“Cada décimo gen afecta el sistema reproductivo humano. Síntomas de la enfermedad - trastornos reproductivos.

Un cierto papel juega la condensación anormal de los homólogos cromosómicos, lo que conduce al enmascaramiento y desaparición de los puntos de iniciación de la conjugación y, en consecuencia, a los errores de la meiosis que se producen en cualquiera de sus fases y etapas. Una parte insignificante de las alteraciones se debe a defectos sinápticos en la profase de la primera división en

en forma de mutaciones asinápticas que inhiben la espermatogénesis hasta la etapa de paquiteno en la profase I, lo que conduce a un exceso del número de células en leptoteno y cigoteno, la ausencia de la vesícula genital en paquiteno, determina la presencia de un no- segmento bivalente conjugado y un complejo sinaptonémico formado de forma incompleta.

Más frecuentes son las mutaciones desinápticas que bloquean la gametogénesis hasta la metafase I, provocando defectos en el SC, incluyendo su fragmentación, ausencia o irregularidad completa y asimetría de la conjugación cromosómica.

Al mismo tiempo, se pueden observar complejos bi y multisinaptonémicos parcialmente sinaptados, cuyas asociaciones con bivalentes sexuales XY no se desplazan a la periferia del núcleo, sino que se "anclan" en su parte central. Los cuerpos sexuales no se forman en tales núcleos, y las células con estos núcleos se seleccionan en la etapa de paquiteno; este es el llamado sucia detención.

Clasificación de las causas genéticas de la infertilidad

1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas de mosaico): síndromes de Klinefelter (cariotipos: 47,XXY y 47,XYY); YY-aneuploidía; inversiones sexuales (46,XX y 45,X - hombres); mutaciones estructurales del cromosoma Y (deleciones, inversiones, cromosomas en anillo, isocromosomas).

2. Síndromes autosómicos causados ​​por: translocaciones recíprocas y robertsonianas; otros reordenamientos estructurales (incluidos los cromosomas marcadores).

3. Síndromes causados ​​por trisomía del cromosoma 21 (enfermedad de Down), duplicaciones o deleciones parciales.

4. Heteromorfismos cromosómicos: inversión del cromosoma 9 o Ph (9); inversión del cromosoma Y familiar; aumento de la heterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); heterocromatina constitutiva pericentromérica aumentada o disminuida; Satélites agrandados o duplicados de cromosomas acrocéntricos.

5. Aberraciones cromosómicas en espermatozoides: testiculopatía primaria severa (consecuencias de radioterapia o quimioterapia).

6. Mutaciones de genes ligados a Y (por ejemplo, una microdeleción en el locus AZF).

7. Mutaciones de genes ligados al cromosoma X: síndrome de insensibilidad a los andrógenos; Síndromes de Kalman y Kennedy. Considere el síndrome de Kalman, un trastorno congénito (a menudo familiar) de la secreción de gonadotropinas en ambos sexos. El síndrome es causado por un defecto en el hipotálamo, que se manifiesta por una deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropina, lo que conduce a una disminución en la producción de gonadotropinas por parte de la glándula pituitaria y al desarrollo de hipogonadismo hipogonadotrópico secundario. Acompañado de un defecto nervios olfativos y se manifiesta por anosmia o hiposmia. En los hombres enfermos, se observa eunucoidismo (los testículos permanecen en el nivel puberal en tamaño y consistencia), no hay la visión del color, existen sordera congénita, labio y paladar hendido, criptorquidia y patología ósea con acortamiento del IV metacarpiano. A veces hay ginecomastia. El examen histológico revela túbulos seminíferos inmaduros revestidos con células de Sertoli, espermatogonias o espermatocitos primarios. Las células de Leydig están ausentes; en cambio, los precursores mesenquimatosos se convierten en células de Leydig tras la administración de gonadotropinas. La forma del síndrome de Kalman ligada al cromosoma X está causada por una mutación en el gen KAL1 que codifica la anosmina. Esta proteína juega un papel clave en la migración de las células secretoras y el crecimiento de los nervios olfatorios hacia el hipotálamo. También se ha descrito la herencia autosómica dominante y autosómica recesiva de esta enfermedad.

8. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones en el gen de la fibrosis quística, acompañadas de ausencia de conducto deferente; síndromes CBAVD y CUAVD; mutaciones en genes que codifican la subunidad beta de LH y FSH; mutaciones en genes que codifican receptores para LH y FSH.

9. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es un síntoma principal: falta de actividad de las enzimas de esteroidogénesis (21-beta-hidroxilasa, etc.); insuficiencia de la actividad de la reductasa; Anemia de Fanconi, hemocromatosis, betatalasemia, distrofia miotónica, ataxia cerebelosa con hipogonadismo hipogonadotrópico; Síndromes de Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi y Prune-Belli.

Infertilidad en la mujer ocurre con las siguientes infracciones. 1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas de mosaico): síndrome de Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadal con baja estatura -

cariotipos: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadal con una línea celular portadora del cromosoma Y: disgenesia gonadal mixta (45,X/46,XY); disgenesia gonadal con cariotipo 46,XY (síndrome de Swyer); disgenesia gonadal verdadero hermafroditismo con una línea celular que lleva un cromosoma Y o que tiene translocaciones entre el cromosoma X y los autosomas; disgenesia gonadal en el síndrome triplo-X (47,XXX), incluidas las formas en mosaico.

3. Síndromes autosómicos causados ​​por inversiones o translocaciones recíprocas y robertsonianas.

4. Aberraciones cromosómicas en los ovocitos de mujeres mayores de 35 años, así como en los ovocitos de mujeres con cariotipo normal, en las que el 20% o más de los ovocitos pueden tener anomalías cromosómicas.

5. Mutaciones en genes ligados al cromosoma X: forma completa de feminización testicular; síndrome de X frágil (FRAXA, síndrome fraX); Síndrome de Kalman (ver arriba).

6. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones en los genes que codifican la subunidad FSH, los receptores de LH y FSH y el receptor de GnRH; Síndromes BPES (blefarofimosis, ptosis, epicanto), Denis-Drash y Frazier.

7. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es el síntoma principal: falta de actividad aromática; insuficiencia de enzimas de esteroidogénesis (21-beta-hidroxilasa, 17-beta-hidroxilasa); beta-talasemia, galactosemia, hemocromatosis, distrofia miotónica, fibrosis quística, mucopolisacaridosis; mutaciones en el gen DAX1; Síndrome de Prader-Willi.

Sin embargo, esta clasificación no tiene en cuenta enfermedades hereditarias asociado con hombres y infertilidad femenina. En particular, no incluía un grupo heterogéneo de enfermedades unidas por el nombre común "síndrome de Kartagener autosómico recesivo", o el síndrome de inmovilidad de cilios de células del epitelio ciliado de las vías respiratorias superiores, flagelos de espermatozoides, fibrias de los vellosidades de los oviductos. Por ejemplo, hasta la fecha se han identificado más de 20 genes que controlan la formación de flagelos espermáticos, incluidas varias mutaciones genéticas.

ADN11 (9p21-p13) y ADNH5 (5p15-p14). Este síndrome se caracteriza por la presencia de bronquiectasias, sinusitis, reversión total o parcial órganos internos, malformaciones óseas pecho, cardiopatías congénitas, insuficiencia poliendocrina, infantilismo pulmonar y cardíaco. Los hombres y las mujeres con este síndrome a menudo, pero no siempre, son infértiles, ya que su infertilidad depende del grado de daño a la actividad motora de los flagelos de los espermatozoides o las fibrias de las vellosidades del oviducto. Además, los pacientes tienen anosmia secundaria desarrollada, pérdida auditiva moderada, pólipos nasales.

CONCLUSIÓN

Como parte integral del programa general de desarrollo genético, la ontogénesis de los órganos del sistema reproductivo es un proceso de múltiples enlaces que es extremadamente sensible a la acción de una amplia gama de factores mutagénicos y teratogénicos que causan el desarrollo de enfermedades congénitas y hereditarias. enfermedades, trastornos función reproductiva e infertilidad. Por lo tanto, la ontogenia de los órganos del sistema reproductivo es la demostración más clara de la comunidad de causas y mecanismos para el desarrollo y formación de funciones normales y patológicas asociadas con los principales sistemas reguladores y protectores del cuerpo.

Se caracteriza por una serie de características.

La red de genes involucrados en la ontogenia del sistema reproductivo humano incluye: Cuerpo de mujer- 1700 + 39 genes, en el cuerpo masculino - 2400 + 39 genes. Es posible que en los próximos años toda la red de genes de los órganos del sistema reproductivo ocupe el segundo lugar en número de genes después de la red de neuroontogénesis (donde hay 20 mil genes).

La acción de genes individuales y complejos de genes dentro de esta red de genes está estrechamente relacionada con la acción de las hormonas sexuales y sus receptores.

Se han identificado numerosos trastornos cromosómicos de la diferenciación sexual asociados con la no disyunción de los cromosomas en la anafase de la mitosis y la profase de la meiosis, anomalías numéricas y estructurales de gonosomas y autosomas (o sus variantes en mosaico).

Se han identificado alteraciones en el desarrollo del sexo somático asociadas con defectos en la formación de receptores de hormonas sexuales en los tejidos diana y el desarrollo de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino: síndrome de feminización testicular completa (síndrome de Morris).

Se han identificado las causas genéticas de la infertilidad y se ha publicado su clasificación más completa.

Así, en últimos años Se han producido cambios significativos en los estudios de la ontogenia del sistema reproductivo humano y se ha logrado el éxito, cuya implementación, por supuesto, mejorará los métodos de tratamiento y prevención de los trastornos reproductivos, así como la infertilidad masculina y femenina.

La población de muchos países desarrollados se enfrenta al grave problema de la infertilidad masculina y femenina. En el 15% de las parejas casadas en nuestro país, existe una violación de la función reproductiva. Algunos cálculos estadísticos dicen que el porcentaje de tales familias es aún mayor. En el 60% de los casos, la razón de esto es la infertilidad femenina, y en el 40% de los casos, la infertilidad masculina.

Causas de los trastornos reproductivos masculinos

Trastorno secretor (parenquimatoso), en el que se altera la producción de espermatozoides en los túbulos seminíferos de los testículos, lo que se manifiesta en aspermia (no hay células de espermatogénesis en el eyaculado, así como directamente espermatozoides), azoospermia (no hay espermatozoides, pero hay células de espermatogénesis presentes) , oligozoospermia (se modifica la estructura y la movilidad de los espermatozoides).

1. disfunción testicular.
2. Trastorno hormonal. El hipogonadismo hipogonadotrópico es una deficiencia de las hormonas hipofisarias, a saber, luteinizante y folículo estimulante, involucradas en la formación de espermatozoides y testosterona.
3. Desorden autoinmune. Propio células inmunes producir anticuerpos contra los espermatozoides, destruyéndolos.

trastorno excretor. Violación de la permeabilidad (obstrucción, obturación) de los conductos deferentes, lo que resulta en una disminución de la producción elementos constituyentes espermatozoides en la uretra a través del tracto genital. Puede ser permanente o temporal, unilateral o bilateral. La composición del semen incluye espermatozoides, el secreto de la próstata y el secreto de las vesículas seminales.

Violación mixta. Excretor-inflamatorio o excretor-tóxico. Ocurre debido al daño indirecto al epitelio espermatogénico por toxinas, alteración del metabolismo y la síntesis de hormonas sexuales, así como el efecto dañino directo de las toxinas bacterianas y el pus en los espermatozoides, lo que conduce a un deterioro de sus características bioquímicas.

Otras razones:

• Sexy. disfunción erectil, trastornos de la eyaculación.
• Psicológico. Aneyaculación (falta de eyaculación).
• Neurológicos (debido a daños en la médula espinal).

