Tuberculoza este o formă stabilă. Prevenirea dezvoltării patologiei
Tuberculoza MDR este rezistența microorganismelor patogene la medicamentele pentru tuberculoză utilizate. Această varietate de proces patologic este considerată cea mai periculoasă din cauza lipsei de opțiuni de tratament eficiente pentru pacienți. Ca urmare, boala progresează activ și poate duce la consecințe dezastruoase.
De unde vine sustenabilitatea?
Rezistența microorganismelor este dezvăluită mai ales atunci când se utilizează medicamente puternice: rifampicină și izoniazidă. Medicamentele sunt printre opțiunile terapeutice primare care pot depăși activitatea unei infecții virale de tuberculoză.
Formarea stabilității se realizează în mai multe situații:
- Terapia incorect selectată a bolii. Este necesar să se adopte o abordare cuprinzătoare a tratamentului bolii, se recomandă utilizarea mai multor opțiuni pentru antibiotice simultan. În acest caz, opțiunile sunt stabilite în funcție de natura cursului procesului patologic și de forma bolii.
- Finalizarea prealabilă a măsurilor terapeutice. Durata terapiei trebuie să fie de cel puțin șase luni. Absența manifestării semnelor simptomatice și îmbunătățirea stării generale de bine nu este un indicator al întreruperii medicației.
- Întreruperea tratamentului prescris. O astfel de încălcare apare din cauza lipsei de control necesar asupra conducerii terapiei.
Astăzi, rezistența la medicamente apare în toate țările lumii. Micobacteriile se pot transmite persoanelor sănătoase, cu un sistem imunitar insuficient de puternic, în locurile cu un număr mare de persoane, în special în instituțiile medicale, locurile de detenție și azilele de bătrâni.
Varietăți ale unei forme stabile a bolii
Rezistența la medicamente a organismului este împărțită în forme primare și dobândite. Prima varietate este tulpinile de pacienți care nu au primit anterior terapie sau tratamentul a fost incomplet (întrerupt). În acest caz, pacienții aparțin grupului de rezistență inițială. Dacă sunt detectate abateri în procesul de aplicare a măsurilor terapeutice timp de o lună sau mai mult, atunci patologia este caracterizată ca dobândită.
În funcție de structura rezistenței la medicamente, se distinge stabilitatea bolii la un tip de medicament (în timp ce sensibilitatea la alte opțiuni este păstrată) și rezistența la mai multe medicamente în tuberculoză. Există o așa-numită super-rezistență care poate duce la moarte.
Cunoscut pentru tuberculoză XDR - rezistență extinsă la medicamente. Reprezintă incapacitatea de a utiliza numeroase medicamente antituberculoase. Procesul are loc ca urmare a terapiei selectate analfabet, cel mai adesea acest lucru se întâmplă din cauza auto-selectării medicamentelor.
Eliminarea patologiei
Eficacitatea terapiei depinde de stadiul de dezvoltare a bolii. Momentul tratamentului joacă, de asemenea, un rol important. Medicii specialiști sunt obligați să adopte o abordare responsabilă în alegerea medicamentelor, ținând cont de caracteristicile individuale ale pacientului. Se acordă preferință tratamentului complex cu utilizarea diferitelor antibiotice.
- respectați un regim de tratament strict stabilit, atunci când utilizați rețete de medicină tradițională, este imperativ să informați medicul despre acest lucru;
- pacientul este obligat să ia medicamente într-o perioadă de timp clar definită;
- este important să protejați o persoană de focarele de expunere la microorganisme dăunătoare, acest lucru va preveni apariția recăderilor;
- pacientul trebuie să monitorizeze cu atenție starea sistemului imunitar.
În cazul diagnosticării celei mai rezistente variante de tuberculoză, pacientului i se recomandă utilizarea mai multor scheme de tratament deodată.
În absența efectului terapeutic necesar de la medicamentele de linia întâi, medicamentele de linia a doua sunt prescrise. Sunt o rezervă. Medicamentele se administrează intravenos. Cele mai comune medicamente includ Levofloxacin, Cicloserina, Etionamidă.
Înainte de a prescrie medicamente, pacientul este supus unui test special. Vă permite să stabiliți sensibilitatea organismului în raport cu antibioticele. Este acceptabilă utilizarea celui de-al treilea regim de tratament. Este utilizat în anumite situații clinice. Claritromicină, Amoxiclav și Meropenem sunt considerate a fi la cerere. Această opțiune este considerată relevantă în cazul diagnosticării rezistenței multiple la medicamente în raport cu medicamentele din primele două grupe.
RIA AMI
Ftiziatrul-șef al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, șeful departamentului de ftiziologie al Instituției Federale a Bugetului de Stat Institutul Central de Cercetare a Tuberculozei, Irina Vasilyeva, vorbește despre cauzele apariției formelor de tuberculoză rezistente la medicamente și despre cum să se ocupe. lor:
Rezistența la medicamente se dezvoltă atunci când tratamentul nu este efectuat corect sau nu este suficient de mult timp. Tratamentul tuberculozei este lung - cel puțin 6 luni. Dacă după 4 luni pacientul renunță la tratament, atunci unele bastoane supraviețuiesc. Ele suferă mutații, devin mai puternice și dau naștere la noi populații de bacterii care sunt rezistente la aceste medicamente. Combinația greșită de medicamente sau medicamente de calitate scăzută poate duce, de asemenea, la apariția rezistenței la medicamente.
Conform datelor din 2012, aproximativ 20% din cazurile noi au fost infectate cu micobacterii multirezistente. Dintre cei tratați anterior, acest procent ajunge la 39%. Și sunt din ce în ce mai multe astfel de cazuri în structura morbidității în fiecare an.
Dacă un pacient recidivează, atunci cel mai probabil este o formă rezistentă la medicamente, deoarece recidiva apare de obicei la cei care nu au fost bine tratați. Tijele lui Koch care supraviețuiesc ca urmare a unui astfel de tratament devin rezistente la medicamente, așa că sunt necesare eforturi speciale pentru a trata astfel de cazuri. Orice boală care reduce imunitatea duce, de asemenea, la recidivă.
Pe lângă formele multirezistente, există și forme foarte rezistente la medicamente care sunt extrem de dificil de tratat. În acest caz, atât medicamentele de linia întâi, cât și, parțial, medicamentele de linia a doua sunt lipsite de putere. Aici avem nevoie de o combinație masivă de medicamente atât antituberculoase, cât și antibacteriene, care sunt eficiente împotriva Mycobacterium tuberculosis, tratamentul este mai lung și mai scump.
Medicamentele pentru tratamentul tuberculozei sunt împărțite în mai multe grupuri. Medicamentele de primă linie sunt cele mai eficiente în suprimarea microbacteriilor sensibile la toate medicamentele. În prezent, o combinație de 4 medicamente este utilizată pentru a trata tuberculoza.
Dacă se dezvoltă rezistență la cel puțin două dintre cele mai importante medicamente de primă linie, medicamentele de linia a doua, mai puțin eficiente și mai toxice, trebuie prescrise. Cu toate acestea, funcționează și ele, dar cursul tratamentului este prelungit, complicat și eficacitatea acestuia este redusă. Dacă nu ajută, atunci se folosesc medicamente de linia a treia.
În Europa, rata actuală de succes în tratarea TB multirezistentă este de 49%. Și în clinica noastră - Institutul Central de Cercetare a Tuberculozei - rata de succes în tratamentul tuberculozei multirezistente ajunge la 96%.
Acesta este un procent foarte mare. Dacă vorbim despre datele pentru țară, atunci eficacitatea tratamentului tuberculozei rezistente la medicamente nu este foarte mare. De obicei, acest lucru este influențat de cazurile de retragere a unui pacient de la tratament, dacă acesta a fost externat înainte de termen, a intrat în detenție neautorizată, a plecat pe alt teritoriu ...
În clinica noastră vin oameni care, de regulă, au experiență de tratament nereușit în domeniu. Și cu siguranță nu se desprind. Nu avem practic nicio „ruptură” (mai puțin de 1%). În plus, la Institutul nostru se practică un tratament complex. Pe lângă tratamentul terapeutic, se mai folosesc și alte metode: metode de tratament chirurgicale, bronhoblocante și patogenetice care cresc rezistența organismului la infecție. Sunt folosite și metode atât de vechi, dar adevărate, precum colapsoterapia.
În ceea ce privește tratamentul medicamentos, este același peste tot. Medicamentele sunt aceleași. Nu există așa ceva să avem aceste medicamente, în timp ce altele nu. O abordare individuală a fiecărui caz specific este pur și simplu importantă.
Nimeni nu a lucrat de 20 de ani la crearea de noi medicamente pentru tratamentul tuberculozei. Cu toate acestea, după mai multe focare de tuberculoză la începutul anilor 90, companiile farmaceutice atât străine, cât și interne au început cercetările în această direcție. Dar acesta este un proces lung: de obicei trec câteva decenii de la începutul cercetării științifice până la punerea în aplicare a rezultatelor acesteia în practică.
Cu toate acestea, în 2013, Organizația Mondială a Sănătății a autorizat utilizarea unuia dintre noile medicamente anti-TB cu un mecanism de acțiune fundamental nou - Bedaquilina. Aceasta este o dezvoltare străină a lui Janssen. Il avem si inregistrat. Producătorii ruși au adoptat tehnologia, iar anul acesta medicamentul va fi deja produs în țara noastră.
Medicamentul a fost supus multor ani de cercetare în întreaga lume (mai multe centre din țara noastră au participat și la studii) și a demonstrat eficiență ridicată. Dar un singur medicament nu vă va salva de tuberculoză, aveți nevoie de o combinație a acestora. Dacă un nou medicament este adăugat la un regim vechi ineficient, atunci vom face doar rău pacientului. Regimul ar trebui să utilizeze cel puțin 4 medicamente care răspund la tija lui Koch și, de obicei, prescriem o combinație de 5-6 medicamente.
Pentru a trata corect, este nevoie de un diagnostic microbiologic bun, care să vizeze determinarea proprietăților Mycobacterium tuberculosis, care vor fi afectate de medicamente. Numai după ce a fost determinată sensibilitatea sau rezistența unei anumite micobacterii la un anumit pacient, poate fi prescris tratamentul corect adecvat.
În prezent, am introdus tehnologii moderne pentru determinarea rapidă a rezistenței la medicamente a Mycobacterium tuberculosis, ceea ce ne permite să țintim infecția prin prescrierea exactă a combinației de medicamente care va funcționa cu succes pentru un anumit pacient.
Metodele tradiționale de detectare a rezistenței la medicamente sunt destul de lungi. Este nevoie de trei luni pentru a crește un bacil și a determina rezistența. Adică, în tot acest timp pacientul poate fi tratat, dar se dovedește că acest tratament nu funcționează, deoarece bastonul este rezistent la medicamentele folosite.
Noile metode accelerate de diagnostic genetic molecular în câteva ore (cel puțin două zile) determină rezistența la unul sau două dintre cele mai importante medicamente. Există, de asemenea, o metodă de studii de cultură accelerată pentru a identifica rezistența la întregul spectru al medicamentelor de linia întâi și a doua.
Pentru aceasta, se folosește un sistem automat „Baktek”, care vă permite să creșteți rapid micobacteriile - în 2 săptămâni în loc de 2 luni. Este nevoie de încă câteva zile pentru a determina rezistența la medicamente. Adică, după 3 săptămâni știm deja la ce medicamente există sensibilitate și la care - rezistență și prescriem o combinație individuală numai a acelor medicamente la care reacționează micobacteria.
Acesta este, desigur, un mare progres. Acum încercăm să introducem aceste tehnologii în toate regiunile țării. Astăzi, fiecare centru regional folosește deja una sau alta tehnologie nouă pentru determinarea accelerată a sensibilității și rezistenței micobacteriilor. Dar dacă regiunea este mare, acest lucru nu este suficient.
Acum 93,6% dintre pacienți sunt acoperiți de testarea rezistenței la medicamente printr-o metodă sau alta. Dar diagnosticarea accelerată nu este încă folosită peste tot. În prezent, lucrăm pentru a pune la dispoziție metode de diagnosticare accelerată pentru fiecare pacient, indiferent unde locuiește. Apoi va fi prescris tratamentul corect.
Instituția Federală de Stat „Institutul de Cercetare a Tuberculozei Novosibirsk din cadrul Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale”
Tema „Rezistența la medicamente a MBT”
Executor testamentar:
Anul I rezident clinic
Abasov Tarlan Mammad Rahim oglu
Novosibirsk 2010
Rezistența la medicamentele MBT……………………………………………. 3
Mecanismul și dinamica formării rezistenței la medicamente... 4
Metode de diagnosticare a rezistenței la medicamente………………………… 8
Tratament …………………………………………………………………… 10
Prevenirea dezvoltării rezistenței la medicamente……………….. 22
Referințe…………………………………………………… 24
Rezistența la medicamente MBT.
