Bolesti uzrokovane poremećenom sintezom funkcionalnih proteina. Humoralne promjene kod epilepsije

Poznato je da se proteini hidrolizuju pod utjecajem endo- i egzopeptidaza koje nastaju u želucu, gušterači i crijevima. Endopeptidaze (pepsin, tripsin i kimotripsin) uzrokuju razgradnju proteina u njegovom srednjem dijelu na albumin i peptone. Egzopeptidaze (karbopeptidaze, aminopeptidaze i dipeptidaze), formirane u gušterači i tankom crijevu, osiguravaju cijepanje terminalnih dijelova proteinskih molekula i njihovih produkata razgradnje u aminokiseline, čija se apsorpcija događa u tankom crijevu uz sudjelovanje ATP-a.

Poremećaji hidrolize proteina mogu biti uzrokovani mnogim razlozima: upale, tumori želuca, crijeva, gušterače; resekcija želuca i crijeva; opći procesi kao što su groznica, pregrijavanje, hipotermija; s pojačanom peristaltikom zbog poremećaja neuroendokrine regulacije. Svi gore navedeni razlozi dovode do nedostatka hidrolitičkih enzima ili ubrzanja peristaltike kada peptidaze nemaju vremena osigurati razgradnju proteina.

Neprobavljene bjelančevine ulaze u debelo crijevo, gdje pod utjecajem mikroflore započinju procesi truljenja koji dovode do stvaranja aktivnih amina (kadaverin, tiramin, putrescin, histamin) i aromatskih spojeva kao što su indol, skatol, fenol, krezol. ove otrovne tvari neutraliziraju se u jetri spajanjem sa sumpornom kiselinom. U uvjetima naglog porasta procesa raspadanja moguća je opijenost tijela.

Poremećaji apsorpcije uzrokovani su ne samo poremećajima razgradnje, već i nedostatkom ATP-a povezanim s inhibicijom spajanja disanja i oksidativne fosforilacije i blokadom ovog procesa u stijenci tankog crijeva tijekom hipoksije, trovanja floridzinom, monojodoacetatom.

Poremećena razgradnja i apsorpcija bjelančevina, kao i nedovoljan unos bjelančevina u organizam, dovode do proteinskog gladovanja, poremećene sinteze bjelančevina, anemije, hipoproteinemije, sklonosti edemima i imunološkog deficita. Kao rezultat aktivacije sustava hipotalamus-hipofiza-kora nadbubrežne žlijezde i sustava hipotalamus-hipofiza-štitnjača, povećava se stvaranje glukokortikoida i tiroksina koji stimuliraju tkivne proteaze i razgradnju proteina u mišićima, gastrointestinalnom traktu i limfoidnom sustavu. U ovom slučaju aminokiseline mogu poslužiti kao energetski supstrat i, osim toga, intenzivno se izlučuju iz tijela, osiguravajući stvaranje negativne ravnoteže dušika. Mobilizacija proteina jedan je od uzroka distrofije, uključujući mišiće, limfne čvorove i gastrointestinalni trakt, što pogoršava poremećaj razgradnje i apsorpcije proteina.

Prilikom apsorpcije necijepljenog proteina moguća je alergizacija tijela. Dakle, umjetno hranjenje djece često dovodi do alergizacije tijela u odnosu na proteine kravlje mlijeko i drugi proteinski proizvodi. Uzroci, mehanizmi i posljedice poremećaja razgradnje i apsorpcije proteina prikazani su na shemi 8.

Shema 8. Poremećaji hidrolize i apsorpcije proteina
	Poremećaji hidrolize	Poremećaji apsorpcije
Uzroci	Upale, tumori, resekcija želuca i crijeva, pojačana peristaltika (živčani utjecaji, smanjena kiselost želuca, uzimanje nekvalitetne hrane)
Mehanizmi	Nedostatak endopeptidaza (pepsin, tripsin, kimotripsin) i egzopeptidaza (karbo-, amino- i dipeptidaza)	Nedostatak ATP-a (apsorpcija aminokiselina je aktivan proces i odvija se uz sudjelovanje ATP-a)
Posljedice	Proteinsko gladovanje -> hipoproteinemija, edem, anemija; oslabljen imunitet -> osjetljivost na zarazne procese; proljev, poremećaj transporta hormona. Aktivacija katabolizma proteina -> atrofija mišića, limfnih čvorova, gastrointestinalnog trakta s naknadnim pogoršanjem poremećaja u procesima hidrolize i apsorpcije ne samo proteina, vitamina, već i drugih tvari; negativna ravnoteža dušika. Apsorpcija necijepljenog proteina -> alergizacija tijela. Kada neprobavljene bjelančevine uđu u debelo crijevo, ubrzavaju se procesi bakterijske razgradnje (truljenja) uz stvaranje amina (histamin, tiramin, kadaverin, putrescin) i aromatskih toksičnih spojeva (indol, fenol, krezol, skatol)

Ova vrsta patoloških procesa uključuje insuficijenciju sinteze, pojačanu razgradnju bjelančevina i poremećaje u pretvorbi aminokiselina u tijelu.

• Poremećaj sinteze proteina.

  Biosinteza proteina odvija se na ribosomima. Uz sudjelovanje prijenosne RNA i ATP, na ribosomima se formira primarni polipeptid u kojem je slijed aminokiselina određen DNA. U jetri se odvija sinteza albumina, fibrinogena, protrombina, alfa i beta globulina; Gama globulini nastaju u stanicama retikuloendotelnog sustava. Poremećaji sinteze proteina opažaju se tijekom gladovanja proteina (kao rezultat gladovanja ili poremećene razgradnje i apsorpcije), s oštećenjem jetre (poremećaji cirkulacije, hipoksija, ciroza, toksično-infektivne lezije, nedostatak anaboličkih hormona). Važan razlog je nasljedno oštećenje B-imunosnog sustava, pri čemu je u dječaka blokirano stvaranje gamaglobulina (nasljedna agamaglobulinemija).

  Nedovoljna sinteza proteina dovodi do hipoproteinemije, slabljenja imuniteta, degenerativnih procesa u stanicama, a moguće je i usporavanje zgrušavanja krvi zbog smanjenja fibrinogena i protrombina.

  Povećanje sinteze proteina uzrokovano je prekomjernom proizvodnjom inzulina, androgena i somatotropina. Dakle, s tumorom hipofize koji uključuje eozinofilne stanice, formira se višak somatotropina, što dovodi do aktivacije sinteze proteina i povećanih procesa rasta. Ako dođe do prekomjernog stvaranja somatotropina u organizmu s nedovršenim rastom, tada se ubrzava rast tijela i organa, što se očituje u obliku gigantizma i makrosomije. Ako se kod odraslih javlja pojačano lučenje somatotropina, tada povećanje sinteze proteina dovodi do rasta izbočenih dijelova tijela (šake, stopala, nos, uši, obrve, donja čeljust itd.). Taj se fenomen naziva akromegalija (od grčkog acros - vrh, megalos - velik). Kod tumora retikularne zone kore nadbubrežne žlijezde, urođenog defekta u stvaranju hidrokortizona, kao i kod tumora testisa, pojačava se stvaranje androgena i aktivira se sinteza proteina, što se očituje povećanjem mišićne mase. volumen i rano formiranje sekundarnih spolnih obilježja. Povećana sinteza proteina uzrok je pozitivne ravnoteže dušika.

  Tijekom alergijskih i autoalergijskih procesa dolazi do povećanja sinteze imunoglobulina.

  U nekim slučajevima moguće je poremetiti sintezu proteina i formirati proteine ​​koji se inače ne nalaze u krvi. Taj se fenomen naziva paraproteinemija. Paraproteinemija se opaža kod mijeloma, Waldenströmove bolesti i nekih gamopatija.

  Kod reume, teških upalnih procesa, infarkta miokarda, hepatitisa sintetizira se novi, tzv. C-reaktivni protein. Nije imunoglobulin, iako je njegov izgled posljedica reakcije tijela na proizvode oštećenja stanica.

• Povećana razgradnja proteina.

  S proteinskim gladovanjem, izolirano povećanje stvaranja tiroksina i glukokortikoida (hipertireoza, sindrom i Cushingova bolest), aktiviraju se tkivni katepsini i razgradnja proteina, prvenstveno u stanicama poprečno-prugaste muskulature, limfnih čvorova i gastrointestinalnog trakta. Nastale aminokiseline se u prekomjernoj količini izlučuju mokraćom, što pridonosi stvaranju negativne ravnoteže dušika. Prekomjerna proizvodnja tiroksina i glukokortikoida također se očituje oslabljenim imunitetom i povećanom osjetljivošću na infektivne procese, distrofijom različitih organa (poprečno-prugasti mišići, srce, limfni čvorovi, gastrointestinalni trakt).

  Promatranja pokazuju da se u tri tjedna u tijelu odrasle osobe proteini obnavljaju napola korištenjem aminokiselina primljenih iz hrane te razgradnjom i ponovnom sintezom. Prema McMurrayu (1980.), u ravnoteži dušika dnevno se sintetizira 500 g bjelančevina, tj. 5 puta više od onoga što dolazi iz hrane. To se može postići ponovnom upotrebom aminokiselina, uključujući one nastale tijekom razgradnje proteina u tijelu.

  Procesi pospješivanja sinteze i razgradnje proteina i njihove posljedice u organizmu prikazani su u shemama 9 i 10.

  Shema 10. Neravnoteža dušika
  	Pozitivna ravnoteža dušika	Negativna ravnoteža dušika
  Uzroci	Povećanje sinteze i, kao posljedica toga, smanjenje izlučivanja dušika iz tijela (tumori hipofize, retikularna zona kore nadbubrežne žlijezde).	Prevladavanje razgradnje proteina u tijelu i, kao rezultat toga, oslobađanje dušika u većim količinama u odnosu na unos.
  Mehanizmi	Jačanje proizvodnje i lučenja hormona koji osiguravaju sintezu proteina (inzulin, somatotropin, androgeni hormoni).	Povećana proizvodnja hormona koji stimuliraju katabolizam proteina aktiviranjem tkivnih katepeina (tiroksin, glukokortikoidi).
  Posljedice	Ubrzanje procesa rasta, preuranjeni pubertet.	Distrofija, uključujući gastrointestinalni trakt, oslabljen imunitet.

• Poremećaji u pretvorbi aminokiselina.

  Tijekom intersticijalnog metabolizma aminokiseline prolaze kroz transaminaciju, deaminaciju i dekarboksilaciju. Transaminacija je usmjerena na stvaranje novih aminokiselina prijenosom amino skupine na keto kiselinu. Akceptor amino skupina većine aminokiselina je alfa-ketoglutarna kiselina, koja se pretvara u glutaminsku kiselinu. Potonji opet može donirati amino skupinu. Ovaj proces kontroliraju transaminaze, čiji je koenzim piridoksal fosfat, derivat vitamina B 6 (piridoksin). Transaminaze se nalaze u citoplazmi i mitohondrijima. Donator amino skupina je glutaminska kiselina, smještena u citoplazmi. Iz citoplazme glutaminska kiselina ulazi u mitohondrije.

