efecto toxico Influencia de varios factores en el efecto tóxico de los venenos.

Como muestra la práctica centenaria de usar medicamentos para el tratamiento, la prevención o el diagnóstico de enfermedades humanas, no solo tienen un efecto positivo en el cuerpo, sino que también tienen un efecto indeseable.

Ya en el Renacimiento, Paracelso (1493-1541), profesor de la Universidad de Basilea, destacó la importancia de la dosis de las drogas en su acción. Sostuvo que "todo es veneno, nada está desprovisto de veneno, sólo la dosis hace invisible el veneno". Cualquier intento de la humanidad por obtener medicamentos altamente efectivos y completamente inocuos no ha tenido éxito, porque tal objetivo es contradictorio desde el punto de vista biológico. Por lo tanto, se argumenta que casi todas las drogas, además de un efecto positivo en el cuerpo (y este es su efecto deseado), en condiciones apropiadas, son capaces de causar ciertas reacciones negativas.

Algunos de ellos, incluso en dosis terapéuticas medias, tienen un efecto negativo muy fuerte y pueden causar patologías graves, incluso la muerte. Cualquier manifestación negativa de la acción de los medicamentos se conoce comúnmente como "reacciones adversas" o "efectos secundarios". De acuerdo con las recomendaciones de la OMS, se ha adoptado tal clasificación de los efectos negativos causados ​​por las drogas. Estos son, en particular: efectos secundarios, reacciones adversas, reacciones adversas graves, reacciones adversas no graves, reacciones adversas previstas, reacciones adversas no previstas, etc. La introducción generalizada de un gran número de nuevos medicamentos en la práctica médica , especialmente altamente activa, se acompaña de un aumento en la incidencia de sus efectos secundarios, es decir, complicaciones de la farmacoterapia.

Los datos de la OMS muestran que en los países industrializados, las reacciones adversas ocurren en el 10-20% y en los países en desarrollo, en el 30-40% de los pacientes hospitalizados. Los pacientes que ingresaron a tratamiento hospitalario debido a los efectos secundarios de los medicamentos representan el 25-28% del total. Las pérdidas económicas asociadas al tratamiento y otros costos por los efectos secundarios de los medicamentos alcanzan, por ejemplo, US$77 mil millones al año en Estados Unidos.

En Inglaterra, los efectos secundarios representan casi el 3% de los pacientes ingresados ​​en la unidad de cuidados intensivos. En los hospitales de este país, tales efectos ocurren en el 10-20% de los pacientes, y en el 2-10% de ellos es necesario continuar el tratamiento. La mortalidad por tales complicaciones alcanza el 0,3% y con el uso intravenoso de medicamentos: el 1%. Dependiendo de los mecanismos de aparición de efectos secundarios y las condiciones que contribuyen a esto, existen:

• reacciones adversas de naturaleza alérgica;
• reacciones tóxicas;
• embriotóxico, teratogénico y fetotóxico;
• manifestaciones mutagénicas y cancerígenas.

Reacciones adversas de naturaleza no alérgica

Las reacciones adversas de naturaleza no alérgica son reacciones que ocurren cuando se usan medicamentos no alergénicos en dosis terapéuticas. Constituyen una manifestación inevitable de las características farmacológicas de las drogas (acción farmacológica primaria) o son consecuencia de los efectos farmacológicos correspondientes (acción farmacológica secundaria).

En particular, la somnolencia en pacientes con epilepsia se manifiesta cuando se trata con fenobarbital, depresión respiratoria, con morfina, hipopotasemia, con furosemida, etc. Tales reacciones ocurren ya en las primeras horas o días después del inicio del uso de medicamentos apropiados con fines terapéuticos. , especialmente en pacientes con enfermedades cardiovasculares diabetes mellitus, enfermedades respiratorias, tumores malignos, etc.

A menudo son causados ​​​​por glucósidos cardíacos, antibióticos, citostáticos, preparaciones de potasio, analgésicos, glucocorticosteroides. Con la disminución de las dosis de los medicamentos que causaban ciertos efectos secundarios, y más aún después de su cancelación, dichos efectos secundarios desaparecen. Las reacciones adversas secundarias de naturaleza no alérgica ocurren más tarde y desaparecen más lentamente. Entonces, los antibióticos de un amplio espectro antimicrobiano, que muestran un efecto quimioterapéutico, pueden destruir la flora saprofita del intestino, lo que a menudo conduce al desarrollo de polihipovitaminosis, novocainamida, al lupus eritematoso sistémico, clorpromazina, al parkinsonismo inducido por medicamentos. En tales casos, es necesario no solo cancelar el fármaco inductor, sino también tomar medidas para el cuidado posterior de los pacientes con tales complicaciones.

