Sunt mai bine absorbite prin difuzie pasiva. Sisteme de transport de droguri

Majoritatea proceselor de viață, cum ar fi absorbția, excreția, conducerea unui impuls nervos, contracția musculară, sinteza ATP, menținerea constantă a compoziției ionice și a conținutului de apă, sunt asociate cu transferul de substanțe prin membrane. Acest proces în sistemele biologice se numește transport . Schimbul de substanțe între celulă și mediul ei are loc constant. Mecanismele de transport al substanțelor în și din celulă depind de dimensiunea particulelor transportate. Moleculele mici și ionii sunt transportați de celulă direct prin membrană sub formă de transport pasiv și activ.

Transport pasiv efectuate fără consum de energie, de-a lungul gradientului de concentrație prin difuzie simplă, filtrare, osmoză sau difuzie facilitată.

Difuzie – pătrunderea substanțelor prin membrană de-a lungul gradientului de concentrație (din zona în care concentrația lor este mai mare până în zona în care concentrația lor este mai mică); acest proces are loc fără consum de energie din cauza mișcării haotice a moleculelor. Transportul difuz al substanțelor (apă, ioni) se realizează cu participarea proteinelor integrale ale membranei, în care există pori moleculari (canale prin care trec moleculele și ionii dizolvați) sau cu participarea fazei lipidice (pentru grăsime). -substante solubile). Cu ajutorul difuziei, în celulă intră moleculele dizolvate de oxigen și dioxid de carbon, precum și otrăvuri și medicamente.

Orez. Tipuri de transport prin membrana.1 - difuzie simpla; 2 - difuzie prin canale membranare; 3 - difuzie facilitată cu ajutorul proteinelor purtătoare; 4 - transport activ.

Difuzare facilitată. Transportul substanțelor prin bistratul lipidic prin difuzie simplă are loc cu o viteză redusă, mai ales în cazul particulelor încărcate, și este aproape necontrolat. Prin urmare, în procesul de evoluție au apărut canale membranare specifice și purtători membranari pentru unele substanțe, care contribuie la creșterea ratei de transfer și, în plus, efectuează selectiv transport. Transportul pasiv al substanțelor prin intermediul purtătorilor se numește difuzie facilitată. Proteinele purtătoare speciale (permeaza) sunt încorporate în membrană. Permeazele se leagă selectiv de unul sau altul ion sau moleculă și le transferă prin membrană. În acest caz, particulele se mișcă mai repede decât în ​​cazul difuziei convenționale.

Osmoză – intrarea apei în celule dintr-o soluție hipotonă.

Filtrare - infiltrarea substanţelor poroase spre valori mai mici ale presiunii. Un exemplu de filtrare în organism este transferul de apă prin pereții vaselor de sânge, stoarcerea plasma sanguină în tubii renali.

Orez. Mișcarea cationilor de-a lungul unui gradient electrochimic.

transport activ. Dacă în celule ar exista doar transportul pasiv, atunci concentrațiile, presiunile și alte cantități din exterior și din interiorul celulei ar fi egale. Prin urmare, există un alt mecanism care funcționează în direcția împotriva gradientului electrochimic și are loc odată cu cheltuirea energiei de către celulă. Transferul de molecule și ioni împotriva gradientului electrochimic, efectuat de celulă datorită energiei proceselor metabolice, se numește transport activ.Este inerent numai membranelor biologice. Transferul activ al unei substanțe prin membrană are loc datorită energiei libere eliberate în timpul reacțiilor chimice din interiorul celulei. Transportul activ in organism creeaza gradienti de concentratie, potentiale electrice, presiuni, i.e. menține viața în organism.

Transportul activ constă în deplasarea substanţelor împotriva unui gradient de concentraţie cu ajutorul proteinelor de transport (porine, ATPaze etc.), care formează pompe cu diafragmă, cu cheltuirea energiei ATP (pompa de potasiu-sodiu, reglarea concentrației ionilor de calciu și magneziu în celule, aportul de monozaharide, nucleotide, aminoacizi). Au fost studiate trei sisteme principale de transport activ, care asigură transferul ionilor de Na, K, Ca, H prin membrană.

Mecanism. Ionii K + și Na + sunt distribuiți neuniform pe diferite părți ale membranei: concentrația de Na + în afara > K + ionilor, iar în interiorul celulei K + > Na + . Acești ioni difuzează prin membrană în direcția gradientului electrochimic, ceea ce duce la alinierea acestuia. Pompele Na-K fac parte din membranele citoplasmatice și funcționează datorită energiei de hidroliză a moleculelor de ATP cu formarea de molecule de ADP și fosfat anorganic. F n: ATP \u003d ADP + P n. Pompa funcționează reversibil: gradienții de concentrație de ioni promovează sinteza moleculelor de ATP din mol-l ADP și F n: ADP + F n \u003d ATP.

Pompa Na + /K + este o proteină transmembranară capabilă de modificări conformaționale, în urma cărora se poate atașa atât „K +” cât și „Na +”. Într-un ciclu de funcționare, pompa elimină trei "Na +" din celulă și pornește două "K +" datorită energiei moleculei ATP. Pompa de sodiu-potasiu consumă aproape o treime din toată energia necesară vieții celulei.

Nu numai moleculele individuale, ci și solidele pot fi transportate prin membrană ( fagocitoză), soluții ( pinocitoza). Fagocitoză – captarea și absorbția particulelor mari(celule, părți de celule, macromolecule) și pinocitoza – captarea și absorbția materialului lichid(soluție, soluție coloidală, suspensie). Dimensiunile vacuolelor pinocitare rezultate variază de la 0,01 la 1-2 microni. Apoi vacuola se cufundă în citoplasmă și se desprinde. În același timp, peretele vacuolei pinocitare păstrează complet structura membranei plasmatice care a dat naștere acesteia.