Apariția rezistenței multiple la Mycobacterium tuberculosis a devenit o amenințare serioasă la adresa eficacității programelor anti-TB în multe țări din întreaga lume. În Federația Rusă, răspândirea micobacteriilor rezistente la principalele medicamente antituberculoase este una dintre principalele probleme ale serviciului TB. În 2007, în Federația Rusă, 13% dintre pacienții cu tuberculoză nou diagnosticată au fost diagnosticați cu rezistență la mai multe medicamente a micobacteriilor înainte de tratament. Rezistența la multidrog dobândită într-un număr de regiuni ale țării ajunge la 50-60% dintre cazurile repetate de tratament al tuberculozei. Vindecarea bolnavilor de TBC este componenta principală a programului naţional de TBC. Un pacient care este vindecat de tuberculoză rupe lanțul de transmitere a infecției. În cazurile în care pacienții nu primesc tratamentul necesar și continuă să izoleze mycobacterium tuberculosis, infecția se extinde în comunitate timp de câțiva ani. Majoritatea pacienților cu TBC pot fi vindecați în ciuda prezenței rezistenței la medicamente cu Mycobacterium tuberculosis (TB), a comorbidităților și a efectelor secundare ale medicamentelor. Pacienții diagnosticați în timp util cu MBT sensibili la principalele medicamente antituberculoase primesc tratament timp de cel puțin 6 luni și aproape întotdeauna se recuperează de tuberculoză. Cea mai dificilă situație apare atunci când în MBT se determină rezistența la principalele medicamente antituberculoase. Pacienți cu rezistență multidrog (MDR) a mycobacterium tuberculosis - cei care sunt diagnosticați cu rezistență MBT la acțiunea izoniazidei și a rifampicinei simultan, cu sau fără rezistență la orice alte medicamente anti-TB. Organizarea diagnosticului și tratamentului pacienților cu MBT multirezistent necesită costuri financiare semnificative în diagnosticarea de laborator, organizarea unei secții specializate pentru tratamentul acestei categorii de pacienți, achiziționarea de medicamente antituberculoase de linia a doua și medicamente pentru oprire. efecte secundare. Pacienții cu tuberculoză care excretă tulpini de MBT rezistente la medicamente rămân excretoare bacteriene pentru o lungă perioadă de timp și pot infecta pe alții cu agenți patogeni rezistenți la medicamente. Cu cât este mai mare numărul de pacienți care elimină MBT rezistent la medicamente, cu atât este mai mare riscul de răspândire a infecției în rândul persoanelor sănătoase și apariția de noi cazuri de tuberculoză cu rezistență primară la medicamente. Potrivit experților OMS, tuberculoza rezistentă la medicamente este un caz de tuberculoză pulmonară cu eliberare de MBT care sunt rezistente la unul sau mai multe medicamente anti-TB. În ultimii ani, din cauza înrăutățirii situației epidemice, numărul pacienților care eliberează MBT rezistent la principalele medicamente antituberculoase a crescut semnificativ. Potrivit Institutului Central de Cercetare a Tuberculozei al Academiei Ruse de Științe Medicale în 2008. la 50% dintre pacienții nou diagnosticați și netratați anterior cu medicamente anti-TB, în spută a fost determinată MBT rezistentă la medicamente, dintre care 27,7% au prezentat rezistență la cele 2 principale medicamente anti-TB - izoniazidă și rifampicină. În tuberculoza fibro-cavernoasă cronică, frecvența de detectare a MBT rezistentă la medicamente crește la 95,5%. Fenomenul de rezistență la medicamentele MBT este de mare importanță clinică. Există o relație strânsă între modificările cantitative ale populației de micobacterie și modificările unui număr de proprietăți biologice ale MBT, dintre care una este rezistența la medicamente. Într-o populație bacteriană care se reproduc activ, există întotdeauna o anumită cantitate de mutanți rezistenți la medicamente care nu au nicio importanță practică, dar pe măsură ce populația bacteriană scade sub influența chimioterapiei, raportul dintre numărul de MBT sensibile și rezistente la medicamente se modifică. . În aceste condiții, are loc reproducerea MBT în principal rezistent, această parte a populației bacteriene crește. În practica clinică, este necesar să se investigheze sensibilitatea la medicamente a MBT și să se compare rezultatele acestui studiu cu dinamica procesului tuberculos din plămâni.
Mecanismul și dinamica formării rezistenței la medicamente.
Dezvoltarea rezistenței la medicamente în MBT este rezultatul unor mutații genetice aleatorii. În orice populație MBT suficient de mare, există micobacterii mutante care apar în mod natural. Nu există un factor de rezistență mobil similar cu plasmidele cu baghete gram-negative în acest caz. Mutațiile nu sunt legate și apar la o rată scăzută, dar previzibilă, de 1-2 diviziuni la 106-108 MBT. Tabelul 1 prezintă ratele și prevalența mutațiilor care conferă rezistență la patru medicamente anti-TB de primă linie.
Tabelul 1. Coeficienții și prevalența mutațiilor
|
Un drog |
Rata mutațiilor |
Prevalența mutațiilor |
|
Izoniazidă |
||
|
Rifampicina |
||
|
Streptomicină |
||
|
Etambutol |
Deoarece mutațiile nu sunt interconectate, utilizarea simultană a mai multor medicamente (polichimioterapia) împiedică dobândirea rezistenței. Tulpinile mutante rezistente la medicamentul A (de exemplu, izoniazida) vor fi ucise de medicamentul B (de exemplu, rifampicina), cele rezistente la medicamentul B vor fi ucise de medicamentul A și așa mai departe. În tuberculoza severă, cavitățile de carie pot conține mai mult de 108 MBT activ, cu divizare rapidă. Apariția spontană a mutațiilor care conduc la o combinație de rezistență la izoniazidă și rifampicină ar trebui să fie o apariție rară - aproximativ 1018. Cu toate acestea, probabilitatea de rezistență la medicamente pe fondul chimioterapiei inadecvate crește dramatic odată cu infecția inițială cu tulpini cu un conținut ridicat de medicament. MBT rezistent. În acest sens, pacienții cu carii în plămâni, unde există o multiplicare rapidă a unui număr mare de MBT, prezintă un risc mai mare de a dobândi rezistență.
În practica clinică, dezvoltarea unei rezistențe semnificative la medicamente în aproape toate cazurile este rezultatul unui tratament inadecvat. Tratamentul inadecvat, la rândul său, se poate datora mai multor motive, inclusiv:
Nerespectarea pacientului cu regimul de tratament
Prescriere incorectă a regimului de chimioterapie
Lipsa intervalului și cantității necesare de medicamente pentru chimioterapie
Boli concomitente care împiedică crearea unor concentrații adecvate de medicamente pentru chimioterapie atât în sânge, cât și în focarele leziunilor tuberculoase (sindrom de malabsorbție, procese fibro-sclerotice în plămâni, boli pulmonare obstructive și altele)
Greșeli de calcul organizaționale ale programului antituberculoză.
Neaderarea pacientului este adesea considerată cea mai frecventă cauză a rezistenței dobândite la medicamente. În viața reală, premisele cele mai probabile pentru apariția majorității cazurilor de MVT dobândite de rezistență la medicamente sunt deficiențele organizaționale ale multor programe antituberculoză, lipsa medicamentelor și erorile medicale. Pacienții care au dezvoltat rezistență la un singur medicament sunt mai susceptibili de a dobândi rezistență în continuare (astfel, tulpinile MBT rezistente la mai multe medicamente pot apărea secvenţial). Pacienții care au dezvoltat rezistență la medicamente pot deveni o sursă de răspândire a tulpinilor rezistente de MBT, în urma căreia următorii pacienți, la rândul lor, vor avea deja o rezistență la medicament sau „primară”. Termeni - rezistența primară, dobândită, mono, poli și multidrog sunt utilizate în mod tradițional în literatura occidentală și definițiile lor sunt prezentate în Tabelul 2. În ciuda acestui fapt, mulți practicieni TB consideră aceste definiții inadecvate. De exemplu, dacă nu a fost efectuat un studiu de susceptibilitate la medicamente la începutul tratamentului, atunci în multe cazuri nu este posibil să se facă distincția între rezistența cu adevărat dobândită și rezistența primară, ceea ce face ca aceste definiții să fie inutile. Mai mult decât atât, termenii multirezistență la droguri și multirezistență sunt adesea confundați.
Tabelul 2: Tipuri de rezistență la medicamente.
|
Definiții ale tipurilor de rezistență la medicamente MBT |
|
|
Rezistența la medicamente dobândită |
Rezistența găsită la un pacient care a primit anterior tratament antituberculos timp de cel puțin o lună. |
|
Rezistența primară la medicamente |
Identificarea tulpinilor rezistente de MBT la un pacient care nu a fost tratat anterior pentru tuberculoză sau care nu a primit medicamente timp de cel mult o lună |
|
Rezistența cumulativă la medicamente |
Prevalența rezistenței la medicamente în rândul tuturor categoriilor de pacienți cu TB, indiferent de tratamentul anterior, într-o anumită țară (zonă) într-un anumit an. |
|
monorezistenta |
Rezistența la un medicament antituberculos. |
|
Polirezistenta |
Rezistență la două sau mai multe medicamente anti-TB, cu excepția cazurilor de rezistență simultană la izoniazidă și rifampicină. |
|
Rezistenta la multidrog |
Rezistent cel puțin la izoniazidă și rifampicină. |
Federația Rusă trece prin schimbări socio-economice și politice ample, a căror amploare și profunzime au consecințe grave pentru toate sectoarele societății. O lovitură semnificativă a fost dată sănătății populației, ceea ce a dus la o deteriorare bruscă a principalelor indicatori ai stării de sănătate. În cursul transformărilor socio-economice cuprinzătoare, activitatea anti-tuberculoză a fost serios subminată, iar în prezent situația cu tuberculoza în Federația Rusă este destul de gravă.
Federația Rusă are o infrastructură de servicii de invidiat pentru TB și o lungă istorie de control eficient al TB. Programul de control al TBC are o structură verticală cu o rețea largă de instituții. În ciuda acestui fapt, schimbările organizaționale din sistemul de sănătate, împreună cu reducerile bugetare, au redus drastic capacitatea sistemului de a face față numărului tot mai mare de pacienți cu TBC. În anii 1990, a existat un deficit de medicamente antituberculoase, iar de la mijlocul anilor 1990, odată cu dublarea numărului de pacienți, situația s-a deteriorat brusc.
Studiile efectuate în 1998-99 în două regiuni ale Federației Ruse au arătat că nivelul MDR-TB în acestea este peste medie. Astfel, în regiunea Ivanovo, 9% dintre pacienții nou diagnosticați și 25,9% dintre cei tratați anterior aveau MDR-TB. Rate similare ale prevalenței MDR-TB au fost observate în regiunea Tomsk: 6,5% în rândul pacienților nou diagnosticați și 26,7% în rândul celor tratați anterior.
Prevalența tuberculozei în instituțiile penitenciare din Federația Rusă rămâne destul de ridicată, în ciuda unei scăderi semnificative în ultimii 5 ani. La sfârșitul anilor 1990, mortalitatea TBC în locurile de detenție era de aproape 30 de ori mai mare decât mortalitatea în rândul restului populației, iar incidența era de 54 de ori mai mare. Nivelul MDR-TB a atins cote alarmante. Aproximativ 10% dintre deținuți aveau TB activă, iar până la 20% dintre aceștia aveau TB-MDR.
Este de remarcat faptul că numeroase rapoarte demonstrează rezultate deprimante în tratamentul pacienților cu o combinație de TB-MDR și infecție cu HIV. Diagnosticul prompt și inițierea tratamentului la un pacient cu o co-infecție pot reduce povara unor astfel de focare. Se poate aștepta ca epidemia HIV în creștere în Federația Rusă să contribuie în continuare la răspândirea TB și MDR-TB. Urgența situației necesită acțiuni imediate în parteneriat eficient cu diferite organizații internaționale, inclusiv OMS, Banca Mondială și organizații neguvernamentale. Luând în considerare experiența proiectelor pilot existente de control al TB și atragerea de noi resurse, se poate spera că Federația Rusă va fi capabilă să rezolve multe probleme grave cu care se confruntă sănătatea publică a țării, inclusiv problema TB-MDR.
Un program DOTS cu drepturi depline în regiunea Tomsk a fost implementat din 1996, dar un program eficient de tratament MDR-TB în regiunea Tomsk a început abia în 2000. Până la această oră, în sectorul civil erau peste 600 de pacienți, iar în sectorul penitenciar aproximativ 200 de pacienți cu TB-MDR. Până la sfârșitul anului 2002, 256 de pacienți au fost incluși în program, dintre care peste 100 de pacienți se aflau în instituția penitenciară din Tomsk, IK nr. 1. Rezultatele preliminare au arătat că rata de vindecare putea depăși 80%. Cu toate acestea, chiar dacă toți pacienții primesc un tratament adecvat, se preconizează că va dura câțiva ani pentru a observa o reducere semnificativă atât a TB, cât și a MDR-TB.
Metode de diagnosticare a rezistenței la medicamente.