Reacciones adversas de naturaleza no alérgica

Las reacciones adversas de naturaleza alérgica ocurren solo en personas que están sensibilizadas a las drogas o sus metabolitos o a otras sustancias que forman parte de la forma de dosificación, es decir. en personas con la presencia en su organismo de los correspondientes anticuerpos. Tras el contacto repetido con tales agentes químicos, interactúan con estos anticuerpos, lo que resulta en una reacción alérgica. Las reacciones alérgicas a los medicamentos no dependen de sus dosis.

Pueden manifestarse en varias formas y en varios grados de gravedad, desde completamente inofensivos hasta potencialmente mortales, por ejemplo, en forma de shock anafiláctico. Afecta principalmente a la piel, mucosas, tracto gastrointestinal (TGI), vías respiratorias, vasos sanguíneos, etc.

Las reacciones adversas de naturaleza alérgica se eliminan mediante medidas de asistencia integral aplicada a los pacientes, cuyos componentes obligatorios son el uso de adrenalina, glucocorticosteroides, bloqueadores H1, receptores de histamina, a menudo en combinación con medidas de reanimación.

Efectos tóxicos

Los efectos tóxicos son reacciones negativas que ocurren después de la introducción de cualquier medicamento en el cuerpo en dosis que exceden las terapéuticas. Entonces, una sobredosis de anticoagulantes provoca sangrado, insulina, hipoglucemia, morfina, depresión respiratoria aguda, etc. La causa directa de tales efectos son las concentraciones tóxicas de drogas creadas en el ambiente interno del cuerpo. La gravedad de estos efectos está determinada por el grado de sobredosis, especialmente aquellos medicamentos que pueden causar acumulación de material, es decir, glucósidos cardíacos, barbitúricos de acción prolongada, bromuros.

El grado de daño a la piel o membrana mucosa también es directamente proporcional tanto a la concentración del fármaco como a la duración de su acción. Así, las sales de metales pesados ​​en pequeñas concentraciones provocan únicamente un efecto astringente, mientras que en grandes concentraciones provocan incluso necrosis de la piel, y especialmente de las mucosas o superficies de heridas.

Los efectos tóxicos también se manifiestan cuando se usan drogas en dosis terapéuticas, en particular, en pacientes con insuficiencia de los órganos para neutralizar los agentes químicos (principalmente el hígado) y (o) los órganos excretores (riñones). En tales condiciones, especialmente con tratamientos a largo plazo, los medicamentos permanecen más tiempo en el cuerpo. Su concentración aumenta gradualmente hasta niveles tóxicos. Se crea una situación de relativa sobredosis de drogas. Por tanto, para prevenir los efectos tóxicos en personas con insuficiencia hepática y renal funcional, se reducen las dosis de los fármacos, así como la frecuencia de su toma o administración.

Un lugar especial entre las reacciones negativas del cuerpo a las drogas lo ocupan los efectos tóxicos que se desarrollan en pacientes con enfermedades hereditarias. En algunas de estas enfermedades, como la anemia hemolítica aguda inducida por fármacos con hemoglobinuria o favismo, decenas de fármacos, incluso en dosis terapéuticas moderadas, pueden provocar una crisis hemolítica grave y anemia.

Reacciones embriotóxicas, teratogénicas y fetotóxicas

En otras enfermedades hereditarias, algunos medicamentos provocan su exacerbación. Los agentes químicos, incluidas las drogas, pueden causar efectos negativos a largo plazo de su acción en el cuerpo. Esto, en primer lugar, se refiere a la función reproductiva y la salud de la descendencia. En particular, pueden dañar los órganos genitales (efecto gonadotóxico), interrumpir el desarrollo intrauterino del cuerpo (efecto embriotóxico y fetotóxico), incluso causar diversas anomalías en el desarrollo (efecto teratogénico).

Acción mutagénica

Además, los efectos secundarios a largo plazo de la exposición a agentes químicos también incluyen daño al material genético de las células, lo que resulta en mutaciones genéticas (efecto mutagénico), etc. A diferencia de los efectos tóxicos, como manifestaciones de los efectos secundarios de los fármacos, las condiciones patológicas que surgen como resultado de la exposición a sustancias químicas en grandes dosis, incluso letales, son de importancia práctica.

Tales sustancias pueden causar envenenamiento agudo y crónico del cuerpo. En Ucrania, el control del uso seguro de medicamentos en la práctica médica está a cargo del Departamento de Vigilancia Farmacológica del Centro Farmacológico Estatal del Ministerio de Salud de Ucrania. De acuerdo con el requisito, los médicos de las instituciones de salud, independientemente de su subordinación departamental y formas de propiedad, están obligados a presentar periódicamente información a este centro sobre los efectos secundarios de los medicamentos.