Dacă o substanță este transportată în celulă, atunci acest mod de transport se numește endocitoza ( transferul în celulă prin pino sau fagocitoză directă), dacă este în exterior, atunci - exocitoza ( transport în afara celulei prin pino inversă sau fagocitoză). În primul caz, se formează o invaginare pe partea exterioară a membranei, care se transformă treptat într-o bulă. Bula se desprinde de membrana din interiorul celulei. O astfel de veziculă conține o substanță transportată înconjurată de o membrană bilipidă (veziculă). Ulterior, vezicula se contopește cu unele organele celulare și își eliberează conținutul în ea. În cazul exocitozei, procesul are loc în ordine inversă: vezicula se apropie de membrană din interiorul celulei, se contopește cu aceasta și își ejectează conținutul în spațiul intercelular.

Pinocitoza și fagocitoza sunt procese fundamental similare în care se pot distinge patru faze: aportul de substanțe prin pino- sau fagocitoză, scindarea lor sub acțiunea enzimelor secretate de lizozomi, transferul produselor de scindare în citoplasmă (datorită modificărilor permeabilitatea membranelor vacuole) şi eliberarea de produşi metabolici. Multe protozoare și unele leucocite sunt capabile de fagocitoză. Pinocitoza se observă în celulele epiteliale ale intestinului, în endoteliul capilarelor sanguine.

Transport de droguriîn organism până la locul de aplicare a acțiunii lor este efectuată de țesuturile lichide ale corpului - sânge și limfa. În sânge, medicamentul poate fi în stare liberă și într-o stare asociată cu proteine ​​și celule sanguine. Farmacologic activ, de ex. capabilă să pătrundă din sânge în țesuturile țintă și să provoace un efect este fracțiunea liberă a medicamentului.

Fracția legată a medicamentului este un depozit inactiv al medicamentului și îi asigură existența mai lungă în organism.

De regulă, medicamentele de bază se leagă de 1-glicoproteinele acide plasmatice, în timp ce medicamentele acide sunt transportate pe albumine. Unele medicamente (substanțe hormonale, vitaminice sau mediatoare) pot fi transportate pe anumite proteine ​​purtătoare (globulină care leagă tiroxină, transteritina, globulină sexuală etc.). Unele medicamente se pot lega și pot fi transportate la LDL sau HDL.

În funcție de capacitatea de a se lega de proteine, toate medicamentele pot fi împărțite în 2 clase:

· Clasa I: Medicamente utilizate în doze mai mici decât numărul de locuri de legare la proteine. Astfel de medicamente din sânge sunt aproape complet (90-95%) legate de proteină și proporția fracțiunii lor libere este mică;

· Clasa II: Medicamente care sunt utilizate în doze mai mari decât numărul locurilor lor de legare pe proteine. Astfel de medicamente din sânge sunt predominant în stare liberă și proporția fracției lor legate nu depășește 20-30%.

Dacă unui pacient care ia un medicament de clasa I care se leagă de proteine ​​în proporție de 95% (de exemplu, tolbutamidă) primește un alt medicament în același timp, acesta va concura pentru locurile de legare și va înlocui o parte din primul medicament. Chiar dacă presupunem că proporția de droguri deplasate este de numai 10%, nivelul fracției libere a unui medicament din clasa I va fi de 5+10=15%, i.e. va creste de 3 ori (!) si riscul de a dezvolta efecte toxice la un astfel de pacient va fi foarte mare.

Dacă un pacient ia un medicament de clasa II care se leagă de proteine ​​în proporție de 30%, atunci dacă 10% este înlocuit de un alt medicament, fracția liberă va fi de numai 70+10=80% sau de 1,14 ori mai mare.

Schema 3. Legarea unui medicament de clasa I și clasa II de albumină, atunci când sunt prescrise separat și împreună. A. Clasa I de droguri. Doza de medicament este mai mică decât numărul de locuri de legare disponibile. Majoritatea moleculelor de medicament sunt asociate cu albumina, iar concentrația fracțiunii libere a medicamentului este scăzută.

B. clasa a II-a de medicamente. Doza este mai mare decât numărul de locuri de legare disponibile. Majoritatea moleculelor de albumină conțin medicament legat, dar concentrația fracțiunii sale libere este încă semnificativă.

C. Administrarea concomitentă de medicamente de clasa I și II. La administrarea simultană, medicamentul de clasa I este deplasat de la asocierea sa cu proteina și nivelul fracției sale libere crește.

Astfel, medicamentele care sunt în mare măsură asociate cu proteinele au un efect mai lung, dar pot provoca dezvoltarea reacțiilor toxice dacă, în timpul administrării acestora, pacientului i se prescrie un medicament suplimentar, fără a ajusta doza primului medicament.

Unele medicamente sunt în sânge într-o stare asociată cu elementele formate. De exemplu, pentoxifilina este transferată pe eritrocite, iar aminoacizii și unele macrolide sunt transportate pe leucocite.

distributie medicamente numite procesul de distribuție a acestuia către organe și țesuturi după ce intră în circulația sistemică. Distribuția medicamentelor este cea care asigură că acestea ajung la celulele țintă. Distribuția medicamentelor depinde de următorii factori:

Natura substanței medicamentoase - cu cât molecula este mai mică și cu cât medicamentul este mai lipofil, cu atât distribuția sa este mai rapidă și mai uniformă.

· Dimensiunea organelor - cu cât este mai mare dimensiunea organului, cu atât mai mult medicament poate intra în el fără o modificare semnificativă a gradientului de concentrație. De exemplu, volumul mușchilor scheletici este foarte mare, astfel încât concentrația medicamentului în ei rămâne scăzută chiar și după ce o cantitate semnificativă de medicament a fost absorbită. Dimpotrivă, volumul creierului este limitat și intrarea chiar și a unei cantități mici de medicament în el este însoțită de o creștere bruscă a concentrației sale în țesutul SNC și de dispariția gradientului.

Fluxul de sânge în organism. În țesuturile bine perfuzate (creier, inimă, rinichi), concentrația terapeutică a substanței se creează mult mai devreme decât în ​​țesuturile slab perfuzate (grăsime, os). Dacă medicamentul este degradat rapid, atunci în țesuturile slab perfuzate, concentrația sa poate să nu crească.

