Rezistență largă la medicamente. Tipuri de tuberculoză rezistentă la medicamente și terapia lor

Tuberculoza rezistentă la medicamente, ca și în cazul tuberculozei obișnuite, este cauzată de bacilul Koch. Dar există diferențe în boală și sunt multe dintre ele. De exemplu, tuberculoza rezistentă la medicamente este o formă mai puternică și mai rezistentă decât boala obișnuită. Acest lucru este exprimat și în stadiul de tratament, când medicamentele destinate tuberculozei obișnuite sunt ineficiente înainte de LUT. Boala în sine este severă și se agravează în fiecare an.

In spate În ultima vreme există un număr considerabil de forme LUT, care cresc nestingherite. Dacă mai devreme acest tip de boală a apărut ca abuz de medicamente și inconsecvențe în tratament, acum un astfel de diagnostic bântuie literalmente fiecare al doilea pacient care vizitează prima dată un ftiziatru.

Pacienți cu risc

Bolile pot fi experimentate de persoanele cu astfel de infecții și boli:

• persoanele care au fost diagnosticate cu sindrom de infecție SIDA;
• oameni care sunt dependenti de droguriși alcool;
• membri ai publicului care au probleme cu imunodeficiența și imunitate redusă;
• persoanele care nu au reședință permanentă și locuiesc în zone cu condiții insalubre complete sau parțiale;
• persoane închise în închisori și centre de arest preventiv. O cantitate mare de acumulare diverse persoane poate duce la răspândirea bolii. De asemenea rol important recâștigă metoda greșită de tratament în locurile de lipsă de voință.
• persoane care s-au îmbolnăvit anterior și urmează tratament, dar care nu au rezultate reale în procesul de recuperare.

Principalele simptome ale bolii includ următoarele manifestări:

• cursul cronic al bolii, care au exacerbări frecvente;
• dacă radiografia nu arată focare tuberculoase mici, ci dungi mari;
• tuberculoza poate interacționa cu ușurință cu boli și infecții bacteriene sau private, deoarece sputa conține o cantitate mare microbacterii.

Cauzele tuberculozei rezistente la medicamente

Prima dintre cauzele infecției cu tuberculoză rezistentă la medicamente poate fi pusă pe seama infecției unei persoane de la alta care are această boală. Al doilea grup înseamnă infecţieîn timpul tratamentului. Adică, persoanele care au forma obișnuită de tuberculoză pot obține un fel de mutație din cauza utilizării necorespunzătoare a medicamentelor sau a ineficienței lor asupra bolii și a concentrării acesteia.

Datorită tratamentului, compoziția bacteriilor care creează o mutație și nu iau în viitor s-ar putea modifica. forme regulate prevenirea. Dar, alături de bacteriile obișnuite, vor exista întotdeauna cele care au defecte și nu percep medicamente ca o amenințare. Dacă luăm în considerare faptul că cel puțin o sută de milioane de bacterii sunt localizate simultan într-un singur focar al tuberculozei, atunci formele mutaționale sunt de asemenea localizate în ele. bacterii infecțioase. Ei sunt cei care vor fi rezistenți la toate medicamentele cunoscute în lume.

Dacă procesul de vindecare merge în direcția corectă și nu sunt permise erori, atunci bacteriile mutante nu vor juca niciun rol. Din nou, cu un tratament necorespunzător, dacă: cursurile de tratament au fost finalizate din timp, medicamentele au fost primite în doze mici, medicamentele au fost selectate incorect sau combinația de medicamente nu a îndeplinit standardele, bacteriile cu conținut greșit în relație la cele obisnuite, nu la fel bacterii periculoase, devine mai mare. Drept urmare, boala se dezvoltă mult mai repede, iar formele de bacterii capătă un aspect viabil, ceea ce le ajută să se înmulțească rapid.

Semne de LUT în timpul tratamentului

Pacientul începe să tușească cu flegmă. Poate fi, de asemenea, expectorație însoțită de scurgeri de sânge, transpirație excesivă, o scădere bruscăîn greutate, senzație de slăbiciune. Medicul va putea face diferența dintre LUT chiar înainte de a primi testul de susceptibilitate bacteriană.

Merită să înțelegem asta medicamente convenționale care tratează tuberculoza tip simplu, nu sunt vindecate, deoarece bacteriile mutante nu mai sunt susceptibile la medicamente. Medicul determină tratament suplimentar individual. Din moment ce specialistul trebuie să afle structura individuala pacient, precum și pentru a vedea pragul sensibilității sale la medicamente. Cursul de tratament poate dura de la o examinare de șase luni la doi ani de terapie. șansele de a scăpa de boală asemănătoare alcătuiesc aproximativ 50-80%, în funcție de starea pacientului.

