Disfunción reproductiva en los hombres. Tales problemas incluyen

La población de muchos países desarrollados se enfrenta al grave problema de la infertilidad masculina y femenina. El 15% de los matrimonios en nuestro país tiene alguna infracción función reproductiva. Algunos cálculos estadísticos dicen que el porcentaje de estas familias es aún mayor. En el 60% de los casos, el motivo es la infertilidad femenina y en el 40% de los casos, la infertilidad masculina.

Causas de los trastornos reproductivos masculinos.

Trastorno secretor (parenquimatoso), en el que la producción de espermatozoides se ve afectada en los túbulos seminíferos de los testículos, que se manifiesta en aspermia (no hay células de espermatogénesis en el eyaculado, así como directamente espermatozoides), azoospermia (no hay espermatozoides, pero sí células de espermatogénesis) , oligozoospermia (la estructura y movilidad de los espermatozoides cambian).

1. disfunción testicular.
2. Trastorno hormonal. El hipogonadismo hipogonadotrópico es una deficiencia de las hormonas hipofisarias, concretamente luteinizantes y estimulantes de los folículos, implicadas en la formación de espermatozoides y testosterona.
3. Desorden autoinmune. Las propias células inmunitarias producen anticuerpos contra los espermatozoides y los destruyen.

trastorno excretor. Violación de la permeabilidad (obstrucción, obturación) de los conductos deferentes, como resultado de lo cual se altera la salida de los componentes de los espermatozoides a la uretra a través del tracto genital. Puede ser permanente o temporal, unilateral o bilateral. La composición del semen incluye espermatozoides, el secreto de la próstata y el secreto de las vesículas seminales.

Infracción mixta. Excretor-inflamatorio o excretor-tóxico. Ocurre debido al daño indirecto del epitelio espermatogénico por toxinas, alteración del metabolismo y la síntesis de hormonas sexuales, así como al efecto dañino directo de las toxinas bacterianas y el pus sobre los espermatozoides, lo que lleva a un deterioro de sus características bioquímicas.

Otras razones:

• Sexy. Disfunción eréctil, trastornos de la eyaculación.
• Psicológico. Aneyaculación (falta de eyaculación).
• Neurológico (debido a daño médula espinal).

Causas de violaciones de la función reproductiva femenina.

• hormonal
• Tumores de los testículos (cistoma)
• Consecuencias de los procesos inflamatorios en la pelvis pequeña. Estos incluyen la formación de adherencias, factor tubárico-peritoneal o, en otras palabras, obstrucción. trompas de Falopio.
• endometriosis
• Tumores del útero (miomas)

Tratamiento de la infertilidad femenina.

Según los resultados de las pruebas, el médico prescribe ciertos métodos para tratar la infertilidad. Por lo general, los esfuerzos principales están dirigidos al diagnóstico correcto de las causas de la infertilidad.

En el caso de patología endocrina, el tratamiento consiste en normalizar fondo hormonal, así como en el uso de fármacos estimulantes de los ovarios.

En caso de obstrucción de las trompas, la laparoscopia se incluye en el tratamiento.

La endometriosis también se trata mediante laparoscopia.

Los defectos en el desarrollo del útero se eliminan mediante las posibilidades de la cirugía reconstructiva.

La causa inmunológica de la infertilidad se elimina mediante inseminación artificial con el esperma del marido.

Es más difícil tratar la infertilidad si no se pueden determinar con precisión las causas. Como regla general, en esta realización, se utilizan tecnologías ECO: inseminación artificial.

Tratamiento infertilidad masculina

Si un hombre tiene infertilidad, que es de naturaleza secretora, es decir, asociada con una violación de la espermatogénesis, el inicio del tratamiento consiste en eliminar las causas. están siendo tratados enfermedades infecciosas, son eliminados procesos inflamatorios, aplicar agentes hormonales para normalizar la espermatogénesis.

Si un hombre tiene enfermedades como hernia inguinal, criptorquidia, varicocele y otras, se prescribe tratamiento quirúrgico. La intervención quirúrgica también está indicada en los casos en que un hombre es infértil debido a la obstrucción de los conductos deferentes. La mayor dificultad es el tratamiento de la infertilidad masculina en caso de exposición a factores autoinmunes, cuando se altera la motilidad de los espermatozoides, actúan los cuerpos antiespermáticos. En esta opción, asigne preparaciones hormonales, utilice terapia con láser, así como plasmaféresis y más.

La mayoría de las mutaciones conocidas provocan la ausencia o el retraso de la pubertad y, como resultado, la infertilidad. Sin embargo, las personas que tienen un desarrollo sexual normal acuden al médico por infertilidad. El examen de la mayoría de las mutaciones que provocan infertilidad ya no tiene sentido práctico. Sin embargo, algunos casos merecen una mención especial porque ocurren con frecuencia en la práctica diaria.

Aplasia bilateral de los conductos deferentes.

La aplasia bilateral de los conductos deferentes está presente en el 1-2% hombres infertiles. Según la mayoría de los datos, en el 75% de los casos se encuentran mutaciones en el gen de la FQ que conducen a la fibrosis quística. El principal riesgo en estos casos es la posibilidad de dar a luz a un niño con fibrosis quística. Es necesario examinar la presencia de mutaciones en ambos socios y luego realizar el asesoramiento adecuado. Si ambos socios son portadores de fibrosis quística, su riesgo en un niño alcanza el 25% (dependiendo de la naturaleza de la mutación). Incluso si en un hombre solo se encuentra una mutación que provoca fibrosis quística y la mujer no es portadora, es mejor ir a lo seguro y enviar a la pareja a una consulta con un genetista. En aproximadamente el 20% de los casos, la aplasia bilateral de los conductos deferentes se acompaña de malformaciones de los riñones, y en un estudio en estos pacientes no se detectaron mutaciones que condujeran a la fibrosis quística (aunque el número de mutaciones analizadas fue pequeño).

Cabe destacar que el objetivo de un examen masivo es identificar fibrosis quística y no aplasia. Las combinaciones de mutaciones que conducen a la aplasia de los conductos deferentes son variadas y complejas, lo que dificulta el asesoramiento en esta enfermedad. En los primeros estudios sobre la genética de la aplasia del conducto deferente bilateral no había ningún participante homocigoto para la mutación AF508, la mutación más común en el gen de la FQ, que ocurre en el 60-70% de los casos en la forma clásica de fibrosis quística. . Aproximadamente el 20% de los pacientes encuentran inmediatamente dos mutaciones en el gen de la FQ características de la fibrosis quística; en muchos casos se trata de mutaciones sin sentido (una combinación de dos alelos que causan una forma leve de fibrosis quística, o un alelo que causa una forma leve de la enfermedad y uno grave). También se encontró un polimorfismo en el intrón 8, en el que el número de timinas en diferentes alelos es 5, 7 o 9. En presencia del alelo 5T, el exón 9 se omite durante la transcripción, y el ARNm, y posteriormente la proteína, se acortan. El genotipo más común en la aplasia bilateral de los conductos deferentes (alrededor del 30% de los casos) es una combinación de un alelo que porta una mutación que causa fibrosis quística y el alelo 5T.

La mutación R117H se incluye en el examen porque su combinación con otras mutaciones más graves en el gen de la FQ puede causar fibrosis quística. Si se detecta la mutación R117H, se realiza una prueba derivada para detectar la presencia del polimorfismo 5T/7T/9T. Cuando se detecta el alelo 5T, es necesario establecer si está en el mismo cromosoma que R117H (es decir, en posición cis) o en el otro (en posición trans). El alelo 5T en la “posición c relativa a R117H causa fibrosis quística, y si una mujer también es portadora de uno de los alelos, causante de enfermedades, el riesgo de fibrosis quística en un niño es del 25%. La complejidad de la genética de la fibrosis quística se hace evidente cuando se observa la diversidad de fenotipos en homocigotos para el alelo 5T. La presencia del alelo 5T reduce la estabilidad del ARNm y se sabe que en pacientes cuyo nivel de ARNm sin cambios es del 1 al 3% de lo normal, se desarrolla fibrosis quística en la forma clásica. A nivel de ARNm sin cambios, que es más del 8-12% de la norma, la enfermedad no se manifiesta, y a niveles intermedios, son posibles varias opciones, desde la ausencia total de manifestaciones de la enfermedad hasta la aplasia bilateral de la conductos deferentes y forma leve fibrosis quística. También cabe señalar que la aplasia de los conductos deferentes en casos leves también puede ser unilateral. Entre la población general, el alelo 5T ocurre con una frecuencia de aproximadamente el 5%, con aplasia unilateral de los conductos deferentes, con una frecuencia del 25%, y con aplasia bilateral, con una frecuencia del 40%.

colegio americano genetistas médicos y el Colegio Estadounidense de Obstetras y Ginecólogos recomiendan detectar solo 25 mutaciones con una prevalencia de al menos 0,1% en la población de EE. UU. y realizar pruebas de polimorfismos 5T/7T/9T solo como prueba derivada. Sin embargo, en la práctica, muchos laboratorios pueden reducir costos al incluir este ensayo en su programa principal, lo que, como se muestra arriba, puede generar enormes dificultades a la hora de interpretar los resultados. Cabe recordar que el objetivo de un examen masivo es identificar la fibrosis quística.

Genes que regulan la espermatogénesis.

Los genes presumiblemente responsables de la espermatogénesis están mapeados en el cromosoma Y en la región AZF ubicada en el locus Yq11 (el gen SR Y está ubicado en el brazo corto del cromosoma Y). En la dirección desde el centrómero hacia la parte distal del brazo, se ubican sucesivamente las regiones AZFa, AZFb y AZFc. La región AZFa contiene los genes USP9Y y DBY, la región AZFb contiene el complejo genético RBMY y la región /4Z/c contiene el gen DAZ.

Algunos de los genes implicados en la regulación de la espermatogénesis están representados en el genoma por varias copias. Al parecer, en el genoma hay de 4 a 6 copias del gen DAZ y de 20 a 50 genes o pseudogenes de la familia RBMY. DBY y USP9Y están representados en el genoma por una copia. Debido a la gran cantidad de secuencias repetitivas y a las diferencias en el diseño de los estudios, el análisis de las regiones del cromosoma Y que controlan la espermatogénesis presenta considerables dificultades. Por ejemplo, la detección de deleciones en la región AZF se llevó a cabo principalmente mediante el análisis de sitios de marcado de ADN, secuencias cortas de ADN con una ubicación cromosómica conocida. Cuantos más se analicen, mayor será la probabilidad de detectar eliminaciones. En general, las deleciones en la región AZF son más comunes en hombres infértiles, pero también se han informado en hombres sanos.

La evidencia de que la región AZF contiene genes que regulan la espermatogénesis fue una deleción intragénica en el gen USP9Y, también llamado DFFRY (porque es homólogo al correspondiente gen faf de Drosophila). Un hombre infértil tenía una deleción de cuatro pares de bases que su hermano sano no tenía. Estas observaciones, junto con datos in vitro, sugirieron que una mutación en el gen USP9Y altera la espermatogénesis. Al volver a analizar los datos publicados anteriormente, los investigadores identificaron otra deleción única en el gen USP9Y que altera la espermatogénesis.

