Polimorfismo genético: ¿qué es? Polimorfismo: ¿qué es? Polimorfismo genético.

) dos o más formas hereditarias diferentes que están en equilibrio dinámico durante varias o incluso muchas generaciones. Muy a menudo, la selección genética está determinada por presiones variables y vectores (dirección) de selección en diferentes condiciones (por ejemplo, en diferentes estaciones), o por la mayor viabilidad relativa de los heterocigotos (ver Heterocigotos). Uno de los tipos de diversidad genética, la diversidad genética equilibrada, se caracteriza por una proporción óptima constante de formas polimórficas, cuya desviación resulta desfavorable para la especie y se regula automáticamente (se establece la proporción óptima de formas). La mayoría de los genes se encuentran en un estado de producción genética equilibrada en humanos y animales. Existen varias formas de diversidad genética, cuyo análisis permite determinar el efecto de la selección en poblaciones naturales.

Iluminado.: Timofeev-Resovsky N.V., Svirezhev Yu.M., Sobre el polimorfismo genético en poblaciones, “Genetics”, 1967, No. 10.

Gran enciclopedia soviética. - M.: Enciclopedia soviética. 1969-1978 .

Vea qué es “polimorfismo genético” en otros diccionarios:

polimorfismo genético- Existencia a largo plazo en una población de dos o más genotipos, cuyas frecuencias exceden de manera confiable la probabilidad de ocurrencia de las correspondientes mutaciones repetidas. [Arefyev V.A., Lisovenko L.A. Diccionario explicativo inglés-ruso de términos genéticos... ... Guía del traductor técnico

Polimorfismo genético polimorfismo genético. La existencia a largo plazo en una población de dos o más genotipos, cuyas frecuencias exceden significativamente la probabilidad de aparición de las correspondientes mutaciones repetidas. (Fuente: “Inteligentes anglo-rusos... ...

polimorfismo genético- genetinis polimorfizmas statusas T sritis ekologija ir aplinkotyra apibrėžtis Genetiškai rodapiéų dviejų ar daugiau vienos rūšies formų egzistavimas populiacijoje, kurio negalima laikyti pasikartojančiomis mutacijomis. atitikmenys: inglés. genético... Ecologijos terminų aiškinamasis žodynas

polimorfismo genético- genetinis polimorfizmas statusas T sritis augalininkystė apibrėžtis Ilgalaikis buvimas populiacijoje dviejų ar daugiau genotipų, kurių dažnumas labai viršija pasikartojančių mutacijų radimosi tikimybę. atitikmenys: inglés. polimorfismo genético ruso... Žemės ūkio augalų selekcijos ir sėklininkystės terminų žodynas

Polimorfismo genético- existencia a largo plazo en una población de dos o más genotipos, cuyas frecuencias exceden de manera confiable la probabilidad de ocurrencia de las correspondientes mutaciones repetidas... Diccionario de psicogenética

Polimorfismo en biología, la presencia dentro de una especie de individuos que son muy diferentes en apariencia y no tienen formas de transición. Si existen dos de estas formas, el fenómeno se denomina dimorfismo (un caso especial es el dimorfismo sexual). P. incluye diferencias en apariencia... ...

I Polimorfismo (del griego polýmorphos diverso) en física, mineralogía, química, la capacidad de algunas sustancias de existir en estados con diferentes estructuras cristalinas atómicas. Cada uno de estos estados (fases termodinámicas),... ... Gran enciclopedia soviética

Polimorfismo de un evento único, el inglés. Polimorfismo de evento único/UEP en la genealogía del ADN significa un marcador genético correspondiente a una mutación extremadamente rara. Se cree que todos los portadores de tal mutación la heredan de... ... Wikipedia

Variación discontinua en alelos homólogos de un mismo locus genético, en el que se basa la estabilidad de una población. La sensibilidad de los organismos a diversos factores ambientales se diferencia, se determina genotípicamente,... ... Diccionario ecológico

Polimorfismo polimorfismo. La existencia de individuos genéticamente diferentes en un grupo (población) cruzado; P. puede tener una naturaleza no genética (modificadora), por ejemplo, dependiendo de la densidad de población (ver. ) … Biología molecular y genética. Diccionario.

Se acostumbra llamar polimórficos a los genes si están representados en una población por varias variedades: alelos, lo que determina la diversidad de rasgos dentro de la especie.

Polimorfismo genético (griego) genética- relativo al nacimiento, origen; Griego políticas- muchos y morfe - tipo, forma, imagen) - diversidad de frecuencias alélicas de homocigotos. Las diferencias entre alelos de un mismo gen suelen implicar variaciones menores en su código “genético”. Una gran proporción del polimorfismo genético se produce mediante sustituciones de un nucleótido por otro y cambios en el número de fragmentos de ADN repetidos, que ocurren en todos los elementos estructurales del genoma: exones, intrones, regiones reguladoras, etc. La escala del polimorfismo genético en Los humanos es tal que entre secuencias de ADN existen millones de diferencias entre dos personas, a menos que sean gemelos idénticos. Estas diferencias se dividen en cuatro categorías principales:

a) fenotípicamente no expresados ​​(por ejemplo, secciones de ADN polimórfico utilizadas para la identificación personal mediante métodos genéticos moleculares);

b) provocar diferencias fenotípicas (por ejemplo, en el color o la altura del cabello), pero no predisposición a la enfermedad;

c) desempeñar algún papel en la patogénesis de la enfermedad (por ejemplo, en enfermedades poligénicas);

d) desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad (por ejemplo, en enfermedades monogénicas).

Aunque la mayoría de los polimorfismos conocidos se expresan en sustituciones de un solo nucleótido o en cambios en el número de fragmentos de ADN repetidos, las variaciones que afectan los fragmentos codificantes de los genes y afectan la secuencia de aminoácidos de sus productos son relativamente raras y no están relacionadas con El problema específico que se analiza. En primer lugar, son importantes las posibles consecuencias del polimorfismo de los nitrones y de las secuencias no codificantes del terminal 5". El análisis de este fenómeno depende en gran medida de cuán variables sean las funciones intrínsecas de la proteína codificada por diferentes alelos. lo cual también es válido para las enzimas de la formación y el metabolismo de las hormonas esteroides, sobre las cuales se discutirá más adelante.

Se dice que un locus es polimórfico si existen dos o más alelos de ese locus en una población. Sin embargo, si uno de los alelos tiene una frecuencia muy alta, digamos 0,99 o más, entonces existe una alta probabilidad de que ningún otro alelo esté presente en una muestra tomada de la población a menos que la muestra sea muy grande. Por tanto, un locus generalmente se define como polimórfico si la frecuencia del alelo más común es inferior a 0,99. Esta división es muy condicional y en la literatura se pueden encontrar otros criterios para el polimorfismo.

Una de las formas más sencillas de medir el grado de polimorfismo en una población es calcular la proporción promedio de loci polimórficos y dividir su número total por el número total de loci en la muestra. Por supuesto, esta medida depende en gran medida del número de individuos estudiados. Una medida más precisa de la variabilidad genética dentro de una población es la HETEROSIGOSIDAD PROMEDIO ESPERADA o DIVERSIDAD GENÉTICA. Este valor puede derivarse directamente de las frecuencias genéticas y es mucho menos susceptible a los efectos debidos a errores de muestreo. La diversidad genética en este locus se determina de la siguiente manera:

M h = 1 - SUM x i * i=1 donde SUM es la suma, x i es la frecuencia del alelo i y m es el número total de alelos de un locus determinado.

Para cualquier locus, h es la probabilidad de que dos alelos seleccionados aleatoriamente en una población sean diferentes entre sí. El promedio de todas las h para cada locus estudiado, H, se puede utilizar como estimación de la cantidad de variación genética dentro de una población.

Los grados de diversidad genética h y H se han utilizado ampliamente para datos obtenidos de análisis electroforéticos y de enzimas de restricción. Sin embargo, es posible que no siempre sean adecuados para los datos obtenidos de estudios de secuencias de ADN, ya que el grado de diversidad a nivel del ADN es extremadamente alto. Particularmente cuando se consideran secuencias largas, es probable que cada una difiera de otras secuencias en uno o más nucleótidos. Entonces tanto h como H estarán cerca de 1 y por lo tanto no diferirán entre loci o poblaciones, por lo que no serán informativos.

