Ca manuscris

PETRENKO

Tatiana Igorevna

TUBERCULOZA PLAMÂNĂ ÎN COMBINAȚIE CU

HEPATITA VIRALĂ CRONICĂ:

DIAGNOSTIC, TRATAMENT, PROGNOSTIC

14.00.26 - Ftiziologie

disertații pentru o diplomă

doctori în științe medicale

Novosibirsk - 2008

Lucrarea a fost efectuată la Institutul de Cercetare a Tuberculozei din Novosibirsk al Agenției Federale pentru Sănătate și dezvoltare sociala

Consultanți științifici:

doctor în științe medicale, profesorul Krasnov Vladimir Aleksandrovich

Doctor în științe medicale, profesor Tolokonskaya Natalya Petrovna

Adversari oficiali:

doctor în științe medicale, profesorul Kononenko Vladimir Grigorievich

Doctor în științe medicale, profesor Chuikova Kira Igorevna

doctor în științe medicale, profesor Kopylova Inna Fedorovna

Organizație principală: Institutul de Cercetare de Ftiziopulmonologie din Sankt Petersburg al Agenției Federale pentru Sănătate și Dezvoltare Socială

Apărarea va avea loc la „___” ______ 2008, la ora ___, la o ședință a Consiliului de disertație D 208.062.01 la Universitatea Medicală de Stat din Novosibirsk a Agenției Federale pentru Sănătate și Dezvoltare Socială, la adresa: 630091, Novosibirsk, Krasny Prospekt , 52.

Teza poate fi găsită în biblioteca statului Novosibirsk universitate medicala

secretar științific al Consiliului de disertație,

Candidat la Științe Medicale, Conf. univ. N. G. Paturina

DESCRIEREA GENERALĂ A LUCRĂRII

Urgența problemei. Tuberculoza pulmonară (TL) este una dintre cele mai importante moderne probleme medicale și sociale datorită prevalenței largi, a tendinței continue de creștere a numărului de pacienți, a dizabilității și a mortalității ridicate a acestora, dizabilitățiși toxicitatea terapiei antituberculoase (Krasnov V. A. și colab., 2003; Levashev Yu. N., 2003; Shilova M. V., 2005; Mishin V. Yu., 2007). În ultimii ani, s-a înregistrat o creștere a incidenței coinfecțiilor care implică diferiți virusuri. Dezvoltarea unei boli infecțioase este determinată de o varietate de factori: impactul xenobioticelor cu eșecul mecanismelor de detoxifiere, perturbarea mediului intern al organismului și a sistemului imunitar, epuizarea rezervelor de compensare la persoanele cu comorbiditate (Tolokonskaya N.P. et al., 2007). Modificările homeostaziei, natura reacțiilor metabolice și imune în condiții de infecții virale persistente provoacă noi caracteristici calitative ale tuberculozei.

În secolul următor, tuberculoza, hepatitele virale B și C sunt recunoscute ca fiind principala patologie (OMS, 2002). Problema influenței reciproce a două infecții - TL și hepatita virală cronică (CH) este de mare interes datorită frecvenței mari a combinației lor (Elkin A. V. și colab., 2005) și în legătură cu rolul principal al ficatului în răspunsul imun, în detoxifierea și metabolismul medicamentelor antituberculoase (Mishin V. Yu., 2007).

Inhibarea sistemului monooxigenazei hepatice (MOS) duce la o creștere a frecvenței reacțiilor toxice la medicamente, a căror inactivare este efectuată de ficat (Mayansky D.N., Ursov I.G., 1997; Pospelova T.I., Nechunaeva I.N., 2004) . Unul dintre cei mai informativi indicatori ai activității MOS este testul antipirină, care este considerat ca reflectând „metabolismul oxidativ al medicamentelor hepatice” (Gurley B. J. și colab., 1997) și ca „test metabolic general” (Matzke G. R. și colab. ., 2000). În ciuda unui număr semnificativ de lucrări dedicate metabolismului antipirinei în diferite boli, doar câteva evaluează activitatea MOS la pacienții cu TL (Hamide A. et al., 1990), dependența stării MOS de metode și frecvența administrării medicamentelor antituberculoase nu a fost determinată.

Terapia bacteriostatică zilnică tradițională de mai multe luni a tuberculozei provoacă adesea reacții secundare (în special hepatotoxice) la pacienți, o boală de droguri și poate provoca moartea pacientului (Kolpakova T. A., 2002; Decocq G. și colab., 1996; Ungo J. R. și colab. , 1998). În legătură cu creșterea formelor de TH rezistente la medicamente, experții OMS recomandă prescrierea a 6-8 medicamente antituberculoase (ATP) zilnic, indiferent de patologie concomitentăși activitatea MOS. Un astfel de tratament provoacă apariția reacțiilor adverse la principalele medicamente anti-TB în 17% din cazuri (Mishin V. Yu. și colab., 2003), și la medicamentele de linia a doua în 73% (Chukanov V. I. și colab., 2004) . Dezvoltarea reacțiilor adverse limitează posibilitățile de chimioterapie și reduce eficacitatea tratamentului pacienților cu LT conform unor criterii precum momentul încetării excreției bacteriene și închiderea cavernelor (Mishin V. Yu., 2007).