Una revisión de los datos de una encuesta de casi 5.000 hombres infértiles sobre mutaciones en el cromosoma Y mostró que aproximadamente el 8,2% de los casos (en comparación con el 0,4% en los sanos) tienen deleciones en una o más regiones de la región AZF. En estudios individuales, las tasas oscilaron entre el 1 y el 35%. Según la revisión mencionada, las deleciones son más comunes en la región AZFc (60%), seguida de AZFb (16%) y AZFa (5%). Los casos restantes son una combinación de deleciones en varias regiones (la mayoría de las veces implican deleciones en AZFc). La mayoría de las mutaciones se encontraron en hombres con azoospermia (84%) u oligozoospermia grave (14%), definida como un recuento de espermatozoides inferior a 5 millones/ml. La interpretación de los datos sobre las eliminaciones en la región AZF es extremadamente difícil porque:

1. se encuentran tanto en hombres infértiles como sanos;
2. la presencia de grupos DAZ y RBMY que contienen varias copias de genes dificulta el análisis;
3. diferentes estudios han estudiado diferentes parámetros de los espermatozoides;
4. el conjunto de mapas contig del cromosoma Y no estaba completo debido a la presencia de secuencias repetidas;
5. no había suficientes datos sobre hombres sanos.

En un estudio doble ciego, se evaluaron los niveles de hormonas sexuales, los parámetros del esperma y el análisis del área AZF de 138 parejas masculinas mediante FIV, 100 hombres sanos y 107 jóvenes militares daneses. Para estudiar la región AZF, se utilizaron 21 sitios de marcado de ADN; con parámetros espermáticos normales y en todos los casos en los que el número de espermatozoides superó 1 millón/ml, no se encontraron deleciones. En el 17% de los casos de azoospermia o criptozoospermia idiopática y en el 7% de los casos con otros tipos de azoospermia y criptozoospermia, se detectaron deleciones en la región AZFc. Curiosamente, ninguno de los participantes del estudio tuvo eliminaciones en las regiones AZFa y AZFb. Esto sugiere que los genes ubicados en la región AZFc son los más importantes para la espermatogénesis. Después hubo más estudio superior, que arrojó resultados similares.

Si se detectan deleciones en el cromosoma Y, esto debe discutirse con ambos futuros padres. El principal riesgo para la descendencia es que los hijos hereden esta deleción de su padre y queden infértiles; se han descrito casos de este tipo. Estas eliminaciones no parecen afectar la eficacia de la FIV ni las tasas de embarazo.

Síndrome de X frágil en mujeres con insuficiencia ovárica prematura

En casos esporádicos de insuficiencia ovárica prematura, aproximadamente el 2-3% de las mujeres tienen una premutación en el gen FMR1 responsable de la aparición del síndrome de X frágil; en mujeres con insuficiencia ovárica prematura hereditaria, la frecuencia de esta premutación alcanza el 12-15%. Se puede detectar una región frágil en el locus Xq28 mediante el cariotipo de células cultivadas en condiciones de deficiencia de ácido fólico, pero generalmente se realiza un análisis de ADN. El síndrome de X frágil se refiere a enfermedades causadas por un aumento en el número de repeticiones de trinucleótidos: normalmente, el gen FMR1 contiene menos de 50 repeticiones de la secuencia CCG, en los portadores de la premutación su número es de 50 a 200, y en los hombres con Síndrome de X frágil: más de 200 (mutación completa). El síndrome de X frágil se caracteriza por un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X con penetrancia incompleta.

Es importante identificar a los portadores de la premutación, ya que pueden ser otros miembros de la familia: pueden tener hijos con síndrome de X frágil, que se manifiesta retraso mental, rasgos característicos Rostros y macroorquismo.

Hipogonadismo secundario y síndrome de Kalman en hombres.

Los hombres con síndrome de Kalman se caracterizan por anosmia e hipogonadismo secundario; también posibles defectos de la cara en la línea media, agenesia unilateral riñones y desórdenes neurológicos- sincinesia, trastornos oculomotores y cerebelosos. El síndrome de Kalman se caracteriza por un modo de herencia recesivo ligado al cromosoma X y está causado por mutaciones en el gen KALI; sugieren que el síndrome de Kalman se debe al 10-15% de los casos de deficiencia aislada de hormonas gonadotrópicas en hombres con anosmia. Recientemente, se ha descubierto una forma autosómica dominante del síndrome de Kalman, causada por mutaciones en el gen FGFR1. Con una deficiencia aislada de hormonas gonadotrópicas sin anosmia, las mutaciones en el gen GnRHR (gen del receptor de GnRH) se encuentran con mayor frecuencia. Sin embargo, representan sólo entre el 5 y el 10% de todos los casos.

Infracciones y sus causas en orden alfabético:

disfunción reproductiva -

Disfunción reproductiva(infertilidad) - incapacidad Pareja casada a la concepción con relaciones sexuales regulares sin protección durante 1 año (OMS).

En el 75-80% de los casos, el embarazo ocurre durante los primeros 3 meses de actividad sexual regular de cónyuges jóvenes y sanos, es decir, cuando la edad del marido es hasta los 30 años y la de la esposa, hasta los 20 años. En el grupo de mayor edad (30-35 años), este período aumenta a 1 año, y después de 35 años, a más de 1 año.

Aproximadamente 35-40% parejas infertiles es causada por un hombre, en un 50% por una mujer y en un 15-20% hay un factor mixto de disfunción reproductiva.

Qué enfermedades causan disfunción reproductiva:

Causas de disfunción reproductiva en los hombres.

I. Violación parenquimatosa (secretora) de la función reproductiva: una violación de la espermatogénesis (producción de espermatozoides en los túbulos contorneados seminíferos de los testículos), que se manifiesta en forma de aspermia (ausencia de células de espermatogénesis y espermatozoides en la eyaculación), azoospermia. (ausencia de espermatozoides en el eyaculado cuando se detectan células de espermatogénesis), oligo zoospermia, disminución de la movilidad, alteración de la estructura de los espermatozoides:

1. Disfunción testicular:
- criptorquidia, monorquismo e hipoplasia testicular
- orquitis (etiología viral)
- torsión testicular
- hipogonadismo congénito primario y secundario
- temperatura elevada - violación de la termorregulación en el escroto (varicocele, hidrocele, ropa ajustada)
- Síndrome de células de Sertoli únicamente
- diabetes
- estrés físico excesivo, estrés psicológico, enfermedades crónicas graves, vibraciones, sobrecalentamiento del cuerpo (trabajo en talleres calientes, abuso de sauna, fiebre), hipoxia, inactividad física
- endógeno y exógeno sustancias toxicas(nicotina, alcohol, drogas, quimioterapia, riesgos laborales)
- radioterapia
- mutaciones: mutación del gen de la muscoviscidosis ( ausencia congénita conducto deferente: azoospermia obstructiva, determinada por la reacción en cadena de la polimerasa; Microdeleción del cromosoma Y (espermatogénesis alterada). varios grados gravedad de los trastornos del cariotipo - aberraciones cromosómicas estructurales - síndrome de Klinefelter, síndrome XYY, translocaciones cromosómicas, aneuploidías autosómicas) - método de hibridación fluorescente (FISH) que utiliza sondas marcadas con fluorocromos en diferentes cromosomas

2. Disfunción reproductiva hormonal (endocrina) - hipogonadismo hipogonadotrópico - deficiencia de las hormonas luteinizantes (LH) y foliculoestimulantes (FSH) de la glándula pituitaria, que desempeñan un papel en la formación de testosterona y espermatozoides:
- Patología del hipotálamo.
o Deficiencia aislada de gonadotropinas (síndrome de Kalman)
o Deficiencia aislada de hormona luteinizante ("eunuco fértil")
o Deficiencia aislada de FSH
o Síndrome hipogonadotrópico congénito
- Patología de la glándula pituitaria.
o Insuficiencia hipofisaria (tumores, procesos infiltrativos, operaciones, radiaciones)
o Hiperprolactinemia
o Hemocromatosis
o Influencia de hormonas exógenas (exceso de estrógenos y andrógenos, exceso de glucocorticoides, hiper e hipotiroidismo)

3. Procesos autoinmunes: destrucción de los espermatozoides por sus propias células inmunitarias, producción de anticuerpos contra los espermatozoides.
oh parotiditis- "cerdo"
o lesión testicular
o criptorquidia (testículos no descendidos)
o operaciones en los órganos del escroto
o homosexuales pasivos

II. La violación obstructiva (excretora) de la función reproductiva se asocia, por regla general, con bilateral, temporal o violación permanente permeabilidad (obstrucción, obstrucción) de los conductos deferentes y una violación de la salida de los elementos constituyentes de los espermatozoides (espermatozoides, secreción de próstata, secreción de vesículas seminales) a través del tracto genital hacia la uretra:
- subdesarrollo congénito o ausencia del conducto deferente, violación de su permeabilidad, falta de conexión entre el túbulo del epidídimo del conducto deferente y el conducto deferente
- Quistes del conducto de Müller de la próstata.
- proceso inflamatorio en los órganos genitales, complicado por la obliteración de los conductos deferentes - epididimitis crónica, deferentitis, espermatocele
Eyaculación retrógrada: aspermatismo (falta de eyaculación durante el coito) con cambios congénitos o cicatriciales en la uretra a nivel tubérculo de la semilla, estenosis de su parte membranosa uretra, daño centros nerviosos regular la eyaculación.
- lesiones de los órganos genitales, incluso durante intervenciones quirúrgicas (por ejemplo, durante la reparación de una hernia),
- consecuencias de la vasectomía

III. La violación mixta de la función reproductiva (excretor-tóxica o excretor-inflamatoria) es el resultado de la mediación. daño tóxico epitelio espermatogénico, alteración de la síntesis y el metabolismo de las hormonas sexuales y el efecto dañino directo del pus y las toxinas bacterianas sobre los espermatozoides. Características bioquímicas de los espermatozoides:
- vulnerabilidad de los espermatozoides a sistema inmunitario debido a una violación de la maduración, envolviendo con protección de proteínas en los apéndices de los ovarios (epididimitis)
- cambios en la composición de la secreción de la próstata, vesículas seminales (prostatitis, vesiculitis), ITS
- otro enfermedades inflamatorias sistema reproductor masculino (uretritis)

IV. Otras causas de disfunción reproductiva.
- problemas sexuales - disfunción eréctil, trastornos de la eyaculación
- aneyaculación, aspermia - psicológico, neurológico (lesiones de la médula espinal)

V. Disfunción reproductiva idiopática
No se puede determinar el motivo.

Causas de disfunción reproductiva en las mujeres.
- procesos inflamatorios y sus consecuencias ( proceso adhesivo en la pelvis y obstrucción de las trompas de Falopio - "factor tubárico-peritoneal)
- endometriosis
- trastornos hormonales
- tumores uterinos (miomas)
- tumores de ovario (cistomas)

A qué médicos contactar si hay una violación de la función reproductiva:

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¿Tiene disfunción reproductiva? Debe tener mucho cuidado con su salud en general. La gente no presta suficiente atención. síntomas de la enfermedad y no se dan cuenta de que estas enfermedades pueden poner en peligro la vida. Hay muchas enfermedades que al principio no se manifiestan en nuestro organismo, pero al final resulta que, lamentablemente, ya es demasiado tarde para tratarlas. Cada enfermedad tiene sus propios signos específicos, manifestaciones externas características, las llamadas síntomas de la enfermedad. Identificar los síntomas es el primer paso para diagnosticar enfermedades en general. Para hacer esto, solo necesitas varias veces al año. ser examinado por un medico no sólo para prevenir terrible enfermedad pero también apoyo Mente sana en el cuerpo y en el cuerpo en su conjunto.