Cuando se trabaja con ADN, una medida más apropiada del polimorfismo en una población es el número promedio de sustituciones de nucleótidos por posición entre dos secuencias seleccionadas al azar. Esta estimación se denomina diversidad de nucleótidos (Nei M., Li W.-H., 1979) y se denota p:

P = SUMA (x * x * p) i,j i j ij donde x i y x j son las frecuencias de secuencias de los tipos i-ésimo y j-ésimo, y p ij es la proporción de diferencias de nucleótidos entre el i-ésimo y j -ésimos tipos de secuencia.

Actualmente, existen varios trabajos sobre el estudio de la diversidad de nucleótidos a nivel de secuencias de ADN. Uno de esos trabajos se realizó para el locus que codifica la alcohol deshidrogenasa (Adh) de D. melanogaster (Nei M., 1987).

Se estudiaron 11 secuencias con una longitud de 2.379 nucleótidos. Haciendo caso omiso de las deleciones e inserciones, se identificaron nueve alelos diferentes, uno de los cuales estaba representado por tres y los ocho restantes por una secuencia. Por tanto, las frecuencias x 1 - x 8 eran iguales a 1/11 y x 9 = 3/11. Cuarenta y tres posiciones eran polimórficas. Primero, se calcularon las proporciones de las diferencias de nucleótidos para cada par de secuencias y se muestran en la tabla:

Por ejemplo, los alelos 1-S y 2-S diferían en tres posiciones de 2,379, por lo tanto n 12 = 0,13%. El valor de n obtenido mediante la fórmula 3.20 resultó ser igual a 0,007.

Polimorfismo genético y enfermedades hereditarias.

En 1902, Garrod propuso que los trastornos metabólicos, como la alcaptonuria, eran una expresión extrema de la individualidad química del organismo. La verdadera amplitud de la diversidad genética se hizo evidente por primera vez cuando la electroforesis de extractos celulares (sin purificación enzimática previa) demostró la existencia de múltiples isoformas estructurales para muchas proteínas. La presencia de isoformas se debe a la existencia de múltiples variantes genéticas (alelos) de esta proteína en una población. Los alelos tienen una localización idéntica en los cromosomas homólogos.

La mayoría de los genes de todo organismo están representados por dos alelos, uno heredado del padre y el otro de la madre. Si ambos alelos son idénticos, entonces el organismo se considera homocigoto, si es diferente, heterocigoto.

Durante la evolución, surgieron diferentes alelos como resultado de mutaciones de un solo alelo predecesor; la mayoría de las veces se diferencian entre sí al reemplazar un nucleótido (mutación sin sentido). Normalmente, las proteínas codificadas por diferentes alelos de un mismo gen tienen las mismas propiedades funcionales, es decir, la sustitución de aminoácidos es neutra o casi neutra desde el punto de vista de la selección natural.

La presencia de ciertos alelos a menudo se juzga basándose en el análisis de la secuencia de aminoácidos de las proteínas correspondientes. Para muchos genes (por ejemplo, el gen de la cadena beta de globina), es posible aislar un alelo normal, el más común en la población, que ocurre con mucha más frecuencia que otros. A veces entre los alelos no hay ni uno solo que pueda considerarse normal. Un polimorfismo extremadamente alto es característico, por ejemplo, del gen de la apoproteína (a) y del gen de la cadena alfa de la haptoglobina. Un gen se considera polimórfico si su alelo más común ocurre en menos del 99% de las personas. Esta definición refleja sólo la prevalencia de diferentes alelos y no sus diferencias funcionales.

El concepto de polimorfismo se amplió con el descubrimiento de una extraordinaria variabilidad en las secuencias de ADN. En los genomas de diferentes personas, 1 de cada 100-200 pares de nucleótidos difiere; esto es consistente con heterocigosidad en 1 en 250 a 500 pb. Los métodos modernos permiten identificar sustituciones de un solo nucleótido en regiones codificantes que pueden no tener sentido o provocar cambios en la secuencia de aminoácidos. El polimorfismo del ADN es aún más pronunciado en regiones no codificantes del genoma, que tienen poco o ningún efecto sobre la expresión genética.

Además de la sustitución de nucleótidos individuales, el polimorfismo del ADN se basa en inserciones, eliminaciones y cambios en el número de repeticiones en tándem. Hay repeticiones en tándem que varían en número (largas) (ADN minisatélite) y repeticiones en tándem cortas (tetra, tri, di o mononucleótidos) (ADN microsatélite).

El alcance del polimorfismo del ADN es tal que existen millones de diferencias entre las secuencias de ADN de dos personas, a menos que sean gemelos idénticos. Estas diferencias se dividen en cuatro categorías amplias:

Fenotípicamente no expresado (por ejemplo, secciones de ADN polimórfico utilizadas para la identificación personal mediante métodos genéticos moleculares);

Causar diferencias fenotípicas (por ejemplo, en el color del cabello o la altura) pero no predisposición a enfermedades;

Desempeñar algún papel en la patogénesis de la enfermedad (por ejemplo, en enfermedades poligénicas);

Desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad (por ejemplo, con

Los polimorfismos no son una causa directa y obligatoria del desarrollo de la enfermedad, pero pueden provocar un mayor o menor riesgo de su desarrollo bajo la influencia de diversos factores externos.

Por tanto, en presencia de polimorfismos, informan sobre el mayor riesgo de desarrollar la enfermedad en portadores heterocigotos u homocigotos del polimorfismo. El riesgo de desarrollar la enfermedad se mide mediante el odds ratio (OR).
En Europa, se llevan a cabo oficialmente pruebas genéticas clínicas de mutaciones en los siguientes genes: FV (Leiden), F2 (protrombina), PAI-1, MTHFR.

Mutación Leiden 1691 G->A factor de coagulación V (F5)

Fisiología y genética. El factor de coagulación V o factor V de coagulación sanguínea es un cofactor proteico en la formación de trombina a partir de protrombina. El polimorfismo de Leiden G1691A (sustitución de aminoácidos Arg (R) -> Gln (Q) en la posición 506, también conocida como “mutación de Leiden” o “Leiden”) es un indicador del riesgo de desarrollar trombosis venosa. Se trata de una mutación puntual (de un solo nucleótido) del gen que codifica el factor V de coagulación que hace que la forma activa del factor V sea resistente a la acción degradante de una enzima reguladora especializada, la proteína C, lo que produce hipercoagulabilidad. En consecuencia, aumenta el riesgo de formación de coágulos sanguíneos. La prevalencia de la mutación en poblaciones de tipo europeo es del 2 al 6%.

Riesgo de trombosis venosa profunda(TGV): 7 veces mayor en portadores heterocigotos de la mutación de Leiden del gen F5 Arg506Gln y 80 veces mayor en homocigotos. Los factores adicionales que influyen en el desarrollo de la TVP se pueden dividir en 3 grupos.

A primero El grupo de factores incluye cambios en el estado hormonal:

El uso de anticonceptivos orales aumenta además el riesgo de desarrollar TVP 30 veces en heterocigotos y 100 veces en portadores homocigotos.

El embarazo aumenta 16 veces el riesgo de TVP.

La terapia de reemplazo hormonal aumenta los riesgos de 2 a 4 veces.

Co. segundo Un grupo de factores incluye daño vascular:

El cateterismo venoso central aumenta el riesgo de TVP entre 2 y 3 veces

Intervenciones quirúrgicas: 13 veces.

A tercero un grupo de factores incluye la inmovilidad: reposo en cama y vuelos largos. Aquí sólo se observa un aumento del riesgo, pero las estadísticas deberían ser más completas:

Las enfermedades infecciosas y el cáncer también aumentan el riesgo de desarrollar TVP. El riesgo de desarrollar un accidente cerebrovascular isquémico en mujeres de 18 a 49 años con la presencia de la mutación de Leiden aumenta 2,6 veces y cuando toman anticonceptivos orales aumenta 11,2 veces.

Datos clinicos. La presencia de la mutación de Leiden aumenta la probabilidad de desarrollar una serie de complicaciones en el embarazo:

Aborto espontáneo en las primeras etapas (el riesgo aumenta 3 veces),

Retraso en el desarrollo fetal

Toxicosis tardía (gestosis),

Insuficiencia fetoplacentaria.

