Disfunción reproductiva. Causas de disfunción reproductiva en las mujeres.

Información total

El proceso reproductivo o reproducción humana se lleva a cabo mediante un sistema multienlace de órganos reproductivos, que aseguran la capacidad de los gametos para fertilizar, la concepción, la preimplantación y la implantación del cigoto, el desarrollo intrauterino del embrión, el embrión y el feto, el sistema reproductivo. función de la mujer, así como la preparación del cuerpo del recién nacido para afrontar nuevas condiciones de existencia en el entorno externo.

La ontogénesis de los órganos reproductivos es componente Programa genético para el desarrollo integral del organismo, destinado a brindar condiciones óptimas para la reproducción de la descendencia, comenzando con la formación de las gónadas y los gametos que producen, su fertilización y finalizando con el nacimiento de un niño sano.

Actualmente se está identificando una red genética común responsable de la ontogénesis y la formación de órganos del sistema reproductivo. Incluye: 1200 genes implicados en el desarrollo del útero, 1200 genes de la próstata, 1200 genes de los testículos, 500 genes de los ovarios y 39 genes que controlan la diferenciación de las células germinales. Entre ellos, se identificaron genes que determinan la dirección de diferenciación de las células bipotenciales según el tipo masculino o femenino.

Todos los enlaces proceso reproductivo son extremadamente sensibles a los efectos negativos de los factores ambientales, provocando disfunciones reproductivas, infertilidad masculina y femenina y la aparición de enfermedades genéticas y no genéticas.

ONTOGÉNESIS DE ÓRGANOS DEL SISTEMA REPRODUCTIVO

Ontogenia temprana

La ontogenia de los órganos reproductores comienza con la aparición de células germinales primarias o gonocitos, que ya se detectan en

Etapa de un embrión de dos semanas. Los gonocitos migran desde la región del ectodermo intestinal a través del endodermo del saco vitelino hasta la región de los primordios gonadales o crestas genitales, donde se dividen por mitosis, formando un conjunto de futuras células germinales (hasta el día 32 de la embriogénesis). La cronología y la dinámica de una mayor diferenciación de los gonocitos dependen del sexo del organismo en desarrollo, mientras que la ontogénesis de las gónadas está asociada con la ontogénesis de los órganos del sistema urinario y las glándulas suprarrenales, que en conjunto forman el sexo.

Al comienzo de la ontogénesis, en un embrión de tres semanas, en la zona del cordón nefrogénico (un derivado del mesodermo intermedio), el rudimento de los túbulos del riñón primario (pre-riñón) o pronefros. A las 3-4 semanas de desarrollo, caudalmente a los túbulos del pronefros (área del nefrotoma), se forma el rudimento del riñón primario o mesonefros. Al final de las 4 semanas, en el lado ventral del mesonefros, comienzan a formarse primordios gonadales, que se desarrollan a partir del mesotelio y representan formaciones celulares indiferentes (bipotenciales), y los túbulos (conductos) pronefróticos se conectan con los túbulos del mesonefros, que se llaman Conductos de Wolff. A su vez, paramesonéfrico, o conductos de müller se forman a partir de áreas del mesodermo intermedio, que se separan bajo la influencia del conducto de Wolff.

En el extremo distal de cada uno de los dos conductos de Wolff, en el área de su entrada a la cloaca, se forman excrecencias en forma de rudimentos ureterales. A las 6-8 semanas de desarrollo, crecen hasta convertirse en el mesodermo intermedio y forman túbulos. metanefros- se trata de un riñón secundario o final (definitivo), formado por células derivadas de las partes posteriores de los canales de Wolff y tejido nefrogénico de la parte posterior de los mesonefros.

Ahora veamos la ontogenia del sexo biológico humano.

Formación del género masculino.

La formación del sexo masculino comienza a las 5-6 semanas de desarrollo embrionario con transformaciones de los conductos de Wolff y se completa al quinto mes de desarrollo fetal.

A las 6-8 semanas de desarrollo embrionario, a partir de los derivados de las partes posteriores de los canales de Wolff y el tejido nefrogénico de la parte posterior del mesonefros, el mesénquima crece a lo largo del borde superior del riñón primario, formando un cordón sexual (cordón). , que se divide, se conecta con los túbulos del riñón primario, desemboca en su conducto y da

Comienzo de los tubos seminíferos de los testículos. Los tractos excretores se forman a partir de los conductos de Wolff. La parte media de los conductos de Wolff se alarga y se transforma en conductos eferentes, y en la parte inferior se forman vesículas seminales. La parte superior del conducto del riñón primario se convierte en el epidídimo (epidídimo) y la parte inferior del conducto se convierte en el canal eferente. Después de esto, los conductos de Müller se reducen (atrofian) y solo quedan los extremos superiores (morgania hidatídica) y los extremos inferiores (útero masculino). Este último se encuentra en el espesor de la próstata (próstata) en el punto por donde el conducto deferente ingresa a la uretra. La próstata, los testículos y las glándulas de Cooper (bulbouretrales) se desarrollan a partir del epitelio de la pared. seno genitourinario(uretra) bajo la influencia de la testosterona, cuyo nivel en la sangre de un feto de 3 a 5 meses alcanza el de la sangre de un hombre sexualmente maduro, lo que asegura la masculinización de los órganos genitales.

Bajo el control de la testosterona, las estructuras de los órganos genitales masculinos internos se desarrollan a partir de los conductos y túbulos de Wolff del mesonefros superior, y bajo la influencia de la dihidrotestosterona (un derivado de la testosterona), se forman los órganos genitales masculinos externos. Los elementos musculares y del tejido conectivo de la próstata se desarrollan a partir del mesénquima y las luces de la próstata se forman después del nacimiento en pubertad. El pene se forma a partir del rudimento de la cabeza del pene en el tubérculo genital. En este caso, los pliegues genitales crecen juntos y forman la parte cutánea del escroto, en el que crecen las protuberancias del peritoneo a través del canal inguinal, hacia el que luego se desplazan los testículos. El desplazamiento de los testículos hacia la pelvis hasta el lugar de los futuros canales inguinales comienza en el embrión de 12 semanas. Depende de la acción de los andrógenos y la hormona coriónica y se produce por el desplazamiento de estructuras anatómicas. Los testículos pasan a través de los canales inguinales y llegan al escroto sólo a los 7-8 meses de desarrollo. Si se retrasa el descenso de los testículos al escroto (por diversas razones, incluida la genética), se desarrolla criptorquidia unilateral o bilateral.

Formación del género femenino.

La formación del sexo femenino ocurre con la participación de los conductos de Müller, a partir de los cuales, a las 4-5 semanas de desarrollo, se forman los rudimentos de los órganos genitales femeninos internos: el útero, las trompas de Falopio,

los dos tercios superiores de la vagina. La canalización de la vagina, la formación de una cavidad, un cuerpo y un cuello uterino ocurren solo en un feto de 4 a 5 meses mediante el desarrollo de mesénquima desde la base del cuerpo del riñón primario, lo que contribuye a la destrucción de los extremos libres de los cordones reproductivos.

La médula de los ovarios se forma a partir de los restos del cuerpo del riñón primario, y a partir de la cresta genital (el rudimento del epitelio), los cordones genitales continúan creciendo hacia la parte cortical de los futuros ovarios. Como resultado de una mayor germinación, estas hebras se dividen en folículos primordiales, cada uno de los cuales consta de un gonocito rodeado por una capa de epitelio folicular; esta es una reserva para la formación de futuros ovocitos maduros (alrededor de 2 mil) durante la ovulación. El crecimiento interno de los cordones sexuales continúa después del nacimiento de la niña (hasta el final del primer año de vida), pero ya no se forman nuevos folículos primordiales.

Al final del primer año de vida, el mesénquima separa el comienzo de los cordones genitales de las crestas genitales, y esta capa forma la membrana de tejido conectivo (albugínea) del ovario, encima de la cual se encuentran los restos de las crestas genitales. conservado en forma de epitelio germinal inactivo.

Niveles de diferenciación sexual y sus trastornos.

El género humano está estrechamente relacionado con las características de la ontogénesis y la reproducción. Hay 8 niveles de diferenciación sexual:

Sexo genético (molecular y cromosómico), o sexo a nivel de genes y cromosomas;

Sexo gamético o estructura morfogenética de los gametos masculinos y femeninos;

Sexo gonadal o estructura morfogenética de los testículos y ovarios;

Sexo hormonal, o el equilibrio de las hormonas sexuales masculinas o femeninas en el cuerpo;

Sexo somático (morfológico), o datos antropométricos y morfológicos sobre los genitales y caracteres sexuales secundarios;

Género mental, o autodeterminación mental y sexual de un individuo;

Género social, o determinación del papel del individuo en la familia y la sociedad;

Género civil o género registrado al expedir un pasaporte. También se le llama género de la educación.

Cuando todos los niveles de diferenciación de género coinciden y todos los vínculos del proceso reproductivo se normalizan, una persona se desarrolla con un sexo biológico masculino o femenino normal, potencia sexual y generativa, identidad sexual, orientación y comportamiento psicosexual normales.

En la figura 2 se muestra un diagrama de las relaciones entre los diferentes niveles de diferenciación sexual en humanos. 56.

El comienzo de la diferenciación sexual debe considerarse a las 5 semanas de embriogénesis, cuando se forma el tubérculo genital mediante la proliferación del mesénquima, que potencialmente representa el rudimento del glande o el rudimento del clítoris; esto depende de la formación del futuro biológico. sexo. Aproximadamente a partir de este momento, los pliegues genitales se transforman en el escroto o los labios vaginales. En el segundo caso, la abertura genital primaria se abre entre el tubérculo genital y los pliegues genitales. Cualquier nivel de diferenciación sexual está estrechamente relacionado con la formación tanto de la función reproductiva normal como de sus trastornos, acompañados de infertilidad total o incompleta.

Sexo genético

nivel genético

El nivel genético de diferenciación sexual se caracteriza por la expresión de genes que determinan la dirección de la diferenciación sexual de formaciones celulares bipotenciales (ver arriba) ya sea según el tipo masculino o femenino. Estamos hablando de una red genética completa, que incluye genes ubicados tanto en gonosomas como en autosomas.

A finales de 2001, se clasificaron 39 genes como genes que controlan la ontogénesis de los órganos reproductivos y la diferenciación de las células germinales (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Aparentemente ahora hay aún más. Veamos los más importantes de ellos.

No hay duda de que el lugar central en la red de control genético de la diferenciación sexual masculina pertenece al gen SRY. Este gen de copia única y sin intrones se localiza en la parte distal del brazo corto del cromosoma Y (Yp11.31-32). Produce el factor de determinación testicular (TDF), que también se encuentra en hombres XX y mujeres XY.

Arroz. 56. Esquema de relaciones entre diferentes niveles de diferenciación sexual en humanos (según Chernykh V.B. y Kurilo L.F., 2001). Genes implicados en la diferenciación gonadal y ontogénesis de los órganos genitales: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonas y receptores hormonales: FSH (hormona folículo estimulante), LH (hormona luteinizante), AMH (hormona antimulleriana), AMHR (gen del receptor AMHR), T, AR (gen del receptor de andrógenos), GnRH (gen de la hormona liberadora de gonadotropina). ), GnRH-R (gen del receptor de GnRH), LH-R (gen del receptor de LH), FSH-R (gen del receptor de FSH). Signos: “-” y “+” indican la ausencia y presencia de un efecto

Inicialmente, la activación del gen SRY se produce en las células de Sertoli, que producen la hormona antimülleriana, que afecta a las células de Leydig sensibles a ella, lo que induce el desarrollo de túbulos seminíferos y la regresión de los conductos de Müller en el cuerpo masculino en desarrollo. En este gen se ha encontrado una gran cantidad de mutaciones puntuales asociadas con disgenesia gonadal y/o inversión sexual.

En particular, el gen SRY puede eliminarse en el cromosoma Y y, durante la conjugación cromosómica en la profase de la primera división meiótica, puede translocarse al cromosoma X o a cualquier autosoma, lo que también conduce a disgenesia gonadal y/o inversión sexual. .

En el segundo caso, se desarrolla el organismo de una mujer XY, que tiene gónadas en forma de cordón con genitales externos femeninos y feminización del físico (ver más abajo).

Al mismo tiempo, es probable la formación de un organismo masculino XX, caracterizado por un fenotipo masculino con un cariotipo femenino: este es el síndrome de De la Chapelle (ver más abajo). La translocación del gen SRY al cromosoma X durante la meiosis en los hombres ocurre con una frecuencia del 2% y se acompaña de trastornos graves de la espermatogénesis.

En los últimos años, se ha observado que el proceso de diferenciación sexual masculina involucra una serie de genes ubicados fuera del locus SRY (hay varias docenas de ellos). Por ejemplo, la espermatogénesis normal requiere no sólo la presencia de gónadas masculinas diferenciadas, sino también la expresión genes que controlan el desarrollo de las células germinales. Estos genes incluyen el gen del factor de azoospermia AZF (Yq11), cuyas microdeleciones causan trastornos de la espermatogénesis; con ellos se observa tanto un recuento de espermatozoides casi normal como oligozoospermia. Un papel importante pertenece a los genes ubicados en el cromosoma X y los autosomas.

Si está localizado en el cromosoma X, este es el gen DAX1. Se localiza en Xp21.2-21.3, en el llamado locus de reversión sexual dosis-sensible (DDS). Se cree que este gen se expresa normalmente en los hombres y participa en el control del desarrollo de los testículos y las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar el síndrome adrenogenital (AGS). Por ejemplo, se ha descubierto que la duplicación de la región DDS está asociada con la inversión del sexo en individuos XY, y su pérdida está asociada con un fenotipo masculino y una insuficiencia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X. En total, se han identificado tres tipos de mutaciones en el gen DAX1: deleciones grandes, deleciones de un solo nucleótido y sustituciones de bases. Todos ellos conducen a hipoplasia de la corteza suprarrenal e hipoplasia testicular debido a una diferenciación alterada.

reclutamiento de células esteroidogénicas durante la ontogénesis de las glándulas suprarrenales y las gónadas, que se manifiesta como AGS y hipogonadismo hipogonadotrópico debido a deficiencia de glucocorticoides, mineralocorticoides y testosterona. En tales pacientes se observan graves alteraciones de la espermatogénesis (hasta su bloqueo completo) y displasia de la estructura celular de los testículos. Y aunque los pacientes desarrollan características sexuales secundarias, a menudo se observa criptorquidia debido a la deficiencia de testosterona durante la migración de los testículos hacia el escroto.

Otro ejemplo de localización genética en el cromosoma X es el gen SOX3, que pertenece a la familia SOX y es uno de los genes del desarrollo temprano (consulte el Capítulo 12).

En el caso de la localización de genes en autosomas, se trata, en primer lugar, del gen SOX9, que está relacionado con el gen SRY y contiene una caja HMG. El gen está localizado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24-q25). Sus mutaciones provocan displasia campomélica, que se manifiesta por múltiples anomalías del esqueleto y de los órganos internos. Además, las mutaciones del gen SOX9 conducen a la inversión del sexo XY (pacientes con fenotipo femenino y cariotipo masculino). En tales pacientes, los genitales externos se desarrollan según el tipo femenino o tienen una estructura dual, y sus gónadas disgenéticas pueden contener células germinales individuales, pero más a menudo están representadas por estructuras estriadas (cordones).