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Disfunción reproductiva Se trata de la incapacidad de una pareja casada de concebir con relaciones sexuales regulares sin protección durante 1 año. En el 75-80% de los casos, el embarazo se produce durante los primeros 3 meses de actividad sexual regular de cónyuges jóvenes y sanos, es decir, cuando el marido tiene menos de 30 años y la mujer tiene menos de 25. En el grupo de mayor edad (30-35 años), este período aumenta a 1 año, y después de 35 años, a más de 1 año. Aproximadamente el 35-40% de las parejas infértiles son causadas por un hombre, en el 15-20% hay un factor mixto de disfunción reproductiva.

Causas de disfunción reproductiva en los hombres.

Violación parenquimatosa (secretora) de la función reproductiva: violación de la espermatogénesis (producción de espermatozoides en los túbulos contorneados seminíferos de los testículos), que se manifiesta en forma de aspermia (ausencia de células de espermatogénesis y espermatozoides en la eyaculación), azoospermia (ausencia de espermatozoides en la eyaculación cuando se detectan células de espermatogénesis), espermatozoides oligozoarios, disminución de la motilidad, violaciones de la estructura de los espermatozoides.

Violaciones funciones de los testículos:

criptorquidia, monorquismo e hipoplasia testicular;

orquitis (etiología viral);

torsión testicular;

hipogonadismo congénito primario y secundario;

temperatura elevada: violación de la termorregulación en el escroto (varicocele, hidrocele, ropa ajustada);

síndrome de "células únicas-Sertoli";

diabetes;

estrés físico excesivo, estrés psicológico, enfermedades crónicas graves, vibraciones, sobrecalentamiento del cuerpo (trabajo en talleres calientes, abuso de sauna, fiebre), hipoxia, inactividad física;

sustancias tóxicas endógenas y exógenas (nicotina, alcohol, drogas, quimioterapia, riesgos laborales);

radioterapia;

Mutación del gen de la muscoviscidosis (ausencia congénita del conducto deferente: azoospermia obstructiva, determinada por la reacción en cadena de la polimerasa; microdeleción del cromosoma Y (violaciones de la espermatogénesis de diversos grados de gravedad de los trastornos del cariotipo - aberraciones cromosómicas estructurales - síndrome de Klinefelter, Síndrome XYY, translocaciones cromosómicas, aneuploidías autosómicas): un método de hibridación fluorescente (FISH) que utiliza sondas marcadas con fluorocromos en diferentes cromosomas.

Causas de disfunción reproductiva en las mujeres.

Procesos inflamatorios y sus consecuencias (adherencias en la pelvis y obstrucción de las trompas de Falopio - "factor tubárico-peritoneal);

endometriosis;

trastornos hormonales;

Tumores uterinos (miomas).

Tumores de ovario (cistoma).

Menos comunes son los trastornos hormonales y genéticos. Cabe señalar que gracias a los logros de la genética, ha sido posible diagnosticar una serie de causas hasta ahora desconocidas de disfunción reproductiva masculina. En particular, esta es la definición de AZF, un factor, un locus en el brazo largo del cromosoma Y responsable de la espermatogénesis. Con su pérdida en el espermograma, se revelan violaciones graves hasta azoospermia.
En algunos casos, incluso con el examen más detallado, no es posible establecer la causa de la infertilidad.

En este caso, podemos hablar de fertilidad reducida idiopática. La disminución idiopática de la fertilidad en proporción a la infertilidad masculina ocurre en promedio entre el 25 y el 30% (según diversas fuentes, del 1 al 40%). Obviamente, una discrepancia tan grande en la evaluación de la etiología se debe a la falta de uniformidad en el examen y a la diferencia en la interpretación de los datos clínicos y anamnésicos obtenidos, lo que también confirma la complejidad y el conocimiento insuficiente del problema de la infertilidad masculina.

Tratamiento de infertilidad

Hoy medicina reproductiva tiene un sólido acervo de conocimientos sobre el tratamiento de la infertilidad de todos los tipos y formas. El procedimiento principal durante más de tres décadas ha sido la fertilización in vitro (FIV). El procedimiento de FIV está bien establecido por médicos de todo el mundo. Consta de varias etapas: estimulación de la ovulación en la mujer, control de la maduración de los folículos, posterior recogida de óvulos y espermatozoides, fecundación en condiciones de laboratorio, observación del crecimiento de los embriones, transferencia de embriones de la más alta calidad al útero en una cantidad no superior a 3.

Las etapas del tratamiento son estándar, pero las características del cuerpo y las indicaciones de la FIV requieren enfoque individual, como en la cita medicamentos especiales y en el establecimiento del momento de cada etapa del tratamiento.

Casi todas las clínicas de medicina reproductiva ofrecen nuevos métodos; su eficacia en el tratamiento ha sido demostrada por decenas y cientos de miles de niños nacidos en el mundo. Pero aún así, la eficiencia de utilizar una sola FIV no supera el 40%. Por tanto, la principal tarea de los reproductólogos de todo el mundo es aumentar el número de ciclos exitosos de inseminación artificial. Si en Últimamente, en las clínicas de medicina reproductiva se practica la replantación de embriones de cinco días (blastocistos) en lugar de embriones más “jóvenes” de tres días. El blastocisto es óptimo para la transferencia, ya que en este momento es más fácil determinar las perspectivas de dicho embrión para mayor desarrollo en el cuerpo de la madre.

Otros métodos de métodos auxiliares también ayudan a mejorar las estadísticas de fertilizaciones exitosas. tecnologías reproductivas, cuya lista puede ser diferente en diferentes clínicas de medicina reproductiva.

Un método común para el tratamiento de la infertilidad es la ICSI (ICSI), que significa la inyección directa de esperma en el óvulo. Por lo general, la ICSI está indicada para la infertilidad masculina de tipo secretor y, a menudo, se combina con la FIV. Sin embargo, ICSI, que implica un aumento de 200-400, permite evaluar el estado de los espermatozoides solo superficialmente, especialmente patologías severas el esperma no es suficiente. Por lo tanto, en 1999, los científicos propusieron un método IMSI más innovador (IMSI). Implica un aumento de 6600 veces y permite evaluar las desviaciones más pequeñas en la estructura de las células germinales masculinas.

Para evaluación de riesgos anomalías genéticas en el feto, métodos como la preimplantación diagnóstico genético(PGD) e hibridación genómica comparada (CGH). Ambos métodos implican el estudio del embrión para detectar la presencia de cambios patológicos en el genoma del embrión, incluso antes de transferirlo al útero de una mujer. Estos métodos no sólo aumentan la eficacia de la fecundación in vitro y están indicados en trastornos genéticos del genotipo de la pareja, sino que también reducen el riesgo de autoaborto y de nacimiento de hijos con anomalías genéticas.

Información total

El proceso reproductivo o reproducción humana se lleva a cabo mediante un sistema multienlace Órganos reproductivos, que proporcionan la capacidad de los gametos para fertilizar, concepción, preimplantación e implantación del cigoto, desarrollo intrauterino del embrión, embrión y feto, la función reproductiva de la mujer, así como la preparación del cuerpo del recién nacido para afrontar nuevas condiciones de existencia en el medio externo.

La ontogenia de los órganos reproductores es parte integral del programa genético del desarrollo general del organismo, cuyo objetivo es proporcionar las condiciones óptimas para la reproducción de la descendencia, comenzando con la formación de las gónadas y los gametos que producen, su fertilización y terminando con la nacimiento de un niño sano.

Actualmente se identifica una red genética común que es responsable de la ontogenia y la formación de los órganos del sistema reproductivo. Incluye: 1200 genes implicados en el desarrollo del útero, 1200 genes de próstata, 1200 genes testiculares, 500 genes de ovario y 39 genes que controlan la diferenciación de las células germinales. Entre ellos, se identificaron genes que determinan la dirección de diferenciación de las células bipotenciales según el tipo masculino o femenino.

Todos los enlaces proceso reproductivo son extremadamente sensibles al impacto negativo de los factores ambientales, que provocan disfunción reproductiva, infertilidad masculina y femenina y aparición de enfermedades genéticas y no genéticas.

ONTOGÉNESIS DE LOS ÓRGANOS DEL SISTEMA REPRODUCTIVO

Ontogenia temprana

La ontogénesis de los órganos reproductores comienza con la aparición de células germinales primarias o gonocitos, que ya se detectan en

Etapa de un embrión de dos semanas. Los gonocitos migran desde la región del ectodermo intestinal a través del endodermo. saco vitelino en la región de los rudimentos de las gónadas o crestas genitales, donde se dividen por mitosis formando un pool de futuras células germinales (hasta 32 días de embriogénesis). La cronología y la dinámica de una mayor diferenciación de los gonocitos dependen del sexo del organismo en desarrollo, mientras que la ontogénesis de las gónadas está asociada con la ontogénesis de los órganos del sistema urinario y las glándulas suprarrenales, que en conjunto forman el sexo.

Al comienzo de la ontogénesis, en un embrión de tres semanas, en la región del cordón nefrogénico (un derivado del mesodermo intermedio), un rudimento de los túbulos del riñón primario (pronefros) o pronefros. A las 3-4 semanas de desarrollo, caudal a los túbulos del pronefros (el área del nefrotoma), el rudimento del riñón primario o mesonefros. Al final de las 4 semanas, en el lado ventral del mesonefros, comienzan a formarse rudimentos de gónadas, que se desarrollan a partir del mesotelio y representan formaciones celulares indiferentes (bipotenciales), y los túbulos (conductos) pronefróticos están conectados a los túbulos del mesonefros. , que se llaman conductos de lobo. A su vez, paramesonéfrico, o conductos de müller se forman a partir de secciones del mesodermo intermedio, que se aíslan bajo la influencia del conducto de Wolff.

En el extremo distal de cada uno de los dos conductos lóbulos, en la zona de su entrada a la cloaca, se forman excrecencias en forma de rudimentos de uréteres. A las 6-8 semanas de desarrollo, germinan hacia el mesodermo intermedio y forman túbulos. metanefros- Se trata de un riñón secundario o final (definitivo), formado por células derivadas de las partes posteriores de los canales de lobo y tejido nefrogénico del mesonefros posterior.

Consideremos ahora la ontogenia del sexo biológico humano.

Formación del sexo masculino.

La formación del sexo masculino comienza a las 5-6 semanas de desarrollo embrionario con la transformación de los conductos lóbulos y finaliza al quinto mes de desarrollo fetal.