Din anii 1970, Institutul de Cercetare a Tuberculozei din Novosibirsk a dezvoltat și a pus în practică chimioterapia intravenoasă bactericidă la pacienții cu TBC în regim intermitent încă din primele zile de tratament (Ursov I. G. și colab., 1979). Experimentul a arătat că tratamentul intravenos de 2 și 3 ori pe săptămână, în comparație cu administrarea zilnică orală sau intravenoasă a medicamentelor anti-TB, reduce semnificativ severitatea tulburărilor structurale și metabolice la nivelul ficatului (Kurunov Yu. N. și colab., 1982) . Într-o clinică tratament intravenos De 2 sau 3 ori pe săptămână este foarte eficient, reduce semnificativ numărul de reacții adverse (Borovinskaya T. A., 1983, Kononenko V. G., 1998). Cu toate acestea, introducerea acestei tehnici de chimioterapie în practica larg răspândită a instituțiilor antituberculoase este dificilă din cauza ordinului nr. 109 al Ministerului Sănătății al Federației Ruse din 21 martie 2003, care reglementează numirea a 4 sau mai mulți anti- Medicamente antituberculoase pe cale orală zilnic timp de 2 sau mai multe luni. Motivul este opinia general acceptată că discontinuitatea terapiei anti-TB duce la dezvoltarea rezistenței secundare la medicamente (SDR) a agentului patogen. Dar acest lucru nu a fost dovedit în cazul prescrierii POP-urilor intravenos de 2 sau 3 ori pe săptămână, când concentrațiile de medicamente în sânge sunt de câteva ori mai mari decât concentrația minimă inhibitorie a acestora, iar tratamentul este controlat.

Chimioterapia etiotropă singură, fără a afecta mecanismele procesului patologic, adesea nu permite realizarea rezultate bune tratament. S-au acumulat fapte convingătoare care mărturisesc suprimarea imunității la pacienții cu forme distructive de TL (Vasilyeva G. Yu., 2004), hepatită cronică B și C (Zmyzgova A. V., 2002). Modificările negative ale imunității atât în ​​tuberculoză, cât și în hepatită se manifestă printr-o scădere a numărului de celule T, o modificare a structurii subpopulației lor, în natura proliferativă a răspunsului limfocitelor T la mitogeni, cu încălcarea activității funcționale a monocite și un dezechilibru în sistemul de citokine (Royt A. și colab., 2000; Voronkova O. V. și colab., 2007; Lai C. K. și colab., 1997). Prezența imunosupresiei și contingența severității acesteia cu severitatea concomitentă patologie infecțioasă(tuberculoză pulmonară și hepatită virală) impune necesitatea găsirii unor mijloace eficiente de imunocorecție ca componentă importantă terapie. În prezent, una dintre domeniile promițătoare ale terapiei biologice în medicina clinică este utilizarea citokinelor, cum ar fi interferonul-α. Acțiunea sa ca inițiator al unei producții echilibrate de citokine proinflamatorii și antiinflamatorii a fost demonstrată mai devreme în tipuri variate patologie infecțioasă (Rakhmanova A. G. și colab., 1998; Malinovskaya V. V., 1999; Varfolomeeva S. R. și colab., 2003; Zein N. N., 1998). Este necesară dezvoltarea unei terapii universale care vizează autoreglarea organismului, care are un caracter de semnal, care se realizează prin alegerea dozelor de medicament, cât mai mici posibil, și a metodelor de administrare (Kolpakov M.A., 2001; Tolokonskaya N.P. și colab. ., 2007). Aceste argumente au servit la planificarea scopului și obiectivelor acestui studiu, care este dedicat problemelor importante de diagnostic, tratament și prognostic în patologia infecțioasă comorbidă.

Obiectiv. Pe baza studiului caracteristicilor diagnostice, a tiparelor, bineînțeles, a comparării regimurilor de tratament anti-tuberculoză și a stabilirii factorilor care afectează prognosticul, se dezvoltă o abordare terapeutică pentru gestionarea pacienților cu patologie infecțioasă combinată - tuberculoză pulmonară și hepatită cronică B și/sau C.

Obiectivele cercetării:

1. Determinarea frecvenței de detectare și a gamei de markeri diagnostici ai infecției cu VHB și VHC la pacienții din spitalele de tuberculoză cu termeni diferiți cursul tuberculozei pulmonare.
2. Pentru a identifica factorii medicali și sociali asociați cu o evoluție nefavorabilă a tuberculozei pulmonare (la pacienții cu hepatită virală cronică comparativ cu pacienții fără hepatită).
3. Pentru a determina relația dintre activitatea morfologică a proceselor patologice din ficat cu caracteristicile imunologice și răspunsul la terapia antituberculoză la pacienții cu patologie infecțioasă combinată.
4. Pentru a evalua starea sistemului monooxigenazei hepatice la pacienții cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată în timpul tratamentului intravenos intermitent, în comparație cu terapia antituberculoză tradițională zilnică.
5. Pentru a studia frecvența, momentul dezvoltării și spectrul rezistenței secundare la medicamente a mycobacterium tuberculosis la pacienții nou diagnosticați cu tuberculoză pulmonară care au primit chimioterapie intermitentă intravenoasă.
6. Să analizeze rezultatele tratamentului tuberculozei pulmonare la pacienții cu infecții mono și mixte, ținând cont de diferite regimuri de terapie (intravenoasă intermitentă și zilnică tradițională).
7. Dezvoltarea unei tactici terapeutice eficiente pentru managementul staționar al pacienților cu tuberculoză pulmonară în combinație cu hepatită virală cronică cu includerea reaferonului în terapia antituberculoză.
8. Pentru a evalua efectul terapiei cu interferon asupra caracteristicilor reacțiilor tisulare la pacienții cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și C concomitentă.

Noutate științifică. Pentru prima dată, au fost studiate modelele răspunsului pacientului la înfrângerea simultană a mai multor sisteme ale macroorganismului de către diverși agenți infecțioși, influența proceselor patologice de diferite etiologii unele asupra altora și asupra succesului tratamentului fiecăruia dintre ele a fost studiată. studiat.

Pentru prima dată, a fost determinat un profil de marker al hepatitei cronice transmise prin sânge la pacienții cu spitale de tuberculoză cu diferite perioade ale cursului LT. S-a demonstrat că tuberculoza pulmonară nou diagnosticată este asociată cu un risc relativ crescut de infecție cu HBV, iar curentul pe termen lung, inclusiv LT cronică, este asociat cu infecția cu HCV- și HCV + HBV.