Prezența barierelor histohematice (HGB). GGB este o colecție de membrane biologice între peretele capilar și țesutul la care furnizează sânge. Dacă țesutul a exprimat prost HGB, atunci medicamentul pătrunde ușor prin el. O astfel de situație are loc în ficat, splină, măduva osoasă roșie, unde există capilare sinusoidale (adică capilare cu găuri în perete - fenestra). Dimpotrivă, în țesuturile cu HGB dens, distribuția medicamentelor are loc foarte slab și este posibilă numai pentru compușii foarte lipofili. Cele mai puternice GGB din corpul uman sunt:

[Bariera hemato-encefalică este bariera dintre capilarele sanguine și țesutul cerebral. Acoperă întreg țesutul cerebral, cu excepția glandei pituitare și a fundului ventriculului IV. Odată cu inflamația, permeabilitatea barierei crește dramatic.

[ Bariera hemato-oftalmică - o barieră între capilarele și țesuturile globului ocular;

[ Bariera hemato-tiroidiana - o bariera intre capilarele si foliculii glandei tiroide;

[Bariera hemato-placentară – separă circulația sanguină a mamei și a fătului. Una dintre cele mai puternice bariere. Practic nu trece substantele medicamentoase cu Mr>600 Da, indiferent de lipofilitatea lor. Permeabilitatea barierei crește de la 32-35 săptămâni de gestație. Acest lucru se datorează subțierii sale.

[Bariera sânge-testiculare este bariera care separă vasele de sânge și țesuturile testiculare.

Legarea medicamentului la proteinele plasmatice. Cu cât fracțiunea legată de medicament este mai mare, cu atât este mai proastă distribuția sa în țesut. Acest lucru se datorează faptului că numai moleculele libere pot părăsi capilarul.

Depunerea medicamentelor în țesuturi. Legarea medicamentului de proteinele tisulare contribuie la acumularea acestuia în acestea, tk. concentrația de medicament liber în spațiul perivascular scade și se menține constant un gradient de concentrație ridicat între sânge și țesuturi.

Caracteristica cantitativă a distribuției medicamentelor este volumul aparent de distribuție (V d). Volumul aparent de distribuție este volumul ipotetic de lichid în care întreaga doză administrată a unui medicament poate fi distribuită pentru a obține o concentrație egală cu cea din plasmă. Acea. V d este egal cu raportul dintre doza administrată (cantitatea totală de medicament din organism) și concentrația sa în plasma sanguină:

.

Luați în considerare două situații ipotetice (vezi Diagrama 4). O anumită substanță A practic nu se leagă de macromolecule (linii groase sinuoase din diagramă) atât în ​​compartimentul vascular, cât și în cel extravascular al unui organism ipotetic. Prin urmare, substanța A difuzează liber între aceste două compartimente. Odată cu introducerea a 20 UI dintr-o substanță în organism, apare o stare de echilibru stabil atunci când concentrația substanței A în sânge este de 2 UI / l și, respectiv, volumul de distribuție este de 10 litri. Substanța B, dimpotrivă, se leagă puternic de proteinele din sânge, difuzia substanței este semnificativ limitată. Când se stabilește echilibrul, doar 2 unități din cantitatea totală de substanță B difuzează în volumul extravascular, iar restul de 18 unități rămân în sânge și volumul de distribuție este de 1,1 litri. În fiecare caz, cantitatea totală de medicament din organism este aceeași (20 UI), dar volumele de distribuție calculate, după cum este ușor de observat, sunt foarte diferite.

Schema 4. Influența legării substanței de către țesuturi asupra volumului distribuției acestora. Explicații în text.

Astfel, cu cât volumul aparent de distribuție este mai mare, cu atât mai mult medicament este distribuit în țesuturi. La o persoană care cântărește 70 kg, volumele de mediu lichid sunt de 42 de litri în total (vezi Schema 5). Atunci dacă:

[ V d \u003d 3-4 l, apoi tot medicamentul este distribuit în sânge;

[Vd<14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ V d \u003d 14-48 l, atunci toate medicamentele sunt distribuite aproximativ uniform în organism;

[ V d >48 l, atunci tot medicamentul este localizat în principal în spațiul extracelular.

Schema 5. Valoarea relativă a diferitelor volume de fluide corporale, unde distribuția medicamentelor are loc la o persoană care cântărește 70 kg.

Volumul aparent de distribuție este adesea folosit atunci când se planifica un regim de dozare pentru a calcula dozele de încărcare ( D n) și corecțiile acestora. O doză de încărcare este o doză de medicament care vă permite să saturați complet corpul cu un medicament și să asigurați concentrația sa terapeutică în sânge:

ELIMINAREA DROGURILOR

eliminarea medicamentelor ( lat. elimina- scoate dincolo de prag) - numesc un set de procese metabolice și de excreție care contribuie la eliminarea formei active a medicamentului din organism și reduc concentrația acestuia în plasma sanguină. Eliminarea include 2 procese: biotransformarea (metabolismul) și excreția medicamentelor. Principalele organe de eliminare sunt ficatul și rinichii. În ficat, eliminarea are loc prin biotransformare, iar în rinichi prin excreție.

Mecanismele de absorbție (mecanismele de transport al medicamentelor) sunt prezentate în fig. 2.3.

Cel mai comun mecanism de transport al medicamentelor este difuzia pasivă prin membranele celulelor peretelui intestinal (enterocite). Rata de absorbție în acest caz este proporțională cu gradientul de concentrație al substanțelor și depinde semnificativ de solubilitatea acestora în membrană (cel mai ușor absorbită prin difuzie pasivă substanțe lipofile nepolare ).

Orez. 2.3.

DAR – difuzie; AT - filtrare; DIN - transport activ; D – pinocitoză

Difuzia, de regulă, suferă electroliți care se află într-o stare nedisociată. Solubilitatea și gradul de ionizare a medicamentului este determinată de pH-ul conținutului stomacului și intestinelor. Trebuie subliniat faptul că medicamentele sunt bine absorbite și în rect prin difuzie pasivă, care servește drept bază pentru administrarea medicamentelor pe cale rectală. Tipurile de transport pasiv sunt prezentate în fig. 2.4.

Orez. 2.4.

Apa, electroliții și moleculele hidrofile mici (cum ar fi ureea) sunt transportate în sânge printr-un alt mecanism - filtrare prin poriîn epiteliul intestinal. Filtrarea porilor este importantă pentru absorbția medicamentelor cu o greutate moleculară mai mică de 100 Da și se efectuează de-a lungul unui gradient de concentrație.