La mayoría de los envenenamientos son causados ​​por la absorción de una sustancia tóxica y su entrada en la sangre. Por tanto, la acción más rápida y eficaz del veneno se manifiesta cuando se introduce directamente en el torrente sanguíneo. Por ejemplo, el consumo de alcohol o de diversas drogas por parte de una mujer durante el embarazo tiene un efecto nocivo sobre el niño. El feto es especialmente sensible durante el desarrollo fetal a los salicilatos y al alcohol, que posteriormente pueden dar lugar a malformaciones congénitas. Durante el embarazo, el alcohol penetra fácilmente a través de la placenta en la sangre del feto, alcanzando la misma concentración que en la sangre de la madre, y esto se debe a las características anatómicas del suministro de sangre al feto.

La toxicidad (del griego Toxikon - veneno) es la característica más importante de los agentes y otros venenos, que determina su capacidad para causar cambios patológicos en el cuerpo que llevan a una persona a la pérdida de la capacidad de combate (capacidad de trabajo) o a la muerte.

La toxicidad de 0V se cuantifica por la dosis. La dosis de una sustancia que provoca un determinado efecto tóxico se denomina dosis tóxica (D)

La dosis tóxica que causa un daño de igual gravedad depende de las propiedades del 0V o del veneno, la vía de penetración en el cuerpo, el tipo de organismo y las condiciones de uso del 0V o del veneno.

Para las sustancias que penetran en el cuerpo en estado líquido o aerosol a través de la piel, el tracto gastrointestinal o a través de heridas, el efecto dañino para cada tipo específico de organismo en condiciones estacionarias depende únicamente de la cantidad de 0V o veneno, que puede expresarse en cualquier masa unidades. En química, 0V generalmente se expresa en miligramos.

En los venenos, se determinan experimentalmente en varios animales, por lo tanto, el concepto de toxodosis específica se usa con mayor frecuencia, una dosis relacionada con una unidad de peso vivo del animal y expresada en miligramos por kilogramo.

Hay toxodosis letales, incapacitantes y umbral.

EFECTO TÓXICO

EFECTO TÓXICO cambio en cualquier indicador o funciones vitales bajo la influencia de tóxico. Depende de las características del veneno, las especificidades del organismo y el medio ambiente (pH, temperatura, etc.).

Diccionario enciclopédico ecológico. - Chisinau: Edición principal de la Enciclopedia soviética de Moldavia. yo Abuelo. 1989

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efecto toxico, como ya se mencionó, consiste en la interacción de al menos tres factores principales: el organismo, la sustancia tóxica y el ambiente externo. Las características biológicas del organismo a menudo pueden desempeñar un papel.

es un hecho bien conocido susceptibilidad de diferentes especies a los venenos. Esto es de particular importancia para los toxicólogos que estudian la toxicidad en experimentos con animales. La transferencia de los datos obtenidos a los humanos solo es posible si existe información confiable sobre las características cualitativas y cuantitativas de la sensibilidad de varias especies animales a los venenos estudiados, así como sobre las características individuales de la susceptibilidad a los venenos de los individuos, tomando en cuenta su género, edad y otras diferencias.

Las diferencias entre especies dependen en gran medida de sobre las características del metabolismo. Al mismo tiempo, no es tanto el lado cuantitativo el que es de particular importancia, sino el cualitativo: las diferencias en las reacciones de varias estructuras biológicas a los efectos de los venenos. Por ejemplo, en respuesta a la acción de inhalación del benceno, la actividad de la catalasa hepática en ratas y ratones blancos (que tienen aproximadamente la misma expresión cuantitativa) disminuye notablemente en los primeros y no cambia en los segundos.

Una serie de otros factores también son importantes. Estos incluyen: el nivel de complejidad evolutiva del sistema nervioso central, el desarrollo y entrenamiento de los mecanismos reguladores de las funciones fisiológicas, el tamaño y peso corporal, la esperanza de vida, etc. cuerpo. La pérdida de peso generalmente provoca un aumento en la toxicidad de la mayoría de las sustancias nocivas. Junto con las diferencias entre especies en la sensibilidad las características individuales son importantes. Es bien conocido el papel de la nutrición, cuya deficiencia cualitativa o cuantitativa afecta adversamente el curso del envenenamiento. La inanición conduce a la interrupción de muchos enlaces de desintoxicación natural, en particular la síntesis de ácidos glucurónicos, que son de gran importancia en la implementación de los procesos de conjugación.

Las personas desnutridas tienen una resistencia reducida a los efectos crónicos de muchos venenos industriales. El exceso de nutrición con un alto contenido de lípidos conduce a un aumento de la toxicidad de muchas sustancias liposolubles hidrofóbicas (por ejemplo, hidrocarburos clorados) debido a la posibilidad de su depósito en el tejido adiposo y una presencia más prolongada en el cuerpo.