  Inhibicija reakcija transaminacije javlja se tijekom hipoksije, nedostatka vitamina B6, uključujući supresiju crijevne mikroflore sulfonamidima i ftivazidom, koji djelomično sintetizira vitamin B6, kao i tijekom toksično-infektivnih lezija jetre.

  U slučaju teških oštećenja stanica s nekrozom (infarkt, hepatitis, pankreatitis), transaminaze iz citoplazme ulaze u krv u velikim količinama. Tako se kod akutnog hepatitisa, prema McMurray (1980), aktivnost glutamat-alanin transferaze u krvnom serumu povećava 100 puta.

  Glavni proces koji dovodi do razgradnje aminokiselina (njihove razgradnje) je neaminacija, u kojoj se pod utjecajem enzima aminooksidaze stvaraju amonijak i ketokiselina, koji se dalje pretvaraju u ciklusu trikarboksilnih kiselina u C0 2 i H 2 0. Hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2 , B 6 blokiraju razgradnju aminokiselina duž ovog puta, što pridonosi njihovom povećanju u krvi (aminoacidemija) i izlučivanju urinom (aminoacidurija). Obično, kada je deaminacija blokirana, neke aminokiseline prolaze kroz dekarboksilaciju uz stvaranje niza biološki aktivnih amina - histamin, serotonin, gama-amino-maslačna kiselina, tiramin, DOPA, itd. Dekarboksilacija je inhibirana hipertireozom i viškom glukokortikoida.

Kao rezultat deaminacije aminokiselina nastaje amonijak koji ima snažno citotoksično djelovanje, posebno za stanice živčanog sustava. Tijelo je formiralo niz kompenzacijski procesi, osiguravajući vezanje amonijaka. Jetra sintetizira ureu iz amonijaka, koji je relativno bezopasan proizvod. U citoplazmi stanica amonijak je vezan za glutaminsku kiselinu pri čemu nastaje glutamin. Taj se proces naziva amidacija. U bubrezima se amonijak spaja s vodikovim ionom i izlučuje urinom u obliku amonijevih soli. Ovaj proces, nazvan amoniogeneza, također je važan fiziološki mehanizam usmjeren na održavanje acidobazne ravnoteže.

Dakle, kao rezultat deaminacije i sintetskih procesa u jetri, nastaju krajnji produkti metabolizma dušika kao što su amonijak i urea. Tijekom pretvorbe u ciklusu trikarboksilnih kiselina produkata metabolizma intersticijalnih proteina - acetil koenzima-A, alfa-ketoglutarata, sukcinil koenzima-A, fumarata i oksaloacetata - nastaju ATP, voda i CO 2 .

Krajnji proizvodi metabolizma dušika izlučuju se iz tijela na različite načine: urea i amonijak - uglavnom s urinom; vode kroz mokraću, kroz pluća i znojenjem; CO 2 - uglavnom kroz pluća te u obliku soli u mokraći i znoju. Ove neproteinske tvari koje sadrže dušik čine rezidualni dušik. Normalno, njegov sadržaj u krvi je 20-40 mg% (14,3-28,6 mmol / l).

Glavna pojava poremećaja stvaranja i izlučivanja krajnjih produkata metabolizma bjelančevina je povećanje neproteinskog dušika u krvi (hiperazotemija). Ovisno o podrijetlu, hiperazotemija se dijeli na proizvodnu (hepatičnu) i retencijsku (renalnu).

Produktivna hiperazotemija uzrokovana je oštećenjem jetre (upala, intoksikacija, ciroza, poremećaji cirkulacije), hipoproteinemija. U tom slučaju, sinteza ureje je poremećena, a amonijak se nakuplja u tijelu, stvarajući citotoksični učinak.

Retencijska hiperazotemija nastaje kod oštećenja bubrega (upala, poremećaji cirkulacije, hipoksija) ili poremećenog otjecanja mokraće. To dovodi do kašnjenja i povećanja zaostalog dušika u krvi. Ovaj proces kombiniran je s aktivacijom alternativnih putova za oslobađanje produkata dušika (kroz kožu, gastrointestinalni trakt, pluća). Uz retencijsku hiperazotemiju, povećanje rezidualnog dušika događa se uglavnom zbog nakupljanja uree.

Poremećaji u stvaranju ureje i oslobađanju dušikovih produkata praćeni su poremećajima ravnoteže vode i elektrolita, disfunkcijom organa i tjelesnih sustava, osobito živčani sustav. Moguć je razvoj jetrene ili uremijske kome.

Uzroci hiperazotemije, mehanizmi i promjene u tijelu prikazani su na dijagramu 11.

Shema 11. Poremećaji u stvaranju i izlučivanju krajnjih produkata metabolizma proteina
HIPERAZOTEMIJA
	Hepatična (produktivna)	Bubrežna (retencija)
Uzroci	Oštećenje jetre (opijanje, ciroza, poremećaji cirkulacije), gladovanje proteina	Poremećeno stvaranje uree u jetri
Mehanizmi	Upala bubrega, poremećaji cirkulacije, smetnje u otjecanju mokraće	Nedovoljno izlučivanje dušičnih produkata urinom
Promjene u tijelu	Posljedice- Disfunkcija organa i sustava, osobito živčanog sustava. Moguć je razvoj jetrene ili uremijske kome. Mehanizmi kompenzacije- Amidacija u stanicama, amoniogeneza u bubrezima, otpuštanje dušičnih produkata alternativnim putovima (kroz kožu, sluznice, gastrointestinalni trakt)

Izvor: Ovsyannikov V.G. Patološka fiziologija, tipična patoloških procesa. Tutorial. ur. Sveučilište Rostov, 1987. - 192 str.

Znanstvenici su otkrili da povećanje proizvodnje proteina koji je uključen u formiranje dugoročnog pamćenja sprječava napadaje epilepsije. Tijekom istraživanja znanstvenici su pomoću genetskog inženjeringa uspjeli značajno povećati sintezu proteina. eEF2 kod laboratorijskih miševa. Veza između djelovanja ovog proteina i epilepsije do sada nije bila poznata, što daje nadu za razvoj novih mogućnosti u liječenju bolesti.

Studija je provedena na Sveučilištu u Haifi (Izrael) zajedno sa znanstvenicima sa Sveučilišta u Milanu i nekoliko drugih europska sveučilišta. Profesor Coby Rosenblum, glavni istraživač studije, rekao je: "Promjenom genetskog koda uspjeli smo spriječiti da miševi koji bi bili rođeni s tim stanjem razviju epilepsiju, kao i izliječiti miševe koji su već imali to stanje."

Epilepsija je neurološka bolest kod koje dolazi do iznenadne i nekontrolirane aktivnosti u živčanim stanicama kore velikog mozga, što rezultira epileptičkim napadajima različite učestalosti i snage. Lijekovi koji se danas koriste za liječenje epilepsije mogu eliminirati ili smanjiti broj napadaja bolesti samo kod nekih bolesnika. U nekim slučajevima pribjegavaju minimalno invazivnim neurokirurškim operacijama, koje daju dobri rezultati. Međutim, oni se također ne moraju koristiti za sve pacijente.

Zanimljivo je da su izraelski znanstvenici isprva planirali provesti studiju kojom bi proučavali mehanizme koji utječu na formiranje dugoročnog pamćenja. Cilj znanstvenika bio je proučiti molekularne mehanizme koji pridonose stvaranju dugoročnog pamćenja, a nalaze se u hipotalamusu (dijelu mozga). Kako bi to učinili, usredotočili su se na proučavanje proteina eEF2, koji sudjeluje u procesima formiranja pamćenja i stvaranja novih stanica živčanog sustava. Koristeći metode genetskog inženjeringa, znanstvenici su uspjeli postići povećanu proizvodnju proteina, što je dovelo do promjene aktivnosti živčanih stanica odgovornih za nastanak epileptičkih napadaja.

Kako bi se ispitalo kako proizvodnja ovog proteina utječe na razvoj epileptičkih napada, miševi su podijeljeni u dvije skupine. Prva skupina imala je mutaciju gena i, sukladno tome, intenzivno proizvodila proteine eEF2, a druga kontrolna skupina miševa bila je bez ikakvih genetskih promjena. Znanstvenici su miševima iz obje skupine ubrizgali otopinu koja uzrokuje epileptičkih napadaja. To je dovelo do epileptičkih napadaja kod kontrolnih miševa, ali miševi s genetskom mutacijom nisu razvili znakove epilepsije.

No, znanstvenici tu nisu stali i odlučili su ispitati učinak mutacije kod nasljedne epilepsije. Da bi to učinili, križali su miševe s mutacijom gena eEF2 s miševima koji su imali gen odgovoran za razvoj epilepsije. Prema rezultatima eksperimenta, napadi epilepsije nisu primijećeni kod miševa s mutacijom proteina. Tijekom studije miševi su bili podvrgnuti raznih tekstova, određivanje motoričkih, kognitivnih i bihevioralnih funkcija. Svi su ostali normalni kod miševa koji su imali mutaciju u ovom proteinu.

“Rezultati studije daju nam bolje razumijevanje procesa ekscitacije i inhibicije u hipotalamusu, čiji je poremećaj povezan s različitim patologijama živčanog sustava,” kaže profesor Rosenblum, “Nastavljamo istraživanja u tom smjeru kako bismo bolje razumjeli uzrok razvoja epileptičkih napadaja. To će nam omogućiti stvaranje novih tretmana za ovu bolest u budućnosti.”

Povratak na broj

Epilepsija kod urođenih grešaka metabolizma u djece/

Autori: Nicole I. WOLF, Thomas BAST, Odjel za dječju neurologiju, Sveučilišna dječja bolnica, Heidelberg, Njemačka; Robert SOURTES, stipendija za neurološka istraživanja, Institut za dječje zdravlje, Sveučilišni koledž, London, UK

Sažetak

Iako su urođene pogreške metabolizma dovoljno rijetke da se mogu smatrati uzrokom epilepsije, napadaji su uobičajeni simptomi metaboličkih poremećaja. Kod nekih od ovih poremećaja epilepsija reagira na specifično liječenje dijetom ili dodacima prehrani. Međutim, u većini slučajeva takvo je liječenje neučinkovito, pa je potrebno propisati konvencionalnu antiepileptičku terapiju, koja je također često neučinkovita. Rijetko su tipovi napadaja specifični za određene metaboličke poremećaje i obično se ne bilježe na EEG-u. Za postavljanje dijagnoze potrebno je uzeti u obzir i druge simptome i sindrome, au nekim slučajevima i dodatne metode ispitivanja. Dajemo pregled najvažnijih simptoma epilepsije uzrokovanih urođenim greškama metabolizma, pamćenja, intoksikacijama i poremećajima neurotransmiterskih sustava. Također razmatramo epilepsiju osjetljivu na vitamine i niz drugih metaboličkih poremećaja koji mogu biti slični u patogenezi, te važnost njihovih simptoma za dijagnozu i liječenje.

Ključne riječi

urođene pogreške metabolizma, poremećaji pamćenja, neurotransmiteri, epilepsija osjetljiva na vitamine, epilepsija.