Au fost stabiliți factorii asociați cu depistarea hepatitei virale cronice la pacienții cu TL. Au fost dezvăluite caracteristicile clinice ale cursului infecției mixte, precum și parametrii imunologici, morfologici, biochimici care afectează negativ prognosticul tuberculozei pulmonare. Se arată că prezența patologiei infecțioase combinate afectează negativ rezultatele tratamentului pacienților cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată.

S-a stabilit că pentru predicția și monitorizarea complicațiilor toxice ale chimioterapiei, pentru determinarea ratei proceselor metabolice în ficat al unui pacient cu tuberculoză pulmonară, metoda optimă de cercetare este un test antipirinic ușor de interpretat, simplu de efectuat. , atraumatic pentru pacient (Brevet de invenție „Metoda de determinare a antipirinei în salivă” Nr. 2004127706/15 din 16.09.2004).

S-a demonstrat pentru prima dată că activitatea sistemului monooxigenazei hepatice la pacienții cu tuberculoză pulmonară în timpul tratamentului zilnic cu medicamente antituberculoase scade în comparație cu pacienții care au primit chimioterapie intermitentă intravenoasă, ceea ce indică o natură mai agresivă a chimioterapiei zilnice LT în relație cu funcția metabolică a ficatului.

S-a stabilit că pentru pacienții cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și C concomitentă este de preferat o metodă de tratament extrem de eficientă, care previne apariția reacțiilor toxice - chimioterapia intravenoasă intermitentă de 2 ori pe săptămână.

Pentru prima dată, incidența rezistenței secundare la medicamente la pacienții tratați cu chimioterapie intermitentă intravenoasă a fost studiată în comparație cu grupul de tratament oral zilnic. S-a constatat că incidența LU secundară în grupurile de pacienți a fost aceeași, iar LU multiple cu tratament intermitent s-au dezvoltat mai puțin frecvent. În timpul chimioterapiei intermitente intravenoase, LU secundară a apărut mai lent decât în ​​cazul chimioterapiei intermitente intravenoase. consum zilnic medicamente pentru chimioterapie, în medie la 3 luni după începerea chimioterapiei.

A fost dezvoltat și aplicat un indicator al „densității dozei” de medicamente antituberculoase pentru a împărți în mod obiectiv pacienții în grupuri de tratament zilnic și intermitent și pentru a evalua imparțial rezultatele tratamentului TBC în ei. Acest indicator a făcut posibilă identificarea unui grup intermediar de pacienți „cu probleme”, regularitatea regimului de medicamente pentru care este afectată din diverse motive și analiza factorilor lor de prognostic nefavorabil pentru evoluția tuberculozei pulmonare.

Pentru prima dată pentru tratamentul pacienților cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și C concomitentă, a fost utilizat reaferon (interferon-α), administrat în doză de 3 milioane UI pe cale rectală în zilele terapiei antituberculoase intermitente intravenoase (Brevet). pentru inventie nr 2002131208/14 din 20.11.2002) . S-a demonstrat că în lotul de pacienți tratați cu reaferon au fost mai mulți pacienți care au realizat încetarea excreției bacteriene și închiderea cavității(cavităților) de carie în stadiul terapeutic și la o dată mai devreme decât în ​​grupul de comparație. S-a stabilit că tratamentul combinat cu reaferon în combinație cu chimioterapie intermitentă intravenoasă de 2 ori pe săptămână a dus la o scădere a timpului de recuperare a parametrilor hemogramei, la creșterea numărului de limfocite din sânge și a subclaselor acestora și la o scădere a manifestărilor de citoliză. si colestaza.

Pentru prima dată, au fost obținute semne morfologice ale acțiunii antiinflamatorii a reaferonului (când a fost inclus în terapia pacienților cu TL) atât direct în zona inflamației specifice, cât și în țesuturile pulmonare din jur.

Semnificație teoretică și practică. Rezultatele studiului ne permit să extindem ideile existente despre interacțiunea infecției mixte (TL + CG) în organismul pacientului, despre efectul virusurilor hepatotropice asupra evoluției, tratamentului și prognosticului tuberculozei pulmonare.

A fost dezvoltat un sistem de examinare a pacienților cu tuberculoză pulmonară, care face posibilă identificarea hepatitei virale cronice la aceștia în funcție de etiologia lor, activitatea biochimică și morfologică și, ținând cont de aceasta, planificarea măsurilor terapeutice.

Caracteristicile dezvăluite ale evoluției clinice a unei infecții combinate, caracterizate printr-o severitate slabă a simptomelor fiecărei boli separat, indicând o activitate insuficientă a reacțiilor metabolice și imune ale macroorganismului, determină căutarea unui diagnostic suplimentar și măsuri medicale care vizează vindecarea clinică completă a unui pacient de tuberculoză pulmonară în condiţiile persistenţei virusurilor.

Pentru a prezice evoluția și rezultatele tuberculozei pulmonare și hepatitei cronice B și C, precum și reacțiile adverse la pacienții cu TL, a fost propus un test antipirinic foarte simplu, neinvaziv, ușor de interpretat, care se efectuează în timp. în timpul terapiei antituberculoase.

Pentru a împărți în mod obiectiv pacienții în grupuri în funcție de regimul de tratament și pentru a evalua eficacitatea chimioterapiei, a fost propus un indicator al „densității dozei” de medicamente antituberculoase.

Utilizarea testului antipirinic și a indicatorului „densitate de doză”, împreună cu metodele tradiționale de cercetare clinică și de laborator, au făcut posibilă demonstrarea că chimioterapia intermitentă intravenoasă este de preferat la pacienții cu TL cu CG concomitent, ca metodă eficientă de tratament care previne reacții toxice în condițiile unui ficat compromis de virus.

