Poremećaji metabolizma proteina. Metabolizam je epileptični napadaj

(nastavno metodički priručnik za samostalan rad studenata)

Koordinacijsko metodološko vijeće Kazanskog državnog medicinskog sveučilišta

PATOLOGIJA METABOLIZMA PROTEINA (nastavno metodički priručnik za samostalan rad studenata). Kazan 2006. - 20 str.

Sastavio: prof. M.M.Minnebaev, F.I.Mukhutdinova, prof. Boychuk S., izvanredni profesor L.D. Zubairova, izvanredni profesor A.Yu.Teplov.

Recenzenti: prof. A.P. Cibulkin prof. L.N.Ivanov

Zbog raznolikosti funkcija proteina, njihova osebujna "sveprisutnost" metabolizam proteina prilično je ranjiva karika u metabolizmu. Sukladno tome, u mnogim patološkim procesima primarni i sekundarni poremećaji u različitim dijelovima metabolizma proteina zauzimaju značajno mjesto u njihovoj patogenezi i u konačnici određuju stupanj provedbe zaštitno-adaptivnih reakcija i adaptivnih mehanizama.

Priručnik za metode je sastavljen uzimajući u obzir odgovarajući dio programa patološke fiziologije.

Uvod

Svi proteini su u stanju kontinuiranog aktivnog metabolizma – razgradnje i sinteze. Metabolizam proteina osigurava cijeli plastični aspekt vitalne aktivnosti tijela. Ovisno o dobi postoji pozitivna i negativna bilanca dušika. U mladoj dobi prevladava pozitivna ravnoteža dušika (pojačani rast), au zreloj i starijoj dobi stanje dinamičke ravnoteže dušika, odnosno stabilizirajuća sinteza koja održava morfološku cjelovitost organizma. U starijoj dobi prevladavaju katabolički procesi. Regenerativna sinteza, koja se nalazi u patologiji, također je primjer pozitivne ravnoteže dušika. Tijekom tjednog vremenskog perioda, do 50% dušika se obnovi u jetri, a samo 2,5% se obnovi u skeletnim mišićima tijekom istog vremena.

Patologija metabolizma proteina je patologija korespondencije između procesa sinteze i razgradnje proteina. Glavna patologija metabolizma proteina je opća nedostatak proteina, koju karakterizira negativna bilanca dušika. Uz mogućnost razvoja ovog općeg oblika poremećaja metabolizma bjelančevina, isti se poremećaj može javiti i kod pojedinih vrsta bjelančevina (poremećaj sinteze bilo koje vrste bjelančevina u cijelom tijelu ili nekom organu).

Srednja veza u metabolizmu proteina je kršenje metabolizma aminokiselina. Patologija metabolizma proteina također uključuje kršenje stvaranja i izlučivanja krajnjih proizvoda u metabolizmu proteina (to jest, patologija samog metabolizma dušika).

Opći nedostatak proteina

Može biti nutritivnog podrijetla ili zbog poremećaja neuroendokrinih mehanizama sinteze i razgradnje ili staničnih mehanizama sinteze i razgradnje. Pojava nutritivnog općeg nedostatka proteina objašnjava se:

1. U tijelu nema rezervnih oblika bjelančevina (kao što je slučaj u metabolizmu ugljikohidrata i masti);

Dušik životinjska stanica apsorbira se samo u obliku amino skupina, aminokiselina;

Ugljikovi kosturi neovisnih aminokiselina imaju različite strukture i ne mogu se sintetizirati u tijelu. Dakle, metabolizam proteina ovisi o opskrbi aminokiselina izvana s hranom. Metabolizam aminokiselina povezan je s metabolizmom energetskih tvari. Kao energetski materijal mogu se koristiti i proizvodi aminokiselina - to su glukogene i ketogene aminokiseline. S druge strane, sinteza proteina uvijek uključuje korištenje energije.

Ako opskrba energetskim materijalima ne zadovoljava potrebe tijela, tada se proteini koriste za energetske potrebe. Dakle, kada se primi samo 25% od ukupno potrebnog energetskog materijala (glukoza, mast), sav protein primljen iz hrane koristi se kao energetski materijal. U ovom slučaju, anabolička vrijednost proteina je nula. Dakle, nedovoljan unos masti i ugljikohidrata dovodi do poremećaja metabolizma proteina. Vitamini B6, B12, C, A su koenzimi enzima koji provode biosintetske procese. Dakle, nedostatak vitamina uzrokuje i poremećaje u metabolizmu proteina.

Kod nedovoljnog unosa bjelančevina ili njihovog prebacivanja na izvore energije (kao posljedica nedovoljnog unosa masti ili ugljikohidrata) dolazi do sljedećih pojava:

1. Intenzitet anaboličkih procesa aktivnog metabolizma proteinskih struktura oštro je ograničen, a količina oslobođenog dušika smanjena;

2. Preraspodjela endogenog dušika u tijelu. To su čimbenici prilagodbe na nedostatak proteina.

Selektivni nedostatak proteina(proteinsko gladovanje) – u tim uvjetima dolazi do izražaja ograničenje izlučivanja dušika i njegove preraspodjele u organizmu. To otkriva heterogenost poremećaja u metabolizmu proteina u različite organe: aktivnost gastrointestinalnih enzima

je oštro ograničen, a sinteza kataboličkih procesa nije poremećena. Istovremeno, proteini srčanog mišića manje pate. Aktivnost enzima deaminacije se smanjuje, dok enzimi transaminacije zadržavaju svoju aktivnost znatno dulje. Stvaranje crvenih krvnih stanica u koštanoj srži traje dugo, a stvaranje globina u strukturi hemoglobina vrlo rano dolazi do poremećaja. U endokrinim žlijezdama razvijaju se atrofične promjene. U klinici se uglavnom susreće nepotpuno gladovanje proteinima.

Uzroci nepotpunog gladovanja bjelančevinama (parcijalnog nedostatka) su: a) poremećena apsorpcija bjelančevina; b) gastrointestinalna opstrukcija; V) kronična bolest sa smanjenim apetitom. U tom slučaju metabolizam bjelančevina je poremećen kako zbog nedovoljnog unosa tako i zbog korištenja bjelančevina kao energetskog materijala. U tom kontekstu, adaptivni procesi u određenoj mjeri nadoknađuju nedostatak proteina, tako da se gubitak proteina ne razvija dugo, a ravnoteža dušika se održava dugo (naravno, iako na niskoj razini). Uslijed smanjenja metabolizma bjelančevina dolazi do poremećaja strukture i funkcije mnogih organa (dolazi do gubitka bjelančevina u strukturama jetre, kože i skeletnih mišića). Treba napomenuti da u ovom slučaju postoji relativna očuvanost sinteze nekih proteina dok je sinteza drugih vrsta proteina poremećena. Sinteza proteina plazme, antitijela, enzima (uključujući probavni trakt) je ograničena, što dovodi do sekundarnog poremećaja apsorpcije proteina. Kao rezultat poremećaja sinteze enzima metabolizma ugljikohidrata i masti, poremećeni su metabolički procesi u metabolizmu masti i ugljikohidrata. Prilagodba na nepotpuno izgladnjivanje bjelančevinama samo je relativna (osobito kod organizama koji rastu). Kod mladih organizama postoji adaptivno opadanje

intenzitet metabolizma proteina (usporenje metabolizma) je manje potpun nego kod odraslih. U uvjetima regeneracije i rekonvalescencije dugo se ne promatra potpuna obnova strukture, a rane dugo ne zacjeljuju. Stoga, kod dugotrajnog nepotpunog posta, može doći do ozbiljnog gubitka proteina i smrti. Često dolazi do nepotpunog izgladnjivanja proteina s poremećenom apsorpcijom

bjelančevina, što se događa pri bilo kojoj kombinaciji promjena u brzini hidrolize, kretanju prehrambenih masa i apsorpciji tih produkata - najčešće uz različite oblike poremećaja sekretorne funkcije gastrointestinalnog trakta, aktivnosti gušterače i patologije stijenke tanko crijevo. Funkcija želuca u hidrolizi proteina je:

1. Endopeptidaza – pepsin – kida unutarnje peptidne veze, što rezultira stvaranjem polipeptida.

2. Rezervirajuća uloga i porcionirana opskrba prehrambene mase donjih dijelova gastrointestinalnog trakta (ovaj proces je poremećen kada se peristaltika ubrzava). Ove dvije funkcije želuca su poremećene u akutnim stanjima, uz smanjenje aktivnosti pepsina (ili se luči malo pepsinogena): smanjuje se bubrenje proteina hrane, a pepsinogen se slabo aktivira. Rezultat je relativni nedostatak hidrolize proteina.

