Enfermedad de PNG. Causas, síntomas y tipos de hemoglobinuria.
Los materiales se presentan desde ayuda para enseñar Universidad RUDN
Anemia. Clínica, diagnóstico y tratamiento / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Agencia de Información Médica LLC, 2013. – 264 p.
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paroxístico hemoglobinuria nocturna(HPN) es una anemia hemolítica clonal adquirida asociada a un defecto en la membrana celular sanguínea, por lo que la enfermedad se considera dentro del grupo de las membranopatías y es la única membranopatía adquirida entre las enfermedades de este grupo. La mutación que conduce al defecto de membrana en la HPN se produce a nivel de la célula madre pluripotente y la causa de la mutación aún no está clara.
La HPN ocurre con una frecuencia de 1:500.000 de la población. Personas de todas las edades se enferman, pero con mayor frecuencia, entre los 30 y los 40 años. Hombres y mujeres se enferman con la misma frecuencia.
Etiología y patogénesis.
Mutación genética puntual PIGA en el cromosoma 22 o en el cromosoma X de una célula madre pluripotente (PSC), provoca una interrupción de la formación de ácido fosfatidilinolínico y proteínas en la superficie de las células sanguíneas. CD 55 y CD 59, formando un sistema en las células normales que bloquea el efecto dañino sobre la membrana del complemento activado debido a la formación de una cascada CD 5b –9 – un complejo que afecta proteolíticamente la membrana celular.
Por tanto, la ausencia de factores en la superficie de las células sanguíneas que interfieran con la función del complemento conduce a la lisis de eritrocitos, neutrófilos y plaquetas defectuosos.
Con la HPN, hay dos clones en la sangre de los pacientes: normal y patológico, y el cuadro clínico y la gravedad de la enfermedad dependen en gran medida de la proporción de estos clones.
Clínica
La acción proteolítica del complemento activado conduce a la destrucción intravascular de los glóbulos rojos defectuosos, que se manifiesta hemoglobinuria. La activación del complemento ocurre durante la noche durante el sueño, debido a un cambio en el pH hacia el lado ácido.
Clínicamente, la hemólisis durante el sueño se manifiesta por la liberación de orina negra durante la diuresis matutina, quejas de malestar, mareos y la aparición de un color amarillento en la esclerótica. Además, la hemólisis puede ser provocada por enfermedades infecciosas y ciertos medicamentos.
Además de los síntomas anémicos asociados con la hemólisis, papel importante jugando en la clínica PNG complicaciones trombóticas, causada por la liberación de tromboplastina y varias enzimas activas de las células destruidas.
A menudo, una de las primeras quejas del paciente es el dolor abdominal, que simula una variedad de patologías abdominales agudas. El dolor abdominal se asocia con trombosis de pequeñas arterias mesentéricas.
TromboflebitisOcurre en el 12% de los pacientes con HPN y puede ocurrir de diferentes maneras. En una de las opciones, la condición de los pacientes fuera de crisis es bastante satisfactoria, el contenido Media pensión – alrededor de 80 – 90 g/l. En otros pacientes, las crisis hemolíticas graves se suceden una tras otra, lo que lleva a una anemia grave. A menudo van acompañados de complicaciones trombóticas.
Datos de laboratorio
Durante una crisis hemolítica, puede haber una fuerte caída nivel de hemoglobina a 20 g/ly menos, y una disminución paralela en el número de glóbulos rojos. Durante el período de remisión, el contenido Media pensión y los glóbulos rojos aumentan, sin embargo, en en casos raros alcanza límite inferior normas A diferencia de la mayoría de las membranopatías, un defecto en la membrana de los eritrocitos en la HPN no se acompaña cambios característicos formas glóbulos rojos patológicos. La anemia en la mayoría de los casos es de naturaleza normocítica y normocrómica. Sin embargo, con una pérdida significativa de hierro en la orina (como resultado de hemoglobinuria y hemosiderinuria), se desarrolla hipocromía de los eritrocitos. El contenido de reticulocitos aumenta, pero en mucha menor medida que en las membranopatías congénitas con una intensidad similar de hemólisis. No se detectaron hemoglobinas anormales ni actividad enzimática disminuida (excepto acetilcolinesterasa) en los eritrocitos en la HPN. La resistencia osmótica de los eritrocitos no cambia. Cuando los eritrocitos de pacientes con HPN se incuban en condiciones estériles, se observa una autohemólisis mayor de lo normal, que, sin embargo, no disminuye con la adición de glucosa.
La cantidad de leucocitos en la mayoría de los casos se reduce debido a la neutropenia. A veces hay un desplazamiento hacia la izquierda en el leucograma.
El recuento de plaquetas también suele ser bajo. Las funciones plaquetarias no se ven afectadas.
Al investigar médula ósea La hiperplasia eritroide y los signos de deficiencia de la hematopoyesis de la médula ósea se detectan en forma de alteración de la maduración de los glóbulos rojos y elementos granulocíticos, así como una disminución en el número de megacariocitos, a menudo con alteración del cordón. plaquetas de la sangre. En algunos pacientes con HPN, junto con signos de dishematopoyesis, se detecta hipoplasia de la médula ósea, característica de la anemia aplásica.
En los casos en que se detectan eritrocitos de HPN sensibles al complemento y síntomas de hemólisis intravascular en pacientes con aplasia hematopoyética previamente establecida, se diagnostica el síndrome de HPN, que se ha desarrollado en el contexto de una anemia aplásica.
Sin embargo, conviene recordar los casos raros de HPN, que terminan en anemia aplásica debido al agotamiento de la hematopoyesis de la médula ósea por crisis hemolíticas graves y otros efectos adversos (infecciones, ciertos medicamentos, etc.).
Un signo de laboratorio importante de la HPN es la hemoglobinuria. El contenido de hemoglobina libre en plasma debido a la destrucción intravascular de eritrocitos en la HPN, dependiendo de la gravedad de la hemólisis, oscila entre 11 y 280 mg% (con una norma de hasta 4 mg%).
El contenido de bilirrubina suele estar ligeramente aumentado, principalmente debido a la fracción no conjugada. El nivel de hierro sérico en la HPN depende de la fase de la enfermedad: durante las crisis hemolíticas, debido a la liberación de hierro de la hemoglobina al plasma, se observa ferritinemia, y durante un período de calma, debido a la pérdida de hierro en la orina. Se observa hipoferritinemia. La deficiencia de hierro en la HPN, a diferencia de la anemia por deficiencia de hierro, se acompaña de una disminución simultánea de la capacidad total y latente de unión al hierro, aparentemente debido a una violación de la síntesis de transferrina en el hígado.
El examen de orina revela hemoglobinuria en la mayoría de los pacientes con HPN. Con la HPN, la hemoglobina aparece en la orina en su concentración relativamente baja en plasma, lo que se asocia con una disminución en el contenido de haptoglobina plasmática. Durante la excreción de hemoglobina por los riñones, parte de ella se reabsorbe y se deposita en el epitelio tubular en forma de hemosiderina, que luego se excreta en la orina. Curiosamente, la hemosiderinuria en la HPN se puede detectar con más frecuencia que la hemoglobinuria, ya que también se desarrolla fuera de una crisis hemolítica.
DiagnósticoLa enfermedad está asociada con la identificación de características. cuadro clinico, signos de laboratorio de hemólisis intravascular (hemoglobinemia (color rojo del suero sanguíneo después de la centrifugación), disminución de la haptoglobina en sangre, ligera bilirrubinemia indirecta, aumento de LDH, hemoglobinuria, hemosiderinuria). El diagnóstico de HPN se basa en la detección de eritrocitos sensibles al complemento característicos de esta enfermedad. Para ello se utilizan Prueba de ácido hema y más sensible prueba de sacarosa.
Al realizar la prueba Hem, los glóbulos rojos analizados se incuban en suero normal acidificado a pH 6,4. En estas condiciones, sólo se lisan los eritrocitos sensibles al complemento. Debe recordarse que con un contenido bajo de glóbulos rojos con HPN en la sangre del paciente y con una actividad del complemento baja en el suero, la prueba de Hem puede dar resultados negativos.
Más sensible es la prueba de sacarosa, en la que los glóbulos rojos que se analizan y una pequeña cantidad de suero normal se colocan en una solución isotónica de sacarosa. En condiciones subtensión en un medio de sacarosa, se produce una fijación más activa del complemento en la superficie de los eritrocitos y la lisis de los eritrocitos de HPN sensibles al complemento.
La evidencia de la presencia de un clon de PNH es la detección en la membrana celular de signos característicos de daño al gen PIG A. Métodos modernos La citofluorometría de flujo permite determinar la presencia de eritrocitos con deficiencia total o parcial de moléculas CD59 en la membrana; sin embargo, los eritrocitos patológicos no siempre se pueden detectar, dada la presencia de su pronunciada hemólisis. El más fiable es el estudio de los granulocitos monocitos, ya que las células nucleadas son menos susceptibles a la acción del complemento.
Tratamiento
Debido a la falta de ideas claras sobre la patogénesis de la HPN, el tratamiento de esta enfermedad actualmente es sintomático.
Para combatir la anemia se utilizan transfusiones de sangre de reemplazo, cuya frecuencia depende de la gravedad de la hemólisis y de la actividad compensadora de la médula ósea. Debe recordarse que la transfusión de sangre entera fresca a pacientes con HPN suele ir acompañada de un aumento de la hemólisis. El motivo de esta reacción no está claro. Los pacientes con HPN toleran mejor las transfusiones de sangre completa o glóbulos rojos con períodos de almacenamiento prolongados (más de 7 a 8 días) y las transfusiones de glóbulos rojos lavados 3 a 5 veces libres de leucocitos y plaquetas. El uso de glóbulos rojos lavados es el mejor método de transfusión en el tratamiento de la HPN. Cuando se produce una reacción a los glóbulos rojos lavados debido al desarrollo de isosensibilización, es necesaria la selección individual de un donante de acuerdo con la reacción de Coombs indirecta (Fig. 12).
Un lugar importante en el tratamiento de la HPN lo ocupan suplementos de hierro y hormonas androgénicas. Se recomienda el tratamiento con suplementos de hierro para pacientes con HPN cuando se detecta hipocromía de eritrocitos y disminución de los niveles séricos de hierro durante el curso tranquilo de la enfermedad. Los suplementos de hierro deben usarse con cuidado (en pequeñas dosis y sólo peros ), ya que se conoce su capacidad para provocar crisis hemolíticas graves en algunos pacientes con HPN.
El uso de andrógenos en la HPN se basa en el efecto estimulante de estas hormonas sobre la eritropoyesis. Prescribir Nerabol o sus análogos en una dosis de 30 a 40 mg/día promueve más recuperación rápida nivel de hemoglobina después de un episodio hemolítico y, por lo tanto, reduce significativamente la necesidad de transfusiones de sangre. El uso de andrógenos es especialmente eficaz en la HPN con hipoplasia hematopoyética.
