Mete droge. Odnos između biološke aktivnosti lijekova i njihove strukture Glavni ciljevi molekularne strukture tijekom izlaganja

Farmakodinamika je grana kliničke farmakologije koja proučava mehanizme djelovanja, prirodu, snagu i trajanje farmakoloških učinaka lijekova koji se koriste u kliničkoj praksi.

Načini utjecaja lijekova na ljudsko tijelo

Većina lijekova, kada se veže na receptore ili druge ciljne molekule, stvara kompleks "lijek-receptor", koji pokreće određene fiziološke ili biokemijske procese (ili njihove kvantitativne promjene) u ljudskom tijelu. U ovom slučaju govore o izravnom djelovanju lijeka. Struktura lijeka s izravnim djelovanjem u pravilu je slična strukturi endogenog medijatora (međutim, kada lijek i medijator komuniciraju s receptorom, često se bilježe različiti učinci).

Grupe lijekova

Radi praktičnosti, pretpostavljamo da je veličina učinka endogenog medijatora koji se veže na receptor jednaka jedan. Na temelju ove pretpostavke postoji klasifikacija lijekova.

Agonisti su lijekovi koji se vežu na iste receptore kao i endogeni medijatori. Agonisti proizvode učinak jednak jedan (ili veći od jedan).

Antagonisti su lijekovi koji se vežu na iste receptore kao i endogeni medijatori; nemaju nikakvog učinka (u ovom slučaju govore o "nultom učinku").

Parcijalni agonisti ili agonisti-antagonisti su lijekovi koji se vežu na iste receptore kao i endogeni medijatori. Učinak zabilježen kada djelomični agonist stupi u interakciju s receptorom uvijek je veći od nule, ali manji od jedan.

Svi prirodni medijatori su agonisti svojih receptora.

Često se primjećuje neizravni učinak, koji se sastoji u promjeni aktivnosti ciljnih molekula pod utjecajem lijekova (čime se utječe na različite metaboličke procese).

Ciljne molekule lijeka

Lijek, vežući se za ciljnu molekulu koja pripada stanici (ili se nalazi izvanstanično), modificira njezin funkcionalni status, dovodeći do jačanja, slabljenja ili stabilizacije filogenetski određenih reakcija organizma.

Receptori.

- Membrana (receptori tipa I, II i III).

- Intracelularni (receptori tipa IV).

Nereceptorske ciljne molekule citoplazmatske membrane.

- Citoplazmatski ionski kanali.

- Nespecifični proteini i lipidi citoplazmatske membrane.

Ciljne molekule imunoglobulina.

Enzimi.

Anorganski spojevi (na primjer, klorovodična kiselina i metali).

Ciljne molekule imaju komplementarnost s endogenim medijatorima i odgovarajućim lijekovima, što se sastoji u određenom prostornom rasporedu ionskih, hidrofobnih, nukleofilnih ili elektrofilnih funkcionalnih skupina. Mnogi lijekovi (antihistaminici prve generacije, triciklički antidepresivi i neki drugi) mogu se vezati na morfološki slične, ali funkcionalno različite ciljne molekule.

Vrste veza između lijekova i ciljnih molekula

Najslabije veze između lijeka i ciljne molekule su van der Waalsove veze uzrokovane dipolnim interakcijama; najčešće određuju specifičnost interakcije lijeka i ciljne molekule. Hidrofobne veze, karakteristične za lijekove steroidne strukture, jače su. Hidrofobna svojstva glukokortikosteroidnih hormona i lipidnog dvosloja plazma membrane omogućuju takvim lijekovima da lako prodru kroz citoplazmatske i intracelularne membrane u stanicu i jezgru do njihovih receptora. Još jače vodikove veze stvaraju se između atoma vodika i kisika susjednih molekula. Vodikove i van der Waalsove veze pojavljuju se kada postoji komplementarnost između lijeka i ciljnih molekula (na primjer, između agonista ili antagonista i receptora). Njihova snaga dovoljna je za stvaranje kompleksa lijek-receptor.

Najjače veze su ionske i kovalentne. Ionske veze nastaju, u pravilu, između metalnih iona i jakih kiselinskih ostataka (antacida) tijekom polarizacije. Kada se lijek i receptor spoje, dolazi do nepovratnih kovalentnih veza. Antagonis-

Imate ireverzibilan učinak i vežete se za receptore kovalentno. Stvaranje koordinacijskih kovalentnih veza je od velike važnosti. Stabilni kelatni kompleksi (npr. kombinacija lijeka i njegovog protuotrova - unitiola* s digoksinom) jednostavan su model koordinacijske kovalentne veze. Kada se formira kovalentna veza, ciljna molekula se obično "isključi". To objašnjava nastanak trajnog farmakološkog učinka (antitrombocitni učinak acetilsalicilne kiseline rezultat je njezine ireverzibilne interakcije s trombocitnom ciklooksigenazom), kao i razvoj nekih nuspojava (ulcerogeni učinak acetilsalicilne kiseline posljedica je stvaranja neraskidive veze između ove ljekovite tvari i ciklooksigenaze stanica želučane sluznice).

Nereceptorske ciljne molekule plazma membrane

Lijekovi koji se koriste za inhalacijsku anesteziju primjer su lijekova koji se vežu na nereceptorske ciljne molekule plazma membrane. Inhalacijski anestetici (halotan, enfluran*) vežu se nespecifično na proteine ​​(ionske kanale) i lipide plazma membrane središnjih neurona. Postoji mišljenje da, kao rezultat takvog vezanja, lijekovi narušavaju vodljivost ionskih kanala (uključujući natrij), što dovodi do povećanja praga akcijskog potencijala i smanjenja učestalosti njegove pojave. Inhalacijski anestetici, u kombinaciji s elementima membrane središnjih neurona, uzrokuju reverzibilnu promjenu njihove uređene strukture. Ovu činjenicu potvrđuju eksperimentalne studije: anestezirane životinje brzo se oporavljaju od stanja opće anestezije kada se stave u hiperbaričnu komoru, gdje se obnavljaju poremećaji membrane.

Nereceptorske strukture plazme (naponski ovisni natrijevi kanali) također funkcioniraju kao ciljne molekule za lokalne anestetike. Lijekovi, vežući se za naponske natrijeve kanale aksona i središnjih neurona, blokiraju kanale i tako ometaju njihovu vodljivost za natrijeve ione. Kao rezultat toga, depolarizacija stanica je poremećena. Terapeutske doze lokalnih anestetika blokiraju provođenje perifernih živaca, a toksične količine također inhibiraju središnje neurone.

Nekim lijekovima nedostaju ciljne molekule. Međutim, takvi lijekovi djeluju kao supstrati za mnoge metaboličke reakcije. Postoji koncept "supstratnog djelovanja" lijekova:

koriste se za nadoknadu nedostatka različitih supstrata potrebnih tijelu (na primjer, aminokiselina, vitamina, vitaminsko-mineralnih kompleksa i glukoze).