Poremećena apsorpcija proteina u gornji dijelovi Gastrointestinalni trakt može biti: s nedostatkom pankreasnog soka (pankreatitis). Štoviše, poremećaj aktivnosti tripsina može biti primarni ili sekundarni. Možda nema dovoljno aktivnosti i nedovoljnih količina crijevni sok, budući da sadrži enterokinazu, koja aktivira pretvorbu tripsinogena u tripsin, kimotripsinogena u kimotripsin. Nedovoljna aktivnost ili količina tripsina, pak, dovodi do poremećaja djelovanja crijevnih proteolitičkih enzima - egzopeptidaza crijevnog soka: aminopolipeptidaza i dipeptidaza, koje cijepaju pojedine aminokiseline.

S enterokolitisom, popraćenim smanjenjem izlučivanja soka, ubrzanom pokretljivošću i poremećenom apsorpcijom sluznice tankog crijeva, razvija se složeni neuspjeh apsorpcije proteina. Posebno značenje ima ubrzanu peristaltiku, budući da je poremećen kontakt himusa i crijevne stijenke (ovo remeti parijetalnu probavu, koja je važna za eliminaciju aminokiselina i kasniju apsorpciju). Proces apsorpcije u crijevu je aktivan proces: 1. Adsorpcija aminokiselina na površini sluznice crijeva; membrana epitelnih stanica sadrži

puno lipida, što smanjuje negativni naboj sluznice. 2. Enzimi uključeni u transport aminokiselina (fosfoamidaza, moguće i transferaza) kroz crijevni epitel vjerojatno imaju grupnu pripadnost (odnosno, za različite skupine aminokiselina postoje različiti transportni sustavi, budući da se između aminokiselina stvaraju konkurentski odnosi tijekom apsorpcije). Kod enterokolitisa, edematozno stanje sluznice, ubrzanje motiliteta i slabljenje opskrbe energijom za proces apsorpcije remete apsorpciju u crijevu. Dakle, dolazi do poremećaja kvalitativne ravnoteže pristiglih aminokiselina (neravnomjerna apsorpcija pojedinih aminokiselina tijekom vremena, poremećaj omjera aminokiselina u krvi – disbalans). Do razvoja neravnoteže između pojedinih aminokiselina u patologiji apsorpcije dolazi jer se apsorpcija pojedinih aminokiselina događa u drugačije vrijeme tijekom procesa probave jer se aminokiseline eliminiraju. Na primjer, tirozin i triptofan se cijepaju u želucu. Cijeli prijelaz u aminokiseline proteina hrane provodi se za 2 sata (tijekom tog vremena oni se već pojavljuju u krvi), au slučaju patologije to se razdoblje produljuje. Iz krvi aminokiseline ulaze u stanice, gdje se ili koriste za sintezu ili deaminiraju. A da bi došlo do sinteze, svi partneri aminokiseline moraju biti zajedno u isto vrijeme iu određenim omjerima. Ako su procesi apsorpcije poremećeni, ovaj omjer je poremećen i aminokiseline ne idu u sintezu proteina, već putem deaminacije i razgradnje. Dolazi do neravnoteže aminokiselina. Ova pojava se javlja i kod konzumacije samo jedne vrste proteinske hrane (monotona prehrana). Stanje neravnoteže i poremećaj sinteze može se manifestirati razvojem intoksikacije (kada je tijelo preopterećeno bilo kojom vrstom aminokiselina, one imaju toksični učinak ili kao rezultat prekomjerne deaminacije). Pojedine aminokiseline pri razgradnji stvaraju otrovne produkte. Na kraju dolazi do općeg nedostatka proteina kao posljedice nedovoljnog unosa ili poremećene probave i apsorpcije itd. Druga strana neravnoteže je kršenje metabolizma proteina tijekom selektivnog

nedostatak pojedinih aminokiselina (znači, esencijalnih) i tu je dominantno poremećena sinteza proteina u kojoj ova aminokiselina prevladava. Ovo je nedostatak aminokiselina. Dakle, prehrambeni poremećaji metabolizma proteina mogu biti povezani s kvantitativnim nedostatkom, kvalitativnom ujednačenošću, kvantitativnim nedostatkom pojedinih aminokiselina, s kvantitativnom prevlašću pojedinih aminokiselina - sve se to objedinjuje u pojmu neravnoteže.

Poremećaji u neurohumoralnim procesima također mogu biti u pozadini poremećaja u procesima sinteze i razgradnje proteina. U visokorazvijenih životinja sintezu proteina reguliraju živčani sustav i hormoni. Živčana regulacija se odvija na dva načina: 1. Izravnim utjecajem (trofički). 2. Putem neizravnih učinaka - putem hormona (promjene u funkciji endokrinih žlijezda čiji su hormoni izravno povezani s metabolizmom proteina).

Klasifikacija vrsta sinteza proteina i hormonska

Protein Ima važna funkcija u tijelu, budući da se radi o plastičnom materijalu od kojeg se odvija izgradnja stanica, tkiva i organa ljudskog tijela. Osim toga, protein je temelj hormona, enzima i antitijela koji obavljaju funkcije rasta u organizmima i štite ih od izloženosti negativni faktori okoliš. Na normalan metabolizam proteina u tijelu, osoba ima visok imunitet, izvrsno pamćenje i izdržljivost. Proteini utječu na kompletan metabolizam vitamina i mineralne soli. Energetska vrijednost 1 g proteina je 4 kcal (16,7 kJ).

Kada postoji nedostatak proteina u tijelu, ozbiljne povrede: usporen rast i razvoj djece, promjene na jetri odraslih, rad žlijezda unutarnje izlučivanje, sastav krvi, slabljenje mentalne aktivnosti, smanjena izvedba i otpornost na zarazne bolesti.

Metabolizam proteina igra važna uloga tijekom života organizma. Poremećaj metabolizma proteina uzrokuje smanjenje aktivnosti, a smanjuje se i otpornost na infekcije. Na nedovoljne količine bjelančevine u dječje tijelo- dolazi do usporavanja rasta, kao i do pada koncentracije. Potrebno je razumjeti da su kršenja moguća različite faze sintezu proteina, ali su svi oni opasni za zdravlje i puni razvoj organizma.

Faze sinteze proteina:

• Apsorpcija i sinteza;
• Metabolizam aminokiselina;
• Završna faza razmjene.

U svim fazama mogu postojati kršenja koja imaju svoje karakteristike. Pogledajmo ih detaljnije.

Prva faza: apsorpcija i sinteza

Osoba dobiva glavnu količinu proteina iz hrane. Stoga, kada su probava i apsorpcija oštećeni, razvija se nedostatak proteina. Za normalnu sintezu proteina potrebno je ispravno funkcioniranje sustava sinteze. Smetnje u tom procesu mogu biti stečene ili nasljedne. Također, smanjenje količine sintetiziranih proteina može biti povezano s problemima u radu imunološki sustav. Važno je znati da poremećaji u procesu apsorpcije proteina dovode do nutritivni nedostatak(distrofija crijevnog tkiva, gladovanje, neuravnotežen sastav hrane u smislu aminokiselinske komponente). Također, poremećaj procesa sinteze proteina najčešće dovodi do promjene količine sintetiziranog proteina ili do stvaranja proteina s promijenjenom molekularnom strukturom. Kao rezultat toga, postoje hormonalne promjene , disfunkcija živčanog i imunološkog sustava, moguće su i genomske pogreške.

Drugi stupanj: metabolizam aminokiselina

Poremećaji metabolizma aminokiselina također mogu biti povezani s nasljednim čimbenicima. Problemi u ovoj fazi najčešće se manifestiraju nedostatkom tirozina. To posebno izaziva kongenitalni albinizam. Još strašnija bolest uzrokovana nedostatkom tirozina u tijelu je nasljedna tirozenemija. Kronični oblik bolest je popraćena učestalo povraćanje, opća slabost, bolna mršavost (sve do pojave anoreksije). Liječenje se sastoji od sljedećeg posebna dijeta s visokim sadržajem vitamina D. Poremećaji metabolizma aminokiselina dovode do neravnoteže u procesima transaminacije (nastajanja) i oksidativne destrukcije aminokiselina. Post, trudnoća, bolesti jetre i infarkt miokarda mogu utjecati na negativan razvoj ovog procesa.

Treća faza: konačna razmjena

U završnim fazama metabolizma proteina može doći do patologije procesa stvaranja dušičnih produkata i njihovog konačnog uklanjanja iz tijela. Slična kršenja uočeno tijekom hipoksije (izgladnjivanje tijela kisikom). Također biste trebali obratiti pozornost na takav faktor kao što je proteinski sastav krvi. Abnormalne razine proteina u krvnoj plazmi mogu ukazivati ​​na probleme s jetrom. Problemi s bubrezima, hipoksija i leukemija također mogu biti katalizator za razvoj bolesti. Obnavljanje metabolizma proteina provodi terapeut, kao i nutricionist.