Las tácticas de tratamiento de las complicaciones trombóticas dependen de la ubicación de la trombosis, su duración y el estado del sistema de coagulación. En los casos en que esta complicación amenace la vida del paciente, es necesario utilizar una terapia trombolítica y anticoagulante compleja (fibrinolisina o uroquinasa, un ácido nicotínico, heparina y anticoagulantes acción indirecta) según reglas terapéuticas generales y en dosis suficientes.
Dado que hay informes de aumento de la hemólisis después de la administración de heparina, este anticoagulante debe utilizarse con gran precaución.
La esplenectomía para la HPN no está indicada porque periodo postoperatorio A menudo se complica con trombosis de los vasos mesentéricos. El riesgo de la cirugía es aceptable sólo en presencia de síntomas graves de hiperesplenismo: leucopenia profunda, complicada por infecciones frecuentes y/o trombocitopenia, acompañada de síndrome hemorrágico grave.
Se ha desarrollado un fármaco de tecnología genética moderna, Eculizumab (Soliris, SOLIRIS®), que está registrado por la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos) para el tratamiento de niños y adultos que padecen HPN. Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado glicosilado: inmunoglobulina kappa (IgG2/4k) que se une a la proteína C5 del complemento humano e inhibe la activación de la lisis celular mediada por el complemento. El anticuerpo consta de regiones constantes de inmunoglobulina humana y regiones complementarias determinadas de inmunoglobulina de ratón, incrustadas en las regiones variables de las cadenas ligera y pesada. anticuerpo humano. Eculizumab contiene dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos cada una y dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos cada una. El peso molecular es 147870 Da. Eculizumab se produce en la línea celular de mieloma murino NS0 cultivada y se purifica mediante cromatografía de afinidad e intercambio iónico. El proceso de producción de la sustancia también incluye procesos de inactivación específica y eliminación de virus.
Eculizumab suprime la actividad terminal del complemento humano y tiene una alta afinidad por su componente C5. Como consecuencia, se bloquea completamente la escisión del componente C5 en C5a y C5b y la formación del complejo terminal del complemento C5b-9. Así, eculizumab restablece la regulación de la actividad del complemento en sangre y previene la hemólisis intravascular en pacientes con HPN. Por otro lado, la deficiencia terminal del complemento se acompaña de una mayor incidencia de infecciones por microorganismos encapsulados, principalmente infección meningocócica. Al mismo tiempo, eculizumab mantiene el contenido de productos de activación temprana del complemento necesarios para la opsonización de los microorganismos y su excreción. complejos inmunes. La prescripción de Soliris a los pacientes va acompañada de una disminución rápida y estable de la actividad del complemento terminal. En la mayoría de los pacientes con HPN, una concentración plasmática de eculizumab de aproximadamente 35 μg/ml es suficiente para inhibir completamente la hemólisis intravascular inducida por la activación terminal del complemento.
Con nuevos resultados clínicos únicos y opciones terapéuticas emergentes para que los médicos preserven vida completa y la salud de los pacientes, Eculizumab fue registrado de manera acelerada, sin realizar una tercera fase ensayos clínicos– esto salvará muchas vidas, tanto de niños como de adultos.
En este sentido, tras el registro en EE.UU., el Comité Europeo de medicamentos emitió una opinión positiva sobre el registro acelerado de Eculizumab en Europa, que también se espera en un futuro próximo.
Considerando Alto costo eculizumab, la incapacidad con su ayuda de influir en la causa de la enfermedad y el hecho de que debe usarse durante toda la vida, la estrategia de reserva es la más aplicable, destinada específicamente a pacientes con una gran cantidad de células de HPN o para pacientes con una Tendencia a la formación de trombos, independientemente del tamaño del clon PNG.
Actualmente la única forma tratamiento radical La HPN es un trasplante alogénico de médula ósea.
Curso y pronóstico
El pronóstico depende de la gravedad de la enfermedad de base, peor en pacientes dependientes de transfusiones de sangre, con trombosis severa. En el 10% de los pacientes se observan remisiones espontáneas de la enfermedad, en otros se transforma en anemia aplásica, SMD, en el 5% - en leucemia aguda. En promedio, la esperanza de vida es de 10 a 15 años.
La HPN es crónica y actualmente todavía está completamente enfermedad incurable. La gravedad de la HPN y el pronóstico dependen en gran medida del tamaño de la población de eritrocitos sensibles al complemento, de la capacidad compensatoria de la médula ósea y de la aparición de complicaciones, especialmente trombosis venosa. Idea de un pronóstico grave para la HPN más allá Últimamente en relación con la introducción de activos terapia sintomática ha cambiado significativamente.
Ha aumentado el número de pacientes que llevan mucho tiempo en estado de compensación clínica y hematológica y que se encuentran en tratamiento en este momento. imagen normal vida. La frecuencia de graves potencialmente mortal trombosis. En algunos pacientes, con el tiempo, se produce una mitigación de la enfermedad con una disminución de la proporción de eritrocitos sensibles al complemento. En casos raros, se describe la desaparición completa de los glóbulos rojos patológicos, lo que indica la posibilidad fundamental de curar la enfermedad.
La hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) es una enfermedad adquirida que se manifiesta por anemia hemolítica persistente, hemoglobinuria paroxística o persistente y hemólisis intravascular. La rareza de este tipo de anemia hemolítica se caracteriza por el hecho de que la HPN afecta a 1 persona entre medio millón, en su mayoría jóvenes.
Causas de la enfermedad actualmente el tiempo no se sabe con certeza. Se supone que ocurre debido a la aparición de un clon anormal de glóbulos rojos propensos a la hemólisis intravascular. A su vez, la inferioridad de los glóbulos rojos es consecuencia de defectos estructurales y bioquímicos en su membrana. Se sabe que en una membrana defectuosa se activa la peroxidación lipídica, lo que contribuye a la rápida lisis de los glóbulos rojos; además, en proceso patologico Están involucrados clones anormales de granulocitos y plaquetas. El papel principal en la aparición de complicaciones trombóticas de la HPN pertenece a la destrucción intravascular de los eritrocitos y al inicio de la coagulación sanguínea por factores liberados durante este proceso. La HPN, por regla general, comienza de forma gradual y avanza de forma crónica con crisis periódicas. Las crisis provocan infecciones virales, intervenciones quirúrgicas, estrés psicoemocional, menstruación, uso de diversos medicamentos y alimentos.
Síntomas de hemoglobinuria paroxística nocturna.
Síntomas de HPN durante una crisis:
- dolor paroxístico en la cavidad abdominal;
- dolor en Región lumbar;
- ictericia piel y esclerótica; hipertermia; pastosidad facial;
- color negro de la orina, principalmente de noche;
- una fuerte disminución de la presión arterial;
- agrandamiento transitorio del bazo;
- cese de la producción de orina.
En algunos casos crisis hemolítica termina fatalmente.
Síntomas de HPN fuera de crisis:
- Debilidad general;
- color de piel pálido con un tinte ictérico;
- anemia;
- tendencia a la trombosis; hematuria; aumentó presion arterial; agrandamiento del hígado; disnea; latido del corazón; enfermedades infecciosas frecuentes.
Diagnóstico
- Análisis de sangre: anemia (normocrómica, luego hipocrómica), leucocitopenia y trombocitopenia moderadas, el nivel de hierro sérico está significativamente reducido.
- Examen de orina: tinción negra, hemoglobinuria, hemosiderinuria, proteinuria. La prueba de bencidina en orina de Gregersen es positiva.
- La prueba específica de Ham es positiva.
- La prueba específica de Hartmann es positiva.
- Punción de médula ósea: hiperplasia del linaje hematopoyético rojo, pero con curso severo También se puede observar hipoplasia de la médula ósea y un aumento en la cantidad de tejido adiposo en la médula ósea.
Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna.
El tratamiento de la HPN es sintomático y consiste principalmente en transfusiones sanguíneas de reposición, cuyo volumen y frecuencia dependen de la “respuesta” a estas medidas. En el tratamiento de la HPN, la metandrostenolona se utiliza en dosis de 30 a 50 mg/día durante al menos 2 a 3 meses. La lucha contra la hipoplasia de la médula ósea se lleva a cabo mediante el uso intravenoso de inmunoglobulina antitimocítica a una dosis de 150 mg/día durante 4 a 10 días. Se recomienda tomar suplementos de hierro por vía oral en pequeñas dosis. A veces buen efecto dar corticosteroides dosis altas. La hipoplasia de la médula ósea con desarrollo de complicaciones trombóticas son indicaciones para su trasplante. Descrito casos aislados recuperación de la HPN, en algunos casos la duración curso favorable La enfermedad dura varias décadas.
Medicamentos esenciales
Existen contraindicaciones. Se requiere consulta especializada.
¿Qué es la hemoglobinuria paroxística nocturna (enfermedad de Marchiafava-Miceli)?
Hemoglobinuria paroxística nocturna (enfermedad de Marchiafava-Miceli, enfermedad de Strübing-Marchiafava)- anemia hemolítica adquirida asociada con destrucción intravascular de glóbulos rojos defectuosos.
La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad rara adquirida causada por una violación de la membrana de los eritrocitos y caracterizada por anemia hemolítica crónica, hemoglobinuria y hemosiderinuria intermitentes o constantes, fenómenos de trombosis e hipoplasia de la médula ósea. La hemoglobinuria paroxística nocturna es una de las formas raras de anemia hemolítica. Hay 1 caso de esta enfermedad por cada 500.000 personas sanas. Esta enfermedad suele diagnosticarse por primera vez en personas de entre 20 y 40 años, pero también puede aparecer en personas mayores.
Qué provoca / Causas de la hemoglobinuria paroxística nocturna (enfermedad de Marchiafava-Micheli):
La hemoglobinuria paroxística nocturna es una enfermedad adquirida, aparentemente causada por una mutación somática inactivante en una de las células madre. El gen mutante (PIGA) se encuentra en el cromosoma X; la mutación altera la síntesis de glicosilfosfatidilinositol. Este glicolípido es necesario para la fijación de varias proteínas en la membrana celular, incluido el CD55 (un factor que acelera la inactivación del complemento) y la protetina.
Hasta la fecha, se ha descubierto que los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna carecen de unas 20 proteínas en sus células sanguíneas. Además del clon patológico, los pacientes también tienen células madre y células sanguíneas normales. La proporción de células patológicas difiere en diferentes pacientes e incluso en el mismo paciente en diferentes momentos.
También se supone que la hemoglobinuria paroxística nocturna se produce debido a la proliferación de un clon defectuoso de células madre de la médula ósea; un clon de este tipo da lugar a al menos tres poblaciones de eritrocitos que difieren en sensibilidad a los componentes activados del complemento. en la mayor medida inherente a los glóbulos rojos circulantes jóvenes.
En la hemoglobinuria paroxística nocturna, los leucocitos y plaquetas, al igual que los eritrocitos, también se caracterizan por defectos estructurales en sus membranas. La ausencia de inmunoglobulinas en la superficie de estas células sugiere que la hemoglobinuria paroxística nocturna no pertenece a enfermedades autoagresivas. Los datos acumulados indican la presencia de dos poblaciones independientes de eritrocitos: patológica (que no sobrevive hasta la madurez) y sana. La uniformidad del daño a las membranas de eritrocitos, leucocitos y plaquetas es un argumento a favor del hecho de que más probable La información patológica es recibida por la célula precursora común de la mielopoyesis. El papel principal en la génesis de las complicaciones trombóticas pertenece a la destrucción intravascular de los glóbulos rojos y a la estimulación del proceso de coagulación por factores liberados durante su descomposición.