Receptori

Receptori su proteinske makromolekule ili polipeptidi, često povezani s polisaharidnim ograncima i ostacima masnih kiselina (glikoproteini, lipoproteini). Svaki se lijek može usporediti s ključem koji odgovara vlastitoj bravi - specifičnom receptoru za određenu tvar. Međutim, samo dio molekule receptora, koji se naziva vezno mjesto, predstavlja ključanicu. Lijek, povezujući se s receptorom, potencira stvaranje konformacijskih promjena u njemu, što dovodi do funkcionalnih promjena u drugim dijelovima receptorske molekule.

Tipična shema rada receptora uključuje četiri stupnja.

Vezanje lijeka za receptor koji se nalazi na površini stanice (ili intracelularno).

Stvaranje kompleksa lijek-receptor i, posljedično, promjena u konformaciji receptora.

Prijenos signala od kompleksa lijek-receptor do stanice kroz različite efektorske sustave koji opetovano pojačavaju i interpretiraju taj signal.

Stanični odgovor (brz i odgođen).

Postoje četiri farmakološki značajna tipa receptora

Receptori su ionski kanali.

G protein spregnuti receptori.

Receptori s aktivnošću tirozin kinaze.

Intracelularni receptori. Membranski receptori

Receptori tipa I, II i III ugrađeni su u plazma membranu – transmembranski proteini u odnosu na staničnu membranu. Receptori tipa IV nalaze se intracelularno – u jezgri i drugim substaničnim strukturama. Osim toga, izolirani su imunoglobulinski receptori, koji su glikoproteinske makromolekule.

Receptori tipa I imaju izgled i strukturu ionskih kanala i imaju mjesta vezanja za određeni lijek ili medijator koji inducira otvaranje ionskog kanala kojeg formira receptor. Jedan od predstavnika tipa I receptora je N-kolinergički receptor, glikoprotein koji se sastoji od pet transmembranskih polipeptidnih podjedinica. Postoje četiri tipa podjedinica - α, β, γ i δ tip. Glikoprotein se sastoji od jedne podjedinice tipa β, γ i δ i

dvije α podjedinice. Transmembranske polipeptidne podjedinice imaju oblik cilindara koji prodiru kroz membranu i okružuju uski kanal. Svaki tip podjedinice kodira vlastiti gen (međutim, geni imaju značajnu homologiju). Vezna mjesta acetilkolina nalaze se na "izvanstaničnim krajevima" α podjedinica. Kada se lijek veže na ta mjesta, uočavaju se konformacijske promjene koje dovode do širenja kanala i olakšavanja provođenja natrijevih iona, a posljedično i do depolarizacije stanice.

Receptori tipa I, osim N-kolinergičkog receptora, uključuju i GABA A receptor, glicinske i glutamatne receptore.

Receptori povezani s G-proteinom (tip II) najveća su skupina receptora pronađenih u ljudskom tijelu; obavljati važne funkcije. Većina neurotransmitera, hormona i lijekova veže se za receptore tipa II. Najčešći stanični receptori ove vrste uključuju vazopresin i angiotenzin, α-adrenergičke receptore, β-adrenergičke receptore i m-kolinergičke receptore, opijatne i dopaminske, adenozinske, histaminske i mnoge druge receptore. Svi gore navedeni receptori su mete lijekova koji čine široke farmakološke skupine.

Svaki receptor drugog tipa predstavlja polipeptidni lanac s N-završetkom (smještenim u izvanstaničnom okruženju) i C-završetkom (lokaliziranim u citoplazmi). U tom slučaju polipeptidni lanac receptora sedam puta prodire kroz plazma membranu stanice (ima sedam transmembranskih segmenata). Dakle, struktura receptora tipa II može se usporediti s koncem koji naizmjenično prošiva tkaninu s obje strane sedam puta. Specifičnost različitih receptora tipa 2 ne ovisi samo o sekvenci aminokiselina, već i o duljini i omjeru "petlji" koje strše prema van i prema unutra od stanice.

Receptori drugog tipa tvore komplekse s membranskim G proteinima. G proteini se sastoje od tri podjedinice: α, β i γ. Nakon što se receptor veže za lijek, nastaje kompleks lijek-receptor. Tada dolazi do konformacijskih promjena u receptoru. G protein, vežući jednu ili dvije podjedinice za svoje "mete", aktivira ih ili inhibira. Adenilat ciklaza, fosfolipaza C, ionski kanali, ciklički gvanozin monofosfat (cGMP) fosfodiesteraza su mete G proteina. Tipično, aktivirani enzimi prenose i pojačavaju "signal" kroz sustave drugog glasnika.

Receptori s aktivnošću tirozin kinaze

Receptori s aktivnošću tirozin kinaze (tip III) - receptori za peptidne hormone koji reguliraju rast, diferencijaciju i

razvoj. Peptidni hormoni uključuju, na primjer, inzulin, epidermalni faktor rasta, faktor rasta trombocita. Tipično, vezanje receptora na hormon aktivira tirozin protein kinazu, koja predstavlja citoplazmatski dio (domenu) receptora. Cilj protein kinaze je receptor koji ima sposobnost autofosforilacije. Svaki polipeptidni receptor ima jedan transmembranski segment (domenu).

Međutim, kako su studije pokazale, nije tirozin protein kinaza, već gvanilat ciklaza, koja katalizira stvaranje drugog glasnika cGMP, koja funkcionira kao citoplazmatska domena atrijalnog natriuretskog peptidnog receptora.

Intracelularni receptori

Intracelularni receptori (tip IV) uključuju receptore za glukokortikosteroide i hormone štitnjače, kao i receptore za retinoide i vitamin D. Skupina unutarstaničnih receptora uključuje receptore koji nisu povezani s plazma membranom, lokalizirani unutar stanične jezgre (ovo je glavna razlika) .

Unutarstanični receptori su topljivi proteini koji vežu DNA i reguliraju transkripciju određenih gena. Svaki receptor tipa IV sastoji se od tri domene - hormonsko vezane, središnje i N-terminalne (N-terminalna domena receptorske molekule). Ovi receptori kvalitativno i kvantitativno reguliraju razinu transkripcije određenog „seta“ gena specifičnih za svaki receptor, a također uzrokuju modifikaciju biokemijskog i funkcionalnog statusa stanice i njezinih metaboličkih procesa.

Efektorski receptorski sustavi

Postoje različiti načini prijenosa signala koji nastaju tijekom rada receptora do stanice. Put prijenosa signala ovisi o vrsti receptora (tablica 2-1).

Glavni sekundarni glasnici su ciklički adenozin monofosfat (cAMP), ioni kalcija, inozitol trifosfat i diacilglicerol.