Simptomi poremećaja metabolizma proteina

Ako postoji velika količina proteina u tijelu, može postojati i višak. To je prvenstveno zbog loša prehrana kada se pacijentova prehrana gotovo u potpunosti sastoji od proteinskih proizvoda. Liječnici identificiraju sljedeće simptome:

• Smanjen apetit;
• Razvoj zatajenje bubrega;
• Naslage soli;
• Poremećaji stolice.

Višak proteina također može dovesti do gihta i pretilosti. Faktor rizika za giht može biti prekomjerna upotreba jedenje velikih količina mesa, posebno uz vino i pivo. Giht je češći kod starijih muškaraca, koje karakterizira hiperurikemija povezana s dobi.

Simptomi gihta:

• oteklina i crvenilo u području prvog metatarzofalangealnog zgloba;
• hipertermija do 39 C;
• gihtični poliartritis,
• gihtični čvorovi (tofi) na laktovima, stopalima, ušima, prstima.

Simptomi pretilosti:

• česta kratkoća daha;
• značajno povećanje tjelesne težine;
• krhkost kostiju;
• hipertenzija (povećan hidrostatski tlak u krvnim žilama).

Ako imate gore navedene probleme, trebate smanjiti unos proteinske hrane i više piti čista voda, vježbanje. Ako, naprotiv, tijelo nema dovoljno proteina za sintezu, ono reagira na situaciju na sljedeći način: javlja se opća pospanost, naglo mršavljenje, opća slabost mišića i smanjena inteligencija. Napominjemo da u „rizičnu skupinu” spadaju vegetarijanci i vegani koji iz etičkih razloga ne konzumiraju životinjske bjelančevine. Ljudi koji se pridržavaju sličnog stila prehrane trebaju dodatno uzimati oralno vitaminski kompleksi. Obratite posebnu pozornost na vitamine B12 I D3.

Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina

Važno je znati da kada nasljedni poremećaj sinteze enzima, odgovarajuća aminokiselina nije uključena u metabolizam, već se nakuplja u tijelu i pojavljuje u biološke okoline: urin, izmet, znoj, cerebrospinalna tekućina. Ako pogledate klinička slika manifestacije ove bolesti, određuje se prvenstveno pojavom velike količine tvari koja bi se trebala metabolizirati uz sudjelovanje blokiranog enzima, kao i nedostatkom tvari koja bi se trebala formirati.

Poremećaji metabolizma tirozina

Tirozinoza - Ovo je nasljedna bolest uzrokovana kršenjem metabolizma tirozina (neophodnog za život ljudskog i životinjskog tijela, budući da je dio proteinskih molekula i enzima). Ova se bolest očituje teškim oštećenjem jetre i bubrega.Razmjena tirozin u tijelu se provodi na nekoliko načina. Ako je pretvorba parahidroksifenilpiruvične kiseline nastale iz tirozina u homogentizinsku kiselinu nedovoljna, prva se, kao i tirozin, izlučuju u urinu.

Kršenja proteinski sastav krv

Vrijedno je spomenuti i poremećaje u sastavu proteina u krvi. Promjene u kvantitativnom i kvalitativnom omjeru bjelančevina u krvi opažene su u gotovo svim patološka stanja , koji utječu na tijelo u cjelini, kao i kada kongenitalne anomalije sinteza proteina. Poremećaji u sadržaju proteina krvne plazme mogu se izraziti promjenom ukupne količine proteina (hipoproteinemija, hiperproteinemija) ili odnosa između pojedinih frakcija proteina (disproteinemija) s normalnim opći sadržaj bjelančevine.

Hipoproteinemija nastaje zbog smanjenja količine albumina i može biti stečena (zbog gladovanja, bolesti jetre, poremećene apsorpcije bjelančevina) i nasljedna. Hipoproteinemija također može biti uzrokovana otpuštanjem proteina iz krvotoka (gubitak krvi, gubitak plazme) i gubitkom proteina urinom.

Znanstvenici su otkrili da povećanje proizvodnje proteina koji je uključen u formiranje dugoročnog pamćenja sprječava napadaje epilepsije. Tijekom studije znanstvenici su mogli koristiti genetski inženjering značajno povećati sintezu proteina eEF2 kod laboratorijskih miševa. Veza između djelovanja ovog proteina i epilepsije do sada nije bila poznata, što daje nadu za razvoj novih mogućnosti u liječenju bolesti.

Studija je provedena na Sveučilištu u Haifi (Izrael) zajedno sa znanstvenicima sa Sveučilišta u Milanu i nekoliko drugih europska sveučilišta. Profesor Coby Rosenblum, glavni istraživač studije, rekao je: "Promjenom genetskog koda uspjeli smo spriječiti da miševi koji bi bili rođeni s tim stanjem razviju epilepsiju, kao i izliječiti miševe koji su već imali to stanje."

epilepsija - neurološka bolest, kod koje dolazi do iznenadne i nekontrolirane aktivnosti u živčanim stanicama moždane kore, koja se izražava u epileptičkim napadajima različite učestalosti i snage. Lijekovi koji se danas koriste za liječenje epilepsije mogu eliminirati ili smanjiti broj napadaja bolesti samo kod nekih bolesnika. U nekim slučajevima pribjegavaju minimalno invazivnim neurokirurškim operacijama, koje daju dobri rezultati. Međutim, oni se također ne moraju koristiti za sve pacijente.

Zanimljivo je da su izraelski znanstvenici isprva planirali provesti studiju kojom bi proučavali mehanizme koji utječu na formiranje dugoročnog pamćenja. Cilj znanstvenika bio je proučiti molekularne mehanizme koji pridonose stvaranju dugoročnog pamćenja, a nalaze se u hipotalamusu (dijelu mozga). Kako bi to učinili, usredotočili su se na proučavanje proteina eEF2, koji sudjeluje u procesima formiranja memorije i stvaranja novih stanica živčani sustav. Koristeći metode genetskog inženjeringa, znanstvenici su uspjeli postići povećanu proizvodnju proteina, što je dovelo do promjena u aktivnosti nervne ćelije, odgovoran za nastanak epileptičkih napadaja.

Kako bi se ispitalo kako proizvodnja ovog proteina utječe na razvoj epileptičkih napada, miševi su podijeljeni u dvije skupine. Prva grupa je imala mutacija gena a sukladno tome i intenzivno proizvedene bjelančevine eEF2, a druga kontrolna skupina miševa bila je bez ikakvih genetskih promjena. Znanstvenici su miševima u obje skupine ubrizgali otopinu koja izaziva epileptične napadaje. To je dovelo do epileptičkih napadaja kod miševa iz kontrolne skupine i miševa s genetska mutacija nisu razvili znakove epilepsije.

No, znanstvenici tu nisu stali i odlučili su ispitati učinak mutacije kod nasljedne epilepsije. Da bi to učinili, križali su miševe s mutacijom gena eEF2 s miševima koji su imali gen odgovoran za razvoj epilepsije. Prema rezultatima eksperimenta, napadi epilepsije nisu primijećeni kod miševa s mutacijom proteina. Tijekom studije miševi su bili podvrgnuti raznih tekstova, određivanje motoričkih, kognitivnih i bihevioralnih funkcija. Svi su ostali normalni kod miševa koji su imali mutaciju u ovom proteinu.

“Rezultati studije daju nam bolje razumijevanje procesa ekscitacije i inhibicije u hipotalamusu, čiji je poremećaj povezan s različitim patologijama živčanog sustava,” kaže profesor Rosenblum, “Nastavljamo istraživanja u tom smjeru kako bismo bolje razumjeli uzrok razvoja epileptičkih napadaja. To će nam omogućiti stvaranje novih tretmana za ovu bolest u budućnosti.”

Toplinski šok mozga u razvoju i geni koji određuju epilepsiju

N. E. Čepurnova

Moskovsko državno sveučilište nazvano po. M.V. Lomonosov

Etiologija i patogeneza febrilnih napadaja

Svaki novi korak u rješavanju temeljnih bioloških problema pomaže razumijevanju prastarih problema ljudskih bolesti, njihove prirode i ponovno nas okreće nasljednim čimbenicima. “Neiscrpna nasljedna biokemijska heterogenost ne može a da ne povlači za sobom”, napisao je V.P. Efroimson, “neiscrpnu nasljednu mentalnu heterogenost...”. To vrijedi za težinu neuroloških i mentalnih bolesti.