Amintiți-vă că majoritatea medicamentelor de rezervă sunt toxice, deci pot provoca reacții adverse care duc la suferință pe termen lung pentru pacient. Uneori, medicii apelează la intervenție chirurgicalăîn timpul tratamentului, adică o parte a plămânului infectat este tăiată.

Dar principiile de bază ale tratamentului rămân aceleași:

1. continuitatea tratamentului
2. durata lui,
3. aplicarea diferite feluri combinatii de medicamente.
4. control de către profesioniștii medicali.

În ciuda faptului că astăzi există un progres în medicină și apar noi medicamente, medicii nu pot vindeca complet TB MDR, deoarece este rezistent la multe medicamente. De obicei este tratat metode conservatoare. Această boală se află pe locul doi în ceea ce privește mortalitatea în rândul pacienților. De asemenea, în timp, apar noi tipuri de ea. Aceste tipuri se disting prin faptul că au rezistență la aproape toate medicamentele care există astăzi și sunt concepute pentru a lupta împotriva tuberculozei.

Tuberculoza astăzi poate fi tratată numai cu utilizarea de medicamentele moderne, care oferă impact puternic pe corp. Dar odată cu apariția unor astfel de tuberculoză focalăși plămânii au început să se adapteze la ele și să câștige stabilitate. Această formă se numește tuberculoză multirezistentă.

Pentru a scăpa de o astfel de tuberculoză, există multe medicamente. Una dintre acestea este Rifampicina. Se folosesc și alte mijloace, care aparțin deja celui de-al doilea grup. Acestea sunt Cicloserina sau Protionamida și altele.

În funcție de susceptibilitatea bolii la anumite tipuri medicamentele au început să fie împărțite în următoarele grupuri:

• boală rezistentă la un tip de medicament;
• rezistență la două sau mai multe tipuri de medicamente. Această formă este frecventă la 80% dintre pacienți;
• patologie rezistentă la toate tipurile de medicamente care se folosesc astăzi.

Apariția bolii MDR

Nu încă azi informatii complete despre câți pacienți au tuberculoză pulmonară focală. În ultimii ani, au fost aproximativ 500.000 de oameni care sufereau de aceasta. Arată la fel ca tuberculoza obișnuită, dar este practic incurabilă. Doar câțiva sunt norocoși să se vindece de această formă de tuberculoză. Pacientul vindecat în același timp mai trebuie să stea pe pastile pentru ca simptomele să nu se agraveze. Majoritatea pacienților cu această formă trăiesc în India și Rusia.

Cum se diagnostichează stadiul inițial tuberculoza pulmonara focala este destul de severa, atunci sunt putine cazuri de recuperare. Astfel de pacienți un numar mare deși, prin urmare, oamenii de știință continuă să caute alte modalități de a vindeca acest lucru formă severă boli.

De asemenea, se remarcă faptul că pentru apariția acestui tip există mai multe motive care se referă atât la social, cât și la medical:

• definirea bolii în faza sa tardivă. Acest lucru face posibil ca tuberculoza să se dezvolte pentru o lungă perioadă de timp și să îi infecteze pe alții;
• analize de proastă calitate în laboratoare;
• aportul neregulat de medicamente;
• terapie definită incorect;
• calitatea tratamentului este scăzută (utilizarea medicamentelor expirate, dozare incorectă);
• adaptarea slabă a medicamentelor de către organismul pacientului;
• curs incomplet de tratament.

Deoarece există un val de infecții cu această formă, devine mai dificil de tratat. Agentul cauzal al infecției este în continuă mutație și, prin urmare, este mai dificil să îl identifici. În plus, este dificil să alegi inițial cea potrivită medicamentele potrivite Pentru tratament în timp util. S-a observat că boala se poate transmite prin picături în aer cu rezistenţă preexistentă la anumite medicamente.

Medicii spun că tuberculoza pulmonară focală nu este critică pentru pacient. Vindecarea este posibilă. Succesul eliminării depinde de mulți factori. În primul rând, acestea sunt medicamente selectate corect.