A las 6-8 semanas de desarrollo embrionario, a partir de los derivados de las partes posteriores de los canales de lobo y el tejido nefrogénico de la parte posterior del mesonefros, el mesénquima crece a lo largo del borde superior del riñón primario, formando el cordón sexual (cordón). , que se divide y se conecta con los túbulos del riñón primario, que desemboca en su conducto y da

el comienzo de los tubos seminales de los testículos. Las vías excretoras se forman a partir de los conductos del lobo. La parte media de los conductos del lobo se alarga y se transforma en conductos eferentes, y en la parte inferior se forman vesículas seminales. La parte superior del conducto del riñón primario se convierte en un apéndice del testículo (epidídimo) y la parte inferior del conducto se convierte en el canal eferente. Después de eso, los conductos de Müller se reducen (atrofian) y de ellos solo quedan los extremos superiores (parpadeo de la hidátide) y los extremos inferiores (el útero masculino). Este último se encuentra en el espesor de la próstata (próstata) en la confluencia de los conductos deferentes con la uretra. La próstata, los testículos y las glándulas de Cooper (bulbouretrales) se desarrollan a partir del epitelio de la pared. seno urogenital(uretra) bajo la influencia de la testosterona, cuyo nivel en la sangre de un feto de 3 a 5 meses alcanza el de la sangre de un varón maduro, lo que asegura la masculinización de los órganos genitales.

Bajo el control de la testosterona, las estructuras de los órganos genitales masculinos internos se desarrollan a partir de los conductos y túbulos del lobo del mesonefros superior, y bajo la influencia de la dihidrotestosterona (un derivado de la testosterona), se forman los órganos genitales masculinos externos. Los elementos musculares y del tejido conectivo de la próstata se desarrollan a partir del mesénquima y la luz de la próstata se forma después del nacimiento en el período puberal. El pene se forma a partir del rudimento de la cabeza del pene en el tubérculo genital. Al mismo tiempo, los pliegues genitales crecen juntos y forman la parte cutánea del escroto, en la que crecen las protuberancias del peritoneo a través del canal inguinal, hacia el que luego se desplazan los testículos. El desplazamiento de los testículos hacia la pelvis hasta el lugar de los futuros canales inguinales comienza en el embrión de 12 semanas. Depende de la acción de los andrógenos y la hormona coriónica y se produce por el desplazamiento de estructuras anatómicas. Los testículos pasan a través de los canales inguinales y llegan al escroto sólo a los 7-8 meses de desarrollo. En el caso de un retraso en el descenso de los testículos al escroto (debido a diversas razones, incluidas las genéticas), se desarrolla criptorquidia unilateral o bilateral.

Formación de la hembra.

La formación del sexo femenino ocurre con la participación de los conductos de Müller, a partir de los cuales, durante 4-5 semanas de desarrollo, se forman los rudimentos de los órganos genitales femeninos internos: el útero, las trompas de Falopio,

dos tercios superiores de la vagina. El drenaje de la vagina, la formación de la cavidad, el cuerpo y el cuello uterino ocurren solo en un feto de 4 a 5 meses mediante el desarrollo de mesénquima desde la base del cuerpo del riñón primario, lo que contribuye a la destrucción del líquido libre. Extremos de los cordones sexuales.

La médula de los ovarios se forma a partir de los restos del cuerpo del riñón primario, y a partir de la cresta genital (el rudimento del epitelio) continúa el crecimiento de los cordones sexuales hacia la parte cortical de los futuros ovarios. Como resultado de una mayor germinación, estos cordones se dividen en folículos primordiales, cada uno de los cuales consta de un gonocito rodeado por una capa de epitelio folicular; esta es una reserva para la formación de futuros ovocitos maduros (alrededor de 2 mil) durante la ovulación. Los cordones sexuales encarnados continúan después del nacimiento de una niña (hasta el final del primer año de vida), pero ya no se forman nuevos folículos primordiales.

Al final del primer año de vida, el mesénquima separa el comienzo de los cordones genitales de las crestas genitales, y esta capa forma la membrana de tejido conectivo (proteína) del ovario, encima de la cual quedan los restos de las crestas genitales. en forma de epitelio rudimentario inactivo.

Niveles de diferenciación sexual y sus violaciones.

El género de una persona está estrechamente relacionado con las características de la ontogenia y la reproducción. Hay 8 niveles de diferenciación sexual:

Sexo genético (molecular y cromosómico), o sexo a nivel de genes y cromosomas;

Sexo gamético o estructura morfogenética de gametos masculinos y femeninos;

Sexo gonadal o estructura morfogenética de los testículos y ovarios;

Sexo hormonal, o el equilibrio de las hormonas sexuales masculinas o femeninas en el cuerpo;

Sexo somático (morfológico), o datos antropométricos y morfológicos sobre los genitales y caracteres sexuales secundarios;

Género mental, o autodeterminación mental y sexual del individuo;

Género social, o la definición del papel del individuo en la familia y la sociedad;

Sexo civil, o sexo registrado al momento de expedir el pasaporte. También se le llama género parental.

Con la coincidencia de todos los niveles de diferenciación sexual y la normalización de todas las partes del proceso reproductivo, una persona se desarrolla con un sexo biológico masculino o femenino normal, potencias sexuales y generativas normales, autoconciencia sexual, orientación y comportamiento psicosexual.

El esquema de relaciones entre diferentes niveles de diferenciación sexual en humanos se muestra en la Fig. 56.

El comienzo de la diferenciación sexual debe considerarse a las 5 semanas de embriogénesis, cuando se forma el tubérculo genital a través del crecimiento del mesénquima, que potencialmente representa el rudimento del glande o el rudimento del clítoris; esto depende de la formación del futuro. sexo biológico. Aproximadamente a partir de este momento, los pliegues genitales se transforman en el escroto o los labios vaginales. En el segundo caso, la abertura genital primaria se abre entre el tubérculo genital y los pliegues genitales. Cualquier nivel de diferenciación sexual está estrechamente asociado con la formación tanto de la función reproductiva normal como de sus trastornos, acompañados de infertilidad total o incompleta.

sexo genético

nivel genético

El nivel genético de diferenciación sexual se caracteriza por la expresión de genes que determinan la dirección de la diferenciación sexual de formaciones celulares bipotenciales (ver arriba) ya sea según el tipo masculino o femenino. Se trata de sobre una red genética completa, incluidos genes ubicados tanto en gonosomas como en autosomas.

A finales de 2001, se asignaron 39 genes a los genes que controlan la ontogenia de los órganos reproductivos y la diferenciación de las células germinales (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Al parecer, ahora hay aún más. Consideremos los más importantes de ellos.

Sin duda, el lugar central en la red de control genético de la diferenciación sexual masculina pertenece al gen SRY. Este gen de copia única y libre de intrones se encuentra en el brazo corto distal del cromosoma Y (Yp11.31-32). Produce el factor de determinación testicular (TDF), que también se encuentra en machos XX y hembras XY.

Arroz. 56. Esquema de relaciones entre diferentes niveles de diferenciación sexual en humanos (según Chernykh V.B. y Kurilo L.F., 2001). Genes implicados en la diferenciación gonadal y ontogénesis de los órganos genitales: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormonas y receptores hormonales: FSH (hormona folículo estimulante), LH (hormona luteinizante), AMH (hormona antimulleriana), AMHR (gen del receptor AMHR), T, AR (gen del receptor de andrógenos), GnRH (gen de la hormona liberadora de gonadotropina). ), GnRH-R (gen del receptor de GnRH), LH-R (gen del receptor de LH), FSH-R (gen del receptor de FSH). Signos: "-" y "+" indican la ausencia y presencia del efecto.

Inicialmente, la activación del gen SRY se produce en las células de Sertoli, que producen la hormona antimülleriana, que actúa sobre las sensibles células de Leydig, lo que induce el desarrollo de los túbulos seminíferos y la regresión de los conductos de Müller en el cuerpo masculino emergente. Este gen tiene una gran cantidad de mutaciones puntuales asociadas con disgenesia gonadal y/o inversión sexual.

En particular, el gen SRY puede eliminarse en el cromosoma Y y, durante la conjugación cromosómica en la profase de la primera división meiótica, puede translocarse al cromosoma X o a cualquier autosoma, lo que también conduce a disgenesia gonadal y/o inversión sexual.

En el segundo caso, se desarrolla el organismo de una mujer XY, que tiene gónadas estrectoides con genitales externos femeninos y feminización del físico (ver más abajo).

Al mismo tiempo, la formación de un organismo masculino XX, caracterizado por un fenotipo masculino con un cariotipo femenino, es probablemente el síndrome de de la Chapelle (ver más abajo). La translocación del gen SRY al cromosoma X durante la meiosis en los hombres ocurre con una frecuencia del 2% y se acompaña de un deterioro grave de la espermatogénesis.

En los últimos años se ha observado que en el proceso de diferenciación sexual según tipo masculino Están involucrados varios genes ubicados fuera de la zona del locus SRY (varias docenas). Por ejemplo, la espermatogénesis normal requiere no sólo la presencia de gónadas masculinas diferenciadas, sino también la expresión genes que controlan el desarrollo de las células germinales. Estos genes incluyen el gen del factor de azoospermia AZF (Yq11), cuyas microdeleciones causan alteraciones en la espermatogénesis; con ellos se observa tanto un recuento de espermatozoides casi normal como oligozoospermia. Un papel importante pertenece a los genes ubicados en el cromosoma X y los autosomas.

En el caso de localización en el cromosoma X, se trata del gen DAX1. Se encuentra en Xp21.2-21.3, el llamado locus de inversión sexual sensible a la dosis (DDS). Se cree que este gen se expresa normalmente en los hombres y está implicado en el control del desarrollo de sus testículos y glándulas suprarrenales, lo que puede provocar el síndrome adrenogenital (AGS). Por ejemplo, se ha descubierto que la duplicación de DDS está asociada con la inversión del sexo en individuos XY, y su pérdida está asociada con un fenotipo masculino y una insuficiencia suprarrenal congénita ligada al cromosoma X. En total, se han identificado tres tipos de mutaciones en el gen DAX1: deleciones grandes, deleciones de un solo nucleótido y sustituciones de bases. Todos ellos conducen a hipoplasia de la corteza suprarrenal e hipoplasia de los testículos debido a una diferenciación alterada.

renación de células esteroidogénicas durante la ontogénesis de las glándulas suprarrenales y las gónadas, que se manifiesta por AGS y hipogonadismo hipogonadotrópico debido a deficiencia de glucocorticoides, mineralocorticoides y testosterona. En tales pacientes, se observan graves violaciones de la espermatogénesis (hasta su bloqueo completo) y displasia de la estructura celular de los testículos. Y aunque los pacientes desarrollan características sexuales secundarias, a menudo se observa criptorquidia debido a la deficiencia de testosterona durante la migración de los testículos hacia el escroto.

Otro ejemplo de localización genética en el cromosoma X es el gen SOX3, que pertenece a la familia SOX y pertenece a los genes del desarrollo temprano (consulte el Capítulo 12).