Los siguientes genes son un grupo de genes que regulan la transcripción durante la diferenciación de células implicadas en la ontogénesis gonadal. Entre ellos se encuentran los genes WT1, LIM1, SF1 y GATA4. Además, los dos primeros genes participan en la determinación primaria del sexo y los dos segundos en la determinación secundaria del sexo.

Determinación primaria de gónadas por sexo. Comienza a las 6 semanas de edad del embrión, y la diferenciación secundaria es causada por hormonas producidas por los testículos y los ovarios.

Veamos algunos de estos genes. En particular, el gen WT1, localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13) y asociado al tumor de Wilms. Su expresión se encuentra en el mesodermo intermedio, diferenciando metanefros, mesénquima y gónadas. Se ha demostrado el papel de este gen como activador, coactivador o incluso represor de la transcripción, necesario ya en la etapa de células bipotenciales (antes de la etapa de activación del gen SRY).

Se supone que el gen WT1 es responsable del desarrollo del tubérculo genital y regula la liberación de células del epitelio celómico, que da lugar a las células de Sertoli.

También se cree que las mutaciones en el gen WT1 pueden provocar una inversión sexual cuando los factores reguladores implicados en la diferenciación sexual son deficientes. Estas mutaciones a menudo se asocian con síndromes caracterizados por herencia autosómica dominante, incluidos el síndrome WAGR, el síndrome de Denis-Drash y el síndrome de Frazier.

Por ejemplo, el síndrome WAGR es causado por la deleción del gen WT1 y se acompaña de tumor de Wilms, aniridia, malformaciones congénitas del sistema genitourinario, retraso mental, disgenesia gonadal y predisposición a gonadoblastomas.

El síndrome de Denis-Drash es causado por una mutación sin sentido en el gen WT1 y sólo a veces se combina con el tumor de Wilms, pero casi siempre se caracteriza por una manifestación temprana de nefropatía grave con pérdida de proteínas y trastornos del desarrollo sexual.

El síndrome de Frazier es causado por una mutación en el sitio donante de empalme del exón 9 del gen WT1 y se manifiesta por disgenesia gonadal (fenotipo femenino con cariotipo masculino), nefropatía de aparición tardía y esclerosis focal de los glomérulos de los riñones.

Consideremos también el gen SF1, localizado en el cromosoma 9 y que actúa como activador (receptor) de la transcripción de genes implicados en la biosíntesis de hormonas esteroides. El producto de este gen activa la síntesis de testosterona en las células de Leydig y regula la expresión de enzimas que controlan la biosíntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. Además, el gen SF1 regula la expresión del gen DAX1, que tiene un sitio SF1 en su promotor. Se supone que durante la morfogénesis ovárica, el gen DAX1 previene la transcripción del gen SOX9 mediante la represión de la transcripción del gen SF1. Y finalmente, el gen CFTR, conocido como gen de la fibrosis quística, se hereda de forma autosómica recesiva. Este gen está localizado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31) y codifica una proteína responsable del transporte transmembrana de iones de cloro. La consideración de este gen es apropiada, ya que en los hombres portadores del alelo mutante del gen CFTR, a menudo se observa ausencia bilateral de los conductos deferentes y anomalías del epidídimo, que conducen a azoospermia obstructiva.

nivel cromosómico

Como sabes, un óvulo siempre porta un cromosoma X, mientras que un espermatozoide porta un cromosoma X o un cromosoma Y (su proporción es aproximadamente la misma). Si el óvulo es fertilizado

Está formado por un espermatozoide con un cromosoma X, el futuro organismo desarrolla un sexo femenino (cariotipo: 46, XX; contiene dos gonosomas idénticos). Si un óvulo es fecundado por un espermatozoide con un cromosoma Y, se forma el sexo masculino (cariotipo: 46, XY; contiene dos gonosomas diferentes).

Por tanto, la formación del sexo masculino normalmente depende de la presencia de un cromosoma X y un cromosoma Y en el conjunto de cromosomas. El cromosoma Y juega un papel decisivo en la diferenciación sexual. Si no está ahí, entonces la diferenciación sexual se produce según el tipo femenino, independientemente del número de cromosomas X. Actualmente se han identificado 92 genes en el cromosoma Y. Además de los genes que forman el sexo masculino, en el brazo largo de este cromosoma se localizan los siguientes:

GBY (gen del gonadoblastoma) u oncogén que inicia un tumor en gónadas disgenéticas que se desarrollan en formas de mosaico con un cariotipo 45,X/46,XY en individuos con fenotipo masculino y femenino;

GCY (locus de control de crecimiento), ubicado proximal a parte de Yq11; su pérdida o alteración de secuencias provoca baja estatura;

SHOX (locus de la región I pseudoautosómica), implicado en el control del crecimiento;

gen proteico membranas celulares o el antígeno de histocompatibilidad H-Y, anteriormente considerado erróneamente el factor principal en la determinación del sexo.

Ahora veamos los trastornos sexuales genéticos a nivel cromosómico. Este tipo de trastornos suele asociarse a una segregación incorrecta de los cromosomas en la anafase de la mitosis y la profase de la meiosis, así como a mutaciones cromosómicas y genómicas, por lo que, en lugar de tener dos gonosomas y autosomas idénticos o dos diferentes, pueden aparecer ser:

Anomalías numéricas de los cromosomas, en las que el cariotipo revela uno o más gonosomas o autosomas adicionales, la ausencia de uno de los dos gonosomas o sus variantes en mosaico. Ejemplos de tales trastornos incluyen: síndromes de Klinefelter: polisomía en el cromosoma X en hombres (47, XXY), polisomía en el cromosoma Y en hombres (47, XYY), síndrome triplo-X (polisomía en el cromosoma X en mujeres (47, XXX ), síndrome de Shereshevsky-Turner (monosomía en el cromosoma X en mujeres, 45, X0), casos en mosaico de aneuploidía en gonosomas; marcador

O minicromosomas derivados de uno de los gonosomas (sus derivados), así como síndromes de trisomía autosómica, incluido el síndrome de Down (47, XX, +21), el síndrome de Patau (47, XY, +13) y el síndrome de Edwards (47, XX, +18)). Anomalías estructurales de los cromosomas, en las que se detecta una parte de un gonosoma o autosoma en el cariotipo, que se define como micro y macrodeleciones de cromosomas (pérdida de genes individuales y secciones enteras, respectivamente). Las microdeleciones incluyen: deleción de una sección del brazo largo del cromosoma Y (locus Yq11) y la pérdida asociada del locus AZF o factor de azoospermia, así como la deleción del gen SRY, lo que conduce a trastornos de la espermatogénesis, la diferenciación gonadal y XY. inversión sexual. En particular, el locus AZF contiene varios genes y familias de genes responsables de determinadas etapas de la espermatogénesis y la fertilidad en los hombres. El locus tiene tres subregiones activas: a, b y c. El locus está presente en todas las células excepto en los glóbulos rojos. Sin embargo, el locus está activo sólo en las células de Sertoli.

Se cree que la tasa de mutación del locus AZF es 10 veces mayor que la tasa de mutación en los autosomas. La causa de la infertilidad masculina es alto riesgo transmisión de deleciones Y que afectan este locus a los hijos. En los últimos años, las pruebas de locus se han convertido en una regla obligatoria durante la fertilización in vitro (FIV), así como en hombres con un recuento de espermatozoides inferior a 5 millones/ml (azoospermia y oligospermia severa).

Las macrodeleciones incluyen: síndrome de la Chapelle (46, XX-masculino), síndrome de Wolf-Hirschhorn (46, XX, 4p-), síndrome del “grito del gato” (46, XY, 5p-), síndrome de monosomía parcial del cromosoma 9 ( 46, XX, 9р-). Por ejemplo, el síndrome de de la Chapelle es un hipogonadismo con fenotipo masculino, orientación psicosocial masculina y genotipo femenino. Clínicamente, es similar al síndrome de Klinefelter, combinado con hipoplasia testicular, azoospermia, hipospadias (deficiencia de testosterona debido a una insuficiencia intrauterina de su síntesis por las células de Leydig), ginecomastia moderada, síntomas oculares, alteración de la conducción cardíaca y retraso del crecimiento. Los mecanismos patogenéticos están estrechamente relacionados con los mecanismos del hermafroditismo verdadero (ver más abajo). Ambas patologías se desarrollan de forma esporádica, muchas veces en las mismas familias; la mayoría de los casos de SRY son negativos.

Además de las micro y macrodeleciones, se distinguen las inversiones peri y paracéntricas (una sección de un cromosoma gira 180° dentro del cromosoma que involucra el centrómero o dentro de un brazo sin involucrar el centrómero). Según la última nomenclatura cromosómica, la inversión se indica con el símbolo Ph. En pacientes con infertilidad y aborto espontáneo, a menudo se detecta espermatogénesis en mosaico y oligospermia asociada con inversiones de los siguientes cromosomas:

Cromosoma 1; A menudo se observa Ph 1p34q23, que provoca un bloqueo completo de la espermatogénesis; Ph 1p32q42 se detecta con menos frecuencia, lo que provoca un bloqueo de la espermatogénesis en la etapa de paquiteno;

Cromosomas 3, 6, 7, 9, 13, 20 y 21.

Las translocaciones recíprocas y no recíprocas (intercambio mutuo igual y desigual entre cromosomas no homólogos) ocurren entre cromosomas de todos los grupos clasificados. Un ejemplo de translocación recíproca es la translocación autosómica Y, acompañada de una alteración de la diferenciación sexual, la reproducción y la infertilidad en los hombres debido a la aplasia del epitelio espermatogénico, la inhibición o el bloqueo de la espermatogénesis. Otro ejemplo son las translocaciones raras entre gonosomas X-Y, Y-Y. El fenotipo en estos pacientes puede ser femenino, masculino o dual. En los hombres con translocación Y-Y, se observa oligo o azoospermia como resultado del bloqueo parcial o completo de la espermatogénesis en la etapa de formación del espermatocito I.

Una clase especial son las translocaciones de tipo robertsoniano entre cromosomas acrocéntricos. Ocurren en hombres con espermatogénesis alterada y/o infertilidad con más frecuencia que las translocaciones recíprocas. Por ejemplo, la translocación robertsoniana entre los cromosomas 13 y 14 provoca una ausencia total de espermatogonias en los túbulos seminíferos o cambios menores en su epitelio. En el segundo caso, los hombres pueden mantener la fertilidad, aunque la mayoría de las veces presentan un bloqueo de la espermatogénesis en la etapa de espermatocitos. La clase de translocaciones también incluye cromosomas policéntricos o dicéntricos (con dos centrómeros) y cromosomas en anillo (anillos céntricos). Los primeros surgen como resultado del intercambio de dos fragmentos céntricos de cromosomas homólogos, se detectan en pacientes con trastornos reproductivos. Estas últimas son estructuras cerradas en un anillo que involucra al centrómero. Su formación está asociada con daño a ambos brazos del cromosoma, lo que da como resultado los extremos libres de su fragmento.

Sexo gamético

Para ilustrar las posibles causas y mecanismos de las violaciones del nivel gamético de diferenciación sexual, consideremos, con base en datos de microscopía electrónica, el proceso de formación de gametos durante la meiosis normal. En la Fig. 57 muestra un modelo del complejo sinaptonémico (SC), que refleja la secuencia de eventos durante la sinapsis y la desinapsis de los cromosomas involucrados en el entrecruzamiento.

En la etapa inicial de la primera división de la meiosis, correspondiente al final de la interfase (etapa de proleptoteno), los cromosomas parentales homólogos se descondensan y en ellos se ven elementos axiales que comienzan a formarse. Cada uno de los dos elementos incluye dos cromátidas hermanas (1 y 2, y 3 y 4, respectivamente). En esta y en la siguiente (segunda) etapa, el leptoteno, se produce la formación directa de elementos axiales de cromosomas homólogos (los bucles de cromatina son visibles). El comienzo de la tercera etapa, el cigoteno, se caracteriza por la preparación para el ensamblaje del elemento central del SC, y al final de la sinapsis del cigoteno o conjugación(siguiendo adelante

Arroz. 57. Modelo del complejo sinaptonémico (según Preston D., 2000). Los números 1, 2 y 3, 4 indican cromátidas hermanas de cromosomas homólogos. Otras explicaciones se dan en el texto.

de longitud) de dos elementos laterales del SC, que juntos forman un elemento central, o un bivalente, que incluye cuatro cromátidas.

Durante el cigoteno, los cromosomas homólogos se orientan con sus extremos teloméricos hacia uno de los polos del núcleo. La formación del elemento central SC se completa por completo en la siguiente (cuarta) etapa: el paquiteno, cuando, como resultado del proceso de conjugación, se forma un número haploide de bivalentes sexuales. Cada bivalente tiene cuatro cromátidas: esta es la llamada estructura cromomérica. A partir de la etapa de paquiteno, el bivalente sexual se desplaza gradualmente hacia la periferia del núcleo celular, donde se transforma en un cuerpo reproductivo denso. En el caso de la meiosis masculina, este será un espermatozoide de primer orden. En la siguiente (quinta) etapa, diploteno, se completa la sinapsis de los cromosomas homólogos y se produce su desinapsis o repulsión mutua. En este caso, el SC se reduce gradualmente y se conserva sólo en áreas de los quiasmas o zonas en las que se produce directamente el cruce o el intercambio de recombinación de material hereditario entre cromátidas (véase el Capítulo 5). Estas zonas se denominan nodos de recombinación.

Así, el quiasma es una región del cromosoma en la que dos de las cuatro cromátidas del bivalente sexual se cruzan entre sí. Son los quiasmas los que mantienen los cromosomas homólogos en un par y aseguran la divergencia de los homólogos hacia diferentes polos en la anafase I. La repulsión que ocurre en el diploteno continúa en la siguiente (sexta) etapa: la diacinesis, cuando se produce la modificación de los elementos axiales con la separación. de los ejes de las cromátidas. La diacinesis finaliza con la condensación de los cromosomas y la destrucción de la membrana nuclear, lo que corresponde a la transición de las células a la metafase I.

En la Fig. 58 muestra una representación esquemática de los elementos axiales o dos cordones laterales (ovalados): las varillas del espacio central del SC con la formación de líneas transversales delgadas entre ellos. En el espacio central del SC entre las barras laterales, es visible una zona densa de líneas transversales superpuestas y se ven bucles de cromatina que se extienden desde las barras laterales. La elipse más clara en el espacio central del SC es un nódulo de recombinación. Durante una meiosis adicional (por ejemplo, masculina) al inicio de la anafase II, cuatro cromátidas divergen, formando univalentes a lo largo de los gonosomas X e Y separados y, por lo tanto, se forman cuatro células hermanas, o espermátidas, a partir de cada célula en división. Cada espermátida tiene un conjunto haploide.

cromosomas (reducidos a la mitad) y contiene material genético recombinado.