Algo relevante para el problema bajo consideración es acción combinada de sustancias nocivas y actividad física , que, al ejercer una fuerte influencia en muchos órganos y sistemas del cuerpo, no puede sino afectar el curso del envenenamiento. Sin embargo, el resultado final de esta influencia depende de muchas condiciones: la naturaleza e intensidad de la carga, el grado de fatiga, la vía de entrada del veneno, etc. (hemia) y la hipoxia tisular (monóxido de carbono, nitritos, cianuros, etc.) o sujeto a "síntesis letal" en el cuerpo (alcohol metílico, etilenglicol, FOI).

Para otros venenos, cuya biotransformación está relacionada en gran medida con su oxidación, fortalecimiento de los procesos enzimáticos puede contribuir a su neutralización más rápida (esto se conoce, por ejemplo, en relación con el alcohol etílico). Se sabe que la acción patógena de los venenos aumenta durante la intoxicación por inhalación debido a un aumento de la ventilación pulmonar y su entrada en el cuerpo en grandes cantidades en un tiempo más corto (monóxido de carbono, tetracloruro de carbono, disulfuro de carbono, etc.). También se ha establecido que las personas físicamente entrenadas son más resistentes a la acción de muchas sustancias nocivas. Esto sirve de base para la inclusión de la educación física y el deporte en el sistema de medidas preventivas en la lucha contra las enfermedades de etiología química.

La influencia de las características sexuales del cuerpo. sobre las manifestaciones y la naturaleza del efecto tóxico en general y en los seres humanos en particular no se ha estudiado lo suficiente. Hay evidencia de una gran sensibilidad del cuerpo femenino a ciertos venenos orgánicos, especialmente en el caso de intoxicaciones agudas. Por el contrario, con intoxicaciones crónicas (por ejemplo, con mercurio metálico), el cuerpo femenino es menos sensible. Así, la influencia del género en la formación de un efecto tóxico no es inequívoca: los hombres son más sensibles a algunos venenos (FOS, nicotina, insulina, etc.), las mujeres son más sensibles a otros (monóxido de carbono, morfina, barbital, etc. .). No hay duda sobre el mayor peligro de venenos durante el embarazo y la menstruación.

La influencia de la edad en la sensibilidad del cuerpo humano a los venenos es diferente. : algunos venenos son más tóxicos para los jóvenes, otros para los ancianos, y el efecto tóxico del tercero no depende en absoluto de la edad. Se cree ampliamente que los jóvenes y los ancianos tienen más probabilidades de ser más sensibles a las sustancias tóxicas que las personas de mediana edad, especialmente en caso de intoxicación aguda. Sin embargo, esto no siempre se confirma en el estudio de la sensibilidad relacionada con la edad a los efectos de un veneno en particular. Además, los datos sobre mortalidad hospitalaria general en intoxicaciones agudas en adultos (alrededor del 8%) y niños (alrededor del 0,5°/o) entran en claro conflicto con esta opinión.La alta resistencia del organismo del niño (hasta los 5 años) a la hipoxia es bien conocida y la sensibilidad expresada por los adolescentes y jóvenes, y también por los ancianos. Con el envenenamiento por sustancias tóxicas que causan hipoxia, estas diferencias son especialmente notables. Los datos clínicos sobre este tema extremadamente importante se presentan en el Capítulo 9.

Todos estos factores se manifiestan en el contexto de las diferencias individuales en la sensibilidad a los venenos. Es obvio que este último se basa en la "individualidad bioquímica", cuyas causas y mecanismos han sido poco estudiados hasta ahora. Además, la especie, el género, la edad y la sensibilidad individual están sujetas a la inevitable influencia de otro factor importante asociado con los biorritmos individuales.

Fluctuaciones en varios indicadores funcionales del cuerpo. están directamente relacionados con la intensidad de las reacciones de desintoxicación. Por ejemplo, en el período de 15 a 3 horas en el hígado hay una acumulación de glucógeno, y en el período de 3 a 15 horas se libera glucógeno. El contenido máximo de azúcar en la sangre se observa a las 9 am y el mínimo a las 6 pm El ambiente interno del cuerpo en la primera mitad del día (de 3 a 3 pm) es predominantemente ácido, y en la segunda mitad (de 15 a 15). a 3 am) - alcalino. El contenido de hemoglobina en la sangre es máximo a las 11-13 horas y mínimo a las 16-18 horas.

Considerando el efecto tóxico como la interacción del veneno, el cuerpo y el ambiente, no se pueden ignorar las diferencias en los niveles de indicadores del estado fisiológico del cuerpo, debido a biorritmos internos. Bajo la acción de los venenos hepatotóxicos, el efecto más pronunciado probablemente debe esperarse por la noche (18-20 horas), cuando el contenido de glucógeno en las células y el azúcar en la sangre es mínimo. También se debe esperar un aumento en la toxicidad de los "venenos sanguíneos" que causan hipoxia hemática en el momento indicado.