Patogenia (¿qué sucede?) durante la hemoglobinuria paroxística nocturna (enfermedad de Marchiafava-Micheli):
Debido a la ausencia de dos proteínas, el factor acelerador de la descomposición (CD55) y la protectina (CD59, inhibidor del complejo de ataque a la membrana), aumenta la sensibilidad de los eritrocitos a la acción lítica del complemento. El factor acelerador de la desintegración destruye las convertasas C3 y C5 de las vías clásica y alternativa, y la protetina impide la polimerización del componente C9, catalizada por el complejo C5b-8, y, por tanto, interrumpe la formación del complejo de ataque a la membrana.
Las plaquetas también carecen de estas proteínas, pero su vida útil no se acorta. Por otro lado, la activación del complemento estimula indirectamente la agregación plaquetaria y aumenta la coagulación sanguínea. Probablemente esto explique la tendencia a la trombosis.
Síntomas de la hemoglobinuria paroxística nocturna (enfermedad de Marchiafava-Micheli):
Existe una forma idiopática de hemoglobinuria paroxística nocturna y hemoglobinuria paroxística nocturna en forma de síndrome que acompaña a varias enfermedades. También es rara una variante única de la hemoglobinuria nocturna paroxística idiomática, cuyo desarrollo está precedido por una fase de hipoplasia hematopoyética.
Síntomas de hemoglobinuria paroxística nocturna. muy variable: desde benigno leve hasta agresivo severo. En la forma clásica, la hemólisis ocurre mientras el paciente duerme (hemoglobinuria nocturna), lo que puede deberse a ligera disminución por la noche pH sanguíneo. Sin embargo, la hemoglobinuria se observa sólo en aproximadamente el 25% de los pacientes y en muchos de ellos no durante la noche. En la mayoría de los casos, la enfermedad se manifiesta con síntomas de anemia. Pueden producirse brotes hemolíticos después de una infección grave actividad física, Intervención quirúrgica, menstruación, transfusiones de sangre y administración de suplementos de hierro con fines terapéuticos. La hemólisis suele ir acompañada de dolores óseos y musculares, malestar general y fiebre. Los signos característicos incluyen palidez, ictericia, coloración bronceada de la piel y esplenomegalia moderada. Muchos pacientes se quejan de dificultad o dolor al tragar y a menudo ocurren hemólisis intravascular espontánea e infecciones.
La hemoglobinuria paroxística nocturna suele acompañar a la anemia aplásica, la preleucemia, las enfermedades mieloproliferativas y la leucemia mieloide aguda. La detección de esplenomegalia en un paciente con anemia aplásica debe servir como base para el examen para identificar la hemoglobinuria paroxística nocturna.
La anemia suele ser grave, con niveles de hemoglobina de 60 g/l o menos. Son frecuentes la leucopenia y la trombocitopenia. en una mancha Sangre periférica Como regla general, se observa un cuadro de normocitosis, sin embargo, con hemosiderinuria prolongada, se produce una deficiencia de hierro, que se manifiesta por signos de anisocitosis y la presencia de eritrocitos hipocrómicos microcíticos. El recuento de reticulocitos está elevado a menos que haya insuficiencia de la médula ósea. La médula ósea al inicio de la enfermedad suele ser hiperplásica, pero posteriormente puede desarrollarse hipoplasia e incluso aplasia.
Nivel fosfatasa alcalina en los neutrófilos se reduce, a veces hasta el punto de su total ausencia. Pueden estar presentes todos los signos de hemólisis intravascular, pero generalmente se observa hemosiderinuria grave, que conduce a deficiencia de hierro. Además, la hemosiderinuria crónica provoca depósitos de hierro en túbulos renales y disfunción de sus partes proximales. prueba de antiglobulina, por regla general, es negativo.
La trombosis venosa ocurre en aproximadamente el 40% de los pacientes y es la principal causa de muerte. Las venas de la cavidad abdominal (hepática, porta, mesentérica y otras) suelen verse afectadas, lo que se manifiesta por síndrome de Budd-Chiari, esplenomegalia congestiva y dolor abdominal. La trombosis de los senos durales es menos común.
Diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna (enfermedad de Marchiafava-Micheli):
Diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna. Debe sospecharse en pacientes con anemia hemolítica, acompañada de orina negra, leucocitopenia y trombocitopenia y complicaciones trombóticas. Importante tiene microscopía del sedimento de orina teñido para detectar hierro para detectar hemosiderinuria, una prueba de orina de Gregersen bencidina positiva.
Se detecta anemia normocrómica en la sangre, que luego puede volverse hipocrómica. El número de reticulocitos aumenta ligeramente. Se reduce el número de leucocitos y plaquetas. El contenido plasmático de hemoglobina libre aumenta. En algunos casos, hay una disminución del hierro sérico y un aumento de los niveles de bilirrubina. Se pueden detectar niveles de proteínas y hemoglobina en la orina.
El mielograma suele mostrar signos de aumento de la eritropoyesis. En una biopsia de médula ósea, hay hiperplasia del tejido hematopoyético debido a un aumento en el número de eritro y normoblastos, acumulación de eritrocitos hemolizados en la luz de los senos dilatados y áreas de hemorragia. Es posible aumentar el número de plasmas y mastocitos. El número de granulocitos y megacariocitos suele estar reducido. En algunos pacientes, se pueden detectar campos de devastación, representados por estroma edematoso y células grasas. Se detecta un aumento notable del tejido adiposo en la médula ósea cuando la enfermedad se acompaña del desarrollo de hipoplasia hematopoyética.
Específicas para la hemoglobinuria paroxística nocturna son la prueba de Hem (prueba de ácido) y la prueba de Hartman (prueba de sacarosa), ya que se basan en el signo más característico de esta enfermedad: hipersensibilidad Hematíes con HPN defectuosos para complementar.
La hemoglobinuria paroxística nocturna puede comenzar con una hipoplasia previa de la hematopoyesis, a veces ocurre en etapas posteriores. Al mismo tiempo, se conocen casos con aparición de signos de hemólisis intravascular en distintas etapas de la enfermedad, con pruebas de ácido y azúcar positivas. En tales casos, se habla de síndrome de HPN o anemia hipoplásica. Describimos a pacientes que desarrollaron leucemia mieloblástica aguda y eritromielosis en el contexto de hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome transitorio de hemoglobinuria paroxística nocturna con leucemia mieloblástica aguda, osteomielosclerosis y metástasis de cáncer en la médula ósea. En la anemia diseritropoyética hereditaria con normoblastos multinucleados, prueba positiva Hema.
En algunos casos es necesario realizar diagnóstico diferencial entre la hemoglobinuria paroxística nocturna y la anemia hemolítica autoinmune con hemolisinas calientes, cuando una prueba de sacarosa puede dar resultado falso positivo. Una prueba cruzada de sacarosa que utiliza el suero sanguíneo del paciente y los glóbulos rojos del donante, que detecta la presencia de hemolisinas, ayuda a realizar un diagnóstico correcto. En la prueba de sacarosa, la activación del complemento está garantizada por la baja fuerza iónica de la solución de incubación. Esta prueba es más sensible pero menos específica que la prueba de Ham.
El método más sensible y específico es la citofluorimetría de flujo, que permite determinar la ausencia de protetina y factor que acelera la inactivación del complemento en eritrocitos y neutrófilos.
Diagnóstico diferencial Se lleva a cabo con algunas formas de anemia hemolítica autoinmune, que ocurren con hemólisis intravascular, enfermedad renal (con proteinuria severa), anemia aplásica, intoxicación por plomo. En caso de anemia grave, están indicadas las transfusiones de glóbulos rojos lavados con solución isotónica de cloruro de sodio; para la prevención y el tratamiento de la trombosis - terapia anticoagulante. Para la deficiencia de hierro, se prescriben suplementos de hierro. Son útiles las preparaciones de tocoferol, así como las hormonas anabólicas (nerobol, retabolil).
Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna (enfermedad de Marchiafava-Micheli):
Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. sintomático porque terapia especifica no existe. El principal método de tratamiento para pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna es la transfusión de glóbulos rojos lavados (al menos 5 veces) o descongelados, que, por regla general, son bien tolerados por los pacientes durante mucho tiempo y no causan isosensibilización. Las transfusiones de sangre entera o glóbulos rojos recién preparados con una vida útil inferior a 7 días están contraindicadas debido a la posibilidad de un aumento de la hemólisis y el desarrollo de crisis de hemoglobinuria debido a la presencia de leucocitos en estos medios de transfusión, lo que conduce a la formación. de anticuerpos antileucocitos y activación del complemento.
El volumen y la frecuencia de las transfusiones dependen del estado del paciente, la gravedad de la anemia y la respuesta a la terapia de transfusión de sangre. En pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, las transfusiones frecuentes pueden producir anticuerpos antieritrocitos y antileucocitos.
En estos casos, la masa de glóbulos rojos se selecciona según muestra indirecta Coombs, se lava repetidamente con solución salina.
En el tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna, Nerobol se utiliza en dosis diaria 30-50 mg durante al menos 2-3 meses. Sin embargo, en varios pacientes, después de suspender el medicamento o durante el tratamiento, se observa un rápido aumento de la hemólisis. A veces, la ingesta de medicamentos de este grupo se acompaña de cambios en pruebas funcionales hígado, generalmente de naturaleza reversible.
Para combatir la hipoplasia de la médula ósea se suele utilizar inmunoglobulina antitimocítica, como en la anemia aplásica. Se prescribe una dosis total de 150 mg/kg por vía intravenosa durante 4 a 10 días.
En pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna, debido a la pérdida constante de hierro, a menudo se desarrolla deficiencia de hierro en el cuerpo. Dado que a menudo se observa un aumento de la hemólisis al tomar suplementos de hierro, estos deben usarse por vía oral y en pequeñas dosis. Los anticoagulantes están indicados después Intervención quirúrgica Sin embargo, no deben administrarse durante mucho tiempo. Hay varios informes sobre el desarrollo repentino de hemólisis después de la administración de heparina.
Se ha informado que algunos pacientes se beneficiaron de los corticosteroides en dosis altas; El uso de andrógenos puede resultar útil.
La hipoplasia y la trombosis de la médula ósea, especialmente en pacientes jóvenes, son indicaciones para el trasplante de médula ósea compatible con HLA de hermano o hermanas (si las hay) ya están en Etapa temprana enfermedades. Para destruir el clon patológico de células, es suficiente la quimioterapia preparatoria convencional.
No se ha establecido la eficacia de la esplenectomía y los pacientes no toleran bien la operación en sí.
