिरक्षा को भी रोकता है, जिसके कारण इसे सोरायसिस (मैकडॉनल्ड्स, 1981; अध्याय 65) के लिए एक इम्यूनोसप्रेसेन्ट के रूप में और साथ ही एलोट्रांसप्लांटेशन के लिए सफलतापूर्वक उपयोग किया जाता है। अस्थि मज्जा, अंग प्रत्यारोपण, डर्माटोमायोसिटिस, रुमेटीइड गठिया, वेगेनर के ग्रैनुलोमैटोसिस और क्रोहन रोग (मेसमैन और एलेग्रा, 2001; फीगन एट अल।, 1995; अध्याय 53)।

संरचनात्मक-कार्यात्मक निर्भरता. फोलिक एसिड एक विटामिन है जिससे कम फोलेट (टीएचएफए डेरिवेटिव) बनते हैं, जो न्यूक्लिक एसिड अग्रदूतों - डीटीएमपी और प्यूरीन के संश्लेषण में एक-कार्बन समूहों के वाहक के रूप में काम करते हैं।

फोलेट प्रतिपक्षी मुख्य रूप से डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को रोकते हैं (चित्र 52.5)। यह डीटीएमपी और प्यूरीन संश्लेषण के लिए आवश्यक कम फोलेट की आपूर्ति को कम कर देता है और डायहाइड्रोफोलिक एसिड पॉलीग्लूटामेट्स के संचय का कारण बनता है, जो मेथोट्रेक्सेट पॉलीग्लूटामेट्स के साथ मिलकर, सीधे प्यूरीन संश्लेषण और थाइमिडिलेट सिंथेज़ (चित्र 52.5) ​​के कम फोलेट-निर्भर एंजाइमों को रोकता है; परिणामस्वरूप, कोशिका मर जाती है (एलेग्रा एट अल., 1986, 1987बी; मेसमैन और एलेग्रा, 2001)। डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस के लिए असमान संबंध वाली तैयारी प्राप्त की गई है अलग - अलग प्रकारजीवित प्राणी; कुछ दवाएं मानव एंजाइम पर लगभग कोई प्रभाव नहीं डालती हैं, लेकिन बैक्टीरिया (ट्राइमेथोप्रिम) या प्रोटोजोआ (पाइरिमेथामाइन; अध्याय 40) के खिलाफ सक्रिय हैं। साथ ही, मेथोट्रेक्सेट अध्ययन की गई सभी प्रजातियों के लिए जहरीला है। क्रिस्टलोग्राफी का उपयोग करते हुए, विभिन्न प्रजातियों के डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस के साथ मेथोट्रेक्सेट और इसके एनालॉग्स की बातचीत का व्यक्तिगत परमाणुओं के स्तर पर अध्ययन किया गया है (मैथ्यूज़ एट अल।, 1985; स्टोन और मॉरिसन, 1986; क्राउट और मैथ्यूज, 1987; श्वित्ज़र एट अल।, 1989; बिस्ट्रॉफ़ और क्रौट, 1991;

ध्रुवीय यौगिक होने के कारण, फोलिक एसिड और इसके कई प्रतिपक्षी हाइड्रोफिलिक होते हैं और रक्त-मस्तिष्क बाधा को खराब तरीके से भेदते हैं, और वाहक प्रोटीन (एलवुडजे 1989; डिक्सन एट अल., 1994) का उपयोग करके कोशिकाओं में प्रवेश करते हैं। स्तनधारियों में दो फोलेट परिवहन प्रणालियों का वर्णन किया गया है; 1) फोलिक एसिड के लिए उच्च आकर्षण वाला फोलेट-बाइंडिंग प्रोटीन। लेकिन मेथोट्रेक्सेट और इसके एनालॉग्स के लिए कम आत्मीयता (एल-वुड। 1989) और 2) कम फोलेट ट्रांसपोर्टर मेथोट्रेक्सेट, राल्टिट्रेक्स्ड और अधिकांश अन्य फोलिक एसिड प्रतिपक्षी (वेस्टरहोफ एट अल 1995) के लिए मुख्य परिवहन मार्ग है। कोशिका में, फोलिलपोलीग्लूटामेट सिंथेज़ इन पदार्थों को मोनोग्लूटामेट्स से पॉलीग्लूटामेट्स में परिवर्तित करता है (सिचोविक्ज़ और शेन, 1987); मेथोट्रेक्सेट में 6 ग्लूटामिक एसिड अवशेष तक जोड़े जा सकते हैं। कोशिका झिल्लीपॉलीग्लूटामेट्स के लिए लगभग अभेद्य, इसलिए मेथोट्रेक्सेट जम जाता है और कब काट्यूमर और सामान्य ऊतकों, जैसे कि यकृत, में बना रहता है। मोनोग्लूटामेट्स की तुलना में, फोलिक एसिड और इसके प्रतिपक्षी के पॉलीग्लूटामेट्स में प्यूरिन संश्लेषण और थाइमिडिलेट सिंथेज़ के एंजाइमों के लिए बहुत अधिक समानता होती है, लेकिन डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस के लिए नहीं।

चित्र 52.5. मेथोट्रेक्सेट और इसके पॉलीग्लूटामेट डेरिवेटिव के अनुप्रयोग के बिंदु।

फोलेट परिवहन प्रणालियों के लिए अधिक चयनात्मक आत्मीयता वाले नए फोलिक एसिड प्रतिपक्षी प्राप्त किए गए हैं। उदाहरण के लिए, शक्तिशाली डायहाइड्रॉफ़ोलेट रिडक्टेज़ अवरोधक एडाट्रेक्सैट (10-एथिल-10-डेज़ामिनोप्टेरिन) स्वस्थ कोशिकाओं की तुलना में ट्यूमर कोशिकाओं में बेहतर प्रवेश करता है; यह दवा वर्तमान में नैदानिक ​​​​परीक्षणों से गुजर रही है (ग्रांट एट अल., 1993)। फोलेट परिवहन प्रणालियों को बायपास करने और केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रवेश की सुविधा के लिए, लिपोफिलिक फोलिक एसिड प्रतिपक्षी को संश्लेषित किया गया है। इस समूह की पहली दवाओं में से एक ट्राइमेथ्रेक्सेट थी (चित्र 52.6)। इसमें मध्यम एंटीट्यूमर गतिविधि होती है (जब विषाक्तता को कम करने के लिए कैल्शियम फोलिनेट के साथ मिलाया जाता है) लेकिन इसे न्यूमोसिस्टिस निमोनिया (एलेग्रा एट अल., 1987ए) के खिलाफ प्रभावी दिखाया गया है।

पेमेट्रेक्स्ड एक और नया फोलिक एसिड प्रतिपक्षी है (चित्र 52.6)। यह तेजी से पॉलीग्लूटामेट में परिवर्तित हो जाता है और डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस और प्यूरीन संश्लेषण एंजाइम और थाइमिडिलेट सिंथेज़ दोनों को रोकता है। प्रारंभिक परीक्षण कोलन कैंसर, मेसोथेलियोमा और में गतिविधि दिखाते हैं गैर-लघु कोशिका कैंसरफेफड़े (रुस्तोवेन एट अल., 1999)।

कार्रवाई की प्रणाली. फोलिक एसिड को पहले डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस द्वारा टीएचएफए में कम किया जाना चाहिए, जिसके बाद यह विभिन्न एक-कार्बन समूहों को जोड़ सकता है और उन्हें अन्य अणुओं में स्थानांतरित कर सकता है। थाइमिडिलेट सिंथेज़ द्वारा उत्प्रेरित एक प्रतिक्रिया में, डीऑक्सी-यूएमपी को डीऑक्सी-टीएमपी में बदल दिया जाता है, जिससे 5,10-मेथिलीन-टीएचपीए से मेथिलीन समूह प्राप्त होता है; उत्तरार्द्ध को डाइहाइड्रोफोलिक एसिड में ऑक्सीकृत किया जाता है और आगे की प्रतिक्रियाओं में भाग लेने के लिए इसे फिर से कम किया जाना चाहिए (चित्र 52.5)। डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस (K, 0.01-0.2 एनएमओएल/एल) के प्रति उच्च आकर्षण वाले मेथोट्रेक्सेट और अन्य फोलिक एसिड विरोधी टीएचएफए के गठन में हस्तक्षेप करते हैं, जिससे कम फोलेट की कमी होती है और विषाक्त डायहाइड्रोफोलिक एसिड पॉलीग्लूटामेट का संचय होता है। साथ ही, प्यूरीन और डीटीएमपी के संश्लेषण के लिए आवश्यक एक-कार्बन समूहों की स्थानांतरण प्रतिक्रियाएं बाधित होती हैं; परिणामस्वरूप, न्यूक्लिक एसिड और अन्य का संश्लेषण चयापचय प्रक्रियाएं. मेथोट्रेक्सेट के विषाक्त प्रभाव को कैल्शियम फोलिनेट (कैल्शियम सैलो 5-फॉर्माइल-टीएचएफए) द्वारा रोका जाता है, जो कम फोलेट ट्रांसपोर्टर के माध्यम से कोशिका में प्रवेश करता है और अन्य टीएचएफए डेरिवेटिव (बोरमैन एट अल।, 1990) में परिवर्तित हो जाता है।

अधिकांश एंटीमेटाबोलाइट्स की तरह, मेथोट्रेक्सेट केवल आंशिक रूप से चयनात्मक है ट्यूमर कोशिकाएंऔर अस्थि मज्जा और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल म्यूकोसा सहित तेजी से बढ़ने वाली सामान्य कोशिकाओं को भी प्रभावित करता है। फोलिक एसिड प्रतिपक्षी एस अवधि में कार्य करते हैं और लॉगरिदमिक विकास चरण में कोशिकाओं के खिलाफ सबसे अधिक सक्रिय होते हैं।