Causas de violaciones de la función reproductiva femenina.

• hormonales
• Tumores de los testículos (cistoma)
• Consecuencias de los procesos inflamatorios en la pelvis pequeña. Estos incluyen la formación de adherencias, factor tubario-peritoneal o, en otras palabras, obstrucción de las trompas de Falopio.
• endometriosis
• Tumores del útero (miomas)

Tratamiento de la infertilidad femenina

Según los resultados de las pruebas, el médico prescribe ciertos métodos para tratar la infertilidad. Por lo general, las fuerzas principales están dirigidas al diagnóstico correcto de las causas de la infertilidad.

Cuando patología endocrina el tratamiento es normalizar antecedentes hormonales, así como en el uso de fármacos estimulantes de los ovarios.

Con obstrucción de las trompas, la laparoscopia se incluye en el tratamiento.

La endometriosis también se trata por laparoscopia.

Los defectos en el desarrollo del útero se eliminan utilizando las posibilidades de la cirugía reconstructiva.

La causa inmunológica de la infertilidad se elimina mediante inseminación artificial con el semen del marido.

Es más difícil tratar la infertilidad si las causas no se pueden identificar con precisión. Como regla general, en esta realización, se utilizan tecnologías de FIV: inseminación artificial.

Tratamiento de la infertilidad masculina

Si un hombre tiene infertilidad, que es de naturaleza secretora, es decir, asociada con una violación de la espermatogénesis, el comienzo del tratamiento consiste en eliminar las causas. están siendo tratados enfermedades infecciosas, son eliminados procesos inflamatorios, aplicar agentes hormonales para normalizar la espermatogénesis.

Si un hombre tiene enfermedades como hernia inguinal, criptorquidia, varicocele y otros, se prescribe cirugía. Cirugía se muestra en los casos en que la infertilidad en los hombres se debe a la obstrucción de los conductos deferentes. La mayor dificultad es el tratamiento de la infertilidad masculina en caso de exposición a factores autoinmunes, cuando la motilidad de los espermatozoides está alterada, actúan los cuerpos antiespermáticos. En esta realización, se recetan medicamentos hormonales, se usa terapia con láser, plasmaféresis y más.

Recientemente, en medicina reproductiva, se ha estudiado activamente la influencia de los factores biológicos del cuerpo masculino en su fertilidad (fertilidad), así como en la salud de la descendencia. Tratemos de responder algunas preguntas relacionadas con este tema La capacidad de reproducción, o reproducción, es la principal característica distintiva de los seres vivos. En los humanos, para la implementación exitosa de este proceso, se requiere la preservación de la función reproductiva, tanto por parte de la mujer como por parte del hombre. Agregar varios factores que afectan la capacidad reproductiva (fertilidad) en los hombres se denomina factor "masculino". Aunque en la mayoría de los casos este término se entiende como diversas circunstancias que afectan negativamente a la fertilidad masculina, por supuesto, el factor “masculino” debe ser considerado como un concepto más amplio.

La infertilidad en el matrimonio, la ineficacia de su tratamiento, incluso con la ayuda de métodos de reproducción asistida (fertilización in vitro, etc.), diversas formas de aborto espontáneo (aborto espontáneo recurrente), como aborto espontáneo, abortos espontáneos, pueden estar asociados con influencia negativa factor "masculino". Si consideramos la contribución genética de los padres a la salud de su descendencia, en general, es aproximadamente la misma tanto para mujeres como para hombres. Se ha establecido que la causa de la infertilidad en el matrimonio en aproximadamente un tercio de los casos es una violación de la función reproductiva en una mujer, en un tercio, en un hombre, y en un tercio de los casos se observa una combinación de tales trastornos en ambos cónyuges.

Causas de la infertilidad masculina

La infertilidad en los hombres se asocia con mayor frecuencia con una violación de la permeabilidad de los conductos deferentes y / o la formación de espermatozoides (espermatogénesis). Entonces, en aproximadamente la mitad de los casos de infertilidad en los hombres, se detecta una disminución en los parámetros cuantitativos y/o cualitativos de los espermatozoides. Hay gran cantidad causas de la disfunción reproductiva en el hombre, así como los factores que pueden predisponer a su aparición. Estos factores pueden ser de naturaleza física (exposición a altas o bajas temperaturas bajas, radiactivos y otros tipos de radiación, etc.), químicos (exposición a diversas sustancias tóxicas " efecto secundario drogas, etc.), biológicas (infecciones de transmisión sexual, diversas enfermedades de los órganos internos) y sociales (estrés crónico). La causa de la infertilidad en los hombres puede estar asociada a la presencia de enfermedades hereditarias, enfermedades del sistema endocrino, trastornos autoinmunes- la producción de anticuerpos en el cuerpo de un hombre a sus propias células, por ejemplo, a los espermatozoides.

La causa de los problemas reproductivos en los hombres pueden ser trastornos genéticos, en particular cambios en los genes que están involucrados en el control de cualquier proceso que ocurra en el cuerpo.

En gran medida, el estado de la función reproductiva en los hombres depende de desarrollo de los órganos del sistema genitourinario, pubertad. Los procesos que controlan el desarrollo del sistema reproductivo comienzan a funcionar incluso en el período prenatal. Incluso antes de la colocación de las glándulas sexuales, las células germinales primarias se aíslan fuera de los tejidos del embrión, que se trasladan al área de los futuros testículos. Esta etapa es muy importante para la futura fertilidad, ya que la ausencia o insuficiencia de células germinales primarias en los testículos en desarrollo puede ser la causa infracciones graves espermatogénesis, como la ausencia de espermatozoides en el líquido seminal (azoospermia) u oligozoospermia grave (recuento de espermatozoides inferior a 5 millones/ml). Varias violaciones El desarrollo de las glándulas sexuales y otros órganos del sistema reproductivo a menudo se debe a causas genéticas y puede provocar un desarrollo sexual deficiente y, en el futuro, infertilidad o fertilidad reducida. Las hormonas, principalmente las hormonas sexuales, desempeñan un papel importante en el desarrollo y la maduración del sistema reproductivo. Varios trastornos endocrinos asociados con una deficiencia o un exceso de hormonas, sensibilidad alterada a cualquier hormona que controle el desarrollo de los órganos del sistema reproductivo, a menudo conducen a fallas reproductivas.

El lugar central en la esfera reproductiva masculina lo ocupa espermatogénesis. Este es un proceso complejo de múltiples etapas de desarrollo y maduración de los espermatozoides a partir de células germinales inmaduras. En promedio, la duración de la maduración de los espermatozoides dura aproximadamente dos meses y medio. El curso normal de la espermatogénesis requiere la influencia coordinada de numerosos factores (genéticos, celulares, hormonales y otros). Esta complejidad hace que la espermatogénesis sea un "objetivo fácil" para todo tipo de influencias negativas. Varias enfermedades, factores ambientales desfavorables, estilo de vida poco saludable (baja actividad física, malos hábitos, etc.), situaciones estresantes, incluidos los asociados con la actividad laboral, pueden provocar la interrupción de la espermatogénesis y, como resultado, una disminución de la fertilidad.

En las últimas décadas se ha observado un claro deterioro de los indicadores de calidad espermática. En este sentido, los estándares para la calidad del líquido seminal se revisaron repetidamente. tablón cantidad normal(concentración) de espermatozoides se ha reducido varias veces y ahora es de 20 millones/ml. Se cree que la razón de tal "caída" en la calidad del esperma se asocia principalmente con el deterioro de la situación ambiental. Por supuesto, con la edad, hay una disminución en la cantidad y calidad de los espermatozoides (el número, la motilidad y la proporción de espermatozoides normales), así como otros parámetros espermáticos que pueden afectar la fertilidad masculina. Sin embargo, cabe señalar que el estado de la espermatogénesis está determinado en gran medida por factores genéticos, la presencia de enfermedades y/o factores que inciden negativamente en la formación de los espermatozoides.

A pesar del uso de numerosos métodos de diagnóstico modernos, la causa de la infertilidad permanece sin explicación en casi la mitad de todos los casos. Los resultados de numerosos estudios muestran que las causas genéticas ocupan uno de los primeros lugares entre las causas tanto de infertilidad como de abortos espontáneos recurrentes. Además, los factores genéticos pueden ser la causa principal de anomalías en el desarrollo sexual, así como de una serie de enfermedades endocrinológicas, inmunológicas y de otro tipo que conducen a la infertilidad.

Mutaciones cromosómicas (cambio en el número y/o estructura de los cromosomas), así como los trastornos de los genes que controlan la función reproductiva en los hombres pueden causar infertilidad o aborto espontáneo. Entonces, muy a menudo, la infertilidad masculina asociada con una violación severa de la espermatogénesis es causada por anomalías numéricas de los cromosomas sexuales. Los trastornos del cromosoma Y en un área determinada son una de las causas genéticas más comunes (alrededor del 10 %) de la infertilidad en los hombres asociada con azoospermia y oligozoospermia severa. La frecuencia de estos trastornos alcanza el 1 por cada 1000 hombres. La violación de la permeabilidad de los conductos deferentes puede deberse a la presencia de una enfermedad genética tan frecuente como la fibrosis quística (fibrosis quística pancreática) o sus formas atípicas.

En los últimos años, la influencia de factores epigenéticos (supragenéticos) sobre la función reproductiva y su papel en la patología hereditaria. Varios cambios supramoleculares en el ADN que no están asociados con una violación de su secuencia pueden determinar en gran medida la actividad de los genes e incluso ser la causa de una serie de enfermedades hereditarias (las llamadas enfermedades de impronta). Algunos investigadores apuntan a un aumento de varias veces en el riesgo de tal Enfermedades genéticas después de usar métodos fertilización in vitro. Sin duda, los trastornos epigenéticos pueden causar trastornos reproductivos, pero su papel en esta área sigue siendo poco conocido.

Es importante señalar que las causas genéticas no siempre se manifiestan como infertilidad primaria (cuando el embarazo nunca ha ocurrido). En un número de casos de infertilidad secundaria, i.e. cuando no se producen embarazos recurrentes, la causa puede deberse a factores genéticos. Se describen casos en los que los hombres que ya tenían hijos sufrieron posteriormente una violación grave de la espermatogénesis y, como resultado, la infertilidad. Por lo tanto, las pruebas genéticas para pacientes o parejas con problemas reproductivos se realizan independientemente de que tengan hijos o no.

Formas de superar la infertilidad

Superar la infertilidad, incluyendo en algunos casos formas tan severas de trastornos reproductivos en los hombres como la azoospermia (ausencia de espermatozoides en el eyaculado), la oligozoospermia (disminución del número de espermatozoides) y la astenozoospermia (disminución del número de formas móviles, así como de la velocidad de movimiento de los espermatozoides en el semen) grado severo, se hizo posible debido al desarrollo de métodos de fertilización in vitro (FIV). Hace más de diez años, se desarrolló un método de FIV como la fertilización de un óvulo con un solo espermatozoide (ICSI, ICSI, inyección intracitoplasmática de espermatozoides). Al igual que la fertilización in vitro convencional, esta técnica es ampliamente utilizada en las clínicas de FIV. Sin embargo, debe recordarse que el uso de tecnologías de reproducción asistida no solo puede resolver el problema de la maternidad, sino también transmitir trastornos genéticos, aumentando el riesgo de heredar mutaciones asociadas con patología reproductiva. Por lo tanto, todos los pacientes, así como los donantes de células germinales, deben someterse a pruebas genéticas médicas y asesoramiento antes de los programas de FIV.

Cito investigación genética(análisis de un conjunto de cromosomas) se prescribe a todas las parejas con infertilidad o aborto espontáneo recurrente. Si está indicado, se recomiendan estudios genéticos adicionales.