Una mayor tendencia a la formación de trombos puede provocar tromboembolismo arterial, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular. La presencia de la mutación de Leiden aumenta el riesgo de trombosis venosa primaria y recurrente al menos de 3 a 6 veces.

Los siguientes ejemplos ilustran la conexión de la mutación con varios tipos de trombosis y otras enfermedades cardiovasculares.

Un estudio multicéntrico de 8 años de duración de más de 300 pacientes con tromboembolismo venoso (TEV) encontró un riesgo 3,7 veces mayor de TEV en presencia de la mutación de Leiden. En otro estudio, se estudió a pacientes con tromboembolismo venoso durante 68 meses. Durante este tiempo, el 14% de los pacientes experimentaron TEV recurrente. La mutación del factor V Leiden aumenta cuatro veces el riesgo de TEV recurrente. Para los pacientes con TEV con la mutación de Leiden, se recomienda una terapia anticoagulante más prolongada en comparación con los pacientes con factor V normal.
Cabe señalar que el riesgo de desarrollar trombosis venosa aumenta significativamente (aumento de 8 veces) si el paciente, además de la mutación del factor V Leiden, también tiene una mutación del polimorfismo T C677T del gen de la metiltetrahidrofolato reductasa.

Uno de las complicaciones más peligrosas Los anticonceptivos hormonales son la trombosis y el tromboembolismo. Muchas mujeres con tales complicaciones son portadoras heterocigotas de la mutación de Leiden (genotipo G/A). Mientras se toman anticonceptivos hormonales, el riesgo de trombosis aumenta de 6 a 9 veces. En mujeres que usan anticonceptivos hormonales y tienen una mutación homocigótica de Leiden (genotipo A/A), el riesgo de desarrollar trombosis de los senos cerebrales (TSC) aumenta más de 30 veces en comparación con las pacientes que no tienen esta mutación.

Se resumieron los datos finales del estudio Women's Health Initiative Estrogen Plus Progestin sobre la incidencia de trombosis venosa durante la terapia de reemplazo hormonal (TRH). El estudio incluyó a 16.608 mujeres posmenopáusicas de entre 50 y 79 años, seguidas de 1993 a 1998. dentro de 5 años. La presencia de la mutación de Leiden aumentó el riesgo de trombosis durante la terapia de reemplazo hormonal de estrógeno-progestina casi 7 veces en comparación con las mujeres sin esta mutación. La presencia de otras mutaciones genéticas (protrombina 20210A, metilentetrahidrofolato reductasa C677T, factor XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, factor V HR2) no afectó la asociación de TRH y el riesgo de trombosis venosa. Un análisis de más de diez estudios independientes mostró que entre los pacientes que sufrieron un infarto de miocardio antes de los 55 años, la prevalencia de la mutación de Leiden era notablemente mayor. El riesgo medio de desarrollar un infarto de miocardio aumenta 1,5 veces. Además, la mutación de Leiden provoca un aumento de 2,8 veces en el número de pacientes sin estenosis coronaria grave que desarrollan un infarto de miocardio.

Polimorfismo 20210 G->A protrombina

Fisiología y genética. La protrombina (factor de coagulación II o F2) es uno de los componentes principales del sistema de coagulación sanguínea. Durante la degradación enzimática de la protrombina, se forma trombina. Esta reacción es la primera etapa en la formación de coágulos de sangre. La mutación del gen de la protrombina G20210A se caracteriza por la sustitución del nucleótido de guanina (G) por el nucleótido de adenina (A) en la posición 20210. Debido al aumento de la expresión del gen mutante, el nivel de protrombina puede ser de una vez y media a dos veces más alto de lo normal. La mutación se hereda de forma autosómica dominante. Esto significa que la trombofilia se produce incluso en un portador heterocigoto del gen alterado (G/A).

Enfermedades tromboembólicas(TE) son causadas por trastornos en el sistema de coagulación de la sangre. Estos trastornos también conducen a enfermedades cardiovasculares. El genotipo G/A es un indicador del riesgo de desarrollar trombosis e infarto de miocardio. Cuando se produce trombosis, la mutación 20210A suele aparecer en combinación con la mutación de Leiden. El genotipo G/A en la posición 20210 del gen de la protrombina es un factor de riesgo de las mismas complicaciones asociadas con la mutación de Leiden.
El 2-3% de los representantes de la raza europea son portadores heterocigotos del gen.
El riesgo de desarrollar TVP en portadores del alelo mutante (A) del gen F2 aumenta 2,8 veces. La combinación de una mutación de protrombina con una mutación de Leiden aumenta aún más los riesgos.
Según las directrices para obstetras y ginecólogos (Reino Unido, 2000), el análisis genético clínico de FV y protrombina 20210 es apropiado debido a los diferentes riesgos de homocigotos y heterocigotos.

Los hay muy altos, altos y medios. grado de riesgo Trombosis venosa en mujeres embarazadas:

- Alto el grado de riesgo en mujeres con antecedentes individuales y familiares de trombosis y homocigotas para la mutación de Leiden, la mutación de protrombina G20210A o una combinación de estas mutaciones. Estas pacientes están indicadas para el tratamiento anticoagulante con heparinas de bajo peso molecular desde principios hasta mediados del segundo trimestre.

- Promedio el grado de riesgo en mujeres con antecedentes familiares de trombosis y heterocigotas para la mutación de Leiden o la mutación G20210A, en este caso no está indicada la terapia anticoagulante.

Indicaciones para el análisis. Infarto de miocardio, niveles elevados de protrombina en sangre, antecedentes de enfermedades tromboembólicas, edad avanzada del paciente, aborto espontáneo, insuficiencia fetoplacentaria, muerte fetal intrauterina, toxicosis, retraso del crecimiento fetal, desprendimiento de placenta, pacientes que se preparan para operaciones abdominales importantes (fibromas uterinos, cesárea , quistes ováricos, etc.), fumar.

Datos clinicos. Un estudio de 500 pacientes con infarto de miocardio y 500 donantes sanos mostró un aumento de más de cinco veces en el riesgo de infarto de miocardio en pacientes con el genotipo 20210A menores de 51 años. El análisis genético de un grupo de pacientes con el primer infarto de miocardio (de 18 a 44 años) mostró que la variante 20210A es cuatro veces más común en comparación con el grupo sano, lo que corresponde a un riesgo 4 veces mayor de sufrir un ataque cardíaco. La probabilidad de sufrir un ataque cardíaco era especialmente alta si se tenían otros factores de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, fumar en presencia del genotipo 20210A aumenta más de 40 veces el riesgo de infarto de miocardio. La mutación 20210A es un factor de riesgo importante de infarto de miocardio temprano.

En un estudio de pacientes con antecedentes familiares de trombosis venosa y un grupo de control de donantes sanos, se descubrió que la mutación 20210A aumentaba tres veces el riesgo de trombosis venosa. El riesgo de trombosis aumenta para todas las edades y para ambos sexos. Este estudio también confirmó un vínculo directo entre la presencia de la mutación 20210A y el aumento de los niveles de protrombina en la sangre.

En los hospitales terapéuticos, donde predominan los pacientes con enfermedades cardiovasculares, la TE en forma de embolia pulmonar ocurre en el 15-30% de los casos. En muchos casos, los TE son la causa directa de muerte, especialmente en pacientes postoperatorios y pacientes con cáncer. Se ha establecido que entre los pacientes con cáncer en presencia de TE, la mortalidad aumenta varias veces, mientras que el número de TE supera el promedio estadístico. Es posible que sea necesario buscar las razones del aumento de TE en pacientes con cáncer en la terapia administrada, que es incompatible con la predisposición genética del paciente. Esto no sólo se aplica a los pacientes con cáncer. Según los informes post mortem, el 60% de los pacientes que mueren en los hospitales generales presentan signos de enfermedad tromboembólica.

El conocimiento de las características genotípicas del paciente permitirá no sólo evaluar el riesgo de desarrollar enfermedades potencialmente mortales, sino también determinar correctamente los métodos para su prevención y tratamiento, así como la posibilidad de utilizar determinados medicamentos.

