medicamente nefrotoxice. Antibiotice toxice pentru rinichi

Kushnirenko S.V. ., K. dragă. n., conferențiar al Departamentului de Nefrologie, NMAPE numit după N.I. P.L. Shupyk, Kiev, Ucraina

Alegerea corectă a unui medicament antibacterian și tactica terapiei cu antibiotice determină în mare măsură succesul luptei împotriva infecțiilor la pacienții nefrologici.

Principalele indicații pentru utilizarea antibioticelor în nefrologie sunt

Infecții ale tractului urinar superior și inferior

Fluorochinolone

Cefalosporine 3 generații

Prevenirea factorilor de risc la pacienții cu boală cronică de rinichi, inclusiv cei aflați în dializă

Agresiune streptococică (peniciline)

Diaree (fluorochinolone)

Procesele microbiene somatice la toate categoriile de pacienți, inclusiv glomerulonefrita și pielonefrita, precum și prevenirea complicațiilor infecțioase la pacienții cu insuficiență renală.

Pielonefrita.

Pentru tratamentul pielonefritei astăzi există trei posibilități:

În spital - terapie în trepte cu antibiotice
Ambulatoriu peros antibiotic
Spital / acasă - intravenos într-un spital, peros în ambulatoriu.

Medicamentele de elecție în tratamentul pielonefritei la adulți și copii sunt cefalosporinele (Tabelul 1). Se acordă preferință generației a 3-a, într-o măsură mai mică a 2-a și a 4-a. Vorbind de terapie în trepte, ne referim la administrarea parenterală a unui antibiotic: începem cu administrarea intravenoasă (este necesar să renunțăm la administrarea intramusculară !!!) și, de îndată ce se obține o dinamică pozitivă sub forma normalizării temperaturii timp de 24 de ore, regresia. a simptomelor de intoxicație, o tendință de normalizare a parametrilor sanguini și urinari, avem dreptul de a transfera pacientul la administrare orală.

Tepapia fără trepte este mai des folosită în practica ambulatorie a pediatrilor, interniștilor și medicilor de familie. În acest caz, un medicament (cefutil sau cefix, leflocină sau ciprofloxacină) se administrează pe cale orală timp de 10 zile. Trebuie remarcat faptul că, în cazul florei gram-pozitive, amoxicilina în combinație cu acidul clavulanic poate fi considerat medicamentul de elecție.

Generaţie	Oral	parenteral
	Cefuroxima axetil (cefutil)	Cefuroxima (cefumax)
	Cefixim (cefix)
	Ceftibuten (Cedex)
	Cefpodoxima (cefodox)
			x3r, 3-5 zile	rezistenţă
Co-amoxicilină/clavulanat 500 mg	x2r, 3-5 zile
Cefalexină 500 mg	x3r, 3-5 zile	rezistenţă
	o singura data
Trimetoprim-sulfametoxazol	x2r, 3-5 zile	Nu utilizați trimetoprim în trimestrul I și sulfametoxazol în trimestrul III.

Tabelul 2. Tratamentul bacteriuriei și cistitei la gravide.

Tratamentul pielonefritei la gravide

Pielonefrita la femeile însărcinate, desigur, ar trebui considerată ca un proces infecțios și inflamator complicat. Pentru tratamentul pielonefritei se folosesc cefalosporine, piperacilină, ampicilină (Tabelul 3). În prezent, durata tratamentului pentru femeile însărcinate, la primirea dinamicii pozitive, a fost redusă de la 14 la 10 zile, cu o tranziție ulterioară obligatorie la tratamentul preventiv.

Antibiotic	Doza
	1-2 g IV sau IM pe zi
	1 g i.v. x2-3p
Piperacilină-tazobactam	3,375–4,5 g IV x4p

Imipenem-cilastatină	500 mg IV x4
Gentamicină (eventual efect ototoxic asupra fătului!!!)	3–5 mg/kg/zi i.v. x 3p

Tabelul 3. Tratamentul pielonefritei la gravide.

Rezumând cele de mai sus, vreau să subliniez asta

pentru tratamentul infecției tractului urinar inferior, este mai bine să folosiți cefalosporine (tratament pentru primul episod - 3 zile, pentru recidivă - 7 zile)
pentru tratamentul pielonefritei, cea mai rațională astăzi este o schemă de terapie în trepte (detoxifiere în combinație cu administrarea intravenoasă a unei cefalosporine de generația a 3-a, urmată de trecerea la administrarea orală de Cefix timp de 10 zile)
în viitor, este necesară trecerea la tratamentul profilactic (doză profilactică de medicament, canefron N).

Glomerulonefrita

Se efectuează terapie cu antibiotice la pacienții cu glomerulonefrită

în prezența unei legături clare între agentul infecțios și manifestarea procesului

în prezența focarelor de infecție cronică

în caz de şedere prelungită a cateterului subclavian.

Antibioterapie etiotropă se efectuează timp de 10-14 zile utilizând cefalosporine de a doua și a treia generație (se poate folosi cefadox 10 mg/kg, datorită tropismului său pentru sistemul respirator; cefutil, datorită spectrului larg de acțiune asupra gramului). flora pozitivă și gram-negativă, macrolide).

În cazurile în care există acces vascular, antibioticele intravenoase sunt cel mai bine administrate pentru a preveni infecția asociată cateterului.

Dacă un pacient are titruri pozitive de antistreptoloizină O sau este purtător de streptococ β-hemolitic, după încheierea unui curs de 14 zile de terapie cu antibiotice, acesta trebuie transferat la forme adjuvante de penicilină (de exemplu, bicilină 5). Dacă este indicat, terapia cu antibiotice poate fi continuată. Când se efectuează prevenirea infecțiilor asociate cateterului, doza de antibiotice ar trebui să fie de 30-50% din doza terapeutică.

Boala cronică de rinichi (CKD).

Potrivit experților din diferite țări, între 13 și 17,6% dintre pacienții cu BRC mor din cauza complicațiilor infecțioase. Până în prezent, complicațiile infecțioase la pacienții dializați sunt a treia cauză de deces după bolile cardiovasculare și oncologice.

Grupul de risc este alcătuit din pacienți cu boală polichistică de rinichi, diabet zaharat, urolitiază, reflux vezico-ureteral, tulburări urinare neurogenice, care se pregătesc pentru sau sunt supuși unui transplant de rinichi.

Vreau să vă atrag atenția asupra faptului că majoritatea antibioticelor nu necesită ajustarea dozei la o rată de filtrare glomerulară de cel puțin 20-30 ml/min (care echivalează cu a treia etapă a insuficienței renale), cu excepția potențialului nefrotoxic. medicamente (aminoglicozide, glicopeptide). Acest lucru se aplică nu numai pentru IRC, ci și pentru insuficiența renală acută.

Amintiți-vă că combinația de diuretice de ansă cu cefalosporine, aminoglicozide este nefrotoxică!

Hemodializa

Antibioticele la pacienții aflați în hemodializă sunt administrate intravenos pentru a evita apariția infecțiilor asociate cu catering-ul (CAI) după procedura de dializă. Riscul de CAI crește semnificativ cu șederea prelungită a cateterului (mai mult de 10 zile).

Prevenirea CAI este crearea unui acces vascular permanent și profilaxie cu antibiotice (cefoperazonă, cefotaximă, ceftriaxonă 1,0 g intravenos după hemodializă).

Dacă pacientul prezintă semne ale unei infecții asociate cateterului, dar nu este posibilă îndepărtarea cateterului, se utilizează fluorochinolone (leflocină la o doză de saturație de 500 mg, apoi 250 mg la fiecare 48 de ore; vancomicina 1 g timp de 710 zile; imipenem 250500) mg la fiecare 12 ore).

transplant de rinichi

Bacteriuria după transplant de rinichi este observată la 3580% dintre pacienți, iar riscul este cel mai mare în perioada postoperatorie timpurie. Infecții recurente ale tractului urinar sunt observate la 42% dintre pacienți.

În acest sens, următoarele tactici sunt utilizate în tratamentul pacienților cu transplant de rinichi:

tratamentul obligatoriu al infecțiilor la primitor înainte de transplant
profilaxia antibiotică preoperatorie
profilaxia cu trimetoprim/sulfametoxazol 480 mg pe zi în următoarele 6 luni după transplant
nitrofurantoina si tetraciclinele sunt contraindicate!!!
tratamentul empiric al infecțiilor evidente cu cefalosporine, fluorochinolone, trimetoprim/sulfametoxazol timp de 1014 zile.

Efectele negative ale antibioticelor

1. Efect toxic

Efectul nefrotoxic al aminoglicozidelor (afectarea funcției de concentrare a rinichilor, proteinurie, azotemie). La 72 de ore după numirea aminoglicozidelor, este necesară monitorizarea creatininei din sânge - o creștere a creatininei cu 25% indică apariția unui efect nefrotoxic, 50% sau mai mult este o indicație pentru întreruperea medicamentului.

Ototoxicitate, vestibulotoxicitate (aminoglicozide, vancomicină). Prin urmare, aceste medicamente nu sunt prescrise femeilor însărcinate.

Parestezii, amețeli (colistimetat de sodiu).

2. Modificarea compoziției calitative a urinei:

Glucozurie (tranzitorie) ca urmare a acțiunii cefalosporinelor, care dezactivează temporar proteinele purtătoare membranare responsabile de reabsorbția glucozei în tubii proximali.

Cilindruria, nefrita interstițială pot provoca trimetoprim cu sulfametoxazol, glicopeptide, carbapeneme.

Cristaluria poate fi provocată prin administrarea de fluorochinolone, din cauza creșterii excreției de acid uric.

3. Tulburări ale funcției tractului gastrointestinal

Aproape orice medicament poate provoca diaree și simptome dispeptice (greață, vărsături). Dar s-a dovedit deja că frecvența diareei asociate cu administrarea de antibiotice nu depinde de calea de administrare a medicamentului (parenterală sau orală). Apariția mai frecventă a scaunelor lichide atunci când antibioticele orale sub formă de sirop sunt luate de copii poate fi adesea explicată prin efectul laxativ al sorbitolului, care face parte din medicament. Același lucru se întâmplă și cu macrolidele, care, datorită efectului asupra unor astfel de receptori, cresc frecvența defecării.

4. Dezvoltarea insuficientei renale acute. Aproape orice antibiotic poate provoca insuficiență renală acută:

La utilizarea aminoglicozidelor, efectul nefrotoxic se dezvoltă la 10-15% dintre pacienți după 710 zile de tratament, din cauza leziunilor segmentelor S1, S2 ale tubilor proximali.

Amfotericina B

Cefalosporine (localizarea daunelor toxice - interstitiu)

Fluorochinolone, peniciline, polimixine, rifampicina, sulfonamide, tetraciclina, vancomicina

concluzii

1. Până în prezent, cefalosporinele reprezintă cel mai popular grup de antibiotice utilizate pentru toate nosologiile nefrologice (infecții ale tractului urinar, glomerulonefrită, insuficiență renală acută, boală cronică de rinichi).

2. Fluorochinolonele sunt cel mai frecvent utilizate pentru infecțiile tractului urinar.

3. Aminopenicilina/clavulanat este utilizat în boala renală inflamatorie microbiană gram-pozitivă și ca profilaxie în studiile invazive la pacienții cu insuficiență renală cronică.

4. Carbapenemele, glicopeptidele, colistimetatul de sodiu sunt medicamente de rezervă și sunt utilizate în tratamentul infecțiilor asociate cateterului.

Protocol pentru tratamentul copiilor cu infectii ale sistemului sich si nefrita tubulointerstitiala nr. 627 din 3.11.2008

Protocol pentru tratamentul copiilor cu deficit cronic de nerk nr. 365 din 20.07.2005

· Protocolul de asistenţă medicală pentru bolnavi de pielonefrită nr. 593 din 2.12.2004.

Raportul a fost prezentat la seminarul științific-practic „Protejarea rinichilor – salvați inima” (11.02.2011), dedicat Zilei Mondiale a Rinichiului, desfășurat la NMAPE cu numele N.I. P.L. Shupyk la Kiev. Portalul National de Internet Medical LIKAR. INFO a acționat ca sponsor informațional al evenimentului.