Durante la pubertad en el cuerpo masculino, las espermátidas entran en la espermatogénesis y, gracias a una serie de transformaciones morfofisiológicas, se transforman en espermatozoides funcionalmente activos.

Los trastornos sexuales gaméticos son el resultado de un control genético alterado de la migración de las células germinales primordiales (PPC) al área de las gónadas, lo que conduce a una disminución en el número o incluso a la ausencia total de células de Sertoli (síndrome de las células de Sertoli), o el resultado de la aparición de mutaciones meióticas que provocan la alteración de la conjugación de cromosomas homólogos en el cigoteno.

Como regla general, las violaciones del sexo gamético son causadas por anomalías de los cromosomas en los propios gametos, que, por ejemplo, en el caso de la meiosis masculina se manifiesta por oligo, azoo y teratozoospermia, que afecta negativamente la capacidad reproductiva de un hombre. .

Se ha demostrado que las anomalías de los cromosomas en los gametos conducen a su eliminación, a la muerte del cigoto, del embrión, del feto y del recién nacido, causan infertilidad masculina y femenina absoluta y relativa y son causa de abortos espontáneos, embarazos perdidos, mortinatos y nacimientos de niños con defectos del desarrollo y mortalidad infantil temprana.

sexo gonadal

La diferenciación del sexo gonadal implica la creación en el cuerpo de la estructura morfogenética de las gónadas: testículos u ovarios (ver Fig. 54 arriba).

Cuando los cambios en el sexo gonadal son causados ​​por factores genéticos y ambientales, los principales trastornos son: edad-

Arroz. 58. Representación esquemática del espacio central del complejo sinaptonémico (según Sorokina T.M., 2006)

nesia o disgenesia gonadal (incluido el tipo mixto) y hermafroditismo verdadero. Sistema reproductivo Ambos sexos se desarrollan al comienzo de la ontogénesis intrauterina de acuerdo con un plan único en paralelo con el desarrollo del sistema excretor y las glándulas suprarrenales, las llamadas etapa indiferente. La primera formación del sistema reproductivo en forma de epitelio celómico ocurre en el embrión en la superficie del riñón primario, el cuerpo de Wolff. Luego viene la etapa de gonoblastos (epitelio de las crestas genitales), a partir de la cual se desarrollan los gonocitos. Están rodeados de células epiteliales foliculares que les proporcionan trofismo.

Las hebras que consisten en gonocitos y células foliculares ingresan al estroma del riñón primario desde las crestas genitales y, al mismo tiempo, el conducto de Müller (paramesonéfrico) va desde el cuerpo del riñón primario hasta la cloaca. Luego viene el desarrollo separado de las gónadas masculinas y femeninas. Lo que pasa es esto:

A. Género masculino. El mesénquima crece a lo largo del borde superior del riñón primario, formando un cordón sexual (cordón), que se divide, se conecta con los túbulos del riñón primario, desemboca en su conducto y da lugar a los túbulos seminíferos de los testículos. En este caso, los túbulos eferentes se forman a partir de los túbulos renales. Posteriormente, la parte superior del conducto del riñón primario se convierte en un apéndice del testículo y la parte inferior en el conducto deferente. Los testículos y la próstata se desarrollan a partir de la pared del seno urogenital.

La acción de las hormonas gonadales masculinas (andrógenos) depende de la acción de las hormonas de la glándula pituitaria anterior. La producción de andrógenos está garantizada por la secreción conjunta de las células intersticiales de los testículos, el epitelio espermatogénico y las células de sostén.

La próstata es un órgano glandular-muscular que consta de dos lóbulos laterales y un istmo (lóbulo medio). Hay entre 30 y 50 glándulas en la próstata, su secreción se libera en los conductos deferentes en el momento de la eyaculación. A los productos secretados por las vesículas seminales y la próstata (espermatozoides primarios), a medida que avanzan por los conductos deferentes y la uretra, se les añaden los productos mucoides y similares de las glándulas bulbouretrales o células de Cooper (en la parte superior de la uretra). Todos estos productos se mezclan y salen en forma de esperma definitivo, un líquido de reacción ligeramente alcalina, que contiene espermatozoides y sustancias necesarias para su funcionamiento: fructosa, ácido cítrico,

zinc, calcio, ergotonina, varias enzimas (proteinasas, glucosidasas y fosfatasas).

B. Femenino. El mesénquima se desarrolla en la base del cuerpo del riñón primario, lo que conduce a la destrucción de los extremos libres de los cordones reproductivos. En este caso, el conducto del riñón primario se atrofia y el conducto de Müller, por el contrario, se diferencia. Sus partes superiores se convierten en las trompas de Falopio, cuyos extremos se abren en embudos y encierran los ovarios. Las partes inferiores de los conductos de Müller se fusionan y dan lugar al útero y la vagina.

La médula de los ovarios se convierte en los restos del cuerpo del riñón primario, y desde la cresta genital (el rudimento del epitelio) los cordones genitales continúan creciendo hacia la parte cortical de los futuros ovarios. Los productos de las gónadas femeninas son la hormona folículo estimulante (estrógeno) o foliculina y progesterona.

El crecimiento folicular, la ovulación, los cambios cíclicos en el cuerpo lúteo, la alternancia de la producción de estrógenos y progesterona están determinados por las relaciones (desplazamientos) entre las hormonas gonadotrópicas de la glándula pituitaria y los activadores específicos de la zona adrenohipofisiotrópica del hipotálamo, que controla la glándula pituitaria. . Por lo tanto, las violaciones de los mecanismos reguladores a nivel del hipotálamo, la glándula pituitaria y los ovarios, que se han desarrollado, por ejemplo, como resultado de tumores, lesiones cerebrales traumáticas, infecciones, intoxicaciones o estrés psicoemocional, alteran la función sexual y se convierten en causas de pubertad prematura o irregularidades menstruales.

Género hormonal

El sexo hormonal es el mantenimiento del equilibrio de las hormonas sexuales masculinas y femeninas (andrógenos y estrógenos) en el cuerpo. El comienzo determinante del desarrollo del cuerpo según el tipo masculino son dos hormonas androgénicas: la hormona antimülleriana o AMH (factor MIS), que provoca la regresión de los conductos de Müller, y la testosterona. El factor MIS es activado por el gen GATA4, ubicado en 19p13.2-33 y que codifica una proteína, una glicoproteína. Su promotor contiene un sitio que reconoce el gen SRY, que está unido por la secuencia consenso AACAAT/A.

La secreción de la hormona AMN comienza a las 7 semanas de ebriogénesis y continúa hasta la pubertad, luego desciende bruscamente en los adultos (manteniendo un nivel muy bajo).

Se cree que la AMN es necesaria para el desarrollo testicular, la maduración de los espermatozoides y la inhibición del crecimiento de las células tumorales. Bajo el control de la testosterona, los órganos genitales masculinos internos se forman a partir de los conductos de Wolff. Esta hormona se convierte en 5-alfatestosterona y, con su ayuda, se forman los genitales masculinos externos a partir del seno urogenital.

La biosíntesis de testosterona se activa en las células de Leydig mediante el activador transcripcional codificado por el gen SF1 (9q33).

Ambas hormonas tienen efectos tanto locales como acción general sobre la masculinización de los tejidos diana extragenitales, que provoca dismorfismo sexual del sistema nervioso central, los órganos internos y el tamaño corporal.

Por tanto, un papel importante en la formación final de los genitales masculinos externos corresponde a los andrógenos producidos en las glándulas suprarrenales y los testículos. Además, es necesario no sólo nivel normal andrógenos, pero sus receptores que funcionan normalmente; de ​​lo contrario, se desarrolla el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (ETA).

El receptor de andrógenos está codificado por el gen AR, ubicado en Xq11. En este gen se han identificado más de 200 mutaciones puntuales (en su mayoría sustituciones de un solo nucleótido) asociadas con la inactivación del receptor. A su vez, los estrógenos y sus receptores desempeñan un papel importante en la determinación secundaria del sexo en los hombres. Son necesarios para mejorar su función reproductiva: maduración de los espermatozoides (aumentando sus indicadores de calidad) y del tejido óseo.

Los trastornos hormonales del sexo se producen debido a defectos en la biosíntesis y el metabolismo de los andrógenos y estrógenos implicados en la regulación de la estructura y funcionamiento de los órganos del sistema reproductivo, lo que provoca el desarrollo de una serie de enfermedades congénitas y hereditarias, como la AGS, hipogonadismo hipergonadotrópico, etc. Por ejemplo, los genitales externos en los hombres están formados por el tipo femenino con deficiencia o ausencia total de andrógenos, independientemente de la presencia o ausencia de estrógenos.

Género somático

Los trastornos sexuales somáticos (morfológicos) pueden ser causados ​​por defectos en la formación de receptores de hormonas sexuales en los tejidos (órganos) diana, lo que se asocia con el desarrollo de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino o un síndrome de feminización testicular completa (síndrome de Morris).

El síndrome se caracteriza por un tipo de herencia ligado al cromosoma X y es la causa más común de falso hermafroditismo masculino, que se manifiesta en formas completas e incompletas. Se trata de pacientes con fenotipo femenino y cariotipo masculino. Sus testículos se encuentran intraperitonealmente o a lo largo de los canales inguinales. Los genitales externos tienen distintos grados de masculinización. Los derivados de los conductos de Müller (el útero, las trompas de Falopio) están ausentes, el proceso vaginal se acorta y termina a ciegas.

Los derivados de los conductos de Wolff (los conductos deferentes, las vesículas seminales y el epidídimo) son hipoplásicos en diversos grados. Durante la pubertad, los pacientes experimentan un desarrollo normal de las glándulas mamarias, con la excepción de palidez y disminución del diámetro de las areolas del pezón, y escaso crecimiento del vello púbico y axilar. A veces, el crecimiento secundario del cabello está ausente. En los pacientes, la interacción de los andrógenos y sus receptores específicos se altera, por lo que los hombres genéticos se sienten mujeres (a diferencia de los transexuales). El examen histológico revela hiperplasia de las células de Leydig y de Sertoli, así como ausencia de espermatogénesis.

Un ejemplo de feminización testicular incompleta es el síndrome de Reifenstein. Suele ser un fenotipo masculino con hipospadias, ginecomastia, cariotipo masculino e infertilidad. Sin embargo, puede haber un fenotipo masculino con importantes defectos de masculinización (micropene, hipospadias perineales y criptorquidia), así como un fenotipo femenino con clitoromegalia moderada y ligera fusión de los labios. Además, en hombres fenotípicos con masculinización completa, se identifica una forma leve de síndrome de feminización testicular con ginecomastia, oligozoospermia o azoospermia.

Género mental, social y civil

La consideración de los trastornos mentales, sociales y civiles de género en una persona no es tarea de este ayuda para enseñar, ya que este tipo de violación se refiere a desviaciones en la identidad sexual y la autoeducación, la orientación sexual y el rol de género del individuo y factores similares mentales, psicológicos y otros factores socialmente significativos del desarrollo sexual.

Consideremos el ejemplo del transexualismo (uno de los trastornos mentales comunes de género), acompañado del deseo patológico de un individuo de cambiar de género. A menudo este síndrome

llamado inversión sexual-estética (eolismo) o hermafroditismo mental.

La autoidentificación y el comportamiento sexual de un individuo se establecen en el período prenatal del desarrollo del cuerpo a través de la maduración de las estructuras del hipotálamo, lo que en algunos casos puede conducir al desarrollo de la transexualidad (intersexualidad), es decir. dualidad de la estructura de los genitales externos, por ejemplo, con AGS. Esta dualidad conduce a un registro incorrecto del género civil (pasaporte). Síntomas principales: inversión de la identidad de género y socialización del individuo, que se manifiesta en el rechazo del propio género, inadaptación psicosocial y comportamiento autodestructivo. La edad promedio de los pacientes suele ser de 20 a 24 años. El transexualismo masculino es mucho más común que el transexualismo femenino (3:1). Se han descrito casos familiares y casos de transexualismo entre gemelos monocigóticos.

La naturaleza de la enfermedad no está clara. Las hipótesis psiquiátricas generalmente no se confirman. Hasta cierto punto, la explicación puede ser la diferenciación del cerebro dependiente de hormonas, que ocurre en paralelo con el desarrollo de los genitales. Por ejemplo, la relación entre los niveles de hormonas sexuales y neurotransmisores durante periodos críticos desarrollo de un niño con identificación de género y orientación psicosocial. Además, se supone que el trasfondo genético del transexualismo femenino puede ser una deficiencia de 21-hidroxilasa en la madre o en el feto, provocada por el estrés prenatal, cuya frecuencia es significativamente mayor en las pacientes en comparación con la población general.

Las causas del transexualismo pueden verse desde dos perspectivas.

Primera posición- Se trata de una violación de la diferenciación del sexo mental debido a una discrepancia entre la diferenciación de los genitales externos y la diferenciación del centro sexual del cerebro (avance de la primera y retraso de la segunda diferenciación).

Segunda posición es una violación de la diferenciación del sexo biológico y la formación del comportamiento sexual posterior como resultado de un defecto en los receptores de hormonas sexuales o su expresión anormal. Es posible que estos receptores estén ubicados en estructuras cerebrales necesarias para la formación del comportamiento sexual posterior. También cabe señalar que la transexualidad es lo opuesto al síndrome testicular.

feminización, en la que los pacientes nunca tienen dudas sobre su pertenencia a femenino. Además, este síndrome debe distinguirse del síndrome de travestismo como un problema psiquiátrico.

Clasificaciones de trastornos genéticos de la reproducción.

Actualmente, existen muchas clasificaciones de trastornos reproductivos genéticos. Como regla general, tienen en cuenta las características de la diferenciación sexual, el polimorfismo genético y clínico en los trastornos del desarrollo sexual, el espectro y la frecuencia de los trastornos genéticos, cromosómicos y hormonales y otras características. Consideremos una de las clasificaciones más recientes y completas (Grumbach M. et al., 1998). Destaca lo siguiente.

I. Trastornos de la diferenciación gonadal.

Verdadero hermafroditismo.

Disgenesia gonadal en el síndrome de Klinefelter.

Síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes (síndrome de Shereshevsky-Turner).

Formas completas e incompletas de disgenesia XX y disgenesia XY de las gónadas. Como ejemplo, consideremos la disgenesia gonadal con cariotipo 46,XY: si el gen SRY determina la diferenciación de las gónadas en testículos, entonces sus mutaciones conducen a la disgenesia gonadal en los embriones XY. Se trata de individuos con fenotipo femenino, estatura alta, constitución masculina y cariotipo. Presentan una estructura femenina o dual de los genitales externos, no hay desarrollo de las glándulas mamarias, amenorrea primaria, escaso crecimiento del vello sexual, hipoplasia del útero y las trompas de Falopio y las propias gónadas, que están representadas por cordones de tejido conectivo ubicados en lo alto. en la pelvis. Este síndrome a menudo se denomina forma pura de disgenesia gonadal con cariotipo 46,XY.

II. Falso hermafroditismo femenino.

Inducida por andrógenos.