प्रतिरोध के तंत्र. प्रायोगिक मॉडल ने अपनी कार्रवाई के सभी चरणों में मेथोट्रेक्सेट (छवि 52.7) के प्रतिरोध को प्राप्त करने के लिए कई तंत्रों को पुन: पेश किया है: 1) कोशिकाओं में दवा परिवहन में व्यवधान (असराफ और शिमके, 1987; ट्रिप्पेट एट अल।, 1992), 2) उत्परिवर्तन डीएचएफआर जीन, डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस को एन्कोडिंग करता है, जो मेथोट्रेक्सेट के लिए इसकी आत्मीयता को कम करता है (श्रीमत्कंददा एट अल., 1989), 3) पीएचएफआर जीन की अभिव्यक्ति को बढ़ाकर या बढ़ाकर डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस की सांद्रता को बढ़ाता है (पॉलेटी एट अल., 1990; मैट) -हर्ले एट अल., 1997), 4) मेथोट्रेक्सेट पॉलीग्लूटामेट्स के संश्लेषण में व्यवधान (ली एट अल., 1992), 5) थाइमिडिलेट सिंथेज़ की गतिविधि में कमी (कर्ट एट अल., 1985)। मेथोट्रेक्सेट से उपचार के 24 घंटे बाद, ल्यूकेमिया कोशिकाओं में डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस का स्तर बढ़ जाता है, संभवतः बढ़े हुए संश्लेषण के कारण। इस प्रक्रिया को एमआरएनए स्तर पर स्व-विनियमित दिखाया गया है: मुक्त एंजाइम अपने एमआरएनए से जुड़ जाता है, अनुवाद को अवरुद्ध करता है, और मेथोट्रेक्सेट के जुड़ने से अनुवाद फिर से शुरू हो जाता है (चू एट अल., 1993)। दीर्घकालिक उपचारतेज के साथ ट्यूमर कोशिकाओं के चयन की ओर जाता है बढ़ी हुई गतिविधिडायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस। उनमें डबल माइक्रोक्रोमोसोम में, नियमित क्रोमोसोम के समान रूप से दाग वाले क्षेत्रों में, या एक्स्ट्राक्रोमोसोमल संरचनाओं (जिन्हें एम्प्लिसोम कहा जाता है) में डीएचएफआर जीन की कई प्रतियां होती हैं। कैंसर रोधी दवाओं के प्रतिरोध के एक तंत्र के रूप में जीन प्रवर्धन को पहली बार मेथोट्रेक्सेट (शिम्के एट अल., 1978) के संबंध में वर्णित किया गया था, और बाद में फ्लूरोरासिल और पेंटोस्टैटिन (स्टार्क और वाहल, 1984) सहित कई अन्य दवाओं के लिए एक समान तंत्र की खोज की गई थी। ). यह दिखाया गया है कि डीएचएफआर जीन प्रवर्धन है नैदानिक ​​महत्वफेफड़ों के कैंसर में (कर्ट एट अल., 1983) और ल्यूकेमिया (गोकर एट अल., 1995)।

चित्र 52.6. फोलिक एसिड और इसके प्रतिपक्षी।

चित्र 52.7. मेथोट्रेक्सेट के प्रतिरोध के तंत्र।

उच्च खुराक में, मेथोट्रेक्सेट खराब फोलेट परिवहन प्रणाली वाली कोशिकाओं में प्रवेश कर सकता है और वहां डायहाइड्रोफोलेट रिडक्टेस की बढ़ी हुई मात्रा को रोकने के लिए पर्याप्त सांद्रता में जमा हो सकता है।

दुष्प्रभाव. बुनियादी दुष्प्रभावमेथोट्रेक्सेट और अन्य फोलिक एसिड विरोधी तेजी से बढ़ रहे अस्थि मज्जा और म्यूकोसल कोशिकाओं को नुकसान पहुंचाते हैं। स्टामाटाइटिस और हेमटोपोइजिस का निषेध (विशेष रूप से, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया) दवा के प्रशासन के 5-10 वें दिन अधिकतम तक पहुंच जाता है। गंभीर मामलों में, सहज रक्तस्राव और जीवन के लिए खतरासंक्रमण, इसलिए कभी-कभी ऐसे रोगियों को रोगनिरोधी प्लेटलेट आधान दिया जाता है, और बुखार के लिए एंटीबायोटिक्स निर्धारित की जाती हैं विस्तृत श्रृंखलाकार्रवाई. यदि मेथोट्रेक्सेट उन्मूलन ख़राब नहीं होता है, तो दुष्प्रभाव आमतौर पर 2 सप्ताह के भीतर ठीक हो जाते हैं, लेकिन वृक्कीय विफलतादवा का उत्सर्जन बाधित हो जाता है और हेमटोपोइजिस का लगातार अवरोध विकसित होता है। इस संबंध में, जीएफआर में कमी के अनुपात में क्रोनिक रीनल फेल्योर के लिए मेथोट्रेक्सेट की खुराक कम कर दी जाती है।

मेथोट्रेक्सेट न्यूमोनिटिस का कारण बन सकता है: फेफड़ों में फोकल घुसपैठ दिखाई देती है, जो दवा बंद होने पर जल्दी से गायब हो जाती है; पुनः उपचारकभी-कभी यह इस जटिलता के बिना भी ठीक हो जाता है। यह धारणा अभी तक सिद्ध नहीं हुई है कि न्यूमोनाइटिस एक एलर्जी प्रकृति का है।

मेथोट्रेक्सेट के दीर्घकालिक प्रशासन (सोरायसिस और रुमेटीइड गठिया के लिए) के मामले में सबसे महत्वपूर्ण दुष्प्रभाव यकृत का फाइब्रोसिस और सिरोसिस है। सोरायसिस के जिन रोगियों को 6 महीने या उससे अधिक समय तक मौखिक मेथोट्रेक्सेट मिला, उनमें पोर्टल फाइब्रोसिस का खतरा अन्य उपचारों की तुलना में अधिक था। इस जटिलता के लिए दवा को बंद करने की आवश्यकता होती है। मेथोट्रेक्सेट की उच्च खुराक से लीवर एंजाइम में क्षणिक वृद्धि हो सकती है, लेकिन स्थायी परिवर्तन का जोखिम कम है।

इंट्राथेकल मेथोट्रेक्सेट अक्सर जलन के लक्षणों का कारण बनता है मेनिन्जेसऔर सीएसएफ में सूजन संबंधी परिवर्तन। कभी-कभी, मिर्गी के दौरे, कोमा और मृत्यु हो जाती है। कैल्शियम फोलिनेट केंद्रीय तंत्रिका तंत्र को होने वाले नुकसान में मदद नहीं करता है।

फोलिक एसिड प्रतिपक्षी भ्रूण-विषैले होते हैं, और प्रारंभिक परीक्षणों में मेथोट्रेक्सेट को प्रोस्टाग्लैंडीन एनालॉग मिसोप्रोस्टोल के साथ संयोजन में दिखाया गया है उच्च दक्षतापहली तिमाही में गर्भावस्था को समाप्त करने के साधन के रूप में (हॉस्कनेख्त, 1995)।

इसके अलावा, मेथोट्रेक्सेट खालित्य, जिल्द की सूजन, गुर्दे की क्षति, बिगड़ा हुआ ओव्यूलेशन और शुक्राणुजनन का कारण बनता है, और इसका टेराटोजेनिक प्रभाव भी होता है।

फार्माकोकाइनेटिक्स. जब 25 मिलीग्राम/एम2 तक की खुराक पर मौखिक रूप से लिया जाता है, तो मेथोट्रेक्सेट अच्छी तरह से अवशोषित हो जाता है; उच्च खुराक की जैवउपलब्धता कम है, इसलिए उन्हें आमतौर पर अंतःशिरा द्वारा प्रशासित किया जाता है। अधिकतम सीरम सांद्रता 25-100 mg/m2 की खुराक के लिए 1-10 µmol/l और उच्च खुराक (1.5 g/m2 और अधिक) के लिए 0.1-1 mmol/l है। मेथोट्रेक्सेट का उन्मूलन तीन चरणों में होता है (सोनेवेल्ड एट अल., 1986)। प्रारंभिक चरण ऊतकों में दवा के तेजी से वितरण को दर्शाता है, मध्य चरण - गुर्दे द्वारा इसका उत्सर्जन (T1/2 2-3 घंटे)। अंतिम टीसी 8-10 घंटे की होती है, लेकिन गुर्दे की विफलता के मामले में यह तेजी से लंबी हो जाती है, जिससे अस्थि मज्जा और श्लेष्मा झिल्ली को गंभीर क्षति हो सकती है। मेथोट्रेक्सेट धीरे-धीरे प्रवेश करता है फुफ्फुस गुहाऔर पेरिटोनियल गुहा. हालांकि, फुफ्फुस बहाव और जलोदर द्रव में इसका संचय, बाद में रिलीज के साथ, दवा की उच्च सीरम सांद्रता को लंबे समय तक बनाए रख सकता है और विषाक्तता बढ़ा सकता है।