A diferencia de las mujeres (especialmente las mayores de 35 años), los hombres no experimentan un aumento importante en la cantidad de células germinales con el conjunto incorrecto de cromosomas con la edad. Por lo tanto, se cree que la edad de un hombre no afecta la frecuencia anomalías cromosómicas en la descendencia. Este hecho se explica por las peculiaridades de la gametogénesis femenina y masculina: la maduración de las células germinales. En las mujeres, al nacer, los ovarios contienen el número final de células germinales (alrededor de 450-500), que se utiliza sólo con el inicio de la pubertad. La división de las células germinales y la maduración de los espermatozoides persisten en los hombres hasta la vejez. La mayoría de las mutaciones cromosómicas ocurren en las células germinales. En promedio, el 20% de todos los ovocitos (óvulos) de mujeres jóvenes sanas tienen anomalías cromosómicas. En los hombres, el 5-10% de todos los espermatozoides tienen anomalías cromosómicas. Su frecuencia puede ser mayor si hay cambios (anomalías cromosómicas numéricas o estructurales) en el conjunto de cromosomas masculinos. Los trastornos graves de la espermatogénesis también pueden conducir a un aumento en el número de espermatozoides con un conjunto anormal de cromosomas. Es posible evaluar el nivel de mutaciones cromosómicas en las células germinales masculinas mediante un estudio citogenético molecular (análisis FISH) de los espermatozoides. Tal estudio sobre embriones obtenidos después de la fertilización in vitro permite seleccionar embriones sin anomalías cromosómicas, así como seleccionar el sexo del feto, por ejemplo, en el caso de enfermedades hereditarias ligadas al sexo.

Independientemente de la edad, las parejas que planean un embarazo y están preocupadas por la salud de los futuros hijos, en particular el nacimiento de niños con trastornos genéticos, pueden buscar la ayuda adecuada en las consultas médicas de genética. La realización de un examen genético revela la presencia de factores que no favorecen el nacimiento de descendencia sana.

Si no hay motivo de preocupación al respecto, cualquier preparación especial para futuro embarazo no llevado a cabo. Y si es necesario, dada la duración de la maduración de los espermatozoides, dicha preparación debe comenzar con al menos tres meses de anticipación, y preferiblemente de seis meses a un año. Durante este período, es recomendable no usar drogas fuertes. Un hombre debe abstenerse o deshacerse de malos hábitos, si es posible, eliminar o reducir la influencia de profesionales y otros factores nocivos. Un equilibrio razonable entre la actividad física y el descanso es muy útil. Es importante recordar que el estado de ánimo psicoemocional no es de poca importancia para una pareja casada que planea un embarazo.

Sin duda, los componentes biológicos transmitidos al niño por los padres son muy importantes. Sin embargo, los factores sociales también tienen un impacto significativo en la salud y el desarrollo del niño. Numerosos estudios han demostrado que el nivel habilidades intelectuales y la naturaleza de una persona en cierta medida debido a factores genéticos. Sin embargo, cabe señalar que el grado de desarrollo capacidad mental determinada en gran medida precisamente por factores sociales: la educación. La edad de los padres por sí sola no puede afectar el nivel de desarrollo de los niños. Por lo tanto, la creencia generalizada de que los genios suelen nacer de padres mayores es infundada.

Resumiendo, me gustaría señalar que la salud del niño depende igualmente de la salud de ambos padres. Y es bueno si el futuro papá y futura mamá Tendré eso en mente.

Un estudio integral que le permite determinar las principales causas genéticas de la infertilidad masculina y elegir las tácticas adecuadas para el manejo del paciente.

El estudio incluyó las causas genéticas más comunes de la infertilidad masculina: detección de deleciones en la región del locus AZF que afectan la espermatogénesis, determinación del número de repeticiones CAG en el gen Arkansas asociado con cambios en la sensibilidad a los andrógenos y la búsqueda de mutaciones en el gen CFTR, responsable del desarrollo de la enfermedad, cuya manifestación clínica es la azoospermia obstructiva.

¿Qué biomaterial se puede utilizar para la investigación?

Epitelio bucal (bucal), sangre venosa.

¿Cómo prepararse adecuadamente para la investigación?

No requiere preparación.

Información general sobre el estudio

La infertilidad masculina (MB) es una condición patológica grave que requiere diagnósticos integrales complejos, corrección urgente y, en algunos casos, prevención.

La infertilidad afecta al 15-20% de las parejas en edad reproductiva. En la mitad de los casos se asocia con " factor masculino", manifestado por desviaciones en los parámetros de la eyaculación.

La complejidad del diagnóstico de MB radica en la gran cantidad de motivos que lo provocan. Estos incluyen anomalías del sistema genitourinario, tumores, infecciones del tracto urinario, trastornos endocrinos, factores inmunológicos, mutaciones geneticas y otros A diferencia de los motivos anteriores, los genéticos no siempre tienen manifestaciones clínicas, pero son extremadamente importantes para el diagnóstico de MB en el sujeto.

Es importante entender que el diagnóstico de "MB" y sus formas pueden poner solo médico especialista basado en datos anamnésticos, datos de exámenes, resultados de estudios instrumentales y de laboratorio. Las siguientes razones pueden ser la razón para visitar a un médico:

• la imposibilidad de concebir un hijo dentro de un año, siempre que la pareja no presente signos de infertilidad femenina;
• violaciones de las funciones eréctil y eyaculatoria;
• enfermedades concomitantes del área urogenital (inflamatoria, tumoral, autoinmune, congénita, etc.);
• tomar medicamentos hormonales y citostáticos;
• malestar en la región urogenital.

Las causas frecuentes de la infertilidad masculina son las alteraciones de la estructura y cantidad de los espermatozoides, que afectan a su movilidad y capacidad de fecundación.

Las principales causas genéticas del desarrollo de MB son:

1) deleciones (eliminación de fragmentos genéticos) del locus AZF;

2) polimorfismo (aumento de repeticiones del fragmento genético - CAG) del gen ARKANSAS;

3)metro mutaciones (violación de la secuencia) del gen CFTR .

Actualmente, estos marcadores son una parte integral de los criterios estándar para diagnósticos complejos manifestaciones genéticas de MB, que ocurren en un grupo de pacientes en 10-15% de los casos.

Deleciones del locus AZF y del gen SRY

Las desviaciones en una región específica del cromosoma Y juegan un papel importante en el desarrollo de patologías como la oligozoospermia y la azoospermia. AZF- locus (factor de azoospermia). Incluido en a él determinar el curso normal de la espermatogénesis, y en violación de la estructura genética AZF-La formación del locus de las células germinales masculinas puede verse gravemente alterada.

AZF- el locus está ubicado en el brazo largo del cromosoma Y (q11). Los genes ubicados en este locus juegan papel importante durante la espermatogénesis.

La microdeleción del cromosoma Y es la pérdida de ciertas áreas, se encuentra en promedio en el 10-15 % de los casos de azoospermia y en el 5-10 % de los casos de oligozoospermia severa y causa alteración de la espermatogénesis e infertilidad en los hombres.

Lugar geométrico AZF dividido en 3 secciones: AZFa, AZFb Y AZF C. En cada uno de ellos se han identificado genes implicados en el control de la espermatogénesis. Las deleciones en el locus AZF pueden ser completo, es decir. eliminando por completo uno de AZF-regiones o más, y parcial cuando no capturan por completo ninguna de sus tres regiones.

en su totalidad AZF-deleciones, existe una dependencia bastante clara del grado de alteración de la espermatogénesis del tamaño y localización de las deleciones, lo que puede tener valor pronóstico en la obtención de espermatozoides aptos para programas de fecundación in vitro.

• Ausencia de todo el locus AZF, así como eliminaciones que capturan completamente regiones AZFa y/o AZFb indicar la imposibilidad de obtener espermatozoides.
• Casi todos los pacientes con deleciones AZFb o AZFb+c obsérvese la azoospermia debida a trastornos graves de la espermatogénesis (síndrome de "sólo células de Sertoli").
• Con eliminaciones completas de la región. AZFc Las manifestaciones van desde la azoospermia hasta la oligozoospermia. En promedio, el 50-70% de los pacientes con una deleción que captura por completo AZF región c, es posible obtener espermatozoides aptos para la inseminación artificial.
• con parcial AZF en las deleciones c, las manifestaciones van desde la azoospermia hasta la normozoospermia.

investigación estatal AZF- locus del cromosoma Y en pacientes con azoospermia y oligozoospermia severa permite establecer la causa genética de los trastornos de la espermatogénesis, para diagnóstico diferencial infertilidad en hombres y ajustar tratamiento, comprobar la posibilidad de obtener espermatozoides para biopsia testicular y la posibilidad de obtener espermatozoides para ICSI (inyección intracitoplasmática de espermatozoides).

Hay que tener en cuenta que en el caso uso exitoso tecnologías de reproducción asistida la supresión del cromosoma Y se transmite a través de la línea masculina. Esto muestra la necesidad observación dispensario para niños nacidos después de ICSI de padres con microdeleciones en el cromosoma Y, para evaluar su estado de fertilidad.

Indicaciones de cribado AZF Las deleciones se basan en el recuento de espermatozoides e incluyen azoospermia y oligozoospermia grave (

El gen es especialmente importante en el control genético del desarrollo de tipo masculino. SRY(Región Y determinante del sexo). Fue en él donde se encontró el mayor número de mutaciones asociadas a disgenesia gonadal y/o inversión del sexo. Si no hay ninguna parte del cromosoma que contenga el gen SRY, el fenotipo será femenino con un cariotipo masculino 46XY.

Este estudio genético incluye análisis AZF-locus cromosómico - 13 deleciones clínicamente significativas: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY242, además de determinar la eliminación del gen SRY.

Gen del receptor de andrógenos AR

Otro factor determinante en la infertilidad masculina es la violación de la regulación hormonal de la espermatogénesis, en la que las hormonas sexuales masculinas, los andrógenos, juegan un papel fundamental. Interactúan con receptores de andrógenos específicos, determinando el desarrollo de las características sexuales masculinas y activando la espermatogénesis. Los receptores se encuentran en las células de los testículos, próstata, piel, células sistema nervioso y otras telas. El gen del receptor de andrógenos se caracteriza por la presencia de una secuencia de repeticiones CAG (citosina-adenina-guanina), cuyo número puede variar significativamente (de 8 a 25). El triplete CAG codifica el aminoácido glutamina, y cuando cambia el número de repeticiones del nucleótido CAG, la cantidad del aminoácido glutamina en la proteína cambia en consecuencia. El número de repeticiones en un gen. Arkansas depende de la sensibilidad del receptor a , y la relación es inversamente proporcional: cuantas más repeticiones, menos sensible es el receptor. Un aumento en el número de repeticiones CAG en los receptores reduce su actividad, se vuelven menos sensibles a la testosterona, lo que puede provocar una alteración de la espermatogénesis y aumenta el riesgo de desarrollar oligozoospermia y azoospermia. También hay evidencia de que con un número reducido de repeticiones CAG (AR), se observa una mayor sensibilidad a los andrógenos y el riesgo aumenta en los hombres. atrofia muscular, tipo Kennedy.

El resultado de la prueba permite evaluar la actividad de la espermatogénesis y, si es necesario, tomar las medidas adecuadas para compensar la patología.

Infertilidad masculina en la fibrosis quística

hormona luteinizante (LH)

Hormona foliculoestimulante (FSH)

Antígeno prostático común (PSA común)

Estudio de cariotipo

Notas importantes

Datos de por vida marcadores genéticos no cambie, el estudio se realiza una vez.

Literatura

1. Naina Kumar y Amit Kant Singh Tendencias de la infertilidad por factor masculino, una causa importante de infertilidad: una revisión de la literatura J Hum Reprod Sci. 2015 oct-dic; 8(4): 191–196.