Imunoglobulini (imunoglobulinski receptori)

Uz pomoć imunoglobulinskih receptora stanice mogu "prepoznati" jedna drugu ili antigene. Kao rezultat međudjelovanja receptora dolazi do adhezije stanica-stanica ili adhezije stanica-antigen. Receptori ove vrste također uključuju protutijela koja slobodno cirkuliraju u izvanstaničnim tekućinama i nisu povezana sa staničnim strukturama. Antitijela, "označavanje" antigena za naknadnu fagocitozu, odgovorna su za razvoj humoralne imunosti.

Tablica 2-1. Efektorski receptorski sustavi

Vrsta receptora Primjer receptora Metode prijenosa signala

Vrsta imunoglobulina uključuje receptore koji obavljaju "signalnu" funkciju tijekom formiranja različitih vrsta i faza imunološkog odgovora i imunološke memorije.

Glavni predstavnici receptora tipa imunoglobulina (superporodica).

Antitijela – imunoglobulini (Ig).

T stanični receptori.

Glikoproteini MHC I i MHC II (Glavni histokompatibilni kompleks- glavni histokompatibilni kompleks).

Glikoproteini stanične adhezije (npr. CD2, CD4 i CD8).

Neki polipeptidni lanci CD3 kompleksa povezani su s T-staničnim receptorima.

Fc receptori smješteni na različitim vrstama leukocita (limfociti, makrofagi, neutrofili).

Funkcionalna i morfološka izolacija imunoglobulinskih receptora omogućuje nam da ih razlikujemo u zasebnu vrstu.

Enzimi

Mnogi lijekovi, kada se vežu za enzime, reverzibilno ili nepovratno ih inhibiraju ili aktiviraju. Dakle, antikolinesterazni lijekovi pojačavaju učinak acetilkolina blokirajući enzim koji ga razgrađuje, acetilkolinesterazu. Inhibitori karboanhidraze su skupina diuretika koji neizravno (pod utjecajem karboanhidraze) smanjuju reapsorpciju natrijevih iona u proksimalnim tubulima. NSAIL su inhibitori ciklooksigenaze. Međutim, acetilsalicilna kiselina, za razliku od drugih NSAIL, nepovratno blokira ciklooksigenazu acetiliranjem ostataka serina (aminokiselina) u molekuli enzima. Postoje dvije generacije inhibitora monoaminooksidaze (MAOI). MAO inhibitori su lijekovi koji pripadaju skupini antidepresiva. Inhibitori MAO prve generacije (primjerice, fenelzin i izokarboksazid) nepovratno blokiraju enzim koji oksidira monoamine kao što su norepinefrin* i serotonin (njihov nedostatak nalazimo kod depresije). Novije generacije MAO inhibitora (npr. moklobemid) reverzibilno inhibiraju enzim; istodobno se primjećuje manja ozbiljnost nuspojava (osobito "tiramin" sindrom).

Anorganski spojevi

Postoje lijekovi koji specifično neutraliziraju ili vežu aktivne oblike raznih anorganskih spojeva. Dakle, antacidi neutraliziraju višak klorovodične kiseline u želučanom soku, smanjujući

To uzrokuje njegovo štetno djelovanje na sluznicu želuca i dvanaesnika.

Kelatne tvari (kompleksoni), kada se spoje s određenim metalima, tvore kemijski inertne kompleksne spojeve. Ovaj se učinak koristi u liječenju otrovanja uzrokovanih gutanjem (ili udisanjem) tvari koje sadrže različite metale (arsen, olovo, željezo, bakar).

Ciljne molekule koje se nalaze na stranim organizmima

Mehanizmi djelovanja antibakterijskih, antiprotozoalnih, anthelmintičkih, antifungalnih i antivirusnih lijekova vrlo su raznoliki. Uzimanje antibakterijskih lijekova, u pravilu, dovodi do poremećaja različitih faza sinteze bakterijske stanične stijenke (na primjer, do sinteze neispravnih proteina ili RNA u bakterijskoj stanici) ili promjene drugih mehanizama za održavanje vitalne aktivnosti bakterijske stanice. mikroorganizam. Glavni cilj liječenja je suzbijanje ili iskorjenjivanje uzročnika infekcije.

Mehanizam baktericidnog djelovanja β-laktamskih antibiotika, glikopeptida i izoniazida je blokada različitih faza sinteze stanične stijenke mikroba. Svi β-laktamski antibiotici (penicilini, cefalosporini, karbapenemi i monobaktami) imaju sličan princip djelovanja. Penicilini proizvode baktericidni učinak vezanjem na proteine ​​bakterija koji vežu penicilin (djeluju kao enzimi u završnoj fazi sinteze glavne komponente bakterijske stanične stijenke - peptidoglikana). Uobičajeni mehanizam djelovanja β-laktamskih antibiotika je stvaranje prepreka za stvaranje veza između polimernih lanaca peptidoglikana pomoću pentaglicinskih mostova (dio strukture antibakterijskih lijekova nalikuje D-alanil-D-alanin-peptidnom lancu stanična stijenka bakterija). Glikopeptidi (vankomicin i teikoplanin*) ometaju sintezu stanične stijenke na drugi način. Dakle, vankomicin ima baktericidni učinak spajanjem sa slobodnom karboksilnom skupinom pentapeptida; pa nastaje prostorna prepreka

vie elongacija (produljenje) peptidoglikanskog repa. Isoniazid (lijek protiv tuberkuloze) inhibira sintezu mikolne kiseline, strukturne komponente stanične stijenke mikobakterija.

Mehanizam baktericidnog djelovanja polimiksina je narušavanje cjelovitosti citoplazmatske membrane bakterija.

Aminoglikozidi, tetraciklini, makrolidi i kloramfenikol* inhibiraju sintezu proteina u bakterijskim stanicama. Bakterijski ribosomi (50S podjedinice i 30S podjedinice) i ljudski ribosomi (6OS podjedinice i 40S podjedinice) imaju različite strukture. Time se objašnjava selektivni utjecaj ovih skupina ljekovitih tvari na mikroorganizme. Aminoglikozidi i tetraciklini vežu se za 30S ribosomsku podjedinicu i inhibiraju vezanje aminoacil tRNA na A mjesto ove tRNA. Osim toga, aminoglikozidi ometaju procese čitanja mRNA, blokirajući sintezu proteina. Levomicetin * mijenja proces transpeptidacije (prijenos rastućeg lanca aminokiselina na ribosomu s P-mjesta na A-mjesto na novodonesene aminokiseline pomoću tRNA). Makrolidi se vežu za 50S podjedinicu ribosoma i inhibiraju proces translokacije (prijenos lanca aminokiselina s A mjesta na P mjesto).