मेथोट्रेक्सेट का लगभग 50% प्लाज्मा प्रोटीन (मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन) से बंधा होता है, और कई दवाएं (सैलिसिलेट्स, क्लोरैम्फेनिकॉल, फ़िनाइटोइन) इसे प्रोटीन के साथ कॉम्प्लेक्स से विस्थापित कर देती हैं। ऐसी दवाओं को मेथोट्रेक्सेट के साथ सावधानी के साथ दिया जाना चाहिए। 48 घंटों के भीतर (मुख्य रूप से पहले 8-12 घंटों में), मेथोट्रेक्सेट का 90% गुर्दे द्वारा अपरिवर्तित उत्सर्जित होता है, एक छोटा सा हिस्सा मल में प्रवेश करता है, संभवतः पित्त के साथ। आमतौर पर दवा का केवल एक छोटा सा हिस्सा ही मेटाबोलाइज़ किया जाता है, लेकिन जब उच्च खुराक दी जाती है, तो मेटाबोलाइट्स का संचय होता है, विशेष रूप से नेफ्रोटॉक्सिक 7-हाइड्रॉक्सीमेथोट्रेक्सेट (मेसमैन और एलेग्रा, 2001)। मेथोट्रेक्सेट ग्लोमेरुलर निस्पंदन और ट्यूबलर स्राव के माध्यम से मूत्र में प्रवेश करता है, इसलिए, दवाओं का एक साथ प्रशासन जो गुर्दे के रक्त प्रवाह (एनएसएआईडी) को कम करता है, नेफ्रोटॉक्सिक (सिस्प्लैटिन) या कमजोर कार्बनिक एसिड (एस्पिरिन, पिपेरसिलिन) होता है, मेथोट्रेक्सेट के उन्मूलन को धीमा कर सकता है और हेमटोपोइजिस के गंभीर अवरोध का कारण बनता है (स्टोलर एट अल., 1977; इवेन और ब्राश, 1988; थिस्स एट अल., 1986)। विशेष सावधानियाँगुर्दे की विफलता के मामले में देखा जाना चाहिए: ऐसे रोगियों में जीएफआर में कमी के अनुपात में खुराक कम कर दी जाती है।

मेथोट्रेक्सेट पॉलीग्लूटामेट्स शरीर में बने रहते हैं लंबे समय तक- गुर्दे में कई सप्ताह और यकृत में कई महीने। मेथोट्रेक्सेट का एंटरोहेपेटिक परिसंचरण भी होता है।

इस बात पर जोर देना महत्वपूर्ण है कि सीएसएफ में मेथोट्रेक्सेट की सांद्रता औसत सीरम सांद्रता का केवल 3% है, इसलिए मानक खुराक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में ट्यूमर कोशिकाओं को नष्ट करने के लिए पर्याप्त नहीं हैं। उच्च खुराक (> 1.5 ग्राम/एम2) सीएसएफ में चिकित्सीय एकाग्रता बनाना संभव बनाती है।

आवेदन. गंभीर सोरायसिस के लिए, मेथोट्रेक्सेट को 5 दिनों के लिए मौखिक रूप से 2.5 मिलीग्राम / दिन निर्धारित किया जाता है (जिसके बाद वे कम से कम 2 दिनों के लिए ब्रेक लेते हैं) या सप्ताह में एक बार 10-25 मिलीग्राम IV दिया जाता है। विशिष्टताओं को दूर करने के लिए पैरेन्टेरली 5-10 मिलीग्राम की परीक्षण खुराक से शुरुआत करने की सिफारिश की जाती है। कम खुराक वाले मेथोट्रेक्सेट के आंतरायिक पाठ्यक्रमों का उपयोग रूमेटोइड गठिया के लिए किया जाता है जो अन्य दवाओं के प्रति प्रतिरोधी है (हॉफमेस्टर, 1983)। मेथोट्रेक्सेट के साथ गैर-नियोप्लास्टिक रोगों के उपचार के लिए फार्माकोकाइनेटिक्स और दवा के दुष्प्रभावों पर विशेष ध्यान देने की आवश्यकता होती है (वेनस्टीन 1977)।

मेथोट्रेक्सेट बच्चों में तीव्र लिम्फोसाइटिक ल्यूकेमिया के लिए प्रभावी है और इसे प्रेरण, समेकन, उच्च खुराक और रखरखाव कीमोथेरेपी आहार में शामिल किया गया है। बाद के मामले में, इसे 30 मिलीग्राम/एम2/सप्ताह (2 प्रशासन के लिए) या प्रत्येक महीने के 2 दिन 175-525 मिलीग्राम/एम2 पर इंट्रामस्क्युलर रूप से प्रशासित किया जाता है। बच्चों में, उपचार की सफलता मेथोट्रेक्सेट क्लीयरेंस के विपरीत आनुपातिक दिखाई गई है; IV जलसेक के दौरान दवा की उच्च माध्य सीरम सांद्रता ने पुनरावृत्ति के जोखिम को कम कर दिया (बोर्सी और मो, 1987)। न्यूरोल्यूकेमिया के अपवाद के साथ, वयस्कों में ल्यूकेमिया में दवा की गतिविधि कम है। मेथोट्रेक्सेट के इंट्राथेकल प्रशासन का उपयोग ल्यूकेमिया, लिम्फोमा और मेनिन्जेस के फैले हुए ट्यूमर घुसपैठ की रोकथाम और उपचार के लिए किया जाता है। ठोस ट्यूमर. उसी समय, सीएसएफ में दवा की एक उच्च सांद्रता बनाई जाती है, और IV प्रशासन अप्रभावी होने पर भी छूट प्राप्त की जा सकती है, क्योंकि, रक्त-मस्तिष्क बाधा के लिए धन्यवाद, सीएनएस में प्रवेश करने वाली ल्यूकेमिया कोशिकाएं बहुत कम उजागर होती हैं मेथोट्रेक्सेट की क्रिया IV प्रशासित और उसके प्रति संवेदनशीलता बरकरार रख सकती है। 3 वर्ष से अधिक आयु के सभी रोगियों में इंट्राथेकल प्रशासन की खुराक 12 मिलीग्राम है (ब्लेयर, 1978)। सीएसएफ से ट्यूमर कोशिकाएं गायब होने तक इंजेक्शन हर 4 दिन में दोहराए जाते हैं। कभी-कभी, प्रणालीगत परिसंचरण में प्रवेश करने वाले मेथोट्रेक्सेट के विषाक्त प्रभावों को खत्म करने के लिए कैल्शियम फोलिनेट निर्धारित किया जाता है। पर लकड़ी का पंचरमेथोट्रेक्सेट इंजेक्शन स्थल से गोलार्धों की सुपरोलेटरल सतह तक अच्छी तरह से प्रवेश नहीं करता है, और गोलार्धों में एक स्थायी कैथेटर के साथ एक ओममाया जलाशय दवा के बेहतर वितरण को प्राप्त करने में मदद करता है। पार्श्व वेंट्रिकल. हर 12-24 घंटे में 1 मिलीग्राम दवा देना काफी प्रभावी है और न्यूरोटॉक्सिसिटी को कम करता है।

मेथोट्रेक्सेट का उपयोग ट्रोफोब्लास्टिक बीमारी में सफलतापूर्वक किया जाता है, मुख्य रूप से कोरियोकार्सिनोमा में: उन्नत चरण में यह 75% मामलों में (डक्टिनोमाइसिन के साथ संयोजन में), प्रारंभिक चरण में - 90% से अधिक मामलों में इलाज प्रदान करता है। मेथोट्रेक्सेट को 1, 3, 5 और 7 दिन पर 1 मिलीग्राम/किग्रा इंट्रामस्क्युलर रूप से दिया जाता है; 2, 4, 6 और 8वें दिन, कैल्शियम फोलिनेट (0.1 मिलीग्राम/किग्रा) निर्धारित किया जाता है; गंभीर दुष्प्रभावों की अनुपस्थिति में, पाठ्यक्रम 3 सप्ताह के बाद दोहराया जाता है। उपचार के परिणामों के लिए, मूत्र में एचसीजी के बीटा सबयूनिट की सांद्रता निर्धारित की जाती है।

मेथोट्रेक्सेट ओस्टोजेनिक सार्कोमा और माइकोसिस फंगोइड्स के साथ भी मदद करता है, और पॉलीकेमोथेरेपी के हिस्से के रूप में, बर्किट के लिंफोमा और अन्य लिंफोमा, स्तन कैंसर, डिम्बग्रंथि के कैंसर और के साथ भी मदद करता है। मूत्राशय, सिर और गर्दन के ट्यूमर। मेथोट्रेक्सेट की उच्च खुराक ओस्टोजेनिक सार्कोमा के लिए निर्धारित की जाती है, और, अन्य एंटीट्यूमर दवाओं के साथ, ल्यूकेमिया और लिम्फोमा के लिए भी निर्धारित की जाती है। ऐसी खुराकें सीएसएफ में मेथोट्रेक्सेट की चिकित्सीय सांद्रता बनाती हैं, जो न्यूरोल्यूकेमिया की रोकथाम के लिए महत्वपूर्ण है। सामान्य कोशिकाओं की क्षति को सीमित करने और उन्हें कमजोर करने के लिए मेथोट्रेक्सेट की उच्च खुराक (0.25-7 5 r/m2) अंतःशिरा जलसेक द्वारा दी जाती है खराब असर, कैल्शियम फोलिनेट एक साथ निर्धारित किया जाता है, उदाहरण के लिए, मेथोट्रेक्सेट के 6 घंटे के जलसेक के बाद, इसे हर 6 घंटे (कुल 7 बार) 15 मिलीग्राम / एम 2 की खुराक पर प्रशासित किया जाता है। मेथोट्रेक्सेट और कैल्शियम फोलिनेट को प्रशासित करने के लिए इष्टतम आहार अभी तक विकसित नहीं किया गया है (ऑकलैंड और शिल्स्की, 1987)। उच्च खुराक वाली कीमोथेरेपी गंभीर दुष्प्रभावों से भरी होती है, लेकिन अगर कई सावधानियां बरती जाएं तो यह काफी सुरक्षित है। मेथोट्रेक्सेट की सीरम सांद्रता के नियंत्रण में एक अनुभवी कीमोथेरेपिस्ट द्वारा उपचार किया जाना चाहिए। यदि 48 घंटों के बाद यह 1 µmol/L या अधिक है, तो कैल्शियम फोलिनेट को उच्च खुराक (100 mg/m2) में देना आवश्यक है जब तक कि सांद्रता 0.02 µmol/L (स्टोलर एट अल., 1977) के विषाक्त स्तर से नीचे न गिर जाए। . उच्च मूत्राधिक्य को बनाए रखना महत्वपूर्ण है और क्षारीय प्रतिक्रियामूत्र, क्योंकि कम pH पर मेथोट्रेक्सेट जमा हो जाता है गुर्दे की नली. जलोदर और फुफ्फुस बहाव दवा के निष्कासन को धीमा कर देते हैं, जिससे विषाक्तता बढ़ जाती है। वास्तविक रिपोर्टों के अनुसार, जब ऑलिग्यूरिक एकेआई विकसित होता है, तो हेमोडायलिसिस मेथोट्रेक्सेट को आधे उन्मूलन दर के बराबर दर पर समाप्त कर देता है। सामान्य कार्यगुर्दे (वॉल एट अल., 1996)।