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¿Tú? Es necesario tener mucho cuidado con su salud en general. La gente no presta suficiente atención. síntomas de enfermedades y no se dan cuenta de que estas enfermedades pueden poner en peligro la vida. Hay muchas enfermedades que al principio no se manifiestan en nuestro organismo, pero al final resulta que, lamentablemente, ya es demasiado tarde para tratarlas. Cada enfermedad tiene sus propios síntomas específicos, característicos. manifestaciones externas- así llamado síntomas de la enfermedad. Identificar los síntomas es el primer paso para diagnosticar enfermedades en general. Para ello, basta con hacerlo varias veces al año. ser examinado por un medico no sólo para prevenir terrible enfermedad, pero también apoyo Mente sana en el cuerpo y en el organismo en su conjunto.
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RCHR (Centro Republicano para el Desarrollo de la Salud del Ministerio de Salud de la República de Kazajstán)
Versión: Protocolos clínicos Ministerio de Salud de la República de Kazajstán - 2015
Hemoglobinuria paroxística nocturna [marchiafava-micheli] (D59.5)
oncohematología
información general
Breve descripción
Recomendado
Consejos de expertos
RSE en el "Centro Republicano" de RVC
desarrollo de la salud"
Ministerio de Salud
Y desarrollo Social
República de Kazajstán
de fecha 9 de julio de 2015
Protocolo nº 6
Definición:
Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)- es raro, adquirido, potencialmente mortal y progresivo Enfermedad sistémica sangre, caracterizada por hemólisis intravascular crónica, insuficiencia de la médula ósea, aumento del riesgo desarrollo de complicaciones trombóticas, insuficiencia renal Y hipertensión pulmonar. .
Nombre del protocolo: Hemoglobinuria paroxística nocturna en adultos
Código de protocolo:
Código ICD-10:
D59.5 - Hemoglobinuria paroxística nocturna.
Fecha de desarrollo del protocolo: 2015
Abreviaturas utilizadas en el protocolo:
* - medicamentos adquiridos como parte de una importación única;
AA - anemia aplásica;
AH - hipertensión arterial;
PA - presión arterial;
ALaT - alanina aminotransferasa;
ACaT - aspartato aminotransferasa;
VIH - virus de la inmunodeficiencia humana;
GGTP - gammaglutamil transpeptidasa;
ELISA - inmunoensayo enzimático;
CT - tomografía computarizada;
LDH-lactato deshidrogenasa;
MDS - síndrome mielodisplásico;
MPO - mieloperoxidasa;
NE - naftil esterasa;
UAC - análisis general sangre;
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna;
sPNH - hemoglobinuria paroxística subclínica;
BMT - trasplante de médula ósea;
Ultrasonido Doppler;
USDG - Ultrasonido Doppler;
Ultrasonido: examen de ultrasonido;
FE - fracción de eyección;
FGDS - fibrogastroduodenoscopia;
RR - frecuencia respiratoria;
FC - frecuencia cardíaca;
ECG - electrocardiografía;
EchoCG - ecocardiografía;
NMRT - tomografía por resonancia magnética nuclear;
CD - grupo de diferenciación;
HLA - sistema de antígeno leucocitario humano;
Hb - hemoglobina;
Ht - hematocrito;
Tr - plaquetas.
Usuarios de protocolo: terapeutas, doctores práctica general, oncólogos, hematólogos.
Escala de nivel de evidencia.
|
Clasificación
Clasificación clínica:
Hay tres formas principales de HPN.
1. Forma clásica caracterizado por signos clínicos y de laboratorio de hemólisis intravascular sin signos de otras enfermedades asociadas con insuficiencia de la médula ósea (anemia aplásica (AA), síndrome mielodisplásico (MDS), mielofibrosis idiopática).
2. HPN diagnosticada en pacientes con AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) y muy raramente con mielofibrosis (mielofibrosis idiopática/HPN), cuando en estas enfermedades existen signos clínicos y/o de laboratorio de hemólisis intravascular y se determina en sangre periférica un clon de células con fenotipo HPN.
3. Forma subclínica enfermedades ( AA/sPNH, SMD/sPNH, mielofibrosis idiopática/sPNH), diagnosticado en pacientes sin clínica y signos de laboratorio hemólisis, pero en presencia de un clon menor de células con el fenotipo PNH (generalmente<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.
El aislamiento de la forma subclínica de HPN no tiene importancia clínica independiente, pero es necesario para garantizar el seguimiento de estos pacientes debido a la probabilidad de un aumento en el tamaño del clon y la progresión de la hemólisis, que puede dominar entre las manifestaciones clínicas y requerir medidas adecuadas. terapia.
Teniendo en cuenta que la forma subclínica de HPN en AA y/o SMD no tiene importancia clínica independiente.
Forma PNG clásica.
Los pacientes con HPN clásica suelen tener hemólisis intravascular grave con niveles elevados de lactato deshidrogenasa (LDH) sérica, reticulocitosis y niveles reducidos de haptoglobina. Con esta variante de HPN no existen signos morfológicos definitivos de otras patologías de la médula ósea (AA, MDS, mielofibrosis) y las anomalías del cariotipo no son características.
HPN en el contexto de síndromes de insuficiencia de la médula ósea (AA/HPN, MDS/HPN).
En pacientes con AA/HPN y SMD/HPN se diagnostican signos clínicos y de laboratorio de hemólisis intravascular. En diferentes etapas del desarrollo de la enfermedad pueden prevalecer síntomas de insuficiencia de la médula ósea o hemólisis intravascular, y en algunos casos existe una combinación de ambos. A pesar de que en pacientes con un clon pequeño de HPN la enfermedad suele presentarse con síntomas mínimos y solo se observan signos de laboratorio de hemólisis intravascular, es necesario un seguimiento (dos veces al año). Esto se debe al hecho de que con el tiempo es posible la expansión del clon con el desarrollo de hemólisis grave y un alto riesgo de complicaciones trombóticas.
Forma subclínica de HPN (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Los pacientes con HPN subclínica no presentan ningún signo clínico o de laboratorio de hemólisis. Pequeñas poblaciones de células deficientes en GPIAP sólo pueden detectarse mediante citometría de flujo altamente sensible. La forma subclínica de HPN se puede diagnosticar en el contexto de enfermedades caracterizadas por alteración de la función de la médula ósea, principalmente AA y SMD. Es muy importante controlar cuidadosamente a estos pacientes para identificar signos de hemólisis y expansión clonal, ya que entre el 15 y el 17% de los pacientes con AA/PNH subclínica. Con el tiempo, se desarrolla la forma hemolítica de AA/PNH.
Diagnóstico
Lista de medidas de diagnóstico básicas y adicionales:
Exámenes de diagnóstico básicos (obligatorios) realizados de forma ambulatoria:
· análisis de sangre general (conteo de reticulocitos en un frotis);
· inmunofenotipado de sangre periférica para determinar el porcentaje de eritrocitos de HPN de tipos I, II y III mediante citometría de flujo;
· análisis de sangre bioquímico (bilirrubina total, bilirrubina directa, LDH);
· Prueba de Coombs;
· mielograma.
Exámenes de diagnóstico adicionales realizados de forma ambulatoria:
· determinación de la concentración de ácido fólico y vitamina B12;
· coagulograma;
examen citogenético estándar de la médula ósea;
· análisis general de orina
· ELISA para marcadores de hepatitis viral;
· ELISA para marcadores de VIH;
· ELISA para marcadores de virus del grupo herpes;
· HLA - tipificación;
· ECG;
· Ultrasonido de los órganos abdominales (hígado, bazo, páncreas, vesícula biliar, ganglios linfáticos, riñones, en mujeres - pelvis;
La lista mínima de exámenes que se deben realizar al derivar a una hospitalización planificada:
· análisis de sangre general (conteo de leucemia, plaquetas y reticulocitos en un frotis);
· mielograma;
· tipo de sangre y factor Rh
· análisis de sangre bioquímico (proteínas totales, albúmina, bilirrubina total, bilirrubina directa, creatinina, urea, ALaT, ASaT, GGTP, glucosa, LDH, proteína C reactiva, fosfatasa alcalina);
· Prueba de Coombs;
· Ultrasonido de los órganos abdominales y del bazo;
· Ultrasonido de los órganos pélvicos - para mujeres.
Exámenes de diagnóstico básicos (obligatorios) realizados a nivel hospitalario:
Análisis de sangre general (contando leucemia, plaquetas y reticulocitos en un frotis);
- inmunofenotipado de sangre periférica para determinar el porcentaje de eritrocitos de HPN de tipos I, II y III mediante citometría de flujo;
- análisis de sangre bioquímico (bilirrubina total, bilirrubina directa, LDH);
- Prueba de Coombs
- mielograma.
- examen citogenético estándar de la médula ósea;
- ELISA para marcadores de hepatitis viral;
- ELISA para marcadores de VIH;
- ELISA para marcadores de virus del grupo herpes;
· Radiografía de los órganos del tórax.
Exámenes diagnósticos adicionales realizados a nivel hospitalario:
· determinación del nivel de haptoglobina.
· tipo de sangre y factor Rh;
· análisis de sangre bioquímico (proteína total, albúmina, bilirrubina total, bilirrubina directa, creatinina, urea, ALaT, ACaT, glucosa, LDH, GGTP, proteína C reactiva, fosfatasa alcalina);
· metabolismo del hierro (que determina el nivel de hierro sérico, la capacidad total de unión al hierro del suero y el nivel de ferritina);
· Determinación de la concentración de ácido fólico y vitamina B12;
· coagulograma;
· HLA - tipificación;
· análisis general de orina;
· determinación del nivel de hemosiderina en orina;
· Prueba de Reberg-Tareev (determinación de la tasa de filtración glomerular);
· ECG;
· Ultrasonido de los órganos abdominales (hígado, bazo, páncreas, vesícula biliar, ganglios linfáticos, riñones, en mujeres - pelvis;
Radiografía de los órganos del tórax;
· Ecografía Doppler de arterias y venas;
· ecocardiografía;
· FGDS (dilatación de las venas del esófago);
monitoreo diario de la presión arterial;
· Monitorización ECG las 24 horas.
Medidas de diagnóstico realizadas en la etapa de atención médica de emergencia:
· recopilación de quejas e historial médico;
· examen físico.
Criterios diagnósticos para el diagnóstico:
Quejas y anamnesis.:
- debilidad;
- fatigabilidad rápida;
- aumento del sangrado.
Anamnesia:
debes prestar atención a:
- debilidad a largo plazo;
- fatiga rápida;
- enfermedades infecciosas frecuentes;
- ataques agudos de dolor en la región lumbar;
- oscurecimiento de la orina, principalmente por la noche y por la mañana;
- síndrome de Budd-Chiari (trombosis de la vena hepática);
- trombosis de diversas localizaciones;
- aumento del sangrado;
- la aparición de erupciones hemorrágicas en la piel y las membranas mucosas;
- registro de dispensario para AA o MDS.
Examen físico[
8
]:
- una combinación de palidez y color amarillento de la piel;
- erupciones hemorrágicas - petequias, equimosis de diversas localizaciones;
- dificultad para respirar;
- taquicardia;
- hígado agrandado;
- bazo agrandado.
Investigación de laboratorio:
Si se sospecha HPN, la citometría de flujo permite realizar un diagnóstico preciso. La citometría de flujo es el método más sensible e informativo.