Epilepsija se manifestira u 2-4% ljudske populacije, a predstavlja najveću opasnost u djetinjstvo. Febrilni napadaji (FS) čine do 85% svih konvulzivni sindromi uočeno kod djece. Ukupan broj djece u dobi od 6 mjeseci do 6 godina s FS kreće se od 2 do 5% (9% u Japanu), najveći broj takve djece zabilježen je u Guamu - 15%. Više od polovice napadaja FS događa se tijekom druge godine djetetova života, s najvećom učestalošću između 18. i 22. mjeseca. Napadaji mogu biti izazvani bolestima koje se javljaju s temperaturom iznad 39-41 ºS, ali liječnici su uvijek pretpostavljali prisutnost skrivene genetske predispozicije kod djeteta na paroksizmalna stanja ako povećanje temperature uzrokuje FS. Dječaci četiri puta češće obolijevaju od djevojčica. Izneseni su prijedlozi o autosomno dominantnom nasljeđivanju, autosomno recesivnom nasljeđivanju FS-a, ali poligensko ili multifaktorijalno nasljeđivanje nije isključeno. Genetska heterogenost epilepsije očituje se u različite razine. Otkriva se u različitim kliničkim značajkama fenotipa, nasljednim karakteristikama (obrascima), primarnim genskim produktima, među kojima mogu biti čimbenici za razvoj i diferencijaciju neurona, enzimima, receptorskim proteinima, kanalnim proteinima i konačno, produktima drugog gen. Abnormalnosti genetskog koda također variraju, a može biti uključeno nekoliko lokusa na različitim kromosomima.

Prema američkom nacionalnom programu (California Comprehensive Epilepsy Program), između 2 i 2,5 milijuna Amerikanaca boluje od epilepsije. Tijekom 10 godina istraživanja američkih obitelji identificirano je šest različitih lokusa na različitim kromosomima kod pacijenata s epilepsijom. Prilikom mapiranja kromosoma, uobičajeno je da se njegov broj označi kao prva znamenka; slova p ili q ramena, nakon čega slijede brojevi segmenti regija (za više detalja, pogledajte). Utvrđeno je da su lokusi na kromosomima 6p i 15q odgovorni za juvenilnu miokloničku epilepsiju; za klasičnu juvenilnu epilepsiju s grand mal napadajima i miješanim s apsansima na kromosomu 6p (apsansi su iznenadni kratkotrajni gubici svijesti u trajanju od 2-15 s). Identificirana su dva mjesta za apsansnu epilepsiju u djetinjstvu (piknolepsiju), koja se javlja s teškim napadajima - u 8q24 i za razvoj u juvenilnu miokloničku epilepsiju - u 1p. U bolesnika u talijanskim obiteljima identificirani su i drugi lokusi: za idiopatsku (od grč. idios - vlastiti; pathos - patnja; idiopatska - prvenstveno se javlja bez vanjskih uzroka) generaliziranu epilepsiju - u kromosomu 3p, te za generaliziranu epilepsiju s febrilnim konvulzijama i absansnim napadajima. - također u kromosomu 8q24.

Pokazalo se da se gen koji određuje razvoj FS-a nalazi u različitim regijama 8. i 19. kromosoma nego što je prethodno utvrđeno DNA markerima. Njihov položaj ukazuje na povezanost FS-a i drugih genetski uvjetovanih oblika epilepsije.

Studija obitelji s nasljeđem FS identificirala je genetsku komponentu i autosomno dominantno nasljeđe. Rad japanskih genetičara, pri pregledu 6.706 djece u dobi od tri godine u provinciji Fuchu u Tokiju s oko 182.000 stanovnika, pokazao je da je 654 djece imalo FS. Do novih zanimljivih činjenica došao je S. Berkovich kao rezultat dugogodišnjeg istraživanja obitelji u Australiji. Otkriveno je da se glavni PS gen nalazi na 8q13-21 i povezan je sa sintezom proteina Na+ kanala. Osobitosti imunološki status u egipatske djece koja su bila podvrgnuta FS-u, sugerirano je da je genetski uvjetovan FS uočen kod djece s antigenom HLA-B5, niska razina imunoglobulin IgA i nizak sadržaj T-limfociti. Sve to nam omogućuje da razgovaramo o Povratne informacije: djeca nisu imala samo predispoziciju za FS, već i povećanu osjetljivost na akutne infekcije praćene vrućicom koja postaje fiziološki razlog napadaji Kombinacija sindroma intrauterine encefalopatije s nasljednom obiteljskom poviješću epilepsije samo pogoršava ishod FS-a. Budući da je glavni uvjet za pojavu PS kod djeteta povećanje temperature, hipertermiju treba smatrati čimbenikom epileptogeneze.

Uloga termoregulacijskog centra hipotalamusa u inicijaciji febrilnih napadaja

Zašto je dugotrajno povećanje temperature toliko opasno za razvoj mozga dijete? Olakšavanje pojave PS određeno je niskom razinom inhibitornog medijatora - gama-aminomaslačne kiseline (GABA) i nedostatkom punopravnih receptora za nju, kao i smanjenjem razine ATP-a u mozgu za iz jednog ili drugog razloga, posebno pod utjecajem hipoksije. U djeteta se povećava razina proizvoda peroksidacije lipida, mikrocirkulacija mozga je poremećena, a hipertermija mozga popraćena je edemom. Svi neurokemijski sustavi inhibicije neurona, a prvenstveno hipotalamičkih, su nezreli. U mozgu se tek uspostavljaju veze između moždanih stanica odgovornih za postojanost tjelesne temperature.

Centar za regulaciju temperature nalazi se u prednjem hipotalamusu. Više od trećine neurona u ovom području su termoreceptori, a oni putem živčanih putova primaju informacije od perifernih termoreceptora kože i unutarnjih organa. Približno trećina ovih stanica su toplinski receptori; povećavaju učestalost pražnjenja s povećanjem temperature krvi (0,8 imp "s-1" °C-1), manje od 5% stanica su hladni receptori. Nedavno su pokusi na izoliranim rezovima mozga pokazali da povećanje temperature krvi koja se ispire mijenja brzinu neuronske depolarizacije, određenu svojstvima Na+ kanala membrane, dok se u isto vrijeme smanjuju interspike intervali, što djelomično ovisi na K+ kanalima. Zbog toga se učestalost pražnjenja stanica naglo povećava. Kada su inhibicijski sustavi nedovoljno razvijeni, to dovodi do hiperekscitabilnosti, pojave paroksizmalne ekscitacije koja pokriva motorni korteks i pojave napadaja.

Proizvodnja topline i prijenos topline dva su važna fiziološka mehanizma za održavanje temperature u optimalnom rasponu za tijelo. No, upravo su ti periferni mehanizmi kod djeteta također nezreli i ne mogu zaustaviti rastuću hipertermiju.

Modeliranje febrilnih napadaja u novorođenih životinja

Razvijeni modeli PS-a kod novorođenih životinja – mladunaca štakora – pomogli su u identificiranju ranjivih, kritičnih razdoblja razvoja mozga, temperaturnih pragova pri kojima se PS javlja, proučavanju dugoročnih posljedica PS-a te proučavanju učinka antikonvulziva. Radeći zajedno s Park Jin Kyu u Daejeonu (Južna Koreja), otkrili smo da sustavna primjena specifične kombinacije ginsenozida, biološki aktivnih tvari izoliranih iz korijena ginsenga, pruža jedinstvene mogućnosti za prevenciju ili smanjenje ozbiljnosti FS-a kod mladunaca štakora. Od svih tehnika koje su razvili fiziolozi: endogena hipertermija, vanjsko zagrijavanje zrakom, mikrovalna pećnica, infracrvene zrake, odabrali smo jednostavno grijanje žaruljom sa žarnom niti. Kako tjelesna temperatura raste, postupno se razvijaju vanjski znakovi motoričkih napadaja, čija je težina određena prema općeprihvaćenoj ljestvici P. Maresha i G. Kubove. Hipertermija je zaustavljena kada su se kod mladunaca štakora pojavile toničko-kloničke konvulzije s gubitkom držanja, a u odsutnosti PS-a, nakon 15 minuta. Za mjerenje infracrveno zračenje S netaknute površine životinjske kože korištena je metoda termalnog snimanja - infracrveni detektor Inframetrics 522L.

Neuroendokrina regulacija febrilnih napadaja

Odgovor mozga na hipertermiju uključuje neurohormon arginin vazopresin (AVP). Ovu hipotezu K. Pitmana podupire sljedeće činjenice: kod Brattleboro štakora s genetski uvjetovanim nedostatkom AVP-a i kod štakora pasivno imuniziranih na ovaj peptid, konvulzivni odgovor na povišenu temperaturu javlja se pri višim temperaturama nego kod životinja s normalnom razinom njegove sinteze. Električna stimulacija neurona koji sintetiziraju AVP pomaže u zaustavljanju groznice. S jedne strane, klinički podaci ukazuju na povećanje razine AVP u krvnoj plazmi u djece nakon konvulzivnih napadaja, s druge strane, perfuzija AVP kroz prozirni septum mozga kod životinja dovodi do smanjenja povišena temperatura tijela. Hipoteza nam omogućuje da govorimo o otkriću endogenog antipiretika (od grčkog pyretos - vrućina, groznica, piretica - lijek izazivanje groznice). Paradoksalno, pokazalo se da je antipiretička funkcija neurohormona AVP kombinirana s prokonvulzivnim učinkom.