Napadaji su čest simptom velikog broja metaboličkih poremećaja koji se javljaju u neonatalnom razdoblju i djetinjstvu. Ponekad se napadaji javljaju samo dok se ne odredi adekvatno liječenje ili su posljedica akutnog dekompenziranog metaboličkog poremećaja, poput hiperamonijemije ili hipoglikemije. U drugim slučajevima, napadaji su glavna manifestacija bolesti i mogu dovesti do epilepsije otporne na lijekove, kao u jednom od sindroma nedostatka kreatinina i nedostatka gvanidin acetat metiltransferaze (GAMT). U nekim slučajevima metaboličkih poremećaja, epilepsija se može spriječiti rano imenovanje individualno prilagođeno “metaboličko” liječenje, koje je u nekim zemljama uvedeno nakon probira novorođenčadi s fenilketonurijom (PKU) ili nedostatkom biotinidaze. Za neke poremećaje, kao što je celijakija acidurija tip 1 (GA 1), "metaboličku" terapiju treba propisati zajedno s konvencionalnim antiepilepticima; međutim, za mnoge metaboličke poremećaje jedini način uklanjanja napadaja je monoterapija antiepilepticima.

Epilepsija uzrokovana urođenim greškama metabolizma može se klasificirati na različite načine. Jedan od ispravne opcije je korištenje patogenetskih mehanizama za klasifikaciju: napadi mogu biti uzrokovani nedostatkom utroška energije, intoksikacijom, oštećenjem pamćenja, oštećenjem neurotransmiterskih sustava sa slučajevima ekscitacije ili nedostatka inhibicije, ili mogu biti povezani s cerebralnim vaskularnim malformacijama (Tablica 1) . Ostale klasifikacije uzimaju u obzir kliničke manifestacije s naglaskom na semiotiku napadaja, epileptičkih sindroma i njihove manifestacije na EEG-u (tablica 2) ili dob u kojoj je bolest počela (tablica 3). Organiziranje ovih vrsta epilepsija znači identificiranje onih koje odgovaraju i ne reagiraju na isti tretman kao metabolički poremećaji (tablica 4). U ovom pregledu usredotočit ćemo se na patogenezu i njezinu ulogu u dijagnostici i liječenju.

Epilepsija zbog urođenih poremećaja energetskog metabolizma

Mitohondrijski poremećaji

Mitohondrijski poremećaji često se kombiniraju s epilepsijom, iako je malo točnih podataka o ovom području, postoji samo nekoliko publikacija na tu temu. U neonatalnom razdoblju i djetinjstvu epilepsija se otkriva u 20-60% slučajeva svih mitohondrijskih poremećaja. U općoj podskupini, s Leighovim sindromom, epilepsija se otkriva u polovici svih pacijenata. Prema našem iskustvu epilepsija je opća bolest s ranim početkom i izraženim zastojem u psihomotornom razvoju, što je rjeđe u blažim slučajevima bolesti, a kod kojih na MRI prevladavaju bijele inkluzije. Svi napadi manifestiraju se klinički.

Smanjena proizvodnja ATP-a, glavne biokemijske tvari nizvodno od poremećenog dišnog lanca, vjerojatno će uzrokovati nestabilan membranski potencijal i budnost živčanog sustava jer oko 40% neurona zahtijeva Na-K-ATPazu za proizvodnju ATP-a i održavanje membranskog potencijala. Jedna od mutacija mitohondrijske DNA (mtDNA) uzrokuje miokloničku epilepsiju s povremenim crvenim valovima (MREW), s oštećenim metabolizam kalcija, što dovodi do povećane konvulzivne spremnosti. Trenutno se raspravlja o drugom mogućem mehanizmu, a pokazalo se da važnost mitohondrijskog glutamata posreduje u ranoj miokloničkoj encefalopatiji (EME), koja također može biti posljedica neravnoteže ekscitatornih neurotransmitera. Jedan od prvih opisanih mitohondrijskih poremećaja, MEPLE, uzrokovan je mutacijom mitohondrijske tRNA za lizin, prisutan u drugom desetljeću ili kasnije kao progresivna mioklona epilepsija s tipičnim EEG promjenama somatosenzornih potencijala visoke amplitude i fotosenzitivnosti. Klinički, pacijenti doživljavaju kortikalni mioklonus kao i druge vrste napadaja. Još jedan mitohondrijski poremećaj uzrokovan mutacijom mitohondrijske tRNA za leucin, mitohondrijska encefalopatija s laktacidozom i epizodama sličnim moždanom udaru (MELIE), također često rezultira napadajima, posebno tijekom akutnih epizoda sličnih moždanom udaru kada se žarišni napadaji javljaju u zahvaćenim kortikalnim područjima (Slika 1)., što dovodi do žarišnog epistatusa. Ova izražena epileptička aktivnost također je odgovorna za širenje oštećenja koje se vidi u nekim akutnim epizodama.

Na početku mitohondrijske encefalopatije u neonatalnom razdoblju ili u djetinjstvu česti su mioklonički napadaji, ponekad s rijetkim izoliranim kliničkim manifestacijama (drhtanje vjeđa) i dubokom mentalnom retardacijom. EEG uzorci variraju od supresivnih burstova do nepravilnih paroksizama polišiljastih valova tijekom mioklonusa. Međutim, mogu se pojaviti i druge vrste napadaja - tonički, toničko-klonički, parcijalni, hipo- i hipermotorni napadaji ili infantilni grčevi. Jedno je istraživanje pokazalo da 8% sve djece s infantilnim grčevima ima mitohondrijske poremećaje. Epistatus je također primijećen sa ili bez napadaja. Dugotrajna parcijalna epilepsija, kao što je žarišna epilepsija, česta je kod Alpersove bolesti, od kojih su neki slučajevi uzrokovani mutacijom u mitohondrijskoj DNA polimerazi gama uzrokovanoj deplecijom mitohondrija. U djece s ovim simptomom treba posumnjati na Alpersovu bolest i razlikovati je od Ramussenovog encefalitisa.

Nekonvulzivni epistatus ili razvoj hipoaritmije mogu dovesti do postupnog razvoja demencije, koja se može pogrešno zamijeniti s konstantnim i neizlječivim napredovanjem osnovne bolesti, ali se moraju liječiti.

Poremećaji metabolizma kreatina

Poremećaji metabolizma kreatina uključuju tri različita defekta: oštećen transport kreatina u mozak zbog defekta u spregnutom transporteru kreatina i oslabljenu sintezu kreatina zbog defekata u GAMT (gvanidinij acetat metiltransferaza) i AGAT (arginin glicin amidin transferaza). Samo je nedostatak GAMT-a dosljedno povezan s epilepsijom koja je otporna na konvencionalno liječenje (slika 2). Suplementacija kreatinom često rezultira poboljšanjem. Međutim, kod nekih pacijenata smanjenje toksičnih komponenti gvanidin acetata ograničavanjem unosa arginina i suplementacijom ornitina uspjelo je kontrolirati epilepsiju. Osim toga, preventivno liječenje omogućuje sprječavanje pojave neuroloških simptoma. Postoji mnogo vrsta napadaja, oni su raznoliki. Novorođenčad karakterizira Westov sindrom s atipičnim apsansima, astatičnim i generaliziranim toničko-kloničkim napadajima, nakon kojih slijedi opća generalizacija. Takvi nalazi mogu biti normalni čak i kod odraslih bolesnika, ali neki pacijenti imaju abnormalan signal iz bazalnih ganglija. Dijagnoza nedostatka GAMT-a može se dovesti u pitanje biokemijskom detekcijom povećanog izlučivanja gvanidinskih sastojaka mokraćom; Sva tri poremećaja su dopuštena kada spektroskopija protonske magnetske rezonancije mozga ili SMPS otkrije nedostatak slobodnog kreatina ili kreatin fosfata.

Nedostatak GLUT-1

Poremećen transport glukoze u mozak krvlju uzrokovan je mutacijom dominantnog gena za transporter glukoze 1 (GLUT-1). Mutacija se obično javlja de novo, iako je u nekim obiteljima opisano autosomno dominantno nasljeđivanje. Kliničke manifestacije epilepsije rezistentne na lijekove počinju u prvoj godini života i nadopunjuju se razvojem mikrocefalije i intelektualnog oštećenja. Ataksija je čest nalaz, a javljaju se i poremećaji kretanja poput distonije. Simptomi se mogu brzo razviti, a EEG može otkriti povećane generalizirane ili lokalne epileptiformne promjene koje se povlače nakon jela. Cerebralna slika je normalna. Na ovu dijagnozu treba posumnjati ako se otkriju niske razine glukoze u krvi (< 0,46). Диагноз должен быть подтвержден исследованием транспорта глюкозы через мембрану эритроцита (эритроциты переносят также транспортер глюкозы) и анализом genske mutacije. Liječenje je odgovarajuće i uključuje ketogenu dijetu, budući da su ketonska tijela alternativni energetski supstrat za mozak. Različiti antikonvulzivi, osobito fenobarbital, hidroklorid i diazepam, mogu dodatno smanjiti GLUT-1 i ne smiju se koristiti u ovoj bolesti.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je čest i lako ispravljiv metabolički poremećaj koji dovodi do napadaja i stoga je treba isključiti u svih bolesnika s napadajima. Dugotrajni napadaji uzrokovani hipoglikemijom mogu uzrokovati sklerozu hipokampusa i naknadno epilepsiju parijetalnog režnja; u novorođenčadi prevladava oštećenje temporalnog režnja. Hipoglikemija također može uzrokovati određene metaboličke bolesti, kao što su defekti u glukoneogenezi, pa su potrebna daljnja testiranja. Svako dijete s hipoglikemijom treba testirati glukozu u krvi, beta-hidroksibutirat, aminokiseline, acilkarnitin, amonij, inzulin, hormon rasta, kortizol, ketonska tijela u mozgu i organske kiseline.

Disfunkcija živčanog sustava uzrokovana oštećenjem pamćenja

Mnogi poremećaji pamćenja povezani su s epilepsijom i teško ih je liječiti. Epilepsija je vodeći simptom Ty-Sachsove bolesti s mioklonusom, atipičnim apsansnim napadajima i motoričkim napadajima.

Sialidoza tipa 1 dovodi do razvoja progresivne mioklone epilepsije, karakterističan simptom je retinalni simptom “trešnjine koštice”. U različitim neuronskim seroidnim lipofuscinozama (NSL, Battenova bolest) u većini slučajeva javlja se epilepsija. Kod infantilnih oblika (NSL-1) napadaji počinju i završavaju u prvoj godini života i manifestiraju se u obliku miokloničkih, atopijskih i toničko-kloničkih napadaja. EEG pokazuje ranu duboku depresiju. Dijagnoza se potvrđuje brzo napredujućom demencijom i razvojem kompleksa poremećaja kretanja gotovo odmah nakon razvoja epilepsije. MRI s NSL otkriva atrofiju korteksa, cerebeluma i bijele tvari te sekundarni patološki signal iz bijele tvari (slika 3). Elektroretinogrami su vrlo oskudni, a evocirani potencijali brzo nestaju. Blaže varijante slične su juvenilnim oblicima bolesti s kasnim početkom.