Kinoloni i fluorokinoloni inhibiraju DNA giraze (topoizomerazu II i topoizomerazu IV), enzime koji potiču uvijanje bakterijske DNA u spiralu, što je neophodno za njezino normalno funkcioniranje.

Sulfonamidi inhibiraju dihidropteroat sintetazu, čime blokiraju sintezu prekursora purina i pirimidina (dihidropterne i dihidrofolne kiseline), neophodnih za izgradnju DNA i RNA. Trimetoprim inhibira dihidrofolat reduktazu (afinitet za bakterijski enzim je vrlo visok), ometajući stvaranje tetrahidrofolne kiseline (prekursor purina i pirimidina) iz dihidrofolne kiseline. Dakle, sulfonamidi i trimetoprim djeluju u sinergiji, blokirajući različite faze jednog procesa - sintezu purina i pirimidina.

5-Nitroimidazoli (metronidazol, tinidazol) imaju selektivni baktericidni učinak protiv bakterija čiji su enzimski sustavi sposobni reducirati nitro skupinu. Aktivni reducirani oblici ovih lijekova, ometajući replikaciju DNA i sintezu proteina, inhibiraju disanje tkiva.

Rifampicin (lijek protiv tuberkuloze) specifično inhibira sintezu RNK.

Antifungalni i antivirusni agensi imaju neke sličnosti u svojim mehanizmima djelovanja. Derivati ​​imidazola i triazola inhibiraju sintezu ergosterola, glavne strukturne komponente

nenta stanične stijenke gljivica, a na njega se vežu polienski antibakterijski lijekovi (amfotericin, nistatin). Flucitozin (lijek protiv gljivica) blokira sintezu DNA gljivica. Mnogi antivirusni lijekovi (na primjer, aciklovir, idoksuridin, zidovudin - analozi nukleozida) također inhibiraju sintezu virusne DNA i

N-kolinergički receptori u neuromuskularnim sinapsama helminta su ciljne molekule takvih anthelmintičkih lijekova kao što su pirantel i levamisol. Stimulacija ovih receptora uzrokuje potpunu spastičnu paralizu.

Priroda, jačina i trajanje djelovanja lijeka

Trajanje, jačina i način interakcije između lijeka i ciljne molekule karakterizira farmakološki odgovor (u pravilu je uzrokovan izravnim djelovanjem lijeka, rjeđe promjenom pridruženog sustava, a samo u izoliranim slučajevima je zabilježen refleksni farmakološki odgovor).

Glavnim učinkom lijeka smatra se učinak tvari koja se koristi u liječenju pojedinog bolesnika. Ostali farmakološki učinci dotičnog lijeka nazivaju se sekundarnim (ili manjim). Funkcionalni poremećaji uzrokovani uzimanjem lijeka smatraju se nuspojavama (vidi poglavlje 4. „Nuspojave lijekova”). Jedan te isti učinak može biti primaran u jednom slučaju i sekundaran u drugom.

Postoje generalizirana ili lokalna (lokalna) djelovanja lijekova. Lokalni učinci se opažaju kada se koriste masti, prašci ili lijekovi koji se uzimaju oralno, ne apsorbiraju se u probavnom traktu ili, obrnuto, dobro apsorbiraju, ali koncentriraju u jednom organu. U većini slučajeva, kada lijek prodre u biološke tekućine tijela, njegov farmakološki učinak može se pojaviti bilo gdje u tijelu.

Sposobnost mnogih lijekova da tijekom monoterapije djeluju na različite razine regulacije i procese staničnog metabolizma istovremeno u više funkcionalnih sustava ili organa dokazuje polimorfizam njihovog farmakološkog učinka. S druge strane, tako velika raznolikost ciljeva na svim razinama regulacije objašnjava identičan farmakološki učinak lijekova različite kemijske strukture.

Kaotično kretanje molekula omogućuje lijeku da bude blizu određenog područja (s visokim afinitetom za receptore); u ovom slučaju, potreban učinak se postiže čak i kada su propisane niske koncentracije lijekova. S povećanjem koncentracije molekula lijeka,

reagiraju s aktivnim centrima drugih receptora (prema kojima imaju manji afinitet); posljedično se povećava broj farmakoloških učinaka, a njihova selektivnost nestaje. Na primjer, β 1 -blokatori u malim dozama inhibiraju samo β 1 -adrenergičke receptore. Međutim, s povećanjem doze β 1-adrenergičkih blokatora, njihova selektivnost nestaje i bilježi se blokada svih β-adrenergičkih receptora. Slična se slika opaža kada se propisuju β-adrenergički agonisti. Dakle, s povećanjem doze lijeka, uz izvjesno povećanje kliničkog učinka, uvijek se bilježi povećanje broja nuspojava, i to značajno.

Stanje ciljne molekule (i u glavnom i u konjugiranom sustavu) mora se uzeti u obzir pri predviđanju i procjeni učinkovitosti lijeka. Često je prevladavanje nuspojava nad glavnim učinkom posljedica neravnoteže u fiziološkoj ravnoteži zbog prirode bolesti ili individualnih karakteristika bolesnika.

Štoviše, sami lijekovi mogu promijeniti osjetljivost ciljnih molekula mijenjajući brzine njihove sinteze ili razgradnje ili inducirajući stvaranje različitih modifikacija meta pod utjecajem unutarstaničnih čimbenika - sve to dovodi do promjene farmakološkog odgovora.

Na temelju farmakološkog djelovanja lijekovi se mogu podijeliti u dvije skupine – tvari specifičnog i nespecifičnog djelovanja. U nespecifične lijekove spadaju lijekovi koji utječući na različite biološke potporne sustave uzrokuju razvoj širokog spektra farmakoloških učinaka. Ova skupina lijekova uključuje, prije svega, supstratne tvari: vitaminske komplekse, glukozu i aminokiseline, makroelemente i mikroelemente, kao i biljne adaptogene (na primjer, ginseng i Eleutherococcus). Zbog nedostatka jasnih granica koje definiraju glavni farmakološki učinak ovih lijekova, oni se propisuju velikom broju pacijenata za različite bolesti.

Ako lijek djeluje (kao agonist ili antagonist) na receptorski aparat određenih sustava, njegov se učinak smatra specifičnim. U ovu skupinu lijekova spadaju antagonisti i agonisti raznih podtipova adrenergičkih receptora, kolinergičkih receptora itd. Položaj receptora u organu ne utječe na učinak koji proizvode lijekovi specifičnog djelovanja. Stoga se, unatoč specifičnosti djelovanja ovih lijekova, bilježe različiti farmakološki odgovori. Tako acetilkolin uzrokuje kontrakciju glatke muskulature bronha i probavnog trakta, te pojačava lučenje žlijezda slinovnica. Atropin proizvodi suprotan učinak. glasač-

Specifičnost ili selektivnost djelovanja lijeka uočava se tek kada se aktivnost sustava promijeni samo u određenom njegovom dijelu ili u jednom organu. Na primjer, propranolol blokira sve β-adrenergičke receptore simpatoadrenalnog sustava. Atenolol je selektivni β 1 -adrenergički blokator - blokira samo β 1 -adrenergičke receptore srca i ne utječe na β 2 -adrenergičke receptore bronha (primjenom malih doza). Salbutamol selektivno stimulira β 2 -adrenergičke receptore bronha, imajući blagi učinak na β 1 ​​-adrenergičke receptore srca.