Hipoplasia suprarrenal congénita o EHA. Se trata de un trastorno autosómico recesivo común, que en el 95% de los casos resulta de una deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (citocromo P45 C21). Se divide en la forma “clásica” (frecuencia en la población 1:5000-10000 recién nacidos) y la forma “no clásica” (frecuencia 1:27-333) según la manifestación clínica. gen de la 21-hidroxilasa

(CYP21B) está asignado al brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). En este locus, se han identificado dos genes ubicados en tándem: el gen CYP21B funcionalmente activo y el pseudogén CYP21A, que está inactivo debido a una deleción en el exón 3, una inserción de cambio de marco en el exón 7 o una mutación sin sentido en el exón 8. La presencia de un pseudogén conduce a trastornos del emparejamiento cromosómico en la meiosis y, en consecuencia, a la conversión genética (movimiento de un fragmento del gen activo a un pseudogén) o a la deleción de parte del gen sensorial, lo que altera la función del gen activo. La conversión de genes representa el 80% de las mutaciones y las deleciones representan el 20% de las mutaciones.

La deficiencia de aromatasa o mutación del gen CYP 19, ARO (P450 - gen de la aromatasa), se localiza en el segmento 15q21.1.

Recepción de andrógenos y progestágenos sintéticos de la madre.

No inducido por andrógenos, provocado por factores teratogénicos y asociado a malformaciones del intestino y del tracto urinario.

III. Falso hermafroditismo masculino.

1. Insensibilidad del tejido testicular a hCG y LH (agenesia e hipoplasia celular).

2. Defectos congénitos en la biosíntesis de testosterona.

2.1. Defectos de las enzimas que afectan la biosíntesis de corticosteroides y testosterona (opciones hiperplasia congénita corteza suprarrenal):

■ defecto STAR (forma lipoide de hiperplasia suprarrenal congénita);

■ deficiencia de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoide deshidrogenasa);

■ deficiencia del gen CYP 17 (gen del citocromo P450C176) o 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa.

2.2. Defectos enzimáticos que alteran principalmente la biosíntesis de testosterona en los testículos:

■ Deficiencia de CYP 17 (gen del citocromo P450C176);

■ Deficiencia de 17 beta-hidroesteroide deshidrogenasa, tipo 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defectos en la sensibilidad de los tejidos diana a los andrógenos.

■ 2.3.1. Insensibilidad a los andrógenos (resistencia):

síndrome de feminización testicular completa (síndrome

Morris);

síndrome de feminización testicular incompleta (enfermedad de Reifenstein);

insensibilidad a los andrógenos en fenotípicamente hombres normales.

■ 2.3.2. Defectos en el metabolismo de la testosterona en los tejidos periféricos: deficiencia de gamma reductasa 5 (SRD5A2) o hipospadias perineoescrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditismo masculino disgenético:

disgenesia gonadal XY incompleta (mutación del gen WT1) o síndrome de Frazier;

Mosaicismo X/XY y anomalías estructurales (Xp+, 9p-,

mutación sin sentido del gen WT1 o síndrome de Denis-Drash; Deleción del gen WT1 o síndrome WAGR; mutación del gen SOX9 o displasia campomélica; mutación del gen SF1;

Feminización testicular ligada al cromosoma X o síndrome de Morris.

■ 2.3.4. Defectos en la síntesis, secreción y respuesta a la hormona antimulleriana - síndrome del conducto de Müller persistente

■ 2.3.5. Pseudohermafroditismo masculino disgenético causado por progestágenos y estrógenos maternos.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditismo masculino disgenético causado por exposición factores químicos ambiente.

IV. Formas no clasificadas de anomalías del desarrollo sexual en hombres: hipospadias, desarrollo dual de los genitales en hombres XY con mCD.

CAUSAS GENÉTICAS DE INFERTILIDAD

Las causas genéticas de la infertilidad incluyen: mutaciones sinápticas y desinápticas, síntesis y ensamblaje anormales de componentes SC (ver sexo gamético arriba).

Un cierto papel lo juega la condensación anormal de los homólogos cromosómicos, conduciendo al enmascaramiento y desaparición de los puntos de inicio de la conjugación y, en consecuencia, a los errores de meiosis que se producen en cualquiera de sus fases y etapas. Una pequeña parte de los trastornos se produce por defectos sinápticos en la profase de la primera división en

en forma de mutaciones asinápticas que inhiben la espermatogénesis hasta el estadio de paquiteno en la profase I, lo que conduce a un exceso del número de células en leptoteno y cigoteno, la ausencia de vesícula sexual en paquiteno, provocando la presencia de una vesícula no conjugante segmento bivalente y un complejo sinaptonémico formado de forma incompleta.

Más comunes son las mutaciones desinápticas, que bloquean la gametogénesis hasta la etapa de metafase I, causando defectos en el SC, incluida su fragmentación, ausencia total o irregularidad y asimetría de la conjugación cromosómica.

Al mismo tiempo, se pueden observar complejos bi y multisinaptonémicos parcialmente sinápticos, sus asociaciones con bivalentes XY sexuales, que no se desplazan hacia la periferia del núcleo, sino que están "anclados" en su parte central. Los cuerpos sexuales no se forman en tales núcleos, y las células con estos núcleos están sujetas a selección en la etapa de paquiteno; esta es la llamada arresto repugnante.

Clasificación de causas genéticas de infertilidad.

1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas en mosaico): síndromes de Klinefelter (cariotipos: 47,XXY y 47,XYY); YY-aneuploidía; inversión de género (46,XX y 45,X - hombres); mutaciones estructurales del cromosoma Y (deleciones, inversiones, cromosomas en anillo, isocromosomas).

2. Síndromes autosómicos causados ​​por: translocaciones recíprocas y robertsonianas; otros reordenamientos estructurales (incluidos los cromosomas marcadores).

3. Síndromes causados ​​por trisomía del cromosoma 21 (enfermedad de Down), duplicaciones o deleciones parciales.

4. Heteromorfismos cromosómicos: inversión del cromosoma 9 o Ph (9); inversión del cromosoma Y familiar; aumento de la heterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); heterocromatina constitutiva pericentromérica aumentada o disminuida; satélites agrandados o duplicados de cromosomas acrocéntricos.

5. Aberraciones cromosómicas en los espermatozoides: testiculopatía primaria grave (consecuencias de la radioterapia o la quimioterapia).

6. Mutaciones de genes ligados a Y (por ejemplo, microdeleción en el locus AZF).

7. Mutaciones de genes ligados al cromosoma X: síndrome de insensibilidad a los andrógenos; Síndromes de Kalman y Kennedy. Considere el síndrome de Kalman: se trata de un trastorno congénito (a menudo familiar) de la secreción de gonadotropinas en individuos de ambos sexos. El síndrome es causado por un defecto en el hipotálamo, que se manifiesta por una deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropina, lo que conduce a una disminución en la producción de gonadotropinas por parte de la glándula pituitaria y al desarrollo de hipogonadismo hipogonadotrópico secundario. Se acompaña de un defecto en los nervios olfatorios y se manifiesta por anosmia o hiposmia. En los hombres enfermos se observa eunucoidismo (los testículos permanecen en el nivel puberal en tamaño y consistencia), no hay visión de los colores, hay sordera congénita, labio y paladar hendido, criptorquidia y patología ósea con acortamiento del hueso metacarpiano IV. A veces se produce ginecomastia. El examen histológico revela túbulos seminíferos inmaduros revestidos por células de Sertoli, espermatogonias o espermatocitos primarios. Las células de Leydig están ausentes, en su lugar hay precursores mesenquimales que, con la introducción de gonadotropinas, se convierten en células de Leydig. La forma ligada al cromosoma X del síndrome de Kallmann es causada por una mutación en el gen KAL1, que codifica la anosmina. Esta proteína juega un papel clave en la migración de células secretoras y el crecimiento de los nervios olfatorios hacia el hipotálamo. También se ha descrito la herencia autosómica dominante y autosómica recesiva de esta enfermedad.

8. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones del gen de la fibrosis quística, acompañadas de ausencia de conducto deferente; Síndromes CBAVD y CUAVD; mutaciones en genes que codifican la subunidad beta de LH y FSH; Mutaciones en genes que codifican receptores para LH y FSH.

9. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es el síntoma principal: insuficiencia de la actividad de las enzimas esteroidogénicas (21-beta-hidroxilasa, etc.); insuficiencia de la actividad reductasa; Anemia de Fanconi, hemocromatosis, betatalasemia, distrofia miotónica, ataxia cerebelosa con hipogonadismo hipogonadotrópico; Síndromes de Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi y Prune-Belli.

Infertilidad en las mujeres sucede con las siguientes violaciones. 1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas en mosaico): síndrome de Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadal con baja estatura -

cariotipos: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadal con una línea celular portadora del cromosoma Y: disgenesia gonadal mixta (45,X/46,XY); disgenesia gonadal con cariotipo 46,XY (síndrome de Swyer); disgenesia gonadal con hermafroditismo verdadero con una línea celular que porta el cromosoma Y o tiene translocaciones entre el cromosoma X y los autosomas; disgenesia gonadal en el síndrome triplo-X (47,XXX), incluidas las formas en mosaico.

3. Síndromes autosómicos causados ​​por inversiones o translocaciones recíprocas y robertsonianas.

4. Aberraciones cromosómicas en los ovocitos de mujeres mayores de 35 años, así como en los ovocitos de mujeres con cariotipo normal, en los que el 20% de los ovocitos o más pueden tener anomalías cromosómicas.

5. Mutaciones en genes ligados al cromosoma X: forma completa feminización testicular; Síndrome de X frágil (FRAXA, síndrome fraX); Síndrome de Kallmann (ver arriba).

6. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones en los genes que codifican la subunidad de FSH, los receptores de LH y FSH y el receptor de GnRH; Síndromes BPES (blefarofimosis, ptosis, epicanto), Denis-Drash y Frazier.

7. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es el síntoma principal: falta de actividad aromática; deficiencia de enzimas de esteroidogénesis (21-beta-hidroxilasa, 17-beta-hidroxilasa); beta talasemia, galactosemia, hemocromatosis, distrofia miotónica, fibrosis quística, mucopolisacaridosis; mutaciones del gen DAX1; Síndrome de Prader-Willi.

Sin embargo, esta clasificación no tiene en cuenta una serie de enfermedades hereditarias asociadas con la infertilidad masculina y femenina. En particular, no incluía un grupo heterogéneo de enfermedades unidas por el nombre común de "síndrome de Kartagener autosómico recesivo" o el síndrome de inmovilidad de los cilios de las células epiteliales ciliadas del tracto respiratorio superior, los flagelos de los espermatozoides y las fibrias vellosas del oviducto. Por ejemplo, hasta la fecha se han identificado más de 20 genes que controlan la formación de flagelos espermáticos, incluidas varias mutaciones genéticas.

ADN11 (9p21-p13) y ADNH5 (5p15-p14). Este síndrome se caracteriza por la presencia de bronquiectasias, sinusitis, inversión total o parcial de órganos internos, malformaciones óseas. pecho, cardiopatías congénitas, insuficiencia poliendocrina, infantilismo pulmonar y cardíaco. Los hombres y mujeres con este síndrome suelen ser, aunque no siempre, infértiles, ya que su infertilidad depende del grado de daño a la actividad motora de los flagelos de los espermatozoides o de las fibrias de las vellosidades del oviducto. Además, los pacientes presentan anosmia secundaria desarrollada, pérdida auditiva moderada y pólipos nasales.

CONCLUSIÓN

Como parte integral del programa general de desarrollo genético, la ontogenia de los órganos del sistema reproductivo es un proceso multidimensional extremadamente sensible a la acción de una amplia gama de factores mutagénicos y teratogénicos que determinan el desarrollo de enfermedades hereditarias y congénitas. enfermedades, disfunción reproductiva e infertilidad. Por tanto, la ontogénesis de los órganos del sistema reproductivo es la demostración más clara de las causas y mecanismos comunes de desarrollo y formación de funciones tanto normales como patológicas asociadas a los principales sistemas reguladores y protectores del organismo.

Se caracteriza por una serie de características.

En la red de genes involucrados en la ontogénesis del sistema reproductivo humano, se encuentran: en el cuerpo femenino - 1700+39 genes, en el cuerpo masculino - 2400+39 genes. Es posible que en los próximos años toda la red genética de los órganos del sistema reproductivo ocupe el segundo lugar en número de genes después de la red de la neuroontogénesis (con 20 mil genes).

La acción de genes individuales y complejos genéticos dentro de esta red genética está estrechamente relacionada con la acción de las hormonas sexuales y sus receptores.

Se han identificado numerosos trastornos cromosómicos de la diferenciación sexual asociados con la no disyunción cromosómica en la anafase de la mitosis y la profase de la meiosis, anomalías numéricas y estructurales de los gonosomas y autosomas (o sus variantes en mosaico).

Se han identificado alteraciones en el desarrollo del sexo somático asociadas con defectos en la formación de receptores de hormonas sexuales en los tejidos diana y el desarrollo de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino: síndrome de feminización testicular completa (síndrome de Morris).

• Baranov V.S.
• Ailamazian E.K.

Palabras clave

REPRODUCCIÓN / GENÉTICA ECOLÓGICA/ JUEGOGENESIS / TERATOLOGÍA / MEDICINA PREDICTIVA / PASAPORTE GENÉTICO

anotación artículo científico sobre medicina y atención sanitaria, autor del trabajo científico - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Revisión de datos que indican el estado desfavorable de la salud reproductiva de la población de la Federación de Rusia. Se consideran factores endógenos (genéticos) y exógenos dañinos que alteran la reproducción humana, las peculiaridades de la acción de los factores dañinos en los procesos de espermatogénesis y ovogénesis, así como en embriones humanos en diferentes etapas de desarrollo. Se consideran los aspectos genéticos de la esterilidad masculina y femenina y la influencia de factores hereditarios en los procesos de embriogénesis. Se presentan los principales algoritmos para la prevención de patologías hereditarias y congénitas antes de la concepción (prevención primaria), después de la concepción (diagnóstico prenatal) y después del nacimiento (prevención terciaria). Se observaron éxitos existentes detección temprana causas genéticas de la disfunción reproductiva y perspectivas de mejorar la salud reproductiva de la población rusa basadas en la introducción generalizada de tecnologías avanzadas y logros de la medicina molecular: biochips, mapa genético de la salud reproductiva, pasaporte genético.

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Causas genéticas ecológicas del deterioro de la reproducción humana y su prevención.

Se presenta una revisión de los datos que confirman la salud reproductiva desfavorable de la población rusa. Se describen los factores endógenos (genéticos) y ambientales perjudiciales que contribuyen al deterioro de la salud reproductiva en Rusia, con especial énfasis en sus efectos en la ovogénesis, la espermatogénesis y los embriones humanos tempranos. Se presentan los aspectos genéticos de la esterilidad masculina y femenina, así como el impacto de los factores hereditarios en la embriogénesis humana. Se examinan los algoritmos básicos adoptados para la prevención de enfermedades congénitas y hereditarias antes de la concepción (principalmente prevención), después de la concepción (prevención secundaria, diagnóstico prenatal) y después del nacimiento (prevención terciaria). Logros evidentes en el desvelamiento de las causas genéticas básicas del fracaso reproductivo, así como las perspectivas de mejorar la salud reproductiva de la población nativa de Rusia mediante la implementación a gran escala de avances recientes en biología molecular, incluida la tecnología de biochips, gráficos genéticos de salud reproductiva y pases genéticos. son discutidos.