(API) ajunge la 2000-3500 de pacienti/milion, i.e. în cursul anului, aproximativ 0,2-0,3% din populaţia totală suferă leziuni renale acute de diverse etiologii. Leziunea acută a rinichilor poate fi întâlnită de către medicii de toate specialitățile, atât medicale, cât și chirurgicale. AKI în sine este un sindrom destul de grav, care poate fi asociat atât cu o amenințare pe termen scurt la adresa vieții pacientului, cât și cu un risc pe termen lung de a dezvolta insuficiență renală cronică. Leziunea acută a rinichilor cauzează, de asemenea, agravarea bolii de bază, poate duce la dezvoltarea sindromului cardiorenal de tip 3 și este asociată cu un cost ridicat al îngrijirii pacientului. În același timp, la unii pacienți, dezvoltarea leziunii renale acute poate fi evitată, în primul rând prin reducerea la minimum a utilizării medicamentelor nefrotoxice.

Există mai multe clase principale de medicamente care au un efect potențial nefrotoxic. Desigur, această listă nu se limitează la medicamentele prezentate pe diapozitiv și discutate mai jos, este mult mai largă. Grupele de medicamente enumerate conțin clase de medicamente utilizate în mod obișnuit, dintre care unele, în plus, pot fi cumpărate fără prescripție medicală la orice farmacie.

Ar trebui spus în mod specific despre utilizarea medicamentelor potențial nefrotoxice la pacienții cu (CKD) existentă. Rezultatele urmăririi pe termen lung din studiul AASK arată că aproape 8,5% dintre pacienții cu BRC experimentează episoade de scădere bruscă a ratei de filtrare glomerulară, de exemplu. există o stratificare a leziunii renale acute pe insuficiența renală cronică. Prin urmare, la pacienții cu boală cronică de rinichi, se impune o atenție deosebită potențialelor efecte nefrotoxice ale medicamentelor, interacțiunilor medicamentoase și, dacă este necesar, eliminarea hipovolemiei înainte de a prescrie studii de diagnostic sau de a prescrie medicamente care afectează hemodinamica intrarenală. Mai mult, deoarece multe medicamente potențial nefrotoxice sunt disponibile fără ghișeu, pacientul ar trebui să cunoască lista acestor medicamente și, înainte de a începe orice medicamente noi (inclusiv preparate din plante și suplimente nutritive), să consulte un nefrolog.

ξ Principii generale pentru prescrierea medicamentelor potențial nefrotoxice:

Cântăriți cu atenție riscurile și beneficiile luării medicamentului la acest pacient. Un număr de medicamente potențial nefrotoxice au analogi comparabili ca eficacitate, fără efecte secundare asupra rinichilor.
Un pacient cu boală cronică de rinichi trebuie să consulte un medic înainte de a lua orice medicament, inclusiv medicamente fără prescripție medicală și suplimente alimentare.
La prescrierea medicamentelor, este necesar să se țină cont de rata de filtrare glomerulară și, în funcție de aceasta, să se reducă doza și/sau frecvența de administrare pentru o serie de medicamente (prin urmare, înainte de a lua medicamente potențial nefrotoxice, este necesar să se determine nivelul creatininei din sânge la toți pacienții).
După un curs scurt de administrare a medicamentelor potențial nefrotoxice, este necesar să se redetermina nivelul de creatinine din sânge și să se asigure că pacientul nu are leziuni renale acute.
La pacienții care iau medicamente potențial nefrotoxice pentru o perioadă lungă de timp, este necesar să se determine în mod regulat potasiul plasmatic. Este necesar să se monitorizeze cu atenție nivelul medicamentului în sânge (inhibitori de calcineurină, litiu).
Dacă este necesar să luați unul sau altul medicament potențial nefrotoxic, este necesar să se ia în considerare posibilitatea de a anula temporar medicamentele deja prescrise pacientului, care pot afecta hemodinamica intrarenală (inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, blocanți ai receptorilor angiotensinei II, inhibitori ai reninei, inhibitori de aldosteron, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene) sau cauzează hipovolemie (diuretice)

ξ Factori de risc pentru dezvoltarea leziunii renale acute:

Varsta in varsta
boală cronică de rinichi
Insuficienta cardiaca
Ateroscleroza
Boală de ficat
Diabet
hipovolemie
Luând medicamente nefrotoxice

ξ Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

AINS sunt una dintre cele mai frecvent utilizate clase de medicamente în practica generală. Deoarece AINS sunt disponibile fără rețetă, pacientul trebuie întotdeauna informat cu privire la posibilele lor efecte nefrotoxice și necesitatea de a minimiza utilizarea lor. În plus, trebuie amintit că pacientul nu are întotdeauna cunoștințe suficiente pentru a clasifica medicamentul prescris (sau pur și simplu un analgezic „bun” sau un medicament „antigripal” recomandat de prieteni) în clasa AINS. Prin urmare, înainte de a cumpăra sau de a lua medicamente, pacientul trebuie să citească prospectul pentru a afla dacă un anumit medicament aparține clasei de antiinflamatoare nesteroidiene. Trebuie remarcat faptul că absolut toate AINS, inclusiv inhibitorii selectivi de ciclooxigenază de tip 2, au un efect potențial nefrotoxic.

Principalul mecanism de nefrotoxicitate pentru AINS este o scădere a sintezei prostaglandinelor (care au un efect vasodilatator) în țesutul renal, ceea ce poate duce la creșterea tonusului arteriolei aferente a glomerulului renal și, în consecință, la o scădere. în fluxul sanguin în glomerul și o scădere a producției de urină. În acest caz, se poate dezvolta leziuni renale acute. Chiar și cu utilizarea pe termen scurt datorită inhibării sintezei prastostaglandinelor vasodilatatoare, AINS pot duce la creșterea tensiunii arteriale și la scăderea eficacității medicamentelor antihipertensive, retenție de lichide cu edem și dezvoltarea insuficienței cardiace. Odată cu utilizarea pe termen lung a AINS, se poate dezvolta nefropatia analgezică, care în unele țări joacă un rol foarte important în structura insuficienței renale cronice terminale.

Deoarece principala indicație pentru administrarea AINS este durerea, trebuie spus că durerea poate avea diferite mecanisme de apariție și nu necesită întotdeauna utilizarea de AINS. În plus, reducerea dozei de AINS este posibilă datorită combinației lor cu medicamente din alte clase pentru terapia durerii. Există destul de multă literatură despre patogeneza și tratamentul durerii, inclusiv un număr special al Revista Medicală Rusă despre sindromul durerii.

Dacă situația clinică nu permite evitarea utilizării analgezicelor și a AINS, atunci ar trebui să ne amintim despre schema treptată a prescripției lor (și pentru pacienții cu boală renală cronică - despre caracteristicile în comparație cu populația generală), care vizează în primul rând minimizând dezvoltarea reacțiilor adverse.

Schema în trepte pentru prescrierea analgezicelor implică mai multe niveluri:

În prima etapă, dacă este posibil, este necesar să se înceapă cu utilizarea gelurilor sau cremelor topice cu AINS, care evită efectele sistemice, inclusiv dezvoltarea nefrotoxicității.
Dacă sindromul de durere este sever sau utilizarea gelurilor/cremelor cu AINS nu este suficient de eficientă, atunci următorul pas este numirea acetaminofenului (paracetamol). Paracetamolul are un efect predominant asupra metabolismului prostaglandinelor în sistemul nervos central, în timp ce efectul asupra altor sisteme este minim în comparație cu alte analgezice. Pentru pacienții cu boală cronică de rinichi, trebuie amintit că doza de acetaminofen nu trebuie să depășească 650 mg * de 4 ori pe zi. În plus, ca și în cazul oricărui medicament, administrarea paracetamolului necesită un aport adecvat de lichide pentru a asigura o hidratare suficientă și pentru a menține o hemodinamică intrarenală normală.
Cu o eficacitate insuficientă a medicamentelor locale și a paracetamolului, AINS pot fi prescrise cu efecte secundare minime (atât în ceea ce privește nefrotoxicitatea, cât și). Pentru populația generală fără boală cronică de rinichi, aceste medicamente sunt ibuprofenul sau naproxenul. Pentru pacienții cu boală cronică de rinichi, numai ibuprofenul este recomandat ca medicament cu un timp de înjumătățire scurt. De asemenea, trebuie remarcat faptul că chiar și administrarea de ibuprofen este recomandată la o doză redusă și doza zilnică totală nu trebuie să depășească 1200 mg pentru 3-4 receptii. Atunci când se administrează ibuprofen, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a altor medicamente prescrise care afectează hemodinamica intrarenală (inclusiv inhibitori ai ECA, ARA, inhibitori ai reninei, blocanți ai aldosteronului) sau diuretice care pot duce la hipovolemie, pentru a reduce riscul de a dezvolta un efect nefrotoxic al AINS.
Cu eficacitatea insuficientă a tratamentului de mai sus, ar trebui să treceți la medicamente din alte clase pentru tratamentul durerii. Trebuie remarcat în mod special că utilizarea unor astfel de reprezentanți destul de răspândiți ai AINS, cum ar fi diclofenacul și indometacina, precum și a altor AINS cu un timp de înjumătățire lung (adică cu o frecvență de administrare de 1 sau 2 ori pe zi) la pacienții cu rinichi cronic. boala trebuie evitată.

La pacienții cu o rată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml/min/m 2, orice AINS trebuie evitat, utilizând medicamente din alte clase pentru gestionarea durerii.

De asemenea, trebuie amintit că utilizarea simultană a litiului și a AINS este contraindicată, deoarece în acest caz riscul de nefrotoxicitate este semnificativ crescut.

ξ Agenți de radiocontrast

Agenții de radiocontrast utilizați într-un număr de studii cu raze X pot duce la dezvoltarea unei leziuni renale acute, în primul rând la pacienții cu factori de risc pentru dezvoltarea AKI (vezi mai sus). Trebuie amintit că chiar și la pacienții fără boală renală cronică (adică toți pacienții), este necesară hidratarea adecvată- oral sau intravenos, în funcție de evaluarea riscului de apariție a nefropatiei induse de contrast. Recomandările privind utilizarea agenților de radiocontrast și măsurile de prevenire a dezvoltării nefropatiei induse de contrast au fost incluse atât în oficial, cât și (tradus în rusă).

În special, pentru pacienții cu RFG mai mic de 60 ml / min / m 2 când se utilizează agenți radioopaci, este necesar:

Cântăriți cu atenție riscurile și beneficiile studiului
Evitați utilizarea agenților radioopaci cu osmolar ridicat
Utilizați cea mai mică doză posibilă de agent de contrast radioactiv
Dacă este posibil, opriți medicamentele potențial nefrotoxice înainte și după studiu
Asigurați o hidratare adecvată înainte, în timpul și după studiu
48-96 ore de la administrarea agentului de radiocontrast

În ceea ce privește utilizarea produselor care conțin gadoliniu:

Utilizarea medicamentelor care conțin gadoliniu în RFG este puternic descurajată<15 мл/мин/1,73м 2
Dacă este necesar să se utilizeze medicamente care conțin gadoliniu pentru GFR< 30 мл/мин/1,73м 2 рекомендуется использовать макроциклические хелированые формы

ξ Antibiotice

O serie de antibiotice au un efect nefrotoxic potențial și pot duce la dezvoltarea unei leziuni renale acute. În primul rând, acest lucru se aplică aminoglicozidelor, amfotericinei B și sulfonamidelor.. Dacă este posibil, ar trebui aleși analogi ai acestor medicamente cu eficacitate antibacteriană comparabilă fără efect nefrotoxic. În acest caz, ca și în cazul numirii oricăror alte medicamente, trebuie luat în considerare la pacient pentru a corecta frecvența și/sau doza de administrare a medicamentului.

Recomandările limitează sever utilizarea amfotericinei B la pacienții cu RFG< 60 мл/мин/1,73м 2 , и предлагают назначать его больным с хронической почечной недостаточность только если нет другого выхода. В отношении аминогликозидов такой рекомендации в KDIGO нет, однако частое развитие нефротоксического и ототоксического эффектов при применении аминогликозидов в общей популяции делают этот класс антибиотиков препаратами запаса, которые должны использоваться только в исключительных клинических ситуациях.

În ceea ce privește sulfonamidele și combinația de trimetoprim / sulfametaxazol, care este destul de populară în Rusia (co-trimoxazol, biseptol, bactrim și alte nume de marcă), trebuie spus că practic și-a pierdut semnificația în tratamentul infecțiilor - atât din cauza reacțiilor nefrotoxice frecvente și a efectelor secundare de la alte organe, cât și a unui procent destul de mare de rezistență E. coli la co-trimoxazol.

ξ Inhibitori ai sistemului renină-angiotensină-aldosteron

Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (inhibitorii ECA) și blocanții receptorilor angiotensinei II (ARA) sunt clasele principale medicamente nefroprotectoare, adică care vizează încetinirea progresiei disfuncției renale, reducerea scăderii ratei de filtrare glomerulară și a severității proteinuriei. Efectul lor nefroprotector a fost dovedit în numeroase studii cu o gamă largă de nefropatii..