Este important să începeți imediat să utilizați medicamente mai agresive, al căror efect poate fi echivalat cu chimioterapia. Deși pot provoca multe efecte secundare si costa mai mult mijloace convenționale sunt eficiente. Dar, din moment ce nu orice organism poate tolera efecte secundare, și nu orice persoană este capabilă să cumpere astfel de persoane medicamente scumpe, sunt rar folosite.

Semne ale bolii și dezvoltarea acesteia

Simptomele tuberculozei MDR sunt aproape aceleași ca de obicei:

• oboseală rapidă a corpului;
• temperatura ridicata;
• tuse cu secreții;
• transpiraţie;
• pierdere în greutate;
• dispnee;
• greutate în zona pieptului.

Dar astfel de simptome nu pot indica întotdeauna tuberculoza. Trebuie doar să fie un motiv pentru a vedea un medic și a fi testat. Va trebui să faceți teste în laborator pentru a determina tipul de infecție. Prezența bolii MDR poate fi apreciată după următoarele puncte:

• testele rămân pozitive mult timp după tratament;
• starea pacientului se deteriorează constant, în ciuda terapiei;
• razele X confirmă dezvoltarea patologiei.

De asemenea, cauza manifestării MDR poate fi efectuată necorespunzător terapie inițială. La testare, se face o analiză pentru rezistența bolii la anumite medicamente. Astfel de diagnostice nu sunt efectuate rapid și pot dura aproximativ 6-7 zile.

Grupuri de risc

Statisticile confirmă că acest tip este dificil de tratat în multe țări ale lumii. Dacă bagheta lui Koch intră în corpul uman, atunci cât de repede începe să se dezvolte depinde de imunitate și starea generala sănătate. Mediul înconjurător joacă, de asemenea, un rol important.

Următoarele categorii de persoane sunt expuse riscului de a contracta tuberculoza MDR (cei care):

• are mult contact cu astfel de pacienti, mai ales intr-o camera inchisa;
• locuiește cu persoane infectate cu HIV;
• este în închisoare sau în spital;
• care are probleme cu stomacul;
• este bolnav de tuberculoză și nu a fost tratat complet.

Tratament și caracteristici

Pacienții cu această formă ar trebui să fie conștienți de faptul că, în unele cazuri, tratamentul poate fi lung și dificil. Acest lucru poate dura doi ani sau mai mult. Într-o astfel de perioadă, este important să respectați cu strictețe toate prescripțiile și recomandările medicului.

Este important să se efectueze terapia numai într-un spital. Dar acest lucru este determinat de medic în fiecare caz individual. După testarea obligatorie, unei persoane i se atribuie un regim de terapie personală. Se bazează pe tipul de agent patogen și prezența altor boli în organism.
Tratamentul intensiv poate dura 6 luni. În această perioadă, pacientul va primi injecții și va lua medicamente. Apoi se schimbă regimul de tratament. Etapa următoare tratamentul poate dura deja aproximativ un an și jumătate.

De asemenea, merită amintit aici că medicamentele care sunt luate pentru tratament această boală, toxic și, prin urmare, poate avea grav efecte secundare. Unele medicamente pot fi în general neplăcute pentru pacient și periculoase pentru viața lui. Pacientul va fi vindecat de o astfel de patologie numai dacă îndeplinește fără îndoială toate cerințele medicului.

Prevenirea

Pentru prevenirea oricărei forme a bolii, este important să respectați astfel de puncte:

• a refuza de la obiceiurile proaste;
• Mancare sanatoasa;
• menține-ți imunitatea la un nivel adecvat;
• să fie adesea în aer curat;
• Fă sport regulat.

Pentru a preveni dezvoltarea tuberculozei MDR, merită să urmați pe deplin un tratament stadiul inițial. Pentru a face acest lucru, trebuie să contactați medicul la timp și să urmați toate recomandările acestuia, luând fondurile necesare. Nu ar trebui să existe lacune în tratament. Și este, de asemenea, important să o aducem până la capăt.

Dacă vreun mijloc prescris de medic nu dă rezultatul așteptat, atunci este important să-i spuneți imediat medicului despre acest lucru. Cu cât își poate reconsidera mai devreme terapia, cu atât mai bine rezultat mai bun de la tratament. Acest lucru va preveni, de asemenea, dezvoltarea bolii.