Información total

El proceso reproductivo o reproducción humana se lleva a cabo mediante un sistema multienlace Órganos reproductivos, que brindan la capacidad de los gametos para fertilizar, la concepción, la preimplantación e implantación del cigoto, el desarrollo intrauterino del embrión, embrión y feto, la función reproductiva de una mujer, así como la preparación del cuerpo del recién nacido para enfrentar nuevas condiciones de existencia en el ambiente externo.

La ontogenia de los órganos reproductivos es una parte integral del programa genético del desarrollo general del cuerpo, destinado a proporcionar condiciones óptimas para la reproducción de la descendencia, comenzando con la formación de las gónadas y los gametos que producen, su fertilización y terminando con la nacimiento de un niño sano.

Actualmente, se identifica una red de genes común que es responsable de la ontogenia y la formación de órganos del sistema reproductivo. Incluye: 1200 genes implicados en el desarrollo del útero, 1200 genes de próstata, 1200 genes testiculares, 500 genes de ovario y 39 genes que controlan la diferenciación de células germinales. Entre ellos, se identificaron genes que determinan la dirección de diferenciación de células bipotenciales ya sea según macho o tipo femenino.

Todas las partes del proceso reproductivo son extremadamente sensibles al impacto negativo de los factores ambientales, lo que lleva a la disfunción reproductiva, la infertilidad masculina y femenina y la aparición de enfermedades genéticas y no genéticas.

ONTOGÉNESIS DE LOS ÓRGANOS DEL APARATO REPRODUCTOR

Ontogenia temprana

La ontogénesis de los órganos reproductivos comienza con la aparición de células germinales primarias o gonocitos, que ya se detectan en

etapa de un embrión de dos semanas. Los gonocitos migran desde la zona del ectodermo intestinal a través del endodermo del saco vitelino hasta la zona de los rudimentos de las gónadas o pliegues genitales, donde se dividen por mitosis formando un pool de futuras células germinales (hasta 32 días de embriogénesis). La cronología y la dinámica de la posterior diferenciación de los gonocitos dependen del sexo del organismo en desarrollo, mientras que la ontogenia de las gónadas está asociada con la ontogenia de los órganos. sistema urinario y glándulas suprarrenales, que juntas forman el suelo.

Al comienzo mismo de la ontogénesis, en un embrión de tres semanas, en la región del cordón nefrogénico (un derivado del mesodermo intermedio), un rudimento de los túbulos del riñón primario (pronefros) o pronefros. A las 3-4 semanas de desarrollo, caudal a los túbulos del pronefros (el área del nefrotomo), el rudimento del riñón primario o mesonefros. Al final de las 4 semanas, en el lado ventral del mesonefros, comienzan a formarse los rudimentos de las gónadas, que se desarrollan a partir del mesotelio y representan formaciones de células indiferentes (bipotenciales), y los túbulos pronefróticos (conductos) se conectan a los túbulos de la mesonefros, que se llaman conductos de lobo A su vez, paramesonéfrico, o conductos müllerianos se forman a partir de secciones del mesodermo intermedio, que se aíslan bajo la influencia del conducto de Wolff.

En el extremo distal de cada uno de los dos conductos de lobo, en la zona de su entrada en la cloaca, se forman excrecencias en forma de rudimentos de los uréteres. A las 6-8 semanas de desarrollo, germinan en el mesodermo intermedio y forman túbulos. metanefros- este es un riñón secundario o final (definitivo), formado por células derivadas de las partes posteriores de los canales de lobo y tejido nefrogénico del mesonefros posterior.

Consideremos ahora la ontogenia del sexo biológico humano.

Formación del sexo masculino

La formación del sexo masculino comienza a las 5-6 semanas de desarrollo embrionario con la transformación de los conductos de lobo y finaliza en el 5º mes de desarrollo fetal.

A las 6-8 semanas de desarrollo embrionario, a partir de los derivados de las partes posteriores de los canales del lobo y del tejido nefrogénico de la parte posterior del mesonefros, crece el mesénquima a lo largo del borde superior del riñón primario, formando el cordón sexual (cordón) , que se divide, conectando con los túbulos del riñón primario, que desemboca en su conducto, y da

el comienzo de los tubos seminales de los testículos. Las vías excretoras se forman a partir de los conductos de lobo. La parte media de los conductos del lobo se alarga y se transforma en conductos eferentes, y se forman vesículas seminales en la parte inferior. La parte superior del conducto del riñón primario se convierte en un apéndice del testículo (epidídimo) y la parte inferior del conducto se convierte en el canal eferente. Después de eso, los conductos de Müller se reducen (atrofian), y solo quedan los extremos superiores (parpadeo de la hidatidosis) y los extremos inferiores (el útero masculino). Este último se encuentra en el espesor de la glándula prostática (próstata) en la confluencia de los conductos deferentes con la uretra. La próstata, los testículos y las glándulas de Cooper (bulbouretrales) se desarrollan a partir del epitelio de la pared. seno urogenital (uretra) bajo la influencia de la testosterona, cuyo nivel en la sangre de un feto de 3 a 5 meses alcanza el de la sangre de un hombre sexualmente maduro, lo que asegura la masculinización de los órganos genitales.

Bajo el control de la testosterona, las estructuras de los órganos genitales masculinos internos se desarrollan a partir de los conductos y túbulos de lobo del mesonefros superior, y bajo la influencia de la dihidrotestosterona (un derivado de la testosterona), se forman los órganos genitales masculinos externos. Los elementos musculares y de tejido conjuntivo de la próstata se desarrollan a partir del mesénquima, y ​​la luz de la próstata se forma después del nacimiento en el período puberal. El pene se forma a partir del rudimento de la cabeza del pene en el tubérculo genital. Al mismo tiempo, los pliegues genitales crecen juntos y forman la parte de la piel del escroto, en la que crecen las protuberancias del peritoneo a través del canal inguinal, en el que luego se desplazan los testículos. El desplazamiento de los testículos hacia la pelvis hacia el sitio de los futuros canales inguinales comienza en el embrión de 12 semanas. Depende de la acción de los andrógenos y de la hormona coriónica y se produce por el desplazamiento de estructuras anatómicas. Los testículos pasan por los canales inguinales y alcanzan el escroto solo a los 7-8 meses de desarrollo. En el caso de un retraso en la bajada de los testículos al escroto (debido a varias razones, incluidas las genéticas), se desarrolla criptorquidia unilateral o bilateral.

Formación de la hembra

La formación del sexo femenino ocurre con la participación de los conductos de Müller, a partir de los cuales, durante 4-5 semanas de desarrollo, se forman los rudimentos de los órganos genitales femeninos internos: el útero, las trompas de Falopio,

dos tercios superiores de la vagina. El alcantarillado de la vagina, la formación de una cavidad, el cuerpo y el cuello uterino ocurren solo en un feto de 4 a 5 meses a través del desarrollo de mesénquima desde la base del cuerpo del riñón primario, lo que contribuye a la destrucción del riñón libre. extremos de los cordones sexuales.

La médula de los ovarios se forma a partir de los restos del cuerpo del riñón primario, y de la cresta genital (el rudimento del epitelio), continúa el crecimiento de los cordones sexuales en la parte cortical de los futuros ovarios. Como resultado de una mayor germinación, estos cordones se dividen en folículos primordiales, cada uno de los cuales consiste en un gonocitos rodeado por una capa de epitelio folicular; esta es una reserva para la formación de futuros ovocitos maduros (alrededor de 2 mil) durante la ovulación. Los cordones sexuales encarnados continúan después del nacimiento de una niña (hasta el final del primer año de vida), pero ya no se forman nuevos folículos primordiales.

Al final del primer año de vida, el mesénquima separa el comienzo de los cordones genitales de las crestas genitales, y esta capa forma la membrana de tejido conectivo (proteína) del ovario, sobre la cual quedan los restos de las crestas genitales. en forma de un epitelio rudimentario inactivo.

Niveles de diferenciación sexual y sus violaciones.

El género de una persona está íntimamente relacionado con las características de ontogenia y reproducción. Hay 8 niveles de diferenciación sexual:

Sexo genético (molecular y cromosómico), o sexo a nivel de genes y cromosomas;

Sexo gamético, o estructura morfogenética de gametos masculinos y femeninos;

Sexo gonadal, o estructura morfogenética de los testículos y ovarios;

Sexo hormonal, o el equilibrio de las hormonas sexuales masculinas o femeninas en el cuerpo;

Sexo somático (morfológico), o datos antropométricos y morfológicos sobre los genitales y características sexuales secundarias;

Género mental, o la autodeterminación mental y sexual del individuo;

Género social, o la definición del papel del individuo en la familia y la sociedad;

Sexo civil, o sexo registrado al momento de la expedición del pasaporte. También se le llama género de crianza.

Con la coincidencia de todos los niveles de diferenciación sexual y la normalización de todas las partes del proceso reproductivo, una persona se desarrolla con un sexo biológico normal masculino o femenino, potencias sexuales y generativas normales, autoconciencia sexual, orientación psicosexual y comportamiento.

El esquema de relaciones entre los diferentes niveles de diferenciación sexual en humanos se muestra en la Fig. 56.

El comienzo de la diferenciación sexual debe considerarse a las 5 semanas de la embriogénesis, cuando se forma el tubérculo genital a través del crecimiento del mesénquima, que representa potencialmente el rudimento del glande o el rudimento del clítoris; esto depende de la formación del futuro. sexo biológico. Aproximadamente a partir de este momento, los pliegues genitales se transforman en el escroto o los labios. En el segundo caso, la abertura genital primaria se abre entre el tubérculo genital y los pliegues genitales. Cualquier nivel de diferenciación sexual está estrechamente relacionado con la formación tanto de la función reproductiva normal como de sus trastornos, acompañada de infertilidad completa o incompleta.

sexo genetico

Nivel genético

El nivel genético de la diferenciación sexual se caracteriza por la expresión de genes que determinan la dirección de la diferenciación sexual de las formaciones de células bipotenciales (véase más arriba), ya sea según el tipo masculino o femenino. Se trata de sobre toda una red de genes, incluidos los genes ubicados tanto en los gonosomas como en los autosomas.

A fines de 2001, se asignaron 39 genes a los genes que controlan la ontogenia de los órganos reproductivos y la diferenciación de las células germinales (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Aparentemente, ahora hay aún más de ellos. Consideremos el más importante de ellos.

Sin duda, el lugar central en la red de control genético de la diferenciación sexual masculina pertenece al gen SRY. Este gen de copia única y libre de intrones está ubicado en el brazo corto distal del cromosoma Y (Yp11.31-32). Produce factor de determinación testicular (TDF), que también se encuentra en hombres XX y mujeres XY.

Arroz. 56. Esquema de relaciones entre diferentes niveles de diferenciación sexual en humanos (según Chernykh V.B. y Kurilo L.F., 2001). Genes implicados en la diferenciación gonadal y ontogénesis de órganos genitales: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonas y receptores hormonales: FSH (hormona estimulante del folículo), LH (hormona luteinizante), AMH (hormona antimülleriana), AMHR (gen del receptor AMHR), T, AR (gen del receptor de andrógenos), GnRH (gen de la hormona liberadora de gonadotropina ), GnRH-R (gen del receptor de GnRH), LH-R (gen del receptor de LH), FSH-R (gen del receptor de FSH). Signos: "-" y "+" indican la ausencia y presencia del efecto

Inicialmente, la activación del gen SRY se produce en las células de Sertoli, que producen la hormona antimülleriana, que actúa sobre las células de Leydig sensibles, lo que induce el desarrollo de los túbulos seminíferos y la regresión de los conductos müllerianos en el cuerpo masculino emergente. Este gen tiene un gran número de mutaciones puntuales asociadas a disgenesia gonadal y/o inversión sexual.