Identificarea pacienților cu multirezistență la medicamente se poate baza pe diferite metode. Testarea sensibilității micobacteriilor la medicamentele medii nutritive la medicamentele antituberculoase rămâne un factor cheie în alegerea unei strategii de tratament. Regimul de chimioterapie se bazează pe rezultatele unui test de sensibilitate la medicamente. Momentul diagnosticului MDR depinde de administrarea la timp a chimioterapiei antituberculoase. Prin urmare, pentru un program regional antituberculoză, este important să se organizeze corect și rațional diagnosticul de rezistență la principalele medicamente antituberculoase.Înainte de a începe tratamentul pacienților cu tuberculoză pulmonară, sputa trebuie examinată de trei ori pentru MBT prin bacterioscopie directă. si cultura. Se pot efectua două inoculare pe medii solide și o inoculare pe medii nutritive lichide. În acest caz, rezultatul testării rezistenței la medicamentele de primă linie va fi primit în 3-4 săptămâni. Când se utilizează metoda indirectă a concentrațiilor absolute pe medii solide, în majoritatea cazurilor, rezistența la medicamente este determinată în 8-12 săptămâni. Metoda directă presupune utilizarea directă a probei de spută obținută pentru testarea sensibilității la medicamente. Dacă sputa pentru metoda directă este colectată de la pacienții cu tuberculoză pulmonară diagnosticați cu MBT prin microscopie, atunci sensibilitatea și specificitatea metodei cresc, iar diagnosticul de tuberculoză MDR este accelerat până la 4-8 săptămâni. În Rusia, controlul extern al calității este organizat pentru metoda de inoculare pe medii solide, ceea ce îi permite să fie utilizat ca standard pentru diagnosticarea rezistenței la medicamentele de primă linie. Precizia rezultatelor testelor de sensibilitate la medicamente variază de la medicament la medicament. Astfel, cele mai fiabile rezultate se observă la testarea sensibilității la rifampicină și izoniazidă, mai puțin fiabile la etambutol și streptomicină. Determinarea sensibilității la medicamentele de linia a doua trebuie efectuată la toți pacienții cu rezistență la medicamentele de linia întâi. Testarea sensibilității pentru medicamentele de linia a doua este mai dificilă decât pentru unele medicamente de linia întâi. În prezent, nu există un control extern al calității pentru testarea susceptibilității la medicamentele de linia a doua, așa că medicii ar trebui să înțeleagă că testarea indică probabilitatea în care un anumit medicament va fi sau nu eficient. Dacă rezistența rezultată la medicamentele de linia a doua se repetă de două sau de mai multe ori în studiile pe medii solide, probabilitatea ca medicamentul să nu fie eficient în tratamentul tuberculozei este extrem de mare. Determinarea rezistenței la medicamentele de linia a doua permite diagnosticarea rezistenței la medicamente extinse și totale. Rezistența extinsă la medicamente este MDR al mycobacterium tuberculosis, care este, de asemenea, rezistent la orice medicament din grupa fluorochinolonelor și la unul sau mai multe medicamente injectabile (kanamicină, amikacină și capreomicina). ca standard pentru determinarea MDR din cauza lipsei controlului extern al calității și în unele metode de înaltă specificitate. Odată cu îmbunătățirea specificității metodelor de diagnostic molecular și introducerea controlului extern al calității, aceste metode de susceptibilitate la medicamente vor deveni standardul principal pentru diagnosticarea rapidă (1-2 zile) a MDR MBT.
Creșterea eficacității tratamentului tuberculozei cauzate de MBT rezistent la medicamente este posibilă prin utilizarea unor metode accelerate de detectare a rezistenței la medicamente MBT, care vă permite să schimbați în timp util regimul de chimioterapie prin anularea medicamentelor la care a fost detectată rezistența la MBT și prescrierea anti -medicamente TB la care se păstrează sensibilitatea. Studiul rezistenței la medicamente MBT printr-o metodă indirectă se realizează după obținerea unei culturi de MBT izolate de la un pacient, care necesită de la 30 la 45 de zile. Corectarea chimioterapiei în acest caz este de natură întârziată și se efectuează, de regulă, deja în etapa finală a fazei intensive a chimioterapiei. Rezistența la medicamente a MBT este determinată în prezent prin metoda concentrațiilor absolute, care se bazează pe adăugarea de concentrații standard de medicamente antituberculoase, care sunt denumite în mod obișnuit concentrații limită, la mediul nutritiv dens al Levenshtein-Jensen. Pentru izoniazidă este de 1 µg/ml, rifampicină 40 µg/ml, streptomicina 10 µg/ml, etambutol 2 µg/ml, kanamicina 30 µg/ml, amikacina 8 µg/ml, protionamidă (etionamidă) 30 mcg/ml, tarivid) - 5 mcg / ml, cicloserina - 30 mcg / ml și pirazinamidă - 100 mcg / ml. Determinarea rezistenței medicamentului MBT la pirazinamidă se realizează pe un mediu de ou special preparat, cu un pH de 5,5-5,6. Cultura MBT este considerată stabilă dacă în eprubetă au crescut mai mult de 20 de colonii. Utilizarea unei metode directe pentru determinarea rezistenței la medicamente a MBT este posibilă cu excreție bacteriană masivă și se realizează prin inocularea materialului de testat pe medii nutritive care conțin medicamente antituberculoase, fără izolarea prealabilă a culturii MBT. Rezultatele sale sunt luate în considerare în ziua 21-28, ceea ce permite corectarea mai devreme a chimioterapiei. Recent, pentru determinarea accelerată a rezistenței la medicamente a fost utilizată o metodă radiometrică folosind sistemul automat BACTEC - 460 TB (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), care permite detectarea rezistenței la medicamente MBT în mediu lichid Middlebrook 7H20 după 8– 10 zile.
Tratament.
Alegerea regimului de chimioterapie se efectuează în conformitate cu ordinul Ministerului Sănătății al Rusiei nr. 109 din 21.03.03. Există trei tipuri de strategii pentru tratamentul pacienților cu micobacterii multirezistente.
Prima strategie este tratamentul standardizat. Schema de chimioterapie este dezvoltată pe baza datelor reprezentative privind rezistența la medicamente la diferite grupuri de pacienți (caz nou, recidivă a bolii etc.) într-o anumită regiune. O strategie de chimioterapie individualizată pentru TB-MDR se bazează pe rezultatele testelor de sensibilitate la medicamentele de prima și a doua linie și pe cunoștințele anterioare despre medicamentele anti-TB luate. Strategia de tratament empirică în selecția medicamentelor pentru chimioterapie ia în considerare contactul cu un pacient cu MDR MBT, înainte de a primi propriile rezultate ale sensibilității la medicamente. În prezent, multe programe de tuberculoză utilizează tratament standardizat sau empiric, cu o evoluție către terapia individualizată. Schema de chimioterapie pentru pacienții cu MDR MBT include două faze de tratament: terapia intensivă și continuarea tratamentului. Chimioterapia ar trebui să includă numirea a cel puțin patru și cel mai adesea cinci medicamente, la care sensibilitatea la medicamente este păstrată și există credința în eficacitatea medicamentelor. Medicamentele trebuie luate sub supravegherea directă a personalului medical sau special instruit timp de 6 zile pe săptămână. Dozele de medicamente sunt determinate în funcție de greutatea pacientului. Medicamentele din grupul de aminoglicozide, polipeptide, fluorochinolone, etambutol, pirazinamidă trebuie luate într-o singură doză zilnică. Medicamentele de linia a doua - protionamidă, cicloserina și PAS - sunt prescrise fracționat în stadiul de spitalizare a tratamentului și o dată în timpul tratamentului ambulatoriu, dacă pacientul poate lua toate medicamentele deodată. Faza de terapie intensivă presupune utilizarea unui preparat injectabil de aminoglicozide (kanamicină, amikacină sau streptomicina) sau a unei polipeptide (capreomicina) timp de cel puțin 6 luni de tratament până la 4-6 culturi negative și se încheie cu retragerea acestui antibiotic. Durata tratamentului conform recomandărilor „Orientărilor pentru tratamentul programatic al tuberculozei rezistente la medicamente” (OMS, 2008) ar trebui să fie de 18 luni după încetarea excreției bacteriene prin bacterioscopie directă. Luând în considerare principiile de mai sus de prescriere a chimioterapiei pentru pacienții cu MDR MBT, este necesar să se selecteze medicamentele pentru regimul de chimioterapie după cum urmează:
1. Medicamentele de primă linie, la care se păstrează sensibilitatea, ar trebui incluse în regimul de chimioterapie. Testarea sensibilității la pirazinamidă necesită tehnici speciale care sunt rareori utilizate în laboratoarele regionale de referință, astfel încât pirazinamida este întotdeauna inclusă în regimul de chimioterapie, dar nu se numără printre cele 5 medicamente cu sensibilitate la medicamente cunoscute. Etambutol este inclus în regimul de chimioterapie dacă sensibilitatea la medicamentul MBT este păstrată la acesta.
2. Alegerea medicamentului injectabil se bazează pe o eficacitate mai mare, prezența efectelor secundare și costul medicamentului. Streptomicina este cea mai eficientă dacă MBT este sensibilă la aceasta. Un medicament ieftin este kanamicina, care este rezistentă încrucișată cu amikacina. În comparație cu alte injectabile, capreomicina este preferată datorită procentului scăzut de pacienți cu rezistență la această polipeptidă și prezenței mai puține efecte secundare. În același timp, este unul dintre cele mai scumpe medicamente.
3. Levofloxacina este cel mai preferat medicament antituberculos dintre fluorochinolone în ceea ce privește eficiența și costul. În prezent, această fluorochinolonă este adesea folosită în tratamentul tuberculozei cu MDR MBT cu sensibilitatea păstrată a micobacteriilor la ofloxacină. Îndeplinește parametrii de cost și eficiență.
4. Din a patra grupă de medicamente antituberculoase, în tratament sunt utilizate două sau toate cele trei medicamente bacteriostatice: protionamidă, cicloserina, PAS.
Astfel, regimul de chimioterapie pentru un pacient cu multirezistenta la medicamente este adesea standardizat. În timpul fazei de terapie intensivă, este format din 6 medicamente. În faza de continuare, pacienții cu MTB MDR primesc regimuri de chimioterapie fără medicament injectabil timp de cel puțin 12 luni, astfel încât durata totală a tratamentului este de 24 de luni.
În timpul perioadei de tratament, sputa este examinată lunar pentru MBT de două ori prin bacterioscopie directă și prin cultură. Pentru a monitoriza efectele secundare ale medicamentelor antituberculoase, în faza de terapie intensivă se efectuează teste lunare ale creatininei, potasiului seric și audiometriei. Întreaga perioadă de tratament, efectuați lunar studii de analiză generală a sângelui, urinei, bilirubinei, transaminazelor, acidului uric și electrocardiografiei. Primul studiu al hormonului de stimulare a tiroidei se efectuează după 6 luni de tratament și apoi se repetă la fiecare 3 luni până la sfârșitul chimioterapiei.
Sistemul de înregistrare și raportare a pacienților cu MDR MVT este necesar pentru a monitoriza prevenirea răspândirii micobacteriilor cu rezistență la medicamente și a formării unei rezistențe largi, totale, la MBT. Pentru a monitoriza eficacitatea tratamentului, se folosește un card de tratament MDR MDR, în care se înregistrează din ce grup de pacienți a fost diagnosticat TB cu MDR, excreția bacteriană, determinarea susceptibilității la medicamente a fiecărei culturi MBT și rezultatele tratamentului. Un sistem informatic este necesar pentru înregistrarea corectă a tuturor pacienților cu rezistență la medicamente a micobacteriilor, de aceea este important să se înregistreze pacienții din cazuri noi, recidive ale bolii, din grup - tratament după un curs întrerupt de chimioterapie, după un prim curs ineficient. de chimioterapie și după un curs repetat ineficient de chimioterapie. Este important să se înregistreze pacienții cu co-infecție cu HIV și MDR MVT, deoarece eficacitatea tratamentului pentru această categorie de pacienți este extrem de scăzută și sunt necesare măsuri urgente pentru a preveni răspândirea tuberculozei în rândul persoanelor infectate cu HIV, precum și a virusul imunodeficienței la bolnavii de tuberculoză. Rezultatele tratamentului pacienților cu MDR MVT sunt determinate după 24 de luni de tratament și corespund rezultatelor indicate în ordinul Ministerului Sănătății al Rusiei nr. 50 din 13 februarie 2004: un curs eficient de chimioterapie, confirmat prin microscopie , cultura sputei si metode clinice si radiologice; curs ineficient de chimioterapie, confirmat prin microscopie, cultura sputei și metode clinice și radiologice; curs întrerupt de chimioterapie; moartea din cauza tuberculozei; pacientul a abandonat; tuberculoza a fost diagnosticata.
Importanța problemei diagnosticului și tratamentului tuberculozei multirezistente se datorează nu numai prevenirii răspândirii acesteia, ci și prevenirii apariției cazurilor cu rezistență extinsă și totală la medicamente, strategia de tratament pentru care nu va fi dezvoltate în următorii ani, înainte de apariția noilor medicamente anti-TB.