En el caso de la localización de genes en autosomas, se trata, en primer lugar, del gen SOX9, que está relacionado con el gen SRY y contiene la caja HMG. El gen está situado en el brazo largo del cromosoma 17 (17q24-q25). Sus mutaciones provocan displasia campomélica, que se manifiesta por múltiples anomalías del esqueleto y de los órganos internos. Además, las mutaciones en el gen SOX9 conducen a la inversión del sexo XY (pacientes con fenotipo femenino y cariotipo masculino). En tales pacientes, los genitales externos se desarrollan según el tipo femenino o tienen una estructura dual, y sus gónadas disgenéticas pueden contener células germinales individuales, pero más a menudo están representadas por estructuras estriadas (hebras).

Los siguientes genes son un grupo de genes que regulan la transcripción durante la diferenciación celular y están involucrados en la ontogenia gonadal. Entre ellos se encuentran los genes WT1, LIM1, SF1 y GATA4. Además, los dos primeros genes participan en la determinación primaria del sexo y los dos segundos en la determinación secundaria del sexo.

Determinación primaria de gónadas por sexo. Comienza a las 6 semanas de edad del embrión, y la diferenciación secundaria se debe a hormonas que son producidas por los testículos y los ovarios.

Echemos un vistazo a algunos de estos genes. En particular, el gen WT1, localizado en el brazo corto del cromosoma 11 (11p13) y asociado al tumor de Wilms. Su expresión se encuentra en el mesodermo intermedio, diferenciando el metanefros, el mesénquima y las gónadas. Se ha demostrado el papel de este gen como activador, coactivador o incluso represor de la transcripción, necesaria ya en la etapa de células bipotenciales (antes de la etapa de activación del gen SRY).

Se supone que el gen WT1 es responsable del desarrollo del tubérculo pudendo y regula la salida de células del epitelio celómico, que da lugar a las células de Sertoli.

También se cree que mutaciones en el gen WT1 pueden provocar inversión sexual cuando existe una deficiencia de factores reguladores implicados en la diferenciación sexual. A menudo, estas mutaciones se asocian con síndromes caracterizados por herencia autosómica dominante, incluidos el síndrome WAGR, el síndrome de Denis-Drash y el síndrome de Frazier.

Por ejemplo, el síndrome WAGR es causado por una deleción del gen WT1 y se acompaña de tumor de Wilms, aniridia, defectos de nacimiento desarrollo del sistema genitourinario, retraso mental, disgenesia gonadal y predisposición a gonadoblastomas.

El síndrome de Denis-Drash es causado por una mutación sin sentido en el gen WT1 y sólo a veces se combina con el tumor de Wilms, pero casi siempre se caracteriza por una manifestación temprana de nefropatía grave con pérdida de proteínas y deterioro del desarrollo sexual.

El síndrome de Frazier está causado por una mutación en el sitio de corte y empalme del donante del exón 9 del gen WT1 y se manifiesta por una disgenesia gonadal (fenotipo femenino con cariotipo masculino), Inicio tardío Nefropatía y esclerosis focal de los glomérulos de los riñones.

Consideremos también el gen SF1 localizado en el cromosoma 9 y que actúa como activador (receptor) de la transcripción de genes implicados en la biosíntesis. hormonas esteroides. El producto de este gen activa la síntesis de testosterona en las células de Leydig y regula la expresión de enzimas que controlan la biosíntesis de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales. Además, el gen SF1 regula la expresión del gen DAX1, en el que el sitio SF1 se encuentra en el promotor. Se supone que durante la morfogénesis ovárica, el gen DAX1 impide la transcripción del gen SOX9 mediante la represión de la transcripción del gen SF1. Finalmente, el gen CFTR, conocido como gen de la fibrosis quística, se hereda de forma autosómica recesiva. Este gen está situado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31) y codifica una proteína responsable del transporte transmembrana de iones cloruro. Es apropiado considerar este gen, ya que los hombres portadores del alelo mutante del gen CFTR a menudo tienen ausencia bilateral de los conductos deferentes y anomalías del epidídimo, lo que conduce a azoospermia obstructiva.

nivel cromosómico

Como sabes, el óvulo siempre lleva un cromosoma X, mientras que el espermatozoide lleva un cromosoma X o un cromosoma Y (su proporción es aproximadamente la misma). Si el óvulo es fertilizado

es robado por un espermatozoide con el cromosoma X, luego se forma el sexo femenino en el futuro organismo (cariotipo: 46, XX; contiene dos gonosomas idénticos). Si el óvulo es fecundado por un espermatozoide con un cromosoma Y, se forma el sexo masculino (cariotipo: 46,XY; contiene dos gonosomas diferentes).

Por tanto, la formación del sexo masculino normalmente depende de la presencia de un cromosoma X y un cromosoma Y en el conjunto de cromosomas. En la diferenciación sexual, el cromosoma Y juega un papel decisivo. Si está ausente, entonces la diferenciación sexual sigue al tipo femenino, independientemente del número de cromosomas X. Actualmente se han identificado 92 genes en el cromosoma Y. Además de los genes que forman el sexo masculino, en el brazo largo de este cromosoma se localizan:

GBY (gen del gonadoblastoma) u oncogén iniciador de tumores en gónadas disgenéticas que se desarrollan en formas de mosaico con cariotipo 45,X/46,XY en individuos con fenotipo masculino y femenino;

GCY (locus de control de crecimiento) ubicado proximal a la parte Yq11; su pérdida o violación de secuencias provoca baja estatura;

SHOX (locus de la región I pseudoautosómica) implicado en el control del crecimiento;

gen de proteína membranas celulares o el antígeno H-Y de histocompatibilidad, anteriormente considerado erróneamente el factor principal en la determinación del sexo.

Consideremos ahora las violaciones del sexo genético a nivel cromosómico. Estos trastornos suelen estar asociados con una segregación cromosómica incorrecta en la anafase de la mitosis y la profase de la meiosis, así como con mutaciones cromosómicas y genómicas, como resultado de las cuales, en lugar de tener dos gonosomas y autosomas idénticos o dos diferentes, puede haber:

Anomalías cromosómicas numéricas, en las que en el cariotipo se detectan uno o más gonosomas o autosomas adicionales, la ausencia de uno de los dos gonosomas o sus variantes en mosaico. Ejemplos de tales trastornos incluyen: síndromes de Klinefelter: polisomía en el cromosoma X en hombres (47, XXY), polisomía en el cromosoma Y en hombres (47, XYY), síndrome triplo-X (polisomía en el cromosoma X en mujeres (47, XXX ), síndrome de Shereshevsky-Turner (monosomía en el cromosoma X en mujeres, 45, X0), casos en mosaico de aneuploidía en gonosomas; marcador

O minicromosomas que se originan a partir de uno de los gonosomas (sus derivados), así como síndromes de trisomía autosómica, incluido el síndrome de Down (47, XX, +21), el síndrome de Patau (47, XY, +13) y el síndrome de Edwards (47, XX, +18)). Anomalías estructurales de los cromosomas, en las que se detecta una parte de un gonosoma o autosoma en el cariotipo, que se define como micro y macrodeleciones de cromosomas (pérdida de genes individuales y secciones enteras, respectivamente). Las microdeleciones incluyen: eliminación de una región hombro largo Cromosoma Y (locus Yq11) y pérdida asociada del locus AZF o factor de azoospermia, así como deleción del gen SRY, lo que conduce a alteraciones de la espermatogénesis, la diferenciación gonadal y la inversión sexual XY. En particular, el locus AZF contiene varios genes y familias de genes responsables de determinadas etapas de la espermatogénesis y la fertilidad en los hombres. Hay tres subregiones activas en el locus: a, b y c. El locus está presente en todas las células excepto en los eritrocitos. Sin embargo, el locus sólo está activo en las células de Sertoli.

Se cree que la tasa de mutación del locus AZF es 10 veces mayor que la tasa de mutación en los autosomas. La causa de la infertilidad masculina es alto riesgo transferencia a hijos de deleciones Y que afectan este locus. En los últimos años, la investigación de locus se ha vuelto regla vinculante con fertilización in vitro (FIV), así como en hombres con un recuento de espermatozoides inferior a 5 millones/ml (azoospermia y oligospermia severa).

Las macrodeleciones incluyen: síndrome de la Chapelle (46, XX-masculino), síndrome de Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), síndrome de llanto de gato (46, XY, 5p-), síndrome de monosomía parcial del cromosoma 9 (46, XX, 9p-). Por ejemplo, el síndrome de de la Chapelle es un hipogonadismo con fenotipo masculino, orientación psicosocial masculina y genotipo femenino. Clínicamente, es similar al síndrome de Klinefelter, combinado con hipoplasia testicular, azoospermia, hipospadias (deficiencia de testosterona debido a la insuficiencia intrauterina de su síntesis por las células de Leydig), ginecomastia moderadamente grave, síntomas oculares, alteración de la conducción cardíaca y retraso del crecimiento. Mecanismos patogenéticos están estrechamente relacionados con los mecanismos del verdadero hermafroditismo (ver más abajo). Ambas patologías se desarrollan de forma esporádica, muchas veces en las mismas familias; la mayoría de los casos de SRY son negativos.

Además de las micro y macrodeleciones, se distinguen las inversiones peri y paracéntricas (una sección del cromosoma gira 180 ° dentro del cromosoma con la participación del centrómero o dentro del brazo sin involucrar al centrómero). Según la última nomenclatura cromosómica, la inversión se indica con el símbolo Ph. Los pacientes con infertilidad y aborto espontáneo a menudo tienen espermatogénesis en mosaico y oligospermia asociados con inversiones de los siguientes cromosomas:

Cromosoma 1; a menudo se observa Ph 1p34q23, que provoca un bloqueo completo de la espermatogénesis; con menos frecuencia se detecta Ph 1p32q42, lo que provoca un bloqueo de la espermatogénesis en la etapa de paquiteno;

Cromosomas 3, 6, 7, 9, 13, 20 y 21.

Las translocaciones recíprocas y no recíprocas (intercambio mutuo igual y desigual entre cromosomas no homólogos) ocurren entre los cromosomas de todos los grupos clasificados. Un ejemplo de translocación recíproca es la translocación autosómica Y, acompañada de una violación de la diferenciación sexual, la reproducción y la infertilidad en los hombres debido a la aplasia del epitelio espermatogénico, la inhibición o el bloqueo de la espermatogénesis. Otro ejemplo son las translocaciones raras entre gonosomas X-Y, Y-Y. El fenotipo en estos pacientes puede ser femenino, masculino o dual. En los machos con una translocación Y-Y, se observa oligo o azoospermia como resultado de un bloqueo parcial o completo de la espermatogénesis en la etapa de formación del espermatocito I.