Variante termolábil A222V (677 C->T) de metilenetetrahidrofolato reductasa

Fisiología y genética. La metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR) desempeña un papel clave en el metabolismo del folato. La enzima cataliza la reducción de 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato. Esta última es la forma activa del ácido fólico necesaria para la formación de metionina a partir de homocisteína y luego S-adenosilmetionina, que desempeña un papel clave en el proceso de metilación del ADN. La deficiencia de MTHFR contribuye no sólo a efectos teratogénicos (dañinos para el feto) sino también mutagénicos (dañinos para el ADN). En este caso, muchos genes celulares, incluidos los oncogenes, se inactivan. Ésta es una de las razones por las que los oncólogos se han interesado en las variantes genéticas de MTHFR. El aminoácido homocisteína es un producto intermedio del proceso de síntesis de metionina. Las alteraciones de la enzima MTHFR provocan una acumulación excesiva de homocisteína en el plasma sanguíneo: hiperhomocisteinemia.

El gen MTHFR está localizado en el cromosoma 1p36.3. Se conocen alrededor de dos docenas de mutaciones de este gen que alteran la función de la enzima. La mutación más estudiada es una variante en la que el nucleótido citosina (C) en la posición 677 es reemplazado por timidina (T), lo que resulta en el reemplazo del residuo de aminoácido alanina por un residuo de valina (posición 222) en el sitio de unión del folato. . Este polimorfismo MTHR se denomina mutación C677T. Los individuos homocigotos para esta mutación (genotipo T/T) exhiben termolabilidad de MTHFR y una disminución en la actividad enzimática a aproximadamente el 35% del valor promedio. En general, entre la población mundial, la mutación 677T del gen MTHFR está bastante extendida entre los representantes de la raza europea (caucásica). Se estudiaron las frecuencias de dos mutaciones principales (C677T y A1298C) entre representantes de la población estadounidense. La presencia del homocigoto T/T se demostró en el 10-16% de los europeos y el 10% de las personas de origen español, y el 56 y el 52% de los individuos examinados eran portadores heterocigotos de este gen, respectivamente, es decir. la presencia de la variante 677T (genotipos C/T o T/T) se observó en el 62-72% de los casos. Se encontraron resultados similares en muestras de población europea. El polimorfismo C677T se asocia con al menos cuatro grupos de enfermedades multifactoriales: enfermedades cardiovasculares, defectos fetales, adenoma colorrectal y cáncer de mama y de ovario.

Indicaciones para el análisis. Aumento de los niveles de homocisteína en sangre (hiperhomocisteinemia), enfermedades cardiovasculares (en particular, enfermedad coronaria (CHD) e infarto de miocardio), aterosclerosis, aterotrombosis. Síndrome antifosfolípido. Quimioterapia contra el cáncer antes o durante el embarazo. Predisposición familiar a complicaciones del embarazo que conducen a malformaciones congénitas: defectos del sistema nervioso fetal, anencefalia, deformidades del esqueleto facial (paladar hendido, labio hendido), muerte fetal prenatal. Poliposis intestinal, adenoma colorrectal por consumo de alcohol, cáncer de recto. Predisposición familiar al cáncer, presencia de mutaciones en el gen BRCA. Displasia cervical, especialmente en combinación con infecciones por papilovirus.

Datos clinicos. Los defectos en este gen a menudo conducen a diversas enfermedades con una amplia gama de síntomas clínicos: retrasos en el desarrollo físico y mental, muerte prenatal o defecto fetal, enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas, diabetes, cáncer y otras. Las portadoras de heterocigotos C/T experimentan una deficiencia de ácido fólico durante el embarazo, lo que puede provocar defectos en el desarrollo del tubo neural en el feto. Fumar aumenta el efecto de la mutación. Los portadores de dos alelos T/T (estado homocigoto) tienen un riesgo particularmente alto de desarrollar efectos secundarios cuando toman medicamentos utilizados en la quimioterapia contra el cáncer.

La hiperhomocisteinemia (HH) es un factor de riesgo independiente de aterosclerosis y aterotrombosis (independiente de hiperlipidemia, hipertensión, diabetes mellitus, etc.). Se ha establecido que el 10% del riesgo de desarrollar aterosclerosis coronaria se debe a un aumento del nivel de homocisteína en el plasma sanguíneo. En un estudio de un grupo de pacientes con HH y un grupo de donantes sanos, la forma homocigótica 677T se encontró en el 73% de los pacientes con HH y solo en el 10% de los donantes sanos. La presencia de la forma homocigótica 677T aumenta casi 10 veces el riesgo de HH. Los pacientes con HH también tenían niveles más bajos de ácido fólico y vitamina B12, consumían más café y fumaban con más frecuencia que los donantes sanos. Los niveles normales de homocisteína son de 5 a 15 µmol/l, los niveles moderadamente elevados son de 15 a 30 µmol/l. En la HH grave, es posible un aumento de 40 veces en los niveles de homocisteína. Los investigadores atribuyen la causa de las formas graves de HH a otras mutaciones y factores: la mutación homocigótica del gen Cb S, las más comunes son I278T y G307S, aunque la frecuencia de su manifestación varía mucho en diferentes países, y mucho menos las causas de las formas graves. Los HH son el genotipo T/T de MTHFR, la deficiencia de metionina sintetasa y la actividad alterada de la metionina sintetasa debido a trastornos genéticos del metabolismo de la vitamina B12. La corrección de HH se puede llevar a cabo suministrando cofactores necesarios para el metabolismo de la homocisteína (ácido fólico, vitaminas B12, B1 y B6 (características de la terapia vitamínica HH). En portadores del genotipo T/T MTHFR, con ingesta óptima de folato , los niveles de homocisteína aumentan moderadamente (hasta un 50%). Aunque en la HH grave, se sabe que la combinación de 2,5 mg de ácido fólico, 25 mg de vitamina B6 y 250 mcg de vitamina B12 al día reduce la progresión de la aterosclerosis (medida en placa carotídea), pero aún está por confirmar si la terapia reductora de homocisteína previene complicaciones vasculares significativas en personas con HS moderada.

La importancia del problema del GG queda indicada por el hecho de que el Departamento de Salud de Estados Unidos recomendó en 1992 que las mujeres que pudieran quedar embarazadas tomaran 400 mcg de ácido fólico al día. La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. exige que los cereales estén fortificados con ácido fólico en concentraciones que puedan proporcionar 100 mcg adicionales por día. Sin embargo, la dosis diaria de ácido fólico necesaria para reducir al máximo los niveles de homocisteína es de 400 mcg, lo que significa que pueden estar justificadas dosis más altas de suplementos dietéticos de ácido fólico.

La patogénesis de los defectos congénitos del tubo neural incluye, en particular, factores genéticos y dietéticos. En un estudio realizado con 40 niños del sur de Italia con un defecto congénito del tubo neural y donantes sanos, se demostró que el genotipo 677C en estado homocigoto (C/C) duplica el riesgo de desarrollar defectos, mientras que el mutante El homocigoto T/T corresponde a una reducción del riesgo de casi diez veces. En un estudio de una muestra de la población irlandesa (395 pacientes y 848 sanos), se encontró que la aparición de la variante T aumentaba en pacientes con un defecto congénito del tubo neural. Es difícil decir si los resultados contrastantes de los estudios se deben a cambios poblacionales o si no se tienen en cuenta otros factores de riesgo. Por tanto, aún no es posible determinar si la variante T es un factor protector o, por el contrario, patogénico de esta enfermedad. Se observó un aumento en la frecuencia del genotipo 677T no solo con la toxicosis tardía (preeclampsia), sino también con otras complicaciones del embarazo (desprendimiento de placenta, restricción del crecimiento fetal, muerte fetal prenatal). La combinación de la mutación 677T con otros factores de riesgo conduce a una mayor probabilidad de aborto espontáneo prematuro. Al examinar la relación entre la mutación 677T y la enfermedad cardiovascular, se encontró que la mutación homocigótica 677T es mucho más común en pacientes con enfermedad cardiovascular que en donantes sanos. En pacientes jóvenes con isquemia arterial, el T/T homocigoto es 1,2 veces más común.