Texto del trabajo científico. sobre el tema “Causas ecológicas y genéticas de los trastornos de la salud reproductiva y su prevención”

PROBLEMAS DE SALUD ACTUALES

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan RAZONES ECOLÓGICAS Y GENÉTICAS

Trastornos de la SALUD REPRODUCTIVA

Instituto de Investigación en Obstetricia y Ginecología y SU PREVENCIÓN

a ellos. D. O. Otta RAMS,

San Petersburgo

■ Examen de datos que indiquen el estado desfavorable de la salud reproductiva de la población de la Federación de Rusia. Se consideran los factores endógenos (genéticos) y exógenos dañinos que alteran la reproducción humana, y las características de la acción de los factores dañinos en los procesos de espermatogénesis.

y ovogénesis, así como en embriones humanos en diferentes etapas de desarrollo. Se consideran los aspectos genéticos de la esterilidad masculina y femenina y la influencia de factores hereditarios en los procesos de embriogénesis. Se presentan los principales algoritmos para la prevención de patologías hereditarias y congénitas antes de la concepción (prevención primaria), después de la concepción (diagnóstico prenatal) y después del nacimiento (prevención terciaria). Se destacan los éxitos existentes en la detección temprana de las causas genéticas de la disfunción reproductiva y las perspectivas de mejorar la salud reproductiva de la población rusa gracias a la introducción generalizada de tecnologías avanzadas y los logros de la medicina molecular: biochips, mapa genético de la salud reproductiva, pasaporte genético.

■ Palabras clave: reproducción; genética ambiental; gametogénesis; teratología; medicina predictiva; pasaporte genético

Introducción

Es bien sabido que la función reproductiva humana es el indicador más sensible de la salud social y biológica de la sociedad. Sin tocar los complejos y muy intrincados problemas sociales de Rusia, discutidos en detalle en los materiales de la XVII sesión de la Asamblea General de la Academia Rusa de Ciencias Médicas (4 de octubre de 2006) y en el programa de la sesión científica conjunta de Academias de Ciencias de Rusia con estatus estatal (5-6 de octubre de 2006), sólo notamos que en su mensaje a la Asamblea Federal en 2006, el Presidente V.V. Putin, como principal tarea estratégica del Estado y la sociedad rusos para el próximo 10 años, propuso una solución a la cuestión demográfica, es decir, al problema de "salvar" al pueblo ruso. El gobierno y la sociedad en su conjunto están seriamente preocupados por la cada vez más evidente "cruz demográfica", cuando la tasa de mortalidad de la población rusa es casi 2 veces mayor que la tasa de natalidad.

En este sentido, el nacimiento de una descendencia sana y completa y la preservación de la salud reproductiva de la población rusa son de particular importancia. Desafortunadamente, los datos estadísticos existentes indican un estado muy alarmante de salud reproductiva de la población de Rusia, que se debe tanto a la ecología desfavorable como a la presencia de una importante carga genética de mutaciones en los habitantes de nuestro país.

De acuerdo a estadísticas oficiales En la Federación de Rusia, por cada mil recién nacidos, hay 50 niños con enfermedades congénitas y hereditarias.

Al mismo tiempo, la patología perinatal se registra en el 39% de los niños en el período neonatal y sigue siendo la principal causa de mortalidad infantil (13,3 por 1.000). Si a esto le sumamos que casi el 15% de todas las parejas casadas son infértiles y que el 20% de los embarazos registrados terminan en abortos espontáneos, el panorama de la salud reproductiva de la población rusa parece completamente deprimente.

Esta revisión se centra en el componente biológico de la función reproductiva de naturaleza tanto endógena (genética) como exógena (ecológica) y describe las formas más realistas, desde nuestro punto de vista, de mejorarla, incluida la prevención de gametopatías, malformaciones hereditarias y congénitas.

1. Gametogénesis

Las alteraciones en la maduración de los gametos masculinos y femeninos juegan un papel importante en la patología de la función reproductiva. Infertilidad primaria y secundaria, causadas respectivamente.

Los factores genéticos y exógenos desfavorables determinan la esterilidad en más del 20% de las parejas casadas. Sin tocar la cuestión de la infertilidad secundaria, que es consecuencia de enfermedades anteriores, consideraremos algunos mecanismos patogénicos que subyacen a la infertilidad masculina y femenina.

1.1. espermatogénesis

La espermatogénesis en humanos dura 72 días y es un proceso dependiente de hormonas, en el que está involucrada una parte importante del genoma. Entonces, si en las células del hígado, los riñones y la mayoría de los demás órganos internos (con la excepción del cerebro) no más del 2-5% de todos los genes son funcionalmente activos, entonces los procesos de espermatogénesis (desde la etapa de tipo espermatogonia A al espermatozoide maduro) proporcionan más del 10% de todos los genes. Por lo tanto, no es casualidad, como lo demuestran numerosos experimentos con animales de laboratorio (ratones, ratas), que la espermatogénesis, así como la función cerebral, se vean alteradas por diversas mutaciones que afectan al esqueleto, los músculos y los órganos internos.

Las causas genéticas de la infertilidad masculina primaria son muy diversas. A menudo es causada por reordenamientos cromosómicos como translocaciones e inversiones, que conducen a una alteración de la conjugación cromosómica en la meiosis y, como consecuencia, a la muerte masiva de células germinales en maduración en la etapa de profase meiótica. Se observan graves alteraciones de la espermatogénesis, hasta la esterilidad completa, en personas con enfermedades cromosómicas, como el síndrome de Kline-Felter (47,XXY), la enfermedad de Down (trisomía 21). En principio, cualquier reordenamiento cromosómico, así como las mutaciones genéticas que interfieren con el proceso de conjugación de cromosomas homólogos en la meiosis, conducen a un bloqueo de la espermatogénesis. Las mutaciones genéticas que alteran la espermatogénesis afectan principalmente al complejo genético del locus AZF, ubicado en el brazo largo del cromosoma Y "masculino". Las mutaciones en este locus ocurren en el 7-30% de todos los casos de azoospermia no obstructiva.

El locus AZF no es el único determinante de la espermatogénesis. El bloqueo de la espermatogénesis y la esterilidad pueden ser consecuencia de mutaciones en el gen CFTR (locus 7q21.1), que conducen a una enfermedad hereditaria grave y frecuente: fibrosis quística, mutaciones en el gen de diferenciación sexual SRY (locus Yp11.1), en el andrógeno. gen del receptor (AR) (Xq11-q12) y otros.

Algunas de las mutaciones ya conocidas en el gen CFTR conducen a la obstrucción de los conductos deferentes y van acompañadas de trastornos de la espermatogénesis de diversa gravedad, a menudo sin

manifestaciones de otros signos de fibrosis quística. Entre los pacientes con obstrucción bilateral del conducto deferente, la frecuencia de mutaciones en el gen CFTR es del 47%.

Las mutaciones en el gen AR contribuyen significativamente (> 40%) a la infertilidad masculina. Se sabe que las deleciones y mutaciones puntuales en el gen AR provocan feminización testicular (mujeres con cariotipo 46,XY) o síndrome de Reifenstein. La frecuencia de las mutaciones del gen AR en los trastornos de la espermatogénesis aún no se ha aclarado, pero desde hace mucho tiempo se ha demostrado el papel de las mutaciones puntuales en el dominio de unión a hormonas en el desarrollo de la oligoastenoteratozoospermia.

En cuanto al gen SRY, se sabe que es el principal gen regulador del desarrollo del cuerpo de tipo masculino. Las mutaciones en este gen van acompañadas de una amplia gama de manifestaciones clínicas y fenotípicas, desde la inversión sexual completa hasta el subdesarrollo de las gónadas masculinas. La frecuencia de mutaciones en el gen SRY durante la inversión sexual (mujeres con cariotipo 46,XY) es ~ 15-20%; en otras desviaciones de la diferenciación sexual y trastornos de la espermatogénesis no se ha establecido con precisión, pero el análisis molecular del SRY El gen parece apropiado.

El algoritmo que desarrollamos para examinar la infertilidad masculina incluye cariotipo, análisis cariológico cuantitativo de células germinales inmaduras, análisis de microdeleción de loci AZF y se usa ampliamente en la práctica para determinar las causas de la espermatogénesis alterada y determinar tácticas para superar la infertilidad. 1.2. Oogénesis

A diferencia de la espermatogénesis, la ovogénesis humana dura entre 15 y 45 años, más precisamente desde el tercer mes de vida intrauterina hasta el momento de la ovulación del óvulo listo para la fecundación. Además, los principales eventos asociados con la conjugación de cromosomas homólogos, el proceso de entrecruzamiento, ocurren en el útero, mientras que las etapas de maduración premeióticas comienzan unos días antes de la ovulación esperada y la formación de un óvulo haploide ocurre después de la aparición del espermatozoide. Penetra en el huevo. La complejidad de la regulación hormonal de los procesos de ovogénesis y su larga duración hacen que el óvulo humano en maduración sea muy sensible a factores exógenos dañinos.

Es importante prestar atención al hecho sorprendente de que cada óvulo a lo largo de su desarrollo es el eslabón de conexión de tres generaciones sucesivas: la abuela, en cuyo útero se desarrolla el feto femenino, y la

responsablemente, en cuyo cuerpo es importante fases iniciales meiosis, la madre en la que el óvulo madura y ovula y, finalmente, el nuevo organismo que surge tras la fecundación de dicho óvulo.

Así, a diferencia de los hombres, donde todo el proceso de maduración de los espermatozoides, incluida la meiosis, dura poco más de dos meses, las células germinales femeninas son sensibles a las influencias externas durante varias décadas y los procesos decisivos de su maduración tienen lugar en el período prenatal. Es más, a diferencia de gametos masculinos, la selección de gametos genéticamente inferiores en las mujeres ocurre en gran medida después de la fertilización, y la gran mayoría (más del 90%) de los embriones con mutaciones cromosómicas y genéticas mueren en las primeras etapas de desarrollo. En consecuencia, los principales esfuerzos para prevenir patologías hereditarias y congénitas, incluidas las inducidas por factores ambientales desfavorables, deben dirigirse específicamente al organismo femenino. Naturalmente, esto no significa ignorar la influencia de factores exógenos y genéticos en la salud reproductiva de los hombres, sin embargo, gracias a las características biológicas naturales de la maduración y selección de los gametos masculinos, así como al desarrollo de nuevas tecnologías de reproducción asistida (por ejemplo, ejemplo, el método ICSI). La prevención de los trastornos reproductivos en los hombres se simplifica enormemente.

2. Desarrollo intrauterino

El desarrollo intrauterino se divide en período preembrionario (los primeros 20 días de desarrollo), embrionario (hasta la semana 12 de embarazo) y fetal. A lo largo de todos los períodos, el embrión humano exhibe alta sensibilidad a la acción de una variedad de factores dañinos de naturaleza tanto exógena como endógena. Según la teoría de los períodos críticos del profesor P. G. Svetlov, la selección masiva de embriones dañados se produce durante la implantación (primer período crítico) y la placentación (segundo período crítico). El tercer período crítico natural es el nacimiento mismo y la transición del feto a una vida independiente fuera del cuerpo de la madre. Naturalmente, la reproducción de descendencia sana como componente más importante de la función reproductiva requiere una atención especial.

2.1. Factores dañinos exógenos

Dañino, es decir, teratogénico para el feto humano, puede ser físico (irradiación, estrés mecánico, hipertermia), biológico (toxoplasmosis, rubéola, sífilis).

zorros) y químicos (peligros industriales, venenos agrícolas, drogas). Estos también pueden incluir algunos trastornos metabólicos en la madre (diabetes mellitus, hipotiroidismo, fenilcetonuria). Un grupo particularmente importante y más controvertido es el sustancias medicinales, productos químicos y algunos malos hábitos(alcohol, tabaquismo).

Hay relativamente pocas sustancias, incluidos los fármacos, con actividad teratogénica comprobada para los seres humanos: unas 30. Entre ellas se incluyen los fármacos antitumorales, algunos antibióticos, la notoria talidomida y las sales de mercurio. Las sustancias cuyo peligro para el feto humano es grande, aunque no está definitivamente probado, incluyen aminoglucósidos, algunos fármacos antiepilépticos (difenilhidantoína), algunas hormonas (estrógenos, progestágenos artificiales), polibifenilos, preparaciones de ácido valproico, exceso de vitamina A, ácido retinoico, eretinato. (un medicamento para el tratamiento de la psoriasis). Se puede encontrar información más detallada sobre estos y otros fármacos que se utilizan a menudo durante el embarazo en varias monografías nacionales publicadas recientemente sobre los problemas de la teratología en humanos. No hay duda del pronunciado efecto perjudicial sobre el feto humano de factores nocivos como el alcohol (síndrome de alcoholismo fetal), el tabaquismo (retraso general del desarrollo) y la obesidad materna (correlación con defectos en la fusión del tubo neural). Es importante prestar atención al hecho de que el uso de medicamentos durante el embarazo es un fenómeno muy extendido. Como muestran las estadísticas mundiales, en promedio, cada mujer durante el embarazo toma al menos de 5 a 6 medicamentos diferentes, incluidos a menudo aquellos que pueden dañar al feto en desarrollo. Desafortunadamente, normalmente no es posible probar la presencia de tal efecto y evaluar su peligro para el feto. La única recomendación para una mujer así es realizar examen de ultrasonido feto en etapas diferentes desarrollo.

Diversas contaminaciones industriales y venenos agrícolas también tienen un efecto perjudicial innegable sobre el desarrollo del feto humano. Es bastante difícil demostrar la actividad teratogénica directa de estas sustancias; sin embargo, todos los indicadores de la función reproductiva en los residentes de áreas industrialmente contaminadas son, por regla general, peores que en las zonas prósperas. No cabe duda de que diversas enfermedades en la mujer que impiden o imposibilitan el embarazo

problemas (endometriosis, disfunciones hormonales) y que representan amenaza seria por su función reproductiva en condiciones ambientales desfavorables son mucho más comunes. Por lo tanto, mejorar la situación medioambiental, mejorar las condiciones de vida y observar las normas higiénicas necesarias son condiciones importantes para la función reproductiva normal de la población de la Federación de Rusia.

2.2. Factores endógenos (genéticos) de patología congénita La contribución de los factores hereditarios a los trastornos del desarrollo intrauterino en humanos es inusualmente alta. Basta señalar que más del 70% de los embriones abortados espontáneamente en el primer trimestre del embarazo presentan graves aberraciones cromosómicas. Sólo en estas etapas ocurren anomalías numéricas del cariotipo como monosomías (la ausencia de uno de los cromosomas) y trisomías de muchos cromosomas, especialmente grandes. Por tanto, la implantación y la placentación son barreras estrictas para la selección de embriones con aberraciones cromosómicas. Según nuestras observaciones a largo plazo, que concuerdan con los datos mundiales, la frecuencia de aberraciones cromosómicas en el primer trimestre es de aproximadamente el 10-12%, mientras que ya en el segundo trimestre este valor disminuye al 5%, disminuyendo al 0,5%. en recién nacidos. La contribución de las mutaciones de genes individuales y las microaberraciones de los cromosomas, cuyos métodos de detección han aparecido recientemente, todavía no se puede evaluar objetivamente. Nuestros numerosos datos, confirmados por estudios de otros autores, demuestran el importante papel de las variantes alélicas desfavorables de genes individuales e incluso de familias de genes en la aparición de endometriosis, preeclampsia, abortos espontáneos recurrentes, insuficiencia placentaria y otros trastornos graves de la función reproductiva. Estas familias de genes ya probadas incluyen genes del sistema de desintoxicación, coagulación sanguínea y fibrinólisis, genes sistema inmunitario y otros .