Kliničke manifestacije kasnih infantilnih oblika (LID-2) obično se javljaju u drugoj godini života. Razvija se prolazno usporavanje govorne funkcije, no taj razvoj napadaja potaknuo je daljnja istraživanja. Napadaji mogu biti generalizirani, toničko-klonički, atonički i mioklonički; Djeca mogu imati kliničku sliku miokloničko-astatske epilepsije. EEG otkriva šiljke sa sporom fotostimulacijom (slika 4). Otkrivaju se potencijali visoke amplitude s vizualno izazvanim i somatosenzornim odgovorima. Napadi su često otporni na liječenje. Rani klinički dijagnostički simptom je prisutnost aktivnog mioklonusa, koji se može zamijeniti s cerebelarnom ataksijom.

Dijagnoza NSL-1 i NSL-2 trenutačno se temelji na određivanju aktivnosti enzima kao što je palmiteil protein tioesteraza (PTP-1) ili tripeptidil peptidaza (PTP-2) u krvnim mrljama ili bijelim krvnim stanicama ili testovima mutacije gena ( NSL-1, NSL-2, te u kasnim infantilnim varijantama SLN-5, SLN-6, SLN-8). Juvenilni oblik (NSL-3) također uzrokuje razvoj epilepsije, iako se ne razvija odmah i ne spada u rane kliničke simptome.

Toksični učinci

Poremećaj ciklusa ureje

Tijekom rani razvoj hiperamonijemije, konvulzije se često razviju prije nego nastupi duboka koma, osobito u novorođenčadi. Uz dobru metaboličku kontrolu, epilepsija je rijedak simptom kod takvih poremećaja.

Poremećaji metabolizma aminokiselina

Uz neliječenu fenilketonuriju, epilepsija se razvije u otprilike četvrtine do polovice svih bolesnika. Westov sindrom s hipsaritmijom i infantilnim napadajima je najčešći sindrom u novorođenčadi, koji se potpuno povlači kada se prepisuje simptomatska terapija. Napadaji mogu pratiti bolest javorovog sirupa u neonatalnom razdoblju; EEG otkriva "češljasti" ritam, sličan ritmu u središnjim regijama mozga. Kada je propisana odgovarajuća dijeta, epilepsija se ne razvija. Kod nekih rijetkih poremećaja metabolizma aminokiselina epilepsija može biti jedan od glavnih simptoma.

Poremećaji metabolizma organske kiseline

Razne organske acidurije mogu dovesti do napadaja ili epizoda akutne dekompenzacije. Najvažnije su metilmalonska acidemija i propionska acidemija. Uz odgovarajuće liječenje, napadaji su rijetki i odražavaju trajno oštećenje mozga. Kod glutarne acidurije tipa 1 napadaji se mogu razviti u akutnim slučajevima, ali se povlače nakon započinjanja odgovarajućeg liječenja. Kod nedostatka 2-metil-3-hidroksibutirat-CoA dehidrogenaze, koji je nedavno opisan kao kongenitalni poremećaj kiselosti odgovoran za brahiocefaličnu pretilost i poremećaj metabolizma izoleucina, česta je teška epilepsija.

Poremećaji metabolizma purina i pirimidina

U slučajevima nedostatka adenilsukcinata, čiji de novo učinci induciraju sintezu purina, epilepsija se često razvija u prvoj godini života ili u neonatalnom razdoblju. Bolesnici dodatno pokazuju teška psihomotorna oštećenja i autizam. Za ispitivanje urina koristi se modificirani Bratton-Marshall test. Za ovu bolest ne postoji adekvatan tretman, pa je prognoza u većini slučajeva nepovoljna. Napadaji se također razvijaju u polovice svih bolesnika s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze.

Poremećaji neurotransmiterskih sustava

Neketotička hiperglikemija

Obično se ovaj poremećaj nedovoljne razgradnje glicina očituje rano u neonatalnom razdoblju letargijom, hipotenzijom, štucanjem (koje se otkriva prije rođenja), oftalmoplegijom i autonomnim poremećajima. Kako se koma pogoršava, razvijaju se apneja i česti žarišni mioklonički trzaji. Tijekom sljedećih 5 mjeseci (obično više od 3) razvija se teška epilepsija koja se teško liječi s miokloničkim napadajima, u većini slučajeva uključujući infantilne spazme ili parcijalne motoričke napadaje. Također je dokazan razvoj teške mentalne retardacije i tetraplegije. U prvim danima i tjednima EEG pokazuje normalnu pozadinsku aktivnost, ali se pojavljuju područja epileptičkih oštrih valova (tzv. supresivni burstovi), nakon kojih slijedi spora aktivnost visoke amplitude, a zatim hipsaritmija unutar 3 mjeseca ako novorođenče preživi. Dijagnoza se temelji na visoka koncentracija glicina u svim tjelesnim tekućinama i cerebrospinalnoj tekućini (>0,08), što potvrđuje smanjena aktivnost jetrenog sustava za razgradnju glicina. MRI može pokazati normalan izgled ili agenezu ili hipoplaziju corpus callosuma. Glicin je jedan od glavnih inhibitora neurotransmitera u mozgu i leđnoj moždini. Prekomjerna inhibicija struktura mozga i leđne moždine dovodi do prvih simptoma u klinici bolesti. Međutim, glicin također može biti ko-antagonist egzotoksičnog glutamatnog NMDA receptora. U fiziološkim uvjetima koantagonist nije potpuno lociran na NMDA receptoru, a njegovo vezanje je preduvjet za prolaz iona kroz receptor. Pretpostavlja se da višak glicina zasićuje mjesto vezanja koantagonista NMDA receptora, uzrokujući pretjeranu ekscitaciju neurotransmisije i postsinaptičku toksičnost. Uzbudljiv toksični učinak pretjerano aktivan NMDA receptor je očito uzrok epilepsije i dijelom tetraplegije i mentalne retardacije. Specifično liječenje nije prikladno, iako snižavanje razine glicina natrijevim benzoatom osigurava preživljavanje. Neki pacijenti dolaze u terapijska ispitivanja antagonista NMDA s nekim EEG manifestacijama i čestim napadajima. Teška epilepsija u preživjelih pacijenata obično se liječi konvencionalnim antiepileptičkim lijekovima. Valproična kiselina se ne koristi u teoriji jer inhibira sustav razgradnje glicina u jetri.

Poremećaji metabolizma GABA

Nedostatak GABA transaminaze prilično je rijetka patologija, opisana u samo 3 bolesnika. Konvulzije se bilježe od rođenja. Povećava se razina GABA u likvoru i plazmi. Samo su 2 pacijenta preživjela do odrasle dobi. Još nema plana liječenja ove bolesti. Nedostatak sukcinat semialdehid dehidrogenaze uzrokuje tešku mentalnu retardaciju. Gotovo polovica bolesnika razvije epilepsiju i druge neurološke simptome, uglavnom ataksiju. Biokemijski znak je nakupljanje 4-hidroksibutirata u tjelesnim tekućinama. Antiepileptik vagabatrin, koji nepovratno inhibira GABA transaminazu, učinkovit je kod mnogih pacijenata, ali kod nekih može uzrokovati pogoršanje stanja.

Malformacije u mozgu

Među peroksisomalnim poremećajima, teški Zellwegerov sindrom karakteriziraju malformacije cerebralnog korteksa. Česta je polimikrogirija frontalne i operkularne regije, a povremeno se nađe i pahigirija. Tipične su kongenitalne ciste u kaudotalamičkim ganglijima (slika 5). Epilepsija u Zellwegerovom sindromu obično uključuje parcijalne motoričke napadaje, koji se mogu liječiti standardnim antiepileptičkim lijekovima i pokazuju u kojem je dijelu mozga prisutna malformacija. Poremećena O-glikozilacija (Walker-Warburgov sindrom, bolest očnog mišića, bolest mozga, Fukuyamina mišićna distrofija) dovodi do malformacija mozga, uključujući lisencefaliju (slika 6). Bolesnici često imaju napadaje koji su otporni na liječenje. EEG pokazuje abnormalnu beta aktivnost.

Epilepsija ovisna o vitaminima

Epilepsija ovisna o piridoksinu i nedostatak piridoks(am)in fosfat oksigenaze

Fenomen epilepsije ovisne o piridoksinu poznat je od 1954. godine, no njegovu molekularnu osnovu tek je trebalo razjasniti. Čini se da je mogući metabolički marker za ovu bolest pipekolinska kiselina u plazmi i likvoru, koja se povećala prije piridoksina i smanjila tijekom liječenja, iako je još uvijek ispod normale. Proučavajući genetiku, u nekim je obiteljima identificiran lanac, uključujući kromosom 5q-31.

Klasifikacija piridoksin-ovisne epilepsije dijeli se na tipičnu, s ranim početkom, koja se javlja u prvim danima života, i atipičnu, s kasnim početkom, koja se manifestira do 34. godine života. Ako je početak rani, mogu postojati prenatalni napadaji koji se javljaju oko 20 tjedana trudnoće. Neonatalna encefalopatija s povećanom anksioznošću, razdražljivošću i osjetljivošću na vanjski podražaji. Može biti popraćena sustavnim oštećenjima, poput sindroma respiratornog distresa, mučnine, abdominalnih poremećaja i metaboličke acidoze. Mnogi napadaji počinju u prvim danima života i ne reagiraju na standardno liječenje. Mogu se uočiti strukturne abnormalnosti mozga, kao što je hipoplazija stražnjeg dijela corpus callosuma, cerebralna hipoplazija ili hidrocefalus, i drugi poremećaji, kao što su krvarenja ili organske lezije bijele tvari mozga. Otkriva se jasna (do minuta) reakcija u obliku prestanka konvulzivne aktivnosti na intravensku primjenu 100 mg piridoksina. Međutim, u 20% novorođenčadi s epilepsijom ovisnom o piridoksinu prva doza piridoksina može izazvati depresiju: ​​novorođenčad postaje hipotonična i spava nekoliko sati, rjeđe se razvijaju apneja i disfunkcija. kardio-vaskularnog sustava i izoelektrični uzorak na EEG-u. Cerebralna depresija od prve doze piridoksina je češća kada se novorođenčadi propisuju antikonvulzivi.

Naprotiv, s epilepsijom ovisnom o piridoksinu s kasnim početkom, ne razvijaju se encefalopatija i strukturni poremećaji mozga. U djece starije od 3 godine napadaji se razvijaju u bilo kojoj godini života. Često se razvijaju u kontekstu febrilnih stanja i mogu se transformirati u epistatus. Obično antiepileptički lijekovi imaju pozitivan učinak, ali tada još uvijek postaje teško kontrolirati te napadaje. Piridoksin u dnevna doza 100 mg per os osigurava prestanak konvulzivne aktivnosti tijekom 2 dana. S epilepsijom ovisnom o piridoksinu s kasnim početkom, ne opaža se cerebralna depresija.