În același timp, trebuie remarcat faptul că aceste clase de medicamente pot duce la dezvoltarea unei leziuni renale acute datorită efectului asupra hemodinamicii intrarenale. Prin urmare, ar trebui să vă amintiți cu siguranță despre contraindicațiile absolute pentru numirea inhibitorilor RAAS - stenoza bilaterală a arterei renale (sau stenoza arterei unui singur rinichi), sarcină, hiperkaliemie necorectă, intoleranță individuală. Cu prudență, inhibitorii RAAS trebuie prescriși pentru ateroscleroza larg răspândită, cu diabet de tip 2, la vârstnici, cu deshidratare, în timpul tratamentului cu AINS (dacă acestea nu pot fi anulate) și alte afecțiuni în care este posibilă o scădere semnificativă a RFG intraglomerulară. Cu câteva zile înainte de începerea unui inhibitor ECA sau ARA, trebuie luate în considerare medicamentele cu un posibil efect nefrotoxic și, dacă este posibil, diureticele trebuie întrerupte temporar pentru a minimiza riscul de hipovolemie.

Asigurați-vă că măsurați creatinina c din sânge înainte de a începe să luați inhibitori ECA sau ARA și, de asemenea, la 7-10 zile după începerea administrării acestora, pentru a determina conținutul de potasiu plasmatic. Dacă o creștere a creatininei sau o scădere a RFG este de 30% sau mai mult față de valoarea inițială, aceste clase de medicamente sunt întrerupte.

Tratamentul trebuie început cu doze mici, iar după fiecare creștere a dozei de inhibitori ai ECA sau ARA (și periodic în timpul administrării de doze stabile din aceste medicamente), creatinina trebuie măsurată și RFG calculat și potasiul plasmatic trebuie determinat pentru a exclude dezvoltarea. de afectare a rinichilor. Hipovolemia trebuie evitată (sau corectată dacă se suspectează) atât pentru utilizarea inițială, cât și pentru utilizarea pe termen lung a inhibitorilor ECA sau ARA. Pentru a minimiza riscul de a dezvolta nefrotoxicitate, pacientul trebuie informat că, în timp ce ia un inhibitor ECA sau ARA, medicamentele potențial nefrotoxice descrise mai sus (în primul rând analgezice antiinflamatoare nesteroidiene) trebuie evitate.

Trebuie subliniat în mod specific faptul că, în ciuda posibilei nefrotoxicități a inhibitorilor ECA și ARB, pentru marea majoritate a pacienților, sunt un medicament de bază obligatoriu pentru nefroprotecție, în privința căruia beneficiile luării lor depășesc semnificativ riscurile posibile..

ξ Medicamente din alte clase

Un număr de medicamente enumerate pe prima diapozitivă (imunosupresive, antineoplazice) și alte medicamente au potențialul de a duce la leziuni renale acute, dar utilizarea lor la o proporție semnificativă de pacienți nu are alternative. Prin urmare, pentru a minimiza probabilitatea de a dezvolta nefrotoxicitate, este necesar să se respecte principiile generale de prescripție enumerate mai sus, precum și să se asigure o hidratare adecvată a pacientului și să se monitorizeze funcția renală (atât înainte de a începe administrarea acestora pentru a ajusta doza și/sau multiplicitatea în funcție de RFG și pentru diagnosticarea în timp util a AKI).

ξ Medicamente fără efect nefrotoxic

Există o serie de medicamente care nu au efect nefrotoxic, dar au o fereastră terapeutică îngustă și sunt eliminate complet sau în mare parte de către rinichi. În special, acest lucru se aplică digoxinei și metforminei. Pentru astfel de medicamente, riscul de supradozaj și reacțiile adverse asociate crește semnificativ odată cu dezvoltarea leziunii renale acute și, în consecință, cu o scădere a excreției lor în urină. Prin urmare, recomandările sfătuiesc în dezvoltarea unor boli intercurente grave care cresc riscul de apariție a leziunii renale acute sau, dacă este necesar să se prescrie medicamente potențial nefrotoxice, să se oprească temporar digoxină, metformină și alte medicamente cu eliminare predominant renală.

»» 2 / 2002

MÂNCA. Lukyanova
Universitatea Medicală de Stat din Rusia, Moscova

Utilizarea medicamentelor antibacteriene este principala cauză a bolii pentru toate grupele de vârstă. Afectarea rinichilor apare prin două mecanisme principale, în special direct și cu ajutorul mediatorilor imunologici. Pentru unele antibiotice (aminoglicozide și vancomicină), nefrotoxicitatea, care este reversibilă după întreruperea medicamentului, este un efect secundar foarte frecvent, până la debutul insuficienței renale acute, a cărei incidență este în prezent în creștere. Medicamentele antibacteriene sunt foarte frecvent utilizate în perioada neonatală, în special la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere.

Determinarea markerilor neinvazivi precoce ai afectarii rinichilor (microglobuline urinare, proteine și factori de creștere) este foarte importantă atâta timp cât valorile parametrilor tradiționali de laborator ai nefrotoxicității se abat de la normă numai în prezența unei leziuni renale semnificative.

În prezent, aminoglicozidele și glicopeptidele sunt adesea folosite ca monoterapie sau în combinație, în ciuda indicelui lor terapeutic scăzut. Nefrotoxicitatea poate fi cauzată de (beta-lactamine și compuși înrudiți. Potențialul de nefrotoxicitate este distribuit în raport cu medicamentele astfel: carbapeneme > cefalosporine > peniciline > monobactami. Cefalosporinele de generația a treia sunt adesea folosite la nou-născuți.

Nefrotoxicitatea altor clase de medicamente antibacteriene nu este discutată, fie pentru că sunt administrate nou-născuților în circumstanțe excepționale, cum ar fi cloramfenicol sau co-trimoxazol (trimetoprim-sulfametoxazol), fie pentru că nu sunt asociate cu nefrotoxicitate semnificativă, cum ar fi macrolidele, clindamicină, chinolone, rifampicină și metronidazol.

Atunci când alegeți terapia cu antibiotice la nou-născuți, trebuie luați în considerare următorii parametri:

Nefrotoxicitatea antibioticelor, spectrul de acțiune antibacterian, farmacocinetica, efectul post-aplicare, eficacitatea clinică, profilul efectelor secundare majore și costul tratamentului.

Principalele cauze de afectare a rinichilor sunt nefrotoxicitatea semnificativă a unor medicamente antibacteriene, excreția renală predominantă a majorității antibioticelor, fluxul sanguin renal ridicat și un grad ridicat de specializare a celulelor tubulare. Antibioticele pot afecta rinichii prin două mecanisme. Tipul direct de afectare (cel mai frecvent) este dependent de doză, adesea cu debut insidios (simptomele nu sunt adesea detectate în stadiile incipiente) și se caracterizează prin necroza unei părți a celulelor tubilor proximali ai rinichiului. . Modificările patologice în cazurile severe corespund imaginii necrozei tubulare acute, care este tipică pentru leziunile rezultate din expunerea la aminoglicozide și glicopeptide. La nou-născuți, se observă acest tip de daune.

Tipul de afectare mediată imunologic nu depinde de doza de medicament și apare de obicei în mod acut, însoțit de manifestări alergice. Histologic, se caracterizează prin prezența infiltratelor formate din celule mononucleare, plasmocite și IgE de imunoglobulină [3]. Reacția de hipersensibilitate poate apărea prin mecanisme celulare (cel mai des), rezultând nefrită tubulointerstițială acută, sau prin mecanisme umorale (mai rar), rezultând glomerulonefrită focală. O astfel de afectare este tipică penicilinelor și este foarte rară la nou-născuți. Cefalosporinele pot potența atât afectarea directă, cât și mediată imunologic.

Trebuie remarcat faptul că dezvoltarea nefropatiei induse de medicamente este complet diferită de cea a nefropatiei idiopatice. Într-adevăr, afectarea rinichilor scade de obicei atunci când medicamentul este întrerupt [I]. Cu toate acestea, afectarea funcției renale poate interfera cu farmacocinetica antibioticelor, reducând excreția renală și creând un cerc vicios periculos. O posibilă consecință poate fi implicarea altor organe, cum ar fi organul auzului, dezvoltarea insuficienței renale acute.

Într-o treime din cazuri la adulți, insuficiența renală acută este cauzată de administrarea de medicamente antibacteriene. În absența datelor epidemiologice sistematice privind apariția AKI la nou-născuți, incidența a crescut de 8 ori în ultimii 10 ani atât la nou-născuți, cât și la copiii de toate vârstele. Rolul antibioticelor în cauzarea nefrotoxicității rămâne neclar, deoarece antibioticele sunt administrate nou-născuților care sunt adesea grav bolnavi, care prezintă tulburări hemodinamice și/sau electrolitice, care sunt factori concomitenți în apariția tulburărilor renale.

Medicamentele antibacteriene sunt destul de des folosite în perioada neonatală. La nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere, folosirea antibioticelor este foarte frecventă, până la 98,8% dintre nou-născuți, iar acest grup de pacienți poate fi extrem de predispus la leziuni renale. Astfel, vârsta neonatală poate fi un factor de risc pentru dezvoltarea nefrotoxicității induse de antibiotice și devine mai importantă cu cât gradul de prematuritate este mai mare. Mulți cercetători susțin că leziunile renale cauzate de administrarea de medicamente antibacteriene (în special aminoglicozide sau glicopeptide) sunt mai puțin frecvente și mai puțin severe la nou-născuți decât la adulți.

În prezent, există trei ipoteze general acceptate: (1) raportul dintre „volumul renal și volumul corporal” este mai mare la nou-născuți; (2) nou-născuții obțin o absorbție mai mică a antibioticelor de către tubii proximali din cauza maturării tubulare incomplete; (3) rinichii imaturi sunt mai puțin sensibili la agentul toxic. Este important de subliniat faptul că ajustarea dozei trebuie efectuată întotdeauna la pacienții cu insuficiență renală înainte ca acumularea de antibiotice să poată duce la o creștere a reacțiilor adverse renale și extrarenale.

Definirea si evaluarea nefrotoxicitatii

Definiția nefrotoxicității este bine stabilită pentru aminoglicozide și poate fi utilizată pentru alte antibiotice. Nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide a fost inițial definită clinic ca o creștere a creatininei serice cu mai mult de 20% față de valoarea inițială. Ulterior, nefrotoxicitatea a fost definită mai detaliat: o creștere a creatininei serice cu >44,2 micromol/l (0,5 mg/dl) la pacienții cu creatinine inițiale.<265 {микромоль/л (3 мг/дл), и увеличение уровня сывороточного креатинина на >88 µmol/l la pacienții cu valori inițiale ale creatininei > 265 µmol/l (3 mg/dl) a fost considerat un indicator al efectului nefrotoxic al medicamentului prescris.

Cu toate acestea, parametrii tradiționali de laborator ai nefrotoxicității, cum ar fi creatinina serică, azotul ureic și analiza urinei, au fost anormali numai în prezența unei leziuni renale semnificative. Recent, la nou-născuți a fost izolat un nou indicator al cistatinei C, care este un marker al funcției glomerulare în perioada de absență a creșterii creatininei. Biomarkerii nefrotoxicității urinare (microglobuline, proteine și factori de creștere) sunt utilizați în neonatologie pentru identificarea precoce, neinvazivă, a leziunii tubulare renale care apare atunci când se utilizează terapia cu antibiotice. Mai mult, ele ajută la determinarea gradului de deteriorare și la monitorizarea timpului de tranzit.

Leziuni funcționale ale tubilor. Microglobulinele urinare (beta 2-microglobulina, alfa 1-microglobulina și proteina de legare a retinolului sunt proteine cu greutate moleculară mică (<33000 D), фильтруются клубочками и практически полностью, реабсорбируются и катаболизируются на уровне клеток проксимальных канальцев . Поэтому в норме только небольшое количество микроглобулинов определяется в моче. В случае нарушения функции канальцев снижается количество реабсорбируемых микроглобулинов и повышается уровень микроглобулинов в моче. Данные параметры были измерены также в амниотической жидкости и моче плода для определения функции почечных канальцев у плода . Измерение альфа 1 микроглобулина предпочтительнее измерения бета 2 -микроглобулина ввиду того, что измерение вышеуказанного не учитывает наличия внепочечных факторов и/или кислого рН мочи .