En particular, el gen SRY puede eliminarse en el cromosoma Y y, durante la conjugación cromosómica en la profase de la primera división meiótica, puede translocarse al cromosoma X o a cualquier autosoma, lo que también conduce a disgenesia gonadal y/o inversión sexual.

En el segundo caso, se desarrolla el cuerpo de una mujer XY, que tiene gónadas en forma de rayas con genitales externos femeninos y feminización del físico (ver más abajo).

Al mismo tiempo, la formación de un organismo masculino XX, caracterizado por un fenotipo masculino con un cariotipo femenino, es probablemente el síndrome de de la Chapelle (ver más abajo). La translocación del gen SRY al cromosoma X durante la meiosis en los hombres ocurre con una frecuencia del 2% y se acompaña de una alteración grave de la espermatogénesis.

En los últimos años, se ha observado que varios genes ubicados fuera de la zona del locus SRY (hay varias docenas de ellos) están involucrados en el proceso de diferenciación sexual de tipo masculino. Por ejemplo, la espermatogénesis normal requiere no sólo la presencia de gónadas masculinas diferenciadas, sino también la expresión genes que controlan el desarrollo de las células germinales. Estos genes incluyen el gen del factor de azoospermia AZF (Yq11), cuyas microdeleciones causan alteraciones en la espermatogénesis; con ellos, se observa tanto un recuento de espermatozoides casi normal como oligozoospermia. Un papel importante pertenece a los genes ubicados en el cromosoma X y los autosomas.

En el caso de localización en el cromosoma X, se trata del gen DAX1. Se encuentra en Xp21.2-21.3, el llamado locus de inversión sexual sensible a la dosis (DDS). Se cree que este gen se expresa normalmente en los hombres y está involucrado en el control del desarrollo de sus testículos y glándulas suprarrenales, lo que puede conducir a síndrome adrenogenital(AGS). Por ejemplo, se ha encontrado que la duplicación de DDS está asociada con la reversión del sexo en individuos XY, y su pérdida está asociada con un fenotipo masculino e insuficiencia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X. En total, se han identificado tres tipos de mutaciones en el gen DAX1: deleciones grandes, deleciones de un solo nucleótido y sustituciones de bases. Todos ellos conducen a hipoplasia de la corteza suprarrenal e hipoplasia de los testículos debido a una diferenciación alterada.

renirovanie células esteroidogénicas durante la ontogénesis de las glándulas suprarrenales y las gónadas, que se manifiesta por AGS e hipogonadismo hipogonadotrópico debido a una deficiencia de glucocorticoides, mineralocorticoides y testosterona. En tales pacientes, se observan violaciones graves de la espermatogénesis (hasta su bloqueo completo) y displasia de la estructura celular de los testículos. Y aunque los pacientes desarrollan características sexuales secundarias, sin embargo, a menudo se observa criptorquidia debido a la deficiencia de testosterona durante la migración de los testículos al escroto.

Otro ejemplo de localización de genes en el cromosoma X es el gen SOX3, que pertenece a la familia SOX y pertenece a los genes del desarrollo temprano (ver Capítulo 12).

En el caso de la localización de genes en autosomas, se trata, en primer lugar, del gen SOX9, que está relacionado con el gen SRY y contiene la caja HMG. El gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24-q25). Sus mutaciones provocan displasia campomélica, que se manifiesta por múltiples anomalías del esqueleto y órganos internos. Además, las mutaciones en el gen SOX9 conducen a la inversión del sexo XY (pacientes con fenotipo femenino y cariotipo masculino). En tales pacientes, los órganos genitales externos se desarrollan de acuerdo con el tipo femenino o tienen una estructura dual, y sus gónadas disgenéticas pueden contener células germinales individuales, pero se representan más a menudo como estructuras de rayas (hebras).

Los siguientes genes son un grupo de genes que regulan la transcripción durante la diferenciación celular y están involucrados en la ontogenia gonadal. Entre ellos se encuentran los genes WT1, LIM1, SF1 y GATA4. Además, los primeros 2 genes están involucrados en la determinación primaria del sexo y los segundos dos genes, en la secundaria.

Determinación primaria de gónadas por sexo comienza a las 6 semanas de edad del embrión, y la diferenciación secundaria se debe a las hormonas que producen los testículos y los ovarios.

Echemos un vistazo a algunos de estos genes. En concreto, el gen WT1, localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13) y asociado al tumor de Wilms. Su expresión se encuentra en el mesodermo intermedio, diferenciándose metanefros mesénquima, y ​​gónadas. Se ha demostrado el papel de este gen como activador, coactivador o incluso represor de la transcripción, que es necesario ya en la etapa de células bipotenciales (antes de la etapa de activación del gen SRY).

Se supone que el gen WT1 es el responsable del desarrollo del tubérculo pudendo y regula la salida de células del epitelio celómico, que da origen a las células de Sertoli.

También se cree que las mutaciones en el gen WT1 pueden causar inversión sexual cuando existe una deficiencia de los factores reguladores involucrados en la diferenciación sexual. A menudo, estas mutaciones se asocian con síndromes caracterizados por una herencia autosómica dominante, incluidos el síndrome de WAGR, el síndrome de Denis-Drash y el síndrome de Frazier.

Por ejemplo, el síndrome WAGR es causado por una deleción del gen WT1 y se acompaña de tumor de Wilms, aniridia, defectos de nacimiento desarrollo del sistema genitourinario, retraso mental, disgenesia gonadal y predisposición a los gonadoblastomas.

El síndrome de Denis-Drash es causado por una mutación sin sentido en el gen WT1 y solo a veces se combina con el tumor de Wilms, pero casi siempre se caracteriza por una manifestación temprana de nefropatía grave con pérdida de proteínas y deterioro del desarrollo sexual.

El síndrome de Frazier es causado por una mutación en el sitio de empalme del donante del exón 9 del gen WT1 y se manifiesta por disgenesia gonadal (fenotipo femenino con cariotipo masculino), Inicio tardío nefropatía y esclerosis focal de los glomérulos de los riñones.

Consideremos también el gen SF1 localizado en el cromosoma 9 y actuando como activador (receptor) de la transcripción de genes implicados en la biosíntesis hormonas esteroides. El producto de este gen activa la síntesis de testosterona en las células de Leydig y regula la expresión de enzimas que controlan la biosíntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. Además, el gen SF1 regula la expresión del gen DAX1, en el que el sitio SF1 se encuentra en el promotor. Se supone que durante la morfogénesis ovárica, el gen DAX1 impide la transcripción del gen SOX9 mediante la represión de la transcripción del gen SF1. Finalmente, el gen CFTR, conocido como gen de la fibrosis quística, se hereda de forma autosómica recesiva. Este gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31) y codifica una proteína responsable del transporte transmembrana de iones de cloruro. La consideración de este gen es apropiada, ya que los hombres que portan el alelo mutante del gen CFTR a menudo tienen ausencia bilateral de los conductos deferentes y anomalías del epidídimo, lo que lleva a la azoospermia obstructiva.

Nivel cromosómico

Como saben, el óvulo siempre lleva un cromosoma X, mientras que el esperma lleva un cromosoma X o un cromosoma Y (su proporción es aproximadamente la misma). Si el huevo es fertilizado

es robado por un espermatozoide con el cromosoma X, luego se forma el sexo femenino en el futuro organismo (cariotipo: 46, XX; contiene dos gonosomas idénticos). Si el óvulo es fertilizado por un espermatozoide con un cromosoma Y, entonces se forma un sexo masculino (cariotipo: 46,XY; contiene dos gonosomas diferentes).

Por lo tanto, la formación del sexo masculino normalmente depende de la presencia de un cromosoma X y uno Y en el juego de cromosomas. En la diferenciación sexual, el cromosoma Y juega un papel decisivo. Si está ausente, la diferenciación sexual sigue al tipo femenino, independientemente del número de cromosomas X. Actualmente, se han identificado 92 genes en el cromosoma Y. Además de los genes que forman el sexo masculino, en el brazo largo de este cromosoma se localizan:

GBY (gen del gonadoblastoma) u oncogén iniciador de tumores en gónadas disgenéticas que se desarrollan en formas de mosaico con un cariotipo 45,X/46,XY en individuos con fenotipo masculino y femenino;

GCY (lugar de control del crecimiento) ubicado proximal a la parte Yq11; su pérdida o violación de secuencias provoca baja estatura;

SHOX (locus de la región I pseudoautosómica) implicado en el control del crecimiento;

El gen de la proteína de la membrana celular o antígeno H-Y de histocompatibilidad, antes erróneamente considerado el principal factor en la determinación del sexo.

Ahora considere las violaciones del sexo genético a nivel cromosómico. Dichos trastornos suelen estar asociados a una segregación cromosómica incorrecta en la anafase de la mitosis y profase de la meiosis, así como a mutaciones cromosómicas y genómicas, por lo que, en lugar de tener dos gonosomas y autosomas iguales o dos diferentes, puede haber:

Anomalías cromosómicas numéricas, en las que se detectan uno o más gonosomas o autosomas adicionales en el cariotipo, la ausencia de uno de los dos gonosomas o sus variantes en mosaico. Los ejemplos de tales trastornos incluyen: síndromes de Klinefelter: polisomía en el cromosoma X en hombres (47, XXY), polisomía en el cromosoma Y en hombres (47, XYY), síndrome triplo-X (polisomía en el cromosoma X en mujeres (47, XXX ), síndrome de Shereshevsky-Turner (monosomía en el cromosoma X en mujeres, 45, X0), casos de mosaico de aneuploidía en gonosomas; marcador

O minicromosomas que se originan de uno de los gonosomas (sus derivados), así como síndromes de trisomía autosómicos, incluidos el síndrome de Down (47, XX, +21), el síndrome de Patau (47, XY, +13) y el síndrome de Edwards (47, XX, +18)). Anomalías estructurales de los cromosomas, en las que se detecta una parte de un gonosoma o autosoma en el cariotipo, que se define como micro y macrodeleciones de cromosomas (pérdida de genes individuales y secciones completas, respectivamente). Las microdeleciones incluyen: deleción del brazo largo del cromosoma Y (locus Yq11) y pérdida asociada del locus AZF o factor de azoospermia, así como la deleción del gen SRY, lo que conduce a alteración de la espermatogénesis, diferenciación gonadal e inversión sexual XY. En particular, el locus AZF contiene varios genes y familias de genes responsables de ciertas etapas de la espermatogénesis y la fertilidad en los hombres. Hay tres subregiones activas en el locus: a, b y c. El locus está presente en todas las células excepto en los eritrocitos. Sin embargo, el locus solo está activo en las células de Sertoli.

Se cree que la tasa de mutación del locus AZF es 10 veces mayor que la tasa de mutación en los autosomas. La causa de la infertilidad masculina es el alto riesgo de transmitir las deleciones Y que afectan este locus a los hijos varones. En los últimos años, la investigación de locus se ha vuelto regla vinculante con fecundación in vitro (FIV), así como en hombres con un recuento de espermatozoides inferior a 5 millones/ml (azoospermia y oligospermia grave).

Las macrodeleciones incluyen: síndrome de la Chapelle (46, XX-masculino), síndrome de Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), síndrome del llanto de gato (46, XY, 5p-), síndrome de monosomía parcial del cromosoma 9 (46, XX, 9p-). Por ejemplo, el síndrome de de la Chapelle es hipogonadismo con fenotipo masculino, orientación psicosocial masculina y genotipo femenino. Clínicamente es similar al síndrome de Klinefelter, combinado con hipoplasia testicular, azoospermia, hipospadias (deficiencia de testosterona debido a la insuficiencia intrauterina de su síntesis por las células de Leydig), ginecomastia moderadamente grave, síntomas oculares, alteración de la conducción cardíaca y retraso del crecimiento. Mecanismos patogénicos están estrechamente relacionados con los mecanismos del hermafroditismo verdadero (ver más abajo). Ambas patologías se desarrollan esporádicamente, muchas veces en las mismas familias; la mayoría de los casos de SRY son negativos.