पाइरीमिडीन एनालॉग्स

यह एक विषम समूह है ट्यूमर रोधी औषधियाँ(चित्र 52.8), जो प्राकृतिक चयापचयों से समानता के कारण, पाइरीमिडीन न्यूक्लियोटाइड के संश्लेषण को रोकता है या न्यूक्लिक एसिड के गठन और कार्य को बाधित करता है। इस प्रकार, डीऑक्सीसाइटिडाइन एनालॉग्स डीएनए संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं, और यूरैसिल एनालॉग फ्लूरोरासिल डीटीएमपी के संश्लेषण, साथ ही आरएनए प्रसंस्करण और कार्यों को बाधित करता है। पाइरीमिडीन एनालॉग्स का उपयोग किया जाता है विभिन्न रोग, जिसमें घातक रोग, सोरायसिस और कवक और डीएनए वायरस के कारण होने वाले संक्रमण शामिल हैं। इन दवाओं के सक्रियण और चयापचय के मार्गों का ज्ञान पॉलीकेमोथेरेपी आहार के विकास में मदद करता है विभिन्न औषधियाँएक दूसरे के प्रभाव को बढ़ाएं.

कार्रवाई की प्रणाली. सी-5 परमाणु पर हैलोजन युक्त पाइरीमिडीन के सबसे पूर्ण रूप से अध्ययन किए गए एनालॉग्स फ्लूरोरासिल, फ्लोक्सुरिडीन और हैं। एंटीवायरल एजेंटआइडोक्स्यूरिडीन (5-आयोडोडॉक्सी-यूरिडीन)। फ्लोरीन परमाणु त्रिज्या में हाइड्रोजन के करीब है, जबकि बड़े ब्रोमीन और आयोडीन परमाणु मिथाइल समूह के अनुरूप हैं। इस संबंध में, आइडोक्स्यूरिडीन थाइमिडीन के एक एनालॉग के रूप में कार्य करता है, और इसकी क्रिया डीऑक्सी-टीटीपी के बजाय फॉस्फोराइलेशन और डीएनए में शामिल होने से जुड़ी है। फ़्लोरोरासिल, फ़्लोरीन परमाणु के छोटे आकार के कारण, जैव रासायनिक गुणहालाँकि, यूरैसिल जैसा दिखता है सी-एफ कनेक्शनअधिक मज़बूत सी-एच बांड, जो थाइमिडिलेट सिंथेज़ की क्रिया के तहत मिथाइल समूह द्वारा फ्लोरीन के प्रतिस्थापन को रोकता है। इसके बजाय, फ़्लोरोरासिल मेटाबोलाइट फ़्लोरोडॉक्सी-यूएमपी थाइमिडिलेट सिंथेज़ और इसके कोएंजाइम 5,10-मिथाइलीन-टीएचपीए को कसकर बांधता है, इस एंजाइम को रोकता है। इस प्रकार, उपयुक्त आकार के हैलोजन परमाणु के साथ हाइड्रोजन को बदलने से ऐसे यौगिक प्राप्त करना संभव हो जाता है, जो प्राकृतिक न्यूक्लियोटाइड के साथ उनकी संरचनात्मक समानता के कारण, पाइरीमिडीन की विशिष्ट प्रतिक्रियाओं में प्रवेश करते हैं, लेकिन साथ ही कई महत्वपूर्ण चयापचय प्रक्रियाओं को बाधित करते हैं।

चित्र 52.8. पाइरीमिडीन एनालॉग्स।

फ़्लूरोरासिल डेरिवेटिव के बीच उच्चतम मूल्यइसमें कैपेसिटाबाइन (एम-4-पेंटॉक्सीकार्बोनिल-5"-डीऑक्सीफ्लोरोसाइटिडाइन) है, जो स्तन और पेट के कैंसर में सक्रिय है। दवा को मौखिक रूप से लिया जाता है। यकृत, अन्य ऊतकों और ट्यूमर में, यह कार्बोक्साइलेस्टरेज़ द्वारा 5"-डीऑक्सीफ्लोरोसाइटिडाइन में परिवर्तित हो जाता है। इसके बाद, साइटिडीन डेमिनमिनस बाद वाले को 5"-डीऑक्सीफ्लोरोराइडिन में बदल देता है। अगले चरण में, थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज 5"-डीऑक्सीराइबोज को तोड़ देता है, और परिणामस्वरूप, कोशिका के अंदर फ्लूरोरासिल बनता है। बढ़ी हुई थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ गतिविधि वाले ट्यूमर विशेष रूप से कैपेसिटाबाइन के प्रति संवेदनशील होते हैं (इशिकावा एट अल।, 1998)।

न्यूक्लियोटाइड्स आरएनए और डीएनए में क्रमशः राइबोज और 2"-डीऑक्सीराइबोज होते हैं। इन मोनोसैकराइड्स के विभिन्न संशोधनों के साथ पाइरीमिडीन के एनालॉग्स का अध्ययन किया गया है। उदाहरण के लिए, साइटिडीन में राइबोज को अरेबिनोज के साथ प्रतिस्थापित करके, साइटाराबिन (एल-बी-डी-अरबसिसिल-राइबोज) प्राप्त किया गया था। जैसा कि चित्र 52.8 में देखा जा सकता है, राइबोस में 2 "-हाइड्रॉक्सी समूह नीचे की ओर (ए-कॉन्फिगरेशन) होता है, जबकि अरेबिनोज में यह ऊपर की ओर (बीटा-कॉन्फ़िगरेशन) होता है, जिसके कारण एंजाइम साइटाराबिन को डीऑक्सीसाइटिडाइन के रूप में पहचानते हैं और इसे फॉस्फोराइलेट करते हैं। एक ट्राइफॉस्फेट बनाता है, जो डीएनए में शामिल होने के लिए डीऑक्सी-सीटीपी के साथ प्रतिस्पर्धा करता है (चैबनेरेट अल., 2001)। डीएनए में साइटाराबिन ट्राइफॉस्फेट का समावेश प्रतिकृति को रोकता है और प्रतिलेखन को बाधित करता है।

दो अन्य साइटिडीन एनालॉग्स पर बहुत अधिक ध्यान दिया गया है (चित्र 52.8)। एज़ैसिटिडाइन, साइटिडीन का एक एनालॉग, एक एंटीमेटाबोलाइट है; यह मुख्य रूप से आरएनए में शामिल होता है और ल्यूकेमिया में सक्रिय होता है; साथ ही, दवा डीएनए में साइटिडीन के मिथाइलेशन (सामान्य क्रोमैटिन कामकाज के लिए आवश्यक) को रोकती है और इन विट्रो में ट्यूमर कोशिकाओं के भेदभाव को प्रेरित करती है। जेमिसिटाबाइन (2',2"-डिफ्लुओरोडॉक्सीसिगिडीन) डीएनए में शामिल हो जाता है और प्रतिकृति को जारी रहने से रोकता है। यह अग्नाशय, फेफड़े और डिम्बग्रंथि के कैंसर सहित विभिन्न प्रकार के ठोस ट्यूमर में सक्रिय है।

फ़्लुओरोपाइरीमिडीन

कार्रवाई की प्रणाली. साइटोटॉक्सिक प्रभाव प्रदर्शित करने के लिए, फ्लूरोरासिल को राइबोसाइलेशन और फॉस्फोराइलेशन (छवि S2.9) द्वारा सक्रियण की आवश्यकता होती है। फ़्लूरोरासिल से फ़्लुओरीन-यूएमएफ बनाने के कई तरीके हैं। फ्लूरोरासिल को यूरिडीन फॉस्फोराइलेज की क्रिया द्वारा वोफ्लूरोउरीडीन में और फिर यूरिडीन किनेज की क्रिया द्वारा फ्लोरीन-यूएमपी में परिवर्तित किया जाता है; फॉस्फोरिबोसिल पाइरोफॉस्फेट के साथ फ्लोराउरासिल की प्रतिक्रिया में, ऑरोटेट फॉस्फोरिबोसिलट्रांसफेरेज़ द्वारा उत्प्रेरित होकर, फ्लोरीन-यूएमपी एक चरण में बनता है। फिर उत्तरार्द्ध आरएनए में एकीकरण सहित अन्य परिवर्तनों से गुजर सकता है। हालाँकि, साइटोटॉक्सिक प्रभाव के लिए मुख्य भूमिका फ्लोरीन-यूएमपी को फ्लोरीन-यूडीपी में बदलना, राइबोन्यूक्लियोसाइड फॉस्फेट रिडक्टेस द्वारा फ्लोरीन-यूडीपी को फ्लोरोडॉक्सी-यूडीपी में कम करना और उसके बाद फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी में डिफॉस्फोराइलेशन द्वारा निभाई जाती है, जो थाइमिडिलेट का एक शक्तिशाली अवरोधक है। सिन्थेज़। उत्तरार्द्ध को दो चरणों में भी बनाया जा सकता है, जब थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज फ्लूरोरासिल को फ्लोरोडॉक्सीयूरिडीन में परिवर्तित करता है, जिसे थाइमिडीन किनेज द्वारा फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी में परिवर्तित किया जाता है। इनमें से कुछ चयापचय मार्गों को फ्लॉक्सुरिडीन (फ्लोरोडॉक्सीयूरिडीन) का उपयोग करके बाईपास किया जा सकता है, जिससे थाइमिडीन कीनेज की कार्रवाई के तहत फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी तुरंत बनता है।