Datele clinice, biochimice, imunologice și morfologice obținute indică eficacitatea terapeutică ridicată a reaferonului la pacienții cu TL cu hepatită cronică concomitentă și ne permit să-l recomandăm pentru aplicație practică.

Tactica dezvoltată de gestionare a pacienților cu infecție mixtă permite îmbunătățirea verificării diagnosticului de hepatită virală cronică în practica ftiziatrică cu 89%, pentru a crește eficacitatea tratamentului tuberculozei pulmonare: pentru a reduce timpul de încetare a excreției bacteriene cu 1,8 luni, închiderea cavităților - cu 1,4 luni.

Dispoziții pentru apărare:

1. O examinare imuno-biochimică cuprinzătoare a pacienților din spitalele TB din Novosibirsk face posibilă identificarea markerilor de diagnostic ai infecției cu VHB și VHC în 32-48% din cazuri. La pacienții cu tuberculoză pulmonară de lungă durată, riscurile relative de infecție cu HCV- și HCV + HBV sunt crescute, iar cei cu tuberculoză nou diagnosticată au un risc crescut de infecție cu HBV.
2. La pacienţii inadaptaţi social cu tuberculoză pulmonară, riscul relativ de depistare a hepatitei virale cronice este crescut. Combinația de tuberculoză pulmonară și hepatită cronică B și C se caracterizează prin: simptome predominant ușoare de intoxicație tuberculoasă fără reacție la temperatură; curs asimptomatic al hepatitei C niveluri ridicate ALT, AST și GGTP; o scădere de 2 ori a probabilității încetării precoce (până la 3 luni) a excreției bacteriene cu un risc relativ de a dezvolta rezistență la medicament la etambutol și kanamicina; o scădere de 2,3 ori a probabilității unui favorabil imagine cu raze X la externarea din spital. În absența semnelor clinice evidente de comorbiditate (TL + CG), rolul de metode suplimentare examinări (de laborator, morfologice), care sunt importante de luat în considerare în ansamblu pentru a dezvolta abordări optime de tratament și prognostic.
3. Factorii unei evoluţii nefavorabile a tuberculozei pulmonare la pacienţii cu comorbiditate sunt: ​​a) prezenţa CHC sau CHCV în comparaţie cu CHB; b) fibroza hepatica usoara fata de moderata sau severa; c) grad scăzut de activitate morfologică a hepatitei în comparație cu moderată sau ridicată; d) niveluri normale de ALT și AST comparativ cu niveluri crescute; e) neutrofilie severă în sinusoide și lipofuscinoza hepatocitelor în comparație cu absența sau severitatea ușoară a acestor parametri; e) nivelul tuturor limfocitelor este mai mic de 1000 per μl și nivelul CD4+ este mai mic de 400 de celule per μl în comparație cu nivelul lor mai mare.
4. Chimioterapia intravenoasă intermitentă are o serie de avantaje față de chimioterapia zilnică: a) închiderea mai frecventă a cavităților de carie, b) absența suprimării sistemului monooxigenază al ficatului și dezvoltarea rară a complicațiilor toxice, c) absența creșterii frecvența LU secundară și, în cazurile de apariție a acesteia, dezvoltarea la o dată ulterioară.
5. Rezultatele acțiunii imunomodulatoare a reaferonului în combinație cu chimioterapia intravenoasă intermitentă (de 2 ori pe săptămână) la pacienții cu tuberculoză cu hepatită virală cronică concomitentă sunt: manifestări morfologice specifice şi inflamație nespecificăîn țesutul pulmonar.

Aprobarea lucrării. Materialele tezei au fost prezentate și discutate la: 7th Russian Congress of TB Physicians "Tuberculosis Today" (Moscova, 2003), la Congresul Internațional al Societății Europene de Respirație (Glasgow, 2004), la conferinta Internationala„Dezvoltarea cooperării internaționale în domeniul studiului boli infecțioase„(Novosibirsk, 2004), la conferința internă științifico-practică a NNIIT (Novosibirsk, 2005), la reuniunea Consiliului Științific al NNIIT (24 iunie 2005), la congresul internațional al Societății Europene de Respirație (Copenhaga, 2005), la societatea regională a ftiziatricienilor (Copenhaga, 2005). Novosibirsk, 31 mai 2006), la congresul internațional al Societății Europene de Respirație (München, 2006), la a II-a conferință ruso-germană „Tuberculoza, SIDA, hepatită virală” (Tomsk, 2007), la conferința științifică și practică interregională aniversară „Asistența medicală modernă: probleme și perspective” (Novosibirsk, 2007).

Implementarea rezultatelor cercetării. Materialele disertației, concluziile și recomandările sale sunt utilizate în procesul educațional al Departamentului de Tuberculoză al Facultății de Studii Avansate și al Departamentului de Anatomie Patologică a Universității de Stat Medicale din Novosibirsk. Tactica dezvoltată de gestionare a pacienților cu infecție mixtă a fost introdusă în practica clinică a clinicilor Institutul de Cercetare Novosibirsk tuberculoză, Institutul de Cercetare de Ftiziopulmonologie din Sankt Petersburg, Institutul de Cercetare de Ftiziopulmonologie Ekaterinburg, Spitalul de specialitate pentru tuberculoză nr. 3 (Novosibirsk).

Volumul și structura disertației. Lucrarea constă dintr-o introducere, 4 capitole, inclusiv o trecere în revistă analitică a literaturii de specialitate, o descriere a metodelor de cercetare și a caracteristicilor pacienților, rezultatele propriilor cercetări și o discuție a rezultatelor, concluziilor, sfaturi practice. Teza este prezentată pe 232 de pagini de text dactilografiat, include 58 de tabele și 32 de figuri. Indexul bibliografic conține 120 de surse interne și 157 de surse străine.