Leziuni structurale ale tubilor. Leziunile structurale sunt diagnosticate prin măsurarea nivelurilor enzimelor urinare, proximale (cum ar fi proteina de legare a adenozin deaminazei) și antigenele tubulare distale și fosfolipidele (total și fosfatidilinozitol).

Cele mai importante enzime sunt N-acetil-beta-D-glucozaminidaza (EC: 3.2.1.30), prezentă în lizozomi, și alanina aminopeptidaza (EC: 3.4.11.2), găsită la marginea perie a celulelor tubulare. Datorită greutății lor moleculare mari (136.000 și, respectiv, 240.000 D), nu sunt filtrate de glomeruli. În prezența funcției glomerulare intacte, nivelurile ridicate de alanina aminopeptidază și activitatea H-acetil-beta-D-glucozaminidazei în urină apar exclusiv cu afectarea parenchimului renal.

Eliminarea insuficientei renale. Eliminarea insuficienței renale este realizată de factori de creștere, care sunt polipeptide sau proteine care reglează principalele puncte de proliferare celulară prin mecanisme autocrine și/sau paracrine. De o importanță deosebită este factorul de creștere epidermică (greutate moleculară - 6045 D), produs de celulele ansei lui Henle și tubii distali. Nivelurile factorului de creștere epidermică urinară scad în insuficiența renală acută sau cronică, iar creșterea lor după leziunea renală este predictivă pentru nivelul și gradul de recuperare a funcției renale. Alți factori importanți sunt factorul de creștere asemănător insulinei (IGF)-1 și IGF-2, factorul de creștere transformant (TGF)-alfa și TGF-beta și proteina Tam-Horsfall.

Aminoglicozide

Aminoglicozidele continuă să fie utilizate în ciuda indicelui lor terapeutic scăzut. În neonatologie, combinația de ampicilină plus o aminoglicozidă este în prezent propusă ca terapie de primă alegere pentru tratamentul empiric la debutul unei infecții bacteriene, iar un număr mare de nou-născuți primesc terapie cu aminoglicozide. De exemplu, aproximativ 85% dintre toți nou-născuții au primit antibioticul netilmicină.

Aproximativ 50% din cazurile de insuficiență renală acută care au apărut în spital în timpul tratamentului cu medicamente la pacienții de toate vârstele reprezintă utilizarea aminoglicozidelor. 6-26% dintre pacienti au dezvoltat insuficienta renala acuta in timpul tratamentului cu gentamicina. În structura insuficienței renale acute care a apărut la administrarea de antibiotice, 80% au reprezentat insuficiența care a apărut la administrarea de aminoglicozide (60% când a fost tratată cu un singur medicament și 20% când a fost combinată cu cefalosporine).

Leziunile glomerulare în timpul terapiei cu aminoglicozide au apărut la 3-10% dintre pacienții adulți (și până la 70% la pacienții cu risc crescut) și la 0-10% dintre nou-născuți [1]. Leziunea tubulară a fost observată la 50-100% atât adulților, cât și nou-născuților tratați cu aminoglicozide, în ciuda monitorizării individuale a medicamentelor terapeutice. Iar nivelurile urinare de M-acetil-beta-D-glucozaminidaza au crescut de până la 20 de ori nivelurile inițiale la adulți și de până la 10 ori la nou-născuți.

Aminoglicozidele sunt aproape complet excretate prin filtrare glomerulară. În celulele tubilor proximali, aminoglicozidele interacționează cu marginea periei, ceea ce provoacă o încălcare a reabsorbției normale a proteinelor din tubuli. Mai exact, aminoglicozidele se leagă de glicoproteina 330, un receptor de pe celulele tubulare proximale care mediază absorbția celulară și toxicitatea aminoglicozidelor. Clinic, nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide se caracterizează printr-o creștere asimptomatică a creatininei serice care apare după 5-10 zile de tratament și revine la normal în câteva zile după încetarea tratamentului. Pacienții de obicei nu prezintă oligurie, deși tulburările mai severe pot fi mai puțin frecvente, mai ales atunci când există leziuni renale concomitente. Apariția proteinelor și enzimelor cu greutate moleculară mică în urină este o constatare care poate anticipa o creștere a creatininei serice. În special, creșterea nivelului de proteine în urină este primul indicator detectabil în dezvoltarea insuficienței renale cauzate de acțiunea aminoglicozidelor.

În celulele tubulare proximale, aminoglicozidele se acumulează în lizozomi, unde se leagă de fosfolipide. Fosfolipidele lizozomale sunt eliberate atunci când lizozomul se rupe, respirația mitocondrială este perturbată, sinteza proteinelor de către reticulul endoplasmatic este întreruptă și pompa de sodiu-potasiu este inhibată. Deteriorarea structurală ulterioară poate duce la necroză celulară, care poate fi văzută cu lumină (acumulare de structuri membranare multistrat: corpuri mieloide) sau microscopie electronică.

Aminoglicozidele inhibă, de asemenea, procesele de reparare a celulelor în caz de deteriorare. O scădere a nivelurilor factorului de creștere epidermică a fost găsită la nou-născuții cărora li s-a administrat tobramicină în absența monitorizării medicamentului terapeutic.

S-a emis ipoteza că rinichiul neonatal are o susceptibilitate scăzută la dezvoltarea nefrotoxicității induse de aminoglicozide. Totuși, efectele transplacentare ale gentamicinei asupra celulelor tubilor proximali ai rinichilor la șobolani cărora li s-a administrat gentamicina intrauterin (scăderea cu 20% a numărului final de nefroni, maturarea întârziată a barierei de filtrare în glomeruli și proteinurie) indică această precauție. este necesar în prescrierea aminoglicozidelor la care sunt expuși copiii imaturi.rinichi, mai ales în primele zile de viață.

Factori de risc asociați cu aminoglicozide.

gradul de toxicitate. Aminoglicozidele pot fi clasificate în următoarea ordine în funcție de tendința lor de a avea un efect toxic asupra glomerulilor: gentamicina > tobramicină > amikacina > netilmicină. Toleranța tubulară renală ridicată la netilmicină la adulți a fost observată și la nou-născuți când gradul de afectare structurală a rinichiului a fost măsurat prin nivelurile de proteine urinare, dar nu și când fosfolipidele urinare au fost utilizate ca indicator. Cu toate acestea, niciuna dintre aminoglicozide nu s-a dovedit a fi mai puțin nefrotoxică decât celelalte.

Regimuri de dozare. Deși aminoglicozidele sunt de obicei administrate zilnic în două sau trei doze, o serie de date sugerează că utilizarea o dată pe zi la o doză mai mare oferă beneficii în ceea ce privește eficacitatea, siguranța pentru organism în ansamblu și separat pentru rinichi. Experimental, regimurile de administrare a aminoglicozidelor (perfuzie continuă sau intermitentă) afectează cinetica acumulării aminoglicozidelor în ciuda nefrotoxicității lor. Gentamicina și netilmicina se pot acumula în rinichi. Acumularea de gentamicină și netilmicină în medularul renal este semnificativ mai mică dacă doza de medicament este administrată la intervale lungi, de preferință o dată pe zi. Prins şi colab. într-un studiu populațional de 1250 de pacienți a arătat că a existat o diferență de 5 ori în nefrotoxicitatea gentamicinei între regimurile de o dată și de trei ori pe zi (5% dintre pacienți au primit întreaga doză la o doză pe zi și 24% pacienți de mai multe ori pe zi) . În alte 12 studii pe 1250 de pacienți tratați cu diferite aminoglicozide, nu s-a observat nicio diferență semnificativă statistic, deși a apărut o tendință de scădere a nefrotoxicității odată cu administrarea medicamentului o dată pe zi.

Tobramicina, în schimb, nu se acumulează în rinichi. Cinetica acumulării amikacinei în rinichi este mixtă, acumulându-se la concentrații serice scăzute și nu acumulându-se la nivel ridicat, ceea ce este confirmat de studiile clinice. În schimb, la 105 sugari la termen și prematuri din primele 3 luni de viață care au primit gentamicină prin perfuzie continuă sau intermitentă, la administrarea aceleiași doze zilnice, nu s-au constatat diferențe semnificative în ceea ce privește fermentația (alanina aminopeptidază și N-acetil-beta). -D-glucozaminidaza). Mai mult decât atât, nu a fost găsită nicio diferență semnificativă pentru excreția urinară a alaninei aminopeptidazei la 20 de sugari născuți la termen (în primele 3 luni de viață) care au primit aceeași doză de aminoglicozidă de două ori sau o dată pe zi.

La adulți, rezultatele unei serii recente de meta-analize care compară regimul de o dată pe zi cu regimul de mai multe zile au arătat că primul regim a fost, de asemenea, eficient și potențial mai puțin toxic decât cel din urmă. În schimb, rezultatele unei revizuiri recente a regimurilor de aminoglicozide administrate o dată pe zi la adulți au constatat că acest regim nu s-a dovedit a fi mai eficient sau mai puțin toxic. Potrivit autorilor acestei recenzii, importanța administrării o dată pe zi a aminoglicozidelor în reducerea efectelor toxice ale acestor medicamente în perioada neonatală necesită studii suplimentare.

Concentrații reziduale și de vârf ridicate.În prezent, se discută problema posibilității reducerii nefrotoxicității cu ajutorul monitorizării terapeutice a medicamentelor. Apariția unor concentrații reziduale serice crescute pe o perioadă îndelungată (atinsă cu un regim de mai multe zile) este mai probabil să provoace nefrotoxicitate (și ototoxicitate) decât apariția unor niveluri maxime tranzitorii, ridicate, atinse în urma unui regim de o dată pe zi. Deși concentrațiile de vârf și minime mari par să se coreleze cu toxicitatea, ele pot fi totuși predictori slabi ai nefrotoxicității la mulți pacienți. Mulți cercetători atribuie nefrotoxicitatea unor concentrații reziduale ridicate (măsurate imediat după administrarea dozei anterioare de aminoglicozidă).

terapie prelungită.În studiile la adulți, incidența nefrotoxicității induse de aminoglicozide poate varia de la 2-4% până la aproximativ 55% dintre pacienți, în funcție de durata tratamentului. O creștere a riscului de nefrotoxicitate a fost observată cu o creștere a duratei tratamentului (mai mult de 10 zile).

Factori de risc asociați cu comorbidități

Condițiile clinice observate cel mai frecvent la nou-născuți pot exacerba nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide. Hipoxia neonatală provoacă suferință renală la 50% dintre nou-născuți. La nou-născuții cu asfixie, nivelul proteinei de legare a retinolului din urină este un indicator care anticipează dezvoltarea insuficienței renale acute. Studiile cu beta 2-microglobulină demonstrează că anoxia neonatală și utilizarea aminoglicozidelor au un efect de potențare reciprocă.

Sindromul de detresă respiratorie și ventilația mecanică au un efect negativ bine-cunoscut asupra rinichilor. Aceste efecte sunt sporite de utilizarea aminoglicozidelor. La nou-născuții cu hiperbilirubinemie, bilirubina și fotoderivații săi, precum și utilizarea aminoglicozidelor, duc la o creștere a efectului dăunător asupra rinichilor (concentrându-se pe fermentație). Aceste efecte dăunătoare sunt așteptate ca urmare a influenței fiecărui factor separat, probabil prin afectarea celulelor țintă înseși (fosforilarea oxidativă).

Sepsisul Gram negativ este asociat cu leziuni renale induse de aminoglicozide, în special în cazul hipoperfuziei renale, febră și endotoxemie.

Anomaliile electrolitice (hipercalcemie sau depleția de potasiu și magneziu) la nou-născuți pot prezenta un risc suplimentar de nefrotoxicitate indusă de aminoglicozide. Pe de altă parte, terapia cu aminoglicozide la nou-născuții prematuri poate declanșa un cerc vicios, provocând o creștere a excreției de sodiu și magneziu.

Rămâne neclar dacă insuficiența renală de bază predispune de fapt la nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide sau pur și simplu o face mai ușor de identificat. Ipoteza de mai sus nu a fost confirmată.

Factori de risc farmacologic

Nefrotoxicitatea rezultată din utilizarea combinată a aminoglicozidelor și cefalosporinelor a fost raportată pe scară largă în literatură, dar nu s-a ajuns la o concluzie certă.

Utilizarea indometacinei ar putea crește nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide în două moduri: (1) prin creșterea atât a concentrației maxime cât și minime de aminoglicozide, (2) prin blocarea sintezei urinare de prostaglandine E2 și (3) prin blocarea unui vasodilatator care este produs în mod normal în timpul dezvoltării. de nefrotoxicitate indusă de aminoglicozide. La șobolanii tratați cu aminoglicozide, nivelul de M-acetil-beta-D-glucoză deaminazei din urină a fost invers proporțional cu nivelul de PGE 2 din urină.