फ्लोरोडॉक्सी-यूएमएफ थाइमिडिलेट सिंथेज़ और 5,10-मेथिलीन-टीएचपीए (चित्र 52.10) के साथ सहसंयोजक बंधन बनाता है। यह टर्नरी कॉम्प्लेक्स उस संक्रमण कॉम्प्लेक्स जैसा दिखता है जो डीऑक्सी-यूएमपी के डीऑक्सी-टीएमपी में रूपांतरण के दौरान उत्पन्न होता है: आम तौर पर, अगले चरण में, मेथिलीन समूह को कम फोलेट से डीऑक्सी-यूएमपी में स्थानांतरित किया जाता है और कॉम्प्लेक्स विघटित हो जाता है, लेकिन मामले में फ्लोरोडॉक्सी-यूएमपी में, सी और एफ परमाणुओं के बीच का बंधन बहुत मजबूत है और कोई स्थानांतरण नहीं होता है, जिससे एंजाइम का लगातार अवरोध होता है (सेंटी एट अल।, 1974)। थाइमिडिलेट सिंथेज़ का अवरोध डीएनए संश्लेषण के लिए आवश्यक डीऑक्सी-टीटीपी को कम कर देता है।

चित्र 52.9. फ़्लोरोरासिल और फ़्लोरोडॉक्सीयूरिडीन (फ़्लॉक्स्यूरिडीन) का सक्रियण।

इसके अलावा, फ्लूरोरासिल को आरएनए और डीएनए में शामिल किया जाता है। डीऑक्सी-टीटीपी की कमी की पृष्ठभूमि के खिलाफ कोशिकाओं में फ्लूरोरासिल की उपस्थिति में, फ्लोरोडॉक्सी-यूटीपी और डीऑक्सी-यूटीपी, थाइमिडिलेट सिंथेज़ का एक सब्सट्रेट जो अवरोध होने पर जमा होता है, बाद के बजाय चालू हो जाते हैं। डीएनए संरचना का ऐसा उल्लंघन कोशिका के लिए कितना खतरनाक है यह स्पष्ट नहीं है (कैनमैन एट अल., 1993)। ऐसा माना जाता है कि यह एक्सिशन रिपेयर को सक्रिय करता है, जिसके परिणामस्वरूप डीएनए स्ट्रैंड टूट सकता है क्योंकि मरम्मत के लिए डीऑक्सी-टीटीपी की आवश्यकता होती है और थाइमिडिलेट सिंथेज़ (माउरो एट अल।, 1993) के अवरोध के कारण यह समाप्त हो जाता है। आरएनए में फ्लूरोरासिल का समावेश आरएनए प्रसंस्करण और अनुवाद दोनों को बाधित करके कोशिका को प्रभावित करता है (आर्मस्ट्रांग, 1989; डैनेनबर्ग एट अल।, 1990)।

चित्र 52.10. फ्लोरोडॉक्सी-यूएमएफ के लिए अनुप्रयोग बिंदु।

फ्लूरोरासिल और फ्लोक्सुरिडीन के प्रतिरोध के विभिन्न तंत्रों का वर्णन किया गया है, जिसमें संश्लेषण की समाप्ति या फ्लोराउरासिल के सक्रियण के लिए आवश्यक एंजाइमों की गतिविधि में कमी, साइटिडाइलेट कीनेज की गतिविधि में कमी (जो आरएनए में इसके समावेशन को रोकता है), थाइमिडिलेट सिंथेज़ जीन (वॉशटीन) का प्रवर्धन शामिल है। , 1982) और फ़्लोरोडॉक्सी-यू एमएफ (बारबोर एट अल., 1990) के लिए कम आत्मीयता के साथ इसकी संरचना में परिवर्तन। प्रायोगिक के अनुसार और नैदानिक ​​अनुसंधान, फ्लूरोरासिल की गतिविधि थाइमिडीन फॉस्फोरिलेज़ और डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज के निम्न स्तर के साथ बढ़ जाती है, जो इसके अपचय में शामिल हैं, साथ ही इसके लक्ष्य एंजाइम थाइमिडिलेट सिंथेज़ (वैन ट्राइस्ट एट अल।, 2000)। यह दिखाया गया है कि थाइमिडाइलेट सिंथेज़ का स्तर सिद्धांत के अनुसार ठीक स्व-नियमन के अधीन है प्रतिक्रिया: एंजाइम अपने एमआरएनए से जुड़ जाता है और अनुवाद में हस्तक्षेप करता है। इसके कारण, कोशिका चक्र के विभिन्न अवधियों में कोशिका की जरूरतों के आधार पर थाइमिडिलेट सिंथेज़ की गतिविधि तेजी से बदलती है। वर्णित तंत्र खेल सकता है महत्वपूर्ण भूमिकाफ्लूरोरासिल के प्रति प्रतिरोध के तेजी से विकास में (चू एट अल., 1991; स्वैन एट अल., 1989)। कुछ ट्यूमर कोशिकाओं में, 5,10-मेथिलीन-टीएचएफए की सांद्रता कम हो जाती है, यही कारण है कि इसके बीच ट्रिपल निरोधात्मक कॉम्प्लेक्स, फ्लोरोडॉक्सी-यू एमएफ और थाइमिडिलेट सिंथेज़ नहीं बनते हैं। प्रायोगिक और नैदानिक ​​आंकड़ों से पता चलता है कि कैल्शियम फोलेट के रूप में बहिर्जात कम फोलेट का समावेश इन परिसरों के गठन को बढ़ावा देता है और फ्लूरोरासिल की प्रभावशीलता को बढ़ाता है (उल्मन एट अल।, 1978; ग्रोगन एट अल।, 1993)।

यह ध्यान दिया जाना चाहिए कि, कम फोलेट की कम सांद्रता के अपवाद के साथ, फ्लूरोरासिल और इसके एनालॉग्स के प्रतिरोध के अन्य तंत्रों का नैदानिक ​​​​महत्व स्थापित नहीं किया गया है (ग्रेम एट अल।, 1987)।

गतिविधि को बढ़ाने के लिए, फ़्लूरोरासिल को कई दवाओं के साथ निर्धारित किया जाता है विभिन्न तंत्रों द्वाराक्रियाएँ (तालिका 52.2)। कैल्शियम फोलिनेट के अलावा, मेथोट्रेक्सेट, इंटरफेरॉन और सिस्प्लैटिन के साथ फ्लोराउरासिल का संयोजन सबसे अधिक रुचिकर है, इन सभी संयोजनों का नैदानिक ​​परीक्षण चल रहा है; पदार्थ जो प्रारंभिक अवस्था में पाइरीमिडीन के संश्लेषण को अवरुद्ध करते हैं (उदाहरण के लिए, एस्पार्टेट कार्बामॉयल ग्रान्सफेरेज अवरोधक एन-फॉस्फोनोएसिटाइल-एल-एस्पार्टेट) प्रायोगिक स्थितियों के तहत फ्लूरोरासिल के प्रभाव को बढ़ाते हैं, लेकिन उनके नैदानिक ​​प्रभावशीलतासिद्ध नहीं (ग्रेम एट अल., 1988)। मेथोट्रेक्सेट, प्यूरीन संश्लेषण को अवरुद्ध करके, फॉस्फोरिबोसिल पाइरोफॉस्फेट के स्तर को बढ़ाता है, जो फ्लूरोरासिल के सक्रियण को बढ़ावा देता है और इसके साइटोटॉक्सिक प्रभाव को बढ़ाता है; मेथोट्रेक्सेट को फ्लूरोरासिल से पहले निर्धारित किया जाना चाहिए, न कि इसके विपरीत। हालाँकि, सिस्प्लैटिन के साथ फ्लूरोरासिल का संयोजन सिर और गर्दन के ट्यूमर के लिए अत्यधिक प्रभावी दिखाया गया है। आणविक आधारइन दवाओं की परस्पर क्रिया को अच्छी तरह से समझा नहीं गया है (ग्रेम, 2001)।