Utilizează mecanisme specializate ale membranelor celulare cu cheltuiala de energie pentru a transporta anumiți ioni sau molecule împotriva unui gradient de concentrație. Se caracterizează prin selectivitate, saturație. Cu transportul activ, substanțele concurează pentru un mecanism comun de transport (de exemplu, în timpul asimilării anumitor vitamine și minerale). Gradul de absorbție depinde de doza medicamentului, deoarece este posibil fenomenul de „saturare a proteinelor purtătoare”. Caracteristicile transportului activ sunt prezentate în fig. 2.5.

Mecanismul principal de aspirare xenobiotice (substanţe medicinale sintetizate) - difuzie pasivă. Pentru substanțe de origine naturală, precum aminoacizi, vitamine, microelemente esențiale etc., există mecanisme specializate de transport activ în organism. În acest caz, principala cale de asimilare este transportul activ, iar difuzia pasivă începe să joace un rol doar la concentrații foarte mari.

Substanțele medicinale cu molecule mari sau complexele unei substanțe medicamentoase cu o moleculă mare de transport sunt absorbite de pinocitoza. În acest caz, membrana membranei celulelor epiteliului intestinal este invaginată și se formează o veziculă (vacuola), umplută cu lichidul prins împreună cu medicamentul. Vacuola migrează prin citoplasma celulei spre partea opusă și eliberează conținutul în mediul intern al corpului. Cu toate acestea, pinocitoza nu este esențială pentru absorbția medicamentului și este utilizată numai

în cazuri rare (de exemplu, la asimilarea complexului de cianocobalamină cu proteine ​​- factorul intern al Castle).

Orez. 2.5.

Tehnologiile moderne cu eliberare controlată în producția de medicamente utilizează metode tehnologice precum:

• utilizarea excipienților;
• granulare;
• microîncapsulare;
• aplicarea presarii speciale;
• înveliș etc.

Cu ajutorul lor, puteți modifica timpul de dezintegrare al tabletei, viteza de dizolvare sau eliberare a substanței medicinale, locul de eliberare și durata șederii într-o anumită zonă a tractului gastrointestinal (deasupra ferestrei de absorbție) . Și aceasta, la rândul său, determină rata și completitudinea absorbției, dinamica concentrației medicamentului în sânge, adică. biodisponibilitatea medicamentului. Pentru unele medicamente, se fac tablete cu microparticule cu proprietăți adezive care se „lipesc” de membrana mucoasă sau tablete care se umflă în stomac, astfel încât să plutească la suprafață și/sau să nu poată trece prin sfincterul piloric în intestine. Viteza de dezintegrare a tabletelor în stomac este afectată de modul în care sunt produse. Deci, tabletele obișnuite (presate) sunt mai puternice decât triturarea (turnată). Viteza de dezintegrare depinde, de asemenea, de excipienții utilizați pentru a conferi proprietăți necesare amestecului de tablete (fluxabilitate, plasticitate, compresibilitate, conținut de umiditate etc.).

Tabletele enterice se obțin prin acoperirea lor cu o acoperire enterică sau prin comprimarea granulelor sau microcapsulelor acoperite anterior cu astfel de acoperiri. Dacă este necesar, învelișurile pot oferi și o întârziere de dizolvare mai mare decât cea de 1 oră pe care tableta o petrece în stomac. Coaja poate fi destul de groasă, cum ar fi zahărul, care uneori are o masă mai mare decât miezul tabletei care conține substanța medicinală. Învelișurile de film subțire (mai puțin de 10% din greutatea tabletei) pot fi făcute din celuloză, polietilen glicoli, gelatină, gumă arabică etc. Prin selectarea învelișului și introducerea de substanțe suplimentare, este posibil să se obțină o încetinire a creșterii concentrației de substanță activă în sânge, ceea ce este important pentru a reduce riscul de a dezvolta o reacție adversă și (sau) pentru a schimba timp pentru a atinge maximul cu câteva ore, dacă este necesar să se prelungească efectul medicamentului și, prin urmare, să se reducă frecvența de administrare pentru a îmbunătăți complianța. Tabletele retardante, de exemplu, sunt preparate de obicei prin comprimarea microbilor de medicament într-o înveliș de biopolimer sau dispersarea într-o matrice de biopolimer. Odată cu dizolvarea treptată (strat cu strat) a bazei sau a învelișului, se eliberează porțiuni succesive ale substanței medicamentoase. Metodele moderne de livrare de înaltă tehnologie fac posibilă obținerea unei eliberări uniforme graduale a substanței medicamentoase, de exemplu, prin crearea presiunii osmotice în interiorul capsulei cu substanța activă. Pe baza acestui principiu, au fost prezentate noi forme de dozare ale medicamentelor binecunoscute nifedipină (Corinfar Uno), indapamidă (Indapamide retard-Teva), piribedil (Pronoran®), tamsulosin (Omnic Okas), glipizidă (Glibenez retard), trazodonă (Trittico). fost creat. Eliberarea controlată (controlată) poate fi realizată prin utilizarea microcapsulelor cu o substanță medicamentoasă acoperită cu un polimer special în tablete. După dizolvarea stratului exterior, lichidul începe să curgă în capsulă și, pe măsură ce miezul se dizolvă, are loc o eliberare și difuzie treptată a substanței medicamentoase prin membrana capsulei. Principalul factor care limitează producerea și utilizarea unor astfel de forme de dozare rămâne condiția necesității eliberării întregului principiu activ în timpul trecerii comprimatului prin principalele locuri de absorbție a medicamentului în tractul gastrointestinal - 4-5 ore.