Así, la selección de embriones genéticamente completos se produce durante todo el desarrollo intrauterino. La prevención de tales trastornos y la prevención del nacimiento de fetos genéticamente defectuosos constituyen la tarea más importante protección de la función reproductiva.

3. Formas de prevenir enfermedades hereditarias y congénitas Posibles formas El diagnóstico y la prevención de la disfunción reproductiva en los hombres se discutieron anteriormente (ver 1.1). La prevención de los trastornos de la función reproductiva en las mujeres se refiere en gran medida a la eliminación de la enfermedad.

y, en ocasiones, anomalías congénitas que impiden la ovulación normal y la implantación de óvulos, la prevención de enfermedades que complican el embarazo, así como enfermedades hereditarias y congénitas del feto.

La prevención propiamente dicha de enfermedades hereditarias y congénitas en el feto pertenece al apartado de la genética médica e incluye varios niveles sucesivos: primario, secundario y terciario.

3.1 Prevención primaria

La prevención primaria también se llama prevención previa a la concepción. Tiene como objetivo prevenir la concepción de un niño enfermo e incluye un conjunto de medidas y recomendaciones relacionadas con la planificación del parto. Esta es una consulta con un especialista en fertilidad en centros de planificación familiar, asesoramiento genético médico en centros de diagnóstico prenatal, complementados, si es necesario, con un mapa genético de salud reproductiva.

La prevención antes de la concepción incluye informar a los cónyuges sobre cuestiones de higiene conyugal, planificación infantil y prescripción de dosis terapéuticas. ácido fólico y multivitaminas antes de la concepción y durante los primeros meses de embarazo. Como muestra la experiencia mundial, dicha prevención puede reducir el riesgo de tener hijos con anomalías cromosómicas y defectos del tubo neural.

El asesoramiento genético médico tiene como objetivo aclarar las características de las genealogías de ambos cónyuges y evaluar el riesgo de los efectos perjudiciales de posibles factores genéticos y exógenos desfavorables. En el Instituto de Investigación en Obstetricia y Ginecología que lleva su nombre se desarrolla una innovación de fundamental importancia en la prevención primaria. D. O. Otta RAMS Mapa genético de salud reproductiva (GKRZ). Se trata de estudiar los cariotipos de ambos cónyuges para excluir reordenamientos cromosómicos equilibrados, comprobar la presencia de mutaciones que conducen, en caso de daño a los genes del mismo nombre en ambos cónyuges, a la aparición de una enfermedad hereditaria grave en el feto (fibrosis quística, fenilcetonuria, atrofia muscular espinal, síndrome adrenocortical-nogenital, etc.). Finalmente, una sección importante del SCRP consiste en evaluar la predisposición de una mujer a una enfermedad tan grave e intratable como la endometriosis, así como la predisposición a enfermedades frecuentes, que a menudo complica el embarazo, como abortos espontáneos recurrentes, gestosis, insuficiencia placentaria. Pruebas de alelos genéticos funcionalmente desfavorables

Los sistemas de desintoxicación, coagulación sanguínea, ácido fólico y metabolismo de la homocisteína permiten evitar complicaciones graves asociadas con la patología de la implantación y placentación, la aparición de enfermedades cromosómicas en el feto, malformaciones congénitas y desarrollar tácticas de tratamiento racionales en presencia. de la enfermedad.

Si bien el SCRP todavía se encuentra en el nivel desarrollos científicos. Sin embargo, una extensa investigación ha demostrado una clara asociación de ciertos alelos de estos genes con las complicaciones del embarazo antes mencionadas, lo que no deja dudas sobre la necesidad de una implementación generalizada del SCHR para prevenir complicaciones y normalizar la función reproductiva de la población rusa.

h.2. Prevención secundaria

La prevención secundaria incluye todo el complejo de programas de detección, métodos de examen fetal invasivos y no invasivos, análisis de laboratorio especiales del material fetal utilizando métodos de investigación citogenéticos, moleculares y bioquímicos para prevenir el nacimiento de niños con malformaciones cromosómicas, genéticas y congénitas graves. . Por lo tanto, secundaria

Y, dicho sea de paso, la forma de prevención más eficaz en la actualidad incluye todo el rico arsenal de diagnósticos prenatales modernos. Sus componentes principales son los algoritmos de diagnóstico prenatal en el primer y segundo trimestre del embarazo, que se analizan en detalle en nuestra guía. Sólo cabe señalar que, a medida que mejoran los métodos para evaluar el estado del feto, el diagnóstico prenatal se extiende a etapas cada vez más tempranas del desarrollo. El diagnóstico prenatal en el segundo trimestre del embarazo es un estándar hoy en día. Sin embargo, en los últimos años se ha hecho cada vez más evidente Gravedad específica diagnóstico prenatal en el primer trimestre, diagnósticos más precisos Enfermedades cromosómicas y genéticas del feto entre las 10 y 13 semanas de embarazo. La versión combinada de ultrasonidos y cribado bioquímico, lo que permite ya en estas fechas seleccionar mujeres con alto riesgo de tener hijos con patología cromosómica.

El diagnóstico previo a la implantación también puede contribuir en cierta medida a reducir la incidencia de malformaciones hereditarias. Los verdaderos éxitos del diagnóstico preimplantacional son muy significativos. Ya en la actualidad, en las etapas previas a la implantación, es posible diagnosticar casi todas las enfermedades cromosómicas y más de 30 genéticas. Este procedimiento de alta tecnología y bastante complejo desde el punto de vista organizativo se puede realizar

sólo en una clínica de fertilización in vitro. Sin embargo, su elevado coste y la falta de garantías de que se producirá el embarazo en un solo intento complican significativamente la introducción del diagnóstico preimplantacional en Práctica clinica. Por lo tanto, su contribución real al aumento de la función reproductiva aún está por verse. por mucho tiempo seguirá siendo muy modesto y, por supuesto, no afectará en modo alguno a la crisis demográfica de nuestro país.

3.3. Prevención terciaria

Se refiere a la creación de condiciones para la no manifestación de defectos hereditarios y congénitos, métodos para corregir los existentes. condiciones patologicas. Incluye varias opciones de copia de normas. En particular, como el uso de dietas especiales en caso de trastornos metabólicos congénitos, medicamentos que eliminan toxinas del cuerpo o reemplazan las enzimas faltantes, operaciones para corregir la función de órganos dañados, etc., por ejemplo, una dieta sin fenilalanina para prevenir el daño cerebral en pacientes con fenilcetonuria, tratamiento con preparaciones enzimáticas para niños con fibrosis quística, hipotiroidismo, enfermedades hereditarias acumulación, diversas operaciones quirúrgicas para corregir diversas malformaciones, incluidas defectos cardíacos, renales, esqueléticos e incluso cerebrales.

La mejora de la calidad de la función reproductiva también se puede lograr previniendo trastornos somáticos graves, enfermedades crónicas graves, como cardiovasculares, oncológicas, mentales, etc. En este sentido, el diagnóstico presintomático de la predisposición hereditaria a estas enfermedades y sus prevención efectiva. Actualmente se están realizando estudios poblacionales a gran escala para dilucidar la asociación de variantes alélicas de muchos genes con enfermedades crónicas graves que conducen a discapacidad y muerte tempranas. Se han analizado con suficiente detalle las redes genéticas, es decir, conjuntos de genes cuyos productos determinan el desarrollo de asma bronquial, diabetes, hipertensión precoz, bronquitis obstructiva crónica, etc., información que se incluye en el llamado pasaporte genético. marco conceptual que fue desarrollado en 1997.

Desfavorable situación ecológica En muchas regiones del país, la mala nutrición, la mala calidad del agua potable y la contaminación del aire son el contexto desfavorable para que se produzca una disminución de la calidad de la vida.

vida, trastornos de la salud reproductiva y un aumento de las pérdidas prenatales y de la patología posnatal. Todos estos indicadores demográficos se obtuvieron analizando muestras de población de varias regiones del país. Sin embargo, no tienen en cuenta la heterogeneidad de la composición genética de los grupos estudiados de la población rusa. Hasta ahora, estos estudios se han llevado a cabo sin tener en cuenta las características étnicas y características individuales genoma, que determina en gran medida las diferencias poblacionales e individuales en la sensibilidad a la acción factores desfavorables ambiente externo. Mientras tanto, la experiencia de la medicina predictiva indica de manera convincente que la sensibilidad individual puede variar dentro de límites muy amplios. Como muestran los estudios de farmacogenética, el mismo fármaco en la misma dosis puede tener un efecto terapéutico en algunos pacientes, ser bastante adecuado para el tratamiento en otros y, al mismo tiempo, tener un efecto pronunciado. efecto tóxico aún otros. Tales fluctuaciones en la velocidad de reacción, como se sabe ahora, están determinadas por muchos factores, pero dependen principalmente de la tasa de metabolismo del fármaco y del momento de su eliminación del organismo. La prueba de los genes correspondientes permite identificar de antemano a las personas con mayor y menor sensibilidad no solo a ciertos medicamentos, sino también a diversos factores ambientales dañinos, incluida la contaminación industrial, los venenos agrícolas y otras condiciones extremas para los humanos. factores ambientales.

La introducción generalizada de las pruebas genéticas en el campo de la medicina preventiva es inevitable. Sin embargo, hoy da lugar a una serie de problemas serios. En primer lugar, realizar estudios poblacionales sobre la predisposición hereditaria es imposible sin la introducción de nuevas tecnologías que permitan pruebas genéticas. Para resolver este problema, se están creando activamente biochips especiales y, en algunos casos, ya se han creado. Esta tecnología simplifica enormemente el complejo y lento procedimiento de las pruebas genéticas. En particular, se creó un biochip que ya se utiliza en la práctica para probar 14 polimorfismos de ocho genes principales del sistema de desintoxicación, desarrollado en nuestra investigación conjunta con el Centro de Microchips Biológicos del Instituto de Biología Molecular. V. A. Engelhardt RAS. Se encuentran en fase de desarrollo biochips para detectar formas hereditarias de trombofilia, osteoporosis, etc.

y la introducción de otras tecnologías avanzadas de pruebas genéticas da motivos para esperar que en un futuro próximo será posible realizar estudios de detección de polimorfismos de muchos genes.

Estudios de población masiva. polimorfismos genéticos, la comparación de frecuencias alélicas de determinados genes en condiciones normales y en pacientes con determinadas enfermedades crónicas graves permitirá obtener la evaluación más objetiva del riesgo hereditario individual de estas enfermedades y desarrollar una estrategia óptima para la prevención personal.

Conclusión

Alto rendimiento La mortalidad, combinada con las bajas tasas de natalidad y una alta incidencia de defectos hereditarios y congénitos, son la causa de una grave crisis demográfica en nuestro país. Métodos modernos Los diagnósticos y las nuevas tecnologías médicas pueden aumentar significativamente la eficiencia de la función reproductiva. Se han logrado avances importantes en el diagnóstico y prevención de la infertilidad masculina y femenina. Los principales esfuerzos para prevenir patologías hereditarias y congénitas inducidas por factores exógenos y endógenos desfavorables deben dirigirse específicamente al organismo femenino. La prevención preconcepcional y el asesoramiento genético médico, complementados con un mapa genético de salud reproductiva, cuyo uso puede prevenir la concepción de niños genéticamente defectuosos, así como el desarrollo de enfermedades que a menudo complican el embarazo, pueden desempeñar un papel importante en mejorar la función reproductiva de la mujer. Los impresionantes logros del diagnóstico prenatal moderno se explican por el éxito en la resolución de problemas metodológicos asociados con el cribado bioquímico y ecográfico, la obtención de material fetal en cualquier etapa de desarrollo y su análisis molecular y citogenético. Es prometedora la introducción de métodos moleculares para diagnosticar enfermedades cromosómicas en el feto, diagnosticando el estado del feto utilizando el ADN y el ARN del feto en la sangre de la madre. Como muestra la experiencia del servicio de diagnóstico prenatal de San Petersburgo, incluso hoy en las condiciones solución exitosa Las cuestiones organizativas y financieras pueden lograr una reducción real en el número de recién nacidos con enfermedades cromosómicas y genéticas. Es razonable esperar una mejora en la función reproductiva con la introducción generalizada de los logros de la medicina molecular en la medicina práctica, en primer lugar, individual.

º pasaporte genético. El diagnóstico presintomático de la predisposición hereditaria a enfermedades crónicas graves y frecuentes, en combinación con una prevención individual eficaz, son condiciones esenciales para mejorar la función reproductiva. Un pasaporte genético desarrollado y que ya se utiliza en la práctica requiere serias garantías médicas y apoyo oficial de las autoridades sanitarias y del gobierno del país. Su uso masivo debe estar garantizado por los documentos legales y legislativos pertinentes.

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CAUSAS GENÉTICAS ECOLÓGICAS DE DETERIORO DE LA REPRODUCCIÓN HUMANA Y SU PREVENCIÓN

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Resumen: Se presenta una revisión de los datos que confirman la salud reproductiva desfavorable de la población rusa. Los factores endógenos (genéticos) y ambientales perjudiciales que contribuyen al deterioro de la salud reproductiva en Rusia se describen con especial énfasis en sus efectos en la ovogénesis.

Espermatogénesis y embriones humanos tempranos. Se presentan los aspectos genéticos de la esterilidad masculina y femenina, así como el impacto de los factores hereditarios en la embriogénesis humana. Se examinan los algoritmos básicos adoptados para la prevención de enfermedades congénitas y hereditarias antes de la concepción (principalmente prevención), después de la concepción (prevención secundaria - diagnóstico prenatal) y después del nacimiento (prevención terciaria). Logros evidentes en el desvelamiento de las causas genéticas básicas del fracaso reproductivo, así como las perspectivas de mejorar la salud reproductiva de la población nativa de Rusia mediante la implementación a gran escala de avances recientes en biología molecular, incluida la tecnología de biochips, gráficos genéticos de salud reproductiva y pases genéticos. son discutidos.

■ Palabras clave: reproducción humana; genética ecológica; gametogénesis; teratología; medicina predictiva; pases genéticos

Disfunción reproductiva Se trata de la incapacidad de una pareja casada de concebir con relaciones sexuales regulares sin protección durante 1 año. En el 75-80% de los casos, el embarazo se produce durante los primeros 3 meses de actividad sexual regular de cónyuges jóvenes y sanos, es decir, cuando el marido tiene menos de 30 años y la mujer tiene menos de 25 años. En el grupo de mayor edad (30-35 años), este período aumenta a 1 año, y después de 35 años, a más de 1 año. En aproximadamente el 35-40% de las parejas infértiles la causa es un hombre, en el 15-20% hay un factor mixto de disfunción reproductiva.