Furosemidul, cel mai frecvent utilizat diuretic în perioada neonatală, exacerbează nefrotoxicitatea indusă de aminoglicozide, în special în cazurile de depleție a CBC. Alte nefrotoxine sunt amfotericina și agenții de radiocontrast. Ambele grupuri trebuie evitate în timpul tratamentului cu aminoglicozide.

În discutarea acestei probleme, trebuie luate în considerare mai întâi rațiunea utilizării aminoglicozidelor. De exemplu, potențialul nefrotoxic scăzut al cefalosporinelor de generația a treia și al aztreonamului este un argument semnificativ pentru o utilizare mai largă a acestor medicamente decât, de exemplu, aminoglicozidele la majoritatea copiilor cu infecții grave. În special, utilizarea aminoglicozidelor trebuie evitată la pacienții cu risc potențial de a dezvolta factori precum hipovolemia, scăderea perfuziei renale, insuficiența funcției renale. Din punct de vedere practic, în prezența unei excreții urinare mari de N-acetil-beta-D-glucoză deaminazei înainte de tratament (mai mare de 99°: >2 U/zi în primele 2 săptămâni de viață), antibioticoterapie alternativă pentru tratamentul empiric al infecţiei poate fi necesar. De asemenea, creșterea marcată a N-acetil-beta-D-glucoza deaminazei în timpul tratamentului sugerează că terapia cu aminoglicozide trebuie continuată cu prudență.

Dacă s-a decis să se efectueze terapia cu aminoglicozide, atunci trebuie utilizate mai puține substanțe nefrotoxice (netilmicină, amikacină).

În fiecare caz, doza inițială empirică ar trebui să fie: 2,5 mg/kg la fiecare 12 ore pentru gentamicina, tobramicină și netilmicină la vârsta de 1 săptămână, apoi la fiecare 8 ore sau la fiecare 18 ore pentru sugarii cu greutate foarte mică la naștere pentru întreaga primă lună. viață și 7,5 mg/kg la fiecare 12 ore când se utilizează amikadin la 1 săptămână de viață (sau la o greutate foarte mică la naștere), apoi 7,5 până la 10 mg/kg la fiecare 8 până la 12 ore după aceea.

Monitorizarea terapeutică a medicamentelor este necesară: concentrațiile maxime și minime trebuie măsurate după a 5-a doză de aminoglicozidă dacă medicamentul este utilizat de două ori pe zi.

La fiecare a doua zi de tratament, determinarea creatininei plasmatice și a electroliților este obligatorie, iar tulburările electrolitice trebuie corectate. Dacă creatinina plasmatică crește la >44,2 mmol/l (0,5 mg/dl), terapia cu aminoglicozide trebuie întreruptă, chiar dacă concentrația este subtoxică și nu este găsită nicio altă sursă de afectare renală. Dacă concentrația reziduală toxică a fost atinsă, este necesară ajustarea dozei și/sau a intervalului dintre doze de administrare.

Glicopeptide

În prezent, utilizarea glicopeptidelor, în special a vancomicinei, la nou-născuți este foarte răspândită. De fapt, vancomicina este în prezent antibioticul de elecție pentru tratamentul infecției severe cu stafilococ. Mai mult, combinația de vancomicină și ceftazidimă poate fi recomandată pentru tratamentul empiric al sepsisului neonatal tardiv, în special în unitățile de terapie intensivă neonatală unde există rezistență semnificativă la meticilină la stafilococii coagulazo negativi. În unele unități de terapie intensivă neonatală, rezistența la meticilină poate fi de până la 70%. Cu toate acestea, utilizarea vancomicinei este foarte adesea însoțită de apariția reacțiilor anafilactoide și a efectelor toxice asupra organului auzului și a rinichilor. Utilizarea teicoplaninei implică avantaje în regimul medicamentului și este asociată cu mai puține efecte secundare.

Vancomicina.În prezent, nu există o înțelegere completă a mecanismului nefrotoxicității vancomicinei. Cu toate acestea, un număr mare de studii experimentale și clinice au evidențiat câteva aspecte ale acestei probleme:

Acumularea de vancomicină în lizozomii celulelor tubulare proximale nu este similară cu cea a aminoglicozidelor;

Aminoglicozidele sunt asociate cu mai multă nefrotoxicitate decât glicopeptidele. S-a constatat că tobramicina este semnificativ mai toxică decât vancomicina, iar combinația celor două medicamente a fost mult mai toxică decât medicamentul unic. Aceleași rezultate au fost obținute pentru vancomicină și gentamicină;

Toxicitatea, care apare la ceva timp după administrarea vancomicinei, este evaluată prin starea marginii periei și a enzimelor lizozomale. În plus, dozele de dimineață ale medicamentului sunt asociate cu mai puține efecte secundare decât cele de seară;

Din punct de vedere farmacodinamic, nefrotoxicitatea vancomicinei este asociată cu efectul combinat al unei zone mari sub curba concentrație-timp și durata terapiei;

În cele mai multe cazuri, nefrotoxicitatea asociată cu vancomicină este reversibilă chiar și după doze mari de medicament;

Principalul mecanism al nefrotoxicității vancomicinei este prin două procese distincte: (1) transportul tubular dependent de energie al glicopeptidelor din sânge către celulele tubulare prin membrana bazolaterală (bazală), așa cum se întâmplă cu saturarea unor aminoglicozide prin acest transport, care are loc. la o anumită concentrație; (2) reabsorbția tubulară, deși acest mecanism este probabil implicat. Cu toate acestea, nu pare să fie atât de puternic asociat cu apariția nefrotoxicității.

Rezultatele studiilor clinice publicate privind nefrotoxicitatea vancomicinei sunt contradictorii. De fapt, rezultatele acestor studii variază considerabil în funcție de următorii factori: perioada de observație, populația tratată, regimul de dozare utilizat, durata terapiei, determinarea nefrotoxicității, sensibilitatea metodelor utilizate pentru determinarea leziunii renale, tipul de infecție tratată și prezența unor boli și/sau medicamente concomitente.

Nefrotoxicitatea cu tratamentul cu vancomicină este evaluată ca moderată și apare la mai puțin de 5% dintre pacienți din toate grupele de vârstă; cu toate acestea, unele studii sugerează o frecvență mai mare atunci când sunt administrate concomitent cu aminoglicozide. Cu cât medicamentul este mai mult purificat, cu atât efectele secundare sunt mai puțin frecvente. Incidența toxicității glomerulare la 460 de pacienți adulți tratați cu vancomicină ca terapie unică a fost de 8,2%. Dimpotrivă, valorile principalilor biomarkeri din urină au rămas stabile la voluntari sănătoși care au primit vancomicină timp de 3 zile.

Deși subiectul este controversat, rinichii nou-născuți sunt în general mai puțin sensibili la toxicitatea vancomicinei decât rinichii adulți, așa cum demonstrează un număr mare de observații experimentale. Imaturitatea celulelor tubulare proximale poate explica o absorbție mai mică a vancomicinei în comparație cu alte vârste pediatrice. Incidența nefrotoxicității a fost de 11% la copiii tratați cu vancomicină în monoterapie. Într-un alt studiu, nou-născuții și copiii mici tratați cu vancomicină s-au dovedit a fi bine tolerați, fără anomalii în testele funcției renale. Cu toate acestea, nivelul BUN și al creatininei serice trebuie măsurate de 2 sau 3 ori pe săptămână sau săptămânal la nou-născuții care primesc terapie cu vancomicină.

Factori de risc asociați cu vancomicina. Există încă controverse cu privire la necesitatea monitorizării terapeutice a vancomicinei. În timp ce farmacocinetica vancomicinei este foarte variabilă la nou-născuți, se recomandă cu tărie monitorizarea terapeutică a medicamentului pentru a menține concentrații adecvate și pentru a evita efectele secundare. Situația rămâne neclară deoarece, în diferite studii, timpul de prelevare după perfuzie variază de la 15 minute la 3 ore sau mai mult. Concentrațiile plasmatice trebuie măsurate cu 30 de minute înainte și cu 30 de minute după perfuzie, în special după a treia doză de vancomicină. De asemenea, nu există un consens cu privire la cât de des trebuie repetate astfel de determinări: depinde de prezența diferiților factori de risc.

Valori reziduale ridicate. Concentrațiile reziduale de vancomicină mai mari de 10 mg/l sunt asociate cu o creștere de 7,9 ori a riscului de nefrotoxicitate. Mai mult, concentrațiile reziduale ridicate ale medicamentului pot indica un profil farmacodinamic anormal cu un risc crescut atât de nefrotoxicitate, cât și de ototoxicitate. Dacă monitorizarea terapeutică a medicamentului nu este posibilă, doza recomandată trebuie calculată la vârsta de 1 săptămână pe baza vârstei gestaționale și a funcției renale după vârsta de 1 săptămână. Tabelul oferă linii directoare pentru dozarea vancomicinei.

78% dintre pacienții tratați conform acestor ghiduri au avut concentrații optime și de vârf și reziduale de vancomicină. Administrarea medicamentului prin perfuzie continuă este, de asemenea, evaluată ca fiind bine tolerată de rinichi.

Concentrații reziduale ridicate. Nu există dovezi confirmate că concentrațiile reziduale mari tranzitorii (>40 mg/l) sunt asociate cu apariția toxicității. Prin urmare, unii autori consideră că monitorizarea continuă a medicamentului poate asigura că toate informațiile necesare sunt disponibile.

terapie prelungită. Pacienții care au primit tratament mai mult de 3 săptămâni și, în consecință, au primit o doză totală mare, au fost mai expuși riscului de a dezvolta nefrotoxicitate. În perioada neonatală, terapia este extrem de rar prelungită mai mult de 2 săptămâni.

Masa

Dozarea vancomicinei la nou-născuți

Factori de risc asociati cu comorbiditatea, Creatinina serică inițială ridicată și prezența bolilor hepatice, neutropeniei și peritonitei sunt considerate factori de risc semnificativi pentru dezvoltarea nefrotoxicității.

Factori de risc farmacologic. Atunci când vancomicina este combinată cu alte medicamente nefrotoxice precum aminoglicozide, amfotericina sau furosemid, riscul de nefrotoxicitate poate fi foarte mare, cu o incidență de până la 43%. Se crede că combinația unei aminoglicozide cu vancomicina crește riscul de nefrotoxicitate cu un factor de 7; la copii și adolescenți, incidența nefrotoxicității a fost de 22%. În schimb, monitorizarea terapeutică atentă atât a glicopeptidei, cât și a aminoglicozidei a minimalizat nefrotoxicitatea la 60 de copii și 30 de nou-născuți. Mai mult, nu s-a descoperit că vancomicina potențează nefrotoxicitatea tubulară indusă de amikacină la copiii cu leucemie, febră și neutropenie. Cu toate acestea, combinația aminoglicozidă plus vancomicină trebuie utilizată cu prudență în combinații alternative în care monitorizarea terapeutică a ambelor medicamente nu este fezabilă și la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere.

Utilizarea indometacinei în combinație cu vancomicină a fost asociată cu o creștere de două ori a timpului de înjumătățire al glicopeptidei. Rezultate similare au fost descrise la pacienții tratați cu vancomicină și oxigenare extracorporeală a membranei.

Teicoplanina.Într-o meta-analiză a 11 studii comparative la adulți, incidența generală a reacțiilor adverse a fost semnificativ mai mică la acei pacienți care au primit teicoplanină mai degrabă decât vancomicină (14 față de 22%). Mai mult, nefrotoxicitatea teicoplaninei a fost mai puțin frecventă (4,8%) atunci când a fost administrată în asociere cu orice aminoglicozidă decât atunci când vancomicina a fost combinată cu o aminoglicozidă (10,7%).

Într-un studiu populațional mare, pe 3377 de adulți spitalizați tratați cu teicoplanină, incidența nefrotoxicității (în acest caz, definită ca o creștere tranzitorie a creatininei serice) a fost de 0,6%. La copii și adolescenți, incidența nefrotoxicității s-a dovedit a fi similară sau mai mică.