Así, el estudio de la actividad del cuerpo en función del tiempo (biocronometría) está directamente relacionado con la toxicología, ya que la influencia de los biorritmos, reflejando los cambios fisiológicos en el medio interno del cuerpo, puede ser un factor significativo asociado a la efecto tóxico de los venenos.

Con la exposición prolongada a compuestos químicos medicinales y otros en el cuerpo humano en una dosis subtóxica, el desarrollo de fenómenos idiosincrasias, sensibilizaciones y alergias , así como "estados de dependencia" (abuso de sustancias).

Idiosincrasia - una especie de hiperreacción de un organismo dado a cierta preparación química introducida en el cuerpo en una dosis subtóxica. Se manifiesta por los síntomas característicos del efecto tóxico de esta droga. Este aumento de la sensibilidad probablemente esté determinado genéticamente, ya que persiste a lo largo de la vida de una persona determinada y se explica por las características individuales de la enzima u otros sistemas bioquímicos del cuerpo.

Reacción alérgica está determinado no tanto por la dosis como por el estado del sistema inmunológico del cuerpo y se manifiesta por síntomas alérgicos típicos (erupción cutánea, picazón, hinchazón, hiperemia de la piel y las membranas mucosas, etc.), hasta el desarrollo de shock anafiláctico . Las sustancias que se unen a las proteínas plasmáticas tienen las propiedades antigénicas más pronunciadas.

En la literatura médica, los términos "efectos secundarios de medicamentos" y "enfermedad de medicamentos" se utilizan a menudo para referirse a lesiones causadas por el uso de agentes farmacológicos en dosis terapéuticas. La patogenia de estas lesiones es variada e incluye, junto a los efectos secundarios directos provocados por la acción farmacológica directa y sus efectos secundarios, la idiosincrasia, las reacciones alérgicas y la sobredosis de fármacos. Este último está directamente relacionado con la toxicología clínica y constituye un capítulo especial.

Con el desarrollo de la dependencia de las preparaciones químicas (toxicomanía), se distinguen sus variantes mentales y físicas. En el primer caso, estamos hablando del uso constante de drogas con un efecto predominantemente narcótico con el fin de causar sensaciones agradables o inusuales. Esto se convierte en una necesidad para la vida de esta persona, quien se ve obligada a seguir tomándolo sin ninguna indicación médica. La variante física del abuso de sustancias incluye necesariamente el desarrollo de la abstinencia, una condición dolorosa con una serie de trastornos psicosomáticos graves directamente relacionados con la abstinencia de esta droga. Este último se desarrolla con mayor frecuencia en el alcoholismo crónico, la morfina y la adicción a los barbitúricos. Un eslabón importante en la patogénesis de la dependencia física es el desarrollo de tolerancia (susceptibilidad reducida) a esta droga, lo que obliga al paciente a aumentar constantemente su dosis para obtener el efecto habitual.

Una gran influencia en la realización de la toxicidad de los venenos ha salud general . Se sabe que las personas que están enfermas o que han sufrido una enfermedad grave, las personas debilitadas son mucho más difíciles de tolerar cualquier intoxicación. En personas que padecen enfermedades nerviosas, cardiovasculares y gastrointestinales crónicas, es mucho más probable que el envenenamiento termine en la muerte. Esto es especialmente notable en situaciones tan adversas en pacientes que padecen enfermedades de los órganos excretores, cuando una pequeña dosis tóxica de veneno puede ser fatal. Por ejemplo, en pacientes con glomerulonefritis crónica, incluso dosis no tóxicas de venenos nefrotóxicos (sublimado, etilenglicol, etc.) provocan el desarrollo de insuficiencia renal aguda.

Tal aumento en la toxicidad de los productos químicos en el contexto de enfermedades agudas o crónicas que les corresponden en términos de "toxicidad selectiva" de órganos o sistemas corporales, lo llamamos "toxicidad situacional", que está muy extendida en toxicología clínica.

Luzhnikov E. A. Toxicología clínica, 1982

Publicado en la revista:
PRÁCTICA PEDIÁTRICA, FARMACOLOGÍA, Junio ​​2006

S.S. POSTNIKOV, MD, Profesor, Departamento de Farmacología Clínica, Universidad Médica Estatal de Rusia, Moscú Desafortunadamente, no existen drogas inocuas y, además, aparentemente, no puede haberlas. Por lo tanto, continuamos hablando sobre los efectos secundarios de uno de los grupos de medicamentos más recetados: los agentes antibacterianos.

AMINOGLUCÓSIDOS (AMG)

Los aminoglucósidos incluyen compuestos que contienen 2 o más aminoazúcares unidos por un enlace glucosídico al núcleo de la molécula, el aminociclitol.