Trenutno je jedina potvrda dijagnoze epilepsije ovisne o piridoksinu prestanak napadaja kada se propisuje piridoksin. Liječenje je doživotno, a dnevna doza piridoksina je 15-500 mg/kg. Trajni simptom epilepsije ovisne o piridoksinu jesu poteškoće s učenjem, osobito pri učenju jezika. Prekid liječenja od nekoliko mjeseci ili godina uzrokuje razvoj teških poremećaja kretanja, poteškoća u učenju i senzornih poremećaja. Svakom novorođenčetu s napadajima, čak i onom s dijagnosticiranom perinatalnom asfiksijom ili sepsom, mora se propisati piridoksin.

Piridoks(am)in fosfat oksidaza (PPO) katalizira pretvorbu piridoksin fosfata u aktivni kofaktor, piridoksal fosfat. Nedostatak PPO uzrokuje neonatalne napadaje, slične onima kod epilepsije s nedostatkom piridoksina u ranoj fazi, ali se oni ne mogu liječiti piridoksinom, već se liječe piridoksal fosfatom u dnevnoj dozi od 10-50 mg/kg. Piridoksal fosfat je kofaktor za razne enzime u sintezi neurotransmitera i razgradnji treonina i glicina. Biokemijski biljeg bolesti je smanjenje koncentracije homovanilne kiseline i 5-hidroksiindol acetata (razgradni produkt dopamina i serotonina) te povećanje koncentracije 3-metoksitirozina, glicina i treonina u cerebrospinalnoj tekućini. Prognoza liječenja nedostatka PPO nije jasna. Pretpostavlja se da će, ako se ne liječi, nastupiti smrt.

Napadaji ovisni o folatu

Ovaj rijetka bolest, koji se liječi folnom kiselinom. Molekularna osnova ova patologija nije jasna. U svim dosadašnjim slučajevima otkrivena je neidentificirana tvar u cerebrospinalnoj tekućini. Novorođenčad s epilepsijom ovisnom o folatu treba probnu dozu folna kiselina u slučaju da nema učinka od piridoksina i piridoksal fosfata.

Nedostatak biotinidaze i holokarboksilaze sintaze

Biotinidaza je kofaktor za razne karboksilaze. U mokraći se nakupljaju različiti metaboliti i često se razvija laktacidoza. S nedostatkom biotinidaze razvijaju se endogeni poremećaji metabolizma biotina. Epilepsija obično počinje nakon 3-4 mjeseca starosti, a česti su infantilni spazmi, atrofija vida i gubitak sluha. Ključ dijagnoze je prisutnost alopecije i dermatitisa. Napadaji se obično zaustavljaju kada se biotin propisuje u dozi od 5-20 mg/dan. S nedostatkom holokarboksilaze sintaze simptomi se pojavljuju u neonatalnom razdoblju. Konvulzije se opažaju samo u 25-50% bolesnika. Biotin je učinkovit u gore opisanoj dozi, iako kod neke djece mogu biti potrebne veće doze.

Mješovita kršenja

Nedostatak kofaktora molibdena i sulfit oksidaze

Ove rijetke urođene pogreške metabolizma obično se javljaju u neonatalnom razdoblju s encefalopatijom, teško podnošljivim napadajima (obično miokloničkim) i pomakom leće. MRI otkriva ciste u bijeloj tvari mozga i tešku atrofiju. Laki test probira jednostavan je test sulfitnom trakom koja se izvodi uranjanjem u uzorak svježe prikupljenog urina. Fibroblasti pokazuju manjak raznih enzima. Još nema režima liječenja ove patologije.

Menkesova bolest

Djeca s ovim recesivnim defektom X kromosoma uvijek pate od epilepsije, često s infantilnim grčevima otpornim na liječenje. Dijagnoza se potvrđuje otkrivanjem niske razine bakra i ceruloplazmina u krvnom serumu. Svrha supkutana primjena Bakar histidinat može izazvati prestanak napada i zaustaviti razvoj bolesti.

Nedostatak biosinteze serina

Biosinteza serina je oštećena nedostatkom dvaju enzima: 3-fosfat glicerat dehidrogenaze i 3-fosfoserin fosfataze. Opisan je samo jedan slučaj ove patologije u starijoj dobnoj skupini. Općenito, ovo je prilično rijetka bolest. Djeca s ovom patologijom rađaju se s mikrocefalijom. U prvoj godini života razvijaju napadaje, najčešće Westov sindrom. Napadaji se povlače uz oralni dodatak serina. Ključ ispravne dijagnoze je otkrivanje niske razine serina u cerebrospinalnoj tekućini. MRI otkriva atrofiju bijele tvari mozga i demijelinizaciju.

Kongenitalni poremećaji glikozilacije (CDG)

U djece sa SUD tip 1a (deficijencija fosfomanomutaze) epilepsija je rijetka, ponekad samo u obliku akutnih epizoda sličnih moždanom udaru. Međutim, ovo je čest sindrom kod SNG tipa 1. Opisani su izolirani slučajevi napadaja u bolesnika s drugim podtipovima SNG tipa 1. Klinička slika napadaja varira ovisno o podskupinama. Liječenje standardnim antiepileptičkim lijekovima provodi se ovisno o kliničkoj slici napadaja. Dijagnoza se postavlja na temelju izoelektričnog fokusiranja transferina, što je dio pregleda djece s nespecificiranom epilepsijom i mentalnom retardacijom.

Kongenitalni poremećaji ekscitabilnosti mozga

Koncept urođenih grešaka metabolizma je da naziv implicira poremećaj u protoku tvari kroz stanične membrane. Neuronska ekscitabilnost završava pojavom membranskog potencijala, koji se održava pomoću ionske pumpe ovisne o energiji (Na-K-ATPaza i K/Cl transporter) i modulira protokom iona kroz proteinske kanale. Stalno su zatvoreni i otvoreni (čime se omogućuje protok iona kroz membranu) kao odgovor na djelovanje liganada (kao što su neurotransmiteri) ili promjene u membranskom potencijalu. Genetski defekti u ionskim kanalima mogu biti uzrok raznih epileptičkih sindroma. Stoga se u nekim slučajevima, primjerice kao posljedica metaboličkih poremećaja, može razviti primarna epilepsija.

Genetski defekti alfa-2 podjedinice-Na-K-ATPaze 1 jedan su od uzroka obiteljske migracijske hemiplegije u djece. U oba slučaja velika je vjerojatnost epilepsije. U jednoj su obitelji pokušali saznati jesu li obiteljski spazmi izolirana bolest ili su u kombinaciji s migracionom hemiplegijom. Genetski defekti K/Cl transportera 3 jedan su od uzroka Andermannovog sindroma (Charlevoxova bolest ili agenezija corpus callosuma u kombinaciji s perifernom neuropatijom). Uz ovu bolest često se razvija i epilepsija.

Poremećaj liganda zatvorenih ionskih kanala također može rezultirati episindromom. Genetski defekti u neuralnim receptorima za nikotinski acetilkolin (alfa 4 ili beta 2 podjedinice) jedan su od uzroka autosomno dominantne epilepsije frontalnog režnja. Nasljedni defekti alfa 1 podjedinice GABA-A receptora jedan su od uzroka mioklone juvenilne epilepsije. Mutacije u genskom kodu za gama 2 podjedinicu ovog receptora uzrokuju generalizirane epileptičke febrilne plus napadaje (GEFS+), tešku miokloničnu epilepsiju novorođenčadi (SMEN) i apsansne napadaje u djece.

Druge kongenitalne kanalopatije također se mogu manifestirati kao episindromi. Defekti u naponskim kanalima kalija jedan su od uzroka obiteljskih neonatalnih grčeva. Poremećaji u naponskim kloridnim kanalima jedan su od uzroka juvenilnih absansnih napadaja, juvenilne mioklone epilepsije i generalizirane epilepsije s grand-mal napadajima. Mutacije u genima koji kodiraju različite alfa podjedinice naponskih kalijevih kanala u mozgu uzrokuju neonatalne infantilne grčeve (tip II alfa podjedinica), GEPS+ i TMEN. Budući da su alelni poremećaji GEPS+ i TMEN– na dva različita lokusa i da se oba oblika epilepsije mogu pojaviti u članova iste obitelji, TMEN se smatra najtežim fenotipom u spektru GEPS+ epilepsije.

Zaključak

Urođene greške u metabolizmu rijetko su prisutne kod epilepsije. Međutim, epileptički sindrom često je karakterističan i za druge metaboličke poremećaje. Koji pacijenti trebaju probirni pregled i kod kojih metaboličkih poremećaja? Odgovor na ovo pitanje, naravno, nije jednostavan. Na metaboličke poremećaje treba posumnjati ako je epilepsija otporna na standardno liječenje i ako postoje simptomi poput mentalne retardacije i poremećaja kretanja. Ponekad su nalazi pacijentovog pregleda karakteristični za određeni metabolički poremećaj, npr. tipična MRI slika za mitohondrijske poremećaje. Ako se prvi napadaj dogodi u odrasloj dobi, spektar metaboličkih poremećaja je uži nego u djece.

Djeca imaju jedno ili drugo dijagnostičke metode koristi ovisno o dobi. U neonatalnom razdoblju svima treba u dijagnostičke svrhe propisati piridoksin ili piridoksalfosfat, čak i ako su napadaji uzrokovani sepsom ili perinatalnom asfiksijom. Ako napadaji ne reagiraju na standardne antiepileptike, potrebno je pokušati s folnom kiselinom. U prisutnosti kongenitalne mioklone encefalopatije često se pretpostavlja urođena greška metabolizma, iako se ponekad njezina priroda ne može razjasniti. Dodatni pregledi propisani su ako se otkrije pogoršanje na preprandijalnom EEG-u (nedostatak GLUT-1), poremećaji kretanja (nedostatak kreatina), promjene na koži i kosi (Menkesova bolest i nedostatak biotinidaze), dismorfološki simptomi (Zellwegerov sindrom), drugi poremećaji ( mitohondrijske bolesti). Bolesnike s parcijalnom epilepsijom (osim u slučaju Ramussenovog sindroma) i epilepsijom rezistentnom na AED treba procijeniti na mitohondrijske poremećaje, osobito depleciju mitohondrijske DNA, što je uobičajeno kod Alpersove bolesti. Osnovni metabolički pregledi trebaju uključivati ​​pretrage kao što su razine glukoze u serumu i cerebrospinalnoj tekućini, laktat u krvi i cerebrospinalnoj tekućini, razine amonijaka i aminokiselina te razine mokraćne kiseline.

Dijagnoza metaboličkog poremećaja kod bolesnika s napadajima omogućuje odabir odgovarajućeg liječenja i time poboljšanje stanja bolesnika. Često se, bez obzira na sve, moraju propisati antiepileptički lijekovi. Ako nije moguće propisati specifično liječenje, propisuju se nespecifični antiepileptički lijekovi; kod nekih vrsta napadaja savjetuje se propisivanje bilo kojeg od antiepileptika, osim valproične kiseline. Ne koristi se kod mitohondrijskih poremećaja, poremećaja ciklusa ureje, a propisuje se s oprezom kod mnogih drugih metaboličkih poremećaja. Pojašnjenje dijagnoze ne samo da pomaže u određivanju taktike liječenja, već također omogućuje da se članovima pacijentove obitelji kaže što je najvažnije u promjeni stanja pacijenta.