Selektivnost djelovanja lijeka je sposobnost tvari da se akumulira u tkivu (ovisno o fizikalno-kemijskim svojstvima lijeka) i proizvede željeni učinak. Selektivnost je također određena afinitetom prema morfološkoj jedinici koja se razmatra (uzimajući u obzir strukturu stanične membrane, karakteristike staničnog metabolizma itd.). Velike doze lijekova selektivnog djelovanja najčešće utječu na cijeli sustav, ali uzrokuju farmakološki odgovor koji odgovara specifičnom djelovanju lijeka.

Ako većina receptora stupi u interakciju s lijekom, primjećuje se brzi početak farmakološkog učinka i njegova veća težina. Proces se događa samo s visokim afinitetom lijeka (njegova molekula može imati strukturu sličnu strukturi prirodnog agonista). Aktivnost lijeka i trajanje njegovog djelovanja u većini slučajeva proporcionalni su brzini stvaranja i disocijacije kompleksa s receptorom. S ponovljenom primjenom lijekova ponekad se bilježi smanjenje učinka (tahifilaksija), jer nisu svi receptori bili oslobođeni od prethodne doze lijeka. Smanjenje ozbiljnosti učinka također se događa u slučaju iscrpljivanja receptora.

Reakcije zabilježene tijekom primjene lijekova

Očekivani farmakološki odgovor.

Hiperreaktivnost je povećana osjetljivost organizma na korišteni lijek. Na primjer, ako je tijelo senzibilizirano penicilinima, njihova ponovljena primjena može dovesti do neposredne reakcije preosjetljivosti ili čak do razvoja anafilaktičkog šoka.

Tolerancija je smanjenje osjetljivosti na korišteni lijek. Na primjer, nekontroliranom i dugotrajnom primjenom β 2 -adrenergičkih agonista povećava se tolerancija na njih, a smanjuje farmakološki učinak.

Idiosinkrazija je individualna pretjerana osjetljivost (intolerancija) na određeni lijek. Na primjer, uzrok idiosinkrazije može biti genetski uvjetovan nedostatak

promjene u enzimima koji metaboliziraju ovu tvar (vidi Poglavlje 7 “Klinička farmakogenetika”).

Tahifilaksija je tolerancija koja se brzo razvija. Na neke lijekove, na primjer na nitrate (uz kontinuiranu i dugotrajnu upotrebu), tolerancija se razvija osobito brzo; u tom se slučaju lijek zamjenjuje ili mu se povećava doza.

Pri ocjeni trajanja djelovanja lijeka potrebno je razlikovati latentno razdoblje, maksimalni učinak, vrijeme zadržavanja učinka i vrijeme naknadnog djelovanja.

Latentno razdoblje lijekova, osobito u hitnim situacijama, određuje njihov izbor. Dakle, u nekim slučajevima latentno razdoblje je sekunde (sublingvalni oblik nitroglicerina), u drugima - dani i tjedni (aminokinolin). Trajanje latentnog razdoblja može biti posljedica stalnog nakupljanja lijeka (aminokinolina) na mjestu njegovog utjecaja. Često, trajanje latentnog razdoblja ovisi o neizravnom mehanizmu djelovanja (hipotenzivni učinak β-blokatora).

Vrijeme zadržavanja učinka objektivan je faktor koji određuje učestalost primjene i trajanje uporabe lijeka.

Kod podjele lijekova prema farmakološkom djelovanju potrebno je uzeti u obzir da se isti simptom temelji na različitim mehanizmima djelovanja. Primjer je hipotenzivni učinak lijekova kao što su diuretici, β-blokatori, blokatori sporih kalcijevih kanala (različiti mehanizmi djelovanja proizvode isti klinički učinak). Ova se činjenica uzima u obzir pri izboru lijekova ili njihovoj kombinaciji pri provođenju pojedinačne farmakoterapije.

Postoje čimbenici koji utječu na brzinu nastupa učinka, njegovu snagu i trajanje kod primjene ljekovitih tvari.

Brzina, put primjene i doza lijeka u interakciji s receptorom. Na primjer, intravenska bolusna primjena 40 mg furosemida proizvodi brži i izraženiji diuretski učinak nego 20 mg lijeka primijenjenog intravenozno ili 40 mg diuretika uzetog oralno.

Teški tijek bolesti i pridružena organska oštećenja organa i sustava. Aspekti vezani uz dob također imaju veliki utjecaj na funkcionalno stanje glavnih sustava.

Interakcija korištenih lijekova (vidi Poglavlje 5 "Interakcije lijekova").

Važno je znati da je primjena nekih lijekova opravdana samo ako postoji početna patološka promjena u sustavu ili ciljnim akceptorima. Dakle, antipiretici (antipiretici) snižavaju temperaturu samo tijekom groznice.

2. Lokalni i resorptivni učinci lijekova

Djelovanje tvari koje se javlja na mjestu primjene naziva se lokalno. Na primjer, sredstva za omotavanje oblažu sluznicu, sprječavajući iritaciju aferentnih živčanih završetaka. Međutim, istinski lokalni učinak opaža se vrlo rijetko, budući da se tvari mogu ili djelomično apsorbirati ili imati refleksni učinak.

Djelovanje tvari koja se razvija nakon njezine apsorpcije i ulaska u opći krvotok, a zatim u tkiva, naziva se resorptivnim. Resorptivni učinak ovisi o načinu primjene lijeka i njegovoj sposobnosti prodiranja bioloških barijera.

Uz lokalno i resorptivno djelovanje, lijekovi imaju izravni ili refleksni učinak. Izravni učinak se ostvaruje na mjestu izravnog kontakta tvari s tkivom. Tijekom refleksnog djelovanja tvari utječu na ekstero- ili interoreceptore, pa se učinak očituje promjenom stanja ili odgovarajućih živčanih centara ili izvršnih organa. Dakle, uporaba senfa za patologije dišnih organa refleksno poboljšava njihov trofizam (preko eksteroceptora kože).

Predavanje 6. Osnovna pitanja farmakodinamike (1. dio)

Glavni zadatak farmakodinamike je otkriti gdje i kako lijekovi djeluju, uzrokujući određene učinke, odnosno utvrditi mete s kojima lijekovi stupaju u interakciju.