U našim eksperimentima izvedenim sa Sorosevim studentom A.A. Ponomarenko, dobivene su nove činjenice o proepileptičkom učinku AVP na primjeru PS u ranoj postnatalnoj ontogenezi mozga mladunaca štakora. AVP zapravo značajno skraćuje vrijeme pojave generaliziranih, hipertermičnih konvulzija 3. i 5. dana nakon rođenja, njihovo trajanje se jasno povećava u odnosu na one u životinja kontrolne skupine. Deveti postnatalni dan, kombinacijom hipertermije i primjene AVP-a u pokusnoj skupini, febrilni epileptički status koji je trajao više od 2 sata rezultirao je smrću svih štakorskih mladunaca koji su primali AVP. Takvi događaji koji dovode do smrti mogu se kontrolirati na hormonskoj i neurokemijskoj razini. Trebalo je otkriti koji regulatori pogoršavaju učinak visoke temperature.

AVP je antidiuretski hormon koji zadržava vodu u tijelu, pa njegovo lučenje ovisi o ravnoteži vode i soli, no osim toga, njegovo otpuštanje kontrolira nedavno otkriveni peptid koji aktivira hipofiznu adenilat ciklazu (skraćeno prvim latiničnim slovima - PACAP ). Učinak potonjeg ne ovisi o povećanju ili smanjenju koncentracije soli u krvi.Tek 1999. Nomura je dokazala da PACAP stimulira transkripciju gena AVP u stanicama onih hipotalamičkih jezgri koje su odgovorne za regulaciju metabolizma vode i soli i ponašanja pri pijenju. Naši pokusi su pokazali da kada se PACAP primjenjuje na mladunčadi štakora, može djelovati putem izlučivanja AVP-a u vrijeme hipertermije (vidi sliku 2). Višesmjerne promjene u eksperimentalnim febrilnim napadajima pronađene su u mladunaca štakora nakon primjene visokih (0,1 μg po štakoru) i niskih (0,01 μg po štakoru) doza PACAP-a. Učinak ovisi i o starosti štakora, odnosno zrelosti hipotalamusa.

Dakle, AVP kombinira funkcije endogenog antipiretika i induktora konvulzivne motoričke reakcije tijekom brzi uspon tjelesne temperature, a jedan od regulatora njegovog lučenja – PACAR – može ubrzati te procese. Čini se vjerojatnim izravno djelovanje AVP i PACAP na membrane živčanih stanica preko njihovih receptora (slika 3). No, drugi regulacijski putovi ne mogu se isključiti, na primjer preko faktora oslobađanja hipotalamusa – kortikoliberin. Stanice koje sintetiziraju PACAP šalju svoje aksone u tijela neurosekretornih stanica hipotalamusa koje sintetiziraju kortikoliberin. Otpuštanje kortikoliberina u krv izaziva epileptične napadaje.

Intracelularna zaštita neurona – proteini toplinskog šoka

U nekim slučajevima genetski uvjetovane neuropatologije, molekularni događaji su sekundarni. Febrilni napadaji nisu iznimka. Značajno povećanje tjelesne temperature dovodi do ekspresije gena za ogroman broj proteina koji se nazivaju "proteini toplinskog šoka" (HSP). Transkripcija HSP-a počinje nekoliko minuta nakon zagrijavanja. Ta se reakcija oduvijek smatrala zaštitnom od smrti uslijed toplinskog šoka. Najnoviji dokazi za ovu teoriju dolaze iz Instituta za rak u Kopenhagenu. U kulturi tkiva je pokazano da jaki toplinski stres uzrokuje apoptozu (od grčkog apoptosis - otpadanje lišća ili latica s cvijeta - genetski

programirana smrt jedne ili više stanica, vidi za više detalja), ali umjereni stres (a hipertermija se klasificira kao umjereni stres), zbog očuvanja sposobnosti stanice da sintetizira HSP, štiti ih i od apoptoze i od nekroze. Ovo svojstvo omogućit će korištenje HSP-a in vivo (u klinici) za zaštitu srca i mozga od ishemije, pluća od sepse, štoviše, mogu se koristiti u terapiji protiv raka. HSP se također mogu koristiti za hitnu zaštitu mozga u slučaju FS-a kod djece.

Sinteza HSP je nespecifična reakcija na stres. U stanicama i tkivima tijela, HSP-ove induciraju mnogi čimbenici osim hipertermije, naime: ishemija, peroksidacija, djelovanje citokina (citokini su endogeni proteinski regulatori uključeni u najučinkovitiju manifestaciju imunološkog odgovora), mišićni stres , deprivacija glukoze, poremećaji razine Ca2+ i pH. Nedavno su to pokazali nizozemski fiziolozi u Nijmegenu obrambene reakcije u obliku ekspresije HSP opažaju se u bolesnika s parkinsonizmom u kasnoj fazi bolesti s razvojem demencije i kod Alzheimerove bolesti. Utvrđena je izravna korelacija između ekspresije HSP-a i težine Alzheimerove bolesti, posebice s oštećenjem hipokampusa.

Dakle, tijekom PS dolazi do ekspresije HSP gena, ali takva nespecifična zaštita nije uvijek dovoljna za očuvanje inhibitornih stanica, osobito u hipokampusu. Stoga postoji prijetnja dugoročne posljedice u obliku mezijalne skleroze hipokampusa, uzrokujući epilepsiju temporalnog režnja. Ako postoji genetska predispozicija za epilepsija temporalnog režnja razvija s predispozicijom za FS, prognoza bolesti je posebno teška.

Pitanje posljedica FS-a u obliku razvoja epilepsije temporalnog režnja važno je za daljnju sudbinu djeteta. Glavna rasprava u klinici vrtjela se oko pitanja umiru li stanice kao posljedica PS-a ili umiru iz drugih razloga (na primjer, kao posljedica kršenja zaštitne sinteze HSP-a, razvoja apoptoze). Molekularne biološke studije u laboratoriju K. Wasterline u Los Angelesu pokazale su da procesi napadaja u mozgu u razvoju usporavaju njegov razvoj, a posebice rast aksona, budući da napadaj remeti ekspresiju gena za marker konusa rasta aksona. - protein GAP-43.

Kirurzi koji operiraju temporalnu regiju za liječenje epilepsije temporalnog režnja primjećuju da su mnogi njihovi pacijenti imali epizode FS-a u djetinjstvu. Međutim, ovo je retrospektivna procjena. Nedavna istraživanja u Kanadi pokazala su da su pozitivna obiteljska anamneza i FS neodvojivi čimbenici u razvoju epilepsije temporalnog režnja. Može se pretpostaviti da što su napadi FS bili duži, generalizirani napadaj dulje je zahvaćao djetetov mozak i više je živčanih stanica umrlo. Koliko god postotak takve djece bio mali (samo 1,5-4,6% djece s FS naknadno razvije epilepsiju), ona će zbog odumiranja inhibitornih stanica hipokampusa uslijed hipertermije biti osuđena na patnju i liječenje do kraja života. .

Genetika kalijevih i natrijevih kanala i epilepsija

Uzroci paroksizmalnih stanja mogu biti promjene u strukturi i funkciji Na+-, Ca2+-, Cl--, K+ kanala. Kanal je jedna proteinska molekula, karakterizira ga stroga selektivnost s obzirom na vrstu iona koji prolazi kroz njega i ima uređaj za vrata koji je kontroliran potencijalom na membrani (slika 4, a). Nastanak i implementacija živčanih impulsa ovisi o stanju ionskih kanala. Proučavano je posljednjih deset godina nasljedne bolestiživčani sustav, koji je dobio novo ime - "kanalopatija". Poremećaji su povezani s lokalizacijom gena u kromosomima: 19q13.1 (Na+ kanal), 12p13, 20q13.3, 8q24 (K+ kanal), 7q (Cl- kanal). Razotkrivanje molekularna struktura kanali pomogli su razumjeti nasljeđe epilepsije.