Además de micro y macrodeleciones, se distinguen inversiones peri y paracéntricas (una sección del cromosoma gira 180 ° dentro del cromosoma con la participación del centrómero o dentro del brazo sin involucrar el centrómero). Según la última nomenclatura cromosómica, la inversión se denota con el símbolo Ph. Las pacientes con infertilidad y aborto espontáneo a menudo tienen espermatogénesis en mosaico y oligospermia asociadas con inversiones de los siguientes cromosomas:

cromosoma 1; a menudo se observa Ph 1p34q23, lo que provoca un bloqueo completo de la espermatogénesis; con menos frecuencia se detecta Ph 1p32q42, lo que conduce a un bloqueo de la espermatogénesis en la etapa de paquiteno;

Cromosomas 3, 6, 7, 9, 13, 20 y 21.

Las translocaciones recíprocas y no recíprocas (intercambio mutuo igual y desigual entre cromosomas no homólogos) ocurren entre los cromosomas de todos los grupos clasificados. Un ejemplo de una translocación recíproca es una translocación autosómica Y, acompañada de una violación de la diferenciación sexual, reproducción e infertilidad en los hombres debido a aplasia del epitelio espermatogénico, inhibición o bloqueo de la espermatogénesis. Otro ejemplo son las raras translocaciones entre los gonosomas X-Y, Y-Y. El fenotipo en tales pacientes puede ser femenino, masculino o dual. En los machos con una translocación Y-Y, se observa oligo o azoospermia como resultado de un bloqueo parcial o completo de la espermatogénesis en la etapa de formación del espermatocito I.

Una clase especial son las translocaciones de tipo Robertson entre cromosomas acrocéntricos. Ocurren con mayor frecuencia en hombres con alteración de la espermatogénesis y/o infertilidad que en las translocaciones recíprocas. Por ejemplo, la translocación robertsoniana entre los cromosomas 13 y 14 conduce a la ausencia total de espermatogonias en los túbulos seminíferos o a cambios menores en su epitelio. En el segundo caso, los hombres pueden mantener la fertilidad, aunque la mayoría de las veces tienen un bloqueo en la espermatogénesis en la etapa de espermatocitos. La clase de translocaciones también incluye cromosomas policéntricos o dicéntricos (con dos centrómeros) y cromosomas en anillo (anillos céntricos). Los primeros surgen como resultado del intercambio de dos fragmentos céntricos de cromosomas homólogos, se detectan en pacientes con problemas de reproducción. Estos últimos son estructuras cerradas en anillo con participación del centrómero. Su formación está asociada con daños en ambos brazos del cromosoma, como resultado de lo cual los extremos libres de su fragmento,

sexo gameto

Por ilustracion Posibles Causas y los mecanismos de violaciones del nivel de gametos de diferenciación sexual, consideraremos, sobre la base de datos de microscopía electrónica, el proceso de formación de gametos durante la meiosis normal. En la fig. La Figura 57 muestra un modelo del complejo sinaptonemal (SC), que refleja la secuencia de eventos durante la sinapsis y desinapsis de los cromosomas involucrados en el entrecruzamiento.

En la etapa inicial de la primera división de la meiosis, correspondiente al final de la interfase (etapa de proleptoteno), los cromosomas parentales homólogos se descondensan y en ellos se pueden ver los elementos axiales que comienzan a formarse. Cada uno de los dos elementos incluye dos cromátidas hermanas (respectivamente 1 y 2, así como 3 y 4). En esta y la siguiente (segunda) etapa, el leptoteno, se produce la formación directa de elementos axiales de cromosomas homólogos (los bucles de cromatina son visibles). El comienzo de la tercera etapa, el cigoteno, se caracteriza por la preparación para el ensamblaje del elemento central del SC, y al final del cigoteno, la sinapsis o conjugación(pegado a

Arroz. 57. Modelo del complejo sinaptonémico (según Preston D., 2000). Los números 1, 2 y 3, 4 denotan cromátidas hermanas de cromosomas homólogos. Otras explicaciones se dan en el texto.

de longitud) de dos elementos laterales del SC, formando conjuntamente un elemento central, o un bivalente, que incluye cuatro cromátidas.

Durante el paso del cigoto, los cromosomas homólogos se orientan con sus extremos teloméricos hacia uno de los polos del núcleo. La formación del elemento central del SC se completa por completo en la siguiente (cuarta) etapa: paquiteno, cuando se forma un número haploide de bivalentes sexuales como resultado del proceso de conjugación. Cada bivalente tiene cuatro cromátidas: esta es la llamada estructura cromomérica. A partir de la etapa de paquiteno, el bivalente sexual se desplaza gradualmente hacia la periferia del núcleo celular, donde se transforma en un cuerpo sexual denso. En el caso de la meiosis masculina, este será el espermatozoide de primer orden. En la siguiente (quinta) etapa, diploteno, se completa la sinapsis de los cromosomas homólogos y se produce su desinapsis o repulsión mutua. Al mismo tiempo, el SC se reduce gradualmente y se conserva solo en las áreas o zonas de quiasma en las que ocurre directamente el intercambio de cruce o recombinación de material hereditario entre cromátidas (ver Capítulo 5). Tales zonas se denominan nódulos de recombinación.

Así, el quiasma es una sección del cromosoma en la que dos de las cuatro cromátidas del bivalente sexual entran en entrecruzamiento entre sí. Son los quiasmas los que mantienen los cromosomas homólogos en un par y aseguran la divergencia de los homólogos a diferentes polos en la anafase I. La repulsión que ocurre en el diploteno continúa en la siguiente (sexta) etapa: la diacinesis, cuando los elementos axiales se modifican con la separación. de los ejes cromatidicos. La diacinesis termina con la condensación de los cromosomas y la destrucción de la membrana nuclear, lo que corresponde a la transición de las células a la metafase I.

En la fig. 58 muestra una representación esquemática de los elementos axiales o dos cordones laterales (ovalados): varillas del espacio central del SC con la formación de delgadas líneas transversales entre ellos. En el espacio central del SC entre los bastones laterales, se ve una zona densa de superposición de líneas transversales y bucles de cromatina que se extienden desde los bastones laterales. Una elipse más clara en el espacio central del SC es un nudo de recombinación. En el curso de más meiosis (por ejemplo, masculina) al comienzo de la anafase II, cuatro cromátidas divergen, formando univalentes en gonosomas X e Y separados, y así se forman cuatro células hermanas, o espermátidas, a partir de cada célula en división. Cada espermátida tiene un conjunto haploide

cromosomas (reducidos a la mitad) y contiene material genético recombinado.

En el período de la pubertad del cuerpo masculino, las espermátides entran en espermatogénesis y, gracias a una serie de transformaciones morfofisiológicas, se convierten en espermatozoides funcionalmente activos.

Los trastornos sexuales gaméticos son el resultado de un control genético alterado de la migración de células germinales primarias (PPC) hacia el esbozo de las gónadas, lo que da como resultado una disminución en el número o incluso ausencia total Células de Sertoli (síndrome de células de Sertoli), o el resultado de la aparición de mutaciones meióticas que causan una violación de la conjugación de cromosomas homólogos en el cigoteno.

Como regla general, los trastornos sexuales de los gametos son causados ​​por anomalías cromosómicas en los mismos gametos que, por ejemplo, en el caso de la meiosis masculina se manifiesta por oligo-, azoospermia y teratozoospermia, lo que afecta negativamente la capacidad reproductiva masculina.

Se ha demostrado que las anomalías cromosómicas en los gametos conducen a su eliminación, muerte del cigoto, embrión, feto y recién nacido, causan infertilidad masculina y femenina absoluta y relativa, son las causas de abortos espontáneos, abortos espontáneos, mortinatos, nacimientos de niños con malformaciones y mortalidad infantil temprana.

sexo gonadal

La diferenciación del sexo gonadal implica la creación en el cuerpo de una estructura morfogenética de las gónadas: los testículos o los ovarios (ver Fig. 54 arriba).

Con cambios en el sexo gonadal causados ​​por la acción de factores genéticos y ambientales, los principales trastornos son:

Arroz. 58. Representación esquemática del espacio central del complejo sinaptonémico (según Sorokina T.M., 2006)

nesia o disgenesia gonadal (incluyendo tipo mixto) y verdadero hermafroditismo. El sistema reproductivo de ambos sexos se desarrolla al comienzo de la ontogénesis intrauterina de acuerdo con un plan único en paralelo con el desarrollo del sistema excretor y las glándulas suprarrenales, las llamadas etapa indiferente. La primera colocación del sistema reproductivo en forma de epitelio celómico ocurre en el embrión en la superficie del riñón primario: el cuerpo del lobo. Luego viene la etapa de gonoblastos (epitelio de las crestas genitales), a partir de la cual se desarrollan los gonocitos. Están rodeados por células epiteliales foliculares que proporcionan trofismo.

En el estroma del riñón primario desde los pliegues genitales, van hebras que consisten en gonocitos y células foliculares, y al mismo tiempo desde el cuerpo del riñón primario hasta la cloaca va el conducto mulleriano (paramesonéfrico). Luego viene el desarrollo separado de las gónadas masculinas y femeninas. Sucede lo siguiente.

A. Género masculino. El mesénquima crece a lo largo del borde superior del riñón primario, formando el cordón sexual (cordón), que se divide, conectando con los túbulos del riñón primario, que desembocan en su conducto, y da lugar a los túbulos seminíferos de los testículos. En este caso, los túbulos eferentes se forman a partir de los túbulos renales. Más parte superior el conducto del riñón primario se convierte en un apéndice del testículo, y el inferior se convierte en el conducto deferente. Los testículos y la próstata se desarrollan a partir de la pared del seno urogenital.

La acción de las hormonas de las gónadas masculinas (andrógenos) depende de la acción de las hormonas de la hipófisis anterior. La producción de andrógenos la proporciona la secreción conjunta de las células intersticiales de los testículos, el epitelio espermatogénico y las células de sostén.

La próstata es un órgano glandular-muscular que consta de dos lóbulos laterales y un istmo (lóbulo medio). Hay alrededor de 30-50 glándulas en la próstata, su secreto se libera en los conductos deferentes en el momento de la eyaculación. A los productos segregados por las vesículas seminales y la próstata (espermatozoide primario), a medida que avanzan por los conductos deferentes y la uretra, se le añaden productos mucoides y similares de las glándulas bulbouretrales o células de cobre (en la parte superior de la uretra). Todos estos productos se mezclan y salen en forma de esperma definitivo - un líquido de reacción ligeramente alcalina, en el que se encuentran los espermatozoides y contienen las sustancias necesarias para su funcionamiento: fructosa, ácido cítrico,

zinc, calcio, ergotonina, una serie de enzimas (proteinasas, glucosidasas y fosfatasas).

B. Femenino. El mesénquima se desarrolla en la base del cuerpo del riñón primario, lo que conduce a la destrucción de los extremos libres de los cordones sexuales. En este caso, el conducto del riñón primario se atrofia y el conducto de Müller, por el contrario, se diferencia. Sus partes superiores se convierten en las trompas uterinas (de Falopio), cuyos extremos se abren en forma de embudos y cubren los ovarios. Las partes inferiores de los conductos de Müller se fusionan y dan origen al útero y la vagina.