Un análisis estadístico de 40 estudios independientes (metanálisis) de pacientes con enfermedad de las arterias coronarias, que resumieron datos de 11.162 pacientes y 12.758 donantes sanos, mostró un aumento de 1,16 veces en el riesgo de desarrollar enfermedad de las arterias coronarias en presencia de un T/ T homocigoto. El bajo grado de riesgo está asociado a la heterogeneidad de las muestras de población analizadas. Cuando se estudian muestras de población homogéneas (estudios individuales en lugar de metanálisis), las estimaciones de riesgo son significativamente mayores. Así, la diferencia en la frecuencia de aparición de homocigotos T/T entre pacientes y donantes sanos correspondió a un aumento de 3 veces en el riesgo de enfermedades cardiovasculares a una edad temprana. La presencia de la mutación 677T en el gen MTHFR en pacientes con síndrome antifosfolípido se correlaciona con el curso recurrente de la trombosis.

Se ha identificado una relación definida, aunque compleja, entre las variantes de MTHFR y el desarrollo de afecciones precancerosas y cancerosas de la región colorrectal. Se realizó un estudio en un gran grupo de pacientes con poliposis de colon. Se determinaron los niveles de folato en los glóbulos rojos, junto con una evaluación del genotipo MTHFR C/T. Resultados anteriores mostraron una asociación entre los niveles bajos de folato y el riesgo de desarrollar adenomatosis. El análisis multivariado mostró que el tabaquismo, el nivel de folato y el genotipo MTHFR eran componentes importantes del alto riesgo de adenomatosis. Este riesgo resultó ser muy alto en individuos con niveles bajos de folato y portadores del alelo 677T en forma homocigótica o heterocigótica. Estos datos mostraron una fuerte interacción entre factores dietéticos y genéticos en el desarrollo de condiciones precancerosas.

Suposiciones similares hicieron los científicos que examinaron una gran cohorte de pacientes con cáncer de colon y mostraron una relación significativa entre el riesgo de desarrollar cáncer, la edad de los pacientes, la deficiencia de folato relacionada con la edad y el genotipo T/T de MTHFR. Un estudio de 379 pacientes con adenoma colorrectal y 726 donantes sanos mostró que los hombres portadores del genotipo T/T que consumían mucho alcohol tenían un riesgo 3,5 veces mayor de desarrollar adenoma. Sin embargo, algunos investigadores creen que sin el consumo de alcohol como factor de riesgo, la mutación 677T es un factor protector.

Así, un estudio de pacientes con cáncer colorrectal proximal demostró que la presencia de un homocigoto T/T en un paciente conduce a una reducción de 2,8 veces en el riesgo de desarrollar cáncer colorrectal. Estos hallazgos requieren pruebas en otras poblaciones. Lo más probable es que la importancia de un MTHFR mutante poco activo pueda considerarse agravante en el contexto de otros factores de riesgo enumerados, ya que este defecto genético puede reducir la estabilidad del genoma debido a la hipometilación del ADN. El polimorfismo C677T afecta la eficacia de la quimioterapia contra el cáncer. El fluorouracilo se usa ampliamente para la quimioterapia del cáncer colorrectal. La probabilidad de una dinámica positiva en respuesta a la quimioterapia para el adenocarcinoma colorrectal si el paciente tenía el genotipo 677T aumentó casi tres veces. Los resultados sugieren que el genotipado del polimorfismo C677T permitirá el desarrollo de cursos de quimioterapia más eficaces. Sin embargo, un estudio de muestras pequeñas (hasta 50) de pacientes con cáncer de mama mostró que en presencia de un homocigoto T/T, el riesgo de desarrollar efectos secundarios al usar metotrexato (un antimetabolito cuya acción está asociada con la inhibición de la actividad de la enzima MTHFR) aumenta diez veces.

Existen pocos estudios del genotipo MTHFR en cánceres ginecológicos. El polimorfismo C677T del gen MTHFR se estudió en un gran grupo de mujeres judías con cáncer de mama y de ovario, incluidas formas hereditarias asociadas con mutaciones del gen BRCA. Con un trasfondo genético tan desfavorable, la presencia del genotipo T/T en los pacientes resultó ser un factor importante en el agravamiento de la enfermedad. La frecuencia del genotipo T/T fue 2 veces mayor (33% versus 17%, P = 0,0026) entre las mujeres con cáncer de mama bilateral y cáncer de ovario, en comparación con el grupo principal de pacientes. Las mujeres con el genotipo heterocigoto C/T tenían el doble de riesgo de cáncer, y en pacientes con el genotipo homocigoto T/T, el riesgo era tres veces mayor que en el grupo de control. Al mismo tiempo, la ingesta reducida de folato en la dieta aumentó el riesgo genético hasta cinco veces en comparación con los controles. Los autores también confirmaron el hecho de que la infección por VPH (virus del papiloma) en los pacientes es el factor de riesgo más importante para el desarrollo de displasia cervical. Al mismo tiempo, se destaca la importancia especial de la combinación de la infección por VPH con la variante T/T de MTHFR.

Polimorfismo Arg353Gln (10976 G->A) factor de coagulación VII (F7)

Fisiología y genética. En estado activo, el factor VII interactúa con el factor III, lo que conduce a la activación de los factores IX y X del sistema de coagulación sanguínea, es decir, el factor VII de coagulación participa en la formación de un coágulo sanguíneo. La variante 353Gln (10976A) conduce a una disminución en la productividad (expresión) del gen del factor VII y es un factor protector en el desarrollo de trombosis e infarto de miocardio. La prevalencia de esta variante en las poblaciones europeas es del 10-20%.

Indicaciones para el análisis. Riesgo de infarto de miocardio y desenlace fatal por infarto de miocardio, nivel de factor VII de coagulación en sangre, antecedentes de enfermedades tromboembólicas.

Datos clinicos. Los niveles elevados de factor VII de coagulación en la sangre se han asociado con un mayor riesgo de muerte por infarto de miocardio. Los datos presentados sobre la importancia clínica de la mutación están confirmados por estudios en otras poblaciones europeas. En particular, la presencia de la variante 10976A se asoció con un riesgo reducido de infarto de miocardio mortal.

En un estudio de pacientes con estenosis de la arteria coronaria e infarto de miocardio, se encontró que la presencia de la mutación 10976A conduce a una disminución del 30% en el nivel de factor VII en la sangre y una disminución del doble en el riesgo de infarto de miocardio. , incluso en presencia de aterosclerosis coronaria significativa.

En el grupo de pacientes que no sufrieron infarto de miocardio, se observó una mayor incidencia de los genotipos heterocigotos y homocigotos 10976A, G/A y G/G, respectivamente.

Polimorfismo - -455 G->A fibrinógeno

Fisiología y genética. Cuando los vasos sanguíneos se dañan, el fibrinógeno se convierte en fibrina, el componente principal de los coágulos sanguíneos (trombos). La mutación -455A del fibrinógeno beta (FGB) se acompaña de un aumento del rendimiento (expresión) del gen, lo que conduce a un aumento de los niveles de fibrinógeno en la sangre y aumenta la probabilidad de formación de coágulos sanguíneos. La prevalencia de esta variante en las poblaciones europeas es del 5-10%.

Indicaciones de análisis.. Niveles elevados de fibrinógeno plasmático, presión arterial alta, antecedentes de enfermedades tromboembólicas, accidente cerebrovascular.

Datos clinicos. Una mayor tendencia a formar coágulos sanguíneos puede provocar trombosis y enfermedades cardiovasculares. El nivel de fibrinógeno en la sangre está determinado por una serie de factores, incluidos los medicamentos, el tabaquismo, la ingesta de alcohol y el peso corporal. Sin embargo, tanto el genotipo G como el A corresponden a una diferencia notable en los niveles de fibrinógeno en sangre (10-30% según diversos estudios).

En un estudio de un grupo de donantes sanos, se descubrió que la mutación -455A conduce a niveles elevados de fibrinógeno en la sangre. El estudio a gran escala EUROSTROKE encontró que el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) aumenta de 2 a 3 veces al aumentar los niveles de fibrinógeno en sangre. El riesgo aumenta aún más con la presión arterial sistólica elevada (>160 mmHg). Estos datos están confirmados por estudios de poblaciones no europeas.

Con presión arterial alta, la presencia del genotipo -455A aumenta el riesgo de accidente cerebrovascular isquémico.

Los pacientes con accidente cerebrovascular con genotipo -455A se caracterizan por lesiones multifocales: pueden tener tres o más infartos vasculares cerebrales lacunares; en promedio, el riesgo de accidente cerebrovascular aumenta 2,6 veces.