Živčani impuls je posljedica kretanja Na+ u stanicu kroz membranske kanale, a K+ van stanice. Pozitivno nabijeni ioni Na+ koji ulaze duž ionskog gradijenta stvaraju struju koja depolarizira membranu, smanjujući membranski potencijal na nulu, a zatim ponovno punjenje membrane na + 50 mV. Budući da stanje ovih kanala ovisi o predznaku naboja na membrani, pozitivan membranski potencijal potiče inaktivaciju natrijevih kanala i otvaranje kalijevih kanala. Sada ioni K+ koji napuštaju stanicu stvaraju struju koja ponovno puni membranu i vraća joj potencijal mirovanja. Poremećaji Na+ kanala dovode do promjena u depolarizaciji stanica, a poremećaji K+ kanala dovode do poremećaja polarizacije. Otkriće D. Browna i P. Adamsa 1980. M-struja niskog praga kroz neinaktivirajuće KCNQ2/KCNQ3 kalijeve kanale pomoglo je u razumijevanju prirode osjetljivosti na epilepsiju. M-struje mijenjaju ekscitabilnost stanice i sprječavaju pojavu epileptičke neuronske aktivnosti. Poremećaj gena kalijevih kanala KCNQ2/KCNQ3 dovodi do bolesti "obiteljskih neonatalnih napadaja", koja se javlja kod djeteta 2-3 dana nakon rođenja. Novosintetizirani lijek retigabin pomaže pacijentima s epilepsijom otvaranjem KCNQ2/KCNQ3 kanala u neuronskim membranama. Ovo je primjer kako temeljna studija kanala može pomoći u sintetiziranju novih lijekova protiv kanalopatija.

Već smo spomenuli dva lokusa odgovorna za PS. Nove studije su pokazale uključenost druge regije 19q13.1, odgovorne za sintezu b1 podjedinice Na+ kanala. Mutacije u ovoj regiji određuju pojavu febrilni napadaji u kombinaciji s generaliziranom epilepsijom. Na+ kanal sastoji se od jedne a- (tvori pore) i dvije b-podjedinice, potonje moduliraju proces inaktivacije kanala, odnosno rad a-podjedinice (vidi sliku 4, a). Učinak a-podjedinice na sustav vrata ovisi o strukturi izvanstanične domene b1-podjedinice. Gen SCN1B odgovoran za podjedinicu b1 razumno je odabran za istraživanje, budući da je djelovanje glavnih antikonvulziva fenitoina i karbamazepina inaktivacija natrijevih kanala. Štoviše, već je poznato da mutacije ovog gena u mišićna stanica dovesti do paroksizmalne ekscitacije (miotonija, periodična paraliza), au srčanim stanicama - do povećanja QT intervala u EKG-u. Upravo u području disulfidnog mosta dolazi do mutacije, što dovodi do njegovog uništenja i promjene strukture izvanstanične domene b1 (slika 4, b). Prijenos gena u oocitu Xenopus laevis i indukcija sinteze defektnog kanala omogućili su elektrofiziološko proučavanje mutantnog kanala i dokazali da se inaktivira sporije (vidi sliku 4, b). Vrlo je važno da u takvih bolesnika nema promjena u stanicama srčanog mišića i skeletnih mišića, a mutacija se uočava samo za neuralnu izoformu Na+ kanala. Ova je mutacija identificirana kao rezultat istraživanja australskih genetičara. Studija je provedena na šest generacija obitelji (378 osoba), koje žive uglavnom u Tasmaniji i imaju obiteljsku povijest FS-a u kombinaciji s generaliziranom epilepsijom. Ovi su radovi otvoreni novi put proučavati idiopatske oblike epilepsije, koji mogu biti posljedica još nepoznatih oblika kanalopatija.

Jednako su važni i poremećaji u sintezi proteinskih receptora za medijatore. Autosomno dominantno nasljeđe noćne frontalne epilepsije povezano je s kromosomom 20 (lokalizacija gena u q13.2 - q13.3), a manifestacija ovog oblika epilepsije povezana je s mutacijom S248F genetskog koda a4 podjedinice H - kolinergički receptor. “Zid” proteina kanala, njegov transmembranski 2. segment, u kojem je aminokiselina serin zamijenjena fenilalaninom, podložan je promjenama. Također su otkriveni poremećaji u regulaciji ekspresije gena b-podjedinice proteina NMDA receptora za ekscitatorni transmiter - glutamat, čije otpuštanje iz moždanih stanica inicira epileptični napadaj. Ako se, tijekom procesa uređivanja mRNA, glutamin zamijeni argininom u domeni membrane, rezultirajući poremećaj alternativnog spajanja (za više detalja, vidi) već je dovoljan da značajno poveća ekscitabilnost neurona hipokampusa.

Nasljeđivanje "epilepsije vruće vode"

U jednom od posterskih izlaganja indijskih neurologa na kongresu o epilepsiji u Oslu 1993. iznenada smo vidjeli nešto što je podsjećalo na srednjovjekovno kinesko pogubljenje: na glavu nepomičnog štakora kapala se vruća voda dok nije nastupio jak epileptični napadaj. Nepristrano istraživanje ovog izvješća pokazalo je da je stvorena muka štakora uzrokovana željom da se razumije ozbiljna bolest, koja u mnogoljudnoj Indiji pogađa gotovo 7% svih pacijenata s epilepsijom i čini 60 slučajeva na 100 tisuća bolesti. Ovaj fenomen je sličan konvulzijama izazvanim hipertermijom o kojima smo raspravljali gore.

Pojava epileptički napadaj prilikom pranja kose Vruća voda je prvi put opisan na Novom Zelandu 1945. Bolesna osoba, kada pere kosu (a u hinduističkim tradicijama, ovaj se postupak ponavlja svakih 3-15 dana) vrućom vodom temperature 45-50 °C, doživljava auru, halucinacije, koje završavaju djelomičnim ili generaliziranim konvulzijama s gubitkom svijesti (muškarci su 2-2,5 puta vjerojatniji od žena). Moguće je izmjeriti temperaturu mozga što je točnije moguće umetanjem posebnog elektrotermometra u ušni kanal blizu bubnjića. Pokazalo se da kod pacijenata temperatura mozga na početku pranja kose raste vrlo brzo (svake 2 minute za 2-3°C) i vrlo sporo.

smanjuje se nakon prestanka pranja. Njihov se mozak sporo “hladi” (10-12 minuta), dok se kod zdravih dobrovoljaca koji sudjeluju u takvim eksperimentima mozak “hladi” gotovo trenutno nakon prestanka kupanja. Prirodno se postavilo pitanje: koja su odstupanja u termoregulaciji uzrok bolesti i jesu li genetski određena? Pravi razlog otkrile su studije blizanaca i podaci obiteljske analize. Pokazalo se da je u Indiji do 23% svih slučajeva epilepsije Vruća voda" se ponavlja u sljedećim generacijama.

PS su, kao što smo već rekli, posljedica autosomno dominantnog nasljeđivanja na jednom lokusu kromosoma - 8q13-21. Kod “vruće vodene epilepsije” promjene u jednom lokusu nisu dovoljne da objasne čitav kompleks bolesti. Pojava bolesnog fenotipa (oba spola) može biti povezana s autosomnom recesivnom mutacijom koja dovodi do ove bolesti. Promatranja pet generacija nekoliko obitelji u Indiji pokazala su da se bolest javlja kod djece bliskih roditelja, na primjer u brakovima između nećaka. U južnoj Indiji sačuvana je tradicija takvih krvnih brakova, što, očito, može objasniti visok postotak pacijenata u usporedbi s drugim državama.

Zaključak

Neurogenetski pristup omogućio je definitivno utvrđivanje genetske predispozicije za febrilne napadaje. Zbog toga nije svako dijete koje je bilo u vrlo visoka temperatura(40-41°C), javljaju se motoričke konvulzije. Glavni PS gen povezan je s membranskim mehanizmima ekscitabilnosti neurona, s kontrolom sinteze proteinskog kanala kroz koji prolaze ioni Na+. Stvara se depolarizirajuća ekscitacija neurona. Nije iznenađujuće da su "geni" ovih poremećaja povezanih s FS-om donekle "podalje" od specifičnih gena odgovornih za druge oblike epilepsije. Vanjski uzrok FS je pregrijavanje, koje se događa ili pod utjecajem endogenih piretika (na primjer, tijekom zarazne bolesti), ili zapravo pod utjecajem povećanja temperature okoliša. Kao odgovor na hipertermiju prva se uključuje fiziološka obrana - funkcionalni sustav održavanje temperature u optimalnom rasponu. Usmjeren je na smanjenje tjelesne temperature. Do vegetativnih centara idu živčani signali – naredbe usmjerene na otpuštanje topline i smanjenje proizvodnje topline. Stanice hipotalamusa, koje imaju sposobnost mjerenja temperature krvi, same koriste povratne mehanizme za praćenje rezultata ovih naredbi. Budući da su neurosekretorni i izlučuju liberine i statine, mogu istovremeno potaknuti složene biokemijske promjene regulacijom lučenja hormona hipofize. DO autonomna regulacija spojiti gotovo istovremeno endokrini mehanizmi i bihevioralne obrambene reakcije. Oslobađanje sinaptičkog AVP-a kao antipiretičke tvari dovodi do povećanja konvulzivnog odgovora. Izlučivanje AVP-a, pak, pojačava neuropeptid PACAP, koji aktivira energiju stanica hipofize. Nažalost, ovaj zaštitnički pokušaj snižavanja tjelesne temperature završava izazivanjem napadaja. Genetska predispozicija i nizak prag napadaja dovode do nepovratnog razvoja događaja. Javlja se paroksizmalna patološka konvulzivna aktivnost neurona, najprije u hipokampusu, amigdali, asocijativnim dijelovima korteksa, a zatim u motornom korteksu. Za sve vrste napadaja glavni uzrok ostaje kršenje omjera oslobađanja ekscitatornih (glutamata) i inhibitornih (GABA) medijatora. Ovo kršenje je mehanizam prije okidanja. Neograničena ekscitacija u živčanim mrežama pokriva dijelove mozga odgovorne za tonus i kretanje, te dovodi do konvulzija. Prije toga dolazi do gubitka svijesti, jer patološka ekscitacija pokriva strukture moždanog debla i talamusa. Naravno, mozak ima i druge zaštitne mehanizme, poput kompenzacijske ekspresije ranih onkogena (c-fos, c-jun), nakupljanja cAMP-a, lučenja hormona koji oslobađa tireotropin i dugotrajnog otpuštanja inhibitornog transmitera. Međutim, pitanje zašto su ti mehanizmi neučinkoviti u slučaju genetske predispozicije za PS zahtijeva daljnja istraživanja.