Los restos del cuerpo del riñón primario se convierten en la parte del cerebro de los ovarios, y desde la cresta genital (el rudimento del epitelio), continúa el crecimiento de los cordones sexuales en la parte cortical de los futuros ovarios. Los productos de las gónadas femeninas son la hormona estimulante del folículo (estrógeno) o foliculina y progesterona.

El crecimiento folicular, la ovulación, los cambios cíclicos en el cuerpo lúteo, la alternancia de la producción de estrógeno y progesterona están determinados por las proporciones (cambios) entre las hormonas gonadotrópicas de la glándula pituitaria y los activadores específicos de la zona adrenohipofisotrópica del hipotálamo, que controla la glándula pituitaria. . Por lo tanto, las violaciones de los mecanismos reguladores a nivel del hipotálamo, la glándula pituitaria y los ovarios, que se han desarrollado, por ejemplo, como resultado de tumores, lesiones craneoencefálicas, infecciones, intoxicaciones o estrés psicoemocional, alteran la función sexual y se convierten en las causas. de pubertad prematura o irregularidades menstruales.

género hormonal

El sexo hormonal es el mantenimiento de un equilibrio en el cuerpo de las hormonas sexuales masculinas y femeninas (andrógenos y estrógenos). Dos hormonas androgénicas sirven como inicio determinante del desarrollo del cuerpo según el tipo masculino: la hormona antimülleriana o AMH (factor MIS), que provoca la regresión de los conductos müllerianos, y la testosterona. El factor MIS se activa bajo la acción del gen GATA4, situado en 19p13.2-33 y que codifica una glicoproteína. Su promotor contiene un sitio que reconoce el gen SRY, al que se une la secuencia consenso, AACAAT/A.

La secreción de la hormona AMN comienza a las 7 semanas de la embriogénesis y continúa hasta la pubertad, luego cae bruscamente en los adultos (manteniendo un nivel muy bajo).

Se cree que la AMN es necesaria para el desarrollo testicular, la maduración de los espermatozoides y la inhibición del crecimiento de células tumorales. Bajo el control de la testosterona, los órganos reproductores masculinos internos se forman a partir de los conductos del lobo. Esta hormona se convierte en 5-alfatestosterona y, con su ayuda, los órganos genitales masculinos externos se forman a partir del seno urogenital.

La biosíntesis de testosterona se activa en las células de Leydig bajo la acción de un activador de la transcripción codificado por el gen SF1 (9q33).

Ambas hormonas tienen efectos tanto locales como acción general sobre la masculinización de los tejidos diana extragenitales, lo que provoca dismorfismo sexual del sistema nervioso central, los órganos internos y el tamaño corporal.

Por lo tanto, un papel importante en la formación final de los órganos genitales masculinos externos corresponde a los andrógenos producidos en las glándulas suprarrenales y los testículos. Además, es necesario no sólo nivel normal andrógenos, pero sus receptores funcionan normalmente, de lo contrario, se desarrolla el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (ATS).

El receptor de andrógenos está codificado por el gen AR ubicado en Xq11. Se han identificado en este gen más de 200 mutaciones puntuales (en su mayoría sustituciones de un solo nucleótido) asociadas con la inactivación del receptor. A su vez, los estrógenos y sus receptores juegan un papel importante en la determinación secundaria del sexo en los hombres. Son necesarios para mejorar su función reproductiva: la maduración de los espermatozoides (mejorando sus indicadores de calidad) y del tejido óseo.

Los trastornos sexuales hormonales ocurren debido a defectos en la biosíntesis y el metabolismo de los andrógenos y estrógenos involucrados en la regulación de la estructura y el funcionamiento de los órganos del sistema reproductivo, lo que conduce al desarrollo de una serie de enfermedades congénitas y hereditarias, como AGS , hipogonadismo hipergonadotrópico, etc. Por ejemplo, los genitales externos en los hombres se forman según el tipo femenino con deficiencia o ausencia total de andrógenos, independientemente de la presencia o ausencia de estrógenos.

género somático

Los trastornos sexuales somáticos (morfológicos) pueden ser causados ​​por defectos en la formación de receptores de hormonas sexuales en los tejidos (órganos) diana, lo que se asocia con el desarrollo de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino o síndrome de feminización testicular completa (síndrome de Morris).

El síndrome se caracteriza por un tipo de herencia ligada al cromosoma X y es la causa más común de falso hermafroditismo masculino, que se manifiesta en formas completas e incompletas. Son pacientes con fenotipo femenino y cariotipo masculino. Sus testículos se encuentran intraperitonealmente o a lo largo de los canales inguinales. Los genitales externos tienen diversos grados de masculinización. Los derivados de los conductos de Müller (el útero, las trompas de Falopio) están ausentes, el proceso vaginal se acorta y termina a ciegas.

Los derivados de los conductos del lobo (los conductos deferentes, las vesículas seminales y el epidídimo) son hipoplásicos en diversos grados. En la pubertad, los pacientes tienen desarrollo normal glándulas mamarias, a excepción de palidez y disminución del diámetro de las areolas de los pezones, escaso vello púbico y axilar. A veces no hay crecimiento secundario de vello. En los pacientes, se interrumpe la interacción de los andrógenos y sus receptores específicos, por lo que los hombres genéticos se sienten como mujeres (a diferencia de los transexuales). El examen histológico revela hiperplasia de las células de Leydig y de las células de Sertoli, así como la ausencia de espermatogénesis.

Un ejemplo de feminización testicular incompleta es el síndrome de Reifenstein. Es típicamente un fenotipo masculino con hipospadias, ginecomastia, cariotipo masculino e infertilidad. Sin embargo, puede existir un fenotipo masculino con importantes defectos de masculinización (micropene, hipospadias perineal y criptorquidia), así como un fenotipo femenino con clitoromegalia moderada y fusión labial leve. Además, en hombres fenotípicos con masculinización completa, forma suave síndrome de feminización testicular con ginecomastia, oligozoospermia o azoospermia.

Género mental, social y civil

La consideración de violaciones del sexo mental, social y civil en una persona no es la tarea de este libro de texto, ya que tales violaciones se relacionan con desviaciones en la autoconciencia sexual y la autoeducación, la orientación sexual y el rol de género del individuo, y mental similar. , psicológicos y otros factores socialmente significativos del desarrollo sexual.

Consideremos un ejemplo de transexualismo (una de las violaciones frecuentes del sexo mental), acompañado por el deseo patológico de un individuo de cambiar su género. Con frecuencia este síndrome

llamada inversión sexual-estética (eolismo) o hermafroditismo mental.

La autoidentificación y el comportamiento sexual de un individuo se establecen incluso en el período prenatal de desarrollo del organismo a través de la maduración de las estructuras del hipotálamo, que en algunos casos puede conducir al desarrollo de la transexualidad (intersexualidad), es decir. dualidad de la estructura de los genitales externos, por ejemplo, con AGS. Tal dualidad conduce a un registro incorrecto del sexo civil (pasaporte). Síntomas principales: inversión de la identidad de género y socialización de la personalidad, manifestada en el rechazo del propio género, desajuste psicosocial y comportamiento autodestructivo. Edad promedio los pacientes, por regla general, es de 20-24 años. La transexualidad masculina es mucho más común que la transexualidad femenina (3:1). Se describen casos familiares y casos de transexualidad entre gemelos monocigóticos.

La naturaleza de la enfermedad no está clara. Las hipótesis psiquiátricas generalmente no son compatibles. Hasta cierto punto, la diferenciación del cerebro dependiente de hormonas, que ocurre en paralelo con el desarrollo de los genitales, puede ser una explicación. Por ejemplo, se ha demostrado que el nivel de hormonas sexuales y neurotransmisores durante los períodos críticos del desarrollo infantil está asociado con la identidad de género y la orientación psicosocial. Además, se supone que el prerrequisito genético para la transexualidad femenina puede ser la falta de 21-hidroxilasa en la madre o el feto, causada por el estrés prenatal, cuya frecuencia es mucho mayor en los pacientes en comparación con la población general.

Las causas de la transexualidad pueden verse desde dos perspectivas.

Primera posición- esta es una violación de la diferenciación del sexo mental debido a una discrepancia entre la diferenciación de los genitales externos y la diferenciación del centro sexual del cerebro (adelante de la primera y rezagada de la segunda diferenciación).

Segunda posición- esta es una violación de la diferenciación del sexo biológico y la formación de un comportamiento sexual posterior como resultado de un defecto en los receptores de las hormonas sexuales o su expresión anormal. Es posible que estos receptores puedan estar ubicados en las estructuras cerebrales necesarias para la formación del comportamiento sexual posterior. También hay que señalar que la transexualidad es lo contrario al síndrome testicular.

feminización, en el que los pacientes nunca tienen dudas sobre su pertenencia a genero femenino. Además, este síndrome debe distinguirse del síndrome de travestismo como un problema psiquiátrico.

Clasificaciones de los trastornos genéticos de la reproducción

Actualmente, existen muchas clasificaciones de los trastornos genéticos de la reproducción. Como regla general, tienen en cuenta las características de la diferenciación sexual, el polimorfismo genético y clínico en los trastornos del desarrollo sexual, el espectro y la frecuencia de los trastornos genéticos, cromosómicos y hormonales, y otras características. Considere una de las últimas y más completas clasificaciones (Grumbach M. et al., 1998). Destaca lo siguiente.

I. Trastornos de la diferenciación de las gónadas.

Verdadero hermafroditismo.

Disgenesia gonadal en el síndrome de Klinefelter.

Síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes (síndrome de Shereshevsky-Turner).

Formas completas e incompletas de disgenesia XX y disgenesia gonadal XY. Como ejemplo, considere la disgenesia gonadal en el cariotipo 46, XY Si el gen SRY determina la diferenciación de las gónadas en testículos, entonces sus mutaciones conducen a la disgenesia gonadal en los embriones XY. Se trata de individuos con fenotipo femenino, alta estatura, físico y cariotipo masculino. Tienen una estructura femenina o dual de los genitales externos, no hay desarrollo de las glándulas mamarias, amenorrea primaria, escaso crecimiento del vello sexual, hipoplasia uterina y trompas de Falopio y las gónadas mismas, que están representadas por hebras de tejido conectivo ubicadas en la parte alta de la pelvis pequeña. A menudo, este síndrome se denomina una forma pura de disgenesia gonadal con un cariotipo 46,XY.

II. Falso hermafroditismo femenino.

Inducida por andrógenos.

Hipoplasia congénita de la corteza suprarrenal o AHS. Esta es una enfermedad autosómica recesiva común, que en el 95% de los casos es el resultado de una deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (citocromo P45 C21). Se subdivide en la forma "clásica" (frecuencia en la población 1:5000-10000 recién nacidos) y la forma "no clásica" (frecuencia 1:27-333) según la manifestación clínica. gen de la 21-hidroxilasa

(CYP21B) se asigna al brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). En este locus, se han aislado dos genes ubicados en tándem: un gen CYP21B funcionalmente activo y un pseudogen CYP21A, inactivo debido a una deleción en el exón 3, una inserción de cambio de marco en el exón 7 o una mutación sin sentido en el exón 8. La presencia de un pseudogen conduce a un emparejamiento defectuoso de cromosomas en la meiosis y, en consecuencia, a la conversión de genes (mover un fragmento del gen activo a un pseudogen) o la eliminación de una parte del gen sentido, lo que interrumpe la función del gen activo. La conversión de genes representa el 80% de las mutaciones y las deleciones representan el 20% de las mutaciones.

La deficiencia de aromatasa o mutación del gen CYP 19, ARO (gen P450 - aromatasa), se localiza en el segmento 15q21.1.

La ingesta de andrógenos y progestágenos sintéticos de la madre.

No inducida por andrógenos, causada por factores teratogénicos y asociada a malformaciones de los intestinos y vías urinarias.

tercero Falso hermafroditismo masculino.