Contribuția personală a autorului. Lucrarea a fost realizată pe baza clinicii Institutului de Cercetare a Tuberculozei din Novosibirsk (Director - Profesor V.A. Krasnov), la Departamentul de Anatomie Patologică a Universității Medicale de Stat din Novosibirsk (Șeful Departamentului - Academician al Academiei Ruse de Științe Medicale, profesor V.A. Shkurupiy), la Institutul de Imunologie Clinică a Filialei Siberiei a Academiei Ruse de Științe Medicale (Director - Academician al Academiei Ruse de Științe Medicale, profesor V.A. Kozlov), Spitalul Clinic de Copii nr. 3 din Novosibirsk (medic șef - candidat la științe medicale N.A. Nikiforova), Spitalul de tuberculoză nr. 3 din Novosibirsk (medic șef - E. I. Vitenkov).

Autorul a colectat, a procesat statistic și a analizat în mod independent toate datele obținute. Studiul clinic efectuat a fost aprobat de comitetul de etică local al Institutului de Cercetare a Tuberculozei din Novosibirsk din Rosmedtekhnologii.

Autorul își exprimă sincera recunoștință față de colegii săi din cercetarea comună: Profesor asociat al Departamentului de Anatomie Patologică, NSMU, MD. P.N. Filimonov, cap Laboratorul de Imunologie Clinică, IKI SB RAMS, MD, prof. V.S. Kozhevnikov, Cercetător, Laboratorul de Imunologie, NNIIT, Ph.D. V.V. Romanov, doctori ai laboratorului clinic și biochimic al NNIIT, dr. Yu.M. Kharlamova și N.S. Kizilova, cap otd. DIKB nr 3 dr. LA FEL DE. Pozdnyakov, angajați ai NNIIT și ai Spitalului de Tuberculoză nr. 3 din Novosibirsk. Autorul este recunoscător în mod deosebit profesorilor săi, Prof. IG. Ursov, prof. Yu.N. Kurunov și consultanți științifici - MD, prof. V.A. Krasnov, doctor în științe medicale, profesorul N.P. Tolokonskaia.

MATERIALE ȘI METODE DE CERCETARE

Caracteristicile pacienților incluși în studiu, conceptul de indicator „densitate de doză”. Un total de 566 de pacienți cu diferite forme de tuberculoză pulmonară au fost examinați în clinica NNIIT și în spitalul de tuberculoză nr. 3 din Novosibirsk în perioada 2000-2007.

Figura 1 prezintă schematic etapele studiului.

Poza 1. Schema de studiu

Structura cercetării. La prima etapă a studiului - soluția problemei coinfecției cauzate de agenții patogeni ai tuberculozei și hepatitei virale B și/sau C. Frecvența de detectare și spectrul markerilor de diagnostic ai infecției cu VHB și VHC au fost determinate la 188 de pacienți. care au fost admişi consecutiv la NNIIT în anii 2002-2003. . și la 154 de pacienți internați în Spitalul de Tuberculoză nr. 3 din Novosibirsk în perioada 2003-2004. cu perioade diferite ale cursului tuberculozei pulmonare. Pacienții cu TB bolnav pe termen lung au fost clasificați ca observarea dispensarului care în serviciul de ftiziatrie era de la 1 an sau mai mult.

Am studiat factorii medicali și sociali care determină o evoluție nefavorabilă a tuberculozei pulmonare (la pacienții cu hepatită virală cronică comparativ cu pacienții fără hepatită). La clinica NNIIT au fost examinați și observați prospectiv 224 de pacienți, dintre care 95 de pacienți nu au avut hepatită (grupul 1), 129 pacienți aveau hepatită cronică B și C (grupul 2): ​​B (CHB) - la 58 de pacienți, C (CHC). ) - în 29, B + C (CHC) - în 42. Pacienții cu CHB au fost mai în vârstă (36,3 ± 12,2 ani) decât cei cu CHC (26,6 ± 5,6 ani, p = 0,0003) și CHCV (29,7 ± 8,7 ani, p = 0,005). Vârsta medie a pacienților fără hepatită a fost de 30,9 ± 11,2 ani. Pacienții din grupul 1 au fost selectați prin numere aleatorii. Criterii de excludere: tuberculoză focală și fibro-cavernoasă, pneumonie cazeoasă, forme primare de tuberculoză, tuberculoză generalizată, vârsta pacienților sub 17 și peste 70 de ani.

În etapa a 2-a a studiului, la pacienții cu patologie infecțioasă combinată, a fost evaluată relația dintre activitatea morfologică a proceselor patologice din ficat și caracteristicile imunologice și răspunsul la terapia antituberculoză. În primele 2 săptămâni de spitalizare, 84 de pacienți cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și C concomitentă au suferit o biopsie hepatică prin puncție. La acești pacienți au fost determinate relații între parametrii clinici, biochimici, morfologici și imunologici. În plus, am comparat rezultatele examinării imunologice și ale tratamentului internat al acestor pacienți cu 49 de pacienți TB care nu au avut hepatită. Grupurile nu diferă în funcție de sex, vârstă, forme ale procesului de tuberculoză.

La a treia etapă a studiului - studiul reacției unui macro- și microorganism la diferite regimuri de terapie anti-tuberculoză. Starea sistemului monooxigenază al ficatului la pacienții cu LT nou diagnosticat în timpul terapiei intravenoase intermitente a fost evaluată în comparație cu aportul zilnic tradițional de medicamente antituberculoase. Testul antipirinic a fost studiat în primele 2 săptămâni de ședere la clinica Institutului de Cercetare a Tuberculozei și după 6 luni la 47 de pacienți din grupul de tratament intermitent (pe fondul terapiei intravenoase de 2 ori pe săptămână) și la 52 nou diagnosticați. pacienţii din grupul de tratament zilnic.