Poznato je da se proteini hidrolizuju pod utjecajem endo- i egzopeptidaza koje nastaju u želucu, gušterači i crijevima. Endopeptidaze (pepsin, tripsin i kimotripsin) uzrokuju razgradnju proteina u njegovom srednjem dijelu na albumin i peptone. Egzopeptidaze (karbopeptidaze, aminopeptidaze i dipeptidaze), formirane u gušterači i tankom crijevu, osiguravaju cijepanje terminalnih dijelova proteinskih molekula i njihovih produkata razgradnje u aminokiseline, čija se apsorpcija događa u tankom crijevu uz sudjelovanje ATP-a.

Poremećaji hidrolize proteina mogu biti uzrokovani mnogim razlozima: upale, tumori želuca, crijeva, gušterače; resekcija želuca i crijeva; opći procesi kao što su groznica, pregrijavanje, hipotermija; s pojačanom peristaltikom zbog poremećaja neuroendokrine regulacije. Svi gore navedeni razlozi dovode do nedostatka hidrolitičkih enzima ili ubrzanja peristaltike kada peptidaze nemaju vremena osigurati razgradnju proteina.

Neprobavljene bjelančevine idu u debelo crijevo, gdje pod utjecajem mikroflore započinju procesi raspadanja koji dovode do stvaranja aktivnih amina (kadaverin, tiramin, putrescin, histamin) i aromatskih spojeva kao što su indol, skatol, fenol, krezol. Te se otrovne tvari neutraliziraju u jetri spajanjem sa sumpornom kiselinom. U uvjetima naglog porasta procesa raspadanja moguća je opijenost tijela.

Poremećaji apsorpcije uzrokovani su ne samo poremećajima razgradnje, već i nedostatkom ATP-a povezanim s inhibicijom spajanja disanja i oksidativne fosforilacije i blokadom ovog procesa u stijenci tankog crijeva tijekom hipoksije, trovanja floridzinom, monojodoacetatom.

Poremećena razgradnja i apsorpcija bjelančevina, kao i nedovoljan unos bjelančevina u organizam, dovode do proteinskog gladovanja, poremećene sinteze bjelančevina, anemije, hipoproteinemije, sklonosti edemima i imunološkog deficita. Kao rezultat aktivacije sustava hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde i sustava hipotalamus-hipofiza-štitnjača, povećava se stvaranje glukokortikoida i tiroksina koji stimuliraju tkivne proteaze i razgradnju proteina u mišićima, gastrointestinalnom traktu i limfoidnom sustavu. U ovom slučaju aminokiseline mogu poslužiti kao energetski supstrat i, osim toga, intenzivno se izlučuju iz tijela, osiguravajući stvaranje negativne ravnoteže dušika. Mobilizacija proteina jedan je od uzroka distrofije, uključujući mišiće, limfne čvorove i gastrointestinalni trakt, što pogoršava poremećaj razgradnje i apsorpcije proteina.

Prilikom apsorpcije necijepljenog proteina moguća je alergizacija tijela. Tako, umjetno hranjenje djece često dovodi do alergizacije tijela u odnosu na proteine kravlje mlijeko i drugi proteinski proizvodi. Uzroci, mehanizmi i posljedice poremećaja razgradnje i apsorpcije proteina prikazani su na shemi 8.

Shema 8. Poremećaji hidrolize i apsorpcije proteina
	Poremećaji hidrolize	Poremećaji apsorpcije
Uzroci	Upale, tumori, resekcija želuca i crijeva, pojačana peristaltika (živčani utjecaji, smanjena kiselost želuca, uzimanje nekvalitetne hrane)
Mehanizmi	Nedostatak endopeptidaza (pepsin, tripsin, kimotripsin) i egzopeptidaza (karbo-, amino- i dipeptidaza)	Nedostatak ATP-a (apsorpcija aminokiselina je aktivan proces i odvija se uz sudjelovanje ATP-a)
Posljedice	Proteinsko gladovanje -> hipoproteinemija, edem, anemija; poremećaj imuniteta -> sklonost k infektivni procesi; proljev, poremećaj transporta hormona. Aktivacija katabolizma proteina -> atrofija mišića, limfnih čvorova, gastrointestinalni trakt s naknadnim pogoršanjem poremećaja u procesima hidrolize i apsorpcije ne samo proteina, vitamina, već i drugih tvari; negativna ravnoteža dušika. Apsorpcija necijepljenog proteina -> alergizacija tijela. Kada neprobavljene bjelančevine uđu u debelo crijevo, ubrzavaju se procesi bakterijske razgradnje (truljenja) uz stvaranje amina (histamin, tiramin, kadaverin, putrescin) i aromatskih toksičnih spojeva (indol, fenol, krezol, skatol)

Ova vrsta patoloških procesa uključuje insuficijenciju sinteze, pojačanu razgradnju bjelančevina i poremećaje u pretvorbi aminokiselina u tijelu.

• Poremećaj sinteze proteina.

  Biosinteza proteina odvija se na ribosomima. Uz sudjelovanje prijenosne RNA i ATP, na ribosomima se formira primarni polipeptid u kojem je slijed aminokiselina određen DNA. U jetri se odvija sinteza albumina, fibrinogena, protrombina, alfa i beta globulina; Gama globulini nastaju u stanicama retikuloendotelnog sustava. Poremećaji sinteze proteina opažaju se tijekom gladovanja proteina (kao rezultat gladovanja ili poremećene razgradnje i apsorpcije), s oštećenjem jetre (poremećaji cirkulacije, hipoksija, ciroza, toksično-infektivne lezije, nedostatak anaboličkih hormona). Važan razlog je nasljedno oštećenje B-imunosnog sustava, pri čemu je u dječaka blokirano stvaranje gamaglobulina (nasljedna agamaglobulinemija).

  Nedovoljna sinteza proteina dovodi do hipoproteinemije, oslabljenog imuniteta, distrofični procesi u stanicama se zgrušavanje krvi može usporiti zbog smanjenja fibrinogena i protrombina.

  Povećanje sinteze proteina uzrokovano je prekomjernom proizvodnjom inzulina, androgena i somatotropina. Dakle, s tumorom hipofize koji uključuje eozinofilne stanice, formira se višak somatotropina, što dovodi do aktivacije sinteze proteina i povećanih procesa rasta. Ako dođe do prekomjernog stvaranja somatotropina u organizmu s nedovršenim rastom, tada se ubrzava rast tijela i organa, što se očituje u obliku gigantizma i makrosomije. Ako se kod odraslih javlja pojačano lučenje somatotropina, tada povećanje sinteze proteina dovodi do rasta izbočenih dijelova tijela (šake, stopala, nos, uši, obrve, donja čeljust itd.). Taj se fenomen naziva akromegalija (od grčkog acros - vrh, megalos - velik). S tumorom retikularne zone kore nadbubrežne žlijezde, urođena mana stvaranje hidrokortizona, kao i tumora testisa, pojačava se stvaranje androgena i aktivira sinteza proteina, što se očituje povećanjem volumena mišića i ranim stvaranjem sekundarnih spolnih obilježja. Povećana sinteza proteina uzrok je pozitivne ravnoteže dušika.

  Tijekom alergijskih i autoalergijskih procesa dolazi do povećanja sinteze imunoglobulina.

  U nekim slučajevima moguće je poremetiti sintezu proteina i formirati proteine ​​koji se inače ne nalaze u krvi. Taj se fenomen naziva paraproteinemija. Paraproteinemija se opaža kod mijeloma, Waldenströmove bolesti i nekih gamopatija.

  Za reumu, tešku upalni procesi, infarkt miokarda, hepatitis, sintetizira se novi, tzv. C-reaktivni protein. Nije imunoglobulin, iako je njegov izgled posljedica reakcije tijela na proizvode oštećenja stanica.