Con presión arterial elevada en pacientes con la mutación, el riesgo de accidente cerebrovascular multifocal aumenta más de 4 veces (Finlandia).

Polimorfismo - IIeMet (66 a-g) Mutación de la metionina sintetasa reductasa

Fisiología y genética. El gen MTRR codifica la enzima metionina sintasa reductasa (MSR), que participa en una gran cantidad de reacciones bioquímicas asociadas con la transferencia de grupos metilo. Una de las funciones de MCP es la conversión inversa de homocisteína en metionina. La vitamina B12 (cobalamina) interviene como cofactor en esta reacción.

El polimorfismo I22M A->G está asociado con una sustitución de aminoácidos en la molécula de la enzima MCP. Como resultado de este reemplazo, la actividad funcional de la enzima disminuye, lo que conduce a un mayor riesgo de trastornos del desarrollo fetal: defectos del tubo neural. El efecto del polimorfismo se ve agravado por la deficiencia de vitamina B12. Cuando el polimorfismo I22M A->G en el gen MTRR se combina con el polimorfismo 677C->T en el gen MTHFR, el riesgo aumenta.

El polimorfismo I22M A->G en el gen MTRR también aumenta la hiperhomocisteinemia causada por el polimorfismo 677C->T en el gen MTHFR. El polimorfismo A66G (Ile22Met) en el gen MTRR en las variantes heterocigótica (AG) y homocigótica (GG) aumenta significativamente las concentraciones de homocisteína solo cuando se combina con el genotipo MTHFR 677TT.

El polimorfismo MTRR 66 A-G aumenta 2,57 veces el riesgo de tener un hijo con síndrome de Down. La combinación de polimorfismos en los genes MTHFR y MTRR aumenta este riesgo hasta el 4,08%.

Polimorfismo: mutación 1 del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI) 675 5G/4G

Fisiología y genética.. Esta proteína (también conocida como SERPINE1 y PAI-1) es uno de los componentes principales del sistema trombolítico plasminógeno-plasmina. PAI-1 inhibe los activadores del plasminógeno tisular y uroquinasa. En consecuencia, PAI-1 juega un papel importante en la determinación de la susceptibilidad a las enfermedades cardiovasculares. La variante homocigótica 4G del polimorfismo -675 4G/5G es un factor de riesgo para el desarrollo de trombosis e infarto de miocardio. La prevalencia de la forma homocigótica de esta variante en poblaciones caucásicas es del 5 al 8%. El gen PAI-1 se diferencia de todos los genes humanos conocidos por su máxima respuesta al estrés. La asociación del alelo mutante 4G con un mayor riesgo de TVP se ha analizado en muchos estudios, pero sus resultados son inconsistentes.

Según investigadores rusos (San Petersburgo), el riesgo de desarrollar trombosis cerebral aumentó 6 veces en personas con antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares en presencia del alelo 4G. Se ha demostrado una asociación entre la portación del polimorfismo 4G y el aborto espontáneo recurrente.

Aspectos clínicos. La variante 4G da como resultado una mayor expresión genética y, por lo tanto, mayores niveles de PAI-1 en la sangre. En consecuencia, el sistema trombolítico se inhibe y aumenta el riesgo de trombosis.

En un estudio de grandes muestras de población (357 pacientes y 281 donantes sanos), se encontró que la variante 4G/4G aumenta el riesgo de trombosis en una media de 1,7 veces. El mayor riesgo fue mucho mayor para los subgrupos de pacientes con trombosis de la vena porta y trombosis visceral. Sin embargo, no se encontraron correlaciones estadísticamente significativas para los subgrupos de pacientes con trombosis venosa profunda, trombosis cerebral o retiniana. La variante 4G se ha asociado con un mayor riesgo de infarto de miocardio. En presencia de la variante 4G en PAI-1 y L33P en el gen ITGB3, el riesgo promedio de desarrollar infarto de miocardio aumentó 4,5 veces; en los hombres, el riesgo aumentó 6 veces en presencia de estas dos variantes.

Un estudio de 1179 donantes sanos y sus parientes cercanos mostró que la variante 4G está asociada con antecedentes familiares de enfermedad de las arterias coronarias y/o del corazón. En este estudio de una gran muestra de población, el aumento promedio del riesgo en presencia de homocigotos fue de 1,6 veces. Las variantes del polimorfismo 4G/5G se correlacionan particularmente fuertemente con los niveles sanguíneos medios de PAI-1 en presencia de obesidad. Se ha sugerido que el efecto de la variante 4G está relacionado con la obesidad central más que con la periférica. Dado que los pacientes con obesidad central tienen un riesgo especial de sufrir enfermedades cardiovasculares, el efecto de los polimorfismos en los niveles de PAI-1 en sangre puede provocar un aumento adicional del riesgo.

Indicaciones de análisis. polimorfismo. Trombosis de la vena porta, trombosis visceral, infarto de miocardio, antecedentes familiares de infarto de miocardio, enfermedad de las arterias coronarias/corazón, nivel de PAI-1 en sangre, obesidad.

La diversidad genética o polimorfismo genético es la diversidad de poblaciones según rasgos o marcadores de naturaleza genética. Uno de los tipos de biodiversidad. La diversidad genética es un componente importante de las características genéticas de una población, grupo de poblaciones o especies. La diversidad genética, dependiendo de la elección de los marcadores genéticos considerados, se caracteriza por varios parámetros mensurables:

1. Heterocigosidad media.

2. Número de alelos por locus.

3. Distancia genética (para evaluar la diversidad genética interpoblacional).

El polimorfismo ocurre:

Cromosómico;

Transición;

Equilibrado.

El polimorfismo genético ocurre cuando un gen está representado por más de un alelo. Un ejemplo son los sistemas de grupos sanguíneos.

Polimorfismo cromosómico: existen diferencias entre individuos en cromosomas individuales. Este es el resultado de aberraciones cromosómicas. Hay diferencias en las regiones heterocromáticas. Si los cambios no tienen consecuencias patológicas (polimorfismo cromosómico), la naturaleza de las mutaciones es neutral.

El polimorfismo de transición es la sustitución de un alelo antiguo en una población por uno nuevo, que es más útil en determinadas condiciones. Los humanos tienen un gen de haptoglobina: Hp1f, Hp 2fs. El alelo antiguo es Hp1f, el alelo nuevo es Hp2fs. HP forma un complejo con la hemoglobina y provoca la adhesión de los glóbulos rojos en la fase aguda de las enfermedades.

El polimorfismo equilibrado ocurre cuando ninguno de los genotipos recibe ventaja y la selección natural favorece la diversidad.

Todas las formas de polimorfismo están muy extendidas en la naturaleza en poblaciones de todos los organismos. En las poblaciones de organismos que se reproducen sexualmente siempre existe polimorfismo.

Los animales invertebrados son más polimórficos que los vertebrados. Cuanto más polimórfica es una población, más plástica evolutivamente es. En una población, grandes conjuntos de alelos no tienen la máxima aptitud en un lugar determinado en un momento determinado. Estas reservas se encuentran en pequeñas cantidades y en estado heterocigoto. Después de cambios en las condiciones de vida, pueden volverse útiles y comenzar a acumularse: polimorfismo de transición. Las grandes reservas genéticas ayudan a las poblaciones a responder a su entorno. Uno de los mecanismos que mantienen la diversidad es la superioridad de los heterocigotos. Con dominio completo no hay manifestación, con dominio incompleto se observa heterosis. En una población, la selección mantiene una estructura heterocigótica genéticamente inestable, y dicha población contiene 3 tipos de individuos (AA, Aa, aa). Como resultado de la selección natural, se produce la muerte genética, reduciendo el potencial reproductivo de la población. La población está cayendo. Por tanto, la muerte genética es una carga para la población. También se le llama carga genética.

La carga genética forma parte de la variabilidad hereditaria de una población, la cual determina el surgimiento de individuos menos aptos que son sujetos a una muerte selectiva como resultado de la selección natural.

Hay 3 tipos de carga genética.

1. Mutación.

2. Segregación.

3. Sustitucional.

Cada tipo de carga genética se correlaciona con un determinado tipo de selección natural.

La carga genética de mutación es un efecto secundario del proceso de mutación. La selección natural estabilizadora elimina mutaciones dañinas de una población.