फार्माकोकाइनेटिक्स. फ़्लूरोरासिल और फ़्लॉक्सुरिडीन को अंतःशिरा रूप से प्रशासित किया जाता है, क्योंकि मौखिक रूप से लेने पर उनकी जैवउपलब्धता कम होती है और मजबूत उतार-चढ़ाव के अधीन होती है। वे कई ऊतकों, विशेषकर यकृत में नष्ट हो जाते हैं। थाइमिडीन फॉस्फोराइलेज और डीऑक्सीयूरिडीन फॉस्फोरिलेज फ्लॉक्सुरिडीन को फ्लूरोरासिल में बदल देते हैं, जिसे डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज द्वारा पाइरीमिडीन रिंग को कम करके निष्क्रिय कर दिया जाता है। डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज यकृत, आंतों के म्यूकोसा और अन्य ऊतकों के साथ-साथ ट्यूमर में भी पाया जाता है; इस एंजाइम की जन्मजात कमी से फ्लूरोरासिल के प्रति संवेदनशीलता तेजी से बढ़ जाती है (लू एट अल., 1993; मिलानो एट अल., 1999)। उन दुर्लभ मामलों में जहां एंजाइम पूरी तरह से अनुपस्थित है, फ़्लूरोरासिल की सामान्य खुराक भी गंभीर दुष्प्रभाव का कारण बनती है। ऐसे रोगियों की पहचान ल्यूकोसाइट्स में डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज का निर्धारण करके या फ्लूरोरासिल और इसके मेटाबोलाइट 5,6-डायहाइड्रोफ्लोरासिल (हीडलबर्गर, 1975; झांग एट अल।, 1992) के सीरम सांद्रता के अनुपात को मापकर की जा सकती है। उत्तरार्द्ध अंततः ए-फ्लोरो-बीटा-अलैनिन (2-फ्लोरो-3-एमिनो-प्रोपियोनेट) में बदल जाता है।

जब फ्लूरोरासिल को अंतःशिरा में प्रशासित किया जाता है, तो इसकी सीरम सांद्रता 0.1-1 mmol/l तक पहुंच जाती है; टी1/2 10-20 मिनट है। एक बार सेवन के 24 घंटों के भीतर, दवा का केवल 5-10% मूत्र में उत्सर्जित होता है। इसके बावजूद उच्च गतिविधिलिवर में डायहाइड्रोपाइरीमिडीन डिहाइड्रोजनेज, लिवर की विफलता के लिए खुराक में कमी की आवश्यकता नहीं होती है, क्योंकि यह एंजाइम लिवर में अधिक मात्रा में मौजूद होता है और इसके अलावा, फ्लूरोरासिल अन्य ऊतकों में नष्ट हो सकता है। 24-120 घंटों से अधिक लंबे समय तक अंतःशिरा जलसेक के साथ, फ्लूरोरासिल की सीरम सांद्रता 0.5-8 μmol/l तक होती है। दवा आसानी से सीएसएफ में प्रवेश कर जाती है: प्रशासन के बाद सामान्य खुराक 12 घंटों के भीतर सीएसएफ में इसकी सांद्रता 0.01 µmol/l (ग्रेम, 2001) से अधिक हो जाती है।

मौखिक रूप से लेने पर कैपेसिटाबाइन अच्छी तरह से अवशोषित हो जाता है, जिससे 5'-डीऑक्सीफ्लोरोराइडिन (टी1/2 लगभग 1 घंटे) की उच्च सीरम सांद्रता और फ्लूरोरासिल की 10 गुना कम सांद्रता बनती है, लिवर की विफलता कैपेसिटाबाइन के 5'-डीऑक्सीफ्लोरोरिडीन और फ्लूरोरासिल में रूपांतरण को धीमा कर देती है। , लेकिन यह ज्ञात नहीं है कि विषाक्तता का खतरा बढ़ रहा है या नहीं (ट्वेल्व्स एट अल., 1999)।

आवेदन. फ्लूरोरासिल स्तन और जठरांत्र संबंधी मार्ग के मेटास्टेटिक ट्यूमर वाले 10-20% रोगियों में छूट का कारण बनता है; इसके अलावा, यह अंडाशय, गर्भाशय ग्रीवा, मूत्राशय, प्रोस्टेट, अग्न्याशय और ऑरोफरीनक्स के कैंसर में मदद करता है। संतोषजनक स्थिति (बिना थकावट या बिगड़ा हुआ हेमटोपोइजिस) वाले रोगियों के लिए, फ्लूरोरासिल को साप्ताहिक रूप से 750 मिलीग्राम/एम2 (कैल्शियम फोलिनेट के बिना) या 500-600 मिलीग्राम/एम2 (कैल्शियम फोलिनेट के साथ) निर्धारित किया जाता है, उपचार 6-8 सप्ताह तक चलता है। एक अन्य आहार 5 दिनों के लिए 500 मिलीग्राम/एम2/दिन है, हर महीने पाठ्यक्रम को दोहराते हुए जब कैल्शियम फोलिनेट के साथ मिलाया जाता है, तो स्टामाटाइटिस और दस्त के जोखिम के कारण खुराक 375-425 मिलीग्राम/एम2 तक कम हो जाती है। इसके अलावा फोटो

छोटा सा समूह होते हुए भी काफी सक्रिय ट्यूमर रोधी औषधियाँएंटीमेटाबोलाइट्स का एक समूह है - प्राकृतिक मेटाबोलाइट्स के विरोधी। द्वारा रासायनिक संरचनाइस समूह की दवाएं अमीनो एसिड, प्यूरीन और पाइरीमिडीन बेस के संरचनात्मक एनालॉग हैं, यानी, न्यूक्लिक एसिड, फोलिक एसिड, विटामिन, हार्मोन, कोएंजाइम और अन्य सब्सट्रेट्स के अग्रदूत हैं। सामान्य कामकाजशरीर की कोशिकाएँ और ऊतक।

एंटीमेटाबोलाइट्स की क्रिया का तंत्र शरीर के मेटाबोलाइट्स के साथ प्रतिस्पर्धी संबंधों में प्रवेश करने की उनकी क्षमता पर आधारित है जो संरचना में समान हैं, जिससे संबंधित मेटाबोलाइट की कमी होती है और कोशिका में महत्वपूर्ण जैव रासायनिक प्रक्रियाओं की गतिविधि में कमी आती है।

फोलेट विरोधी

फोलिक एसिड का एक प्रतिपक्षी है methotrexate, जिसमें उच्च एंटीट्यूमर गतिविधि और कार्रवाई का एक विस्तृत स्पेक्ट्रम है।

फार्माकोडायनामिक्स। मेथोट्रेक्सेट है संरचनात्मक एनालॉगफोलिक एसिड, एंजाइम फोलेट रिडक्टेस की गतिविधि को रोकता है, जो फोलिक एसिड को टेट्राहाइड्रोफोलिक एसिड में परिवर्तित होने से रोकता है, जो चयापचय और कोशिका प्रजनन में शामिल होता है। इसका प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव होता है।

संकेत: तीव्र ल्यूकेमियाबच्चों में, गर्भाशय कोरियोनिपिथेलियोमा, स्तन कैंसर, फेफड़े का कैंसर, वृषण कैंसर, अन्य घातक ट्यूमरवयस्कों में (अन्य एंटीब्लास्टोमा दवाओं के साथ संयोजन में); एक प्रतिरक्षादमनकारी एजेंट के रूप में भी उपयोग किया जाता है।

खराब असर भूख न लगना, उल्टी होना, जठरांत्र रक्तस्राव(श्लेष्म झिल्ली को नुकसान पाचन नाल), स्टामाटाइटिस, नेत्रश्लेष्मलाशोथ, मौखिक श्लेष्मा के अल्सर, बालों का झड़ना, यौन क्रिया में कमी। विषैला प्रभावमेथोट्रेक्सेट को प्रशासित करके समाप्त या कम किया जा सकता है कैल्शियम फोलिनेट(मेथोट्रेक्सेट के लिए मारक)।

मतभेद: गर्भावस्था, गुर्दे की विफलता, यकृत की विफलता, हेमटोपोइजिस विकार।

प्यूरीन विरोधी

न्यूक्लिक एसिड अग्रदूतों के विरोधी - प्यूरीन और पाइरीमिडीन बेस - को फार्माकोथेरेपी का सबसे आशाजनक साधन माना जा सकता है प्राणघातक सूजन. प्यूरीन प्रतिपक्षी के समूह से सबसे प्रभावी एंटीट्यूमर एजेंटों में से एक है मर्कैपटॉप्यूरिन- हाइपोक्सैन्थिन का एनालॉग।

फार्माकोकाइनेटिक्स। मौखिक प्रशासन के बाद मर्कैप्टोप्यूरिन का आधा जीवन 5 घंटे है, और अंतःशिरा में - 25 मिनट। लगभग 20 % खुराक रक्त प्रोटीन से बंधती है। मुख्य मेटाबोलाइट 6-थायोसेचोइक एसिड है। यह रक्त-मस्तिष्क बाधा के माध्यम से खराब तरीके से प्रवेश करता है और प्लेसेंटल बाधा के माध्यम से बेहतर तरीके से प्रवेश करता है, जिससे भ्रूण के भ्रूण के विकास में विकृतियां होती हैं। यह ग्लोमेरुलर निस्पंदन के माध्यम से गुर्दे द्वारा शरीर से उत्सर्जित होता है।

फार्माकोडायनामिक्स। मर्कैप्टोप्यूरिन की क्रिया का तंत्र यह है कि यह एडेनिन (6-एमिनोप्यूरिन) और हाइपोक्सैन्थिन (6-हाइड्रॉक्सीप्यूरिन) का विरोधी होने के कारण सक्रिय रूप से आकर्षित होता है। प्यूरीन चयापचय, जिससे न्यूक्लिक एसिड के संश्लेषण में व्यवधान उत्पन्न होता है, और परिणामस्वरूप, ट्यूमर कोशिकाओं का प्रसार होता है। इसका प्रतिरक्षादमनकारी प्रभाव होता है।

संकेत: ल्यूकेमिया के सभी रूप, गर्भाशय कोरियोनिपिथेलियोमा (मेथोट्रेक्सेट के साथ संयोजन में), एक प्रतिरक्षादमनकारी के रूप में।