Causas de disfunción reproductiva en los hombres.

Trastorno parenquimatoso (secretor) de la función reproductiva: alteración de la espermatogénesis (producción de esperma en los túbulos seminíferos contorneados de los testículos), que se manifiesta en forma de aspermia (ausencia de células de espermatogénesis y espermatozoides en la eyaculación), azoospermia (ausencia de espermatozoides en el eyaculado cuando se detectan células de espermatogénesis), oligozoospermia AI, reducción de la motilidad, alteraciones en la estructura de los espermatozoides.

Violaciones funciones testiculares:

criptorquidia, monorquidia e hipoplasia testicular;

orquitis (etiología viral);

torsión testicular;

hipogonadismo congénito primario y secundario;

temperatura elevada- violación de la termorregulación en el escroto (varicocele, hidrocele, ropa ajustada);

síndrome de células de Sertoli únicamente;

diabetes;

estrés físico excesivo, estrés psicológico, enfermedades crónicas graves, vibraciones, sobrecalentamiento del cuerpo (trabajo en talleres calientes, abuso de sauna, fiebre), hipoxia, inactividad física;

sustancias tóxicas endógenas y exógenas (nicotina, alcohol, drogas, quimioterapia, riesgos laborales);

radioterapia;

Mutación del gen de la moscoviscidosis ( ausencia congénita conducto deferente: azoospermia obstructiva, determinada por la reacción en cadena de la polimerasa; microdeleción del cromosoma Y (trastornos de la espermatogénesis de diversos grados de gravedad; trastornos del cariotipo - aberraciones cromosómicas estructurales - Síndrome de Klinefelter, Síndrome XYY, translocaciones cromosómicas, aneuploidías autosómicas): método de hibridación fluorescente (FISH) que utiliza sondas marcadas con fluorocromos en varios cromosomas.

Causas de disfunción reproductiva en las mujeres.

Procesos inflamatorios y sus consecuencias (adherencias en la pelvis y obstrucción trompas de Falopio- “factor tubárico-peritoneal);

endometriosis;

trastornos hormonales;

tumores uterinos (fibromas).

Tumores de ovario (cistoma).

Los trastornos hormonales y genéticos son menos comunes. Cabe señalar que gracias a los avances en genética, ha sido posible diagnosticar una serie de causas hasta ahora desconocidas de disfunción reproductiva masculina. En particular, se trata de la determinación del locus del factor AZF en el brazo largo del cromosoma Y, responsable de la espermatogénesis. Cuando se cae, en el espermograma se revelan anomalías graves hasta azoospermia.
En algunos casos, incluso con el examen más detallado, no es posible establecer la causa de la infertilidad.

En este caso, podemos hablar de disminución idiopática de la fertilidad. La disminución idiopática de la fertilidad representa en promedio entre el 25 y el 30% de la infertilidad masculina (según diversas fuentes, del 1 al 40%). Obviamente, una discrepancia tan grande en la evaluación de la etiología se debe a la falta de uniformidad en el examen y a la diferencia en la interpretación de los datos clínicos y anamnésicos obtenidos, lo que también confirma la complejidad y el conocimiento insuficiente del problema de la infertilidad masculina.

Tratamiento de infertilidad

Hoy medicina reproductiva tiene un sólido acervo de conocimientos sobre el tratamiento de la infertilidad de todos los tipos y formas. El procedimiento principal durante más de tres décadas ha sido la fertilización in vitro (FIV). El procedimiento de FIV ha sido bien desarrollado por médicos de todo el mundo. Consta de varias etapas: estimulación de la ovulación en la mujer, control de la maduración folicular, posterior recogida de óvulos y espermatozoides, fecundación en el laboratorio, seguimiento del crecimiento de los embriones, transferencia de embriones de máxima calidad al útero en una cantidad nula. más de 3.

Las etapas del tratamiento son estándar, pero las características del cuerpo y las indicaciones de la FIV requieren un enfoque individual, como en la prescripción. medicamentos especiales y en el establecimiento del momento de cada etapa del tratamiento.

Casi todas las clínicas de medicina reproductiva ofrecen nuevos métodos; su eficacia en el tratamiento ha sido demostrada por decenas y cientos de miles de niños nacidos. Pero aún así, la efectividad de usar solo una FIV no supera el 40%. Por tanto, la principal tarea de los especialistas en reproducción de todo el mundo es aumentar el número de ciclos de inseminación artificial exitosos. Por eso, recientemente, las clínicas de medicina reproductiva han estado practicando la transferencia de embriones de cinco días (blastocistos) en lugar de los "más jóvenes", de tres días. Un blastocisto es óptimo para la transferencia, ya que en esta etapa es más fácil determinar las perspectivas de un mayor desarrollo de dicho embrión en el cuerpo de la madre.

Otros métodos de tecnologías de reproducción asistida, cuya lista puede variar en diferentes clínicas de medicina reproductiva, también ayudan a mejorar las estadísticas de fertilizaciones exitosas.

Un método común para tratar la infertilidad es la ICSI, que significa inyección directa de esperma en el óvulo. Normalmente, la ICSI está indicada para la infertilidad secretora masculina y, a menudo, se combina con la FIV. Sin embargo, el ICSI, que supone un aumento de 200 a 400, permite evaluar el estado de los espermatozoides sólo de forma superficial, especialmente patologías severas el esperma no es suficiente. Por lo tanto, en 1999, los científicos propusieron un método IMSI más innovador. Implica un aumento de 6600 veces y permite evaluar las desviaciones más pequeñas en la estructura de las células germinales masculinas.

Para evaluar el riesgo de anomalías genéticas en el embrión se utilizan métodos como el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) y la hibridación genómica comparada (CGH). Ambos métodos implican estudiar el embrión para detectar cambios patológicos en su genoma, incluso antes de transferirlo al útero de la mujer. Estos métodos no sólo aumentan la eficacia de la fertilización in vitro y están indicados en trastornos genéticos del genotipo de la pareja, sino que también reducen el riesgo de autoaborto y de nacimiento de hijos con trastornos genéticos.

Un cierto papel lo juega la condensación anormal de los homólogos cromosómicos, conduciendo al enmascaramiento y desaparición de los puntos de inicio de la conjugación y, en consecuencia, a los errores de meiosis que se producen en cualquiera de sus fases y etapas. Una pequeña parte de los trastornos se produce por defectos sinápticos en la profase de la primera división en

en forma de mutaciones asinápticas que inhiben la espermatogénesis hasta el estadio de paquiteno en la profase I, lo que conduce a un exceso del número de células en leptoteno y cigoteno, la ausencia de vesícula sexual en paquiteno, provocando la presencia de una vesícula no conjugante segmento bivalente y un complejo sinaptonémico formado de forma incompleta.

Más comunes son las mutaciones desinápticas, que bloquean la gametogénesis hasta la etapa de metafase I, causando defectos en el SC, incluida su fragmentación, ausencia total o irregularidad y asimetría de la conjugación cromosómica.

Al mismo tiempo, se pueden observar complejos bi y multisinaptonémicos parcialmente sinápticos, sus asociaciones con bivalentes XY sexuales, que no se desplazan hacia la periferia del núcleo, sino que están "anclados" en su parte central. Los cuerpos sexuales no se forman en tales núcleos, y las células con estos núcleos están sujetas a selección en la etapa de paquiteno; esta es la llamada arresto repugnante.

Clasificación de causas genéticas de infertilidad.

1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas en mosaico): síndromes de Klinefelter (cariotipos: 47,XXY y 47,XYY); YY-aneuploidía; inversión de género (46,XX y 45,X - hombres); mutaciones estructurales del cromosoma Y (deleciones, inversiones, cromosomas en anillo, isocromosomas).

2. Síndromes autosómicos causados ​​por: translocaciones recíprocas y robertsonianas; otros reordenamientos estructurales (incluidos los cromosomas marcadores).

3. Síndromes causados ​​por trisomía del cromosoma 21 (enfermedad de Down), duplicaciones o deleciones parciales.

4. Heteromorfismos cromosómicos: inversión del cromosoma 9 o Ph (9); inversión del cromosoma Y familiar; aumento de la heterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); heterocromatina constitutiva pericentromérica aumentada o disminuida; satélites agrandados o duplicados de cromosomas acrocéntricos.

5. Aberraciones cromosómicas en los espermatozoides: testiculopatía primaria grave (consecuencias de la radioterapia o la quimioterapia).

6. Mutaciones de genes ligados a Y (por ejemplo, microdeleción en el locus AZF).

7. Mutaciones de genes ligados al cromosoma X: síndrome de insensibilidad a los andrógenos; Síndromes de Kalman y Kennedy. Considere el síndrome de Kalman: se trata de un trastorno congénito (a menudo familiar) de la secreción de gonadotropinas en individuos de ambos sexos. El síndrome es causado por un defecto en el hipotálamo, que se manifiesta por una deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropina, lo que conduce a una disminución en la producción de gonadotropinas por parte de la glándula pituitaria y al desarrollo de hipogonadismo hipogonadotrópico secundario. Se acompaña de un defecto en los nervios olfatorios y se manifiesta por anosmia o hiposmia. En los hombres enfermos se observa eunucoidismo (los testículos permanecen en el nivel puberal en tamaño y consistencia), no hay visión de los colores, hay sordera congénita, labio y paladar hendido, criptorquidia y patología ósea con acortamiento del hueso metacarpiano IV. A veces se produce ginecomastia. El examen histológico revela túbulos seminíferos inmaduros revestidos por células de Sertoli, espermatogonias o espermatocitos primarios. Las células de Leydig están ausentes, en su lugar hay precursores mesenquimales que, con la introducción de gonadotropinas, se convierten en células de Leydig. La forma ligada al cromosoma X del síndrome de Kallmann es causada por una mutación en el gen KAL1, que codifica la anosmina. Esta proteína juega un papel clave en la migración de células secretoras y el crecimiento de los nervios olfatorios hacia el hipotálamo. También se ha descrito la herencia autosómica dominante y autosómica recesiva de esta enfermedad.

8. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones del gen de la fibrosis quística, acompañadas de ausencia de conducto deferente; Síndromes CBAVD y CUAVD; mutaciones en genes que codifican la subunidad beta de LH y FSH; Mutaciones en genes que codifican receptores para LH y FSH.

9. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es el síntoma principal: insuficiencia de la actividad de las enzimas esteroidogénicas (21-beta-hidroxilasa, etc.); insuficiencia de la actividad reductasa; Anemia de Fanconi, hemocromatosis, betatalasemia, distrofia miotónica, ataxia cerebelosa con hipogonadismo hipogonadotrópico; Síndromes de Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi y Prune-Belli.

Infertilidad en las mujeres sucede con las siguientes violaciones. 1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas en mosaico): síndrome de Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadal con baja estatura -

cariotipos: 45,X; 45Х/46,ХХ; 45,Х/47,ХХХ; isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadal con una línea celular portadora del cromosoma Y: disgenesia gonadal mixta (45,X/46,XY); disgenesia gonadal con cariotipo 46,XY (síndrome de Swyer); disgenesia gonadal con hermafroditismo verdadero con una línea celular que porta el cromosoma Y o tiene translocaciones entre el cromosoma X y los autosomas; disgenesia gonadal en el síndrome triplo-X (47,XXX), incluidas las formas en mosaico.

3. Síndromes autosómicos causados ​​por inversiones o translocaciones recíprocas y robertsonianas.

4. Aberraciones cromosómicas en los ovocitos de mujeres mayores de 35 años, así como en los ovocitos de mujeres con cariotipo normal, en los que el 20% de los ovocitos o más pueden tener anomalías cromosómicas.

5. Mutaciones en genes ligados al cromosoma X: forma completa de feminización testicular; Síndrome de X frágil (FRAXA, síndrome fraX); Síndrome de Kallmann (ver arriba).

6. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones en los genes que codifican la subunidad de FSH, los receptores de LH y FSH y el receptor de GnRH; Síndromes BPES (blefarofimosis, ptosis, epicanto), Denis-Drash y Frazier.

7. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es el síntoma principal: falta de actividad aromática; deficiencia de enzimas de esteroidogénesis (21-beta-hidroxilasa, 17-beta-hidroxilasa); beta talasemia, galactosemia, hemocromatosis, distrofia miotónica, fibrosis quística, mucopolisacaridosis; mutaciones del gen DAX1; Síndrome de Prader-Willi.

Sin embargo, esta clasificación no tiene en cuenta una serie de enfermedades hereditarias asociadas con la infertilidad masculina y femenina. En particular, no incluía un grupo heterogéneo de enfermedades unidas por el nombre común de "síndrome de Kartagener autosómico recesivo" o el síndrome de inmovilidad de los cilios de las células epiteliales ciliadas del tracto respiratorio superior, los flagelos de los espermatozoides y las fibrias vellosas del oviducto. Por ejemplo, hasta la fecha se han identificado más de 20 genes que controlan la formación de flagelos espermáticos, incluidas varias mutaciones genéticas.

ADN11 (9p21-p13) y ADNH5 (5p15-p14). Este síndrome se caracteriza por la presencia de bronquiectasias, sinusitis, inversión total o parcial de órganos internos, malformaciones de los huesos del tórax, cardiopatías congénitas, insuficiencia poliendocrina, infantilismo pulmonar y cardíaco. Los hombres y mujeres con este síndrome suelen ser, aunque no siempre, infértiles, ya que su infertilidad depende del grado de daño a la actividad motora de los flagelos de los espermatozoides o de las fibrias de las vellosidades del oviducto. Además, los pacientes presentan anosmia secundaria desarrollada, pérdida auditiva moderada y pólipos nasales.

CONCLUSIÓN

Como parte integral del programa general de desarrollo genético, la ontogenia de los órganos del sistema reproductivo es un proceso multidimensional extremadamente sensible a la acción de una amplia gama de factores mutagénicos y teratogénicos que determinan el desarrollo de enfermedades hereditarias y congénitas. enfermedades, disfunción reproductiva e infertilidad. Por tanto, la ontogénesis de los órganos del sistema reproductivo es la demostración más clara de las causas y mecanismos comunes de desarrollo y formación de funciones tanto normales como patológicas asociadas a los principales sistemas reguladores y protectores del organismo.

Se caracteriza por una serie de características.

En la red de genes involucrados en la ontogénesis del sistema reproductivo humano, se encuentran: en el cuerpo femenino - 1700+39 genes, en el cuerpo masculino - 2400+39 genes. Es posible que en los próximos años toda la red genética de los órganos del sistema reproductivo ocupe el segundo lugar en número de genes después de la red de la neuroontogénesis (con 20 mil genes).

La acción de genes individuales y complejos genéticos dentro de esta red genética está estrechamente relacionada con la acción de las hormonas sexuales y sus receptores.

Se han identificado numerosos trastornos cromosómicos de la diferenciación sexual asociados con la no disyunción cromosómica en la anafase de la mitosis y la profase de la meiosis, anomalías numéricas y estructurales de los gonosomas y autosomas (o sus variantes en mosaico).