La carga genética de segregación es característica de poblaciones que aprovechan los heterocigotos. Se eliminan los individuos homocigotos menos adaptados. Si ambos homocigotos son letales, la mitad de la descendencia muere.

Carga genética sustitutiva: el alelo antiguo se reemplaza por uno nuevo. Corresponde a la forma impulsora de la selección natural y al polimorfismo transicional.

El polimorfismo genético crea todas las condiciones para una evolución continua. Cuando aparece un nuevo factor en el medio ambiente, la población es capaz de adaptarse a nuevas condiciones. Por ejemplo, la resistencia de los insectos a diversos tipos de insecticidas.

La variabilidad genética limitada a una especie (Homo sapiens en nuestro caso) se denomina polimorfismo genético (GP).

Los genomas de todas las personas, a excepción de los gemelos idénticos, son diferentes.

Las pronunciadas diferencias poblacionales, étnicas y, lo más importante, individuales en los genomas, tanto en su parte semántica (exones) como en sus secuencias no codificantes (espacios intergénicos, intrones, etc.), son causadas por diversas mutaciones que conducen a HP. Este último suele definirse como un rasgo mendeliano que se presenta en una población en al menos 2 variantes con una frecuencia de al menos el 1% para cada una. El estudio de los GP es la tarea principal del programa de rápido crecimiento “Diversidad Genética Humana” (ver Tabla 1.1).

La GP puede ser cualitativa, cuando ocurren sustituciones de nucleótidos, o cuantitativa, cuando varía el número de repeticiones de nucleótidos de diferentes longitudes en el ADN. Ambos tipos de GP se encuentran tanto en secuencias sensoriales (codificadoras de proteínas) como extragénicas de la molécula de ADN.

La GP de alta calidad está representada predominantemente por sustituciones de un solo nucleótido, el llamado polimorfismo de un solo nucleótido (SNP). Este es el médico de cabecera más común. Ya el primer estudio comparativo de genomas en representantes de diferentes razas y grupos étnicos mostró no solo la profunda relación genética de todas las personas (similitud genómica - 99,9%), sino que también permitió obtener información valiosa sobre el origen del hombre, las rutas de su asentamiento en el planeta, y los caminos de la etnogénesis. Resolver muchos problemas de genogeografía, orígenes humanos, evolución del genoma en filogenia y etnogénesis: esta es la gama de problemas fundamentales que enfrenta este campo en rápido desarrollo.

La GP cuantitativa está representada por variaciones en el número de repeticiones en tándem (STR - Repeticiones cortas en tándem) en forma de 1-2 nucleótidos (ADN microsatélite) o 3-4 o más nucleótidos por unidad central (repetida). Este es el llamado ADN minisatélite. Finalmente, las repeticiones de ADN pueden tener una gran longitud y una estructura interna variable en la composición de nucleótidos: las llamadas VNTR (número variable de repeticiones en tándem).

Como regla general, la GP cuantitativa se refiere a regiones del genoma no codificantes (codificantes) sin sentido. Las únicas excepciones son las repeticiones de trinucleótidos. La mayoría de las veces se trata de CAG (citosina-adenina-guanina), un triplete que codifica el ácido glutámico. También pueden aparecer en las secuencias codificantes de varios genes estructurales. En particular, estos GP son característicos de los genes de la “enfermedad de expansión” (véase el Capítulo 3). En estos casos, al alcanzar un cierto número de copias de la repetición del trinucleótido (polinucleótido), los GP dejan de ser funcionalmente neutrales y se manifiestan como un tipo especial de las llamadas "mutaciones dinámicas". Estos últimos son especialmente característicos de un gran grupo de enfermedades neurodegenerativas (corea de Huntington, enfermedad de Kennedy, ataxia espinocerebelosa, etc.). Los rasgos clínicos característicos de tales enfermedades son: manifestación tardía, efecto de anticipación (aumento de la gravedad de la enfermedad en las generaciones posteriores), falta de métodos de tratamiento eficaces (ver Capítulo 3).

Todas las personas que habitan hoy nuestro planeta son verdaderamente hermanos y hermanas genéticamente. Además, la variabilidad interindividual, incluso al secuenciar genes de representantes de las razas blanca, amarilla y negra, no superó el 0,1% y se debe principalmente a sustituciones de un solo nucleótido, SNP (polimorfismos de un solo nucleótido). Estas sustituciones son muy numerosas y ocurren cada 250 a 400 pb. Su número total en el genoma se estima entre 10 y 13 millones (Tabla 1.2). Se supone que aproximadamente la mitad de todos los SNP (5 millones) se encuentran en la parte sentido (expresada) del genoma. Son estas sustituciones las que resultan especialmente importantes para el diagnóstico molecular de enfermedades hereditarias. Desempeñan un papel importante en la GP humana.

Hoy en día es bien sabido que el polimorfismo es característico de casi todos los genes humanos. Además, se ha establecido que tiene una marcada especificidad étnica y poblacional. Esta característica permite el uso generalizado de marcadores de genes polimórficos en estudios étnicos y de población. El polimorfismo que afecta a las partes semánticas de los genes conduce a menudo a la sustitución de aminoácidos y a la aparición de proteínas con nuevas propiedades funcionales. Las sustituciones o repeticiones de nucleótidos en las regiones reguladoras (promotoras) de los genes pueden tener un impacto significativo en la actividad de expresión de los genes. Los cambios genéticos polimórficos heredados juegan un papel decisivo en la determinación del perfil bioquímico único de cada persona, al evaluar su predisposición hereditaria a diversas enfermedades multifactoriales (multifactoriales) comunes. El estudio de los aspectos médicos de la HP constituye la base conceptual y metodológica de la medicina predictiva (ver 1.2.5).

Como han demostrado los estudios de los últimos años, las sustituciones de un solo nucleótido (SNP) y las repeticiones cortas de mono, di y trinucleótidos en tándem son las variantes dominantes, pero de ninguna manera las únicas, del polimorfismo en el genoma humano. Recientemente se informó que alrededor del 12% de todos los genes humanos están presentes en más de dos copias. Por lo tanto, es probable que las diferencias reales entre los genomas de diferentes personas superen significativamente el 0,1% postulado anteriormente. En base a esto, actualmente se cree que la proximidad de genomas no relacionados no es del 99,9%, como se pensaba anteriormente, sino aproximadamente igual al 99,0%. Particularmente sorprendente fue el hecho de que no sólo el número de copias de genes individuales, sino también fragmentos completos de cromosomas con tamaños de 0,65 a 1,3 megabases (1 Mgb = 10 6 pb) pueden variar en el genoma. En los últimos años, utilizando el método de hibridación genómica comparativa en chips que contienen sondas de ADN correspondientes a todo el genoma humano, se han obtenido datos sorprendentes que demuestran el polimorfismo de genomas individuales en fragmentos de ADN grandes (5-20 Mgb). Este polimorfismo se llama variación del número de copias y actualmente se está estudiando activamente su contribución a la patología humana.

Según datos modernos, el polimorfismo cuantitativo en el genoma humano está mucho más extendido de lo que se pensaba; La principal variante cualitativa del polimorfismo son las sustituciones de un solo nucleótido: SNP.

1.2.З.1. Proyecto Internacional “Genoma Haploide” (HapMar)

Un papel decisivo en el estudio del polimorfismo genómico corresponde al proyecto internacional para el estudio del genoma haploide humano - "Haploid Map" - HapMap.

El proyecto se lanzó por iniciativa del Instituto de Investigación del Genoma Humano (EE. UU.) en 2002. El proyecto fue implementado por 200 investigadores de 6 países (EE. UU., Reino Unido, Canadá, Japón, China, Nigeria), que formaron un consorcio científico. El objetivo del proyecto es obtener un mapa genético de la próxima generación, que debería basarse en la distribución de sustituciones de un solo nucleótido (SNP) en el conjunto haploide de los 23 cromosomas humanos.