1. Ciljevi za lijekove

Ciljevi lijekova uključuju receptore, ionske kanale, enzime, transportne sustave i gene. Receptori su aktivne skupine makromolekula supstrata s kojima tvar stupa u interakciju. Receptori koji osiguravaju manifestaciju djelovanja tvari nazivaju se specifični.

Postoje 4 vrste receptora:

receptori koji izravno kontroliraju funkciju ionskih kanala (H-kolinergički receptori, GAMK A receptori);

receptori spojeni s efektorom kroz sustav "G-proteini-sekundarni prijenosnici" ili "G-proteini-ionski kanali". Takvi receptori su dostupni za mnoge hormone i medijatore (M-kolinergički receptori, adrenergički receptori);

receptore koji izravno kontroliraju funkciju efektorskog enzima. Oni su izravno povezani s tirozin kinazom i reguliraju fosforilaciju proteina (inzulinski receptori);

receptore koji vrše transkripciju DNA. To su unutarstanični receptori. Steroidni hormoni i hormoni štitnjače djeluju s njima.

Afinitet tvari prema receptoru, koji dovodi do stvaranja kompleksa "tvar-receptor" s njim, označava se izrazom "afinitet". Sposobnost tvari, kada je u interakciji s određenim receptorom, da ga stimulira i izazove jedan ili drugi učinak naziva se intrinzična aktivnost.

2. Pojam tvari agonista i antagonista

Tvari koje u interakciji s određenim receptorima uzrokuju promjene na njima što dovodi do biološkog učinka nazivaju se agonisti. Stimulirajući učinak agonista na receptore može dovesti do aktivacije ili inhibicije stanične funkcije. Ako agonist, u interakciji s receptorima, uzrokuje maksimalan učinak, onda je to potpuni agonist. Za razliku od potonjeg, parcijalni agonisti, u interakciji s istim receptorima, ne uzrokuju maksimalni učinak.

Tvari koje se vežu na receptore, ali ih ne stimuliraju nazivaju se antagonistima. Njihova unutarnja aktivnost je nula. Njihovi farmakološki učinci posljedica su antagonizma s endogenim ligandima (medijatorima, hormonima), kao i s egzogenim agonistima. Ako zauzimaju iste receptore s kojima agonisti stupaju u interakciju, tada govorimo o kompetitivnim antagonistima; ako drugi dijelovi makromolekule nisu vezani za određeni receptor, ali su međusobno povezani s njim, onda govore o nekompetitivnim antagonistima.

Ako tvar djeluje kao agonist na jednom podtipu receptora i kao antagonist na drugom, označava se kao agonist-antagonist.

Postoje i takozvani nespecifični receptori, u kontaktu s kojima tvari ne uzrokuju učinak (proteini krvne plazme, mukopolisaharidi vezivnog tkiva); nazivaju se i mjestima nespecifičnog vezanja tvari.

Interakcija "tvar-receptor" odvija se preko međumolekularnih veza. Jedna od najčvršćih vrsta veza je kovalentna veza. Poznat je po malom broju lijekova (neke tvari protiv blastoma). Manje stabilna je češća ionska veza tipična za blokatore ganglija i acetilkolin. Važnu ulogu imaju Van der Waalsove sile (osnova hidrofobnih interakcija) i vodikove veze.

Ovisno o jačini veze "tvar-receptor", razlikuje se reverzibilni učinak, koji je karakterističan za većinu tvari, i ireverzibilni učinak (kod kovalentne veze).

Ako tvar stupa u interakciju samo s funkcionalno nedvosmislenim receptorima određenog mjesta i ne utječe na druge receptore, tada se djelovanje takve tvari smatra selektivnim. Osnova selektivnosti djelovanja je afinitet (afinitet) tvari prema receptoru.

Druga važna meta lijeka su ionski kanali. Posebno je zanimljiva potraga za blokatorima i aktivatorima Ca 2+ kanala s dominantnim djelovanjem na srce i krvne žile. Posljednjih su godina veliku pozornost privukle tvari koje reguliraju funkciju K+ kanala.

Enzimi su važne mete za mnoge lijekove. Na primjer, mehanizam djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova je zbog inhibicije ciklooksigenaze i smanjenja biosinteze prostaglandina. Lijek protiv blastoma metotreksat blokira dihidrofolat reduktazu, sprječavajući stvaranje tetrahidrofolata koji je neophodan za sintezu purinskog nukleotida timidilata. Aciklovir inhibira virusnu DNA polimerazu.

Druga moguća meta lijeka su transportni sustavi za polarne molekule, ione i male hidrofilne molekule. Jedno od najnovijih dostignuća u tom smjeru je stvaranje inhibitora propionske pumpe u želučanoj sluznici (omeprazol).

Geni se smatraju važnom metom mnogih lijekova. Istraživanja u području genske farmakologije postaju sve raširenija.

Predavanje 7. Ovisnost farmakoterapijskog učinka o svojstvima lijekova i uvjetima njihove primjene

1. Kemijska struktura

ja Kemijska struktura, fizikalno-kemijska i fizikalna svojstva lijekova. Za učinkovitu interakciju tvari s receptorom potrebna je struktura lijeka koja osigurava najbliži kontakt s receptorom. Snaga međumolekulskih veza ovisi o stupnju blizine tvari receptoru. Za interakciju tvari s receptorom posebno je važna njihova prostorna korespondencija, odnosno komplementarnost. To potvrđuju razlike u aktivnosti stereoizomera. Ako tvar ima nekoliko funkcionalno aktivnih skupina, tada se mora uzeti u obzir udaljenost između njih.

Mnoge kvantitativne i kvalitativne karakteristike djelovanja tvari također ovise o takvim fizičkim i fizikalno-kemijskim svojstvima kao što su topljivost u vodi i lipidima; za praškaste spojeve vrlo je važan stupanj njihove usitnjenosti, za hlapljive tvari - stupanj hlapljivosti itd.

2. Doze i koncentracije

II. Ovisno o dozi(koncentracije) mijenjaju brzinu razvoja učinka, njegovu težinu, trajanje, a ponekad i prirodu djelovanja. Tipično, kako se doza povećava, latentno razdoblje se smanjuje, a težina i trajanje učinka povećavaju.

Doza Nazivaju količinu tvari po dozi (pojedinačna doza). Doza je naznačena u gramima ili frakcijama grama. Minimalne doze pri kojima lijekovi izazivaju početni biološki učinak nazivaju se pragom ili minimalnim učinkovitim dozama. U praktičnoj medicini najčešće se koriste prosječne terapijske doze u kojima lijekovi imaju potreban farmakoterapijski učinak kod velike većine bolesnika. Ako pri njihovom propisivanju učinak nije dovoljno izražen, doza se povećava do najveće terapijske doze. Osim toga, razlikuju se toksične doze, u kojima tvari uzrokuju toksične učinke opasne za tijelo, i smrtonosne doze. U nekim slučajevima je naznačena doza lijeka po tijeku liječenja (doza tijeka). Ako je potrebno brzo stvoriti visoku koncentraciju lijeka u tijelu, tada prva doza (šok) premašuje sljedeće.