Una clase especial son las translocaciones de tipo Robertson entre cromosomas acrocéntricos. Ocurren con más frecuencia en hombres con espermatogénesis alterada y/o infertilidad que las translocaciones recíprocas. Por ejemplo, la translocación robertsoniana entre los cromosomas 13 y 14 conduce a la ausencia total de espermatogonias en los túbulos seminíferos o a cambios menores en su epitelio. En el segundo caso, los hombres pueden mantener la fertilidad, aunque la mayoría de las veces tienen un bloqueo de la espermatogénesis en la etapa de espermatocitos. La clase de translocaciones también incluye cromosomas policéntricos o dicéntricos (con dos centrómeros) y cromosomas en anillo (anillos céntricos). Los primeros surgen como resultado del intercambio de dos fragmentos céntricos de cromosomas homólogos y se detectan en pacientes con problemas de reproducción. Estas últimas son estructuras cerradas en anillo con implicación del centrómero. Su formación está asociada con daño a ambos brazos del cromosoma, como resultado de lo cual los extremos libres de su fragmento,

sexo gameto

Por ilustracion Posibles Causas y los mecanismos de violaciones del nivel de diferenciación sexual de los gametos, consideraremos, sobre la base de datos de microscopía electrónica, el proceso de formación de gametos durante la meiosis normal. En la fig. La Figura 57 muestra un modelo del complejo sinaptonémico (SC), que refleja la secuencia de eventos durante la sinapsis y desinapsis de los cromosomas involucrados en el entrecruzamiento.

En la etapa inicial de la primera división de la meiosis, correspondiente al final de la interfase (etapa de proleptoteno), los cromosomas parentales homólogos se descondensan y en ellos se ven elementos axiales que comienzan a formarse. Cada uno de los dos elementos incluye dos cromátidas hermanas (respectivamente 1 y 2, así como 3 y 4). En esta y en la siguiente (segunda) etapa, el leptoteno, se produce la formación directa de elementos axiales de cromosomas homólogos (los bucles de cromatina son visibles). El comienzo de la tercera etapa, el cigoteno, se caracteriza por la preparación para el ensamblaje del elemento central del SC, y al final del cigoteno, la sinapsis o conjugación(pegándose

Arroz. 57. Modelo del complejo sinaptonémico (según Preston D., 2000). Los números 1, 2 y 3, 4 indican cromátidas hermanas de cromosomas homólogos. Otras explicaciones se dan en el texto.

de longitud) de dos elementos laterales del SC, formando conjuntamente un elemento central, o un bivalente, que incluye cuatro cromátidas.

Durante el paso del cigoto, los cromosomas homólogos se orientan con sus extremos teloméricos hacia uno de los polos del núcleo. La formación del elemento central del SC se completa por completo en la siguiente (cuarta) etapa: el paquiteno, cuando se forma un número haploide de bivalentes sexuales como resultado del proceso de conjugación. Cada bivalente tiene cuatro cromátidas: esta es la llamada estructura cromomérica. A partir de la etapa de paquiteno, el bivalente sexual se desplaza gradualmente hacia la periferia del núcleo celular, donde se transforma en un cuerpo sexual denso. En el caso de la meiosis masculina, este será el espermatozoide de primer orden. En la siguiente (quinta) etapa, diploteno, se completa la sinapsis de los cromosomas homólogos y se produce su desinapsis o repulsión mutua. Al mismo tiempo, el SC se reduce gradualmente y se conserva sólo en las áreas o zonas del quiasma en las que se produce directamente el intercambio de entrecruzamiento o recombinación de material hereditario entre cromátidas (véase el Capítulo 5). Estas zonas se denominan nódulos de recombinación.

Así, el quiasma es una sección del cromosoma en la que dos de las cuatro cromátidas del bivalente sexual se cruzan entre sí. Son los quiasmas los que mantienen los cromosomas homólogos en un par y aseguran la divergencia de los homólogos a diferentes polos en la anafase I. La repulsión que ocurre en el diploteno continúa en la siguiente (sexta) etapa: la diacinesis, cuando se modifican los elementos axiales. con la separación de los ejes de las cromátidas. La diacinesis finaliza con la condensación de los cromosomas y la destrucción de la membrana nuclear, lo que corresponde a la transición de las células a la metafase I.

En la fig. 58 muestra una representación esquemática de los elementos axiales o dos cordones laterales (ovalados) - varillas del espacio central del SC con la formación de delgadas líneas transversales entre ellos. En el espacio central del SC entre las varillas laterales, es visible una zona densa de superposición de líneas transversales y se ven bucles de cromatina que se extienden desde las varillas laterales. Una elipse más clara en el espacio central del SC es un nudo de recombinación. En el curso de una meiosis posterior (por ejemplo, masculina) al inicio de la anafase II, cuatro cromátidas divergen, formando univalentes en gonosomas X e Y separados y, por lo tanto, se forman cuatro células hermanas, o espermátidas, a partir de cada célula en división. Cada espermátida tiene un conjunto haploide.

cromosomas (reducidos a la mitad) y contiene material genético recombinado.

en la pubertad cuerpo masculino las espermátidas entran en la espermatogénesis y, gracias a una serie de transformaciones morfofisiológicas, se convierten en espermatozoides funcionalmente activos.

Los trastornos sexuales gaméticos son el resultado de un control genético alterado de la migración de las células germinales primarias (PPC) hacia el anlage de las gónadas, lo que conduce a una disminución en el número o incluso a la ausencia total de células de Sertoli (síndrome de las células de Sertoli), o el resultado de la aparición de mutaciones meióticas que provocan una violación de la conjugación de cromosomas homólogos en el cigoteno.

Como regla general, los trastornos sexuales de los gametos son causados ​​por anomalías cromosómicas en los propios gametos, que, por ejemplo, en el caso de la meiosis masculina, se manifiesta por oligo, azoospermia y teratozoospermia, que afectan negativamente a la capacidad reproductiva masculina.

Se ha demostrado que las anomalías cromosómicas en los gametos provocan su eliminación, la muerte del cigoto, del embrión, del feto y del recién nacido, provocan infertilidad masculina y femenina absoluta y relativa, son causa de abortos espontáneos, abortos espontáneos, mortinatos, nacimientos de niños con malformaciones. y mortalidad infantil temprana.

sexo gonadal

La diferenciación del sexo gonadal implica la creación en el cuerpo de la estructura morfogenética de las gónadas: los testículos o los ovarios (ver Fig. 54 arriba).

Ante los cambios en el sexo gonadal provocados por la acción de factores genéticos y ambientales, los principales trastornos son:

Arroz. 58. Representación esquemática del espacio central del complejo sinaptonémico (según Sorokina T.M., 2006)

nesia o disgenesia gonadal (incluido el tipo mixto) y hermafroditismo verdadero. sistema reproductivo de ambos sexos se desarrolla al comienzo de la ontogénesis intrauterina de acuerdo con un plan único en paralelo con el desarrollo del sistema excretor y las glándulas suprarrenales, las llamadas etapa indiferente. La primera colocación del sistema reproductivo en forma de epitelio celómico ocurre en el embrión en la superficie del riñón primario: el cuerpo del lobo. Luego viene la etapa de gonoblastos (epitelio de las crestas genitales), a partir de la cual se desarrollan los gonocitos. Están rodeados de células epiteliales foliculares que les proporcionan trofismo.

En el estroma del riñón primario desde los pliegues genitales van hebras que consisten en gonocitos y células foliculares, y al mismo tiempo desde el cuerpo del riñón primario hasta la cloaca va el conducto de Müller (paramesonéfrico). Luego viene el desarrollo separado de las gónadas masculinas y femeninas. Sucede lo siguiente.

A. Género masculino. El mesénquima crece a lo largo del borde superior del riñón primario, formando el cordón sexual (cordón), que se divide y se conecta con los túbulos del riñón primario, que fluyen hacia su conducto y dan lugar a los túbulos seminíferos de los testículos. En este caso, los túbulos eferentes se forman a partir de los túbulos renales. Más parte superior el conducto del riñón primario se convierte en un apéndice del testículo y el inferior se convierte en el conducto deferente. Los testículos y la próstata se desarrollan a partir de la pared del seno urogenital.

La acción de las hormonas de las gónadas masculinas (andrógenos) depende de la acción de las hormonas de la glándula pituitaria anterior. La producción de andrógenos la proporciona la secreción conjunta de las células intersticiales de los testículos, el epitelio espermatogénico y las células de sostén.

La próstata es un órgano glandular-muscular que consta de dos lóbulos laterales y un istmo (lóbulo medio). Hay alrededor de 30 a 50 glándulas en la próstata, su secreto se libera en los conductos deferentes en el momento de la eyaculación. A los productos secretados por las vesículas seminales y la próstata (espermatozoides primarios), a medida que avanzan por los conductos deferentes y la uretra, se les añaden productos mucoides y similares de las glándulas bulbouretrales o células de cobre (en la parte superior de la uretra). Todos estos productos se mezclan y salen en forma de esperma definitivo, un líquido de reacción ligeramente alcalina, en el que se encuentran los espermatozoides y que contienen las sustancias necesarias para su funcionamiento: fructosa, ácido cítrico,

zinc, calcio, ergotonina, varias enzimas (proteinasas, glucosidasas y fosfatasas).

B. Femenino. El mesénquima se desarrolla en la base del cuerpo del riñón primario, lo que conduce a la destrucción de los extremos libres de los cordones sexuales. En este caso, el conducto del riñón primario se atrofia y el conducto de Müller, por el contrario, se diferencia. Sus partes superiores se convierten en las trompas de Falopio, cuyos extremos se abren en forma de embudos y cubren los ovarios. Las partes inferiores de los conductos de Müller se fusionan y dan lugar al útero y la vagina.

Los restos del cuerpo del riñón primario se convierten en la parte cerebral de los ovarios, y desde la cresta genital (el rudimento del epitelio) continúa el crecimiento de los cordones sexuales hacia la parte cortical de los futuros ovarios. Los productos de las gónadas femeninas son la hormona folículo estimulante (estrógeno) o foliculina y progesterona.

El crecimiento folicular, la ovulación, los cambios cíclicos en el cuerpo lúteo, la alternancia de la producción de estrógeno y progesterona están determinados por las proporciones (desplazamientos) entre las hormonas gonadotrópicas de la glándula pituitaria y los activadores específicos de la zona adrenohipofisotrópica del hipotálamo, que controla la glándula pituitaria. . Por lo tanto, las violaciones de los mecanismos reguladores a nivel del hipotálamo, la glándula pituitaria y los ovarios, que se han desarrollado, por ejemplo, como resultado de tumores, lesiones craneoencefálicas, infecciones, intoxicaciones o estrés psicoemocional, alteran la función sexual y se convierten en las causas. de pubertad prematura o irregularidades menstruales.

sexo hormonal

El sexo hormonal es el mantenimiento del equilibrio en el cuerpo de las hormonas sexuales masculinas y femeninas (andrógenos y estrógenos). Dos hormonas androgénicas sirven como punto de partida determinante para el desarrollo del cuerpo según el tipo masculino: la hormona antimülleriana o AMH (factor MIS), que provoca la regresión de los conductos de Müller, y la testosterona. El factor MIS se activa bajo la acción del gen GATA4, ubicado en 19p13.2-33 y que codifica una glicoproteína. Su promotor contiene un sitio que reconoce el gen SRY, al que se une la secuencia consenso, AACAAT/A.

La secreción de la hormona AMN comienza a las 7 semanas de embriogénesis y continúa hasta la pubertad, luego cae bruscamente en los adultos (mientras se mantiene un nivel muy bajo).