Am determinat frecvența și momentul dezvoltării, spectrul rezistenței secundare la medicamente (SDR) a Mycobacterium tuberculosis (MBT) la pacienții nou diagnosticați cu LT (inclusiv cei cu hepatită cronică concomitentă) care primesc chimioterapie intermitentă intravenoasă. Am analizat datele testului de sensibilitate la medicamente a micobacteriilor la 76 de pacienți - excretori bacterieni cu LT nou diagnosticat, care au fost internați pentru tratament la clinica Institutului de Cercetare a Tuberculozei Novosibirsk în perioada 2004-2005. Toți acești pacienți nu au primit terapie antituberculoză înainte de internarea în spital. Selecția pacienților din grupele de tratament zilnic și intermitent a fost efectuată aleatoriu. Perioada de urmărire pentru pacienți a fost de 5-14 luni. Chimioterapia intravenoasă intermitentă a fost prescrisă din primele zile de tratament la 38 de pacienți (grupul principal); aportul zilnic de medicamente anti-TB - 38 de pacienți care au alcătuit grupul de comparație. Au fost 11 pacienți cu CHB și/sau CHC concomitent cu tuberculoză în grupul principal și 8 în grupul de comparație. Termenii de observare a pacienților au variat de la 5 la 14 luni (pe toată durata șederii în spital).

În etapa a 4-a a studiului - analiza rezultatelor tratamentului tuberculozei pulmonare la pacienții cu infecție mono și mixtă, ținând cont de diferitele regimuri de chimioterapie (intravenoasă intermitentă și zilnică tradițională) și dezvoltarea optimă. tactici terapeutice. În tabelul statistic SPSS au fost introduse informații despre examinarea dinamică clinică, biochimică, radiologică, bacteriologică, serologică, biochimică, imunologică, morfologică a 224 de pacienți în dinamică în cursul tratamentului în spital. În urma analizei ulterioare a schemelor de tratament aplicate, s-a dovedit că nu toți pacienții au putut finaliza regimul de terapie antituberculoză în forma în care a fost prescris. Astfel, la unii pacienți s-a observat dezvoltarea reacțiilor adverse ireversibile sau severe la tratament, care au forțat eliminarea medicamentelor anti-TB pentru o perioadă de timp, urmată de o selecție treptată a medicamentelor și a dozelor. La un număr de alți pacienți în timpul tratamentului, a fost dezvăluit rezistenta la medicamente MBT, însoțit de semne clinice și radiologice de progresie a bolii, forțând să revizuiască schemele și regimurile de tratament. Am împărțit numărul de zile în care fiecare pacient a fost tratat cu medicamente anti-TB (numărul de doze) la numărul de zile de pat petrecute în clinică și am venit cu o măsură pe care am numit-o „densitatea dozei”. Acest lucru a făcut posibilă separarea unui grup de pacienți (X) din 224 de pacienți care nu au putut fi atribuiți nici grupului intermitent (de 2 ori pe săptămână), nici grupului de tratament zilnic.

Pacienții cu o „densitate de doză” de 0,22 până la 0,3 au fost repartizați în grupa A: 128 persoane (pe toată perioada de ședere în spital au urmat regimul de tratament de 2 ori pe săptămână); mai puțin de 0,22 și de la 0,31 la 0,6 - la grupa X: 45 de pacienți (schema de tratament a fost schimbată din motivele enumerate mai sus); de la 0,61 și mai mult - la grupa B: 51 de pacienți (luând medicamente de 5-7 ori pe săptămână). Pacienții care nu au finalizat cursul tratamentului internat (externați devreme pentru încălcarea regimului; ziua lor de pat a fost de la 8 zile la 3 luni) au fost excluși din analiza rezultatelor terapiei anti-TB.

Pentru a dezvolta o abordare terapeutică eficientă pentru managementul staționar al pacienților cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și C concomitentă, am evaluat rezultatele tratamentului cu reaferon-EC ca parte a chimioterapiei intermitente intravenoase complexe la 134 de pacienți cu TBC, la 92 (68,7% ) dintre aceștia - în combinație cu CG B și/sau C. Selecția pacienților din loturile de comparație a fost efectuată după criteriile unui studiu prospectiv de cohortă: 67 de persoane au primit reaferon și au alcătuit lotul I, iar 67 de pacienți de grupul II nu a primit reaferon. Cursul tratamentului cu reaferon a fost de 6 luni sau mai mult.

Pentru a identifica semnele efectului terapiei cu interferon asupra caracteristicilor reacțiilor tisulare în tuberculoza pulmonară, au fost selectați 34 de pacienți cu LT infiltrativă în faza de dezintegrare, care au fost supuși anterior unui curs preliminar de terapie PTP de 5-6 luni în combinație cu reaferon. , după care s-a efectuat tratament de rezecție chirurgicală. La momentul operației, la 25 de pacienți din acest grup, procesul pulmonar era reprezentat de tuberculoame, la 9 - de tuberculoză fibro-cavernoasă. Grupul de comparație a fost format din 35 de pacienți operați cu modificări similare la nivelul plămânilor (tuberculoame - la 25 de persoane, caverne fibroase - la 10 persoane), care au fost tratați în aceleași condiții, dar fără referon. La selectarea pacienților din grupul de comparație, am încercat să potrivim toți parametrii: sexul, vârsta, natura procesului de tuberculoză la momentul intervenție chirurgicală etiologia hepatitei virale cronice.

Obiectul studiului a fost materialul chirurgical al plămânilor. Bucăți de țesut din pereții cavernelor, capsule de focare și tuberculoame, zone nemodificate macroscopic, au fost supuse examinării microscopice, bronhia a fost examinată la locul intersecției sale de-a lungul marginii rezecției. Am folosit colorarea cu hematoxilină și eozină, picrofuchsin conform lui van Gieson în combinație cu fuchselin și colorația Ziehl-Nelsen pe MBT.