Se han identificado alteraciones en el desarrollo del sexo somático asociadas con defectos en la formación de receptores de hormonas sexuales en los tejidos diana y el desarrollo de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino: síndrome de feminización testicular completa (síndrome de Morris).

Se han identificado las causas genéticas de la infertilidad y se ha publicado su clasificación más completa.

Así, en los últimos años se han producido cambios significativos en la investigación sobre la ontogénesis del sistema reproductivo humano y se han logrado avances cuya implementación mejorará sin duda los métodos de tratamiento y prevención de los trastornos reproductivos, así como de la infertilidad masculina y femenina.

La infertilidad ha existido hace miles de años y seguirá existiendo en el futuro. Un destacado investigador del Laboratorio de Genética de Trastornos Reproductivos de la Institución Presupuestaria del Estado Federal "Genética Médica" habló a MedNews sobre las causas genéticas de la infertilidad, las posibilidades de su diagnóstico y tratamiento. Centro de ciencia", Doctor en Ciencias Médicas Vyacheslav Borisovich Chernykh.

Vyacheslav Borisovich, ¿cuáles son las principales causas de la disfunción reproductiva?

— Hay muchas razones y factores que explican la disfunción reproductiva. Estos pueden ser trastornos determinados genéticamente (varias mutaciones cromosómicas y genéticas), factores ambientales negativos, así como su combinación: patología multifactorial. Muchos casos de infertilidad y aborto espontáneo son causados ​​por una combinación de diversos factores genéticos y no genéticos (ambientales). Pero las formas más graves de trastornos del sistema reproductivo están asociadas con factores genéticos.

Con el desarrollo de la civilización y el deterioro del medio ambiente, la salud reproductiva humana también se está deteriorando. Además de las razones genéticas, la fertilidad (la capacidad de tener descendencia propia) puede verse influenciada por muchos factores no genéticos diferentes: infecciones previas, tumores, lesiones, cirugías, radiación, intoxicaciones, trastornos hormonales y autoinmunes, tabaquismo, alcohol, drogas. , estrés y trastornos mentales, estilo de vida poco saludable, riesgos laborales y otros.

Diversas infecciones, principalmente las de transmisión sexual, pueden provocar una disminución de la fertilidad o infertilidad, malformaciones fetales y/o abortos espontáneos. Complicaciones por infección (por ejemplo, orquitis y orquiepididimitis con paperas en niños), así como por tratamiento con medicamentos (antibióticos, quimioterapia) en el niño, e incluso en el feto durante su desarrollo intrauterino (si la madre toma medicamentos durante el embarazo). , puede provocar una alteración de la gametogénesis y ser la causa de problemas de reproducción que encontrará en la edad adulta.

En las últimas décadas, la calidad del líquido seminal en los hombres ha cambiado significativamente, por lo que los estándares para su análisis (espermogramas) se han revisado varias veces. Si a mediados del siglo pasado se consideraba que la norma era una concentración de 100-60-40 millones de espermatozoides en un mililitro, a finales del siglo XX, 20 millones, ahora el límite inferior de la norma ha "descendido". a 15 millones en 1 mililitro, con un volumen de al menos 1,5 ml y un número total de al menos 39 millones. También se revisaron los indicadores de motilidad y morfología de los espermatozoides. Ahora constituyen al menos el 32% de los espermatozoides con movilidad progresiva y al menos el 4% de los espermatozoides normales.

Pero, sea como fuere, la infertilidad existió hace miles y millones de años, y seguirá presentándose en el futuro. Y está registrado no sólo en el mundo humano, sino también en diversos seres vivos, incluso la infertilidad o el aborto pueden estar asociados con trastornos genéticos que bloquean o reducen la capacidad de tener hijos.

¿Qué tipo de violaciones son éstas?

existe un gran número de trastornos genéticos de la reproducción, que pueden afectar diferentes niveles del aparato hereditario: el genoma (cromosómico, genético y epigenético). Pueden afectar negativamente varias etapas del desarrollo o función del sistema reproductivo, etapas del proceso reproductivo.

Algunos trastornos genéticos están asociados con anomalías en la formación del sexo y malformaciones de los órganos genitales. Por ejemplo, cuando el sistema reproductivo de una niña no se forma ni se desarrolla en el útero, es posible que nazca con ovarios o útero y trompas de Falopio subdesarrollados o incluso ausentes. Un niño puede tener defectos asociados con anomalías de los órganos genitales masculinos, por ejemplo, subdesarrollo de uno o ambos testículos, epidídimo o conducto deferente, criptorquidia, hipospadias. En casos especialmente graves, se producen alteraciones en la formación del sexo, hasta el punto de que en el momento del nacimiento de un niño es incluso imposible determinar su sexo. En general, las malformaciones del sistema reproductivo ocupan el tercer lugar entre todas las anomalías congénitas, después de las malformaciones de los sistemas cardiovascular y nervioso.

Otro grupo de trastornos genéticos no afecta la formación de los órganos genitales, pero conduce a un retraso de la pubertad y/o a una alteración de la gametogénesis (el proceso de formación de células germinales), regulación hormonal del funcionamiento del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. Esto se observa a menudo en caso de daño cerebral, disfunción de las gónadas (hipogonadismo) u otros órganos. sistema endocrino y, en última instancia, puede provocar infertilidad. Las mutaciones cromosómicas y genéticas sólo pueden afectar la gametogénesis: alterar total o parcialmente la producción de una cantidad y calidad suficientes de células germinales, su capacidad para participar en la fertilización y el desarrollo de un embrión/feto normal.

Los trastornos genéticos suelen ser la causa o los factores del aborto espontáneo. En general, la mayoría de las pérdidas de embarazos ocurren debido a mutaciones cromosómicas recientes que se forman durante la división de células germinales inmaduras. El hecho es que las mutaciones cromosómicas "graves" (por ejemplo, tetraploidía, triploidía, monosomías y la mayoría de las trisomías autosómicas) son incompatibles con el desarrollo continuo del embrión y el feto, por lo que en tales situaciones la mayoría de las concepciones no terminan en el parto.

¿Cuántas parejas casadas enfrentan este problema?

En general, entre el 15% y el 18% de las parejas casadas enfrentan el problema de la infertilidad y uno de cada siete (alrededor del 15%) de los embarazos clínicamente registrados termina en un aborto espontáneo. La mayoría de los embarazos terminan espontáneamente en las primeras etapas. A menudo, esto sucede tan temprano que la mujer ni siquiera sabe que está embarazada; estas son las llamadas pérdidas preclínicas (embarazos indocumentados). Aproximadamente dos tercios de todos los embarazos se pierden en el primer trimestre, antes de las 12 semanas. Hay razones biológicas para esto: el número de mutaciones cromosómicas en el material abortivo es de aproximadamente el 50-60%, el más alto en las anembriones. En los primeros días (semanas, este porcentaje es aún mayor) alcanza el 70%, y el mosaicismo en el conjunto de cromosomas se produce en el 30-50% de los embriones. Esto también se asocia con la no muy alta eficiencia (aproximadamente 30-40%) del embarazo en programas de FIV/ICSI sin diagnóstico genético preimplantacional (PGD).

¿Quién tiene más probabilidades de ser portador de un gen "defectuoso": un hombre o una mujer? ¿Y cómo se entiende cuán genéticamente “compatibles” son los cónyuges?

— Los factores de infertilidad “masculinos” y “femeninos” ocurren aproximadamente con la misma frecuencia. Además, un tercio de las parejas infértiles padecen trastornos del sistema reproductivo por parte de ambos cónyuges. Todos ellos son, por supuesto, muy diferentes. Algunos trastornos genéticos son más comunes en mujeres, mientras que otros son más comunes o predominantemente en hombres. También hay parejas con trastornos pronunciados o graves del sistema reproductivo de uno de los miembros de la pareja, así como una fertilidad reducida en ambos cónyuges, mientras que tienen una capacidad reducida para concebir y/o un mayor riesgo de embarazo. Al cambiar de pareja (al encontrarse con una pareja con potencial reproductivo normal o alto), puede producirse un embarazo. Por consiguiente, todo esto da lugar a una ficción ociosa sobre la “incompatibilidad de los cónyuges”. Pero como tal, no existe incompatibilidad genética entre parejas casadas. En la naturaleza, existen barreras para el cruce interespecífico: diferentes tipos hay un conjunto diferente de cromosomas. Pero todas las personas pertenecen a la misma especie. hhombre sapiens.

¿Cómo puede entonces una pareja asegurarse de no ser infértil y, lo más importante, de tener descendencia sana?

Es imposible decir de antemano con exactitud si una determinada pareja casada tendrá o no problemas para tener hijos. Para ello es necesario realizar encuesta completa. E incluso después de esto, es imposible garantizar el éxito del embarazo. Esto se debe a que la capacidad de fertilidad (tener descendencia viable) es un rasgo fenotípico muy complejo.

Se supone que el sistema reproductivo humano y la capacidad de tener hijos están influenciados por al menos uno de cada diez genes, aproximadamente entre 2 y 3 mil genes en total. Además de las mutaciones, el genoma humano contiene una gran cantidad (millones) de variantes de ADN (polimorfismos), cuya combinación forma la base de la predisposición genética a una determinada enfermedad. La combinación de diferentes variantes genéticas que afectan la capacidad de tener descendencia es enorme. Muchas causas genéticas de infertilidad no tienen manifestaciones clínicas en el sistema reproductivo. Muchos trastornos del sistema reproductivo determinados genéticamente tienen clínicamente el mismo aspecto por razones completamente diferentes, incluidas diversas mutaciones cromosómicas y genéticas; muchos de los llamados trastornos no sindrómicos no tienen un significado específico. cuadro clinico, lo que sugeriría un efecto genético específico. Todo esto complica enormemente la búsqueda de trastornos genéticos y el diagnóstico de enfermedades hereditarias. Lamentablemente, existe una enorme brecha entre el conocimiento de la genética humana y su uso práctico en medicina. Además, en Rusia hay una escasez importante de genetistas, citogenetistas y otros especialistas cualificados en genética médica.

Sin embargo, con muchas enfermedades hereditarias y trastornos reproductivos, incluidos los asociados con factores genéticos, es posible tener hijos sanos. Pero, por supuesto, es necesario planificar el tratamiento y la prevención de tal manera que se minimicen los riesgos de enfermedades hereditarias y defectos de desarrollo en la descendencia.

Idealmente, antes de planificar un embarazo, cualquier pareja casada debería someterse a un asesoramiento y examen médico y genético completo. Un genetista examinará su historial médico, pedigrí y, si es necesario, realizará pruebas específicas para identificar enfermedades/trastornos genéticos o su portación. Se realizan un examen clínico, un examen citogenético y un análisis cromosómico. Si es necesario, se complementan con un estudio genético molecular o citogenético molecular más detallado, es decir, un estudio del genoma en busca de mutaciones genéticas específicas o reordenamientos microestructurales de los cromosomas. Al mismo tiempo, el diagnóstico genético es exploratorio y confirmatorio, pero no puede excluir por completo la presencia de un factor genético. Puede tener como objetivo buscar mutaciones y, si se encuentran, entonces esto mucha suerte. Pero si no se encuentran mutaciones, esto no significa que no existan.

Si el diagnóstico de los trastornos genéticos en sí es tan difícil, ¿qué podemos decir del tratamiento?

“Es cierto que los cambios genéticos por sí solos no se pueden corregir. Al menos hasta la fecha, la terapia génica sólo se ha desarrollado para un pequeño número de enfermedades hereditarias, y estas enfermedades en su mayoría no están relacionadas con el sistema reproductivo. Pero esto no significa que aquellos que afectan la reproducción Enfermedades genéticas no son tratables. El caso es que el tratamiento puede ser diferente. Si hablamos de eliminar la causa de la enfermedad, por ahora esto es realmente imposible. Pero existe otro nivel de tratamiento: combatir los mecanismos de desarrollo de la enfermedad. Por ejemplo, para enfermedades asociadas con una producción alterada de hormonas gonadotrópicas o sexuales, la terapia de reemplazo o la terapia de estimulación hormonal es efectiva. Pero si hay un defecto en el receptor de la hormona (por ejemplo, de los andrógenos masculinos), el tratamiento puede resultar ineficaz.

Muchos problemas del parto pueden resolverse con éxito con la ayuda de tecnologías de reproducción asistida (TRA), entre las cuales los métodos de FIV (fertilización in vitro) ocupan un lugar especial. La FIV brinda la oportunidad de tener su propia descendencia a muchas parejas casadas con formas graves de infertilidad y abortos espontáneos recurrentes, incluidos los causados ​​por razones genéticas.

Con la ayuda de métodos de reproducción asistida, es posible superar la infertilidad, incluso en casos de trastornos de fertilidad tan graves en los hombres como la azoospermia, la oligozoospermia y la asteno/teratozoospermia grave, con obstrucción o ausencia de las trompas de Falopio y graves trastornos de la maduración de los óvulos. en mujeres. Si sus propios gametos (células germinales maduras) están ausentes o son defectuosos, puede lograr la concepción y dar a luz a un niño utilizando células germinales de un donante y, si es imposible tener hijos, recurriendo a un programa de gestación subrogada.

Los métodos adicionales de selección de células germinales permiten utilizar células germinales masculinas de mayor calidad para la fertilización. Y el diagnóstico genético preimplantacional (PGD) de embriones, cuyo objetivo es identificar mutaciones cromosómicas y genéticas, ayuda a dar a luz a descendientes genéticamente sanos que no tienen las mutaciones portadas por los padres.

Las tecnologías de reproducción asistida también pueden ayudar a las parejas con mayor riesgo de sufrir un aborto espontáneo o el nacimiento de un niño con un cariotipo desequilibrado y malformaciones graves. En tales casos, se realiza un procedimiento de FIV con diagnóstico genético preimplantacional, en el que se seleccionan embriones con un conjunto normal de cromosomas y sin mutaciones. También están surgiendo nuevas técnicas de reproducción asistida. Por ejemplo, para las mujeres con ovocitos (células reproductoras femeninas durante su crecimiento en el ovario) de mala calidad, se utiliza la tecnología de reconstrucción de ovocitos, que utiliza células de donante a las que se les ha extraído el núcleo. En estas células se insertan los núcleos del receptor, tras lo cual son fecundados con el esperma del marido.

¿Existen desventajas en las tecnologías de reproducción asistida?

— Sí, esto puede tener un impacto negativo en el panorama demográfico en el futuro. Entre las parejas que tienen problemas para tener hijos y optan por la FIV, aumenta la frecuencia de cambios genéticos, especialmente los asociados con trastornos del sistema reproductivo. Incluidos aquellos que no se diagnostican y pueden transmitirse a generaciones futuras. Esto significa que las generaciones futuras soportarán cada vez más la carga de las mutaciones genéticas y los polimorfismos asociados con la infertilidad y el aborto espontáneo. Para reducir la probabilidad de que esto ocurra, es necesario un examen médico genético generalizado y asesoramiento a las parejas casadas con problemas de fertilidad, incluso antes de la FIV, así como el desarrollo y uso generalizado de diagnósticos prenatales (preimplantacionales y prenatales).