3. Ponovna uporaba lijekova Kemijska struktura

III. Pojačano djelovanje niza tvari povezana s njihovom sposobnošću kumulacije. Pod materijalnom kumulacijom podrazumijevamo nakupljanje farmakološke tvari u tijelu. To je tipično za dugodjelujuće lijekove koji se sporo eliminiraju ili čvrsto vežu u organizmu (npr. neki srčani glikozidi iz skupine digitalisa). Nakupljanje tvari kod opetovane uporabe može izazvati toksične učinke. U tom smislu, takve lijekove treba dozirati uzimajući u obzir akumulaciju, postupno smanjujući dozu ili povećavajući intervale između doza lijeka.

Poznati su primjeri funkcionalne kumulacije, u kojoj se nakuplja učinak, a ne tvar. Tako kod alkoholizma sve veće promjene u središnjem živčanom sustavu dovode do delirija tremensa. U tom slučaju tvar (etilni alkohol) brzo oksidira i ne zadržava se u tkivima. U ovom slučaju sumirani su samo neurotropni učinci.

Smanjena učinkovitost tvari kod ponovljene uporabe – ovisnost (tolerancija)– uočeno kod primjene raznih lijekova (analgetika, antihipertenziva i laksativa). Može biti povezano sa smanjenjem apsorpcije tvari, povećanjem stope njezine inaktivacije i (ili) povećanjem izlučivanja, smanjenjem osjetljivosti receptora na nju ili smanjenjem njihove gustoće u tkivima. U slučaju ovisnosti, za postizanje početnog učinka potrebno je povećati dozu lijeka ili jednu tvar zamijeniti drugom. Kod potonje opcije treba uzeti u obzir da postoji unakrsna ovisnost o tvarima koje su u interakciji s istim receptorima. Posebna vrsta ovisnosti je tahifilaksija – ovisnost koja se javlja vrlo brzo, ponekad nakon jedne doze lijeka.

U odnosu na neke tvari (obično neurotropne), kod ponovljene primjene razvija se ovisnost o drogama. Očituje se neodoljivom željom za uzimanjem neke tvari, obično s ciljem poboljšanja raspoloženja, poboljšanja dobrobiti, otklanjanja neugodnih iskustava i osjeta, uključujući i one koji nastaju pri odvikavanju od tvari koje uzrokuju ovisnost o drogama. U slučaju psihičke ovisnosti, prestanak uzimanja droge (kokain, halucinogeni) uzrokuje samo emocionalnu nelagodu. Uzimanjem određenih tvari (morfij, heroin) razvija se fizička ovisnost. Prestanak uzimanja lijeka u ovom slučaju uzrokuje ozbiljno stanje, koje se, osim naglim psihičkim promjenama, očituje raznim, često teškim, somatskim poremećajima povezanim s disfunkcijom mnogih tjelesnih sustava, uključujući smrt. Riječ je o takozvanom apstinencijskom sindromu.

Predavanje 8. Interakcije lijekova (1. dio)

1. Glavne vrste interakcija lijekova

Kada se nekoliko lijekova propisuje istodobno, oni mogu međusobno djelovati, što dovodi do promjene u težini i prirodi glavnog učinka, njegovog trajanja, kao i povećanja ili smanjenja nuspojava i toksičnih učinaka. Interakcije lijekova obično se dijele na farmakološki I farmaceutski.

Farmakološke interakcije temelji se na promjenama u farmakokinetici i farmakodinamici lijekova, kemijskim i fizikalno-kemijskim interakcijama lijekova u tjelesnim sredinama.

Farmaceutske interakcije povezan s kombinacijama različitih lijekova, često korištenih za pojačavanje ili kombiniranje učinaka korisnih u medicinskoj praksi. Međutim, kod kombiniranja tvari može doći do neželjene interakcije koja se naziva nekompatibilnost lijekova. Inkompatibilnost se očituje slabljenjem, potpunim gubitkom ili promjenom prirode farmakoterapijskog učinka ili povećanjem nuspojava ili toksičnih učinaka. To se događa kada su dva ili više lijekova propisana istovremeno (farmakološka nekompatibilnost). Inkompatibilnost je također moguća tijekom proizvodnje i skladištenja kombiniranih lijekova (farmaceutska nekompatibilnost).

2. Farmakološka interakcija

I. Farmakokinetički tip interakcije može se manifestirati već u fazi apsorpcije tvari, što se može promijeniti iz različitih razloga. Tako se u probavnom traktu tvari mogu vezati s adsorbentima (aktivni ugljen, bijela glina) ili smolama za anionsku izmjenu (kolestiramin), te nastati neaktivni kelatni spojevi ili kompleksoni (antibiotici tetraciklinske skupine stupaju u interakciju s ionima željeza, kalcija i magnezija). prema ovom principu). Sve te interakcije ometaju apsorpciju lijekova i smanjuju njihove farmakoterapijske učinke. Za apsorpciju niza tvari iz probavnog trakta važna je pH vrijednost okoline. Dakle, promjenom reakcije probavnih sokova možete značajno utjecati na brzinu i potpunost apsorpcije slabo kiselih i slabo alkalnih spojeva.

Promjene u peristaltici probavnog trakta također utječu na apsorpciju tvari. Na primjer, povećanje motiliteta crijeva kolinomimeticima smanjuje apsorpciju digoksina. Osim toga, postoje primjeri međudjelovanja tvari na razini njihovog transporta kroz crijevnu sluznicu (barbiturati smanjuju apsorpciju griseofulvina.

Inhibicija aktivnosti enzima također može utjecati na apsorpciju. Stoga difenin inhibira folat dekonjugazu i ometa apsorpciju folne kiseline iz hrane. Kao rezultat toga, razvija se nedostatak folne kiseline. Neke tvari (almagel, vazelin) stvaraju slojeve na površini sluznice probavnog trakta, što može donekle otežati apsorpciju lijekova.

Interakcija tvari moguća je u fazi njihovog transporta s proteinima krvi. U tom slučaju jedna tvar može istisnuti drugu iz kompleksa s proteinima krvne plazme. Tako indometacin i butadion oslobađaju neizravne antikoagulanse iz kompleksa s proteinima plazme, što povećava koncentraciju slobodnih antikoagulansa i može dovesti do krvarenja.

Neke ljekovite tvari sposobne su za interakciju na razini biotransformacije tvari. Postoje lijekovi koji povećavaju (induciraju) aktivnost mikrosomalnih jetrenih enzima (fenobarbital, difenin i dr.). U pozadini njihovog djelovanja, biotransformacija mnogih tvari događa se intenzivnije.