Rezultatele și recenziile a 7 studii au fost publicate pe această problemă la nou-născuți și niciunul dintre cei 187 de participanți la studiu care au primit teicoplanină nu a experimentat o creștere tranzitorie a creatininei serice. Participanții la studiu au primit o doză de 8-10 mg/kg după un regim de încărcare de 15-20 mg/kg/zi. În același grup de pacienți, două studii au comparat incidența nefrotoxicității între vancomicină și teicoplanină. În primul studiu, care a inclus 63 de copii neutropenici, nu a fost observată nicio creștere a creatininei serice la 11,4% dintre pacienții tratați cu vancomicină și, respectiv, 3,6% dintre pacienții tratați cu teicoplanină. În cel de-al doilea studiu, care a inclus 36 de sugari cu greutate foarte mică la naștere (21 au primit teicoplanină, 15 vancomicină), a fost descrisă o diferență semnificativă între nivelurile medii ale creatininei serice în grupurile cu teicoplanină și vancomicină (60,5 și respectiv 84,4 cmoli/l) ; cu toate acestea, ambele valori au fost în intervalul normal.

O bună siguranță generală și renală a fost demonstrată pentru teicoplanină la nou-născuții prematuri cu sepsis stafilococic târziu și când medicamentul a fost utilizat profilactic la nou-născuții cu greutate foarte mică la naștere. S-a demonstrat că teicoplanina este bine tolerată de rinichi chiar și atunci când doza este depășită la nou-născuți; valorile creatininei serice, cistatinei C, azotului ureic și biomarkerilor din urină au rămas constant în limitele normale.

Cefalosporine

Cefalosporinele și alte antibiotice de a treia generație sunt foarte frecvent utilizate în îngrijirea neonatală de urgență. Nefrotoxicitatea scăzută este principalul argument pentru utilizarea lor mai frecventă, în locul aminoglicozidelor, la copiii cu boli infecțioase severe. Combinația ampicilină + cefotaximă este utilizată ca un substitut pentru ampicilină + gentamicină ca terapie de elecție în sepsisul și meningita neonatală, mai ales când monitorizarea terapeutică a medicamentelor nu este posibilă.

Nefrotoxicitatea cefalosporinelor, care a fost studiată pe larg, depinde în principal de doi factori:

1) concentrația intracorticală a medicamentului și

2) reactivarea internă a medicamentului.

concentrația intracorticală. Importanta transportului acizilor organici este absolut confirmata. De fapt, nefrotoxicitatea cauzată de cefalosporine (în principal (3-lactamine) este limitată la componentele transportate în afara acestui sistem. Mai mult, prevenirea nefrotoxicității este posibilă prin inhibarea sau suprimarea acestui transport. În cele din urmă, creșterea captării intracelulare a cefalosporinelor crește toxicitatea.

reactivitate internă. Reactivitatea intrinsecă a cefalosporinelor este împărțită în trei niveluri în funcție de potențiala interacțiune negativă cu țintele celulare: peroxidarea lipidelor, acetilarea și inactivarea proteinelor celulare și inhibarea competitivă a respirației mitocondriale. Peroxidarea lipidelor joacă un rol major în patogeneza daunelor induse de cefaloridină. Inhibarea competitivă a respirației mitocondriale poate fi o cale patologică comună în extinderea leziunilor în cazul terapiei combinate cu aminoglicozide cu cefalosporine. Cefaloridina și cefaloglicina în doze terapeutice sunt singurele cefalosporine care pot provoca leziuni în organismul unui copil la nivelul distrugerii mitocondriale.

În funcție de gradul descrescător de nefrotoxicitate pentru cefalosporine, distribuția este următoarea: cefaloglicină > cefaloridină > cefaclor > cefazolin > cefalotin > cefalexin > ceftazidimă. Cefalexina și ceftazidima sunt asociate cu nefrotoxicitate foarte mică în comparație cu alți agenți. Ceftazidima este considerată a fi minim toxică în dezvoltarea leziunilor renale atunci când este administrată la un moment adecvat.

Cefalosporine de generația a treia. Prezența toxicității nefrologice dirijate (în funcție de creșterea pronunțată a nivelului creatininei din sânge) asociată cu utilizarea cefalosporinelor de generația a treia a fost observată la mai puțin de 2% la pacienții observați, cu excepția cefaperazonului, la care această cifră a fost de 5. %.

Când se măsoară nivelul creatininei din sânge, cefalosporinele sunt capabile să modifice cursul reacției Jaffe, care este utilizată în mod obișnuit în studiile de laborator ale nivelurilor de creatinine din sânge și urină.

Cefalotaxima. Este mai puțin frecvent ca cefalotaxima să provoace leziuni renale semnificative. Nu prezintă o creștere a nivelului urinar al enzimelor alanin-aminopeptidază și N-acetil-beta-D-glucozaminidază, cauzată de obicei de aminoglicozide și furosemid.

Rezultate similare se găsesc la nivelul enzimelor urinare la pacienții cu infecții severe sau la pacienții supuși unei intervenții chirurgicale complexe. Cefalotaxima este utilizată activ în pediatrie, bine tolerată de către pacienții nou-născuți, chiar dacă este prescrisă cu netilmicină.

O altă caracteristică interesantă a cefalotaximei este conținutul scăzut de sodiu (aproximativ 20, respectiv 25% sodiu în cefazidimă și, respectiv, ceftriaxonă), care este optim pentru pacienții cu hipernatremie și/sau conținut ridicat de lichide.

Ceftriaxonă. Toleranța renală la ceftriaxonă a fost constatată atât la toți copiii (o modificare a nivelului creatininei din sânge a fost observată la doar 3 din 4743 de pacienți tratați cu ceftriaxonă), cât și la nou-născuți, chiar și în asociere cu gentamicina. Ceftriaxona este atractivă deoarece se administrează o dată pe zi. În plus, poate fi administrat nou-născuților, în special în prima săptămână de viață și/sau nou-născuților cu greutate mică la naștere, din două motive:

cu eliberarea de bilirubină și albumină cu diaree observată la 24-40% dintre copiii tratați. De asemenea, trebuie amintit că conținutul de sodiu din preparat este de 3,2 mmol. Doza de imipenem la nou-născut este de 20 mg/kg la fiecare 12 ore.

S-a demonstrat că meropenemul are un potențial mai scăzut de activitate epileptogenă și nefrotoxicitate la toate vârstele. Cu toate acestea, aceste date necesită o confirmare suplimentară.

Monobactamii

Aztreonam este primul din clasa monobactam. Nu au fost demonstrate dovezi de nefrotoxicitate pentru acest medicament la adulți (2388 pacienți) sau copii (665 pacienți). Pe baza rezultatelor a 5 studii internaționale la 283 de nou-născuți tratați, doar în două cazuri s-a înregistrat o creștere a nivelului creatininei serice (0,7%), iar valorile fermenturiei au rămas în limite normale chiar și la copiii cu greutate mică la naștere. Astfel, aztreonamul este o alternativă rezonabilă la terapia cu aminoglicozide la nou-născuții cu infecție Gram-negativă pentru a evita nefro- și ototoxicitatea, sau atunci când monitorizarea terapeutică a aminoglicozidelor nu este posibilă. La 1 saptamana de viata, urmatorul regim este cel mai indicat: 30 mg/kg la 12 ore, apoi se administreaza aceeasi doza la fiecare 8 ore.

concluzii

Medicamentele antibacteriene sunt cauza principală a bolii renale induse de medicamente la toate grupele de vârstă. Apariția daunelor se produce prin două mecanisme și anume daune toxice și imunologice. Când se discută despre nefrotoxicitatea neonatală, daunele toxice sunt luate în considerare în primul rând. În general, nefrotoxicitatea este reversibilă la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, poate apărea insuficiență renală acută, iar rolul medicamentelor în producerea leziunilor renale este în creștere, în special la nou-născuții care se află în secția de terapie intensivă. Prevenirea vătămărilor va reduce mortalitatea și va reduce durata și costul spitalizării.
La nou-născuți, în special la nou-născuți cu greutate foarte mică la naștere, susceptibilitatea la antibiotice poate fi larg răspândită. Aminoglicozidele (în combinație cu ampicilină) și vancomicina (în combinație cu ceftazidimă) sunt oferite pe scară largă ca tratament empiric pentru infecțiile neonatale cu debut precoce și tardiv.
Aminoglicozidele sunt cele mai nefrotoxice antibiotice, iar vancomicina poate fi asociată cu o toxicitate renală semnificativă. Cele de mai sus sunt parțial adevărate la pacienții cu risc ridicat. Alte antibiotice, cum ar fi penicilinele, cefalosporinele și monobactamele, sunt mai puțin nefrotoxice.

Modalitățile de prevenire a apariției nefrotoxicității sunt următoarele.

Minimizarea utilizării nefrotoxinelor dovedite. Cefalosporinele de generația a treia (cum ar fi cefotaxima) sau monobactamii (cum ar fi aztreonam) pot fi utilizate în locul aminoglicozidelor pentru tratamentul empiric al infecțiilor cu debut precoce la pacienții cu risc crescut sau când monitorizarea terapeutică a aminoglicozidelor nu este posibilă. În aceste circumstanțe, teicoplanina poate fi o alternativă la vancomicină în tratamentul infecțiilor cu debut tardiv.
Minimizarea potențialului nefrotoxic al antibioticelor se poate obține prin administrarea corectă a medicamentului: și anume, prin efectuarea monitorizării terapeutice a medicamentului și menținerea concentrațiilor reziduale în limite normale, evitând durata excesivă a tratamentului și, dacă este posibil, administrarea concomitentă de nefrotoxine.
Detectarea precoce a nefrotoxicității, în special insuficiența renală acută, urmată de retragerea rapidă a agentului dăunător. Excreția urinară crescută a proteinelor și enzimelor cu greutate moleculară mică poate preceda o creștere a nivelului creatininei serice. În special, o creștere rapidă și marcată (>99° percentilă) a N-acetil-beta-D-glucozaminidazei urinare poate indica necesitatea reevaluării sau chiar întreruperea terapiei.

Astfel, având în vedere utilizarea extrem de răspândită a antibioticelor în neonatologie și numeroșii factori potențial nefrotoxici la nou-născuți, cunoașterea punctelor abordate în acest articol este deosebit de importantă pentru prevenirea efectelor iatrogenice.

Abstract

Medicamentele antibacteriene sunt un motiv comun al nefrotoxicității induse de medicamente. Cele mai multe antibiotice nefrotoxice sunt aminoglicozidele și vancomicina. Restul medicamentelor antibacteriene, cum ar fi b-lactamele, sunt mai puțin toxice pentru rinichi. Există mai multe moduri de a depăși nefrotoxicitatea indusă de medicamente:

1. Minimizarea utilizării medicamentelor cu proprietăți nafrotoxice dovedite.

2. Utilizarea rațională a medicamentelor antibacteriene ar putea minimiza leziunile renale potențiale.

3. Dezvăluirea nefrotoxicității în fazele incipiente ale tratamentului, în special insuficiența renală acută, permite încetarea schemei de tratament efective.