खराब असर संवेदनशीलता में वृद्धिदवा के लिए, ल्यूकोपेनिया।

मतभेद: गर्भावस्था, यकृत और गुर्दे की शिथिलता।

पिरिमिडीन विरोधी

इस समूह में औषधियाँ ( फ्लूरोरासिल , ftorafur) एंटीट्यूमर गतिविधि के स्पेक्ट्रम में अन्य एंटीमेटाबोलाइट्स से भिन्न होते हैं। इस प्रकार, यदि मेथोट्रेक्सेट और मर्कैप्टोप्यूरिन का उपयोग मुख्य रूप से हेमोब्लास्टोसिस (ल्यूकेमिया) के रोगियों के इलाज के लिए किया जाता है, तो पाइरीमिडीन प्रतिपक्षी का उपयोग सच्चे ट्यूमर के लिए किया जाता है। एफ्टोराफुर, एंटीट्यूमर क्रिया की दक्षता और स्पेक्ट्रम के मामले में फ्लूरोरासिल से काफी बेहतर है। साथ ही, फीटोराफुर में कम विषाक्तता और अधिक लिपोफिलिसिटी होती है, जो ऑन्कोलॉजिकल अभ्यास में इसके व्यापक उपयोग की अनुमति देती है।

फार्माकोकाइनेटिक्स और फार्माकोडायनामिक्स। पाइरीमिडीन प्रतिपक्षी के फार्माकोकाइनेटिक्स पर अपर्याप्त जानकारी है। यह ज्ञात है कि फ्लूरोरासिल को शरीर में 5-फ्लोरो-2-डीऑक्सीरिडीन-5-मोनोफॉस्फेट बनाने के लिए चयापचय किया जाता है, जो थाइमिडीन सिंथेटेज़ को निष्क्रिय करता है, जो थाइमिडीन एसिड के संश्लेषण को उत्प्रेरित करता है। इस एसिड के संश्लेषण में कमी से न्यूक्लिक एसिड के संश्लेषण में परिवर्तन होता है।

फ़्टोराफ़ुर को 5-फ़्लोरोडॉक्सीयूरिडीन और 5-फ़्लोरोराइडिन में चयापचय किया जाता है। उत्तरार्द्ध आरएनए संश्लेषण के लिए आवश्यक है। परिणामस्वरूप, संरचना बदल जाती है कार्यात्मक अवस्थान्यूक्लिक एसिड, जो बदले में, ट्यूमर कोशिकाओं के प्रसार की प्रक्रिया को प्रभावित करता है। फ़्टोराफ़ुर रक्त-मस्तिष्क बाधा को आसानी से भेद सकता है, जो मस्तिष्क के ऊतकों में इसके संचय को बढ़ावा देता है। फ़्लोरोरासिल मेटाबोलाइट्स, फ़टोरफ़ुर की तरह, मूत्र और साँस छोड़ने वाली हवा के माध्यम से शरीर से उत्सर्जित होते हैं।

संकेत: मलाशय और बृहदान्त्र का कैंसर; पेट, अग्न्याशय और स्तन का कैंसर।

खराब असर पाचन नलिका, हेमटोपोइजिस, त्वचा और चक्कर आना (फ्लूरोराफुर के प्रशासन के साथ) पर विषाक्त प्रभाव (मुख्य रूप से फ्लूरोरासिल)। फ़्लोरोरासिल के विपरीत फ़्टोराफ़ुर, रोगियों द्वारा बेहतर सहन किया जाता है।

जैवसंश्लेषण और फोलिक एसिड के उपयोग दोनों के विरोधी ज्ञात हैं। जीवाणुरोधी सल्फोनामाइड्स की खोज का इतिहास, इसके जैवसंश्लेषण के प्रतिपक्षी के विशिष्ट प्रतिनिधि, पहले ही अनुभाग में चर्चा की जा चुकी है। 2.1 और 6.3.1.

1940 में, वुड्स ने दिखाया कि स्ट्रेप्टोसाइड का जीवाणुरोधी प्रभाव प्राकृतिक मेटाबोलाइट, पैरा-एमिनोबेंजोइक एसिड (पीएबी) (9.7) के साथ इसकी प्रतिस्पर्धा से निर्धारित होता है। बाद में यह पाया गया कि यह प्रक्रिया एंजाइम डायहाइड्रोफोलेट सिंथेटेज़ की साइट पर होती है, जो डायहाइड्रोफोलिक एसिड अणु (2.14) बनाने के लिए पीएबी का उपयोग करता है।

उनकी इलेक्ट्रॉनिक और स्थानिक संरचना की महान समानता के कारण एंजाइम गलती से स्ट्रेप्टोसाइड को अपना सामान्य सब्सट्रेट समझ लेता है। PAB में pK a = 4.9 है और यह ग्लाइसीन की तरह एक उभयधर्मी द्विध्रुवी आयन नहीं है; जाहिरा तौर पर जैविक रूप से सक्रिय रूप- इसका ऋणायन (9.7)। स्ट्रेप्टोसाइड - काफ़ी अधिक कमजोर अम्ल(pK a = 10.3) और इसलिए थोड़ा सा आयनित होता है शारीरिक मूल्यपीएच. दोनों पदार्थों के प्राथमिक अमीनो समूह कमजोर रूप से बुनियादी हैं (क्रमशः पीकेए 2.5 और 2.6) और शारीरिक रूप से सक्रिय पीएच मान पर नव-आयनीकृत हैं। पीएबी आयन (2.12) और गैर-आयनित स्ट्रेप्टोसाइड अणु (2.13) के आकार लगभग समान हैं। दोनों अणु सपाट हैं; दोनों में प्राथमिक अमीनो समूह इलेक्ट्रॉन-निकासी समूह के सापेक्ष पैरा स्थिति में है। इस प्रकार, सूचीबद्ध तथ्य दो अणुओं के बीच उच्च स्तर की समानता का संकेत देते हैं और इसलिए, एनालॉग अणु द्वारा जैविक गतिविधि प्रदर्शित करने की संभावना का संकेत मिलता है। चर्चा के तहत पदार्थों के संकेतित आकार आयनीकरण के दौरान थोड़ा बदलते हैं।

नैदानिक ​​​​अभ्यास में स्ट्रेप्टोसाइड (9.2) की शुरूआत के बाद, अधिक बनाने के लिए इसके अणु को संशोधित करने का प्रयास किया गया सक्रिय एनालॉग्स. यह पाया गया कि इस उद्देश्य के लिए सबसे उपयुक्त वे सल्फोनामाइड्स हैं जिनमें अणु में आर रेडिकल (9.8) एक हेट्रोसाइक्लिक 7-रिंग है। बेल और रॉबलिन (1942) ने दिखाया कि इससे एसिड आयनीकरण की डिग्री बढ़ जाती है और पीएच 7 पर पूरी तरह से आयनीकृत सल्फोनामाइड्स, और इसलिए पीएबी के समान, सबसे शक्तिशाली जीवाणुरोधी एजेंट हैं (धारा 10.5)। सल्फोनामाइड्स जो एसिड आयनीकरण में सक्षम नहीं हैं, उनमें जीवाणुरोधी प्रभाव भी हो सकता है (उदाहरण के लिए, डिफेनिलसल्फोन, सल्गिन), लेकिन यह हमेशा आसानी से आयनित सल्फोनामाइड्स की तुलना में बहुत कमजोर होता है। तो ई. कोलाई के संबंध में सल्फाजीन की न्यूनतम निरोधात्मक सांद्रता 1.02 µmol/l है, जो लगभग है। स्ट्रेप्टोसाइड से 100 गुना कम। यह सल्फाजीन (पीकेए = 6.5) के आयनीकरण की अधिक आसानी के अनुरूप है, जिसका 75% पीएच 7 पर आयन में परिवर्तित हो जाता है। इन सभी एन-प्रतिस्थापित सल्फोनामाइड्स में, नाइट्रोजन परमाणु से जुड़ा आर रेडिकल बाहर चला जाता है शेष अणु के तल का और, इसलिए, यह रिसेप्टर पर इसके सोखने में बाधा के रूप में काम नहीं कर सकता है, जो आमतौर पर पीएबी आयन (9.7) द्वारा कब्जा कर लिया जाता है।

चयनात्मकता जीवाणुरोधी क्रियासल्फोनामाइड्स इस तथ्य के कारण है कि स्तनधारी डायहाइड्रोफोलिक एसिड को संश्लेषित करने और इसे भोजन से प्राप्त करने में असमर्थ हैं। एक ही समय में रोगजनक जीवाणुबहिर्जात डाइहाइड्रोफोलिक एसिड को अवशोषित नहीं कर सकते हैं और इसलिए सल्फोनामाइड्स की क्रिया के प्रति संवेदनशील होते हैं, जो इसके संश्लेषण को रोकते हैं।

सल्फापाइरीडीन, हेटरोसायक्लिक प्रतिस्थापन वाला पहला सल्फोनामाइड, जल्द ही सल्फाथियाज़ोल द्वारा प्रतिस्थापित किया गया था, जिसे बदले में तालिका में प्रस्तुत तीन और चयनात्मक सल्फोपाइरीमिडीन द्वारा प्रतिस्थापित किया गया था। 2.5 (खंड 1)। इन मौखिक दवाओं का उपचार में व्यापक रूप से उपयोग किया जाने लगा है बड़ी संख्या मेंजीवाण्विक संक्रमण।

वर्तमान में, जीवाणुरोधी सल्फोनामाइड्स का उपयोग आमतौर पर यूरोएंटीसेप्टिक्स के रूप में किया जाता है, उदाहरण के लिए, ई. कोलाई और प्रोटियस मिराबिलिस के कारण होने वाली बीमारियों के लिए। वे फेफड़ों या पैरों के नोकार्डियोसिस, आंखों के ट्रैकोमा, लिम्फोग्रानुलोमा वेनेरियम और हर्पेटिक डर्मेटाइटिस के लिए भी निर्धारित हैं। उनके प्रति संवेदनशील रोगियों में स्ट्रेप्टोकोकल संक्रमण की रोकथाम के साथ-साथ आमवाती सूजन की पुनरावृत्ति की रोकथाम के लिए उनका महत्व बहुत अच्छा है।