În ultimii ani, sistemele de nanoparticule au fost folosite pentru a furniza medicamente. Nanoparticulele lipidice (lipozomii) au avantaje evidente datorită gradului ridicat de biocompatibilitate și versatilitate. Aceste sisteme permit crearea de preparate farmaceutice pentru căi de administrare topică, orală, inhalatorie sau parenterală. Siguranța și eficacitatea dovedite ale medicamentelor pe bază de lipozomi le-au făcut candidați atractivi pentru produse farmaceutice, precum și pentru vaccinuri, diagnosticare și nutraceutice. Lipozomul din celulă este prezentat în Fig. 2.6. Lipozomii sunt ca niște vezicule care constau din mai multe, puține sau doar un dublu strat fosfolipidic. Natura polară a miezului permite livrarea îmbunătățită a moleculelor polare de medicament care urmează să fie încapsulate. Medicamentul încapsulat într-un lipozom este prezentat în Fig. 2.7. Moleculele amfifile și lipofile se dizolvă în stratul dublu fosfolipidic în funcție de afinitatea lor pentru fosfolipide. Formarea niozomilor cu două straturi este posibilă cu participarea surfactanților neionici în loc de fosfolipide.

Orez. 2.6.

Orez. 2.7.

Probleme tehnologice speciale le pun dezvoltatorilor preparatele combinate care conțin mai multe substanțe active care necesită condiții diferite pentru o absorbție optimă. Desigur, dacă cerințele pentru locul și timpul de asimilare a componentelor sunt aceleași, puteți pur și simplu să tabletați amestecul sau, dacă este necesar (de exemplu, pentru a limita contactul dintre componente în timpul depozitării), să pregranulați și să încapsulați componente. Dacă componentele necesită diferite secțiuni ale tractului gastrointestinal pentru o absorbție optimă, atunci tabletele sunt comprimate din granule cu viteze de dizolvare diferite. În acest caz, este, de asemenea, posibil să utilizați tehnologii de tabletare multistrat sau de eliberare controlată. De obicei, compoziția medicamentului combinat nu include componente care afectează negativ siguranța, absorbția sau acțiunea farmacologică reciprocă.

Dacă componentele unui preparat complex trebuie absorbite în momente diferite (dar în același loc în tractul gastro-intestinal), atunci nu există nicio alternativă la aportul separat.

Administrare sublinguală utilizat pentru nitroglicerină, deoarece medicamentul intră imediat în circulația generală, ocolind peretele intestinal și ficatul. Cu toate acestea, majoritatea medicamentelor nu ar trebui luate în acest fel, deoarece sunt mai puțin puternice sau iritante.

Administrare rectală utilizat în cazurile în care pacientul nu poate lua medicamentul pe cale orală din cauza greaței, incapacității de a înghiți sau dacă nu poate mânca (de exemplu, după o intervenție chirurgicală). Într-un supozitor rectal, medicamentul este amestecat cu o substanță fuzibilă care se dizolvă după injectarea în rect. Membrana mucoasă subțire a rectului este bine aprovizionată cu sânge, astfel încât medicamentul este absorbit rapid, ocolind ficatul în timpul primului pasaj.

cale de injectare ( administrare parenterală ) include căile subcutanate, intramusculare și intravenoase de administrare a medicamentului. Spre deosebire de administrarea orală, medicamentele administrate parenteral intră în fluxul sanguin ocolind peretele intestinal și ficatul, astfel încât această administrare este însoțită de un răspuns mai rapid și mai reproductibil. Administrarea parenterală este utilizată în următoarele situații: pacientul nu poate lua medicamente pe cale orală, medicamentul trebuie să intre rapid și într-o anumită doză în organism și, de asemenea, este absorbit slab sau imprevizibil.

La injecții subcutanate acul este introdus sub piele, iar medicamentul intră în capilare și apoi este transportat de sânge. Administrarea subcutanată este utilizată pentru multe preparate proteice, cum ar fi insulina, care, atunci când este administrată pe cale orală, este digerată în tractul gastrointestinal. Medicamentele pentru astfel de injecții pot fi suspensii sau complexe relativ insolubile: acest lucru este necesar pentru a încetini intrarea lor în sânge (de la câteva ore la câteva zile sau mai mult) și pentru a reduce frecvența administrării.

Dacă trebuie să introduceți o cantitate mare de medicamente, injecții intramusculare preferabil injecțiilor subcutanate. Pentru astfel de injecții, se folosește un ac mai lung.

La injecții intravenoase acul se introduce direct în venă. Acest lucru este tehnic mai dificil de efectuat decât alte căi de administrare, în special la persoanele cu vene subțiri, mobile sau sclerotice. Calea de administrare intravenoasă ca o singură injecție sau picurare continuă este cea mai bună modalitate de a livra medicamentul la destinația dorită rapid și într-o doză precisă.

Administrare transdermică utilizat pentru medicamente care pot fi injectate în corp cu un plasture aplicat pe piele. Astfel de medicamente, uneori amestecate cu substanțe chimice care ușurează pătrunderea în piele, intră în fluxul sanguin fără injectare lent și continuu pe parcursul a mai multor ore, zile și chiar săptămâni. Cu toate acestea, unii oameni se confruntă cu iritații ale pielii la locul de contact cu plasturele. În plus, cu o astfel de administrare, este posibil ca medicamentul să nu fie administrat prin piele suficient de repede. Doar medicamentele administrate în doze zilnice relativ mici sunt administrate transdermic, cum ar fi nitroglicerina (pentru angină), nicotina (pentru renunțarea la fumat) și fentanil (pentru ameliorarea durerii).

Unele medicamente, cum ar fi gazele utilizate pentru anestezie generală și medicamentele pentru astm bronșic sub formă de aerosol, pot fi injectate în organism. prin inhalare (prin inhalare). Intră în plămâni și de acolo intră în sânge. Relativ puține medicamente sunt luate în acest fel.

Constanta vitezei de absorbtie (La a) caracterizează viteza de intrare din locul injectării în sânge.

Schema farmacocineticii medicamentelor este prezentată în fig. 2.8.

Orez. 2.8. Farmacocinetica medicamentelor(sistem)

Distribuția, metabolismul, excreția medicamentelor

Distribuția se modifică odată cu creșterea permeabilității barierei hemato-encefalice (meningită, encefalită, TBI, șoc, cofeină, aminofilină) și scăderea permeabilității barierei hemato-encefalice (prednisolon, insulină).

Compușii hidrofili penetrează mai rău bariera hemato-encefalică (frecvența mai mică a efectelor secundare asupra sistemului nervos central).