Bibliografija

1. Applegarth D.A., Toone J.R. Glicinska encefalopatija (neketotička hiperglikemija): pregled i ažuriranje // J Inherit Metab Dis, 2004; 27: 417-22.

2. Barkovich A.J., Peck W.W. MR Zellwegerovog sindroma // AJNR, 1997.; 18: 1163-70.

3. Baxter P. Epidemiologija napadaja ovisnih o piridoksinu i napadaja koji reagiraju na piridoksin u Ujedinjenom Kraljevstvu // Arch. Dis. Dijete., 1999.; 81: 431-3.

4. Baxter P., Griffiths P., Kelly T., Gardner-Medwin D. Napadaji ovisni o piridoksinu: demografske, kliničke, MRI i psihometrijske značajke i učinak doze na kvocijent inteligencije // Dev Med Child Neurol., 1996.; 38:998-1006.

5. Berković S.F., Heron S.E., Giordano L. et al. Benigni obiteljski neonatalno-infantilni napadaji: karakterizacija nove natrijeve kanalopatije // Ann Neurol, 2004.; 55: 550-7.

6. Brautigam C., Hyland K., Wevers R. et al. Klinički i laboratorijski nalazi u blizanaca s neonatalnom epileptičnom encefalopatijom koja oponaša nedostatak dekarboksilaze aromatske L-aminokiseline // Neuropediatrics, 2002.; 33: 113-7.

7. Brini M., Pinton P., King M.P., Davidson M., Schon E.A., Rizzuto R. Defekt signalizacije kalcija u patogenezi nasljednog nedostatka oksidativne fosforilacije mitohondrijske DNA // Nat Med 1999; 5:951-4.

8. Brockmann K., Wang D., Korenke C.G. et al. Autosomno dominantni sindrom nedostatka glut-1 i obiteljska epilepsija // Ann Neurol, 2001.; 50: 476-85.

9. Castro M., Perez-Cerda C., Merinero B. et al. Probir na nedostatak adenilosukcinat liaze: klinički, biokemijski i molekularni nalazi u četiri bolesnika // Neuropediatrics, 2002.; 33: 186-9.

10. Charlier C., Singh N.A., Ryan S.G. et al. Mutacija pore u novom genu kalijevog kanala sličnog KQT-u u obitelji idiopatske epilepsije // Nat Genet, 1998.; 18:53-5.

11. Claes L., Ceulemans B., Audenaert D. et al. De novo mutacije SCN1A glavni su uzrok teške mioklone epilepsije u dojenčadi // Hum Mutat, 2003.; 21: 615-21.

12. Claes L., Del Favero J., Ceulemans B., Lagae L., Van Broeckhoven C., De Jonghe P. De novo mutacije u genu natrijevog kanala SCN1A uzrokuju tešku miokloničku epilepsiju u djetinjstvu // Am J Hum Genet ., 2001.; 68: 1 322-7.

13. Clayton P.T., Surtees R.A., DeVile C., Hyland K., Heales S.J. Neonatalna epileptička encefalopatija // Lancet, 2003.; 361:1614.

14. Collins J.E., Nicholson N.S., Dalton N., Leonard J.V. Nedostatak biotinidaze: rana neurološka prezentacija // Dev Med Child Neurol 1994; 36: 268-70.

15. Cooper J.D. Napredak u razumijevanju neurobiologije Battenove bolesti ili neuronske ceroidne lipofuscinoze // Curr Opin Neurol, 2003.; 16: 121-8.

16. Cormier-Daire V., Dagoneau N., Nabbout R. et al. Gen za epilepsiju ovisnu o piridoksinu preslikava se na kromosom 5q31 // Am J Hum Genet, 2000.; 67:991-3.

17. Cossette P., Liu L., Brisebois K. et al. Mutacija GABRA1 u autosomno dominantnom obliku juvenilne mioklone epilepsije // Nat Genet, 2002.; 31: 184-9.

18. Darin N., Oldfors A., Moslemi A.R., Holme E., Tulinius M. Učestalost mitohondrijskih encefalomiopatija u djetinjstvu: kliničke značajke i morfološke, biokemijske i abnormalnosti DNA // Ann Neurol, 2001.; 49: 377-83.

19. De Fusco M., Becchetti A., Patrignani A. et al. Beta 2 podjedinica nikotinskog receptora je mutantna kod noćne epilepsije frontalnog režnja // Nat Genet, 2000.; 26: 275-6.

20. de Koning T.J., Klomp L.W. Sindromi nedostatka serina // Curr Opin Neurol, 2004.; 17: 197-204.

21. Dupre N., Howard H.C., Mathieu J. et al. Nasljedna motorna i senzorna neuropatija s agenezom corpus callosutn // Ann Neurol., 2003.; 54: 9-18.

22. Escayg A., MacDonald B.T., Meisler M.H. et al. Mutacije SCN1A, koji kodiraju neuronski natrijev kanal, u dvije obitelji s GEFS+2 // Nat Genet, 2000.; 24: 343-5.

23. Ferrari G., Lamantea E., Donati A. et al. Infantilni hepatocerebralni sindromi povezani s mutacijama u mitohondrijskoj DNA polimerazigA // Mozak, 2005.; 128: 723-31.

24. Coutieres F., Aicardi J. Atipične prezentacije napadaja ovisnih o piridoksinu: izlječivi uzrok nepopustljive epilepsije u dojenčadi // Ann Neurol, 1985.; 17: 117-20.

25. Grewal P.K., Hewitt J.E. Defekti glikozilacije: novi mehanizam za mišićnu distrofiju? // Hum Mol Genet 2003; 1 2: R259-R264.

26. Gropman A. Vigabatrin i novije intervencije kod nedostatka sukcinske semialdehid dehidrogenaze // Ann Neurol, 2003.; 54 (Dodatak 6): S66-S72.

27. Grunewald S., Imbach T., Huijben K. et al. Kliničke i biokemijske karakteristike kongenitalnog poremećaja glikozilacije tipa Ic, prvog prepoznatog defekta endoplazmatskog retikuluma u sintezi N-glikana // Ann Neurol, 2000.; 47: 776-81.

28. Hamosh A., Maher J.F., Bellus G.A., Rasmussen S.A., Johnston M.V. Dugotrajna primjena visokih doza benzoata i dekstrometorfana za liječenje nekatotičke hiperglicinemije // J Pediatr, 1998.; 132: 709-13.

29. Harkin L.A., Bowser D.N., Dibbens L.M. et al. Skraćivanje podjedinice GABA(A)-receptora γ2 u obitelji s generaliziranom epilepsijom s febrilnim napadajima plus // Am J Hum Genet., 2002.; 70: 530-6.

30. Haug K., Warnstedt M., Alekov A.K. et al. Mutacije u CLCN2 koji kodira naponski kloridni kanal povezane su s idiopatskim generaliziranim epilepsijama // Nat Genet, 2003.; 33: 527-32.

31. Howard H.C., Mount D.B., Rochefort D. et al. K-CI cotrans-porter KCC3 je mutant u teškoj perifernoj neuropatiji povezanoj s agenezom corpus callosuma // Nat Genet, 2002.; 32: 384-92.

32. Hunt Jr. A.D., Stokes Jr. J., McCrory W.W., Stroud H.H. Ovisnost o piridoksinu: izvješće o slučaju neukrotivih konvulzija kod dojenčeta kontroliranih piridoksinom // Pediatrics, 1954.; 13: 140-5.

33. Lizuka T., Sakai F., Kan S., Suzuki N. Sporo progresivno širenje lezija sličnih moždanom udaru u MELAS-u // Neurologija, 2003.; 61: 1238-44.

34. Lizuka T., Sakai F., Suzuki N. et al. Neuronska hiperekscitabilnost u epizodama MELAS sindroma sličnim moždanom udaru // Neurologija, 2002.; 59: 816-24.

35. Stavka C.B., Stockler-lpsiroglu S., Stromberger C. et al. Nedostatak arginin:gly-cine amidinotransferaze: treća urođena pogreška metabolizma kreatina kod ljudi // Am J Hum Genet, 2001.; 69: 1127-33.

36. Jaeken J. Genetski poremećaji gama-aminomaslačne kiseline, glicina i serina kao uzroci epilepsije // J Child Neurol, 2002.; 17 (Dodatak 3): 3S84-3S87.

37. Jaeken J. Komrower predavanje. Kongenitalni poremećaji glikozilacije (CDC): sve je u tome! // J Inherit Metab Dis., 2003; 26: 99-118.

38. Jaeken J., Corbeel L., Casaer P., Carchon H., Eggermont E., Eeckels R. Dipropilacetat (valproat) i metabolizam glicina // Lancet 1977; 2: 617.

39. Klepper J., Fischbarg J., Vera J.C., Wang D., De Vivo D.C. GLUT1 -deficijencija: barbiturati potenciraju haploinsuficijenciju in vitro // Pediatr. Res., 1999.; 46: 677-83.

40. Kunz W.S. Uloga mitohondrija u epileptogenezi // Curr. Opin. Neurol., 2002.; 15: 179-84.

41. Kuo M.F., Wang H.S. Epilepsija koja reagira na piridoksal fosfat s rezistencijom na piridoksin // Pediatr Neurol., 2002.; 26: 146-7.

42. MacDermot K., Nelson W., Weinberg J.A., Schulman J.D. Valproat u neketotičkoj hiperglicinemiji // Pediatrics, 1980; 65:624.

43. Mitchison H.M., Hofmann S.L., Becerra C.H. et al. Mutacije u genu palmitoil-protein tioesteraze (PPT; CLN1) koje uzrokuju juvenilnu neuronalnu ceroidnu lipofuscinozu sa granularnim osmiofilnim naslagama // Hum Mol Genet, 1998.; 7: 291-7.

44. Molinari F., Raas-Rothschild A., Rio M. et al. Poremećen mitohondrijski transport glutamata u autosomno recesivnoj neonatalnoj miokloničkoj epilepsiji // Am J Hum Genet., 2004.; 76: 334-9.

45. Naviaux R.K., Nguyen K.V. POLC mutacije povezane s Alp-ersovim sindromom i deplecijom mitohondrijske DNA // Ann Neurol., 2004; 55: 706-12.

46. ​​​​Pearl P.L., Gibson K.M., Acosta M.T. et al. Klinički spektar nedostatka sukcinske semialdehid dehidrogenaze // Neurologija, 2003.; 60: 1413-7.

47. Plecko B., Stockler-lpsiroglu S., Paschke E., Erwa W., Struys E.A., Jakobs C. Povišenje pipekolinske kiseline u plazmi i cerebrospinalnoj tekućini dvaju pacijenata s epilepsijom ovisnom o piridoksinu // Ann Neurol., 2000.; 48: 121-5.

48. Rahman S., Blok R.B., Dahl H.H. et al. Leighov sindrom: kliničke značajke i biokemijske i DNA abnormalnosti // Ann Neurol., 1996.; 39: 343-51.

49. Sadleir L.G., Connolly M.B., Applegarth D. et al. Spazmi u djece s sigurnom i vjerojatnom mitohondrijskom bolešću // Eur J Neurol., 2004.; 11: 103-10.

50. Salbert B.A., Pellock J.M., Wolf B. Karakterizacija napadaja povezanih s nedostatkom biotinidaze // Neurology, 1993.; 43: 1351-5.