LITERATURĂ

Joannides R., Dhib M., Filllastre J.P. Nefropatii induse de medicamente. Rev Prat 1992; (17): 2210-6.
Khoory B.J., Fanos V., Dall'Agnola A., et al. Aminoglicozide, factori de risc și rinichi neonatal. Med Surg Ped 1996; 18:495-9.
3. Pospishil Y.0., Antonovici M.A. Nefropatie asociată cu antibiotice. Paul J Pathol 1996; 47(1):13-7.
4. Fanos V., Benini D., Vinco S., et al. Glicopeptidele și rinichiul neonatal. Med Surg Ped 1997; 19:259-62.
5. Fanos V., Cataldi L. Nefrotoxicitate indusă de aminoglicozide la nou-născut. În: Cataldu L, Fanos V, Simeoni U, editori. Nefrologie neonatală în curs. Lecce: Agora, 1996; 1 S2-81.
6. Montini G., Barbieri P., Zaramella P., et al. Epidemiologia insuficienței renale acute în perioada neonatală. Ital J Pediatr 1995: 129-40.
Simeoni V., Matis J., MesserJ. Implicațiile clinice ale imaturității renale la sugarii mici, prematuri. În: Cataldi VL, Fanos V, Simeoni U, editori. Nefrologie neonatală în curs. Lecce: Agora, 1996:129-40.
8. Verlato G., Fanos V., Tato I., et al. Mortalitatea prin boli renale la populația italiană în vârstă de peste 20 de ani în perioada 1979-99. Med Surg Ped 1997; 19(5); 365-8.
Sereni F., Assael B.M., Mely M.L. Medicamente, rinichi, dezvoltare. U.P. 1998; 14:463-73.
10. Plebani M., Mussap M., Bertelli L., et al. Evaluarea nivelurilor serice de cistatina C la femeile însărcinate sănătoase și la nou-născuții lor, respectiv Med Surg Ped 1997; 19(5): 325-30.
11. Mussap M., Plebani M., Fanos V., et al. Cistatina C serică la nou-născuții sănătoși la termen: valori de referință preliminare pentru un marker endogen promițător al ratei de filtrare glomerulară. Prenat Neonat Med 1997; 2:338-42.
Fanos V., Padovani E.M. Importanța evaluării enzimelor și microglobulinelor urinare în perioada neonatală UP 1995; 6:775-83.
Weber M.H., Verwiebe R. Microglobulina alfa 1 (proteina HC): caracteristici ale unui indicator promițător al disfuncției tubulare proximale. Eur J Clin Chem Clin Biochem 1992; 30:683-91.
Proteinuria tubulară neonatală: valori de normalitate ale alfa-1 microglobulinei urinare. IJP 1992; 3(18):323-5.
Tsukahara H., Huraoka M., Kuriyami M., și colab. Microglobulina alfa 1 urinară ca indice al funcției tubulare proximale în copilăria timpurie. Pediatr Nephrol 1993; 7:199-201.
Smith G.C., Winterborn M.H., Taylor C.M., și colab. Evaluarea excreției proteinelor de legare a retinolului la copiii normali. Pediatr Nephrol 1994; 8:148-50.
Padovani E.M., Fanos V., Mussap M., et al. Conținutul de enzime și proteine tubulare în lichidul amniotic. Eur J Obstet Gynecol Reprod Bio 1994; 55:129-33.
Mussap M., Fanos V., Piccoli A., et al. Proteine cu masă moleculară scăzută și enzime urinare în lichidul amniotic al gravidei sănătoase în stadii progresive de gestație. Clin Biochem 1996, 1:1-8.
Donaldson M.D.C., Chambers R.E., Woolridge W. Stabilitatea alfa-1 microglobulinei, beta-2 microglobulinei și proteinei care leagă retinolul în urină. Clin Chim Acta 1992; 179; 73-8.
Gordjani N., Burghard R., Muller L., et al. Excreția urinară a proteinei de legare a adenozin dezaminazei la nou-născuți este tratată cu tobramicină. Pediatr Nephrol 1995; 9:419-22.
Pretul G. Rolul NAG (N-acetil-Beta-D-glucozaminidaza) în diagnosticul bolii renale, inclusiv în monitorizarea nefrotoxicității. Clin Nephrol 1992; 36(1 Suppl.):14S-19S.
Mondorf A. W., Folkenberg F. W., Lindner A. Toleranța renală a vancomicinei: o actualizare privind utilizarea glicopeptidelor în gestionarea infecțiilor Gram pozitive. Macclesfield: Pennine Press, 1993: 10-5.
Tairu T., Yoshimura A., Lizuka K., et al. Nivelurile factorului de creștere epidermică urinară la pacienții cu insuficiență renală acută. Am J Kidney Dis 1993; 22(5): 656-61.
Saez-Llorens X., McCracken G.H. Farmacologia clinică a agenților antibacterieni. În: Remington JS, Klein JO, editori. Boală infecțioasă a fătului, nou-născuților și sugarilor. Philadelphia: W.B. Saunders, 1995: 1287-336.
Mussap M., Fanos V., Ruzzante N. et al. Excreția urinară de N-acetil-b-D-glucozaminidaza (NAG) și alfa 1 microglobuline ca indice al disfuncției tubulare renale la nou-născut. Eur J Lab Med 1997; 5 (W): 1-4.
Borderon J.C., Longer J., Ramponi N., et al. Studiu asupra terapiilor cu antibiotice în unitățile de terapie intensivă pediatrică. Ann Pediatr 1992; 39; 27-36.
Marra F., Partovi N., Jewerson P. Administrarea de aminoglicozide ca o singură doză zilnică: o îmbunătățire a practicii curente sau o repetare a erorilor anterioare? Droguri 1996; 52(D): 344-70
Moestrup S., Cm S., Varum C., et al. Dovezi că glicoproteina epitelială 330/megalină mediază absorbția medicamentelor polibazice. J Clin Invest 1995; 96:1404-13.
Hock R., Anderson R.J. Prevenirea nefrotoxicității induse de medicamente în secția de terapie intensivă. J Crit Care 1995; 10(i):33-43.
Smaoui H., Schaeverbeke M., Mallie J.P., et al. Efectele transplacentare ale gentamicinei asupra endocitozei în celulele tubulare proximale renale de șobolan. Pediatr Nephron 1994; 8(4):447-50.
Ibrahim S., Langhendries J.P., Bernard A. Excreția fosfolipidelor urinare la nou-născuții tratați cu amikacină. Int J Clin Pharmacol Res 1994; 14:149-56.
Prins J.M., Buller H.R., Kuijper E.J., et al. Gentamicină o dată față de trei ori pe zi la pacienții cu infecție gravă. Lancet 1993; 341:335-9.
Colding H., Brygge K., Brendstrup L., et al. Enzimurie la nou-născuții cărora li se administrează perfuzie intravenoasă continuă cu gentamicină. APMIS 1992; 100:119-24.
Skopnik H., Wallraf R., Nies B., et al. Farmacocinetica și activitatea antibacteriană a gentamicinei zilnice. Arch Dis Child 1992; 76:57-61.
Sprintage J.E. Nefropatii toxice. Curr Opin Pediatr 1997; 9:166-9.
Deamer R., Dial L. Evoluția terapiei cu aminoglicozide: o singură doză zilnică. Ann Fam Phys 1996; 53:1782-6.
Hatala R., Dinh R., Cook D. Dozarea o dată pe zi a aminoglicozidelor la adulții imunocompetenți: o meta-analiză. Ann Intern Med 1996; 124:717-24.
Lehly D.J., Braun B.I., Tholl D.A., et al. Poate doza farmacocinetică să scadă nefrotoxicitatea asociată cu terapia cu aminoglicozide? J Am Soc Nephrol 1993; 4(I): 81-90.
Roberts D.S., Haycock G.B., Da/ton R.N., et al. Predicția insuficienței renale acute asfixiei după naștere. Arch Dis Copil 199; 65:1021-8.
Zager R.A. Endotoxemie, hipoperfuzie renală și febră: factori de risc interactivi pentru aminoglicozide și insuficiență renală acută asociată cu sepsis. Am J Kidney Dis 1992; XX: 223-30.
Giapros V.I., Andronikou S., Cholesas V.I., et al. Funcția renală la copiii prematuri în timpul terapiei cu aminoglicozide. Pediatr Nephrol 1995; 9(2):163-6.
Suzuki T., Togari H. Efectul hipoxiei asupra producției de prostaglandine renale E2 la nou-născuții umani și șobolani. Bio Neonate 1992; 62:127-35.
Gouyon J.B., Guignard J.P. Rein et diuretiques. Progress Neonat 1998; 8:224-57.
Fanos V., Khoory B.J., Benini D., et al. Nefropatia cu antibiotice la vârsta neonatală. Doctor Pediatru 1997; 12(b): 5-14.
Aujard Y. Infecții neonatale - un caz special? Res Clean Forums 1997; 19:67-77.
Odio S. Sepsis la copii - o abordare terapeutică. Res Clean Forums 1997; 19; 31-40.
Rodvold K.A., Gentry C.A., Plank G.S., et al. Prognoza bayesiană a concentrațiilor serice de vancomicină la nou-născuți și sugari. Ther Drug Monit 1995; 17:239-46.
Fanos V., Verlato G., Dal Moro A., et al. Izolarea Staphylococcus epidermidis și rezistența la antibiotice în secția de terapie intensivă neonatală. J Chemother 1995; 7:26-9.
Fanos V., Kacet N.. Mosconi G. O revizuire a ticoplaninei în tratamentul infecțiilor neonatale grave. Eur J Pediatr 1997; 156:423-7.
Rodvold K.A., Everett J.A., Pruka R.D., et al. Regime farmacocinetice și de administrare a vancomicinei la nou-născuți, sugari și copii. Clin Pharmacokinet 1997; 33:32-51.
Boussemart T., Cardona J., Berthier M., et al. Stop cardiac asociat cu vancomicina la un nou-născut. Arch Dis Child 1995; 73 (F Suppl.): 123S.
Beauchamp D., Gourge P., Simard M., et al. Localizarea subcelulară a tobramicinei și vancomicinei administrate singure și în combinație în celulele tubulare proximale, determinată prin marcare cu imunogold. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36(10): 2204-10.
Fauconneau B., de Lemos E., Pariat C. Crononefrotoxicitatea la șobolan a unei combinații de vancomicină și gentamicină. Pharmacol Toxicol 1992; 71:31-6.
Chow A. W., Azar R. W. Glicopeptide și nefrotoxicitate Intensive Care Med 1994; 20:523-9.
Philips G. Golledge C. Vancomicina și teicoplanina: ceva vechi, ceva nou. Med J Aust 1992; 156:53-7.
Cantu T.G., Yamanaka S., Yuen N.A., et al. Concentrații serice de vancomicină: reapprisa; de valoarea lor clinică. Clin Infect Dis 1994; 18:533-43.
Rybak M.J., Albrecht L.S., Boike S.C., et al. Nefrotoxicitatea vancomicinei, singură și cu o aminoglicozidă. Antimicrob Chemother 1990; 25:679-S7.
Borderon J.C., Laugier J., Chamboux C., et al. Perfuzia continuă de vancomicină la nou-născuți. Pathol Biol 1994; 42(5); 525-9.
Saunders N.J. De ce să monitorizați concentrațiile maxime de vancomicină? Lancet 1995; 345:645-6.
Ashbury W.H., Daisey E.H., Rose W.B., și colab. Farmacocinetica vancomicinei la nou-născuți și sugari: o evaluare retrospectivă. Ann Pharmacother 1993; 27:490-8.
lemn mj. Eficacitatea și siguranța comparativă a teicoplaninei și vancomicinei. J Antimicrob Chemother 1996; 37:209-22.
Contra T. Teicoplanin/vancomicina: studii comparative la pacientii neutropenici Can J Infect 1995; 6:309C.
Kirschstein M., Jensen R., Nelskamp I., et al. Proteinurie la sugari cu greutate foarte mică la naștere în timpul profilaxiei infecției cu teicoplanină și vancomicină. Pediatr Nephrol 1995; 9:54C.
Degraeuwe P.L., Beuman G.H., van Triel F.H., et al. Utilizarea teicoplaninei la nou-născuții prematuri cu sepsis neonatal stafilococic cu debut tardiv. Biol Neonate 1998; 75(D): 287-95.
MollerJ.C., Nelskamp I., Jensen R., et al. Farmacologia teicoplaninei în profilaxia sepsisului stafilococic coagulazo-negativ al sugarilor cu greutate foarte mică la naștere. Acta Pediatr 1996; 85:638-40.
Fanos V., Mussap M., Khoory B.J., et al. Renal; toleranță la teicoplanină în caz de supradozaj neonatal. J Chemother 1998; 10(5):381-4.
Fekkety F.R. Siguranța cefalosporinelor parenterale de a treia generație. Am J Med 1990; 14:616-52.
Cunha B.A. Cepohalosporine de a treia generație: o revizuire. Clin Ther 1992; 14:616-52.
Tipe V.M. Transportul tubular renal și nefrotoxicitatea antibioticului beta-lactamic: relația structură-activitate. Miner Electrolyte Metab 1994; 20:221-31.
Tipe V.M. Nefrotoxicitatea antibioticelor bet-lactamice: mecanism și strategii de prevenire. Pediatr Nephrol 1997; 11:768-72.
Kaloyanides G.J. Nefrotoxicitate legată de antibiotice. Nephrol Dial Transplant 1994; 9 (4 Suppl.): 130S-4S.
Kasama R., Sorbello A. Complicații renale și electrolitice asociate cu terapia cu antibiotice. Am Fam Physician 1996; 53;(1 Suppl.): 227S-32S.
Puthcheary S.D., Goldsworthy P.J. Ceftazidimă și cefotaximă: alegerea clinicianului Clin Ther 1984; 11 (2): 186-204.
Bradley J.S., Ching D.L.K., Wilson T.A., et al. Ceftriaxon o dată pe zi pentru a finaliza terapia în infecția necomplicată cu streptococ de grup B la nou-născut / Clin Pediatr 1992 mai, 274-8.
Dajani A.S. Cefotaxima-siguranță, spectru și perspective de viitor. Forumuri Res Clin 1997; 19:57-64.
Fanos V., Fostini R., Panebianco A. Ceftazidimă în infecțiile comune la copii: experiență pe 262 de cazuri Clin Ther 1991; 13:327-32.
Fanos V. Cefalosporinele și rinichiul neonatal. Proceedings of the 8th International Workshop on Neonatal Nephrology Fanos V, Fostini R. Cataldi L, Fanos V, editors. 14 apr 1998; Roma. II Pediatra XX; 8: 39-42.
Edwards M.S. Terapia antimicrobiană în sarcină și nou-născuți. Clin Perinatol 1997; 24(I):91-105.
prăjit T. Nefrită interstițială acută: de ce eșuează rinichii? Postgrad Med 1993; 5:105-20.
Kuigh M. Reacții adverse la medicamente la nou-născuți. J Clin Pharmacol 1994; 34(2): 128-35.
Arrietta A. Utilizarea meropenemului în tratamentul infecțiilor grave la copii: revizuirea literaturii actuale. Clin Infect Dis 1997; 24 Supl. 2: 207S-12S.
Bradley J.S. Meropenem: un nou antibiotic beta-lactamic cu spectru extrem de larg pentru infecții grave în pediatrie. Pediatr Infect Dis J 1997; 16:263-8.
Lebel M.H., McCrackien G.H. Aztreonam: revizuirea experienței clinice și a potențialelor utilizări în pediatrie. Pediatr Infect Dis J 1998; 7:133-9.
Bosso J.A., Black P.G. Utilizarea aztreonamului la copii și adolescenți: o revizuire. Farmacoterapia 1991; 11:20-5.
Cuzzolin L., Fanos V., Zambreri D., et al. Farmacocinetica și toleranța renală a aztreonamului la prematuri. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35:1726-8.