La mayoría de los primeros AMG son AB naturales (hongos del género Streptomyces y Micromonospore). Los AMG más nuevos: amikacina (un derivado de la kanamicina A) y netilmicina (un derivado semisintético de la gentamicina) se obtuvieron mediante modificación química de moléculas naturales.

Los AMH juegan un papel importante en el tratamiento de infecciones causadas por organismos Gram-negativos. Todos los AMG, tanto los antiguos (estreptomicina, neomicina, monomicina, kanamicina) como los nuevos (gentamicina, tobramicina, sisomicina, amikacina, netilmicina) tienen un amplio espectro de acción, actividad bactericida, propiedades farmacocinéticas similares, características similares de reacciones adversas y tóxicas ( oto y nefrotoxicidad). ) e interacción sinérgica con β-lactámicos (Soyuzpharmacy, 1991).

Cuando se administran por vía oral, las AMH se absorben mal y, por lo tanto, no se usan para tratar infecciones fuera del tubo intestinal.

Sin embargo, AMG puede absorberse en gran medida (especialmente en recién nacidos) cuando se aplica tópicamente desde la superficie del cuerpo después de la irrigación o aplicación y tiene un efecto nefrotóxico y neurotóxico (efecto sistémico).

AMH atraviesa la placenta, se acumula en el feto (alrededor del 50% de la concentración materna) con el posible desarrollo de sordera total.

NEFROTOXICIDAD DE AMH

La AMH casi no sufre biotransformación y se excreta del cuerpo principalmente por filtración glomerular. También está indicada su reabsorción por los túbulos proximales. Debido a la vía de eliminación predominantemente renal, todos los representantes de este grupo de AB son potencialmente nefrotóxico(hasta el desarrollo de necrosis tubular con insuficiencia renal aguda), solo en diversos grados. Sobre esta base, la AMH puede organizarse en el siguiente orden: neomicina > gentamicina > tobramicina > amikacina > netilmicina (E.M. Lukyanova, 2002).

La nefrotoxicidad por AMH (2-10 %) se desarrolla con mayor frecuencia en grupos de edad polares (niños pequeños y ancianos) - Efecto tóxico dependiente de la edad. La probabilidad de nefrotoxicidad también aumenta con el aumento de la dosis diaria, la duración del tratamiento (más de 10 días), así como la frecuencia de administración, y depende de la disfunción renal previa.

Los indicadores más informativos del daño a los túbulos proximales (un objetivo para los efectos tóxicos de la AMH) son la aparición en la orina de microglobulinas (microglobulina β 2 y microglobulina α 1), que normalmente son reabsorbidas casi por completo y catabolizadas por el túbulos proximales y enzimas (niveles elevados de N-acetil-β-glucosaminidasa), así como proteínas con un peso molecular superior a 33 KD, que son filtradas por los glomérulos. Como regla general, estos marcadores se encuentran después de 5 a 7 días de tratamiento, son moderadamente pronunciados y reversibles.

La violación de la función de excreción de nitrógeno de los riñones como manifestación de insuficiencia renal (un aumento de la urea y la creatinina séricas en más del 20%) se detecta solo con daño renal significativo debido al uso prolongado de altas dosis de AMG, potenciación de su nefrotoxicidad por diuréticos de asa y/o anfotericina B.

GENTAMICINA: los riñones acumulan alrededor del 40% de AB distribuidos en los tejidos del paciente (más del 80% de AB "renal" en la corteza renal). En la capa cortical de los riñones, la concentración de gentamicina supera en más de 100 veces la observada en el suero sanguíneo. Cabe destacar que la gentamicina se caracteriza por un mayor grado de reabsorción tubular y mayor acumulación en la corteza renal que otros AMH. La gentamicina también se acumula (aunque en cantidades más pequeñas) en la médula y las papilas de los riñones.

La gentamicina, absorbida por los túbulos proximales de los riñones, se acumula en los lisosomas de las células. Al estar en las células, inhibe la fosfolipasa lisosomal y la esfingomielinasa, lo que provoca fosfolipidosis lisosomal, acumulación de partículas mieloides y necrosis celular. Un estudio de microscopía electrónica en el experimento y una biopsia renal en humanos revelaron hinchazón de los túbulos proximales, desaparición de las vellosidades del borde en cepillo, cambios en los orgánulos intracelulares con la introducción de gentamicina en dosis terapéuticas promedio. El tratamiento con dosis altas (>7 mg/kg por día) de gentamicina puede acompañarse de necrosis tubular aguda con desarrollo de insuficiencia renal aguda y necesidad de hemodiálisis en algunos casos, la duración de la fase oligúrica es de unos 10 días, mientras que , como regla, hay una recuperación completa de la función renal después de la interrupción del medicamento.