51. Salomons G.S., van Dooren S.J., Verhoeven N.M. et al. Defekt X-vezanog gena za transporter kreatina (SLC6A8): novi sindrom nedostatka kreatina // Am I Hum Genet, 2001.; 68: 1497-500.

52. Schulze A., Bachert P., Schlemmer H. et al. Nedostatak kreatina u mišićima i mozgu kod odrasle osobe s nedostatkom GAMT-a // Ann Neurol, 2003.; 53: 248-51.

53. Schulze A., Ebinger F., Rating D., Mayatepek E. Poboljšanje liječenja nedostatka gvanidinoacetat metiltransferaze: smanjenje guanidinooctene kiseline u tjelesnim tekućinama restrikcijom arginina i dodatkom ornitina // Mol Genet Metab, 2001.; 74: 413-9.

54. Seidner G., Alvarez M.G., Yeh J.l. et al. Sindrom nedostatka GLUT-1 uzrokovan haploinsuficijencijom nosača heksoze krvno-moždane barijere // Nat Genet, 1998.; 18: 188-91.

55. Sfaello I., Castelnau P., Blanc N., Ogier H., Evrard P., Arzimanoglou A. Infantilni spazmi i Menkesova bolest // Epileptic Disord, 2000.; 2: 227-30.

56. Singh N.A., Charlier C., Stauffer D. et al. Novi gen kalijevog kanala, KCNQ2, mutiran je u nasljednoj epilepsiji novorođenčadi // Nat. Genet., 1998.; 18:25-9.

57. Singh R., Andermann E., Whitehouse W.P. et al. Teška mioklonička epilepsija dojenačke dobi: prošireni spektar GEFS+? // Epilepsija, 2001.; 42: 837-44.

58. So N., Berkovic S., Andermann F., Kuzniecky R., Cendron D., Quesney L.F. Mioklonusna epilepsija i raščupana crvena vlakna (MERRF). 2. Elektrofiziološke studije i usporedba s drugim progresivnim miokloničnim epilepsijama // Brain, 1989; 112: 1261-76.

59. Steinlein O.K., Mulley J.C., Propping P. et al. Missense mutacija u neuronskoj podjedinici nikotinskog acetilkolinskog receptora alfa 4 povezana je s autosomno dominantnom noćnom epilepsijom frontalnog režnja // Nat Genet 1995; 11: 201-3.

60. Stockier S., Isbrandt D., Hanefeld F., Schmidt B., von Figura K. Nedostatak kuanidinoacetat metiltransferaze: prva urođena pogreška metabolizma kreatina u čovjeka // Am J. Hum Genet, 1996.; 58: 914-22.

61. Swoboda K.J., Kanavakis E., Xaidara A. et al. Izmjenična hemiplegija iz djetinjstva ili obiteljska hemiplegična migrena? Nova mutacija ATP1A2 // Ann Neurol, 2004.; 55: 884-7.

62. Takahashi Y., Suzuki Y., Kumazaki K. et al. Epilepsija u peroksisomalnoj. Bolesti // Epilepsia, 1997; 38: 182-8.

63. Tharp B.R. Jedinstveni EEC uzorak (ritam poput češlja) u neonatalnoj bolesti urina javorovog sirupa // Pediatr. Neurol., 1992.; 8: 65-8.

64. Thomson A.M. Glicin je koagonist u kompleksu NMDA receptor/kanal // Prog Neurobiol., 1990.; 35: 53-74.

65. Torres O.A., Miller V.S., Buist N.M., Hyland K. Neonatalni napadaji koji reagiraju na folinsku kiselinu // J. Child Neurol, 1999.; 14: 529-32.

66. Van den Berghe G., Vincent M.F., Jaeken J. Urođene pogreške ciklusa purinskih nukleotida: nedostatak adenilosukcinaze // J. Inherit Metab Dis., 1997.; 20: 193-202.

67. Van Kuilenburg A.B., Vreken P., Abeling N.G. et al. Genotip i fenotip u bolesnika s nedostatkom dihidropirimidin dehidrogenaze // Hum Genet., 1999.; 104:1-9.

68. Vanmolkot K.R., Kors E.E., Hottenga J.J. et al. Nove mutacije u genu pumpe Na+, K+-ATPaze ATP1A2 povezane s obiteljskom hemiplegijskom migrenom i benignim obiteljskim infantilnim konvulzijama // Ann Neurol., 2003.; 54: 360-6.

69. Von Moers A., Brockmann K., Wang D. et al. EEC značajke sindroma nedostatka glut-1 // Epilepsia, 2002; 43: 941-5.

70. Wallace R.H., Marini C., Petrou S. et al. γ2-podjedinica mutantGABA(A) receptora u epilepsiji bez izostanka u djetinjstvu i febrilnim napadajima // Nat Genet 2001; 28: 49-52.

71. Wolf N.l., Smeitink J.A. Mitohondrijski poremećaji: prijedlog konsenzusnih dijagnostičkih kriterija u dojenčadi i djece // Neurology, 2002.; 59: 1402-5.

72. Yanling Y., Qiang G., Zhixiang Z., Chunlan M., Lide W., Xiru W. Kliničko istraživanje 228 pacijenata s fenilketonurijom u kontinentalnoj Kini // Southeast Asian J TropMed Public Health, 1999.; 30 (Dodatak 2): ​​58-60.

73. Zschocke J., Ruiter J.P., Brand J. et al. Progresivna infantilna neurodegeneracija uzrokovana nedostatkom 2-metil-3-hidroksibutiril-CoA dehidrogenaze: nova urođena pogreška metabolizma masnih kiselina razgranatog lanca i izoleucina // Pediatr. Res., 2000.; 48: 852-5.

74. Zupanc M.L., Legros B. Progresivna mioklona epilepsija // Cerebellum, 2004.; 3: 156-71.

Proteini su oni kemijski spojevi čija aktivnost dovodi do stvaranja normalnih svojstava zdravo tijelo. Prestanak sinteze pojedinog proteina ili promjena njegove strukture dovodi do stvaranja patoloških znakova i razvoja bolesti. Navedimo nekoliko bolesti uzrokovanih poremećajima u strukturi ili intenzitetu sinteze proteina.

1. 
   Klasična hemofilija je uzrokovana nedostatkom u krvnoj plazmi jednog od proteina koji sudjeluju u zgrušavanju krvi; Bolesne osobe imaju pojačano krvarenje
2. 
   Anemija srpastih stanica uzrokovana je promjenom primarne strukture hemoglobina: u bolesnih ljudi crvena krvna zrnca imaju srpast oblik, broj crvenih krvnih zrnaca smanjen je zbog ubrzanog procesa njihova razaranja; hemoglobin veže i prenosi manje od normalnih količina kisika.
3. 
   Gigantizam je uzrokovan povećanom količinom hormona rasta; pacijenti su pretjerano visoki.
4. 
   Sljepoća za boje je uzrokovana nedostatkom pigmenta retinalnog čunjića, koji je uključen u formiranje percepcije boja; Daltonisti ne mogu razlikovati neke boje.
5. 
   Dijabetes je povezan s takozvanim nedostatkom hormona inzulina, koji može biti uzrokovan različitim razlozima: smanjenjem količine ili promjenom strukture izlučenog inzulina, smanjenjem količine ili promjenom strukture izlučenog inzulina. inzulinski receptor. Kod bolesnih ljudi postoji povećan iznos razvijaju se razine glukoze u krvi i popratni patološki znakovi.
6. 
   Maligna kolesterolemija nastaje zbog nedostatka citoplazmatska membrana normalne receptorske proteinske stanice koje prepoznaju transportni protein koji nosi molekule kolesterola; u tijelu bolesnika kolesterol potreban stanicama ne prodire u stanice, već se u velikim količinama nakuplja u krvi i taloži u stijenci krvne žile, što dovodi do njihovog sužavanja i brz razvoj hipertenzija u ranoj dobi.

Progresivna kserodermija uzrokovana je poremećajem u funkcioniranju enzima koji normalno obnavljaju područja DNK oštećena UV zrakama u stanicama kože; pacijenti ne smiju biti na svjetlu, jer u tim uvjetima razvijaju brojne kožne čireve i upale.

8. Cistična fibroza nastaje promjenom primarne strukture proteina koji tvori kanal za SG ione u vanjskoj plazma membrani; u bolesnika se nakuplja u dišnim putovima veliki broj sluz, što dovodi do razvoja respiratornih bolesti.

2. Proteomika

Proteklo 20. stoljeće obilježeno je pojavom i brzim razvojem znanstvenih disciplina koje su biološki fenomen dijelile na sastavne komponente i nastojale objasniti fenomene života kroz opis svojstava molekula, prvenstveno biopolimera od kojih su izgrađeni živi organizmi. Te su znanosti bile biokemija, biofizika, molekularna biologija, molekularna genetika, virologija, stanična biologija, bioorganska kemija. Trenutno se razvijaju znanstveni pravci koji pokušavaju, na temelju svojstava komponenti, dati holističku sliku svega biološki fenomen. Ova nova, integrativna strategija za razumijevanje života zahtijeva ogromnu količinu dodatne informacije. Znanosti novog stoljeća - genomika, proteomika i bioinformatika već su počele davati izvorne materijale za to.

Genomika je biološka disciplina koja proučava strukturu i mehanizam

funkcioniranje genoma u živim sustavima. Genom- ukupnost svih gena i intergenskih regija bilo kojeg organizma. Strukturna genomika proučava strukturu gena i međugenskih regija koje imaju glavnu ulogu u regulaciji aktivnosti gena. Funkcionalna genomika proučava funkcije gena i funkcije njihovih proteinskih produkata. Predmet komparativne genomike su genomi različitih organizama čija će usporedba omogućiti razumijevanje mehanizama evolucije organizama i nepoznate funkcije gena. Genomika se pojavila ranih 1990-ih s Projektom ljudskog genoma. Cilj ovog projekta bio je odrediti slijed svih nukleotida u ljudskom genomu s točnošću od 0,01%. Do kraja 1999. potpuno je otkrivena struktura genoma mnogih desetaka vrsta bakterija, kvasaca, valjkastih crva, Drosophila i Arabidopsis. Godine 2003. dešifriran je ljudski genom. Ljudski genom sadrži oko 30 tisuća gena koji kodiraju proteine. Za samo 42% njih poznata je njihova molekularna funkcija. Pokazalo se da je samo 2% svih nasljednih bolesti povezano s defektima u genima i kromosomima; 98% bolesti povezano je s disregulacijom normalnog gena. Geni svoju aktivnost očituju u sintetiziranim proteinima koji obavljaju različite funkcije u stanici i tijelu.