RIA AMI

Despre motivele apariției medicamentelor forme durabile Irina Vasilyeva, medic șef ftiziatru al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, șeful departamentului de ftiziologie al Instituției Centrale de Cercetare a Tuberculozei, Instituția Bugetelor de Stat Federale, și modalități de combatere a acestora, spune:

Rezistența la medicamente se dezvoltă atunci când tratamentul nu este efectuat corect sau nu este suficient de mult timp. Tratamentul tuberculozei este lung - cel puțin 6 luni. Dacă după 4 luni pacientul renunță la tratament, atunci unele bastoane supraviețuiesc. Ele suferă mutații, devin mai puternice și dau naștere la noi populații de bacterii care sunt rezistente la aceste medicamente. Combinația greșită de medicamente sau medicamente de calitate scăzută poate duce, de asemenea, la apariția rezistenței la medicamente.

Conform datelor din 2012, aproximativ 20% din cazurile noi au fost infectate cu micobacterii multirezistente. Dintre cei tratați anterior, acest procent ajunge la 39%. Și sunt din ce în ce mai multe astfel de cazuri în structura morbidității în fiecare an.

Dacă un pacient recidivează, atunci cel mai probabil vorbim despre forma rezistentă la medicamente, deoarece recidiva apare de obicei la cei care nu sunt bine tratați. Tijele lui Koch care supraviețuiesc ca urmare a unui astfel de tratament devin rezistente la medicamente, prin urmare, pentru tratamentul unor astfel de cazuri, eforturi deosebite. Orice boală care reduce imunitatea duce, de asemenea, la recidivă.

Pe lângă formele multirezistente, există și forme foarte rezistente la medicamente care sunt extrem de dificil de tratat. În acest caz, atât medicamentele de linia întâi, cât și, parțial, medicamentele de linia a doua sunt lipsite de putere. Aici avem nevoie de o combinație masivă atât de anti-tuberculoză, cât și medicamente antibacteriene eficient împotriva Mycobacterium tuberculosis, tratamentul este mai lung și mai costisitor.

Medicamentele pentru tratamentul tuberculozei sunt împărțite în mai multe grupuri. Medicamentele de primă linie sunt cele mai eficiente în suprimarea microbacteriilor sensibile la toate medicamentele. În prezent, o combinație de 4 medicamente este utilizată pentru a trata tuberculoza.

Dacă cel puţin două dintre cele mai multe medicamente importante stabilitatea apare în primul rând, este necesar să se prescrie mai puțin eficient și mai mult medicamente toxice al doilea rând. Cu toate acestea, funcționează și ele, dar cursul tratamentului este prelungit, complicat și eficacitatea acestuia este redusă. Dacă nu ajută, atunci se folosesc medicamente de linia a treia.

În Europa, rata actuală de succes în tratarea TB multirezistentă este de 49%. Și în clinica noastră - Institutul Central de Cercetare tuberculoza - rata de succes în tratamentul tuberculozei multirezistente ajunge la 96%.

Acesta este un procent foarte mare. Dacă vorbim despre datele pentru țară, atunci eficacitatea tratamentului tuberculozei rezistente la medicamente nu este foarte mare. De obicei, acest lucru este influențat de cazurile de retragere a unui pacient de la tratament, dacă acesta a fost externat înainte de termen, a intrat în detenție neautorizată, a plecat pe alt teritoriu ...

În clinica noastră vin oameni care, de regulă, au experiență de tratament nereușit în domeniu. Și cu siguranță nu se desprind. Nu avem practic nicio „ruptură” (mai puțin de 1%). În plus, Institutul nostru practică tratament complex. În afară de tratament terapeutic, se mai folosesc si alte metode: chirurgicala, bronhoblocante si metode patogenetice tratamente care cresc rezistenta organismului la infectii. Sunt folosite și metode atât de vechi, dar adevărate, precum colapsoterapia.

În ceea ce privește tratamentul medicamentos, este același peste tot. Medicamentele sunt aceleași. Nu există așa ceva să avem aceste medicamente, în timp ce altele nu. Doar important abordare individuală pentru fiecare caz concret.

Nimeni nu a lucrat de 20 de ani la crearea de noi medicamente pentru tratamentul tuberculozei. Cu toate acestea, după mai multe focare de tuberculoză la începutul anilor 90, companiile farmaceutice atât străine, cât și interne au început cercetările în această direcție. Dar acesta este un proces lung: de obicei de la început cercetare științifică trec câteva decenii până când rezultatele sale sunt puse în practică.

Cu toate acestea, în 2013 Organizația Mondială Asistența medicală a aprobat pentru utilizare unul dintre noile medicamente anti-tuberculoză cu un mecanism de acțiune fundamental nou - Bedaquiline. Aceasta este o dezvoltare străină a lui Janssen. Il avem si inregistrat. Producătorii ruși a adoptat tehnologia, iar anul acesta medicamentul va fi deja produs la noi.