· Análisis de sangre generales: El recuento de reticulocitos suele estar elevado y los frotis de sangre periférica muestran que los glóbulos rojos no difieren morfológicamente de lo normal. Debido a la hemólisis, los normoblastos suelen estar presentes en la sangre y se observa policromatofilia. Como resultado de las importantes pérdidas de hierro en la orina, los pacientes con HPN tienen una alta probabilidad de desarrollar deficiencia de hierro, y luego los glóbulos rojos adquieren el aspecto característico de la AIF: hipocrómicos con tendencia a la microcitosis. muchas veces se reduce. También se puede observar pancitopenia de diversa gravedad. Sin embargo, a diferencia de la anemia aplásica, la reticulocitosis suele presentarse junto con citopenia.
· Química de la sangre: Aumenta la cantidad de bilirrubina, hemoglobina libre y metahemoglobina en el suero sanguíneo. Hay signos de hemólisis intravascular, es decir, disminución o ausencia de haptoglobina, aumento de LDH, aumento del nivel de hemoglobina libre y hierro en la orina. Se observan consistentemente niveles bajos de haptoglobina en la hemólisis intravascular, pero también ocurren en casos de hemólisis extravascular, especialmente hemólisis crónica. Dado que la haptoglobina también es un reactivo de fase aguda, lo más informativo es su fuerte disminución o ausencia.
· En orina: Se pueden detectar hematuria y proteinuria. Los signos constantes de importancia diagnóstica son la hemosiderinuria y la detección de detritos sanguíneos en la orina.
· Estudio morfológico: La hiperplasia eritroide se detecta en la médula ósea. A menudo se detecta hipoplasia de la médula ósea y un contenido reducido de siderocitos y sideroblastos.
· Inmunofenotipado: Un signo temprano y confiable del fenotipo HPN es la expresión de proteínas relacionadas con GPI: la expresión de CD14 y CD48 se determina en monocitos, CD16 y CD66b, en granulocitos, CD48 y CD52, en linfocitos, CD55 y CD59, en eritrocitos. CD55, CD58.
Estudios instrumentales:
· Ultrasonido de los órganos abdominales: Aumento del tamaño del hígado y del bazo.
· Ecografía Doppler de arterias y venas: la presencia de trombosis de arterias y venas.
· ECG: Alteración de la conducción de impulsos en el músculo cardíaco.
· EcoCG: signos de insuficiencia cardíaca (IC)<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI de cuerpo entero: detección de trombosis (cerebral, portal, etc.)
· Tomografía computarizada del segmento torácico: cambios infiltrativos en el tejido pulmonar, signos de hipertensión pulmonar.
· FGDS: venas varicosas del esófago.
· Espirografía: Pruebas de función pulmonar.
Indicaciones de consulta con especialistas:
· médico para diagnóstico y tratamiento endovascular por rayos X - instalación de un catéter venoso central desde un acceso periférico (PICC);
· hepatólogo - para el diagnóstico y tratamiento de la hepatitis viral;
· ginecólogo: embarazo, metrorragia, menorragia, consulta al prescribir anticonceptivos orales combinados;
· dermatovenerólogo - síndrome cutáneo No.
· especialista en enfermedades infecciosas - sospecha de infecciones virales;
· cardiólogo: hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca crónica, trastornos del ritmo cardíaco y de la conducción;
· neurólogo accidente cerebrovascular agudo, meningitis, encefalitis, neuroleucemia;
· neurocirujano - accidente cerebrovascular agudo, síndrome de dislocación;
· nefrólogo (efferentólogo) - insuficiencia renal;
· oncólogo - sospecha de tumores sólidos;
otorrinolaringólogo: para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades inflamatorias de los senos paranasales y el oído medio;
· oftalmólogo - discapacidad visual, enfermedades inflamatorias de los ojos y apéndices;
· proctólogo - fisura anal, paraproctitis;
· psiquiatra - psicosis;
· psicólogo - depresión, anorexia, etc.;
· resucitador - tratamiento de sepsis severa, shock séptico, síndrome de lesión pulmonar aguda con síndrome de diferenciación y condiciones terminales, instalación de catéteres venosos centrales.
· reumatólogo - síndrome de Sweet;
· cirujano torácico: pleuresía exudativa, neumotórax, cigomicosis pulmonar;
· transfusiólogo - para la selección de medios de transfusión en caso de prueba de antiglobulina indirecta positiva, transfusiones ineficaces, pérdida aguda de sangre masiva;
· urólogo - enfermedades infecciosas e inflamatorias del sistema urinario;
· ftisiatra - sospecha de tuberculosis;
· cirujano - complicaciones quirúrgicas (infecciosas, hemorrágicas);
· cirujano maxilofacial - enfermedades infecciosas e inflamatorias del sistema dentofacial.
Diagnóstico diferencial
Diagnóstico diferencial.
El diagnóstico diferencial se realiza con otros tipos de anemia hemolítica y con la variante citopénica de la HPN, con anemia aplásica.
Anemia por deficiencia de B-12. A menudo es necesario realizar un diagnóstico diferencial entre la HPN, que se presenta con pancitopenia y hemólisis, y la anemia por deficiencia de B12 con síndrome hemolítico. En ambas enfermedades, la hemólisis es bastante pronunciada. Las diferencias entre estas enfermedades se presentan en la tabla:
Mesa. Diferencias diagnósticas diferenciales entre anemia por deficiencia de B12 y HPN.
| Señales | Anemia por deficiencia de B12 con síndrome hemolítico | HPN con pancitopenia |
| Esencia nosológica | Anemia causada por una formación deficiente de glóbulos rojos y hemoglobina debido a una deficiencia de vitamina B-12 | Una variante de la anemia hemolítica adquirida: hemólisis intravascular, HPN |
| orina negra | - | + |
| La aparición de hemosiderina y hemoglobina en la orina. | - | + |
| Mayor contenido de hemobina libre en la sangre. | - | + |
| índice de color de sangre | Aumento (anemia hipercrómica) | Disminuido (anemia hipocrómica) |
| Contenido de hierro en sangre. | Normal o ligeramente aumentado | Reducido |
| Tipo megaloblástico de hematopoyesis (según mielograma) | Característica | No típico |
| Neutrófilos hipersegmentados en sangre periférica. | Característica | No típico |
Anemia aplásica. Es necesario diferenciar la AA de la HPN cuando la anemia aplásica se acompaña del desarrollo de síndrome hemolítico. Se sabe que la hemoglobinuria paroxística nocturna se manifiesta por anemia, tendencia a la leucopenia y trombocitopenia. Así, la situación diagnóstica puede resultar bastante complicada cuando los síntomas de ambas enfermedades son muy similares. Cabe destacar aquí que los síntomas principales de la hemoglobinuria paroxística nocturna son la hemosiderinuria y la hemoglobinuria, así como un alto nivel de hemoglobina libre en plasma. Estos síntomas no están presentes en la anemia aplásica. El diagnóstico diferencial de estas dos enfermedades se presenta en la tabla.
Mesa. Diferencias diagnósticas diferenciales entre AA con hemólisis y HPN.
| Señales | AA con hemólisis | PNG |
| Paso de orina intensamente oscura (negra), principalmente por la noche. | - | + |
| Dolor en el abdomen y la región lumbar. | - | + |
| Trombosis de vasos periféricos de las extremidades, riñones y otras localizaciones. | - | + |
| Bazo agrandado | - | + |
| Reticulocitosis | - | + |
| Alto nivel de hemoglobina libre en la sangre. | - | + |
| Aplasia de médula ósea | Característica | Es raro, más a menudo hay hiperplasia del linaje hematopoyético rojo. |
| Hiperplasia del tejido hematopoyético en muestra de biopsia por trépano | - | + |
| Hemosiderinuria y hemoglobinuria. | - | + |
Anemia hemolítica autoinmune. Debido a la presencia de hemoglobinuria y hemosiderinuria en los pacientes, es necesario diferenciar entre HPN con anemia hemolítica autoinmune. Principales diferencias en el diagnóstico diferencial:
· en caso de anemia hemolítica autoinmune, las pruebas de sacarosa y Hema son negativas, en caso de enfermedad de Marchiafava-Micheli, positivas;
· en la anemia hemolítica autoinmune con hemolisinas calientes, el suero del paciente provoca hemólisis de los glóbulos rojos del donante.
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Tratamiento
Objetivos del tratamiento:
Lograr y mantener la remisión (ver párrafo 15 - Indicadores de efectividad del tratamiento).
Tácticas de tratamiento:
Tratamiento no farmacológico:
Modo II: seguridad general.
Dieta: No se recomienda que los pacientes neutropénicos sigan una dieta específica ( nivel de evidencia B).
Tratamiento farmacológico.
En la figura se presenta el algoritmo general para el tratamiento de pacientes con HPN, según la forma de la enfermedad y la gravedad de la hemólisis.
Algoritmo de tratamiento para pacientes con HPN.
Terapia con eclizumab.
Eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une al componente C5 del complemento. Esto previene la escisión de C5 en C5a y C5b, inhibiendo así la formación de citocinas proinflamatorias (a través de C5a) y MAC (a través de C5b).
Actualmente, un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, TRIUMPH, evaluó la eficacia de eculizumab para estabilizar los niveles de hemoglobina y reducir la dependencia de transfusiones en 87 pacientes con HPN dependientes de transfusiones durante 6 meses de tratamiento.
El estudio incluyó a pacientes mayores de 18 años que se habían sometido al menos a 4 transfusiones de medios que contienen eritrocitos durante el último año, con un clon de eritrocitos de HPN tipo III de al menos 10%, un nivel de plaquetas de al menos 100 mil/μl, y un aumento de LDH de ³1,5 normal. Todos los pacientes recibieron una vacuna antimeningocócica antes de iniciar el tratamiento.
El principal resultado del estudio fue la estabilización de los niveles de hemoglobina en el 49% de los pacientes que recibieron eculizumab (p<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Los resultados de este estudio proporcionaron la base para la aprobación de eculizumab por parte de la FDA para la HPN con hemólisis dependiente de transfusiones.
Un estudio de R. Hillman et al. y los estudios prospectivos posteriores tienen ciertas limitaciones que dificultan la extrapolación de sus resultados a todos los pacientes con HPN, que se describen detalladamente en el informe de la FDA y la revisión Cochrane de Arturo J Martí-Carvajal:
· La eficacia se estudió sólo en pacientes mayores de 18 años;
· Los datos sobre pacientes de edad avanzada también son limitados (sólo 15 pacientes del estudio tenían más de 65 años);
· El estudio incluyó sólo pacientes con hemólisis dependientes de transfusiones;
· El pequeño número de pacientes con episodios trombóticos y la alta frecuencia de prescripción de profilaxis anticoagulante no nos permiten evaluar el efecto de eculizumab sobre el riesgo de complicaciones trombóticas y recomiendan contra el uso de anticoagulantes en pacientes que reciben eculizumab. La reducción relativa en la frecuencia de episodios trombóticos durante la profilaxis anticoagulante y el tratamiento con eculizumab es del 81%;
· El cuestionario de calidad de vida utilizado no ha sido validado para pacientes con HPN y la mejora en la calidad de vida sólo podría estar asociada con un aumento de los niveles de hemoglobina;
· Corto período de observación;
· El estudio fue patrocinado por el fabricante del medicamento;
· No hay datos sobre el efecto de eculizumab en comparación con placebo sobre la supervivencia general, el riesgo de transformación a AML y MDS. Sólo en un estudio con control histórico (período de 1997 a 2004) se demostró un aumento de la supervivencia global. En 2013, se publicaron datos de tres estudios prospectivos de 195 pacientes con HPN y hemólisis que mostraron una tasa de supervivencia del 97,6% a los 36 meses, pero no se realizó ninguna comparación con un grupo de placebo.