Distribuția se modifică odată cu acumularea excesivă a medicamentului în țesuturi (compuși lipofili) în cazurile de obezitate. Volumul de distribuție al medicamentului ( V d) caracterizează gradul de captare a acestuia de către ţesuturile din plasma sanguină (ser). V d( V d =D/C 0) – volum condiționat de lichid în care este necesar să se dizolve întreaga doză de medicament care a intrat în organism ( D ) la m în ser (C0). Distribuția se modifică cu hipoproteinemie (hepatită, foame, glomerulonefrită, bătrânețe), hiperproteinemie (boala Crohn, artrită reumatoidă), hiperbilirubinemie.

Fazele biotransformării medicamentului sunt prezentate în fig. 2.9. Metabolismul medicamentelor lipofile se modifică odată cu patologia ficatului (este necesară reducerea dozei de medicamente sau a frecvenței dozelor), administrarea simultană a mai multor medicamente. Multe vitamine, în special vitamina B6, sunt cofactori în enzimele care metabolizează medicamentele. Deci, alimentele bogate în vitamina B6 cresc rata de descompunere a levodopei. Acest lucru reduce concentrația de dopamină în sânge. Severitatea efectelor medicamentelor antiparkinsoniene scade. Pe de altă parte, deficiența de vitamina B6 poate reduce rata metabolică a unor medicamente precum izoniazida și altele.

Clearance-ul total al medicamentului (C1 t) caracterizează rata cu care organismul este curățat de medicament. Există renale (Clr) și extrarenale ( Cl er) clearance-uri, care reflectă excreția substanței medicamentoase, respectiv, cu urina și alte căi (în primul rând cu bilă). Clearance-ul total este suma clearance-ului renal și extrarenal. jumătate de viață ( T 1/2) - timpul necesar pentru a reduce la jumătate concentrația medicamentului în sânge depinde de constanta vitezei de eliminare ( T 1/2 = 0,693/K el) . Constantele ratei de eliminare (La el) și excretii (La ate) caracterizează, respectiv, rata de dispariție a medicamentului din organism prin biotransformare și excreție, rata de excreție cu urină, fecale, saliva etc. Eliminarea medicamentelor hidrofobe se modifică odată cu patologia ficatului (este necesar să se reducă doza de medicamente sau frecvența dozelor), insuficiență cardiacă.

Eliminarea medicamentelor se modifică odată cu administrarea simultană a medicamentelor care inhibă activitatea enzimelor hepatice microzomale (cimetidina).Excreția medicamentelor hidrofile se modifică odată cu modificările pH-ului urinei, scăderea secreției tubulare active (hipoxie, infecție, intoxicație). Reabsorbția și secreția electroliților și neelectroliților în nefron sunt prezentate în fig. 2.10.

• Kuznetsova N.V. Farmacologie clinică. M., 2013.
• Katzung B.G. Farmacologie de bază și clinică. M.: Binom, 1998.

Probleme cheie pentru discuție

Absorbția medicamentelor de la locul de administrare în sânge. mecanisme de absorbție. Factori care afectează procesul de absorbție. Transportul substanțelor medicinale cu sânge.

Valoarea legării medicamentelor de proteinele plasmatice.

distribuția medicamentelor în organism. Factorii care afectează distribuția medicamentelor în organism. Bariere histohematice. 1 bariere hematoencefalice și placentare. Cercuri de circulație a substanțelor medicinale; Cercul de circulație enterohepatic și semnificația acestuia. Indicatori farmacocinetici care caracterizează procesele de absorbție și distribuție. Biodisponibilitatea substanțelor medicamentoase și metode de calcul a acesteia.

Determinarea liniei de bază

Instrucțiuni: Alegeți unul sau mai multe răspunsuri corecte pentru întrebările de mai jos.

Opțiunea I

A. Absorbția substanțelor medicamentoase. B. Distribuția substanțelor medicinale în organism. B. Interacțiunea cu țintele din organism. D Efecte farmacologice. D. Metabolism. E. Îndepărtarea.

2. Principalul mecanism de absorbție a substanțelor medicinale din FA „G” în sânge:

A. Filtrarea. B. Difuzie pasivă. B. Transport activ. G. Pinocitoza.

3. Cu o creștere a ionizării electroliților slabi, absorbția lor „din FA” G în sânge:

A. Creșteri. B. Scăderi. B. Nu se schimbă.

4. Absorbția substanțelor medicamentoase prin mecanismul difuziei pasive:

5. Substante medicinale asociate cu proteinele plasmatice sanguine:

A. Farmacologic activ. B. Farmacologic inactiv. C. Se metabolizează lent, D. Nu se excretă prin rinichi.

Opțiunea 2

1. Conceptul de „farmacocinetică” include:

A. Absorbția substanțelor medicamentoase. B. Depunerea substanţelor medicamentoase. B. Localizarea acțiunii. D Biotransformare. D. Excreția.

2. Este mai ușor să pătrunzi prin barierele histohematice:

A. Substanţe hidrofile polare. B. Substanţe lipofile nepolare.

3. Următoarele sunt bine absorbite din CT în sânge:

A. Molecule ionizate. B. Molecule peionizate. B. Molecule hidrofile. D. Molecule lipofile.

4. Absorbția substanțelor medicamentoase prin mecanismul de transport activ * la al-lea:

A. Însoțită de cheltuirea energiei metabolice. B. Nu este însoțită de cheltuirea energiei metabolice.

5. Substanțe medicamentoase care nu sunt asociate cu proteinele plasmatice ale sângelui:

A. Au efecte farmacologice. B. Nu au efecte farmacologice. B. Excretat prin rinichi. G. Nu se excretă prin rinichi.

Muncă independentă

Sarcina I. Completați tabelul:

Mecanisme de absorbție a substanțelor medicinale în sânge și caracteristicile acestora

Sarcina 2. Completați tabelul. Pe baza datelor din tabel, determinați care dintre medicamente poate fi utilizat ca mijloc:

A. Pentru ameliorarea crizelor de angină. B. Pentru prevenirea și tratamentul anginei pectorale.

Sarcina 3. Completați tabelul.

Indicatori farmacocinetici

Pe baza parametrilor farmacocinetici, discutați cu profesorul întrebări despre:

Viteza și completitudinea absorbției;

Viteza de dezvoltare a efectului farmacologic maxim;

Nivelul moleculelor libere și legate în plasma sanguină;

Distribuția în organe și țesuturi și posibilitatea utilizării lor în timpul sarcinii și alăptării.