Medicamentul a trecut printr-un studiu pe termen lung în întreaga lume (mai multe centre din țara noastră au participat și la studii) și a arătat Eficiență ridicată. Dar un singur medicament nu vă va salva de tuberculoză, aveți nevoie de o combinație a acestora. Dacă medicament nou să ne atașăm la vechea schemă ineficientă, atunci vom face doar rău pacientului. Regimul ar trebui să utilizeze cel puțin 4 medicamente care răspund la tija lui Koch și, de obicei, prescriem o combinație de 5-6 medicamente.

Pentru a trata corect, ai nevoie de un bun diagnostice microbiologice care vizează determinarea proprietăților Mycobacterium tuberculosis, care vor fi afectate de medicamente. Numai după ce a fost determinată sensibilitatea sau rezistența unei anumite micobacterii la un anumit pacient, poate fi prescris tratamentul corect adecvat.

Momentan am implementat tehnologii moderne De identificare rapidă rezistența la medicamente a mycobacterium tuberculosis, care ne permite să țintăm infecția prin prescrierea exactă a combinației de medicamente care va funcționa cu succes pentru un anumit pacient.

Metodele tradiționale de detectare a rezistenței la medicamente sunt destul de lungi. Este nevoie de trei luni pentru a crește un bacil și a determina rezistența. Adică, în tot acest timp pacientul poate fi tratat, dar se dovedește că acest tratament nu funcționează, deoarece bastonul este rezistent la medicamentele folosite.

Noi metode accelerate de diagnostic genetic molecular în câteva ore (în ultima solutie, două zile) determină rezistența la unul sau două dintre cele mai importante medicamente. Există, de asemenea, o metodă de studii de cultură accelerată pentru a identifica rezistența la întregul spectru al medicamentelor de linia întâi și a doua.

Pentru aceasta se foloseste sistem automatizat„Baktek”, care vă permite să creșteți rapid micobacteriile - în 2 săptămâni în loc de 2 luni. Este nevoie de încă câteva zile pentru a determina rezistența la medicamente. Adică, după 3 săptămâni știm deja la ce medicamente există sensibilitate și la care - rezistență și prescriem o combinație individuală numai a acelor medicamente la care reacționează micobacteria.

Acesta este, desigur, un mare progres. Acum încercăm să introducem aceste tehnologii în toate regiunile țării. Astăzi toată lumea centru regional folosește una sau alta tehnologie nouă privind determinarea accelerată a sensibilității și rezistenței micobacteriilor. Dar dacă regiunea este mare, acest lucru nu este suficient.

Acum 93,6% dintre pacienți sunt acoperiți de testarea rezistenței la medicamente printr-o metodă sau alta. Dar diagnosticarea accelerată nu este încă folosită peste tot. În prezent lucrăm la metode accelerate diagnosticele au devenit disponibile pentru fiecare pacient, indiferent unde locuiește. Apoi va fi prescris tratamentul corect.

V.Yu. Mishin

Rezistența medicamentelor la medicamentele antituberculoase este una dintre cele mai semnificative manifestări ale variabilității MBT.

Clasificarea OMS (1998) birou poate fi: monorezistent- la un medicament antituberculos; multirezistent- la două sau mai multe medicamente anti-TB, dar nu la o combinație de izoniazidă și rifampicină (cel mai medicamente eficiente având acțiune bactericidă la MBT); multi-rezistent la medicamente- cel puțin o combinație de izoniazidă și rifampicină;

De clasificare clinică V.Yu. Mishin (2000), pacienții care secretă MBT sunt împărțiți în patru grupuri:

• pacienți care excretă MBT, sensibili la toate medicamentele antituberculoase;
• pacienții care excretă MBT rezistent la un medicament antituberculos;
• pacienții care excretă MBT rezistent la două sau mai multe medicamente anti-TB, dar nu la combinația de izoniazidă și rifampicină;
• pacienți care izolează MBT multirezistent la cel puțin izoniazidă și rifampicină, care sunt împărțite în două subgrupe:

1. pacienți care excretă MBT rezistent la izoniazidă și rifampicină în combinație cu alte medicamente antituberculoase principale: pirazinamidă, etambutol și/sau streptomicina;
2. pacienții care excretă MBT rezistent la izoniazidă și rifampicină în combinație cu alte medicamente antituberculoase principale și de rezervă: kanamicina, etionamida, cicloserina, PAS și/sau fluorochinolone.