U svakoj specifičnoj stanici, u određenom trenutku, funkcionira određeni skup proteina - proteom. Proteomika- znanost koja proučava ukupnost bjelančevina u stanicama pod različitim fiziološka stanja iu različitim razdobljima razvoja, kao i funkcije tih proteina. Između genomike i proteomike postoji značajna razlika - genom je stabilan za određenu vrstu, dok je proteom individualan ne samo za različite stanice istog organizma, već i za jednu stanicu ovisno o njezinom stanju (dioba, mirovanje, diferencijacija, itd.). Mnoštvo proteoma svojstvenih višestaničnim organizmima čini ih iznimno teškim za proučavanje. Točan broj proteina u ljudskom tijelu još uvijek nije poznat. Prema nekim procjenama ima ih na stotine tisuća; Samo je nekoliko tisuća proteina već izolirano, a još manji dio je detaljno proučen. Identifikacija i karakterizacija proteina iznimno je tehnički složen proces koji zahtijeva kombinaciju bioloških i računalnih metoda analize. Međutim, razvija se u posljednjih godina metode za identifikaciju proizvoda genske aktivnosti - molekula mRNA i proteina - omogućuju nam da se nadamo brzom napretku u ovom području. Već su stvorene metode koje omogućuju simultanu identifikaciju stotina staničnih proteina istovremeno i usporedbu skupova proteina u različite stanice i tkiva u normalnim uvjetima i u različitim patologijama. Jedna od takvih metoda je korištenje biološki čipovi, omogućujući otkrivanje tisuća objekata u proučavanom objektu odjednom različite tvari: nukleinske kiseline i proteini. Otvaraju se velike mogućnosti za praktičnu medicinu: s proteomskom kartom, detaljnim atlasom čitavog kompleksa proteina, liječnici će konačno imati dugo očekivanu priliku liječiti samu bolest, a ne simptome.

Genomika i proteomika rade s tako golemim količinama informacija koje su postale hitna potreba V bioinformatika- znanost koja prikuplja, sortira, opisuje, analizira i obrađuje nove informacije o genima i proteinima. Korištenje matematičke metode i računalne tehnologije, znanstvenici grade mreže gena, modeliraju biokemijske i druge stanične procese. Za 10-15 godina genomika i proteomika doći će na takvu razinu da će se moći proučavati metabolome- složena shema međudjelovanja svih proteina u živoj stanici. Pokuse na stanicama i tijelu zamijenit će pokusi s računalnim modelima. Bit će moguće kreirati i koristiti pojedinačne lijekove i razvijati pojedinačne preventivne mjere. Nova saznanja posebno će snažno utjecati na razvojnu biologiju. Bit će moguće dobiti cjelovit, au isto vrijeme prilično detaljan prikaz pojedinačnih stanica, od jajne stanice i spermija do diferenciranih stanica. Time će po prvi put biti moguće kvantitativno pratiti međudjelovanje pojedinih stanica na različite faze embriogeneze, što je oduvijek bio sanjani san znanstvenika koji proučavaju razvojnu biologiju. Otvaraju se novi horizonti u rješavanju problema poput karcinogeneze i starenja. Napredak genomike, proteomike i bioinformatike imat će presudan utjecaj na teoriju evolucije i taksonomiju organizama.
3. Proteinski inženjering
Fizikalna i kemijska svojstva prirodnih proteina često ne zadovoljavaju uvjete pod kojima će te proteine ​​koristiti ljudi. Potrebna je promjena njegove primarne strukture, koja će osigurati stvaranje proteina s drugačijom prostornom strukturom od dosadašnje i novim fizikalno-kemijskim svojstvima, koja će mu omogućiti da ispuni svoja inherentna svojstva u drugim uvjetima. prirodni protein funkcije. Dizajnira proteine proteinsko inženjerstvo. Za dobivanje modificiranog proteina koriste se metode kombinatorna kemija i implementirati mutageneza usmjerena na mjesto- uvođenje specifičnih promjena u kodirajuće sekvence DNA, što dovodi do određenih promjena u sekvencama aminokiselina. Za učinkovito projektiranje proteina sa zadanim svojstvima potrebno je poznavati obrasce formiranja prostorne strukture proteina o kojima ovise njegova svojstva. fizikalno-kemijske karakteristike i funkcije, odnosno potrebno je znati kako primarna struktura proteina, svaki njegov aminokiselinski ostatak utječe na svojstva i funkcije proteina. Nažalost, za većinu proteina tercijarna struktura je nepoznata; nije uvijek poznato koju aminokiselinu ili slijed aminokiselina treba promijeniti da bi se dobio protein sa željenim svojstvima. Već sada znanstvenici pomoću računalne analize mogu predvidjeti svojstva mnogih proteina na temelju slijeda njihovih aminokiselinskih ostataka. Takva analiza će uvelike pojednostaviti postupak stvaranja željenih proteina. U međuvremenu, da bi dobili modificirani protein sa željenim svojstvima, uglavnom idu drugim putem: dobiju nekoliko mutantnih gena i pronađu onaj proteinski proizvod jedan od njih koji ima željena svojstva.

Za mutagenezu usmjerenu na mjesto koriste se različiti eksperimentalni pristupi. Nakon što je primio modificirani gen, on se umeće u genetski konstrukt i uvodi u prokariotske ili eukariotske stanice koje sintetiziraju protein kodiran ovim genetskim konstruktom. Potencijal proteinskog inženjerstva su kako slijedi.

1. 
   Promjenom snage vezanja tvari koja se pretvara - supstrata - na enzim, moguće je povećati ukupnu katalitičku učinkovitost enzimske reakcije.
2. 
   Povećanjem stabilnosti proteina u širokom rasponu temperatura i kiselosti, može se koristiti u uvjetima u kojima izvorni protein denaturira i gubi svoju aktivnost.
3. 
   Stvaranjem proteina koji mogu funkcionirati u bezvodnim otapalima, moguće je provoditi katalitičke reakcije u nefiziološkim uvjetima.

4. Promjenom katalitičkog centra enzima možete povećati njegovu specifičnost i smanjiti broj neželjenih nuspojava

5. Povećanjem otpornosti proteina na enzime koji ga razgrađuju, može se pojednostaviti postupak njegovog pročišćavanja.

b. Promjenom proteina tako da može funkcionirati bez svoje uobičajene neaminokiselinske komponente (vitamina, metalnog atoma itd.), može se koristiti u nekim kontinuiranim tehnološkim procesima.

7. Promjenom strukture regulacijskih dijelova enzima moguće je smanjiti stupanj njegove inhibicije produktom enzimske reakcije prema vrsti negativne povratne sprege i time povećati prinos produkta.

8. Moguće je stvoriti hibridni protein koji ima funkcije dva ili više proteina. 9. Moguće je stvoriti hibridni protein, čiji jedan od odjeljaka olakšava otpuštanje hibridnog proteina iz kultivirane stanice ili njegovu ekstrakciju iz smjese.

Upoznajmo neke dostignuća genetskog inženjeringa proteina.

1. Zamjenom nekoliko aminokiselinskih ostataka lizozima bakteriofaga T4 cisteinom, dobiven je enzim s velikim brojem disulfidnih veza, zbog čega je ovaj enzim zadržao svoju aktivnost na višoj temperaturi.

2. Zamjena cisteinskog ostatka sa serinskim ostatkom u molekuli humanog β-interferona, sintetiziranog Escherichia coli, spriječila je stvaranje intermolekularnih kompleksa, što je smanjilo antivirusno djelovanje ovog lijeka za približno 10 puta.

3. Zamjena ostatka treonina na poziciji 51 s ostatkom prolina u molekuli enzima tirozil-tRNA sintetaze udeseterostručila je katalitičku aktivnost ovog enzima: počeo je brzo vezati tirozin na tRNA koja prenosi ovu aminokiselinu na ribosom tijekom prijevoda.

4. Subtilizini su enzimi bogati serinom koji razgrađuju proteine. Izlučuju ih mnoge bakterije i ljudi ih naširoko koriste za biorazgradnju. Čvrsto vežu atome kalcija, povećavajući njihovu stabilnost. Međutim, u industrijskim procesima postoje kemijski spojevi koji vežu kalcij, nakon čega subtilizini gube svoju aktivnost. Promjenom gena znanstvenici su uklonili aminokiseline iz enzima koji sudjeluju u vezanju kalcija i zamijenili jednu aminokiselinu drugom kako bi povećali stabilnost subtilizina. Pokazalo se da je modificirani enzim stabilan i funkcionalno aktivan u uvjetima bliskim industrijskim.

5. Pokazalo se da je moguće stvoriti enzim koji funkcionira poput restrikcijskog enzima koji cijepa DNK na točno određenim mjestima. Znanstvenici su stvorili hibridni protein, čiji je jedan fragment prepoznat određeni slijed nukleotidnih ostataka u molekuli DNA, a drugi cijepaju DNA u ovoj regiji.

6. Aktivator tkivnog plazminogena - enzim koji se koristi u klinici za otapanje krvnih ugrušaka. Nažalost, brzo se eliminira iz krvožilnog sustava i mora se uzimati opetovano ili u velikim dozama, što dovodi do nuspojava. Uvođenjem tri ciljane mutacije u gen ovog enzima dobili smo dugovječni enzim s povećanim afinitetom za razgrađeni fibrin i istom fibrinolitičkom aktivnošću kao izvorni enzim.

7. Zamjenom jedne aminokiseline u molekuli inzulina, znanstvenici su osigurali da kada se ovaj hormon supkutano daje pacijentima s dijabetesom, promjena koncentracije ovog hormona u krvi bude približna fiziološkoj koja se javlja nakon jela.

8. Postoje tri klase interferona koji imaju antivirusno i antikancerogeno djelovanje, ali pokazuju različite specifičnosti. Bilo je primamljivo stvoriti hibridni interferon koji bi imao svojstva tri vrste interferona. Stvoreni su hibridni geni koji uključuju fragmente prirodnih interferonskih gena nekoliko vrsta. Neki od tih gena, integrirani u bakterijske stanice, osigurali su sintezu hibridnih interferona s većom antikancerogenom aktivnošću od roditeljskih molekula.

9. Prirodni ljudski hormon rasta veže se ne samo za receptor ovog hormona, već i za receptor drugog hormona – prolaktina. Da bi se izbjegle neželjene nuspojave Tijekom procesa liječenja znanstvenici su odlučili eliminirati mogućnost vezivanja hormona rasta za prolaktinski receptor. To su postigli zamjenom nekih aminokiselina u primarnoj strukturi hormona rasta pomoću genetskog inženjeringa.

10. Razvijajući lijekove protiv HIV infekcije, znanstvenici su dobili hibridni protein čiji je jedan fragment osiguravao specifično vezanje ovog proteina samo na limfocite zahvaćene virusom, drugi fragment je vršio prodor hibridnog proteina u zaraženu stanicu, a drugi fragment poremetio je sintezu proteina u zahvaćenoj stanici, što je dovelo do njezine smrti.

Stoga smo uvjereni da je promjenom određenih dijelova proteinske molekule moguće dati nova svojstva postojećim proteinima i stvoriti jedinstvene enzime.

Proteini su glavni cilj za lijekove. Trenutno je poznato oko 500 meta za djelovanje droga. U narednim godinama njihov će se broj povećati na 10.000, što će omogućiti stvaranje novih, učinkovitijih i sigurnih lijekova. Nedavno su razvijeni temeljno novi pristupi otkrivanju lijekova: metama se ne smatraju pojedinačni proteini, već njihovi kompleksi, interakcije protein-protein i savijanje proteina.