Sarcina 4. Sarcina situațională.

Voluntarilor sănătoși li s-a administrat atorvastatină (liprimar) intravenos în 1 ml soluție 1% și pe cale orală în tablete în doză de 10 mg.

Aria de sub curba (A11C) „concentrație în sânge - timp” cu administrare intravenoasă a fost de 44,5 μg/min/ml *\, iar cu administrare orală - 43,2 μg/min/ml-1.

Calculați biodisponibilitatea comprimatelor de atorvastatină (liprimar).

Lucrări experimentale

Experiența 1. Două stomacuri izolate de șobolan sunt umplute

0,2% soluție de acid acetilsalicilic și 5% soluție de analgină. pH-ul mediului din stomac, egal cu 2, este setat la 0,1 N. soluție NS). Două segmente izolate ale intestinului subțire de șobolan (5-8 cm lungime) sunt de asemenea umplute cu soluție de acid acetilsalicilic 0,2% și soluție de analgină 5%. Valoarea pH-ului mediului din intestin, egală cu 8,0. fixat cu soluție de NaHCO 2%. Stomacele și segmentele intestinului subțire, umplute cu acid acetilsalicilic, se pun în cupe chimice cu soluție de NaCl 0,9%, unde se adaugă indicatorii FeClh. Stomacele și segmentele intestinului subțire, umplute cu soluție de analgină, se pun într-un pahar cu un indicator pregătit mai devreme (5 ml alcool etilic 95% + 0,5 ml HC1 diluat + 5 ml soluție 0,1 N ED03). Viteza și completitudinea absorbției substanțelor medicinale se apreciază după momentul apariției colorării și intensitatea acesteia. Rezultatele sunt înregistrate într-un tabel și se trage o concluzie despre dependența absorbției substanțelor medicinale din stomac și intestine de proprietățile lor acido-bazice:

doctor natural substanţă	Acid principal proprietăți	Ionizare		Intensitatea colorării prin
		pH	pH	5 minute		30 minute		60 min
				ȘI	La	ȘI	La	ȘI	La
Analgin
Acetili licil

Controlul asimilării temei (sarcini de testare)

Instruire; selectați unul sau mai multe răspunsuri corecte pentru întrebările de mai jos, opțiunea /

/. Ce mecanism de absorbție a substanțelor medicamentoase este însoțit de cheltuirea energiei metabolice T L. Pinocitoză. B. Ultrafiltrare. B. Difuzie pasivă. D. Transport activ.

2. Molecule de substanțe medicinale asociate cu 6 celule plasmatice sanguine:

A. Farmacologic activ. G>. Excretat prin rinichi.

B. Farmacologic inactiv. D. Nu este afișat noaptea. D. Ei creează un depozit al medicamentului în sânge.

3. Cu o creștere a moleculelor disociate ale substanței medicamentoase, absorbția acesteia din tractul gastrointestinal:

L. Scăderi. B. Creșteri.

4. Substanțele medicinale din corpul mamei către făt trec prin:

A. Bariera hemato-encefalică. B. Bariera placentară. B. Bariera hematooftalmică.

5. Substanțele medicinale hidrofile sunt distribuite în principal în:

A. Lichidul intercelular. B. Rinichi. B. Depozitul de grăsime.

6. Cantitatea de medicament nemodificată care a ajuns în plasma sanguină, raportată la doza de medicament administrată se numește:

A. Aspirare. B. Excreția. B. Biotransformare. D. Biodisponibilitate.

7. Cum se va schimba efectul digoxinei la administrarea concomitentă cu diclofenac, dacă se știe că acesta din urmă înlocuiește digoxina din complexul cu proteinele plasmatice?

A. Creste. B. Scăderea. B. Nu sa schimbat.

8. Ce factori influențează distribuția medicamentelor în organism *

A. Proprietăți fizice și chimice. B. Capacitatea de a pătrunde prin barierele histohematice. B. Viteza fluxului sanguin în organe și țesuturi. G. Capacitatea de a se lega de proteinele plasmatice. D. Așa este.

9. Substantele medicinale de natura principala, luate de peror, gno, sunt absorbite optim in:

A. Stomacul. B. Duoden. B. Pe tot parcursul F CT.

Opțiunea 2

1. Ce mecanism de absorbție se caracterizează prin proeminența membranei celulare, captarea celor mai mici picături de particule lichide sau solide și trecerea lor în celulă?

A. Difuzie pasivă. B. Transport activ. B. Filtrarea. G. Pinocitoza.

2. Medicamentele acide administrate oral sunt absorbite optim în:

A. Stomacul. B. Duoden. B. Rectul. D In tot tractul gastrointestinal.

3. Substanțele medicinale trec de la sânge la celulele creierului.

Absorbția (absorbția) este transferul unei substanțe medicamentoase de la locul injectării în circulația sistemică. În mod natural, cu metoda enterală de administrare, medicamentul eliberat din forma de dozare intră în fluxul sanguin prin celulele epiteliale ale tractului gastrointestinal și apoi este distribuit în întregul organism. Totuși, chiar și cu căile parenterale de administrare a medicamentului, pentru a ajunge la locul realizării efectului său farmacologic, acesta trebuie să treacă cel puțin prin endoteliul vascular, adică cu orice metodă de administrare, pentru a ajunge la organul țintă, medicamentul trebuie să pătrundă prin diferite membrane biologice ale celulelor epiteliale și (sau) endoteliale.

Membrana este reprezentată de un strat dublu de lipide (fosfolipide) pătruns cu proteine. Fiecare fosfolipidă are 2 cozi hidrofobe orientate spre interior și un cap hidrofil.

Există mai multe opțiuni pentru trecerea unui medicament prin membranele biologice:

difuzie pasiva.

Filtrarea prin pori.

transport activ.

Pinocitoza.

difuzie pasiva - mecanismul principal de absorbție a medicamentelor. Transferul substanțelor medicinale se realizează prin membrana lipidică de-a lungul gradientului de concentrație (din regiunea de concentrație mai mare în regiunea de concentrație mai mică). În acest caz, dimensiunea moleculelor nu este la fel de semnificativă ca în filtrare (Fig. 2).