1. Insensibilidad del tejido testicular a hCG y LH (agenesia e hipoplasia celular).

2. defectos de nacimiento biosíntesis de testosterona.

2.1. Defectos en las enzimas que afectan la biosíntesis de corticosteroides y testosterona (variantes de hiperplasia suprarrenal congénita):

■ defecto STAR (forma lipoide de hiperplasia suprarrenal congénita);

■ deficiencia de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoide deshidrogenasa);

■ Deficiencia del gen CYP 17 (gen del citocromo P450C176) o 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa.

2.2. Defectos enzimáticos que interrumpen principalmente la biosíntesis de testosterona en los testículos:

■ deficiencia de CYP 17 (gen del citocromo P450C176);

■ deficiencia de 17 beta-hidroesteroide deshidrogenasa, tipo 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defectos en la sensibilidad de los tejidos diana a los andrógenos.

■ 2.3.1. Insensibilidad (resistencia) a los andrógenos:

síndrome de feminización testicular completa (síndrome

Morris);

síndrome de feminización testicular incompleta (enfermedad de Reifenstein);

insensibilidad a los andrógenos en varones fenotípicamente normales.

■ 2.3.2. Defectos en el metabolismo de la testosterona tejidos periféricos- deficiencia de 5 gamma reductasa (SRD5A2) o hipospadias perineoescrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditismo masculino disgenético:

disgenesia XY incompleta de las gónadas (mutación del gen WT1) o síndrome de Frazier;

Mosaicismo X/XY y anomalías estructurales (Xp+, 9p-,

mutación sin sentido del gen WT1 o síndrome de Denis-Drash; deleción del gen WT1 o síndrome WAGR; mutación del gen SOX9 o displasia campomélica; mutación del gen SF1;

Feminización testicular ligada al cromosoma X o síndrome de Morris.

■ 2.3.4. Defectos en la síntesis, secreción y respuesta a la hormona antimülleriana - síndrome de persistencia del conducto mülleriano

■ 2.3.5. Pseudohermafroditismo masculino disgenético causado por progestágenos y estrógenos maternos.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditismo masculino disgenético inducido por exposición factores químicos ambiente.

IV. Formas no clasificadas de anomalías del desarrollo sexual en los hombres: hipospadias, desarrollo dual de los genitales en hombres XY con mCD.

CAUSAS GENÉTICAS DE LA INFERTILIDAD

Las causas genéticas de la infertilidad son: mutaciones sinápticas y desinápticas, síntesis y ensamblaje anormales de componentes SC (ver sexo gamético arriba).

Un cierto papel juega la condensación anormal de los homólogos cromosómicos, lo que conduce al enmascaramiento y desaparición de los puntos de iniciación de la conjugación y, en consecuencia, a los errores de la meiosis que se producen en cualquiera de sus fases y etapas. Una parte insignificante de las alteraciones se debe a defectos sinápticos en la profase de la primera división en

en forma de mutaciones asinápticas que inhiben la espermatogénesis hasta la etapa de paquiteno en la profase I, lo que conduce a un exceso del número de células en leptoteno y cigoteno, la ausencia de la vesícula genital en paquiteno, determina la presencia de un no- segmento bivalente conjugado y un complejo sinaptonémico formado de forma incompleta.

Más frecuentes son las mutaciones desinápticas que bloquean la gametogénesis hasta la metafase I, provocando defectos en el SC, incluyendo su fragmentación, ausencia o irregularidad completa y asimetría de la conjugación cromosómica.

Al mismo tiempo, se pueden observar complejos bi y multisinaptonémicos parcialmente sinaptados, cuyas asociaciones con bivalentes sexuales XY no se desplazan a la periferia del núcleo, sino que se "anclan" en su parte central. Los cuerpos sexuales no se forman en tales núcleos, y las células con estos núcleos se seleccionan en la etapa de paquiteno; este es el llamado sucia detención.

Clasificación de las causas genéticas de la infertilidad

1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas de mosaico): síndromes de Klinefelter (cariotipos: 47,XXY y 47,XYY); YY-aneuploidía; inversiones sexuales (46,XX y 45,X - hombres); mutaciones estructurales del cromosoma Y (deleciones, inversiones, cromosomas en anillo, isocromosomas).

2. Síndromes autosómicos causados ​​por: translocaciones recíprocas y robertsonianas; otros reordenamientos estructurales (incluidos los cromosomas marcadores).

3. Síndromes causados ​​por trisomía del cromosoma 21 (enfermedad de Down), duplicaciones o deleciones parciales.

4. Heteromorfismos cromosómicos: inversión del cromosoma 9 o Ph (9); inversión del cromosoma Y familiar; aumento de la heterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); heterocromatina constitutiva pericentromérica aumentada o disminuida; Satélites agrandados o duplicados de cromosomas acrocéntricos.

5. Aberraciones cromosómicas en espermatozoides: testiculopatía primaria severa (consecuencias de radioterapia o quimioterapia).

6. Mutaciones de genes ligados a Y (por ejemplo, una microdeleción en el locus AZF).

7. Mutaciones de genes ligados al cromosoma X: síndrome de insensibilidad a los andrógenos; Síndromes de Kalman y Kennedy. Considere el síndrome de Kalman, un trastorno congénito (a menudo familiar) de la secreción de gonadotropinas en ambos sexos. El síndrome es causado por un defecto en el hipotálamo, que se manifiesta por una deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropina, lo que conduce a una disminución en la producción de gonadotropinas por parte de la glándula pituitaria y al desarrollo de hipogonadismo hipogonadotrópico secundario. Se acompaña de un defecto en los nervios olfatorios y se manifiesta por anosmia o hiposmia. En los hombres enfermos, se observa eunucoidismo (los testículos permanecen en el nivel puberal en tamaño y consistencia), no hay visión del color, hay sordera congénita, labio y paladar hendido, criptorquidia y patología ósea con acortamiento del IV metacarpiano. A veces hay ginecomastia. El examen histológico revela túbulos seminíferos inmaduros revestidos con células de Sertoli, espermatogonias o espermatocitos primarios. Las células de Leydig están ausentes; en cambio, los precursores mesenquimatosos se convierten en células de Leydig tras la administración de gonadotropinas. La forma del síndrome de Kalman ligada al cromosoma X está causada por una mutación en el gen KAL1 que codifica la anosmina. Esta proteína juega un papel clave en la migración de las células secretoras y el crecimiento de los nervios olfatorios hacia el hipotálamo. También se ha descrito la herencia autosómica dominante y autosómica recesiva de esta enfermedad.

8. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones en el gen de la fibrosis quística, acompañadas de ausencia de conducto deferente; síndromes CBAVD y CUAVD; mutaciones en genes que codifican la subunidad beta de LH y FSH; mutaciones en genes que codifican receptores para LH y FSH.

9. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es un síntoma principal: falta de actividad de las enzimas de esteroidogénesis (21-beta-hidroxilasa, etc.); insuficiencia de la actividad de la reductasa; anemia de Fanconi, hemocromatosis, betatalasemia, distrofia miotónica, ataxia cerebelosa con hipogonadismo hipogonadotrópico; Síndromes de Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi y Prune-Belli.

Infertilidad en la mujer ocurre con las siguientes infracciones. 1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas de mosaico): síndrome de Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadal con baja estatura -

cariotipos: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadal con una línea celular portadora del cromosoma Y: disgenesia gonadal mixta (45,X/46,XY); disgenesia gonadal con cariotipo 46,XY (síndrome de Swyer); disgenesia gonadal con hermafroditismo verdadero con una línea celular que porta un cromosoma Y o que tiene translocaciones entre el cromosoma X y los autosomas; disgenesia gonadal en el síndrome triplo-X (47,XXX), incluidas las formas en mosaico.

3. Síndromes autosómicos causados ​​por inversiones o translocaciones recíprocas y robertsonianas.

4. Aberraciones cromosómicas en los ovocitos de mujeres mayores de 35 años, así como en los ovocitos de mujeres con cariotipo normal, en las que el 20% o más de los ovocitos pueden tener anomalías cromosómicas.

5. Mutaciones en genes ligados al cromosoma X: forma completa de feminización testicular; síndrome de X frágil (FRAXA, síndrome fraX); Síndrome de Kalman (ver arriba).

6. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones en los genes que codifican la subunidad FSH, los receptores de LH y FSH y el receptor de GnRH; Síndromes BPES (blefarofimosis, ptosis, epicanto), Denis-Drash y Frazier.

7. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es el síntoma principal: falta de actividad aromática; insuficiencia de enzimas de esteroidogénesis (21-beta-hidroxilasa, 17-beta-hidroxilasa); beta-talasemia, galactosemia, hemocromatosis, distrofia miotónica, fibrosis quística, mucopolisacaridosis; mutaciones en el gen DAX1; Síndrome de Prader-Willi.

Sin embargo, esta clasificación no tiene en cuenta una serie de enfermedades hereditarias asociadas con la infertilidad masculina y femenina. En particular, no incluía un grupo heterogéneo de enfermedades unidas por el nombre común "síndrome de Kartagener autosómico recesivo", o el síndrome de inmovilidad de cilios de células del epitelio ciliado de las vías respiratorias superiores, flagelos de espermatozoides, fibrias de los vellosidades de los oviductos. Por ejemplo, hasta la fecha se han identificado más de 20 genes que controlan la formación de flagelos espermáticos, incluidas varias mutaciones genéticas.

ADN11 (9p21-p13) y ADNH5 (5p15-p14). Este síndrome se caracteriza por la presencia de bronquiectasias, sinusitis, reversión total o parcial de los órganos internos, malformaciones de los huesos del tórax, cardiopatías congénitas, insuficiencia poliendocrina, infantilismo pulmonar y cardíaco. Los hombres y las mujeres con este síndrome a menudo, pero no siempre, son infértiles, ya que su infertilidad depende del grado de daño a la actividad motora de los flagelos de los espermatozoides o las fibrias de las vellosidades del oviducto. Además, los pacientes tienen anosmia secundaria desarrollada, pérdida auditiva moderada, pólipos nasales.

CONCLUSIÓN

Como parte integral del programa genético general de desarrollo, la ontogenia de los órganos del sistema reproductivo es un proceso de múltiples enlaces que es extremadamente sensible a la acción de una amplia gama de factores mutagénicos y teratogénicos que causan el desarrollo de enfermedades hereditarias y teratogénicas. enfermedades congénitas, trastornos reproductivos e infertilidad. Por lo tanto, la ontogenia de los órganos del sistema reproductivo es la demostración más clara de la comunidad de causas y mecanismos para el desarrollo y formación de funciones normales y patológicas asociadas con los principales sistemas reguladores y protectores del cuerpo.

Se caracteriza por una serie de características.

En la red de genes involucrados en la ontogénesis del sistema reproductivo humano, hay: en el cuerpo femenino - 1700 + 39 genes, en el cuerpo masculino - 2400 + 39 genes. Es posible que en los próximos años toda la red de genes de los órganos del sistema reproductivo ocupe el segundo lugar en número de genes después de la red de neuroontogénesis (donde hay 20 mil genes).

La acción de genes individuales y complejos de genes dentro de esta red de genes está estrechamente relacionada con la acción de las hormonas sexuales y sus receptores.

Se han identificado numerosos trastornos cromosómicos de la diferenciación sexual asociados con la no disyunción de los cromosomas en la anafase de la mitosis y la profase de la meiosis, anomalías numéricas y estructurales de gonosomas y autosomas (o sus variantes en mosaico).

Se han identificado alteraciones en el desarrollo del sexo somático asociadas con defectos en la formación de receptores de hormonas sexuales en los tejidos diana y el desarrollo de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino: síndrome de feminización testicular completa (síndrome de Morris).