O altă sarcină la fel de importantă este tratamentul corect al pacienților nou diagnosticați cu tuberculoză pulmonară folosind o combinație de 4-5 medicamente antituberculoase principale până la obținerea datelor de rezistență la medicamentele MBT. În aceste cazuri, probabilitatea este semnificativ crescută ca, chiar și în prezența rezistenței primare la medicamente a MBT, 2 sau 3 medicamente de chimioterapie la care se păstrează sensibilitatea să aibă un efect bacteriostatic. Este nerespectarea de către ftiziatrici a regimurilor de chimioterapie combinată bazate pe dovezi în tratamentul pacienților nou diagnosticați și numirea a doar 3 medicamente pentru chimioterapie în majoritatea cazurilor este o eroare medicală gravă, care duce în cele din urmă la formarea rezistenței secundare la medicamentele MBT. . Prezența MBT rezistentă la medicamente la un pacient cu tuberculoză pulmonară reduce semnificativ eficacitatea tratamentului, duce la apariția formelor cronice și incurabile și, în unele cazuri, la moarte. Deosebit de grave sunt leziunile pulmonare cauzate de MBT multirezistent, care sunt rezistente cel puțin la izoniazidă și rifampicină, adică. la principalele şi cele mai active medicamente antituberculoase. Rezistența la multidrog a MBT este de departe cea mai severă formă de rezistență bacteriană, iar leziunile pulmonare specifice cauzate de astfel de micobacterii sunt numite tuberculoză pulmonară multirezistentă. Rezistența la medicamentele MBT are o importanță nu numai clinică și epidemiologică, ci și economică, deoarece tratamentul acestor pacienți este mult mai costisitor decât pacienții cu MBT care sunt sensibili la principalele medicamente pentru chimioterapie. Dezvoltarea tratamentului pentru tuberculoza pulmonară rezistentă la medicamente este una dintre domeniile prioritare ale ftiziologiei moderne. Pentru chimioterapie eficientă a pacienților cu forme cronice de tuberculoză pulmonară cu rezistență multimedicamente la MBT, se folosesc combinații de medicamente antituberculoase de rezervă, inclusiv pirazinamidă și etambutol, la care rezistența secundară la medicamente se formează lent și destul de rar. Toate medicamentele de rezervă au o activitate bacteriostatică destul de scăzută, astfel încât durata totală a chimioterapiei la pacienții cu tuberculoză pulmonară fibro-cavernoasă cronică și MBT multirezistent ar trebui să fie de cel puțin 21 de luni. În absența efectului chimioterapiei în curs de desfășurare cu medicamente antituberculoase de rezervă, este posibil să se utilizeze metode chirurgicale de tratament, impunerea de pneumotorax artificial sau pneumoperitoneu terapeutic. Intervenția chirurgicală trebuie efectuată după reducerea maximă posibilă a populației de micobacterie, determinată prin microscopie sau cultură de spută. După operație, același regim de chimioterapie trebuie continuat timp de cel puțin 18-20 de luni. Pneumotoraxul artificial terapeutic trebuie continuat la pacientii cu tuberculoza pulmonara multirezistenta timp de cel putin 12 luni. Creșterea eficacității tratamentului pacienților cu tuberculoză pulmonară rezistentă la medicamente depinde în mare măsură de corectarea în timp util a chimioterapiei și de utilizarea medicamentelor anti-TB, la care se păstrează sensibilitatea. Pentru tratamentul pacientilor cu tuberculoza pulmonara rezistenta la medicamente si, in special, multirezistenta, este necesara utilizarea medicamentelor de rezerva: protionamida (etionamida), amikacina (kanamicina), ofloxacina. Aceste medicamente, spre deosebire de cele principale (izoniazidă, rifampicină, pirazinamidă, etambutol, streptomicina), sunt mult mai scumpe, mai puțin eficiente și au multe efecte secundare. Acestea ar trebui să fie disponibile numai pentru unitățile specializate pentru TB.
Până în prezent, în mediul ftiziatric există o înțelegere bine întemeiată că răspândirea rezistenței la medicamente este o caracteristică integrală a eficacității activităților antituberculoase în desfășurare. Cauzele răspândirii rezistenței la medicamente se referă la diferite niveluri ale procesului epidemic și sunt gestionate la diferite niveluri de organizare a activităților de tratament și prevenire. Monitorizarea rezistenței la medicamente la Mycobacterium tuberculosis este o parte esențială a controlului răspândirii acestei boli infecțioase. Acest concept este interpretat într-o gamă destul de largă, cu toate acestea, datele statistice colectate privind rezistența la medicamente a agentului patogen nu reflectă profunzimea problemei existente. În plus, lipsa actuală a principiilor uniforme pentru organizarea monitorizării tuberculozei rezistente la medicamente în Federația Rusă duce la o denaturare a imaginii reale și la incomparabilitatea informațiilor primite din diferite regiuni. Începând cu anul 1999, în raportarea statistică de stat a fost introdus indicatorul răspândirii rezistenței la multidrog (MDR) în rândul pacienților nou diagnosticați. Cu toate acestea, până astăzi nu au fost stabilite regulile de înregistrare și înregistrare a unor astfel de pacienți, regulile de calcul a indicatorilor prevalenței teritoriale a tuberculozei rezistente la medicamente, iar mecanismele de asigurare a fiabilității rezultatelor cercetării nu au fost folosite pentru a măsura necesară. În ultimii 15 ani, răspândirea tuberculozei rezistente la medicamente în diferite regiuni ale Federației Ruse a fost studiată în mod repetat. Cu toate acestea, agregarea datelor în funcție de principiul teritorial sau în dinamică s-a dovedit a fi practic imposibilă, deoarece nu există principii unificate pentru organizarea monitorizării rezistenței la medicamente a agentului cauzal al tuberculozei. Fiabilitatea indicatorului de rezistență la medicamente a agentului cauzal al tuberculozei se bazează pe respectarea a trei principii de bază: unificarea conceptelor și termenilor utilizați, asigurarea reprezentativității datelor inițiale pentru calcularea indicatorilor rezistenței teritoriale la medicamente și asigurarea fiabilitatea datelor de laborator. Cel mai important concept în descrierea procesului infecțios este rezistența unei tulpini circulante a agentului patogen izolat de la un pacient nou diagnosticat cu tuberculoză în perioada de diagnostic, adică. înainte de a începe tratamentul. Un alt concept important este rezistența agentului patogen dobândit în cursul tratamentului. În practică, conceptul de stabilitate primară este utilizat în mod activ. Cu toate acestea, în absența regulilor de contabilizare a stabilității primare, acest indicator nu este eficient. Conceptul de rezistență primară a devenit colectiv: a inclus atât rezistența primară reală a MBT la pacienții nou diagnosticați, cât și rezistența la medicamente a MBT la pacienții nou diagnosticați în timpul chimioterapiei (rezistența la medicamente dobândită în esență). În absența unui control strict, adesea pacienții cu antecedente de chimioterapie antituberculoză au fost luați în considerare și ca pacienți nou diagnosticați. Adesea s-a dovedit că datele privind prevalența teritorială a sensibilității la medicamente, culese în departamentele organizatorice și metodologice, și cele obținute în laboratoarele bacteriologice, nu au coincis semnificativ din cauza înregistrării diferite a pacienților ca nou diagnosticați. Uneori, în unele teritorii, indicatorii statistici au căpătat o valoare paradoxală. De exemplu, eficacitatea tratamentului pacienților cu MDR s-a dovedit a fi mai mare decât ratele pentru pacienții nou diagnosticați; Prevalența MDR în rândul pacienților cu recidive a fost mai mică decât în rândul pacienților nou diagnosticați. În procesul de vizite curatoriale și conversații cu medicii ftiziatrici, s-a dovedit că uneori statutul MDR al unui pacient a fost determinat de rezultatele clinice (așa-numita rezistență „clinică”), ceea ce este inacceptabil pentru determinarea indicatorilor epidemiologici. Astfel, atunci când se formează indicatori ai răspândirii rezistenței la medicamente a agentului cauzal al tuberculozei, este necesar să se utilizeze cu strictețe conceptele descrise în documentele de reglementare. Există trei grupuri de termeni folosiți pentru a descrie răspândirea rezistenței la medicamente. Primul grup include concepte pentru caracteristicile pacienților pentru care se efectuează teste de rezistență la medicamente. Acestea includ pacienți cu excreție bacteriană stabilită prin metoda culturii:
Pacient netratat anterior - pacient nou diagnosticat înregistrat pentru tratament care nu a luat anterior medicamente anti-TB sau le-a luat de mai puțin de o lună.
Pacientul tratat anterior este un pacient înregistrat pentru retratament care a luat anterior medicamente anti-TB pentru o perioadă mai mare de o lună.
Pentru a evalua rezultatul chimioterapiei, grupul de pacienți tratați anterior este împărțit în:
Pacient tratat anterior cu tuberculoză recurentă și alte cazuri de retratament.
Al doilea grup include concepte care caracterizează tulpinile de Mycobacterium tuberculosis izolate de la un pacient, conform rezultatelor testelor de sensibilitate la medicamente:
Rezistența la medicamente a MBT (DR MBT) este prezența tulpinilor de MBT rezistente la medicamente în cultura izolată.
Rezistența primară la medicamente - rezistența la MBT la un pacient nou diagnosticat care nu a fost tratat anterior sau care a luat medicamente anti-TB de mai puțin de o lună (se referă la pacienții netratați anterior).
Rezistența secundară la medicamente - rezistența la MBT la pacienții după terapia antituberculoză timp de o lună sau mai mult, în momentul înregistrării unui al doilea curs de chimioterapie (se aplică pacienților tratați anterior).
Rezistența combinată la medicamente este prezența la un pacient a unei culturi de MBT care este rezistentă la mai mult de un medicament anti-TB, cu excepția rezistenței la mai multe medicamente.
Rezistența extinsă la medicamente (XDR) înseamnă că un pacient are o cultură MBT care este rezistentă la cel puțin izoniazidă, rifampicină, ofloxocină și unul dintre medicamentele anti-TB intravenoase (canomicină sau capriomicină).
Spectrul de rezistență la medicamente este o caracteristică a MBT în ceea ce privește rezistența la fiecare dintre medicamentele anti-TB de linia a doua și/sau de prima linie.
Al treilea grup de termeni include indicatori ai sensibilității la medicamente a populației de Mycobacterium tuberculosis care circulă într-o anumită zonă. Acestea includ:
Frecvența rezistenței primare la medicamente. Indicatorul este calculat ca raport dintre numărul de pacienți nou diagnosticați cu tuberculoză cu rezistență primară la medicamente și numărul tuturor pacienților nou diagnosticați care au fost testați pentru sensibilitatea la medicamente și caracterizează starea epidemiologică a populației agentului cauzal al tuberculozei.
Frecvența rezistenței la medicamente în rândul cazurilor de TB tratate anterior. Indicatorul este calculat ca raport dintre numărul de culturi MBT rezistente și numărul de tulpini testate pentru rezistența la medicamente la pacienții înregistrați pentru retratament după un curs nereușit de chimioterapie sau recădere. De fapt, este un indicator al rezistenței dobândite în momentul înregistrării pacienților pentru retratament.
Frecvența rezistenței multiple și extinse la medicamente este calculată în mod similar pentru grupuri selectate de pacienți (pacienți nou diagnosticați, pacienți tratați anterior și pacienți tratați anterior cu recăderi)
De remarcat faptul că termenii de mai sus sunt acceptați și utilizați în practica internațională (de către Organizația Mondială a Sănătății, Uniunea Internațională împotriva Tuberculozei și Bolilor pulmonare, Comitetul Undă Verde etc.), ceea ce permite obținerea de rezultate comparabile și situația în aceeași măsură. format de cercetare. De menționat că dintre toate rezultatele de susceptibilitate la medicamente obținute de laborator pentru calculul indicatorilor epidemiologici se iau în considerare doar rezultatele obținute din materialul de diagnostic în prima lună de la înregistrarea pacientului la tratament. De obicei, se presupune că luarea în considerare a tuturor datelor colectate pe teritoriu înseamnă că acestea sunt reprezentative, dar în cazul definirii indicatorilor de susceptibilitate la medicamente MBT, acest lucru nu este întotdeauna cazul.
În primul rând, datorită procesului în mai multe etape de obținere a datelor, procesele epidemice reale sunt reflectate într-o formă distorsionată (eficiența detectării excretorilor bacterieni în cele mai bune cazuri este de 70% și adesea mai puțin de 50%; acoperirea testării rezistenței la medicamente este de 70%). -90% din toate excrețiile bacteriene; în plus, rezultatele testelor de sensibilitate la medicamente sunt o consecință a calității muncii de laborator, care adesea nu este controlată).
În al doilea rând, în practică, lipsa datelor privind excreția bacteriană și susceptibilitatea la medicamente, de regulă, este identificată cu rezultate negative ale testelor.
În al treilea rând, detectarea excretorilor bacterieni pe teritoriul unei entități constitutive a Federației Ruse, de regulă, nu este uniformă, prin urmare, reprezentarea unor astfel de date pentru a ține seama de prevalența sensibilității la medicamente poate să nu reflecte procese epidemiologice reale. Nerespectarea principiului reprezentativității datelor inițiale duce la o împrăștiere nenaturală a valorilor prevalenței tuberculozei MDR în diferite regiuni ale Rusiei, așa cum se poate observa în rapoartele statistice din ultimii ani.