· Los datos sobre el uso de eculizumab en mujeres embarazadas son limitados. El embarazo aumenta la incidencia de complicaciones graves de la HPN que ponen en peligro la vida. Existe una alta probabilidad de que eculizumab atraviese la barrera hematoplacentaria y la leche materna. Debido a la rareza de la enfermedad, actualmente no existen estudios controlados sobre la eficacia de eculizumab en mujeres embarazadas. Se describen dos casos de prescripción de eculizumab a mujeres embarazadas de 4 y 5 semanas de gestación con embarazos posteriores sin complicaciones y nacimiento de niños sanos.
· Incluso con un tratamiento a largo plazo, que dura unos 30 meses, alrededor del 18% de los pacientes siguen dependiendo de las transfusiones. Una posible explicación a este fenómeno es la participación del fragmento C3 del complemento en los procesos de hemólisis intravascular, que no es inhibido por eculizumab.
Se puede recomendar la inclusión de eculizumab en el programa de tratamiento para las siguientes categorías de pacientes con HPN clásica mayores de 18 años:
Dependencia de transfusiones debido a hemólisis crónica ( nivel de evidencia A);
presencia de complicaciones trombóticas ( nivel de evidenciaD);
embarazo en pacientes con HPN ( nivel de evidenciaD).
Al determinar las indicaciones del tratamiento con eculizumab, no se deben tener en cuenta los niveles de LDH por sí solos.
Método de administración y posología de eculizumab.
El medicamento se administra por vía intravenosa, por goteo, durante 25 a 45 minutos, en adultos.
El curso de tratamiento incluye un ciclo inicial de 4 semanas seguido de un ciclo de mantenimiento. El ciclo inicial es de 600 mg del medicamento una vez por semana durante 4 semanas. Terapia de mantenimiento: 900 mg en la quinta semana, seguido de 900 mg del fármaco cada (14 ± 2) días.
Hemólisis "revolucionaria".
El régimen terapéutico estándar con eculizumab es suficiente para lograr un bloqueo completo y estable de la hemólisis mediada por el complemento. En algunos pacientes, debido a
peculiaridades del metabolismo de los fármacos o durante infecciones, puede desarrollarse hemólisis "irruptiva". En esta situación, los signos de hemólisis aparecen dentro de 2-3 días.
antes de la siguiente administración de eculizumab. Los pacientes pueden desarrollar hemoglobinuria, reaparición de los síntomas originales (dificultad para respirar, debilidad, espasmos de los músculos lisos, etc.), necesidad de transfusiones, aumento del nivel de LDH, reticulocitos y disminución del nivel de haptoglobina. El tratamiento de la hemólisis irruptiva implica reducir el intervalo entre administraciones de eculizumab a 12 días o aumentar la dosis a 1200 mg para 1-2 administraciones.
Prevención y tratamiento de la infección menincócica.
Durante el tratamiento con eculizumab, es necesario controlar la aparición de síntomas de infección y prescribir antibióticos de inmediato para las infecciones bacterianas. Si se diagnostica una infección meningocócica, se cancela la siguiente administración del medicamento.
El mecanismo de acción del fármaco eculizumab sugiere un mayor riesgo de desarrollar infección meningocócica ( Neisseria meningitidis) en el contexto de su uso (nivel de evidencia B).
Todos los pacientes deben ser vacunados contra el meningococo 2 semanas antes de iniciar el tratamiento, así como una revacunación entre 2,5 y 3 años de terapia. La vacuna tetravalente conjugada más preferida es contra los serotipos A, C, Y y W135. Si es necesario un tratamiento urgente con eculizumab en un paciente no vacunado, se puede iniciar el tratamiento con una profilaxis antibiótica adecuada, que debe continuar durante 2 semanas después de la vacunación contra la infección meningocócica.
Terapia sintomática.
Cuando se trata con eculizumab, la terapia sintomática incluye la administración de ácido fólico (5 mg/día), vitamina B12 (en caso de deficiencia), suplementos de hierro (en caso de deficiencia), anticoagulantes (warfarina, heparina de bajo peso molecular) para complicaciones trombóticas, transfusiones de sangre. productos dependiendo de los síntomas clínicos, hidratación durante el desarrollo de una crisis hemolítica. Los suplementos de hierro deben prescribirse con precaución debido a la posibilidad de un aumento de la hemólisis.
Terapia anticoagulante.
Después de un evento trombótico, se puede recomendar una terapia a largo plazo (de por vida) con anticoagulantes (derivados cumarínicos o heparinas). La terapia para el síndrome de Budd-Chiari requiere que el paciente esté en un departamento quirúrgico especializado para trombólisis local y sistémica. La terapia anticoagulante para la prevención primaria de la trombosis puede estar indicada en casos seleccionados cuando se detecta un clon de HPN en ≥ 50% de los granulocitos y en presencia de riesgos adicionales de complicaciones trombóticas, con excepción de pacientes con aplasia de la médula ósea.
Apoyo transfusional.
Indicaciones de transfusión de componentes sanguíneos:
Suspensión/masa de eritrocitos.
· en relación con la suspensión/masa de eritrocitos, es necesaria la selección por tipo de sangre y factor Rh;
· para pacientes con antecedentes de múltiples transfusiones, es aconsejable seleccionar los siguientes antígenos: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
· inmediatamente antes de la transfusión de suspensión/masa de eritrocitos, es necesario realizar una prueba de compatibilidad con sueros estándar;
· valores umbral en los que se considera la necesidad de transfusión de suspensión/masa de glóbulos rojos: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· el cálculo del volumen máximo de suspensión/masa de eritrocitos se determina mediante la siguiente fórmula: Hb (g/dL) x4 x peso del receptor (kg).
Concentrado de plaquetas.
· El concentrado de plaquetas debe seleccionarse según el tipo de sangre y el factor Rh;
· transfusión de concentrado de plaquetas para prevenir hemorragias, realizada al nivel Tr<10 тыс кл/мкл;
· a los pacientes con fiebre febril y hemorragia de las mucosas se les recomienda una transfusión de concentrado de plaquetas a nivel de Tr<20 тыс кл/мкл;
· al planificar una intervención invasiva para un paciente, se recomienda realizar una transfusión de concentrado de plaquetas al nivel de Tr<50 тыс кл/мкл;
· dosis terapéutica de plaquetas recomendada para adultos: 3 x 10 11 células/l en un volumen de 200-300 ml.
Evaluación de la eficacia de la transfusión:
detener el sangrado;
Determinación del nivel de plaquetas al día siguiente: nivel de Tr persistente<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
· si se excluyen todas las causas de trombocitopenia, es necesario realizar una prueba para detectar la presencia de anticuerpos antileucocitos;
· Si se detectan anticuerpos, se debe realizar una transfusión de plaquetas de un donante compatible con HLA.
Plasma fresco congelado.
Dado que el PFC contiene complemento, sus transfusiones pueden provocar el desarrollo de hemólisis en pacientes con HPN. Es aconsejable evitar las transfusiones de PFC en la HPN.
Tratamiento farmacológico proporcionado de forma ambulatoria:
− lista de medicamentos esenciales indicando la forma de liberación (que tienen una probabilidad de uso del 100%):
Fármacos antineoplásicos e inmunosupresores.
. eculizumab*300 mg, concentrado para solución para perfusión, 10 mg/ml.
· filgrastim, solución inyectable 0,3 mg/ml, 1 ml;
· ondansetrón, solución inyectable 8 mg/4ml.
Agentes antibacterianos
Azitromicina, tableta/cápsula, 500 mg;
· amoxicilina/ácido clavulánico, comprimido recubierto con película, 1000 mg;
· moxifloxacina, tableta, 400 mg;
Ofloxacina, tableta, 400 mg;
· tableta de ciprofloxacina, 500 mg;
· metronidazol, tableta, 250 mg, gel dental 20 g;
· eritromicina, tableta de 250 mg.
· anidulafungina, polvo liofilizado para solución inyectable, 100 mg/vial;
· clotrimazol, solución para uso externo 1% 15ml;
Fluconazol, cápsula/tableta 150 mg.
· aciclovir, tableta, 400 mg, gel en tubo 100.000 unidades 50 g;
Famciclovir, tabletas, 500 mg.
Soluciones utilizadas para corregir alteraciones en el equilibrio hídrico, electrolítico y ácido-base.
· dextrosa, solución para perfusión al 5% 250ml;
· Cloruro sódico, solución para perfusión 0,9% 500ml.
· heparina, solución inyectable 5000 UI/ml, 5 ml; (para lavar el catéter)
· rivaroxabán, tableta;
ácido tranexámico, cápsula/tableta 250 mg;
· ambroxol, solución para administración oral e inhalación, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· atenolol, tableta de 25 mg;
· drotaverina, tableta de 40 mg;
Levofloxacina, tableta, 500 mg;
Lisinopril, comprimido de 5 mg;
· metilprednisolona, tableta, 16 mg;
· omeprazol, cápsula de 20 mg;
Prednisolona, tableta, 5 mg;
· esmectita dioctaédrica, polvo para preparación de suspensión para administración oral 3,0 g;
· torasemida, tableta de 10 mg;
· fentanilo, sistema terapéutico transdérmico 75 mcg/h; (para el tratamiento del dolor crónico en pacientes con cáncer)
Tratamiento farmacológico proporcionado a nivel hospitalario:
− lista de medicamentos esenciales indicando la forma de liberación (que tienen una probabilidad de uso del 100%):
· eculizumab*300 mg, concentrado para solución para perfusión, 10 mg/ml.
− lista de medicamentos adicionales que indican la forma de liberación (menos del 100% de probabilidad de uso):
Medicamentos que debilitan el efecto tóxico de los fármacos anticancerígenos.
. filgrastim, solución inyectable 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetrón, solución inyectable 8 mg/4 ml.