Los factores que aumentan la posibilidad de nefrotoxicidad por gentamicina incluyen: insuficiencia renal previa, hipovolemia, uso simultáneo de otros fármacos nefrotóxicos (hidrocortisona, indometacina, furosemida y ácido etacrínico, cefaloridina, ciclosporina, anfotericina B), sustancias radiopacas; la edad del paciente.

La incidencia de reacciones nefrotóxicas durante el tratamiento con gentamicina varía del 10-12 al 25% e incluso al 40%, dependiendo de la dosis y duración del tratamiento. Estas reacciones se observan con mayor frecuencia a la concentración máxima de AB en la sangre de 12-15 µg/ml. Sin embargo, se destaca la conveniencia de determinar las concentraciones mínimas (residuales), ya que un aumento de estos valores por encima de 1-2 μg/ml antes de cada administración posterior es evidencia de acumulación del fármaco y, por tanto, de posible nefrotoxicidad. De ahí la necesidad de un control farmacológico de la AMH.

OTOTOXICIDAD DE AMH

Cuando se usan estreptomicina, gentamicina, tobramicina, a menudo ocurren trastornos vestibulares, y la kanamicina y su derivado amikacina afectan principalmente la audición. Sin embargo, esta selectividad es puramente relativa y todos los AMG tienen un espectro "amplio" de ototoxicidad. Así, la gentamicina penetra y persiste durante mucho tiempo en el líquido del oído interno, en las células del aparato auditivo y vestibular. Su concentración en la endolinfa y la perilinfa es significativamente más alta que en otros órganos y se acerca a la concentración en sangre, y al nivel de 1 μg / ml permanece allí durante 15 días después de suspender el tratamiento, causando cambios degenerativos en las células externas de los ciliados. epitelio de la circunvolución principal de la cóclea (Yu .B. Belousov, S.M. Shatunov, 2001). En el cuadro clínico, estos cambios corresponden a hipoacusia dentro de los tonos altos, ya medida que avanza la degeneración hasta el ápice de la cóclea, también en los tonos medios y bajos. Las manifestaciones reversibles tempranas de los trastornos vestibulares (después de 3 a 5 días desde el inicio del fármaco) incluyen: mareos, tinnitus, nistagmo, alteración de la coordinación. Con el uso prolongado de AMG (más de 2-3 semanas), su excreción del cuerpo se ralentiza con un aumento de la concentración en el oído interno, como resultado de lo cual pueden desarrollarse cambios incapacitantes severos en los órganos de la audición y el equilibrio. Sin embargo, en el caso de la gentamicina, no hubo una correlación suficiente entre su concentración en el oído interno y el grado de ototoxicidad y, a diferencia de la kanamicina, la monomicina y la neomicina, la sordera prácticamente no se desarrolla durante el tratamiento con gentamicina. Al mismo tiempo, existen marcadas variaciones entre AMH en la incidencia de estos trastornos. Entonces, en un estudio sobre 10,000 pacientes, se encontró que la amikacina causa pérdida de audición en el 13,9% de los casos, la gentamicina en el 8,3% de los pacientes, la tobramicina en el 6,3% y la neomicina en el 2,4%. La frecuencia de trastornos vestibulares es de 2,8, respectivamente; 3.2; 3,5 y 1,4%.

Las reacciones ototóxicas durante el tratamiento con gentamicina se desarrollan con mucha menos frecuencia en adultos que en niños. Teóricamente, los recién nacidos tienen mayor riesgo de desarrollar reacciones ototóxicas debido a la inmadurez de los mecanismos de eliminación y una menor tasa de filtración glomerular. Sin embargo, a pesar del uso generalizado de gentamicina en mujeres embarazadas y recién nacidos, la ototoxicidad neonatal es extremadamente rara.

Los efectos tóxicos auditivos y vestibulares de la tobramicina también están asociados con su sobredosis, la duración del tratamiento (>10 días) y las características del paciente: insuficiencia renal, deshidratación, recibir otros medicamentos que también tienen ototoxicidad o dificultan la eliminación de AMH.

En algunos pacientes, la ototoxicidad puede no manifestarse clínicamente, en otros casos, los pacientes experimentan mareos, tinnitus, pérdida de percepción de tonos altos a medida que avanza la ototoxicidad. Los signos de ototoxicidad generalmente comienzan a aparecer mucho después de la interrupción del medicamento, un efecto retardado. Sin embargo, se conoce un caso (V.S. Moiseev, 1995) en el que se desarrolló ototoxicidad después de una sola inyección de tobramicina.