La esencia del proyecto es que al analizar la distribución de SNP (SNP) ya conocidos en individuos de varias generaciones, los SNP vecinos o ubicados muy cerca en el ADN de un cromosoma se heredan en bloques. Tal bloque SNP es un haplotipo: un conjunto alélico de varios loci ubicados en el mismo cromosoma (de ahí el nombre del proyecto HapMar). En este caso, cada uno de los SNP mapeados actúa como un marcador molecular independiente. Sin embargo, para crear un mapa de SNP de todo el genoma, es importante que el vínculo genético entre dos SNP vecinos sea altamente confiable. A partir de la vinculación de dichos marcadores SNP con el rasgo estudiado (enfermedad, síntoma), se determinan los sitios de localización más probables de genes candidatos, cuyas mutaciones (polimorfismo) están asociadas con una enfermedad multifactorial particular. Normalmente, se seleccionan para el mapeo varios SNP que están estrechamente vinculados a un rasgo mendeliano ya conocido. Estos SNP bien caracterizados con una frecuencia de alelos raros de al menos el 5 % se denominan SNP marcadores (tagSNP). Se espera que, en última instancia, de los aproximadamente 10 millones de SNP presentes en el genoma de cada persona, sólo se seleccionen unos 500.000 tagSNP durante el proyecto.

Pero este número es suficiente para cubrir todo el genoma humano con el mapa OZ. Naturalmente, la saturación gradual del genoma con marcadores moleculares puntuales, convenientes para el análisis de todo el genoma, abre grandes perspectivas para mapear muchos genes aún desconocidos, cuyas variantes alélicas están asociadas (vinculadas) con diversas enfermedades graves.

La primera etapa del proyecto NarMar, valorada en 138 millones de dólares, se completó en octubre de 2005. Se genotiparon más de un millón de ENT (1.007.329) en 270 representantes de 4 poblaciones (90 europeos americanos, 90 nigerianos, 45 chinos y 45 japoneses). El resultado del trabajo fue un mapa de SNP haploides que contiene información sobre la distribución y frecuencias de los SNP marcadores en las poblaciones estudiadas.

Como resultado de la segunda etapa del proyecto HapMap, que finalizó en diciembre de 2006, se genotipó otros 4.600.000 SNP en la misma muestra de individuos (269 personas). Hasta la fecha, el mapa genético de próxima generación (NaM) ya contiene información sobre más de 5,5 millones de ENT. En su versión final, que, dada la velocidad cada vez mayor del mapeo de SNP, estará disponible en un futuro próximo, habrá información sobre 9.000.000 de SNP del conjunto haploide. Gracias a HapMar, que incluye no sólo SNP de genes ya mapeados con fenotipos conocidos, sino también SNP de genes aún no identificados, los científicos tienen en sus manos un potente navegador universal necesario para un análisis en profundidad del genoma de cada individuo, por ejemplo. Mapeo rápido y eficiente de genes cuyas variantes alélicas predisponen a diversas enfermedades multifactoriales, para realizar estudios a gran escala sobre genética de poblaciones humanas, farmacogenética y medicina individual.

Según Francis Collins, director del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (EE.UU.): “Ya cuando hablaba del Programa del Genoma Humano hace 20 años, soñaba con un momento en el que el enfoque genómico se convirtiera en una herramienta para diagnosticar, tratar y prevenir enfermedades comunes graves. Las enfermedades que afectan a los enfermos están abrumando nuestros hospitales, clínicas y consultorios médicos. Éxito

El proyecto NarMar nos permite hoy dar un paso serio hacia este sueño” (http://www.the-scientist.com/2006/2/1/46/1/).

De hecho, utilizando la técnica HapMar, fue posible mapear rápidamente el gen responsable de la degeneración macular, identificar el gen principal y varios marcadores genéticos de enfermedades cardíacas, identificar regiones cromosómicas y encontrar genes asociados con la osteoporosis, el asma bronquial, el tipo 1 y el tipo 2. diabetes , así como con cáncer de próstata. Con la tecnología HapMar, es posible no sólo realizar un cribado de todo el genoma, sino también estudiar partes individuales del genoma (fragmentos de cromosomas) e incluso genes candidatos. La combinación de la tecnología Nar-Mar con las capacidades de los chips de ADN de hibridación de alta resolución y un programa informático especial hizo posible la detección de asociaciones de todo el genoma y supuso una verdadera revolución en la medicina predictiva en términos de identificación efectiva de genes de susceptibilidad a varios MD (ver Capítulos 8 y 9).

Teniendo en cuenta que el polimorfismo genético no se limita en modo alguno al TOC, y que las variaciones moleculares del genoma son mucho más diversas, los científicos y editores de la revista científica Human Mutation Richard Cotton (Australia) y Haig Kazazian (EE.UU.) iniciaron el Proyecto Human Variom, el cuyo objetivo es crear un banco de datos universal, que incluya información no sólo sobre las mutaciones que conducen a diversas enfermedades monogénicas, sino también sobre los polimorfismos que predisponen a enfermedades multifactoriales - http://www.humanvariomeproject.org/index.php?p = News . Teniendo en cuenta los límites bastante convencionales entre “polimorfismo” y “mutaciones”, la creación de una biblioteca universal de variaciones del genoma sólo puede ser bienvenida.

Desafortunadamente, hay que admitir que, si en el caso del proyecto Genoma Humano en Rusia todavía se hicieron algunos intentos de participar en investigaciones conjuntas, en la implementación del proyecto internacional NarMar los científicos nacionales prácticamente no participaron. En consecuencia, el uso de la tecnología de detección de SNP de todo el genoma en Rusia en ausencia del hardware y software necesarios es muy problemático, mientras que, teniendo en cuenta las características poblacionales del polimorfismo genético, la introducción de la tecnología GWAS en Rusia es absolutamente necesaria (ver Capítulo 9 ).

Con profundo pesar tenemos que afirmar que la enorme brecha ya existente entre la ciencia nacional y la ciencia mundial avanzada en el campo del estudio del genoma humano sólo aumentará rápidamente después de la finalización del programa NarMar.

1.2.З.2. Nuevos proyectos para estudiar el genoma humano

El proyecto NarMar está lejos de ser el único, aunque sí el más avanzado en la investigación sobre la organización estructural y funcional del genoma humano en nuestro tiempo. Otro proyecto internacional es ENCODE “Enciclopedia de elementos del ADN”, iniciado por el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NIHGR). Su objetivo es identificar y mapear con precisión todos los genes sintetizadores de proteínas y elementos funcionalmente significativos del genoma humano. Como estudio piloto, el proyecto pretende secuenciar repetidamente y estudiar en detalle un fragmento del genoma que mide hasta el 1% de la longitud total del ADN. El candidato más probable es una región genómica de unas 30 Megabases (millones de pb) en el brazo corto del cromosoma 6. Allí se encuentra el locus HLA, muy complejo en términos estructurales y funcionales y responsable de la síntesis de antígenos de histocompatibilidad. , se encuentra. Está previsto secuenciar la región HLA en 100 pacientes con enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo 1, esclerosis múltiple, asma bronquial, etc.) y en 100 donantes somáticamente sanos para comprender la naturaleza molecular de las características genéticas en estos patologías. De manera similar, se espera identificar genes candidatos en loci que exhiban una asociación no aleatoria con enfermedades graves frecuentes de naturaleza multifactorial. Los resultados del proyecto ENCODE ya se han publicado parcialmente, sin embargo, el locus HLA no está incluido en él.

Otro proyecto, NIHGR "Chemical Genomics", tiene como objetivo crear una biblioteca de acceso público de sustancias químicas, principalmente compuestos orgánicos, conveniente para estudiar las principales vías metabólicas del cuerpo, que interactúan directamente con el genoma y que son prometedoras para la creación de nuevos fármacos.

El proyecto Genome to Life se centra en las características metabólicas y la organización de los genomas de organismos unicelulares que son patógenos para los humanos. Se supone que el resultado de su implementación serán modelos computarizados de la reacción de los microbios a las influencias externas. La investigación se centrará en cuatro áreas principales: proteínas bacterianas, mecanismos reguladores de la función genética, asociaciones microbianas (simbiosis) e interacción con el cuerpo humano (www.genomestolife.org).

Finalmente, la principal organización de financiación de proyectos científicos en el Reino Unido, el Wellcome Trust, ha creado el Structural Genomic Consortium. Su objetivo es utilizar datos del estudio del genoma humano para aumentar la eficiencia de la búsqueda y síntesis de nuevos fármacos específicos.

El Proyecto Genoma Ambiental, que se está desarrollando en EE.UU. y Europa Occidental, también está directamente relacionado con la medicina predictiva y la farmacogenética. Algunos detalles de este proyecto se discutirán en el próximo capítulo.