Pentru obiectivare caracteristici morfologicețesutul pulmonar la pacienții din loturile comparate, preparatele histologice au fost studiate fără nicio informație despre pacient în acel moment. Principalele compartimente structurale ale plămânilor au fost evaluate utilizând cea dezvoltată de noi împreună cu MD. Scheme P. N. Filimonov de morfometrie semicantitativă:

1. Zone încapsulate necroză cazeoasă(focale și tuberculoame)
1. Maturitatea capsulei: matur - 0 (predomină fibrocitele, aranjarea densă a fasciculelor de colagen fără infiltrare limfocitară, limfocitele doar în jurul capsulei sub formă de aglomerări mici rare), imature - 1 (predomină fibroblastele, fasciculele de colagen sunt laxe, edematoase, capsula este infiltrat difuz cu celule mononucleare)
2. Semne ale unei leziuni specifice a capsulei: nu - 0, da - 1 (zone de cazeoză ale structurilor capsulei)
3. Infiltrație de țesut inflamator în jurul capsulei: productiv minim - 0, productiv pronunțat - 1, exudativ - 2
2. Țesut pulmonar la distanță de focarele de inflamație specifică
1. Semne de bronșită cronică: niciuna - 0, remisiune - 1 (infiltrare focală mononucleară a țesutului peribronșic fără semne de epiteliotropism), exacerbare - 2 (natura difuză, adesea asemănătoare mufei, a infiltrației peribronșice, un amestec semnificativ de celule plasmatice și neutrofile). granulocite printre celulele infiltratului, semne de deteriorare a epiteliului bronșic, edem stromă)
2. Natura obstructivă a bronșitei: nu - 0, da - 1 (prezența exudatului mucos și/sau purulent în lumenul bronhiilor, epiteliocite descuamate)
3. Pneumonie focală: nu - 0, da - 1 (zone fără aer, exudat în lumenul alveolelor, infiltrație neutrofilă a septurilor interalveolare)
4. Pneumonie interstițial-desquamativă (îngroșarea focală sau difuză a septurilor interalveolare din cauza infiltrației de celule mononucleare, hiperplazie și descuamare a macrofagelor alveolare și alveolocitelor de tip 2 în lumenul alveolelor): nu - 0, minim - 1, moderat / sever - 2
3. Tuberculoza bronhiei: nu - 0, da - 1 (orice semne de cazeificare a peretelui bronșic cu afectarea epiteliului acestuia)
4. Pneumofibroză (depunerea excesivă de mase de colagen, proliferarea fibroblastelor cu diferite grade de maturitate)
1. Perivascular și peribronșic: nu sau minim - 0, moderat - 1, sever - 2
2. Interstițial (în afara conexiunii vizibile cu vasele și bronhiile): nu - 0, minim - 1, moderat / sever - 2.

Examinarea pacienților cu tuberculoză pulmonară. Informațiile despre toți pacienții incluși în studiu au fost introduse într-un tabel special. Acestea au acoperit datele pașapoartelor, anamneza, plângerile și semnele obiective ale bolii, comorbidități, complicațiile procesului de tuberculoză, rezultatele metodelor de laborator și ale altor metode de cercetare, natura tratamentului și rezultatele acestuia. dinamica simptome clinice bolile au fost evaluate pe baza datelor anamnezei și a rezultatelor examinărilor clinice zilnice ale pacienților examinați.

Examenul cu raze X a inclus o radiografie panoramică a toracelui în două proiecții, tomografie țintită a zonei de reacție inflamatorie a țesutului pulmonar, conform indicațiilor, tomografie digitală și tomografie computerizata organele toracice. Controlul cu raze X al dinamicii procesului de tuberculoză a fost efectuat lunar. Procesul tuberculos, care acoperă 3 sau mai multe segmente ale plămânilor, a fost considerat „obișnuit”.

Examenul bacteriologic a inclus culturi de spută pentru MBT și microscopie fluorescentă, care au fost efectuate de trei ori la internare și de două ori pe lună în timpul terapiei antituberculoase. La pacienții cu excreție bacteriană, testul de sensibilitate la medicament MBT a fost determinat pentru toate medicamentele antituberculoase (rândul 1 și 2) și acest studiu a fost repetat la fiecare 2 luni dacă excreția bacteriană a persistat în timpul chimioterapiei.

O astfel de monitorizare atentă a făcut posibilă identificarea rezistenței primare la medicamente și constatarea apariției rezistenței secundare la medicamente a MBT, stabilirea momentului de încetare a excreției bacteriene, persistența negativității sputei, evaluarea timpului de închidere a cavităților de carie și a dinamicii radiologice. în grupurile comparate.

Domeniul de aplicare al examinării pentru diagnosticul hepatitei virale. Hepatita la pacienți a fost detectată în timpul unei examinări speciale, care a inclus o anamneză, plângeri, o examinare obiectivă, un studiu al unui test de sânge biochimic, procedura cu ultrasunete a organelor abdominale, test imunosorbant legat de enzime, care a permis detectarea markerilor hepatitei B (HBsAg, aHBs, aHBcIgG, aHBcIgM, HBeAg, aHBeIgG), hepatitei C (aHCV total, aHCVIgM, aHCVcoreIgG, aHCVNS3G, aHCVNS3VNS4G, aHCVNS34) D (aHDV total), polimerază reacție în lanț sânge și țesut hepatic prelevate în timpul biopsiei prin puncție, studiu morfologic al specimenelor de biopsie hepatică.

Utilizarea frecventă a alcoolului în timpul colectării anamnezei a inclus indicații pentru consumul de băuturi alcoolice o dată pe săptămână sau mai des.