Principalele mecanisme de dezvoltare a rezistenței la medicamentele MBT la medicamentele antituberculoase sunt mutații ale genei responsabile pentru sinteza proteinei țintă a medicamentului sau supraproducția de metaboliți care inactivează medicamentul.

Într-un mic mic mare și activ de reproducere populația bacteriană există întotdeauna un număr mic de mutanți spontani rezistenți la medicamente în raport: 1 celulă mutantă la 108 rezistente la rifampicină; 1 celulă mutantă per 105 - la izoniazidă, etambutol, streptomicina, kanamicina, fluorochinolone și PAS; 1 mutant la 103 - la pirazinamidă, etionamidă, kacreomicină și cicloserina.

Ținând cont de faptul că în cavitate dimensiunea populației micobacteriene este de 10 8 , există mutanți la toate medicamentele antituberculoase acolo, în timp ce în focare și focare cazeoase încapsulate - 10 5 . Pentru că majoritatea mutațiilor sunt specifice medicamente individuale, mutanții spontani sunt în general rezistenți la un singur medicament. Acest fenomen se numește rezistență endogenă (spontană) la medicamentele MBT.

La conducere chimioterapie adecvată mutanți valoare practică nu au, dar ca urmare tratament necorespunzător Atunci când pacienților li se prescriu regimuri și combinații inadecvate de medicamente antituberculoase și nu dau doze optime atunci când se calculează mg / kg din greutatea corporală a pacientului, raportul dintre numărul de MBT rezistente la medicamente și susceptibile se modifică.

Există o selecție naturală de mutanți rezistenți la medicamente la medicamentele antituberculoase cu chimioterapie inadecvată, care, cu expunerea prelungită, poate duce la o modificare a genomului celulei MBT fără reversibilitatea sensibilității. În aceste condiții, în principal MBT rezistent la medicamente se înmulțește, această parte a populației bacteriene crește. Acest fenomen este definit ca rezistență exogenă (indusă) la medicamente.

Până în prezent, aproape toate genele MBT care controlează rezistența la medicamentele antituberculoase au fost studiate:

Rifampicina acționează asupra ARN polimerazei dependente de ADN (gena groB). Rezistența la rifampicină în marea majoritate a cazurilor (mai mult de 95% din tulpini) este asociată cu mutații într-un fragment relativ mic. Dimensiunea acestui fragment este de 81 de perechi de baze (27 de codoni). Mutațiile în codoni individuali diferă în sensul lor. Deci, cu mutații în codonii 526 și 531, nivel inalt rezistență la rifampicină. Mutațiile în codonii 511, 516, 518 și 522 sunt însoțite de nivel scăzut rezistență la rifampicină.

Izoniazidăîn esență un promedicament. Pentru manifestare activitate antibacteriană totuși, molecula medicamentului trebuie activată în interiorul celulei microbiene structura chimica Forma activă a izoniazidei nu a fost identificată definitiv. Activarea are loc sub acțiunea enzimei catalază/peroxidază (gena katG). Mutațiile acestei gene (de obicei la poziția 315), care conduc la o scădere a activității enzimatice cu 50%, se găsesc la aproximativ jumătate din tulpinile MBT rezistente la izoniazidă.

Al doilea mecanism pentru dezvoltarea rezistenței MBT la izoniazidă este hiperproducția de ținte de acțiune. forme active medicament. Aceste ținte includ proteine ​​implicate în transportul precursorilor acidului micolic și în biosinteza acestuia: proteină purtătoare acetilată (gena aspM), sintetaza (gena kasA) și reductază (gena inhA) a proteinei purtătoare.

Acidul micolic este componenta principală a peretelui celular MBT. Mutațiile se găsesc de obicei în regiunile promotoare ale genelor enumerate. Nivelul de rezistență este asociat cu supraproducția de ținte și, de regulă, este mai scăzut decât cu mutațiile în genele catalaze-peroxidază.

Etionamidă (protionamidă) provoacă, de asemenea, mutații ale genei inhA. Acest lucru se datorează faptului că izoniazida și etionamilul au un precursor comun cu nicotinamida, iar rezistența la etionamidă este uneori dobândită împreună cu rezistența la izoniazidă. Etionamida este un promedicament și necesită activare de către o enzimă care nu a fost încă identificată.