• Povećana razgradnja proteina.

  S proteinskim gladovanjem, izolirano povećanje stvaranja tiroksina i glukokortikoida (hipertireoza, sindrom i Cushingova bolest), aktiviraju se tkivni katepsini i razgradnja proteina, prvenstveno u stanicama poprečno-prugaste muskulature, limfnih čvorova i gastrointestinalnog trakta. Nastale aminokiseline se u prekomjernoj količini izlučuju mokraćom, što pridonosi stvaranju negativne ravnoteže dušika. Prekomjerna proizvodnja tiroksina i glukokortikoida također se očituje oslabljenim imunitetom i povećanom osjetljivošću na infektivne procese, distrofijom različitih organa (poprečno-prugasti mišići, srce, limfni čvorovi, gastrointestinalni trakt).

  Promatranja pokazuju da se u tri tjedna u tijelu odrasle osobe proteini obnavljaju napola korištenjem aminokiselina primljenih iz hrane te razgradnjom i ponovnom sintezom. Prema McMurrayu (1980.), u ravnoteži dušika dnevno se sintetizira 500 g bjelančevina, tj. 5 puta više od onoga što dolazi iz hrane. To se može postići ponovnom upotrebom aminokiselina, uključujući one nastale tijekom razgradnje proteina u tijelu.

  Procesi pospješivanja sinteze i razgradnje proteina i njihove posljedice u organizmu prikazani su u shemama 9 i 10.

  Shema 10. Neravnoteža dušika
  	Pozitivna ravnoteža dušika	Negativna ravnoteža dušika
  Uzroci	Povećanje sinteze i, kao posljedica toga, smanjenje izlučivanja dušika iz tijela (tumori hipofize, retikularna zona kore nadbubrežne žlijezde).	Prevladavanje razgradnje proteina u tijelu i, kao rezultat toga, oslobađanje dušika u većim količinama u odnosu na unos.
  Mehanizmi	Jačanje proizvodnje i lučenja hormona koji osiguravaju sintezu proteina (inzulin, somatotropin, androgeni hormoni).	Povećana proizvodnja hormona koji stimuliraju katabolizam proteina aktiviranjem tkivnih katepeina (tiroksin, glukokortikoidi).
  Posljedice	Ubrzanje procesa rasta, preuranjeni pubertet.	Distrofija, uključujući gastrointestinalni trakt, oslabljen imunitet.

• Poremećaji u pretvorbi aminokiselina.

  Tijekom intersticijalnog metabolizma aminokiseline prolaze kroz transaminaciju, deaminaciju i dekarboksilaciju. Transaminacija je usmjerena na stvaranje novih aminokiselina prijenosom amino skupine na keto kiselinu. Akceptor amino skupina većine aminokiselina je alfa-ketoglutarna kiselina, koja se pretvara u glutaminsku kiselinu. Potonji opet može donirati amino skupinu. Ovaj proces kontroliraju transaminaze, čiji je koenzim piridoksal fosfat, derivat vitamina B 6 (piridoksin). Transaminaze se nalaze u citoplazmi i mitohondrijima. Donator amino skupina je glutaminska kiselina, smještena u citoplazmi. Iz citoplazme glutaminska kiselina ulazi u mitohondrije.

  Inhibicija reakcija transaminacije javlja se tijekom hipoksije, nedostatka vitamina B6, uključujući supresiju crijevne mikroflore sulfonamidima i ftivazidom, koji djelomično sintetizira vitamin B6, kao i tijekom toksično-infektivnih lezija jetre.

  U slučaju teških oštećenja stanica s nekrozom (infarkt, hepatitis, pankreatitis), transaminaze iz citoplazme ulaze velike količine u krv. Da, kada akutni hepatitis, prema McMurray (1980), aktivnost glutamat-alanin transferaze u krvnom serumu povećava se 100 puta.

  Glavni proces koji dovodi do razgradnje aminokiselina (njihove razgradnje) je neaminacija, u kojoj se pod utjecajem enzima aminooksidaze stvaraju amonijak i ketokiselina, koji se dalje pretvaraju u ciklusu trikarboksilnih kiselina u C0 2 i H 2 0. Hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokiraju razgradnju aminokiselina duž ovog puta, što pridonosi njihovom povećanju u krvi (aminoacidemija) i izlučivanju urinom (aminoacidurija). Obično, kada je deaminacija blokirana, neke aminokiseline prolaze kroz dekarboksilaciju uz stvaranje niza biološki aktivnih amina - histamin, serotonin, gama-amino-maslačna kiselina, tiramin, DOPA, itd. Dekarboksilacija je inhibirana hipertireozom i viškom glukokortikoida.

Kao rezultat deaminacije aminokiselina nastaje amonijak koji ima snažno citotoksično djelovanje, posebno za stanice živčanog sustava. Tijelo je formiralo niz kompenzacijski procesi, osiguravajući vezanje amonijaka. Jetra sintetizira ureu iz amonijaka, koji je relativno bezopasan proizvod. Amonijak se veže u citoplazmi stanica glutaminska kiselina uz stvaranje glutamina. Taj se proces naziva amidacija. U bubrezima se amonijak spaja s vodikovim ionom i izlučuje urinom u obliku amonijevih soli. Ovaj proces, nazvan amoniogeneza, također je važan fiziološki mehanizam usmjeren na održavanje acidobazne ravnoteže.

Dakle, kao rezultat deaminacije i sintetskih procesa u jetri, nastaju krajnji produkti metabolizma dušika kao što su amonijak i urea. Tijekom pretvorbe u ciklusu trikarboksilnih kiselina produkata metabolizma intersticijalnih proteina - acetil koenzima-A, alfa-ketoglutarata, sukcinil koenzima-A, fumarata i oksaloacetata - nastaju ATP, voda i CO 2 .

Krajnji proizvodi metabolizma dušika izlučuju se iz tijela na različite načine: urea i amonijak - uglavnom s urinom; vode kroz mokraću, kroz pluća i znojenjem; CO 2 - uglavnom kroz pluća te u obliku soli u mokraći i znoju. Ove neproteinske tvari koje sadrže dušik čine rezidualni dušik. Normalno, njegov sadržaj u krvi je 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Glavna pojava poremećaja stvaranja i izlučivanja krajnjih produkata metabolizma bjelančevina je povećanje neproteinskog dušika u krvi (hiperazotemija). Ovisno o podrijetlu, hiperazotemija se dijeli na proizvodnu (hepatičnu) i retencijsku (renalnu).

Produktivna hiperazotemija uzrokovana je oštećenjem jetre (upala, intoksikacija, ciroza, poremećaji cirkulacije), hipoproteinemija. U tom slučaju, sinteza ureje je poremećena, a amonijak se nakuplja u tijelu, stvarajući citotoksični učinak.

Retencijska hiperazotemija nastaje kod oštećenja bubrega (upala, poremećaji cirkulacije, hipoksija) ili poremećenog otjecanja mokraće. To dovodi do kašnjenja i povećanja zaostalog dušika u krvi. Ovaj proces kombiniran je s aktivacijom alternativnih putova za oslobađanje produkata dušika (kroz kožu, gastrointestinalni trakt, pluća). Uz retencijsku hiperazotemiju, povećanje rezidualnog dušika događa se uglavnom zbog nakupljanja uree.

Poremećaji u stvaranju ureje i oslobađanju dušikovih produkata praćeni su poremećajem ravnoteže vode i elektrolita, disfunkcijom organa i tjelesnih sustava, osobito živčanog sustava. Moguć je razvoj jetrene ili uremijske kome.

Uzroci hiperazotemije, mehanizmi i promjene u tijelu prikazani su na dijagramu 11.

Shema 11. Poremećaji u stvaranju i izlučivanju krajnjih produkata metabolizma proteina
HIPERAZOTEMIJA
	Hepatična (produktivna)	Bubrežna (retencija)
Uzroci	Oštećenje jetre (opijanje, ciroza, poremećaji cirkulacije), gladovanje proteina	Poremećeno stvaranje uree u jetri
Mehanizmi	Upala bubrega, poremećaji cirkulacije, smetnje u otjecanju mokraće	Nedovoljno izlučivanje dušičnih produkata urinom
Promjene u tijelu	Posljedice- Disfunkcija organa i sustava, osobito živčanog sustava. Moguć je razvoj jetrene ili uremijske kome. Mehanizmi kompenzacije- Amidacija u stanicama, amoniogeneza u bubrezima, otpuštanje dušičnih produkata alternativnim putovima (kroz kožu, sluznice, gastrointestinalni trakt)

Izvor: Ovsyannikov V.G. Patološka fiziologija, tipično patoloških procesa. Tutorial. ur. Rostovsko sveučilište, 1987. - 192 str.