Time se smanjuje ozbiljnost i trajanje njihova učinka. Moguće su i interakcije lijekova zbog inhibicijskih učinaka na mikrosomske i nemikrosomalne enzime. Dakle, lijek protiv gihta alopurinol povećava toksičnost antitumorskog lijeka merkaptopurina.

Uklanjanje lijekova također se može značajno promijeniti kada se tvari koriste u kombinaciji. Reapsorpcija slabo kiselih i slabo alkalnih spojeva u bubrežnim tubulima ovisi o pH vrijednosti primarnog urina. Promjenom njegove reakcije možete povećati ili smanjiti stupanj ionizacije tvari. Što je niži stupanj ionizacije tvari, veća je njezina lipofilnost i intenzivnija je reapsorpcija u bubrežnim tubulima. Više ionizirane tvari se slabo reapsorbiraju i u većoj se mjeri izlučuju mokraćom. Za alkalizaciju mokraće koristi se natrijev bikarbonat, a za zakiseljavanje mokraće amonijev klorid.

Treba imati na umu da se pri interakciji tvari njihova farmakokinetika može promijeniti u nekoliko faza istovremeno.

II. Farmakodinamički tip interakcije. Ako se interakcija događa na razini receptora, onda se uglavnom radi o agonistima i antagonistima različitih vrsta receptora.

U slučaju sinergije, međudjelovanje tvari prati povećanje konačnog učinka. Sinergizam lijekova može se očitovati jednostavnom sumacijom ili potenciranjem konačnog učinka. Zbirni (aditivni) učinak promatra se jednostavnim zbrajanjem učinaka svake komponente. Ako, kada se primjenjuju dvije tvari, ukupni učinak premašuje zbroj učinaka obiju tvari, tada to ukazuje na potenciranje.

Sinergizam može biti izravan (ako oba spoja djeluju na isti supstrat) ili neizravan (ako je lokalizacija njihova djelovanja različita).

Sposobnost jedne tvari da smanji učinak druge u jednom ili drugom stupnju naziva se antagonizam. Po analogiji sa sinergijom, može biti izravna i neizravna.

Osim toga, identificiran je sinergistički antagonizam, u kojem su neki učinci kombiniranih tvari pojačani, dok su drugi oslabljeni.

III. Kemijska ili fizikalno-kemijska interakcija tvari u tjelesnim sredinama najčešće se koristi u slučajevima predoziranja ili akutnog trovanja lijekovima. U slučaju predoziranja antikoagulansom heparinom, propisuje se njegov antidot - protamin sulfat, koji inaktivira heparin zbog elektrostatske interakcije s njim (fizikalno-kemijska interakcija). Primjer kemijske interakcije je stvaranje kompleksona. Tako ioni bakra, žive, olova, željeza i kalcija vežu penicilamin.

Predavanje 9. Interakcije lijekova (2. dio)

1. Farmaceutske interakcije

Mogući su slučajevi farmaceutske nekompatibilnosti, u kojima tijekom procesa proizvodnje lijekova i (ili) njihovog skladištenja, kao i kod miješanja u jednoj štrcaljki, komponente smjese međusobno djeluju i dolazi do takvih promjena zbog kojih lijek postaje neprikladan za praktičnu upotrebu. U nekim slučajevima pojavljuju se nova, ponekad nepovoljna (toksična) svojstva. Inkompatibilnost može biti posljedica nedovoljne topljivosti ili potpune netopljivosti tvari u otapalu, koagulacije oblika lijeka, raslojavanja emulzije, vlaženja i taljenja prašaka zbog njihove higroskopnosti, a moguća je i neželjena apsorpcija djelatnih tvari. Kod pogrešnih recepata, kao posljedica kemijske interakcije tvari, ponekad se stvara talog ili se mijenja boja, okus, miris i konzistencija ljekovitog oblika.

2. Važnost individualnih karakteristika tijela i njegovog stanja za manifestaciju učinka lijekova

ja Dob. Osjetljivost na lijekove varira s dobi. U tom smislu, perinatalna farmakologija se pojavila kao samostalna disciplina, proučavajući značajke učinka lijekova na fetus (24 tjedna prije rođenja i do 4 tjedna nakon rođenja). Grana farmakologije koja proučava karakteristike djelovanja lijekova na dječji organizam naziva se pedijatrijska farmakologija.

Za ljekovite tvari (osim za otrovne i jake) postoji pojednostavljeno pravilo za izračunavanje tvari za djecu različite dobi, temeljeno na činjenici da je za svaku godinu djeteta potrebna 1/20 doze za odrasle.

U starijoj i senilnoj dobi apsorpcija lijekova usporava, njihov metabolizam je manje učinkovit, a brzina izlučivanja lijeka putem bubrega se smanjuje. Gerijatrijska farmakologija bavi se rasvjetljavanjem karakteristika djelovanja i primjene lijekova u starijih i senilnih osoba.

II. Kat. Muškarci su manje osjetljivi na niz tvari (nikotin, strihnin) od žena.

III. Genetski faktori. Osjetljivost na lijekove može biti genetska. Na primjer, s genetskim nedostatkom kolinesteraze krvne plazme, trajanje djelovanja mišićnog relaksanta ditilina naglo se povećava i može doseći 6-8 sati (u normalnim uvjetima - 5-7 minuta).

Poznati su primjeri atipičnih reakcija na tvari (idiosinkrazija). Na primjer, antimalarici iz skupine 8-aminokinolina (primakvin) mogu izazvati hemolizu kod osoba s genetskom enzimopatijom. Poznate su i druge tvari s potencijalnim hemolitičkim učinkom: sulfonamidi (streptocid, sulfacil natrij), nitrofurani (furazolidon, furadonin), nenarkotički analgetici (aspirin, fenacetin).

IV. Stanje tijela. Antipiretici djeluju samo tijekom vrućice (neučinkoviti su tijekom normotermije), a srčani glikozidi samo u pozadini zatajenja srca. Bolesti praćene oštećenjem funkcije jetre i bubrega mijenjaju biotransformaciju i izlučivanje tvari. Farmakokinetika lijekova također se mijenja tijekom trudnoće i pretilosti.

V. Značenje cirkadijurnih ritmova. Proučavanje ovisnosti farmakološkog učinka lijekova o dnevnoj periodičnosti jedan je od glavnih zadataka kronofarmakologije. U većini slučajeva, najizraženiji učinak tvari uočen je u razdoblju maksimalne aktivnosti. Dakle, kod ljudi je učinak morfija izraženiji rano poslijepodne nego ujutro ili noću.

Farmakokinetički parametri također ovise o cirkadijalnim ritmovima. Najveća apsorpcija griseofulvina događa se oko 12 sati. Tijekom dana značajno se mijenja intenzitet metabolizma tvari, funkcija bubrega i njihova sposobnost izlučivanja farmakoloških tvari.