De exemplu, în 2006, distribuția răspândirii MDR a variat de la 3% (regiunile Smolensk, Kursk, Amur, Teritoriul Krasnodar) la 80% (Evenki Autonomous Okrug). Având în vedere cele de mai sus, la calcularea indicatorului teritorial, este necesară formarea unui eșantion secundar dintr-un eșantion de pacienți obținut spontan conform principiului reprezentării uniforme a pacienților din raioanele individuale (reprezentativitatea pe raioane). În practică, aceasta înseamnă următoarele. În primul rând, este necesar să se calculeze cote pentru numărul de pacienți incluși în analiză pentru fiecare raion (unde se efectuează studii bacteriologice) pe baza ratelor de incidență din raioane și a numărului de bacterii detectate. Adică, pentru a calcula indicatorul teritorial al rezistenței la medicamente, ar trebui să se formeze o probă secundară din toate rezultatele disponibile ale determinării rezistenței la medicamente. În zona cu cel mai mic număr de excretori bacterieni, rezultatele acceptabile ale tuturor studiilor efectuate sunt incluse în calculul indicatorilor. Cotele pentru alte raioane sunt calculate în conformitate cu principiul reprezentării egale a pacienților din toate raioanele. În acest caz, numărul total de studii incluse în calculul indicatorilor va fi mai mic decât numărul de pacienți cu rezultate de susceptibilitate la medicamente disponibile. În eșantionul de calcul al indicatorului teritorial, rezultatele sunt incluse cu respectarea proporției de rezultate pozitive. De exemplu, să presupunem că în trei raioane dintr-o anumită regiune, incidența tuberculozei în populație este de 50, 70 și 100 de pacienți la 100.000 de locuitori, în timp ce raionul cu cea mai mare incidență este cel mai mic. Să presupunem că în aceste zone au fost depistați 70, 50 și 40 de pacienți, în timp ce numărul excretorilor bacterieni este de 40, 40 și 20 de persoane (Tabelul 3).
Tabelul 3
Un exemplu de calcul al indicatorului teritorial al rezistenței la medicamente în rândul pacienților nou diagnosticați
|
Morbiditate (la 100 de mii de locuitori) |
|||
|
Numărul de pacienți identificați |
|||
|
Numărul de excretori de bacterii |
|||
|
Numărul de pacienți cu rezistență la medicamente |
|||
|
Numărul total de teste |
|||
|
Numărul de teste pozitive |
|||
|
indicator LU În conformitate cu principiul reprezentativității 31,8% Fără a respecta principiul reprezentativității 21% |
|||
Cel mai mic număr de excretoare de bacterii a fost găsit în a treia regiune, astfel că calculul cotelor se va baza pe rapoartele găsite pentru a treia regiune. Astfel, la un nivel de incidență de 100, se iau în considerare 20 de excretori de bacterii, apoi la un nivel de incidență de 50, ar trebui să se ia în considerare 10 excretori de bacterii, iar la un nivel de incidență de 70, 14 excretori de bacterii. Dintre rezultatele testelor de sensibilitate la medicamente luate în considerare, trebuie păstrată proporția pozitivă pentru fiecare regiune. Adică, în primul district, cu un raport de rezultate pozitive și negative la test de 1:7, cota va include 1 rezultate pozitive și 9 negative. În al doilea district, dacă raportul dintre rezultatele testelor pozitive și negative este de 3:16, cota va include 3 rezultate pozitive și 11 negative. Atunci valoarea indicatorului teritorial de sensibilitate la droguri, obținut în conformitate cu principiul reprezentativității datelor pe raion, va fi cu o treime mai mare decât estimarea acestuia pe baza tuturor rezultatelor testelor colectate. Această abordare prevede rolul principal al departamentelor organizaționale și metodologice ale instituțiilor federale și teritoriale anti-tuberculoză în organizarea monitorizării indicatorilor de răspândire a rezistenței la medicamente a agentului cauzal al tuberculozei. Contabilitatea reprezentativității teritoriale ar trebui efectuată pentru a evalua indicatorul la pacienții nou diagnosticați. Actualitatea luării în considerare a reprezentativității teritoriale atunci când se evaluează indicele DR la pacienții tratați anterior ar trebui să facă obiectul unui studiu separat, deoarece rezistența dobândită a MBT la medicamentele antituberculoase depinde mai mult de calitatea tratamentului decât este o caracteristică a situația epidemiologică. Pentru laboratoarele bacteriologice, aceasta înseamnă și o etapă suplimentară în clasificarea rezultatelor. Trebuie adăugate etichete pentru acele rezultate care pot fi incluse de către departamentele organizatorice și metodologice în eșantionul secundar pentru calcularea indicatorilor teritoriali ai rezistenței la medicamente. Acestea includ doar acele rezultate care îndeplinesc cerințele pentru asigurarea fiabilității cercetării de laborator. Aceasta înseamnă respectarea regulilor:
Nu includeți rezultatele de susceptibilitate la medicamente cu creșterea MBT mai mică de 5 ufc la inocularea inițială, deoarece cu un astfel de număr de colonii crescute, rezultatele rezistenței nu sunt suficient de precise și într-un număr mare de cazuri (de la 10 la 30% în funcție de medicament) nu se potrivesc la retestarea sensibilitatii la medicamente.
Nu includeți rezultatele de susceptibilitate la medicamente în caz de susceptibilitate critică MBT (când creșterea pe un tub cu un medicament antituberculos este aproape de 20 CFU), ceea ce duce, de asemenea, la erori mari în testele repetate de sensibilitate la medicamente (până la 25%).
Reprezentativitatea datelor înseamnă nu doar cantitatea controlată a acestora, ci și respectarea unei singure proceduri de obținere a acestora în toate regiunile. Colectarea datelor inițiale trebuie efectuată în dispensarele raionale de tuberculoză și laboratoarele microbiologice, pe baza cărora pacienții sunt tratați. Studiul sensibilității medicamentului MBT pentru pacienți în vederea formării de indicatori ar trebui efectuat în principal în laboratoarele centrale teritoriale (regionale) și acolo trebuie efectuată identificarea speciilor de culturi pentru toți pacienții.
Sistemul de asigurare a fiabilității datelor de laborator este un sistem coordonat pe mai multe niveluri de monitorizare a metodelor organizaționale, de laborator, statistice. Constă în controlul calității documentației, controlul calității intralaborator al cercetării, controlul extern al calității cercetării, controlul estimărilor indicatorilor statistici.În țara noastră se acordă o atenție insuficientă controlului calității documentației, deși practica asigurării calității datelor. este acceptată în întreaga lume. Acesta include cel puțin: reconcilierea periodică a informațiilor contabile colectate în compartimentele organizatorice și metodologice și laboratoarele bacteriologice de la nivel teritorial; de regulă, 1 dată în 2-4 săptămâni, în funcție de cantitatea de date; menținerea unui registru teritorial al tuturor pacienților cu MDR și XDR; controlul selectiv al datelor transmise, la nivel federal și regional (controlul selectiv al listelor de pacienți cu MDR și XDR, precum și al unor eșantion de pacienți cu culturi MBT sensibile și rezistente). Din cauza lipsei de cerințe ferme pentru calitatea testelor de laborator, fiabilitatea rezultatelor acestora în unele cazuri nu poate fi evaluată în mod obiectiv. Conform datelor oficiale, peste 380 de laboratoare microbiologice efectuează teste pentru sensibilitatea agentului cauzal al tuberculozei la medicamentele antituberculoase, dar, în același timp, metodele sunt utilizate în diferite laboratoare, ale căror rezultate pot să nu fie comparabile cu fiecare. alte. În multe cazuri, datele de laborator privind sensibilitatea la medicamentele MBT sunt obținute fără a respecta standardele de laborator.Pe lângă cerințele formale pentru calitatea studiilor de laborator, este necesar să se țină cont de caracteristicile metodelor de testare care nu permit în mod obiectiv realizarea acuratețea necesară a studiilor (95%). În primul rând, aceasta se referă la pacienții oligobacilari, care trebuie excluși din calculul indicatorilor teritoriali ai rezistenței la medicamente. Potrivit unui sondaj al laboratoarelor efectuat în timpul vizitelor curatoriale și al chestionarelor, concentrațiile critice ale preparatelor utilizate în laboratoarele bacteriologice pentru determinarea sensibilității la medicamentele MBT au fost de două ori diferite, atât într-o direcție, cât și în cealaltă direcție, față de standardele recomandate. S-a constatat că nu sunt respectate regulile de calculare a diluției medicamentelor pentru testare în majoritatea laboratoarelor, ceea ce duce la denaturarea rezultatelor. Pentru a nu depăși eroarea de măsurare specificată, este necesar:
să asigure acuratețea rezultatelor testelor de sensibilitate la medicamente de cel puțin 95% acord între testele cu izoniazidă și rifampicină și cel puțin 85% acord între rezultatele testelor pentru etambutol și streptomicină, pentru care este necesar să se asigure că laboratorul participă în mod regulat la ciclurile externe de evaluare a calității bazate pe pe un panou de testare de culturi certificate MBT;
minimizarea erorii în determinarea de laborator a MBT DR (nu mai mult de 5% pentru tulpinile MTB cu MDR), indiferent de metoda folosită, pentru care este necesară centralizarea pe cât posibil a studiilor asupra DR MBT. Cu toate acestea, toate laboratoarele ar trebui să participe la ciclurile externe de evaluare a calității.
Evident, în toate regiunile, testele de laborator pentru sensibilitatea la medicamentele MBT ar trebui efectuate după o singură metodologie standardizată și, în principal, în laboratoarele teritoriale șef ale școlilor profesionale ale disciplinelor Federației. Semnificația problemei calității testelor de laborator este determinată de complexitatea metodei de determinare a sensibilității la medicamentele MBT. De la procedura de obținere a sputei de la pacient până la concluzia laboratorului bacteriologic privind sensibilitatea sau stabilitatea culturii izolate de MBT, se efectuează o serie de proceduri secvenţiale separate. Fiecare dintre ele are propria probabilitate de eroare. Eroarea acumulată până la primirea rezultatului testului este în prezent de aproximativ 30%. În cel mai bun caz, la eliminarea erorilor care depind de calitatea muncii de laborator, eroarea acumulată va fi de 10%, de fapt, un nivel de eroare de 12 până la 17% pentru diferite medicamente anti-TB poate fi considerat realizabil (Tabelul 4)
Tabelul 4
Formarea erorii acumulate în determinarea rezistenței la medicamente a unei probe de la un pacient
|
Proceduri (și surse de erori) |
Probabilitate de eroare, % |
||
|
Situație reală |
Situatie ideala |
Situație accesibilă |
|
|
1 Pregătirea materialului de diagnostic (inacuratețea concentrațiilor pentru decontaminanți) |
|||
|
2 Utilizarea de medii nutritive non-standard (semănatul diferit de culturi sensibile și rezistente) |
|||
|
3 Controlul temperaturii (pierderea culturilor) |
|||
|
4 Pregătirea eprubetelor cu medii și medicamente antituberculoase (calitatea mediilor și a reactivilor, inexactitatea concentrațiilor) |
|||
|
5 Contabilitatea culturilor de oligobacili (în ceea ce privește toate culturile) |
|||
|
6 Contabilizarea culturilor cu sensibilitate critică (în ceea ce privește toate testele |
|||
|
Eroare acumulată (%) |
|||
Situația luată în considerare subliniază importanța problemei asigurării calității înalte a muncii laboratoarelor bacteriologice și a testării acestora pentru sensibilitatea la medicamente a micobacteriilor. Pentru a asigura calitatea datelor de laborator privind sensibilitatea la medicamente în toate regiunile țării, se impune instituirea unui sistem garantat de control continuu al calității testelor de laborator pentru laboratoarele bacteriologice ale școlilor profesionale. Controlul calității cercetării ar trebui să fie efectuat la toate nivelurile. Toate laboratoarele bacteriologice ar trebui să efectueze teste interne și externe de evaluare a calității. Evaluarea externă a calității studiilor în laboratoare ar trebui efectuată atât pe baza unui singur panel de referință de tulpini de MBT, cât și sub formă de control selectiv al culturilor. În prezența rezultatelor nesatisfăcătoare ale unei evaluări externe a calității studiilor, calculul indicatorilor medii ruși ar trebui efectuat de două ori: cu și fără a lua în considerare rezultatele studiilor la subiecții Federației Ruse în care astfel de rezultate au fost obținute. Pentru a asigura calitatea cercetării de laborator la nivel federal este necesar un sistem permanent de control extern al calității, integrat în sistemul internațional de evaluare externă a calității diagnosticului de laborator al tuberculozei. Practica actuală de pregătire a unui panou de testare a culturilor MBT pentru FSVOK de către bacteriologi generali, fără experiență suficientă în ftiziobacteriologie, duce la anumite erori sistemice ca urmare a utilizării altor metode de determinare a sensibilității la medicamente, a nerespectării regulilor de preparare a mediilor nutritive. , reînsămânțarea culturilor MBT etc. În plus, laboratoarele de supraveghere sunt private de posibilitatea de a oferi asistență în această secțiune de lucru. Astfel, pentru a asigura fiabilitatea evaluării ratei de prevalență a MBT, este necesară aderarea strictă la tehnologia de formare a indicatorilor. Astăzi, aceasta înseamnă necesitatea unui număr de completări la organizarea serviciului antituberculos. Este necesar să se introducă funcții suplimentare pentru departamentele organizatorice și metodologice și pentru laboratoarele bacteriologice atât în instituțiile șef de antituberculoză, cât și în institutele federale de cercetare de specialitate. Regulile de colectare a datelor reprezentative ar trebui să fie controlate de departamentele organizatorice și metodologice ale instituțiilor șef antituberculoză ale subiecților Federației Ruse. Elaborarea și implementarea acestor reguli ar trebui să fie efectuate de institutele de cercetare specializate de supraveghere. Pentru coordonarea activităților laboratoarelor individuale de referință, este necesar un centru metodologic unificat special pentru evaluarea externă a calității cercetării. Este recomandabil să se organizeze un astfel de centru metodologic la Ministerul Sănătății al Federației Ruse. Implementarea acestor principii de organizare a monitorizării rezistenței la medicamente a agentului cauzal al tuberculozei va face posibilă obținerea de date reprezentative privind răspândirea formelor de MBT rezistente la medicamente, ceea ce va face posibilă determinarea posibilității introducerii tehnologiilor moderne de tratament, dezvoltarea unei strategii de stat pentru tratamentul pacienților cu tuberculoză multirezistentă, crearea condițiilor preliminare pentru utilizarea experienței și experienței în lupta împotriva tuberculozei.oportunitati ale organizațiilor internaționale.