Agentes antibacterianos
· azitromicina, tableta/cápsula, 500 mg, polvo liofilizado para la preparación de solución para perfusión intravenosa, 500 mg;
· amikacina, polvo para inyección, 500 mg/2 ml o polvo para solución inyectable, 0,5 g;
· amoxicilina/ácido clavulánico, comprimido recubierto con película, 1000 mg, polvo para solución para administración intravenosa e intramuscular 1000 mg+500 mg;
· vancomicina, polvo/liofilizado para solución para perfusión 1000 mg;
· gentamicina, solución inyectable 80 mg/2 ml 2 ml;
· imipinem, cilastatina polvo para solución para perfusión, 500 mg/500 mg;
· colistimetato de sodio*, liofilizado para la preparación de solución para perfusión, 1 millón de unidades/frasco;
· comprimido de metronidazol, 250 mg, solución para perfusión 0,5% 100 ml, gel dental 20 g;
Levofloxacino, solución para perfusión 500 mg/100 ml, comprimido 500 mg;
linezolid, solución para perfusión 2 mg/ml;
· meropenem, liofilizado/polvo para solución inyectable 1,0 g;
· moxifloxacino, comprimido 400 mg, solución para perfusión 400 mg/250 ml
· ofloxacina, comprimido de 400 mg, solución para perfusión de 200 mg/100 ml;
· piperacilina, tazobactam polvo para solución inyectable 4,5 g;
tigeciclina*, polvo liofilizado para solución inyectable, 50 mg/frasco;
Ticarcilina/ácido clavulánico, polvo liofilizado para preparación de solución para perfusión 3000 mg/200 mg;
cefepima, polvo para solución inyectable 500 mg, 1000 mg;
· cefoperazona, sulbactam polvo para solución inyectable 2 g;
· ciprofloxacino, solución para perfusión 200 mg/100 ml, 100 ml, comprimido de 500 mg;
· eritromicina, tableta de 250 mg;
Liofilizado de ertapenem, para la preparación de una solución para inyecciones intravenosas e intramusculares 1 g.
Medicamentos antimicóticos
· anfotericina B*, polvo liofilizado para solución inyectable, 50 mg/vial;
· anidulofungina, polvo liofilizado para solución inyectable, 100 mg/vial;
voriconazol, polvo para solución para perfusión 200 mg/frasco;
voriconazol, tableta, 50 mg;
· itraconazol, solución oral 10 mg/ml 150,0;
· caspofungina, liofilizado para la preparación de solución para perfusión 50 mg;
· clotrimazol, crema para uso externo 1% 30g, solución para uso externo 1% 15ml;
· micafungina, polvo liofilizado para la preparación de solución inyectable 50 mg, 100 mg;
· fluconazol, cápsula/comprimido 150 mg, solución para perfusión 200 mg/100 ml, 100 ml.
Medicamentos antivirales
· aciclovir, crema para uso externo, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, polvo para solución para perfusión, 250 mg;
· valaciclovir, tableta, 500 mg;
· valganciclovir, tableta, 450 mg;
· ganciclovir*, liofilizado para solución para perfusión 500 mg;
Famciclovir, tabletas, 500 mg No. 14.
Medicamentos utilizados para la neumocistosis.
· sulfametoxazol/trimetoprima, concentrado para solución para perfusión (80 mg+16 mg)/ml, 5 ml;
· sulfametoxazol/trimetoprima, comprimido de 480 mg.
Medicamentos inmunosupresores adicionales:
· dexametasona, solución inyectable 4 mg/ml 1 ml;
· metilprednisolona, comprimido de 16 mg, solución inyectable de 250 mg;
· prednisolona, solución inyectable 30 mg/ml 1 ml, comprimido 5 mg.
Soluciones utilizadas para corregir alteraciones del equilibrio hídrico, electrolítico y ácido-base, nutrición parenteral.
· albúmina, solución para perfusión al 10%, 100 ml;
· albúmina, solución para perfusión 20% 100 ml;
· agua para inyección, solución inyectable 5 ml;
· dextrosa, solución para perfusión 5% - 250 m, 5% - 500 ml; 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· cloruro de potasio, solución para administración intravenosa 40 mg/ml, 10 ml;
· gluconato de calcio, solución inyectable al 10%, 5 ml;
· cloruro de calcio, solución inyectable al 10% 5 ml;
· sulfato de magnesio, solución inyectable al 25% 5 ml;
· manitol, solución inyectable 15% -200,0;
· cloruro de sodio, solución para perfusión 0,9% 500ml;
· cloruro de sodio, solución para perfusión 0,9% 250ml;
· solución para perfusión de cloruro de sodio, cloruro de potasio, acetato de sodio en un frasco de 200 ml, 400 ml;
· cloruro de sodio, cloruro de potasio, solución para perfusión de acetato de sodio 200 ml, 400 ml;
· cloruro de sodio, cloruro de potasio, solución de bicarbonato de sodio para perfusión 400 ml;
L-alanina, L-arginina, glicina, L-histidina, L-isoleucina, L-leucina, clorhidrato de L-lisina, L-metionina, L-fenilalanina, L-prolina, L-serina, L-treonina, L-triptófano , L-tirosina, L-valina, acetato de sodio trihidrato, glicerofosfato de sodio pentihidrato, cloruro de potasio, cloruro de magnesio hexahidrato, glucosa, cloruro de calcio dihidrato, mezcla en emulsión de aceites de oliva y soja para inf.: envases de tres cámaras 2 l
· hidroxietil almidón (pentastarch), solución para perfusión 6% 500 ml;
· complejo de aminoácidos, emulsión para perfusión que contiene una mezcla de aceites de oliva y de soja en proporción 80:20, una solución de aminoácidos con electrolitos, una solución de dextrosa, con un contenido calórico total de 1800 kcal Envase de tres secciones de 1500 ml .
Medicamentos utilizados en terapia intensiva (cardiotónicos para el tratamiento del shock séptico, relajantes musculares, vasopresores y anestésicos):
· aminofilina, solución inyectable al 2,4%, 5 ml;
· amiodarona, solución inyectable, 150 mg/3 ml;
· atenolol, tableta de 25 mg;
· besilato de atracurio, solución inyectable, 25 mg/2,5 ml;
· atropina, solución inyectable, 1 mg/ml;
· diazepam, solución para uso intramuscular e intravenoso 5 mg/ml 2 ml;
· dobutamina*, solución inyectable 250 mg/50,0 ml;
· dopamina, solución/concentrado para la preparación de solución inyectable al 4%, 5 ml;
· insulina simple;
· ketamina, solución inyectable 500 mg/10 ml;
· morfina, solución inyectable al 1% 1 ml;
· noradrenalina*, solución inyectable 20 mg/ml 4,0;
· bromuro de pipecuronio, polvo liofilizado para inyección 4 mg;
· propofol, emulsión para administración intravenosa 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
· bromuro de rocuronio, solución para administración intravenosa 10 mg/ml, 5 ml;
· tiopental sódico, polvo para la preparación de solución para administración intravenosa, 500 mg;
· fenilefrina, solución inyectable al 1% 1ml;
· fenobarbital, tableta de 100 mg;
inmunoglobulina humana normal, solución para perfusión;
· epinefrina, solución inyectable al 0,18% 1 ml.
Medicamentos que afectan el sistema de coagulación sanguínea.
· ácido aminocaproico, solución al 5% -100 ml;
· complejo coagulante antiinhibitorio, polvo liofilizado para preparación de solución inyectable, 500 UI;
· heparina, solución inyectable 5000 UI/ml, 5 ml, gel en tubo 100000 UI 50 g;
· esponja hemostática, dimensiones 7*5*1, 8*3;
· nadroparina, solución inyectable en jeringas precargadas, 2850 UI anti-Xa/0,3 ml, 5700 UI anti-Xa/0,6 ml;
· enoxaparina, solución inyectable en jeringas 4.000 UI anti-Xa/0,4 ml, 8.000 UI anti-Xa/0,8 ml.
Otros medicamentos
· bupivacaína, solución inyectable 5 mg/ml, 4 ml;
· lidocaína, solución inyectable, 2%, 2 ml;
· procaína, solución inyectable al 0,5%, 10 ml;
· solución normal de inmunoglobulina humana para administración intravenosa 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, cápsula de 20 mg, polvo liofilizado para preparación de solución inyectable 40 mg;
· famotidina, polvo liofilizado para la preparación de solución inyectable 20 mg;
Ambroxol, solución inyectable, 15 mg/2 ml, solución para administración oral e inhalación, 15 mg/2 ml, 100 ml;
· amlodipino, tableta/cápsula de 5 mg;
· acetilcisteína, polvo para solución para administración oral, 3 g;
· dexametasona, colirio al 0,1% 8 ml;
Difenhidramina, solución inyectable al 1% 1 ml;
· drotaverina, solución inyectable al 2%, 2 ml;
· captopril, tableta de 50 mg;
· ketoprofeno, solución inyectable 100 mg/2 ml;
lactulosa, jarabe 667 g/l, 500 ml;
· pomada de cloranfenicol, sulfadimetoxina, metiluracilo y trimecaína para uso externo 40 g;
Lisinopril, comprimido de 5 mg;
· metiluracilo, pomada para uso tópico en tubo 10% 25g;
· nafazolina, gotas nasales 0,1% 10ml;
· nicergolina, liofilizado para la preparación de solución inyectable 4 mg;
· povidona yodada, solución para uso externo 1 l;
· salbutamol, solución para nebulizador 5 mg/ml-20 ml;
· esmectitedioctaédrico, polvo para la preparación de suspensión para administración oral 3,0 g;
· espironolactona, cápsula de 100 mg;
· tobramicina, colirio 0,3% 5ml;
· torasemida, tableta de 10 mg;
· tramadol, solución inyectable 100 mg/2 ml;
tramadol, solución oral (gotas) 100 mg/1 ml 10 ml;
· fentanilo, sistema terapéutico transdérmico 75 mcg/h (para el tratamiento del dolor crónico en pacientes con cáncer);
· ácido fólico, tableta, 5 mg;
· furosemida, solución inyectable al 1% 2 ml;
· pomada de cloranfenicol, sulfadimetoxina, metiluracilo y trimecaína para uso externo 40 g;
· clorhexidina, solución 0,05% 100ml;
· cloropiramina, solución inyectable 20 mg/ml 1 ml.
Tratamiento farmacológico proporcionado en la etapa de emergencia: no se lleva a cabo.
Otros tipos de tratamiento:
Otros tipos de tratamiento brindados de forma ambulatoria: no apliques.
Otros tipos de servicios prestados a nivel estacionario:
Trasplante de médula ósea (nivel de evidencia B)
Las indicaciones del TMO en la HPN son similares a las de la anemia aplásica grave.
Si bien eculizumab ayuda a controlar la hemólisis intravascular y las complicaciones asociadas de la HPN, principalmente la dependencia de transfusiones, el trasplante alogénico de médula ósea (TMO) sigue siendo el único método radical para lograr una cura para esta enfermedad. Sin embargo, el BMT se asocia con una alta mortalidad. Así, en un estudio retrospectivo de 26 pacientes con HPN de Italia que recibieron TMO, la tasa de supervivencia a 10 años fue del 42%, y la probabilidad de supervivencia a 2 años en 48 pacientes que recibieron TMO de un hermano con HLA idéntico, según el Registro Internacional de Trasplantes de Médula Ósea, ascendió al 56%. Independientemente de las indicaciones por las que se realiza el BMT, la incidencia de complicaciones sigue siendo muy alta. La incidencia de enfermedad de injerto contra huésped en pacientes con HPN es del 42-54%, la mitad de los pacientes desarrollan enfermedad hepática venooclusiva, falta de injerto o rechazo y, además, persiste el riesgo de expansión del clon de HPN. El BMT y las complicaciones asociadas afectan negativamente la calidad de vida de los pacientes.