Pirazinamida, ca și izoniazida, este un promedicament, deoarece precursorul lor comun este și nicotinamida. După difuzie pasivaîn interiorul celulei microbiene, pirazinamida este transformată în acid pirazinoic prin acțiunea enzimei pirazinamidaze (gena pncA). Acidul pirazinoic, la rândul său, inhibă enzimele biosintetice acizi grași. La 70-90% dintre tulpinile de micobacterii rezistente la pirazinamidă se găsesc mutații în regiunile structurale sau promotoare ale pirazinamidei.

Streptomicină provoacă două tipuri de mutații care conduc la modificarea situsului de legare a antibioticului cu subunitatea mică (I2S) a ribozomului: mutații ale genelor care codifică ARNr-ul 16S (rrs) și genele care codifică proteina ribozomală 12S (rspL). Mai sunt grup rar mutații în genele ribozomilor care cresc rezistența MBT la streptomicina atât de mult încât acești mutanți sunt numiți dependenți de streptomicina, deoarece cresc slab până când streptomicina este adăugată în mediul nutritiv.

Kanamicină (amikacina) provoacă mutații care codifică genomul rrs atunci când adenina este înlocuită cu guanină la poziția 1400/6S a ARNr.

Etambutol acționează asupra proteinei etbB (arabinosiltransferaza), care este implicată în biosinteza componentelor peretelui celular MBT. Rezistența la etambutol în marea majoritate a cazurilor este asociată cu o mutație punctuală la codonul 306.

Fluorochinolone provoacă mutații în genele ADN girazei (gena gyrA).

Prin urmare, în practica clinica este necesar să se investigheze sensibilitatea medicamentului și, pe baza rezultatelor acestor date, să se selecteze regimul de chimioterapie adecvat și să se compare eficacitatea acestuia cu dinamica procesului tuberculos.

Pe lângă asta, iese în evidență MBT rezistență primară la medicamente ca rezistență, determinată la pacienții care nu iau medicamente antituberculoase. În acest caz, se presupune că pacientul a fost infectat cu această tulpină de MBT.

Rezistența primară la mai multe medicamente a MBT se caracterizează prin starea populației micobacteriene care circulă într-o zonă dată, iar indicatorii săi sunt importanți pentru aprecierea gradului de intensitate a situației epidemice și dezvoltarea regimurilor standard de chimioterapie. În Rusia, în prezent, frecvența rezistenței primare la mai multe medicamente în anumite regiuni este de 5-15%.

Rezistența secundară (dobândită) la medicamente este definită ca rezistență la MBT care se dezvoltă în timpul chimioterapiei. Rezistența dobândită la medicamente trebuie luată în considerare la acei pacienți care au avut MBT susceptibil la începutul tratamentului, cu dezvoltarea rezistenței după 3-6 luni.

Rezistența secundară la mai multe medicamente a MBT este obiectiv criterii clinice chimioterapie ineficientă; în Rusia este de 20-40%.

Mecanisme de formare a rezistenței la medicamente.

~ inactivarea enzimatică a antibioticului

~ modificarea structurii țintei pentru antibiotic

~ hiperproducție a țintei (modificarea raportului agent-țintă)

~ eliberarea activă a antibioticului din celula microbiană

~ modificarea permeabilității peretelui celular

~ Activarea unui „shunt metabolic” (bypass de schimb)

Variante ale rezistenței la medicamente MBT.

monorezistenta– rezistență la un medicament antituberculos (ATD).

Polirezistenta este rezistența MBT la oricare două sau mai multe medicamente anti-TB fără rezistență simultană la izoniazidă și rifampicină.

Rezistență la mai multe medicamente (MDR, MDR) este rezistența la acțiunea izoniazidei și a rifampicinei simultan, cu sau fără rezistență la alte medicamente anti-TB. Se administrează aceste tulpini de Mycobacterium tuberculosis Atentie speciala, deoarece tratamentul pacienților la care procesul este cauzat de astfel de tulpini este foarte dificil. Este lung, costisitor și necesită utilizarea de medicamente de rezervă, dintre care multe sunt scumpe și pot provoca grave reactii adverse. În plus, tulpinile multirezistente provoacă forme progresive severe ale bolii, ducând adesea la rezultate slabe.

Rezistență extinsă la medicamente (XDR, XDR, DR extremă) este rezistența simultană a MBT la izoniazidă, rifampicină, aminoglicozide injectabile și fluorochinolone.

Rezistența totală la medicamente- rezistenta la toate medicamentele anti-TB.