Prevenirea dezvoltării rezistenței la medicamente.
Metodele de prevenire a mutațiilor naturale care conduc la formarea rezistenței la medicamentele MBT sunt necunoscute. Cu toate acestea, tratamentul atent și adecvat al pacienților cu TBC poate minimiza selecția tulpinilor de MBT rezistente, atât la cei care încep tratamentul pentru prima dată, cât și la pacienții care l-au primit deja. Pe lângă alegerea corectă a regimului de chimioterapie, este absolut esențial să se asigure respectarea regimului de tratament. În cele din urmă, este foarte important să se prevină răspândirea TB-MDR în rândul celor care au contacte (sau posibilitatea unui astfel de contact) cu pacienții cu TB-MDR.
Diagnosticul tuberculozei multirezistente. Singura modalitate de confirmare a diagnosticului de TB-MDR este testarea sensibilității la medicament a unei culturi de micobacterii izolate de la pacient și demonstrarea rezistenței acesteia la cel puțin izoniazidă și rifampicină.La toți pacienții se recomandă testarea sensibilității MBT. la izoniazidă, rifampicină, etambutol și streptomicină înainte de începerea tratamentului. Acest lucru va asigura că toți pacienții cu MDR-TB sunt identificați. Dacă este posibil, testele de susceptibilitate la alte medicamente, cum ar fi kanamicina, ofloxacina și etionamida, pot fi incluse în screeningul primar. Dacă se găsește TB-MDR, poate fi comandată testarea de susceptibilitate pentru toate medicamentele de linia a doua. Dacă pacientul continuă să aibă excreție bacteriană în timpul tratamentului (conform rezultatelor microscopiei sau culturii sputei) sau se observă o progresie clinică și radiologică a procesului de tuberculoză, este necesar să se reexamineze sensibilitatea la medicament a MBT. Acolo unde resursele pentru testarea sensibilității la medicamente sunt limitate într-o anumită regiune, este mai practic să se abordeze selectiv testarea sensibilității la medicamente pe baza indicațiilor individuale. În astfel de cazuri, numai probele de sputa de la pacienții suspectați de TB-MDR sunt trimise pentru cultură și testarea ulterioară a rezistenței. Grupuri de pacienți la care această abordare poate fi utilă:
Pacienți tratați anterior pentru TBC
Pacienți care au avut contact cu un pacient cu un diagnostic confirmat de MDR-TB.
Pacienți care au avut contact cu pacienți TB care au murit în timpul tratamentului sub observație directă (DOT).
Muncitori in domeniul sanatatii.
Pacienți infectați cu HIV
Pacienți a căror microscopie a sputei rămâne pozitivă (sau redevine pozitivă) după 4 luni de tratament.
Pacienți în închisoare
Rezultatele fiabile ale studiilor de susceptibilitate la medicamentele MBT sunt baza pentru tratamentul optim al MDR-TB. Multe laboratoare regionale sunt capabile să testeze doar sensibilitatea medicamentelor la medicamentele de primă linie (H, R, E, S). Testele de susceptibilitate de linia a doua se efectuează de obicei în centre specializate sau laboratoare internaționale de referință. Toate laboratoarele necesită un control regulat al calității rezultatelor.
Bibliografie.
Tuberculoză (9)
Test >> Medicina, sanatateOrganizați chiar și izolarea pacienților cu din punct de vedere medicinal durabil forme tuberculoză", - a precizat medicul sef sanitar ... varietatea metodelor de prevenire, diagnostic, tratamentși reabilitare la tuberculoză, care implică dezvoltarea implementării...
Tuberculoză intestine şi Tuberculoză ganglionii limfatici mezenterici
Rezumat >> Medicină, sănătateAcest lucru se datorează prezenței din punct de vedere medicinal-durabil mutanți micobacterieni. Pentru... cursuri lungi de chimioterapie. Tratament tuberculoză intestinul trebuie efectuat în ... cele mai eficiente regimuri tratament tuberculoză intestinul este zilnic recepţie izoniazidă și...
Medicinal materii prime vegetale care conțin saponine
Rezumat >> Istorie... medicinal materii prime. Problemă de aplicare medicinal plante în producție medicinal ... la se formează agitarea cu apă, ca în cazul prezenței saponinelor triterpenice durabil... sunt utilizate la tratament inima... la unele forme tuberculoză ...
Balabanova Ya.M., Ruddy M., Graham K., Malomanova N.A., Elizarova E.D., Kuznetsov S.I., Gusarova G.I., Zakharova S.M., Melentiev A.S., Kryukova E.G., Fedorin I.M., Golyshevskaya V.I.Rok I.R.V. Drobnevsky F. Analiza factorilor de risc pentru rezistența la medicamente la pacienții cu sectoare civile și penitenciare din regiunea Samara din Rusia // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare. - 2005. - Nr 5. - S. 25-31.
Baranov A.A., Maryandyshev A.O., Nizovtseva N.I., Oparina E.N., Presnova S.E., Gvozdovskaya L.A., Markelov Yu.M., Trekin I.A., Tungusova O.S., Mannsocker T. Răspândirea rezistenței primare la droguri în teritoriile de Nord-Vest a tuberculozei. Districtul Federal al Federației Ruse // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare. - 2006. - Nr. 12. - S. 9-12.
Belyakov V.D. Procesul epidemic (teorie și metodă de studiu).- L.: Medicină, 1964.- 238 p.
Bogorodskaya E. M., Sterlikov S. A., Popov S. A. Probleme de formare a indicatorilor epidemiologici pentru tuberculoză // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare. - 2008. - Nr 7. - C. 8-14.
Beaglehole R. Fundamentele epidemiologiei. CARE. Geneva, 1994.- S.1-16.
Vishnevsky B.I. Principalele direcții de lucru ale laboratorului de microbiologie a tuberculozei // Tuberculoza: probleme de diagnostic, tratament și prevenire. - Sankt Petersburg, 2003. - S. 34-38.
Vlasov V.V. Epidemiologia în Rusia modernă // Jurnal internațional de practică medicală. - 2001, nr 2:. – P.27-29.
Vlasov V.V. Eficacitatea studiilor de diagnosticare. M: Medicină 1988. - 245 p.
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Monitorizarea rezistenței la medicamente a agentului cauzal al tuberculozei în Rusia 1979-1998. // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare.- 2000. - Nr. 5. –S.19-22
Dorozhkova I.R., Popov S.A., Medvedeva I.M. Componente ale monitorizării rezistenței la medicamente a agentului cauzal al tuberculozei pentru evaluarea eficacității programului național de îngrijire antituberculoză a populației // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare.- 2001. - Nr.2. –S.18-20.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Antonova N.V., Kazakov A.S. Principalele probleme ale laboratoarelor bacteriologice regionale ale instituţiilor antituberculoase // Probleme de tuberculoză şi boli pulmonare. - 2008. - Nr 5. - S. 29-35.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P., Bogorodskaya E.M. Monitorizarea rezistenței la medicamente a Mycobacterium tuberculosis în regiunile Federației Ruse // Scrisoare de informare (trimisă subiecților sub Nr. 10-11/06-6013 din 18 mai 2007 Roszdrav 2008). - 8s.
Popov S.A., Puzanov V.A., Sabgaida T.P. Modalități de optimizare a diagnosticului de laborator al tuberculozei. // Directorul șefului CDL, 2008, Nr. 12, S.17-28.
Ordinul Ministerului Sănătății al Federației Ruse din 21 martie 2003 nr. 109 „Cu privire la îmbunătățirea măsurilor anti-tuberculoză în Federația Rusă”
Ghid de epidemiologie a bolilor infecțioase. - T. 1. Ed. IN SI. Pokrovsky. - M.: Medicină, 1993. - 373 p.
Sevastyanova E.V., Petrova L.V. Monitorizarea rezistenţei medicamentoase a Mycobacterium tuberculosis în Republica Mari El // Probleme de tuberculoză şi boli pulmonare.- 2008.- №9. –S.13-26.
Creșterea multirezistenței amenință să se schimbe tuberculozăîn incurabil...
V. Yu. Mishin, doctor în științe medicale, profesor
Institutul Central de Cercetare a Tuberculozei RAMS,
MGMSU, Moscova
Care sunt opțiunile posibile pentru tuberculoza pulmonară în legătură cu tratamentul medicamentos?
Care este rolul fluorochinolonelor în tratamentul tuberculozei pulmonare?
| Un drog | Concentrație, mcg/ml |
| Izoniazidă | 1 |
| Rifampicina | 40 |
| Streptomicină | 10 |
| Etambutol | 2 |
| Kanamicină | 30 |
| Amikacin | 8 |
| Protionamida | 30 |
| Ofloxacina | 5 |
| Cicloserina | 30 |
| Pirazinamida | 100 |
Prima etapă se caracterizează prin chimioterapie saturată intensă cu patru până la cinci medicamente anti-TB timp de 2-3 luni, ceea ce duce la suprimarea populației de micobacterie înmulțite, o scădere a numărului acesteia și prevenirea dezvoltării rezistenței la medicamente. Primul pas este o combinație de medicamente constând din izoniazidă, rifampicină, pirazinamidă, streptomicina și/sau etambutol.
A doua etapă - chimioterapie mai puțin intensivă - se efectuează, de regulă, cu două sau trei medicamente anti-TB. Scopul celei de-a doua etape este de a influența populația bacteriană rămasă, care este în mare parte intracelulară sub formă de forme persistente de micobacterii. Aici, sarcina principală este de a preveni reproducerea micobacteriilor rămase, precum și de a stimula procesele reparatorii din plămâni cu ajutorul diverșilor agenți patogenetici și metode de tratament.
O astfel de abordare metodică a tratamentului PTTL permite o abacilare de 100% până la sfârșitul primei etape a chimioterapiei combinate sub supraveghere medicală directă și până la sfârșitul întregului curs de tratament, închiderea cavităților din plămâni în mai mult de 80% a pacienţilor cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată şi recurentă.
Mult mai dificilă este problema efectuării tratamentului etiotrop al celei de-a doua variante, la care includem LUTL cauzate de MBT rezistent la medicamente (DR) la unul sau mai multe medicamente anti-TB și/sau combinația acestora. LUTL este deosebit de severă la pacienții cu LR MBT multiple la izoniazidă și rifampicină, adică la principalele și cele mai eficiente medicamente anti-TB. Prin urmare, căutarea unor noi modalități conceptuale de creștere a eficacității tratamentului LUTL și dezvoltarea unei metodologii moderne pentru impactul specific asupra LR a MBT este una dintre cele mai importante și prioritare domenii ale ftiziologiei moderne.
Dezvoltarea LR în MBT la PTP este unul dintre principalele motive pentru chimioterapia etiotropă insuficient eficientă. Pacienții cu tuberculoză care excretă tulpini LR de MBT rămân excretoare bacteriene pentru o lungă perioadă de timp și pot infecta pe alții cu agentul patogen LR. Cu cât este mai mare numărul de pacienți care excretă LR MBT, cu atât este mai mare riscul de răspândire a infecției în rândul indivizilor sănătoși și apariția de noi cazuri de tuberculoză cu rezistență primară nu numai la principalele, ci și la medicamentele anti-TB de rezervă.
Fenomenul LR MBT este de mare importanță clinică. Există o relație strânsă între modificările cantitative ale populației de micobacterie și modificările unui număr de proprietăți biologice ale MBT, dintre care una este LR. Într-o populație bacteriană care se reproduc activ, există întotdeauna un număr mic de mutanți LR care nu au importanță practică, dar pe măsură ce populația bacteriană scade sub influența chimioterapiei, raportul dintre numărul de LR și MBT rezistent se modifică. În aceste condiții, are loc reproducerea MBT în principal rezistent, această parte a populației bacteriene crește. Prin urmare, în practica clinică, este necesar să se investigheze LR-ul MBT și să se compare rezultatele acestui studiu cu dinamica procesului tuberculos din plămâni.
Conform definiției experților OMS, LUTL este un caz de tuberculoză pulmonară cu eliberare de MBT rezistent la unul sau mai multe medicamente anti-TB. Potrivit Institutului Central de Cercetare a Tuberculozei al Academiei Ruse de Științe Medicale, fiecare al doilea pacient nou diagnosticat și netratat anterior cu medicamente antituberculoase în spută a prezentat LR la medicamentele anti-TB MBT, în timp ce 27,7% dintre aceștia au prezentat rezistență la două medicamente antituberculoase principale - izoniazida și rifampicina. În tuberculoza fibro-cavernoasă cronică, frecvența MBT LR secundară crește la 95,5%.