AMICACINA. La presencia en la primera posición de la molécula de amikacina, el ácido 4-amino-2-hidroxibutiril-butírico, proporciona no solo protección de AB contra la acción destructiva de la mayoría de las enzimas producidas por cepas bacterianas resistentes, sino que también causa menos ototoxicidad en comparación con otros AMG ( excepto metilmicina): auditivo - 5%, vestibular - 0,65% por 1500 tratados con este AB. Sin embargo, en otra serie de estudios (10.000 pacientes) controlados por audiometría se demostró una frecuencia de trastornos auditivos cercana a la gentamicina, aunque en el experimento se comprobó que la amikacina, al igual que otras AMG, penetra en el oído interno y provoca cambios degenerativos en células ciliadas, sin embargo, como en el caso de la gentamicina, no hubo relación entre la concentración de amikacina en el oído interno y el grado de ototoxicidad. También se demostró que las células ciliadas del sistema auditivo y vestibular sobrevivieron a pesar de que se encontró gentamicina dentro de las células y 11 meses después del cese del tratamiento. Esto prueba que no existe una correlación simple entre la presencia de AMH y el daño a los órganos de la audición y el equilibrio. Por eso se sugirió que algunos pacientes tienen una predisposición genética a los efectos dañinos de la AMH (MG Abakarov, 2003). Esta posición fue confirmada por el descubrimiento en 1993 en 15 pacientes con pérdida auditiva de 3 familias chinas (después del tratamiento con AMG) de la mutación genética A1555G de la posición 12S RNA que codifica enzimas mitocondriales, que no se detectó en 278 pacientes sin pérdida auditiva que también recibió AMG. Esto llevó a la conclusión de que el uso de AMH es un disparador para la detección fenotípica de esta mutación.

En los últimos años, un nuevo régimen de dosificación para la AMH se ha vuelto cada vez más popular: una sola administración de la dosis diaria completa de gentamicina (7 mg/kg) o tobramicina (1 mg/kg) como una infusión de 30 a 60 minutos. Esto procede del hecho de que los AMH tienen un efecto bactericida dependiente de la concentración y, por lo tanto, la relación Cmax / mic > 10 es un predictor adecuado del efecto clínico y bacteriológico.

Se demostró la eficacia del nuevo método de administración de AMH para infecciones de diversa localización: abdominal, respiratoria, genitourinaria, piel y tejidos blandos, tanto agudas como crónicas (fibrosis quística). Sin embargo, las concentraciones máximas de AMH que se producen con este régimen de dosificación, que a menudo superan los 20 μg/ml, teóricamente pueden crear una amenaza de nefrotoxicidad y ototoxicidad. Por su parte, estudios de D. Nicolau, 1995; K. Kruger, 2001; T. Schroeter et al, 2001 muestran que una sola administración de AMH no solo no es inferior, sino incluso superior en seguridad al uso habitual de AMH tres veces, posiblemente debido a un período de lavado más largo.

TETRACICLINAS

tetraciclinas - osteotrópico y por tanto se acumulan en el tejido óseo, especialmente los jóvenes, proliferando. En el experimento con perros, también se observó depósito de tetraciclina en los dientes permanentes.

Debido a su lipofilia, las tetraciclinas penetran la barrera placentaria y se depositan en los huesos del feto (en forma de complejos quelatos con calcio desprovistos de actividad biológica), lo que puede ir acompañado de un enlentecimiento de su crecimiento.

El uso de antibióticos de tetraciclina en niños en edad preescolar en algunos casos conduce a la deposición de medicamentos en el esmalte dental y la dentina, lo que provoca hipomineralización de los dientes, su oscurecimiento (decoloración), hipoplasia del esmalte dental, aumento en la frecuencia de caries y dientes. pérdida. La incidencia de estas complicaciones en el uso de tetraciclinas es de aproximadamente un 20%.

En caso de uso descuidado o erróneo de tetraciclinas en dosis altas (más de 2 g por día), tubulotoxicidad(necrosis tubular) con insuficiencia renal aguda y la necesidad, en algunos casos, de hemodiálisis.

Por lo tanto, no se recomienda el uso de tetraciclinas en mujeres embarazadas, lactantes (la tetraciclina pasa a la leche materna) y niños menores de 8 años.

Resumiendo lo anterior, me gustaría enfatizar una vez más que cualquier medicamento (y, por lo tanto, los antibióticos) es un arma de doble filo, lo que, por cierto, se notó y se reflejó en la definición del ruso antiguo, donde la palabra "poción" era usado en un doble sentido - y como curación, y como veneno. Por lo tanto, al iniciar la farmacoterapia, no se debe dejar al paciente solo con el medicamento en el futuro, diciéndole (como suele ser el caso en la misma clínica) "tómalo (el medicamento) durante una semana o dos y luego regresa". Para algunos pacientes, este "más tarde" puede no llegar. Al poner énfasis en nuestra mente médica sobre el efecto terapéutico, nosotros (quizás sin darnos cuenta) disminuimos la importancia de otra regla importante del tratamiento: su seguridad. Esta pérdida de vigilancia hace que no estemos preparados para actuar cuando se producen reacciones adversas, que en ocasiones pueden tener consecuencias irreparables.