Se cree que la AMN es necesaria para el desarrollo testicular, la maduración de los espermatozoides y la inhibición del crecimiento de las células tumorales. Bajo el control de la testosterona, los órganos reproductores masculinos internos se forman a partir de los conductos del lobo. Esta hormona se convierte en 5-alfatestosterona y, con su ayuda, a partir del seno urogenital se forman los órganos genitales masculinos externos.

La biosíntesis de testosterona se activa en las células de Leydig bajo la acción de un activador de la transcripción codificado por el gen SF1 (9q33).

Ambas hormonas tienen un efecto tanto local como general sobre la masculinización de los tejidos diana extragenitales, lo que conduce a un dismorfismo sexual del sistema nervioso central, los órganos internos y el tamaño corporal.

Por tanto, los andrógenos producidos en las glándulas suprarrenales y los testículos desempeñan un papel importante en la formación final de los órganos genitales masculinos externos. Además, es necesario no sólo nivel normal andrógenos, pero sus receptores que funcionan normalmente; de ​​lo contrario, se desarrolla el síndrome de insensibilidad a los andrógenos (ETA).

El receptor de andrógenos está codificado por el gen AR ubicado en Xq11. En este gen se han identificado más de 200 mutaciones puntuales (en su mayoría sustituciones de un solo nucleótido) asociadas con la inactivación del receptor. A su vez, los estrógenos y sus receptores juegan un papel importante en la determinación secundaria del sexo en los hombres. Son necesarios para mejorar su función reproductiva: la maduración de los espermatozoides (mejorando sus indicadores de calidad) y del tejido óseo.

Los trastornos hormonales del sexo se producen debido a defectos en la biosíntesis y el metabolismo de los andrógenos y estrógenos implicados en la regulación de la estructura y el funcionamiento de los órganos del sistema reproductivo, lo que conduce al desarrollo de una serie de enfermedades congénitas y hereditarias, como la AGS. , hipogonadismo hipergonadotrópico, etc. Por ejemplo, los genitales externos en los hombres se forman según el tipo femenino con deficiencia o ausencia total de andrógenos, independientemente de la presencia o ausencia de estrógenos.

Género somático

Los trastornos sexuales somáticos (morfológicos) pueden ser causados ​​por defectos en la formación de receptores de hormonas sexuales en los tejidos (órganos) diana, lo que se asocia con el desarrollo de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino o un síndrome de feminización testicular completa (síndrome de Morris).

El síndrome se caracteriza por un tipo de herencia ligado al cromosoma X y es la causa más común de falso hermafroditismo masculino, que se manifiesta en formas completas e incompletas. Se trata de pacientes con fenotipo femenino y cariotipo masculino. Sus testículos se encuentran intraperitonealmente o a lo largo de los canales inguinales. Los genitales externos tienen distintos grados de masculinización. Los derivados de los conductos de Müller (el útero, las trompas de Falopio) están ausentes, el proceso vaginal se acorta y termina a ciegas.

Los derivados de los conductos de Wolf (conductos deferentes, vesículas seminales y epidídimo) son hipoplásicos en grados variables. En la pubertad, los pacientes tienen desarrollo normal Glándulas mamárias, con excepción de palidez y disminución del diámetro de las areolas de los pezones, escaso crecimiento de vello en pubis y axilas. A veces no hay crecimiento de cabello secundario. En los pacientes, la interacción de los andrógenos y sus receptores específicos se altera, por lo que los hombres genéticos se sienten mujeres (a diferencia de los transexuales). El examen histológico revela hiperplasia de las células de Leydig y de Sertoli, así como ausencia de espermatogénesis.

Un ejemplo de feminización testicular incompleta es el síndrome de Reifenstein. Es típicamente un fenotipo masculino con hipospadias, ginecomastia, cariotipo masculino e infertilidad. Sin embargo, puede haber un fenotipo masculino con importantes defectos de masculinización (micropene, hipospadias perineales y criptorquidia), así como un fenotipo femenino con cliteromegalia moderada y ligera fusión labial. Además, en hombres fenotípicos con masculinización completa, forma suave Síndrome de feminización testicular con ginecomastia, oligozoospermia o azoospermia.

Género mental, social y civil

La consideración de las violaciones del sexo mental, social y civil en una persona no es tarea de este libro de texto, ya que tales violaciones se relacionan con desviaciones en la autoconciencia sexual y la autoeducación, la orientación sexual y el rol de género del individuo, y trastornos mentales similares. , psicológicos y otros factores socialmente significativos del desarrollo sexual.

Consideremos el ejemplo del transexualismo (uno de violaciones frecuentes sexo mental), acompañado de un deseo patológico del individuo de cambiar de género. A menudo este síndrome

llamado inversión sexual-estética (eolismo) o hermafroditismo mental.

La autoidentificación y el comportamiento sexual de un individuo se establecen incluso en el período prenatal de desarrollo del organismo a través de la maduración de las estructuras del hipotálamo, lo que en algunos casos puede conducir al desarrollo de la transexualidad (intersexualidad), es decir. dualidad de la estructura de los genitales externos, por ejemplo, con AGS. Esta dualidad conduce a un registro incorrecto del sexo civil (pasaporte). Síntomas principales: inversión de la identidad de género y socialización de la personalidad, manifestada en el rechazo del propio género, inadaptación psicosocial y conductas autodestructivas. La edad media de los pacientes suele ser de 20 a 24 años. El transexualismo masculino es mucho más común que el transexualismo femenino (3:1). Se describen casos familiares y casos de transexualismo entre gemelos monocigóticos.

La naturaleza de la enfermedad no está clara. Por lo general, las hipótesis psiquiátricas no están respaldadas. Hasta cierto punto, la diferenciación del cerebro dependiente de hormonas, que se produce en paralelo con el desarrollo de los genitales, puede ser una explicación. Por ejemplo, se ha demostrado que el nivel de hormonas sexuales y neurotransmisores durante períodos críticos del desarrollo infantil está asociado con la identidad de género y la orientación psicosocial. Además, se supone que el prerrequisito genético para la transexualidad femenina puede ser la falta de 21-hidroxilasa en la madre o en el feto, provocada por el estrés prenatal, cuya frecuencia es mucho mayor en las pacientes en comparación con la población general.

Las causas del transexualismo pueden verse desde dos perspectivas.

Primera posición- esta es una violación de la diferenciación del sexo mental debido a una discrepancia entre la diferenciación de los genitales externos y la diferenciación del centro sexual del cerebro (a la cabeza de la primera y rezagada respecto de la segunda diferenciación).

Segunda posición- se trata de una violación de la diferenciación del sexo biológico y la formación del comportamiento sexual posterior como resultado de un defecto en los receptores de las hormonas sexuales o su expresión anormal. Es posible que estos receptores estén ubicados en las estructuras cerebrales necesarias para la formación del comportamiento sexual posterior. También cabe señalar que el transexualismo es lo opuesto al síndrome testicular.

feminización, en la que los pacientes nunca tienen dudas sobre su pertenencia al sexo femenino. Además, este síndrome debe distinguirse del síndrome de travestismo como un problema psiquiátrico.

Clasificaciones desordenes genéticos reproducciones

Actualmente, existen muchas clasificaciones de trastornos genéticos de la reproducción. Como regla general, tienen en cuenta las características de la diferenciación sexual, el polimorfismo genético y clínico en los trastornos del desarrollo sexual, el espectro y la frecuencia de los trastornos genéticos, cromosómicos y hormonales, y otras características. Consideremos una de las clasificaciones más recientes y completas (Grumbach M. et al., 1998). Destaca lo siguiente.

I. Trastornos de la diferenciación de las gónadas.

Verdadero hermafroditismo.

Disgenesia gonadal en el síndrome de Klinefelter.

Síndrome de disgenesia gonadal y sus variantes (síndrome de Shereshevsky-Turner).

Formas completas e incompletas de disgenesia XX y disgenesia gonadal XY. Como ejemplo, consideremos la disgenesia gonadal en el cariotipo 46,XY: si el gen SRY determina la diferenciación de las gónadas en testículos, entonces sus mutaciones conducen a la disgenesia gonadal en los embriones XY. Se trata de individuos con fenotipo femenino, estatura alta, físico y cariotipo masculino. Tienen una estructura femenina o dual de los genitales externos, falta de desarrollo de las glándulas mamarias, amenorrea primaria, crecimiento deficiente del vello sexual, hipoplasia del útero y de las trompas de Falopio y de las propias gónadas, que están representadas por hebras de tejido conectivo ubicadas en lo alto de la pelvis pequeña. A menudo, este síndrome se denomina forma pura de disgenesia gonadal con cariotipo 46,XY.

II. Falso hermafroditismo femenino.

Inducida por andrógenos.

Hipoplasia congénita de la corteza suprarrenal o EHA. Se trata de una enfermedad autosómica recesiva común, que en el 95% de los casos es el resultado de una deficiencia de la enzima 21-hidroxilasa (citocromo P45 C21). Se subdivide en la forma "clásica" (frecuencia en la población 1:5000-10000 recién nacidos) y la forma "no clásica" (frecuencia 1:27-333) según la manifestación clínica. gen de la 21-hidroxilasa

(CYP21B) está asignado al brazo corto del cromosoma 6 (6p21.3). En este locus, se han aislado dos genes ubicados en tándem: un gen CYP21B funcionalmente activo y un pseudogén CYP21A, inactivo debido a una deleción en el exón 3, o una inserción de cambio de marco en el exón 7, o una mutación sin sentido en el exón 8. La presencia de un pseudogén conduce a una alteración del emparejamiento de los cromosomas en la meiosis y, en consecuencia, a una conversión genética (el traslado de un fragmento del gen activo a un pseudogén) o a la deleción de una parte del gen sensorial, lo que altera la función del gen activo. La conversión de genes representa el 80% de las mutaciones y las deleciones representan el 20% de las mutaciones.

La deficiencia de aromatasa o mutación del gen CYP 19, ARO (gen P450 - aromatasa), se localiza en el segmento 15q21.1.

La ingesta de andrógenos y progestágenos sintéticos de la madre.

No inducido por andrógenos, causado por factores teratogénicos y asociado a malformaciones de los intestinos y del tracto urinario.

III. Falso hermafroditismo masculino.

1. Insensibilidad del tejido testicular a hCG y LH (agenesia e hipoplasia celular).

2. defectos de nacimiento Biosíntesis de testosterona.

2.1. Defectos en las enzimas que afectan la biosíntesis de corticosteroides y testosterona (variantes de hiperplasia suprarrenal congénita):

■ defecto STAR (forma lipoide de hiperplasia suprarrenal congénita);

■ deficiencia de 3 beta-HSD (3 betahidrocorticoide deshidrogenasa);

■ Deficiencia del gen CYP 17 (gen del citocromo P450C176) o 17alfa-hidroxilasa-17,20-liasa.

2.2. Defectos enzimáticos que alteran principalmente la biosíntesis de testosterona en los testículos:

■ Deficiencia de CYP 17 (gen del citocromo P450C176);

■ deficiencia de 17 beta-hidroesteroide deshidrogenasa, tipo 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Defectos en la sensibilidad de los tejidos diana a los andrógenos.

■ 2.3.1. Insensibilidad (resistencia) a los andrógenos:

síndrome de feminización testicular completa (síndrome

Morris);

síndrome de feminización testicular incompleta (enfermedad de Reifenstein);

insensibilidad a los andrógenos en fenotípicamente hombres normales.