Orez. 2. Difuzie pasivă

Factori care afectează viteza de difuzie pasivă:

Suprafata de aspiratie(Locul principal de absorbție al majorității medicamentelor este partea proximală a intestinului subțire).

circulație sanguină la locul absorbției (în intestinul subțire este mai mare decât în ​​stomac și, prin urmare, absorbția este mai mare).

timpul de contact Medicamente cu suprafață de absorbție (cu peristaltism intestinal crescut, absorbția medicamentelor scade, cu una slăbită crește).

Gradul de solubilitate Medicamentele din lipide (deoarece membrana conține lipide, substanțele lipofile (nepolare) sunt mai bine absorbite).

Gradul de ionizare LS. Dacă medicamentul, la valori de pH tipice pentru mediul corporal, este în principal într-o formă neionizată, este mai bine solubil în lipide și pătrunde bine prin membranele biologice. Dacă substanța este ionizată, nu pătrunde bine prin membrane, dar are o solubilitate mai bună în apă.

gradient de concentrație.

Grosimea membranei.

Fluidele corporale în condiții fiziologice au un pH de 7,3–7,4. Conținutul stomacului și intestinelor, urina, țesuturile inflamate și țesuturile în stare de hipoxie au un pH diferit. pH-ul mediului determină gradul de ionizare al moleculelor de acizi slabi și baze slabe (între medicamente există mai multe baze slabe decât acizi slabi) conform formulei Henderson-Hasselbach.

Pentru acizi slabi:

pentru baze slabe:

Cunoscând pH-ul mediului și pKa-ul substanței (date din tabel), este posibil să se determine gradul de ionizare a medicamentului și, prin urmare, gradul de absorbție a acestuia din tractul gastrointestinal, reabsorbția sau excreția de către rinichi la diferite Valorile pH-ului urinei.

Rezultă că există mult mai puține forme neionizate de atropină în mediul acid al stomacului decât cele ionizate (10 forme neionizate reprezintă 10). 7,7 ionizat), ceea ce înseamnă că practic nu va fi absorbit în stomac.

Exemplul 2

Determinați dacă fenobarbitalul (pKa 7,4) va fi reabsorbit în urina acidă (pH 6,4). Fenobarbitalul este o bază slabă.

Rezultă că în aceste condiții există de 10 ori mai puține molecule de fenobarbital neionizate decât cele ionizate, prin urmare, acesta va fi prost reabsorbit în urina „acide” și bine excretat.

Cu o supradoză de fenobarbital, acidificarea urinei este una dintre metodele de combatere a intoxicației.

Filtrare efectuate prin porii care există între celulele epidermei membranei mucoase a tractului gastrointestinal, cornee, endoteliu capilar și așa mai departe (majoritatea capilarelor cerebrale nu au astfel de pori (Fig. 3)). Celulele epiteliale sunt separate prin goluri foarte înguste prin care trec doar molecule mici solubile în apă (uree, aspirină, niște ioni).

Orez. 3. Filtrare

transport activ este transportul medicamentelor împotriva unui gradient de concentrație. Acest tip de transport necesită costuri energetice și prezența unui sistem de transfer specific (Fig. 4). Mecanismele de transport activ sunt foarte specifice, s-au format în timpul evoluției organismului și sunt necesare pentru realizarea nevoilor fiziologice ale acestuia. Din această cauză, medicamentele care pătrund în membranele celulare prin transport activ sunt apropiate în structura lor chimică de substanțele naturale pentru organism (de exemplu, unele citostatice sunt analogi ai purinelor și pirimidinelor).

Orez. 4. Transport activ

pinocitoza . Esența sa constă în faptul că substanța transferată intră în contact cu o anumită zonă a suprafeței membranei și această zonă se îndoaie spre interior, marginile adânciturii se închid și se formează o bulă cu substanța transportată. Este împletit de pe suprafața exterioară a membranei și transferat în celulă (amintește de fagocitoza microbilor de către macrofage). Substantele medicinale a caror greutate moleculara depaseste 1000 pot intra in celula doar cu ajutorul pinocitozei. Astfel, se transferă acizii grași, fragmentele proteice, vitamina B 12. Pinocitoza joacă un rol minor în absorbția medicamentelor (Figura 5) .

Orez. 5. Pinocitoza

Mecanismele enumerate „funcționează”, de regulă, în paralel, dar contribuția predominantă este de obicei adusă de unul dintre ele. Care depinde de locul de administrare și de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului. Deci, în cavitatea bucală și stomac, se realizează în principal difuzie pasivă, într-o măsură mai mică - filtrare. Alte mecanisme practic nu sunt implicate. În intestinul subțire, nu există obstacole în calea implementării tuturor mecanismelor de absorbție de mai sus. Procesele pasive de difuzie și filtrare predomină în intestinul gros și rect. Ele sunt, de asemenea, principalele mecanisme de absorbție a medicamentelor prin piele.

Opțiunea 2. (inexact)

inhalare prin introducerea următoarelor forme de dozare:

aerosoli (β-agonişti);

substanțe gazoase (anestezice volatile);

pulberi fine (cromoglicat de sodiu).

Această metodă de administrare asigură atât acțiune locală (adrenomimetice), cât și sistemică (anestezie). Inhalarea medicamentelor se efectuează folosind echipamente speciale (de la cele mai simple cutii de pulverizare pentru autoadministrare la pacienți până la dispozitive staționare). Având în vedere contactul strâns al aerului inhalat cu sângele, precum și suprafața alveolară uriașă, rata de resorbție a medicamentelor este foarte mare. Nu utilizați medicamente pentru inhalare care au proprietăți iritante. Trebuie amintit că atunci când sunt inhalate, substanțele intră imediat în inima stângă prin venele pulmonare, ceea ce creează condiții pentru manifestarea unui efect cardiotoxic.

Avantajele metodei:

dezvoltarea rapidă a efectului;

posibilitatea dozării precise;

nici o eliminare presistemică.

Dezavantajele metodei:

necesitatea utilizării unor dispozitive tehnice complexe (mașini de anestezie);

pericol de incendiu (oxigen).