Multe dintre substanțele importante din punct de vedere clinic care pot provoca toxicitate renală. Cele mai multe dintre ele au un efect toxic direct asupra celulelor într-un mod cunoscut sau necunoscut. Alții pot afecta rinichii într-un mod indirect, adesea nu este evident din ceea ce știm despre substanță. Efectul nefrotoxic al multor substanțe este asociat cu formarea methemoglobinei.

Dacă un pacient are o boală de rinichi, trebuie să fie deosebit de atent cu medicamentele în excreția cărora rinichii joacă un rol major din organism. În insuficiența renală, legarea medicamentelor acide de proteine este redusă semnificativ din cauza pierderii proteinelor plasmatice. Asocierea cu proteinele este importantă nu numai pentru farmacocinetică, ci și pentru toxicitatea celulară în multe organe. Insuficiența renală afectează, de asemenea, procesele de oxidare și reducere a substanțelor medicinale, conjugarea lor cu glucuronidă, sulfați și glicerol, acetilare și hidroliza.

Doar câteva nefrotoxine pot fi luate în considerare aici mai detaliat. În spitale, fără îndoială, principala cauză a insuficienței renale nefrotoxice (aproximativ 25% din toate cazurile de insuficiență acută) este utilizarea antibioticelorîn primul rând aminoglicozide. Streptomicina, kanamicina, neomicina, gentamicina, tobramicina, amikacina și sisomicina sunt nefrotoxice. Se acumulează în celulele tubilor proximali, provoacă formarea de citosegrozomi (organite citoplasmatice care pot fuziona cu lizozomul pentru a elimina materialul neviabil) cu corpi amiloizi, cresc conținutul de enzime și proteine în urină și reduc clearance-ul creatininei. ; dacă efectul toxic nu este foarte pronunțat, de obicei duce la insuficiență renală neoligurică. Aminoglicozidele par a fi sinergice ca toxicitate cu cefaloridina, cefalotina și meticilină. Datorită cumulării, toxicitatea poate apărea cu întârziere sau la începutul unui curs repetat de tratament. Polipeptidele precum polimixina au efecte nefrotoxice directe și previzibile, la fel ca și bacitracina și fungicidul amfotericina B. Tetraciclinele expirate pot provoca sindromul de tip Fanconi.

În dezvoltarea nefritei tubulointerstițiale acute (TIN), cauzate de peniciline (în special meticilină), rifampină, sulfonamide sau o combinație de trimetoprim și sulfametoxazol sunt implicate procese alergice.

Diagnosticul de TIN acut poate fi sugerat de febră, eozinofilie, eozinofilurie, IgE crescute și imagistica cu radioizotop de galiu pozitivă a rinichilor; o biopsie renală este utilizată pentru a confirma diagnosticul.

Toți agenții radioopaci oarecum nefrotoxic, mai ales atunci când este administrat intra-arterial. Factorii de risc predispozanți (pe lângă utilizarea frecventă a acestor substanțe) includ hipoperfuzia tisulară, scăderea volumului lichidului extracelular, insuficiența renală, vârsta peste 60 de ani, rinichi solitar, diabetul, mielomul, hiperuricemia și insuficiența cardiacă.

Nefropatie asociată cu administrarea de analgezice, este responsabil pentru aproximativ 2% din boala renală în stadiu terminal în SUA și 20% sau mai mult în Australia și Africa de Sud. În general, practic toate analgezicele antiinflamatoare cu acțiune periferică sunt potențial nefrotoxice, în timp ce majoritatea analgezicelor centrale nu sunt. Salicilații au un efect nefrotoxic direct și acționează ca sinergiști în nefropatiile mixte analgezice. Este dificil de evaluat cât de larg sunt utilizate în practica normală.

Aproape tot analgezice antiinflamatoare nesteroidiene(sunt inhibitori ai prostaglandinei sintetazei cu eficacitate diferită) pot provoca leziuni epiteliale tubulare, hipoperfuzie, necroză papilară și TIN cronică. Multe dintre ele sunt acum disponibile.

Majoritatea metalelor grele se acumulează în nefronii proximali datorită transportului lor sau prezenței unor situsuri de legare, cum ar fi grupările sulfhidril (SH). Efectul toxic al plumbului se observă în timpul perversiunilor alimentare, expunerii industriale, utilizării de apă contaminată, vin sau alte băuturi alcoolice, în întreprinderile miniere, prin inhalarea fumului sau a produselor de combustie a benzinei cu aditivi de plumb. Plumbul tetraetil pătrunde prin pielea și plămânii intacte.

Manifestări intoxicație cronică cu plumb includ rinichi zgâriți, uremie, hipertensiune arterială, anemie granulară bazofilă, encefalopatie, neuropatie periferică și sindrom Fanconi. Cu o otrăvire mai acută, sunt posibile dureri spastice în abdomen (colici cu plumb). Incidența leziunilor renale toxice datorate mercurului, bismutului și taliului pare să fie în scădere acum, dar nefrotoxicitatea asociată cu expunerea la cadmiu, cupru, aur, uraniu, arsenic și fier este încă obișnuită; ultimul dintre aceste elemente poate provoca miopatie proximală în hemocromatoză și alte forme de supraîncărcare cu fier, cum ar fi la pacienții dializați cu transfuzii multiple.

Nefrotoxicitatea solventului se manifesta in principal prin inhalarea hidrocarburilor (sindromul Goodpasture), actiunea metanolului, glicolilor si compusilor halogenati, precum tetraclorura de carbon si tricloretilena. De asemenea, este de așteptat participarea anestezicelor care conțin halogen (de exemplu, metoxifluran).

Medicamentele care provoacă leziuni renale imunocomplex, proteinurie și multe dintre caracteristicile sindromului nefrotic includ penicilamina, captoprilul, levamisolul și sărurile de aur administrate parenteral în tratamentul artritei reumatoide.

Ed. N. Alipov

„Cauzele nefropatiei toxice” - un articol din secțiune

Aceste medicamente sunt esențiale și chiar pot salva vieți. Dar s-a dovedit și că astfel de medicamente afectează direct activitatea rinichilor.
Rinichii noștri îndeplinesc funcția de filtrare a sângelui. Aceasta înseamnă că orice toxine din organism trebuie să intre în rinichi, unde sunt transformate și excretate prin urină. Tot sângele din organism este curățat de câteva ori pe zi de aceste două organe mici.

Boala de rinichi este atât de greu de detectat încât, chiar dacă pierdeți până la 90% din funcția rinichilor, este posibil să nu aveți niciun simptom!
Medicamentele care pot afecta grav rinichii sunt cunoscute ca medicamente nefrotoxice. Aceste medicamente sunt otrăvitoare și provoacă disfuncție renală în 25% din cazuri. Pentru persoanele cu insuficiență renală chiar ușoară, acesta este un motiv pentru a gândi serios și a consulta un medic înainte de a lua aceste medicamente.
Această listă include antibioticele și analgezicele obișnuite pe care toată lumea le ia.
Antibiotice cum ar fi "Ciprofloxacin", "Meticilina", "Vancomicina", sulfonamide. Disfuncția rinichilor din cauza antibioticelor se caracterizează prin sete intensă, creșterea sau scăderea cantității de urină excretată, durere în regiunea lombară, creșterea nivelului de creatinine și uree din sânge.

Analgezice, inclusiv „Acetaminofen” și medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): „Ibuprofen”, „Naproxen”, „Paracetamol”, „Aspirina”. Acestea reduc fluxul de sange catre rinichi, crescand riscul de afectare a rinichilor, pana la insuficienta renala.Analgezicele trebuie luate numai atunci cand este absolut necesar si in doze cat mai mici.
Inhibitori selectivi ai COX-2, inclusiv Celecoxib, Meloxicam, Nimesulide, Nabumeton și Etodolac. La administrarea acestor medicamente, este posibilă afectarea rinichilor: insuficiență renală reversibilă cu niveluri crescute de creatinina, necroză tubulară, nefrită interstițială acută, sindrom nefrotic.

Medicamente pentru arsuri la stomac o clasă de inhibitori ai pompei de protoni (IPP), cum ar fi omeprazol, lansoprazol, pantoprazol. Potrivit unui studiu de la Universitatea Johns Hopkins din Baltimore, administrarea PPI de două ori pe zi a crescut riscul de boală cronică de rinichi cu 46%.

Antivirale, inclusiv Aciclovir, Indinavir și Tenofovir. Folosit pentru a trata infecțiile virale, herpesul și infecția cu HIV. Aceste pastile periculoase provoacă insuficiență renală cronică și cresc riscul de a dezvolta boli de rinichi.În plus, s-a dovedit că aceste medicamente provoacă necroză tubulară acută (OKN).
pastile pentru hipertensiune arterială, inclusiv Captopril, Lisinopril, Ramipril. Blocanți ai receptorilor de angiotensină, cum ar fi Candesartan și Valsartan. În unele cazuri, acestea pot duce la scăderea funcției renale la prima luare, acestea ar trebui evitate la pacienții cu deshidratare.

Medicamente pentru artrita reumatoidă inclusiv Infliximab. Pericolul este reprezentat de medicamentele folosite pentru tratarea malariei și lupusului eritematos - „Clorochina” și „Hidroxiclorochina”. În cazul unei leziuni tisulare extinse, funcția rinichilor este redusă, ceea ce duce la dezvoltarea insuficienței renale cronice, care este adesea cauza morții.
Antidepresive, în special preparate cu litiu utilizate pentru tratarea tulburării bipolare. Potrivit unui studiu al Școlii Medicale din Salerno, pacienții care iau amitriptilină, doxepină și fluoxetină prezintă un risc de opt ori mai mare de a dezvolta insuficiență renală acută.

Medicamente chimioterapeutice cum ar fi interferon, pamidronat, carboplatin, cisplatin, chinina. La fel și unele medicamente tiroidiene, cum ar fi Propiltiouracil, care sunt prescrise pentru a trata o tiroidă hiperactivă.

Diuretice, sau diuretice precum Triamterene provoacă nefrită interstițială acută și nefropatie cristalină.

Acum știi ce pastile nu poți bea pentru a nu strica rinichii. Dacă în lista de recomandări vedeți medicamente care conțin substanțele de mai sus, întrebați medicul dacă este posibil să le înlocuiți cu altele, mai puțin toxice. Un adevărat specialist vă va trata întotdeauna cererea cu înțelegere.
Consumatorii de alcool au un risc mare de a dezvolta insuficiență renală și hepatică. Prin urmare, bucurați-vă de băuturi tari cu moderație sau abandonați-le complet.

CATEGORII

Screening

Ecografia extremităților

Tipuri de ultrasunete

ecografie abdominală

ecografie toracică

ARTICOLE POPULARE

	Cât timp durează până când dexametazona începe să acționeze?
	Mexidol comprimate cum să luați înainte sau după masă
	Postinor - instrucțiuni de utilizare
	Puțin sânge în organism - cauze, simptome, tratament Încetiniți absorbția fierului
	Pont du Gard: cel mai înalt apeduct roman antic din lume Monumentul de arhitectură și istorie a Franței®

2022 "kingad.ru" - examinarea cu ultrasunete a organelor umane