În opinia noastră, și aceasta este baza conceptului nostru, pentru a crește eficacitatea tratamentului tuberculozei cauzate de LR MBT, este necesar, în primul rând, să folosim metode accelerate de depistare a LR MBT, ceea ce face posibilă pentru a schimba regimul de chimioterapie în timp util.
Studiul rezistenței la medicamente MBT este posibil în prezent prin metode directe și indirecte.
Metoda directă de determinare a LR MBT se realizează prin inocularea directă a sputei pe medii nutritive solide cu adăugarea unor anumite concentrații de medicamente anti-TB (vezi tabel). Rezultatele metodei microbiologice directe pentru determinarea rezistenței la medicamentele MBT sunt luate în considerare în ziua 21-28, ceea ce face posibilă corectarea chimioterapiei în această perioadă.
O metodă indirectă de determinare a sensibilității la medicamentele MBT necesită de la 30 la 60, și uneori până la 90 de zile, datorită faptului că sputa este semănată mai întâi pe medii nutritive solide și numai după obținerea culturii MBT, este reînsămânțată deja pe media cu adăugarea de PTP. În același timp, corectarea chimioterapiei este de natură întârziată, de regulă, deja în stadiul final al fazei intensive a chimioterapiei.
Recent, pentru determinarea accelerată a rezistenței la medicamente, am folosit o metodă radiometrică folosind sistemul automat BASTEC-460 TV (Becton Dickinson Diagnostic Systems, Sparks, MD), care permite detectarea rezistenței la medicamente MBT în mediul lichid Middlebrook 7H10 după 6-8 zile.
La fel de important este tratamentul corect al pacienților nou diagnosticați cu tuberculoză pulmonară și utilizarea schemelor moderne de chimioterapie folosind o combinație de patru până la cinci medicamente antituberculoase principale la începutul tratamentului până la obținerea rezultatelor rezistenței la medicamentele MBT. În aceste cazuri, probabilitatea crește semnificativ ca chiar și în prezența LR MBT primară, un efect bacteriostatic să fie exercitat de două sau trei medicamente pentru chimioterapie, la care se păstrează sensibilitatea. Este nerespectarea de către ftiziatrici a regimurilor de chimioterapie combinată bazate pe dovezi în tratamentul pacienților nou diagnosticați și recidivați, iar numirea de către aceștia a doar trei medicamente anti-TB este o eroare medicală gravă, care duce în cele din urmă la formarea cel mai dificil de tratat LR MBT secundar.
Prezența LR MBT la un pacient cu tuberculoză pulmonară reduce semnificativ eficacitatea tratamentului, duce la apariția formelor cronice și incurabile și, în unele cazuri, la decese. Deosebit de severe sunt leziunile pulmonare specifice la pacienții cu MBT multirezistentă care au LR multiple, cel puțin la izoniazidă și rifampicină, adică la principalele și cele mai active medicamente antituberculoase. LR MBT are nu numai o semnificație pur clinică și epidemiologică, ci și economică, deoarece tratamentul acestor pacienți cu medicamente anti-TB de rezervă este mult mai costisitor decât pacienții cu MBT sensibil la principalele medicamente de chimioterapie.
În aceste condiții, extinderea listei de medicamente anti-TB de rezervă care afectează LR MBT este relevantă și extrem de importantă pentru îmbunătățirea eficacității tratamentului pacienților cu LUTL. În plus, adăugarea unei infecții bronhopulmonare nespecifice la LUTL agravează în mod semnificativ cursul unui proces specific în plămâni, necesitând numirea unor antibiotice suplimentare cu spectru larg. În acest sens, utilizarea antibioticelor care afectează atât MBT, cât și microflora bronhopulmonară patogenă nespecifică este bazată pe dovezi și adecvată.
În acest sens, un astfel de medicament din grupul de fluorochinolone precum ofloxacina (tarivid) s-a dovedit bine în Rusia. Am ales lomefloxacina ca medicament care nu este încă utilizat pe scară largă în tratamentul tuberculozei și care, judecând după datele disponibile, practic nu are efecte secundare și dezvoltă rar LR de agenți patogeni ai bolilor infecțioase.
Lomefloxacin (Maxaquin) este un medicament antibacterian din grupul fluorochinolonelor. La fel ca toți reprezentanții derivaților acidului hidroxichinolonecarboxilic, maxaquin are activitate ridicată împotriva microorganismelor gram-pozitive (inclusiv tulpini rezistente la meticilină de Staphylococcus aureus și Staphylococcus epidermidis) și gram-negative (inclusiv Pseudomonas), inclusiv împotriva diferitelor tipuri de Mycobacterium tuberculos).
Mecanismul de acțiune al lui Maxaquin este inhibarea ADN-girazei cromozomiale și plasmidiale, o enzimă responsabilă de stabilitatea structurii spațiale a ADN-ului microbian. Cauzând despirilizarea ADN-ului celulelor microbiene, maxakvin duce la moartea acestuia din urmă.
Maksakvin are un mecanism de acțiune diferit față de alți agenți antibacterieni, deci nu există rezistență încrucișată la acesta cu alte antibiotice și medicamente chimioterapeutice.
Scopul principal al acestui studiu a fost acela de a studia eficacitatea clinică și microbiologică a maxakvinului în tratamentul complex al pacienților cu LUTL distructiv care secretă LR MBT la izoniazidă, rifampicină și alte medicamente anti-TB, precum și în combinarea tuberculozei cu nespecifice. infecție bronhopulmonară.
Sub supraveghere au fost 50 de pacienți cu LUTL distructiv, secretând cu spută LR MBT la izoniazidă, rifampicină și o serie de alte medicamente anti-TB. Acești oameni cu vârste cuprinse între 20 și 60 de ani alcătuiau grupul principal.
Grupul de control a inclus, de asemenea, 50 de pacienți cu LUTL distructiv al plămânilor din aceeași grupă de vârstă, alocând LR MBT la izoniazidă, rifampicină și alte medicamente anti-TB. Acești pacienți au fost tratați numai cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol.
La 47 de pacienți din grupul principal și 49 de pacienți din grupul de control, metodele microbiologice au evidențiat diferiți agenți patogeni ai infecției bronhopulmonare nespecifice în spută.
Dintre pacienții grupului principal, tuberculoza diseminată a fost depistată la 5 persoane, infiltrativă - la 12, pneumonie cazeoasă - la 7, cavernoasă - la 7 și tuberculoză fibro-cavernoasă - la 17 persoane. Majoritatea pacienților (45 de pacienți) au avut tuberculoză pulmonară larg răspândită cu leziuni de peste doi lobi, 34 de pacienți au avut un proces bilateral. La toți pacienții din lotul principal, MBT a fost detectat în spută, atât prin microscopie Ziehl-Nielsen, cât și prin cultură pe medii nutritive. În același timp, MBT-ul lor a fost rezistent la cel puțin izoniazidă și rifampicină. Trebuie remarcat faptul că toți pacienții fuseseră anterior tratați în mod repetat și ineficient cu principalele medicamente anti-TB, iar procesul lor specific a căpătat un caracter recurent și cronic.
Tabloul clinic a fost dominat de simptome de intoxicație cu temperatură ridicată a corpului, transpirație, adinamie, modificări inflamatorii în sânge, limfopenie, VSH crescut cu până la 40-50 mm pe oră. Trebuie remarcată prezența manifestărilor toracice ale bolii - tuse cu spută, uneori o cantitate semnificativă, mucopurulentă, iar la jumătate dintre pacienți - purulentă, cu miros neplăcut. În plămâni s-au auzit fenomene catarale abundente de tipul râurilor umede, fine, medii și uneori grosiere.
La majoritatea pacienților au predominat manifestările clinice, care se încadrează mai degrabă în tabloul leziunilor bronhopulmonare nespecifice (bronșită, pneumonie acută, formare de abcese) cu exacerbări frecvente și practic neatenuate.
Principalul agent cauzal al infecției nespecifice a fost Streptococcus hemoliticus la 15,3% și Staphilococcus aureus la 15% dintre pacienți. Dintre microflora gram-negativă, Enterobacter cloacae a predominat în 7,6% din cazuri. Trebuie remarcată frecvența mare de asociere a agenților patogeni ai infecției bronhopulmonare nespecifice.
MBT au fost găsite la toți cei 50 de pacienți. La 42 de persoane a fost determinată excreția bacteriană abundentă. La toți pacienții, tulpinile izolate de MBT au fost rezistente la izoniazidă și rifampicină. În același timp, la 31 de pacienți, rezistența la medicament MBT la izoniazidă și rifampicină a fost combinată cu alte medicamente anti-TB.
Concentrația minimă inhibitorie (CMI) de maxaquin a fost determinată pe tulpinile de laborator H37Rv și Academia, precum și pe tulpinile clinice (izolate) izolate de la 30 de pacienți, dintre care 12 izolate au fost sensibile la toate medicamentele majore de chimioterapie și 8 au fost rezistente la izoniazidă, rifampicină. și streptomicina. În experimentele in vitro, suprimarea creșterii tulpinilor de laborator de MBT a fost observată în zona 57,6±0,04 până la 61,8±0,02 microni/ml, ceea ce este de aproape șapte ori mai mult decât indicatorii caracteristici altor medicamente anti-TB.
Astfel, în cursul studiilor microbiologice, a fost stabilit un efect bacteriologic pronunțat al maxakvin asupra MBT, în timp ce un efect mai pronunțat a fost observat atunci când a fost expus la tulpini și izolate sensibile la medicamente. Cu toate acestea, la concentrații crescute de maxakvin, efectul este vizibil și atunci când este expus la MBT multi-rezistent la medicamente care sunt rezistente la principalele APT.
Toți cei 50 de pacienți din grupul principal au fost tratați cu Maxaquin în combinația pe care am dezvoltat-o cu alte medicamente de rezervă: protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol.
Maxakvin a fost prescris într-o doză de 800 mg pe zi pe cale orală o dată dimineața, împreună cu alte medicamente antituberculoase pentru a crea concentrația bacteriostatică totală maximă în sânge și leziuni. Doza de maxakvin a fost aleasă ținând cont de studiile microbiologice și a corespuns cu CMI, la care a existat o suprimare semnificativă a creșterii MBT. Efectul terapeutic a fost determinat după o lună - pentru a evalua impactul său asupra microflorei bronhopulmonare patogene nespecifice și după două luni - pentru a evalua impactul asupra MBT multirezistent. Durata cursului de tratament cu medicamente de chimioterapie de rezervă în combinație cu maxakvin a fost de două luni.
După o lună de tratament complex, s-a observat o îmbunătățire semnificativă a stării pacienților din grupul principal, care s-a manifestat printr-o scădere a cantității de spută, tuse și fenomene catarale în plămâni, o scădere a temperaturii corpului, în timp ce la mai mult de două treimi dintre pacienți - până la un număr normal.
La toți pacienții, până în acest moment, creșterea microflorei bronhopulmonare patogene secundare a încetat să fie determinată în spută. În plus, la 34 de pacienți, masivitatea izolării Mycobacterium tuberculosis a scăzut semnificativ. Aproape toți pacienții au avut teste de sânge normalizate.
Trebuie remarcat faptul că la 28 de pacienți radiografic, după o lună de tratament cu maxaquin în combinație cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol, s-a observat resorbția parțială a modificărilor infiltrative specifice în plămâni, precum și o scădere semnificativă a reacției inflamatorii pericavitare. . Acest lucru a făcut posibilă utilizarea pneumotoraxului artificial în această etapă, care este o metodă obligatorie în tratamentul LUTL și constituie a doua și nu mai puțin importantă parte a conceptului nostru de creștere a eficacității tratamentului pacienților cu tuberculoză pulmonară distructivă care secretă multimedicamente. -MBT rezistent.
La analizarea eficacității acțiunii specifice a unei combinații de medicamente antituberculoase de rezervă în combinație cu maxaquin asupra MBT multirezistentă în tratamentul a 50 de pacienți din grupul principal, ne-am concentrat pe indicatorul de încetare a excreției bacteriene, atât prin spută. microscopie conform Ziehl-Nielsen și prin însămânțare pe medii nutritive după două luni după chimioterapie.
O analiză a frecvenței de încetare a excreției bacteriene la pacienții din grupul principal și grupul de control, după două luni de tratament, a arătat că la pacienții cărora li s-a administrat maxakvin în asociere cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol, încetarea excreției bacteriene a fost atinsă la 56% din cazuri. În grupul de control al pacienților care nu au primit Maxakvin, doar în 30% din cazuri.
Trebuie remarcat faptul că la restul pacienților din grupul principal în această perioadă de timp, masivitatea excreției MBT a scăzut semnificativ.
Involuția modificărilor locale în plămâni la 50 de pacienți din grupul de control a decurs, de asemenea, într-un ritm mai lent, și numai la 25 de pacienți până la sfârșitul celei de-a doua luni a fost posibilă resorbția parțială a infiltrației pericavitare și aplicarea pneumotoraxului artificial la lor. Pneumotoraxul artificial a fost aplicat la 39 din 50 de pacienți din grupul principal în decurs de 1,5-2 luni, iar 17 dintre aceștia au reușit să obțină închiderea cavităților din plămâni. Cei 11 pacienți rămași care aveau contraindicații pentru pneumotorax artificial au fost pregătiți pentru intervenția chirurgicală planificată în această perioadă.