जीवाणुरोधी सल्फोनामाइड्स को दो मुख्य वर्गों में विभाजित किया जा सकता है: (ए) शरीर से जल्दी समाप्त हो जाता है और (बी) लंबे समय तक रक्तप्रवाह में घूमता रहता है। वर्ग (ए) के सबसे अधिक उपयोग किए जाने वाले यौगिक: 1) सल्फाज़िन, एन"-(पाइरीमिडिन-2-वाईएल) सल्फोनामाइड (9.9), वास्तव में मानक यौगिक है जिसके साथ अन्य सभी की तुलना की जाती है (इसके अनुप्रयोग का दायरा इसके द्वारा विस्तारित होता है) इसकी चिकित्सीय सांद्रता में प्रवेश करने की क्षमता मस्तिष्कमेरु द्रव); 2) सल्फाफुराज़ोल (9.10)-एन"-(3,4-डाइमिथाइलिसोक्साज़ोल-5-वाईएल) सल्फ़ानिलमाइड दवा, जिसमें कार्रवाई का एक व्यापक स्पेक्ट्रम होता है, जो सल्फाडियाज़िन की तुलना में मूत्र में उच्च सांद्रता की विशेषता है; 3) सल्फामेथोक्साज़ोल (9.11), जिसमें है इस वर्ग का अर्ध-जीवन अपेक्षाकृत बड़ा है सर्वोत्तम औषधियाँ, ट्राइमेथोप्रिम (सेक्ट) के साथ इसके तालमेल के कारण।

9.6); 4) सल्फासिटिन (9.12) और 5) सल्फामेथिज़ोल (9.13) को रक्तप्रवाह में उनके कम आधे जीवन और विशिष्ट संचय क्षमता की कमी के कारण यूरोएंटीसेप्टिक्स के रूप में सबसे अधिक पसंद किया जाता है।

स्ट्रेप्टोसाइड (आयन) (आर=एच)

सूत्र में (9.8):

वर्ग (ए) के सल्फोनामाइड्स, साथ ही उनके एसिटाइल डेरिवेटिव, जिसमें वे हमेशा कम से कम आंशिक रूप से परिवर्तित होते हैं, को शरीर से जल्दी से उत्सर्जित किया जाना चाहिए और तदनुसार, मूत्र में उच्च घुलनशीलता होनी चाहिए। इन आवश्यकताओं को पूरा नहीं करने वाली दवाओं का उपयोग रोगियों के जीवन के लिए खतरा पैदा कर सकता है। इस प्रकार, 40 के दशक में, सल्फाथियाज़ोल लेने के कारण गुर्दे की रुकावट के कारण कई मौतें हुईं। इस प्रकार की समस्याएँ वर्ग (बी) के सल्फोनामाइड्स के साथ उत्पन्न नहीं होती हैं, यानी, जिनके रक्त में उच्च सांद्रता इतने लंबे समय तक रहती है कि प्रभाव प्राप्त करने के लिए एक खुराक अक्सर पर्याप्त होती है। इन दवाओं का मुख्य नुकसान उनके कारण होने वाली प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की अवधि है, कभी-कभी कई दिनों तक। इन दवाओं के प्रति सबसे खतरनाक नकारात्मक प्रतिक्रियाएं स्टीवंस-जोन्स सिंड्रोम और मल्टीपल एरिथ्रेमिया हैं, जो दुर्लभ होते हुए भी घातक हो सकती हैं। सबसे अधिक इस्तेमाल किया निम्नलिखित औषधियाँइस वर्ग के: 1) सल्फापाइरिडाज़िन (9.14) - एन"-(6-मेथॉक्सीपाइरिडाज़िन-3-वाईएल) सल्फ़ानिलमाइड; 2) सल्फ़ा मेथॉक्सी डायज़िन, एन"-(5-मेथॉक्सीपाइरीमिडिन-2-वाईएल) सल्फ़ानिलैमाइड; 3) सल्फामेटोपाइराज़िन, एन"-(3-मी-थॉक्सीपाइराज़िन-2-वाईएल) सल्फोनामाइड (9.15); 4) सल्फाडीमेथोक

सिन, एन"-(3,6-डाइमेथॉक्सीपाइरीमिडिन-4-वाईएल) सल्फोनामाइड; 5) सल्फाडॉक्सिन, एन"-(5,6-डाइमेथॉक्सीपाइरीमिडिन-4-वाईएल) सल्फोनामाइड - सबसे कम विषैले सल्फोनामाइड्स में से एक, व्यापक रूप से इसके साथ संयोजन में उपयोग किया जाता है अनुक्रमिक अवरोधन प्राप्त करने के लिए डायमिनोपाइरीमिडीन (धारा 9.6)। इसके अलावा, विशेष मामलों में, निम्नलिखित का उपयोग किया जाता है: सिल्वर सल्फाजीन (गंभीर जलन के लिए बाहरी रूप से), सोडियम सल्फासेटामाइड (9.16) (नेत्र संक्रमण), सल्फापाइरीडीन ( हर्पेटिक डर्मेटाइटिस), सल्फ़ाज़ालज़ीन (कोलाइटिस) और फ़थलीसल्फाथियाज़ोल (आंतों के वनस्पतियों को दबाने के लिए ऑपरेशन से पहले)।

सल्फोनामाइड दवाओं के वितरण को निर्धारित करने वाले कारकों पर धारा में चर्चा की गई है। 10.5.

पीएबी के कई ज्ञात एनालॉग हैं जो सल्फोनामाइड्स नहीं हैं। इनमें से सबसे व्यापक रूप से इस्तेमाल किया जाने वाला डायफेनिलसल्फोन (9.17) है, जो कुष्ठ रोग के इलाज के लिए मुख्य दवा है। इस प्रकार की कुछ दवाओं में सल्फर परमाणु नहीं होता है, लेकिन पीएबी के लिए आवश्यक स्थानिक और इलेक्ट्रॉनिक समानता होती है। उदाहरण के लिए, पीएबी की स्थिति 2 या 3 में क्लोरीन परमाणु की शुरूआत के परिणामस्वरूप एक सक्रिय पीएबी प्रतिपक्षी का निर्माण होता है। डायमिनोबेंज़िल (2.15) स्ट्रेप्टोसाइड की तुलना में कई गुना अधिक सक्रिय जीवाणुरोधी दवा है, लेकिन पीएबी के प्रभाव में इसका प्रभाव प्रतिवर्ती होता है। इसके अलावा, पैरा-एमिनोबेंज़ोलारसोनिक एसिड - एटॉक्सिल (6.2) में एक विशिष्ट सल्फोनामाइड प्रभाव होता है। हालांकि सामान्य तौर पर आर्सेनिक एसिड जीवाणुरोधी दवाएं नहीं हैं, एटॉक्सिल एक अपवाद है, क्योंकि यह ज्यामितीय और इलेक्ट्रॉनिक दोनों मापदंडों में पीएबी के काफी करीब है और इसका प्रतिस्पर्धी हो सकता है।

किसी पदार्थ के लिए पीएबी के बजाय डायहाइड्रॉफ़ोलेट सिंथेटेज़ के साथ बातचीत करने के लिए, दो स्थितियाँ आवश्यक हैं। पहले और बहुत आवश्यक पदार्थ में एक प्राथमिक सुगंधित अमीनो समूह होना चाहिए। पैरा स्थिति में, एन-समूह के बजाय, केवल वे जो शरीर में आसानी से विघटित हो जाएंगे और प्राथमिक अमीनो समूह को छोड़ देंगे, उन्हें ही पेश किया जा सकता है। यह स्पष्ट है कि एज़ो समूह या एज़ोमेथिन समूह, एसाइलैमिनो या एल्केलामिनो समूहों के विपरीत, इस तरह से विखंडित होते हैं, उदाहरण के लिए, सल्फ़ारिज़ॉइडिन (3.30) में। दूसरी शर्त यह है कि अणु में अमीनो समूह के लिए पैरा स्थिति में और पीएबी के समान दूरी पर स्थित एक नकारात्मक चार्ज समूह होना चाहिए। विरोधी गुणों की अभिव्यक्ति के लिए अमीनो और इलेक्ट्रोनगेटिव समूह के बीच की दूरी के महत्व को 4-एमिनो-4"-सल्फोनामिडोडिफेनिल (9.18) के उदाहरण से चित्रित किया जा सकता है, जिसमें ये गुण नहीं होते हैं।

मैफेनाइड (4-एमिनोमिथाइलबेनजेनसल्फोनामाइड) (9.19), के अनुसार संरचनात्मक सूत्रस्ट्रेप्टोसाइड से मिलता-जुलता, एक अत्यधिक बुनियादी पदार्थ है निश्चित गतिविधिद्वारा

क्लॉस्ट्रिडिया के संबंध में (कारण) गैस गैंग्रीन). यह दवा पीएबी प्रतिपक्षी नहीं है और फोलिक एसिड चयापचय में कोई भूमिका नहीं निभाती है।

सल्फोनामाइड समूहों वाली व्यापक रूप से उपयोग की जाने वाली कई दवाएं जीवाणुरोधी एजेंट नहीं हैं, क्योंकि उनके निर्माण के दौरान उन्होंने पीएबी के साथ सादृश्य के लिए प्रयास नहीं किया था; उनमें से कुछ मूत्रवर्धक हैं (धारा 9.4.7), अन्य मधुमेहरोधी एजेंट हैं (धारा 12.4)।