Otros tipos de tratamiento proporcionados durante la atención médica de emergencia: no apliques.
Características del manejo de pacientes embarazadas.
El embarazo en la HPN se asocia con altos niveles de mortalidad materna e infantil (11,6% y 7,2%, respectivamente).
Actualmente, sólo se han descrito casos aislados de tratamiento con eculizumab durante el embarazo con resultado favorable para la madre y el feto. No hay efectos teratogénicos de la droga. Durante el embarazo, no se debe suspender el tratamiento con eculizumab. Si la paciente no ha recibido eculizumab previamente, el medicamento se puede prescribir durante el embarazo. En este caso, el tratamiento con eculizumab debe continuar durante 3 meses después del parto. En casos de hemólisis irruptiva durante el embarazo, es posible que sea necesario ajustar la dosis del medicamento (por ejemplo, terapia de mantenimiento de 900 mg por semana).
Intervención quirúrgica:
Intervención quirúrgica proporcionada de forma ambulatoria: no se lleva a cabo.
Intervención quirúrgica proporcionada en un entorno hospitalario:
Con el desarrollo de complicaciones infecciosas y hemorragias potencialmente mortales, los pacientes se someten a intervenciones quirúrgicas por indicaciones de emergencia.
Manejo futuro:
Durante el tratamiento con eculizumab, se recomiendan las siguientes pruebas de laboratorio: hemograma completo con determinación de reticulocitos, LDH, creatinina en sangre, péptido natriurético cerebral B (si es posible), dímero D, hierro sérico, ferritina, prueba de antiglobulina directa. El tamaño del clon de PNH se controla en función de los resultados de una citometría de flujo de alta sensibilidad.
En pacientes que reciben eculizumab, se observa un aumento estadísticamente significativo en el tamaño del clon de HPN. En el estudio TRIUMPH, el clon de eritrocitos de HPN tipo III aumentó del 28,1% al 56,9% durante 26 semanas, mientras que no cambió en el grupo de placebo. Si se suspende el eculizumab, es necesario controlar el tamaño del clon de HPN, el nivel de reticulocitos, haptoglobina, LDH, bilirrubina y dímeros D para la detección oportuna de hemólisis y la prevención de posibles complicaciones.
Indicadores de efectividad del tratamiento.:
Aún no se ha desarrollado un sistema específico para evaluar la respuesta al tratamiento en la HPN. Al evaluar el efecto del tratamiento, se tiene en cuenta lo siguiente:
· manifestaciones clínicas - debilidad;
· nivel de hemoglobina;
· la necesidad de transfusiones de componentes sanguíneos;
episodios trombóticos;
· actividad de hemólisis (nivel de reticulocitos, LDH, haptoglobina).
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La hemoglobinuria paroxística nocturna es una rara enfermedad sanguínea adquirida que pone en peligro la vida. La patología provoca la destrucción de los glóbulos rojos: los eritrocitos. Los médicos llaman a este proceso hemólisis y el término "anemia hemolítica" caracteriza completamente la enfermedad. Otro nombre para esta anemia es enfermedad de Marchiafava-Micheli, en honor a los nombres de los científicos que describieron la patología en detalle.
Causas y esencia de la enfermedad.
La hemoglobinuria paroxística nocturna es poco común; generalmente se registran 1-2 casos por cada millón de personas de la población. Esta es una enfermedad de adultos relativamente jóvenes, la edad promedio de diagnóstico es de 35 a 40 años. La manifestación de la enfermedad de Marchiafava-Miceli en la infancia y la adolescencia es muy rara.
La principal causa de la enfermedad es una mutación en un único gen de células madre llamado PIG-A. Este gen se encuentra en el cromosoma X de las células de la médula ósea. Aún se desconocen las causas exactas y los factores mutagénicos de esta patología. La aparición de hemoglobinuria paroxística nocturna está estrechamente relacionada con la anemia aplásica. Se ha demostrado estadísticamente que el 30% de los casos de enfermedad de Marchiafava-Miceli identificada son consecuencia de anemia aplásica.
El proceso de formación de células sanguíneas se llama hematopoyesis. Los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas se forman en la médula ósea, una sustancia esponjosa especial ubicada en el centro de algunas estructuras óseas del cuerpo. Los precursores de todos los elementos celulares de la sangre son las células madre, durante cuya división gradual se forman nuevos elementos sanguíneos. Habiendo pasado por todos los procesos de maduración y formación, los elementos formados ingresan al torrente sanguíneo y comienzan a realizar sus funciones.
Para el desarrollo de la enfermedad de Marchiafava-Micheli es suficiente la presencia de una mutación en el gen PIG-A mencionado anteriormente en una célula madre. La célula progenitora anormal se divide y “clona” continuamente. De modo que toda la población queda patológicamente alterada. Los glóbulos rojos inferiores maduran, se forman y se liberan al torrente sanguíneo.
La esencia de los cambios radica en la ausencia en la membrana de los glóbulos rojos de proteínas especiales responsables de proteger a la célula de su propio sistema inmunológico: el sistema del complemento. El sistema del complemento es un conjunto de proteínas del plasma sanguíneo que protegen al organismo de diversos agentes infecciosos. Normalmente, todas las células del cuerpo están protegidas de sus proteínas inmunes. Con la hemoglobinuria paroxística nocturna, dicha protección está ausente. Esto conduce a la destrucción o hemólisis de los glóbulos rojos y a la liberación de hemoglobina libre en la sangre.
Manifestaciones clínicas y síntomas.
Debido a la variedad de manifestaciones clínicas, el diagnóstico de hemoglobinuria paroxística nocturna a veces puede realizarse de forma fiable sólo después de varios meses de búsqueda diagnóstica. El hecho es que el síntoma clásico: la orina de color marrón oscuro (hemoglobinuria) ocurre solo en el 50% de los pacientes. La clásica presencia de hemoglobina en las porciones de orina de la mañana, durante el día suele volverse más clara.
La liberación de hemoglobina en la orina se asocia con una resolución masiva de glóbulos rojos. Los médicos llaman a esta condición crisis hemolítica. Puede desencadenarse por una enfermedad infecciosa, consumo excesivo de alcohol, actividad física o situaciones estresantes.
El término hemoglobinuria paroxística nocturna surgió de la creencia de que la hemólisis y la activación del sistema del complemento son desencadenadas por la acidosis respiratoria durante el sueño. Esta teoría fue posteriormente refutada. Las crisis hemolíticas ocurren en cualquier momento del día, pero la acumulación y concentración de orina en la vejiga durante la noche provoca cambios de color específicos.
Los principales aspectos clínicos de la hemoglobinuria paroxística nocturna:
- La anemia hemolítica es una disminución en la cantidad de glóbulos rojos y hemoglobina debido a la hemólisis. Las crisis hemolíticas van acompañadas de debilidad, mareos y "manchas" parpadeantes ante los ojos. El estado general en las etapas iniciales no se correlaciona con los niveles de hemoglobina.
- La trombosis es la principal causa de muerte en pacientes con enfermedad de Marchiafava-Micheli. La trombosis arterial es mucho menos común. Se ven afectadas las venas hepática, mesentérica y cerebral. Los síntomas clínicos específicos dependen de la vena involucrada en el proceso. El síndrome de Budd-Chiari ocurre con trombosis de las venas hepáticas; el bloqueo de los vasos cerebrales tiene síntomas neurológicos. Una revisión científica sobre la hemoglobinuria paroxística nocturna publicada en 2015 sugiere que la obstrucción vascular hepática es más común en mujeres. La trombosis venosa dérmica se manifiesta por nódulos rojos y dolorosos que se elevan por encima de la superficie de la piel. Estas lesiones cubren grandes áreas, por ejemplo, toda la piel de la espalda.
- Hematopoyesis insuficiente: disminución del número de glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas en la sangre periférica. Esta pancitopenia hace que una persona sea susceptible a infecciones debido a la baja cantidad de glóbulos blancos. La trombocitopenia conduce a un aumento del sangrado.
La hemoglobina liberada tras la destrucción de los glóbulos rojos se divide. Como resultado, el producto de degradación, la haptoglobina, ingresa al torrente sanguíneo y las moléculas de hemoglobina quedan libres. Estas moléculas libres se unen irreversiblemente a las moléculas de óxido nítrico (NO), reduciendo así su cantidad. El NO es responsable del tono del músculo liso. Su deficiencia provoca los siguientes síntomas:
- Dolor de estómago;
- dolor de cabeza;
- espasmos del esófago y trastornos de la deglución;
- disfunción eréctil.
La excreción de hemoglobina en la orina provoca insuficiencia renal. La insuficiencia renal se desarrolla gradualmente y requiere terapia de reemplazo.
Medidas diagnósticas y terapéuticas.
En las etapas iniciales, hacer un diagnóstico de la enfermedad de Marchiafava-Miceli es bastante difícil debido a los diversos síntomas clínicos y las quejas dispersas de los pacientes. La aparición de cambios característicos en el color de la orina, por regla general, dirige la búsqueda de diagnóstico en la dirección correcta.
Tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna. Las principales pruebas de diagnóstico utilizadas para la hemoglobinuria paroxística nocturna:
- Hemograma completo: para determinar la cantidad de glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas.
- La prueba de Coombs es un análisis que permite determinar la presencia de anticuerpos en la superficie de los glóbulos rojos, así como los anticuerpos que circulan en la sangre.
- La citometría de flujo permite realizar el inmunofenotipado, es decir, determinar la presencia de una proteína particular en la superficie de las membranas de los glóbulos rojos.
- Medición de los niveles séricos de hemoglobina y haptoglobina.
- Análisis generales de orina.
Un enfoque de diagnóstico integrado permite identificar oportunamente la enfermedad de Strübing-Marchiafava y comenzar su tratamiento antes de la manifestación de complicaciones trombóticas. El tratamiento de la hemoglobinuria paroxística nocturna es posible con los siguientes grupos de fármacos:
- Las hormonas esteroides (prednisolona, dexametasona) inhiben el funcionamiento del sistema inmunológico, deteniendo así la destrucción de los glóbulos rojos por las proteínas del sistema del complemento.
- Los citostáticos (Eculizumab) tienen un efecto similar. Suprimen la respuesta inmune y eliminan los signos de hemoglobinuria paroxística nocturna.
- En ocasiones, los pacientes necesitan transfusiones de glóbulos rojos lavados, especialmente seleccionados por hematólogos, para corregir los niveles de hemoglobina.
- Terapia de mantenimiento en forma de suplementos de hierro y ácido fólico.
El tratamiento descrito de la hemoglobinuria paroxística nocturna no puede aliviar al paciente de la enfermedad, solo amortigua los síntomas. Una opción terapéutica real es el trasplante de médula ósea. Este procedimiento reemplaza completamente el conjunto de células madre anormales, curando la enfermedad.
La enfermedad descrita en el artículo es potencialmente mortal sin el tratamiento adecuado. Las complicaciones en forma de trombosis e insuficiencia renal pueden tener graves consecuencias para la vida y la salud. El tratamiento oportuno puede detener la progresión de la enfermedad y prolongar la vida plena del paciente.