La determinarea rezistenței medicamentoase a MBT la maxakvin după două luni de tratament la pacienții din grupul principal, doar în 4% din cazuri s-a obținut rezistență secundară la medicamente, care s-a format în timpul unei chimioterapii de două luni, care a necesitat în cele din urmă anularea și înlocuirea acesteia cu un alt medicament pentru chimioterapie, la care MBT și-a păstrat sensibilitatea.
Medicamentul a fost bine tolerat. Doar la un pacient, după o lună de utilizare, a fost detectată o creștere tranzitorie a transaminazelor „hepatice” în absența manifestărilor clinice ale afectarii hepatice. Testele hepatice au revenit la normal fără întreruperea medicamentului atunci când au fost prescrise hepatoprotectoare.
Până la sfârșitul celei de-a doua luni, 4% dintre pacienți prezentau simptome de intoleranță la maxakvin - sub formă de simptome dispeptice și diaree asociată cu disbacterioză, manifestări alergice ale pielii și eozinofilie până la 32%, ceea ce a dus la retragerea completă a medicamentului. . În toate celelalte cazuri, cu o utilizare zilnică de două luni de maxakvin la o doză zilnică de 800 mg, nu au fost observate efecte secundare.
Efectuate după terminarea cursului de tratament cu Maxakvin, chimioterapia combinată cu medicamente de rezervă și monitorizarea dinamică a acelorași pacienți au arătat că rezultatul pozitiv obținut până în a doua lună în abacilația sputei a avut un efect pozitiv asupra rezultatului final al tratamentului pacienților. cu LUTL.
Astfel, utilizarea maxakvin în doză de 800 mg pe zi în combinație cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol la pacienții cu LUTL distructiv cu infecție bronhopulmonară nespecifică concomitentă și-a demonstrat eficacitatea suficientă ca antibiotic cu spectru larg care afectează gram-negative și microfloră gram-pozitivă și un medicament care acționează pentru inflamația tuberculoasă.
Maksakvin cu deplină încredere poate fi atribuit grupului de medicamente antitanc de rezervă. Acționează eficient nu numai asupra MBT, sensibil la toate medicamentele anti-TB, ci și asupra DR MBT la izoniazidă și rifampicină, ceea ce face oportună prescrierea acestuia unor astfel de pacienți. Cu toate acestea, maxakvin nu trebuie considerat principalul medicament în regimurile de tratament pentru pacienții cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată, ar trebui să rămână în rezervă și să fie utilizat numai pentru LUTL și infecția bronhopulmonară nespecifică concomitentă.
Pentru izoniazidă, aceasta este 1 μg / ml, pentru rifampicină - 40 μg / ml, streptomicina - 10 μg / ml, etambutol - 2 μg / ml, kanamicina - 30 μg / ml, amikacin - 8 μg / ml, protionamidă (etionamidă) - 30 ug/ml, ofloxacină (tarivid) 5 ug/ml, cicloserina 30 ug/ml şi pentru pirazinamidă 100 ug/ml.
Literatură
1.
Tratamentul tuberculozei. Recomandări pentru programele naționale. CARE. 1998. 77 p.
2.
Mishin. V. Yu., Stepanyan I. E. Fluorochinolone în tratamentul tuberculozei respiratorii // Russian Medical Journal. 1999. Nr 5. S. 234-236.
3.
Recomandări pentru tratamentul formelor rezistente de tuberculoză. CARE. 1998. 47 p.
4.
Khomenko A. G., Mishin V. Yu., Chukanov V. I. et al. Eficacitatea ofloxacinei în tratamentul complex al pacienților cu tuberculoză pulmonară complicată de infecție bronhopulmonară nespecifică // Medicamente noi. 1995. Problemă. 11. S. 13-20.
5.
Khomenko A. G. Chimioterapia modernă a tuberculozei // Farmacologie și terapie clinică. 1998. Nr 4. S. 16-20.
Notă!
- Tuberculoza pulmonară susceptibilă și rezistentă la medicamente sunt în prezent izolate.
- Dezvoltarea rezistenței la medicamentele MBT la medicamentele antituberculoase este unul dintre principalele motive pentru ineficacitatea terapiei antituberculoase.
- Fluorochinolonele (Maxaquin) au un mecanism de acțiune diferit față de alte medicamente antibacteriene, deci nu există rezistență încrucișată cu alte antibiotice.
- Introducerea maxakvinului în tratamentul complex în combinație cu protionamidă, amikacină, pirazinamidă și etambutol crește semnificativ eficacitatea tratamentului etiotrop.
- Maksakvin trebuie să rămână în rezervă și să fie utilizat numai pentru tuberculoza pulmonară rezistentă la medicamente și infecția bronhopulmonară nespecifică concomitentă
V.Yu. Mishin
Rezistența medicamentelor la medicamentele antituberculoase este una dintre cele mai semnificative manifestări ale variabilității MBT.
Clasificarea OMS (1998) birou poate fi: monorezistent- la un medicament antituberculos; multirezistent- la două sau mai multe medicamente antituberculoase, dar nu la o combinație de izoniazidă și rifampicină (cele mai eficiente medicamente care au efect bactericid asupra MBT); multi-rezistent la medicamente- cel puțin o combinație de izoniazidă și rifampicină;
Conform clasificării clinice a lui V.Yu. Mishin (2000), pacienții care secretă MBT sunt împărțiți în patru grupuri:
- pacienți care excretă MBT, sensibili la toate medicamentele antituberculoase;
- pacienții care excretă MBT rezistent la un medicament antituberculos;
- pacienții care excretă MBT rezistent la două sau mai multe medicamente anti-TB, dar nu la combinația de izoniazidă și rifampicină;
- pacienți care izolează MBT multirezistent la cel puțin izoniazidă și rifampicină, care sunt împărțite în două subgrupe:
- pacienți care excretă MBT rezistent la izoniazidă și rifampicină în combinație cu alte medicamente antituberculoase principale: pirazinamidă, etambutol și/sau streptomicina;
- pacienți care excretă MBT rezistent la izoniazidă și rifampicină în asociere cu alte medicamente antituberculoase principale și de rezervă: kanamicina, etionamidă, cicloserina, PAS și/sau fluorochinolone.
Principalele mecanisme de dezvoltare a rezistenței la medicamentele MBT la medicamentele antituberculoase sunt mutații ale genei responsabile pentru sinteza proteinei țintă a medicamentului sau supraproducția de metaboliți care inactivează medicamentul.
Într-o populație mare și care se reproduc activ de micobacterie, există întotdeauna un număr mic de mutanți spontani rezistenți la medicamente în raport: 1 mutant de celule la 108 rezistente la rifampicină; 1 celulă mutantă per 105 - la izoniazidă, etambutol, streptomicina, kanamicina, fluorochinolone și PAS; 1 mutant la 103 - la pirazinamidă, etionamidă, kacreomicină și cicloserina.
Ținând cont de faptul că în cavitate dimensiunea populației micobacteriene este de 10 8 , există mutanți la toate medicamentele antituberculoase acolo, în timp ce în focare și focare cazeoase încapsulate - 10 5 . Deoarece majoritatea mutațiilor sunt specifice medicamentelor individuale, mutanții spontani sunt de obicei rezistenți la un singur medicament. Acest fenomen se numește rezistență endogenă (spontană) la medicamentele MBT.
Mutanții nu au importanță practică în timpul chimioterapiei adecvate, dar ca urmare a unui tratament necorespunzător, atunci când pacienților li se prescriu regimuri și combinații inadecvate de medicamente antituberculoase și nu dau doze optime la calcularea mg/kg din greutatea corporală a pacientului, raportul între numărul de modificări MBT rezistente la medicamente și susceptibile.
Există o selecție naturală de mutanți rezistenți la medicamente la medicamentele antituberculoase cu chimioterapie inadecvată, care, cu expunerea prelungită, poate duce la o modificare a genomului celulei MBT fără reversibilitatea sensibilității. În aceste condiții, în principal MBT rezistent la medicamente se înmulțește, această parte a populației bacteriene crește. Acest fenomen este definit ca rezistență exogenă (indusă) la medicamente.
Până în prezent, aproape toate genele MBT care controlează rezistența la medicamentele antituberculoase au fost studiate:
Rifampicina acționează asupra ARN polimerazei dependente de ADN (gena groB). Rezistența la rifampicină în marea majoritate a cazurilor (mai mult de 95% din tulpini) este asociată cu mutații într-un fragment relativ mic. Dimensiunea acestui fragment este de 81 de perechi de baze (27 de codoni). Mutațiile în codoni individuali diferă în sensul lor. Deci, cu mutații în codonii 526 și 531, se găsește un nivel ridicat de rezistență la rifampicină. Mutațiile la codonii 511, 516, 518 și 522 sunt asociate cu niveluri scăzute de rezistență la rifampicină.
Izoniazidăîn esență un promedicament. Pentru manifestarea activității antibacteriene, molecula de medicament trebuie activată în interiorul celulei microbiene, cu toate acestea, structura chimică a formei active a izoniazidei nu a fost în cele din urmă dezvăluită. Activarea are loc sub acțiunea enzimei catalază/peroxidază (gena katG). Mutațiile acestei gene (de obicei la poziția 315), care conduc la o scădere a activității enzimatice cu 50%, se găsesc la aproximativ jumătate din tulpinile MBT rezistente la izoniazidă.
Al doilea mecanism pentru dezvoltarea rezistenței MBT la izoniazidă este hiperproducția de ținte pentru acțiunea formelor active ale medicamentului. Aceste ținte includ proteine implicate în transportul precursorilor acidului micolic și în biosinteza acestuia: proteină purtătoare acetilată (gena aspM), sintetaza (gena kasA) și reductază (gena inhA) a proteinei purtătoare.
Acidul micolic este componenta principală a peretelui celular MBT. Mutațiile se găsesc de obicei în regiunile promotoare ale genelor enumerate. Nivelul de rezistență este asociat cu supraproducția de ținte și, de regulă, este mai scăzut decât cu mutațiile genelor catalaze-peroxidază.
Etionamidă (protionamidă) provoacă, de asemenea, mutații ale genei inhA. Acest lucru se datorează faptului că izoniazida și etionamilul au un precursor comun cu nicotinamida, iar rezistența la etionamidă este uneori dobândită împreună cu rezistența la izoniazidă. Etionamida este un promedicament și necesită activare de către o enzimă care nu a fost încă identificată.
Pirazinamida, ca și izoniazida, este un promedicament, deoarece precursorul lor comun este și nicotinamida. După difuzia pasivă în celula microbiană, pirazinamida este transformată în acid pirazinoic prin acțiunea enzimei pirazinamidaze (gena pncA). Acidul pirazinoic, la rândul său, inhibă enzimele biosintezei acizilor grași. La 70-90% dintre tulpinile de micobacterii rezistente la pirazinamidă se găsesc mutații în regiunile structurale sau promotoare ale pirazinamidei.
Streptomicină provoacă două tipuri de mutații care conduc la modificarea situsului de legare a antibioticului cu subunitatea mică (I2S) a ribozomului: mutații în genele care codifică ARNr-ul 16S (rrs) și genele care codifică proteina ribozomală 12S (rspL). Există, de asemenea, un grup mai rar de mutații ale genei ribozomilor care cresc rezistența MBT la streptomicina atât de mult încât acești mutanți sunt numiți dependenți de streptomicina, deoarece cresc slab până când streptomicina este adăugată în mediul nutritiv.
Kanamicină (amikacina) provoacă mutații care codifică genomul rrs atunci când adenina este înlocuită cu guanină la poziția 1400/6S a ARNr.
Etambutol acționează asupra proteinei etbB (arabinosiltransferaza), care este implicată în biosinteza componentelor peretelui celular MBT. Rezistența la etambutol în marea majoritate a cazurilor este asociată cu o mutație punctuală la codonul 306.
Fluorochinolone provoacă mutații în genele ADN girazei (gena gyrA).
Prin urmare, în practica clinică, este necesar să se studieze sensibilitatea la medicamente și, pe baza rezultatelor acestor date, să se selecteze regimul de chimioterapie adecvat și să se compare eficacitatea acestuia cu dinamica procesului tuberculos.
Pe lângă asta, iese în evidență MBT rezistență primară la medicamente ca rezistență, determinată la pacienții care nu iau medicamente antituberculoase. În acest caz, se presupune că pacientul a fost infectat cu această tulpină de MBT.
Rezistența primară la mai multe medicamente a MBT se caracterizează prin starea populației micobacteriene care circulă într-o zonă dată, iar indicatorii săi sunt importanți pentru aprecierea gradului de intensitate a situației epidemice și dezvoltarea regimurilor standard de chimioterapie. În Rusia, frecvența rezistenței primare la multidrog în unele regiuni este în prezent de 5-15%.
Rezistența secundară (dobândită) la medicamente este definită ca rezistență la MBT care se dezvoltă în timpul chimioterapiei. Rezistența dobândită la medicamente trebuie luată în considerare la acei pacienți care au avut MBT susceptibil la începutul tratamentului, cu dezvoltarea rezistenței după 3-6 luni.
Rezistența secundară la mai multe medicamente a MBT este un criteriu clinic obiectiv pentru chimioterapia ineficientă; în Rusia este de 20-40%.