■ 2.3.2. Defectos en el metabolismo de la testosterona. tejidos periféricos- deficiencia de 5 gamma reductasa (SRD5A2) o hipospadias perineoescrotal pseudovaginal.

■ 2.3.3. Pseudohermafroditismo masculino disgenético:

disgenesia XY incompleta de las gónadas (mutación del gen WT1) o síndrome de Frazier;

Mosaicismo X/XY y anomalías estructurales (Xp+, 9p-,

mutación sin sentido del gen WT1 o síndrome de Denis-Drash; deleción del gen WT1 o síndrome WAGR; mutación del gen SOX9 o displasia campomélica; mutación del gen SF1;

Feminización testicular ligada al cromosoma X o síndrome de Morris.

■ 2.3.4. Defectos en la síntesis, secreción y respuesta a la hormona antimulleriana - Síndrome de persistencia del conducto de Müller

■ 2.3.5. Pseudohermafroditismo masculino disgenético causado por progestágenos y estrógenos maternos.

■ 2.3.6. Pseudohermafroditismo masculino disgenético inducido por exposición factores químicos ambiente.

IV. Formas no clasificadas de anomalías del desarrollo sexual en hombres: hipospadias, desarrollo dual de los genitales en hombres XY con mCD.

CAUSAS GENÉTICAS DE INFERTILIDAD

Las causas genéticas de la infertilidad son: mutaciones sinápticas y desinápticas, síntesis y ensamblaje anormales de componentes SC (ver sexo gamético arriba).

Un cierto papel lo juega la condensación anormal de los homólogos cromosómicos, lo que conduce al enmascaramiento y desaparición de los puntos de inicio de la conjugación y, en consecuencia, a los errores de meiosis que se producen en cualquiera de sus fases y etapas. Una parte insignificante de las alteraciones se debe a defectos sinápticos en la profase de la primera división en

en forma de mutaciones asinápticas que inhiben la espermatogénesis hasta la etapa de paquiteno en la profase I, lo que conduce a un exceso del número de células en leptoteno y cigoteno, la ausencia de la vesícula genital en paquiteno y determina la presencia de una segmento conjugante del complejo sinaptonémico bivalente y formado de forma incompleta.

Más frecuentes son las mutaciones desinápticas que bloquean la gametogénesis hasta la etapa de metafase I, causando defectos en el SC, incluyendo su fragmentación, ausencia total o irregularidad y asimetría en la conjugación cromosómica.

Al mismo tiempo, se pueden observar complejos bi y multisinaptonémicos parcialmente sinápticos, cuyas asociaciones con bivalentes XY sexuales no se desplazan hacia la periferia del núcleo, sino que se "anclan" en su parte central. Los cuerpos sexuales no se forman en tales núcleos, y las células con estos núcleos se seleccionan en la etapa de paquiteno; esta es la llamada arresto por falta.

Clasificación de causas genéticas de infertilidad.

1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas en mosaico): síndromes de Klinefelter (cariotipos: 47,XXY y 47,XYY); YY-aneuploidía; inversiones de sexo (46,XX y 45,X - hombres); mutaciones estructurales del cromosoma Y (deleciones, inversiones, cromosomas en anillo, isocromosomas).

2. Síndromes autosómicos causados ​​por: translocaciones recíprocas y robertsonianas; otros reordenamientos estructurales (incluidos los cromosomas marcadores).

3. Síndromes causados ​​por trisomía del cromosoma 21 (enfermedad de Down), duplicaciones o deleciones parciales.

4. Heteromorfismos cromosómicos: inversión del cromosoma 9 o Ph (9); inversión familiar del cromosoma Y; aumento de la heterocromatina del cromosoma Y (Ygh+); heterocromatina constitutiva pericentromérica aumentada o disminuida; satélites agrandados o duplicados de cromosomas acrocéntricos.

5. Aberraciones cromosómicas en los espermatozoides: testiculopatía primaria grave (consecuencias radioterapia o quimioterapia).

6. Mutaciones de genes ligados al Y (por ejemplo, una microdeleción en el locus AZF).

7. Mutaciones de genes ligados al cromosoma X: síndrome de insensibilidad a los andrógenos; Síndromes de Kalman y Kennedy. Consideremos el síndrome de Kalman, un trastorno congénito (a menudo familiar) de la secreción de gonadotropinas en ambos sexos. El síndrome es causado por un defecto en el hipotálamo, que se manifiesta por una deficiencia de la hormona liberadora de gonadotropina, lo que conduce a una disminución en la producción de gonadotropinas por parte de la glándula pituitaria y al desarrollo de hipogonadismo hipogonadotrópico secundario. Acompañado de un defecto nervios olfativos y se manifiesta por anosmia o hiposmia. En los hombres enfermos se observa eunucoidismo (los testículos permanecen en el nivel puberal en tamaño y consistencia), no hay visión de los colores, hay sordera congénita, labio y paladar hendido, criptorquidia y patología ósea con acortamiento del hueso metacarpiano IV. A veces hay ginecomastia. El examen histológico revela túbulos seminíferos inmaduros revestidos con células de Sertoli, espermatogonias o espermatocitos primarios. Las células de Leydig están ausentes; en cambio, los precursores mesenquimales se convierten en células de Leydig tras la administración de gonadotropinas. La forma ligada al cromosoma X del síndrome de Kalman es causada por una mutación en el gen KAL1 que codifica la anosmina. Esta proteína juega un papel clave en la migración de células secretoras y el crecimiento de los nervios olfatorios hacia el hipotálamo. También se ha descrito la herencia autosómica dominante y autosómica recesiva de esta enfermedad.

8. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones en el gen de la fibrosis quística, acompañadas de ausencia de conducto deferente; Síndromes CBAVD y CUAVD; mutaciones en genes que codifican la subunidad beta de LH y FSH; Mutaciones en genes que codifican receptores para LH y FSH.

9. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es el síntoma principal: falta de actividad de las enzimas esteroidogénicas (21-beta-hidroxilasa, etc.); insuficiencia de la actividad reductasa; Anemia de Fanconi, hemocromatosis, betatalasemia, distrofia miotónica, ataxia cerebelosa con hipogonadismo hipogonadotrópico; Síndromes de Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi y Prune-Belli.

Infertilidad en las mujeres sucede con las siguientes violaciones. 1. Síndromes gonosómicos (incluidas las formas en mosaico): síndrome de Shereshevsky-Turner; disgenesia gonadal con baja estatura -

cariotipos: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Isocromosoma Xq; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Disgenesia gonadal con una línea celular portadora del cromosoma Y: disgenesia gonadal mixta (45,X/46,XY); disgenesia gonadal con cariotipo 46,XY (síndrome de Swyer); disgenesia gonadal verdadero hermafroditismo con una línea celular que porta un cromosoma Y o que tiene translocaciones entre el cromosoma X y los autosomas; disgenesia gonadal en el síndrome triplo-X (47,XXX), incluidas las formas en mosaico.

3. Síndromes autosómicos causados ​​por inversiones o translocaciones recíprocas y robertsonianas.

4. Aberraciones cromosómicas en los ovocitos de mujeres mayores de 35 años, así como en los ovocitos de mujeres con cariotipo normal, en los que el 20% o más de los ovocitos pueden tener anomalías cromosómicas.

5. Mutaciones en genes ligados al cromosoma X: forma larga feminización testicular; síndrome X frágil (FRAXA, síndrome fraX); Síndrome de Kalman (ver arriba).

6. Síndromes genéticos en los que la infertilidad es el síntoma principal: mutaciones en los genes que codifican la subunidad de FSH, los receptores de LH y FSH y el receptor de GnRH; Síndromes BPES (blefarofimosis, ptosis, epicanto), Denis-Drash y Frazier.

7. Síndromes genéticos en los que la infertilidad no es el síntoma principal: falta de actividad aromática; insuficiencia de enzimas de esteroidogénesis (21-beta-hidroxilasa, 17-beta-hidroxilasa); beta-talasemia, galactosemia, hemocromatosis, distrofia miotónica, fibrosis quística, mucopolisacaridosis; mutaciones en el gen DAX1; Síndrome de Prader-Willi.

Sin embargo, esta clasificación no tiene en cuenta una serie de enfermedades hereditarias asociadas con hombres y mujeres. infertilidad femenina. En particular, no incluía un grupo heterogéneo de enfermedades unidas por el nombre común "síndrome de Kartagener autosómico recesivo", o el síndrome de inmovilidad de los cilios de las células del epitelio ciliado del tracto respiratorio superior, flagelos de espermatozoides, fibrias del vellosidades de los oviductos. Por ejemplo, hasta la fecha se han identificado más de 20 genes que controlan la formación de flagelos espermáticos, incluidas varias mutaciones genéticas.

ADN11 (9p21-p13) y ADNH5 (5p15-p14). Este síndrome se caracteriza por la presencia de bronquiectasias, sinusitis, reversión total o parcial de los órganos internos, malformaciones de los huesos del tórax, cardiopatías congénitas, insuficiencia poliendocrina, infantilismo pulmonar y cardíaco. Los hombres y mujeres con este síndrome suelen ser, aunque no siempre, infértiles, ya que su infertilidad depende del grado de daño a la actividad motora de los flagelos de los espermatozoides o de las fibrias de las vellosidades del oviducto. Además, los pacientes presentan anosmia secundaria desarrollada, pérdida auditiva moderada y pólipos nasales.

CONCLUSIÓN

Como parte integral del programa general de desarrollo genético, la ontogenia de los órganos del sistema reproductivo es un proceso multidimensional extremadamente sensible a la acción. una amplia gama Factores mutagénicos y teratogénicos que provocan el desarrollo de enfermedades hereditarias y congénitas, trastornos reproductivos e infertilidad. Por tanto, la ontogenia de los órganos del sistema reproductivo es la demostración más clara de la comunidad de causas y mecanismos para el desarrollo y formación de funciones tanto normales como patológicas asociadas con los principales reguladores y sistemas de protección organismo.

Se caracteriza por una serie de características.

La red de genes implicados en la ontogenia del sistema reproductivo humano incluye: Cuerpo de mujer- 1700 + 39 genes, en el cuerpo masculino - 2400 + 39 genes. Es posible que en los próximos años toda la red genética de los órganos del sistema reproductivo ocupe el segundo lugar en número de genes después de la red de neuroontogénesis (donde hay 20 mil genes).

La acción de genes individuales y complejos genéticos dentro de esta red genética está estrechamente relacionada con la acción de las hormonas sexuales y sus receptores.

Se han identificado numerosos trastornos cromosómicos de la diferenciación sexual asociados con la no disyunción de los cromosomas en la anafase de la mitosis y la profase de la meiosis, anomalías numéricas y estructurales de los gonosomas y autosomas (o sus variantes en mosaico).

Se han identificado alteraciones en el desarrollo del sexo somático asociadas con defectos en la formación de receptores de hormonas sexuales en los tejidos diana y el desarrollo de un fenotipo femenino con un cariotipo masculino: síndrome de feminización testicular completa (síndrome de Morris).