Rezistența încrucișată la medicamente este o situație în care rezistența la un medicament implică rezistență la alte medicamente. Mai ales adesea, cross-LU este notat în grupul aminoglicozidelor.

Metode pentru determinarea LU MBT.

Determinarea spectrului și gradului de rezistență al micobacteriilor la medicamentele antituberculoase a importanţă pentru tactica de chimioterapie a pacienților, monitorizarea eficacității tratamentului, determinarea prognosticului bolii și efectuarea monitorizării epidemiologice a rezistenței la medicamente a micobacteriilor într-un anumit teritoriu, țară și comunitatea mondială. Gradul de rezistență la medicamente a micobacteriilor se determină în conformitate cu criteriile stabilite, care depind atât de activitatea antituberculoasă a medicamentului, cât și de concentrația acestuia în leziune, valoarea maximă. doza terapeutică, farmacocinetica medicamentului și mulți alți factori.

Metoda culturală face posibilă determinarea sensibilității și rezistenței MBT la antibioticele antituberculoase. Cea mai comună metodă de determinare a rezistenței la medicamente a micobacteriilor este de a fi efectuată pe un dens mediu de cultura Levenshtein-Jensen.

Toate metodele de determinare a rezistenței la medicamente sunt împărțite în două grupuri:

În prezent, pentru a determina sensibilitatea la medicamente a micobacteriilor la medicamentele antituberculoase în practica internațională, se folosesc următoarele metode:

- metoda proporției pe mediu Levenshtein-Jensen sau pe mediu Middlebrook 7H10

- metoda concentrațiilor absolute pe un mediu dens de ou de Levenshtein-Jensen

- metoda coeficientului de rezistenta

- metoda radiometrica Bactec 460/960, precum si alte sisteme automate si semiautomate

- metode genetice moleculare pentru detectarea mutațiilor (biocipuri TB, GeneXpert)

Metoda concentrației absolute în majoritatea cazurilor utilizate pentru determinarea indirectă a rezistenţei la medicamente. Rezultatele determinării rezistenței la medicamente prin această metodă pe mediul Levenshtein-Jensen sunt obținute de obicei nu mai devreme de 2 - 2,5 luni după însămânțarea materialului. Utilizarea mediului nutritiv „Nou” poate reduce semnificativ acești termeni.

Pentru metoda concentrațiilor absolute, aspectul peste 20 ufc micobacterii pe un mediu nutritiv care conține medicament la o concentrație critică, indică faptul că această tulpină de micobacterii are rezistenta la medicamente.

O cultură este considerată sensibilă la o anumită concentrație de medicament dacă au crescut mai puțin de 20 de colonii mici într-o eprubetă cu un mediu care conține medicamentul la crestere abundentaîn tubul de control.

O cultură este considerată rezistentă la concentrația de medicament conținută în acest tub dacă în tubul cu mediu („creștere confluentă”) au crescut mai mult de 20 de colonii cu creștere abundentă în martor.

metoda proporției. Metoda se bazează pe o comparație a numărului de micobacterii ale culturii izolate crescute în absența medicamentului și în prezența acestuia la concentrații critice. Pentru a face acest lucru, suspensia preparată de micobacterii este diluată la o concentrație de 10 -4 și 10 -6. Ambele diluții ale suspensiei sunt inoculate pe un mediu nutritiv fără medicament și pe un set de medii cu diferite medicamente. Dacă mai mult de 1% din coloniile crescute pe mediu fără medicament cresc pe mediul cu medicament, cultura este considerată rezistentă la acest medicament. Dacă numărul de CFU rezistente la acest medicament este mai mic de 1%, cultura este considerată susceptibilă.

Metoda coeficientului de rezistență. Această metodă se bazează pe determinarea raportului dintre concentrația inhibitorie minimă (MIC) determinată pentru o tulpină dată a unui anumit pacient și MIC a unei tulpini standard sensibile la medicamente. H 37 Rv testat în același experiment. În acest caz, tulpina H 37 Rv este folosit nu pentru a controla experiența, ci pentru a determina posibile variații în cadrul testului. Din acest punct de vedere aceasta metoda este cea mai precisă dintre cele trei de mai sus, dar din cauza necesității de a folosi un număr mare de eprubete cu mediu nutritiv, este și cea mai scumpă. Această din urmă împrejurare îi limitează drastic aplicarea.

sistemul VASTES. Pentru această metodă, se folosesc concentrațiile absolute de medicamente în mediul nutritiv lichid finit. Rezultatele sunt înregistrate automat.