Studiile biochimice au fost efectuate pe un sistem de analiză automatizat Konelab 20, cu o capacitate de 200 de studii fotometrice pe oră. Am folosit truse biochimice Konelab și materiale de control de la Thermo Clinical Labsystems, Finlanda.

Dinamica indicatorilor cheie stare functionala ficatul a fost efectuat conform testului biochimic de sânge, care a fost efectuat la internarea în spital, iar apoi lunar. Au fost evaluate nivelul de bilirubină totală, legată și liberă, activitatea enzimelor hepatice marker (ALT, AST, GGTP, fosfatază alcalină), indicele de protrombină - PTI, fibrinogen, testul timolului.

Pacienții cu markeri ai hepatitei B și/sau C au fost supuși biopsiei hepatice prin puncție, inflamație și scleroză în preparate histologice au fost evaluați conform R.G.Knodell (1981), V.V.Serov, L.O. Severgina (1996).

Biopsia de puncție percutanată a ficatului a fost efectuată cu un ac Menghini sub anestezie în sala de operație. Materialul de puncție a fost trimis la laboratorul de patomorfologie. Fragmentele de țesut au fost fixate în formol neutru 10%, deshidratate în alcooli ascendenți și încorporate în parafină. În secțiuni colorate cu hematoxilină și eozină și conform lui van Gieson, activitatea modificărilor necroinflamatorii a fost determinată după principiile R.G. Knodell et al., conform schemei lui V.V. Serova, L.O. Severgina cu adăugarea unor parametri precum degenerescenta grasa hepatocite (0–3 puncte), prezența granulocitelor neutrofile în sinusoide (0–3 puncte), pericelulare (0–3 puncte) și fibroză pericentrală (0–3 puncte), corpi apoptotici perisinusoidal (0–2 puncte), plasmacitare tracturi portal de infiltrare (0–3 puncte).

Am folosit un test de antipirină îmbunătățit bazat pe B.B. Brodie şi colab.(1949) aşa cum a fost modificat de D. Davidsson, J. Mac Intyre (1956) (brevet de invenţie nr. 2004127706/15 din 16 septembrie 2004).

Metode imunologice cercetare. Examenul imunologic a inclus evaluarea cantitativă a limfocitelor și a subclaselor lor purtătoare de molecule CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD19+ utilizând anticorpi monoclonali marcați cu fluorocromi (FITC, ficoeritrină, proteină peridid-clorofilă) fabricați de Sorbent, MedBioSpesieinr (MedBioSpesie) și (STATELE UNITE ALE AMERICII). activitate functionala legătura monocite-macrofag a fost evaluată prin determinarea granulocitelor și monocitelor care au absorbit latexul marcat cu FITC, expresia moleculelor HLA-DR (Sorbent, Rusia) pe monocite; chemiluminiscența activă și spontană dependentă de lucigenină a neutrofilelor, conținutul de celule producând TNF.

Citometria a fost efectuată utilizând programul CellQuest (Becton Dickinson, SUA) pe un instrument FACSCallibur (Becton Dickinson, SUA). Aceste metode au fost efectuate așa cum este descris în instrucțiunile producătorului de anticorpi.

regimuri de terapie antituberculoză. Grupul de tratament intermitent a primit patru medicamente antituberculoase (ATD) de două ori pe săptămână: etambutol oral în doză de 20 mg/kg sau pirazinamidă 25 mg/kg, după 1 oră - streptomicina sau kanamicina intramusculară în doză de 16 mg/kg , și mai mult după 1 oră - izoniazidă 12 mg/kg intravenos, iar apoi rifampicină 7,5 mg/kg. A fost observată o secvență strictă de prescripție a medicamentelor, ținând cont de viteza de creare a concentrației maxime de medicamente în plămâni cu diferite metode de administrare a acestora.

Chimioterapia zilnică a fost efectuată în conformitate cu reglementările prevăzute în Ordinul nr. 109 din 21 martie 2003.

Pe fondul chimioterapiei timp de șase sau mai multe luni, dinamica procesului de tuberculoză a fost studiată folosind următoarele criterii: rata de încetare a excreției bacteriene și închiderea cavităților de degradare.

Metodologie tratament complex pacienți cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică concomitentă, inclusiv terapie intermitentă cu medicamente antituberculoase și reaferon. Pentru a crește eficacitatea managementului terapeutic al pacienților cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și C concomitentă, a fost utilizat interferon-α - reaferon-EC recombinant (Vector-Medica, Novosibirsk, Rusia) la o doză de 3 milioane UI de uscat. materie dizolvată în 50 ml ser fiziologic salin picurare rectal timp de 30 de minute după 15-20 de minute după administrarea intravenoasă a chimioterapiei de 2 ori pe săptămână, în zilele terapiei antituberculoase.

În medie, pacienții au primit reaferon timp de 6 luni în paralel cu terapia anti-tuberculoză intermitentă (brevet pentru invenție nr. 2002131208/14 din 20 noiembrie 2002).

Metode statistice cercetare. Prelucrarea statistică a rezultatelor studiului a fost efectuată conform metodelor standard folosind software-ul Microsoft Excel 2000, Statistica 6.0 și SPSS 12.0. În același timp, au fost determinați indicatori statistici precum media aritmetică, abaterea standard, eroarea standard a mediei. În condițiile distribuției normale (testul Kolmogorov–Smirnov), semnificația statistică a diferențelor (p) a fost determinată folosind testul t Student, χ Pearson, testul u Mann–Whitney și testul Wilcoxon. Dacă în tabelul 2 x 2 cel puțin una dintre frecvențele comparate a fost mai mică de 5, a fost folosit testul exact al lui Fisher pentru a obține valoarea nivelului de semnificație atins p.

Riscul relativ a fost calculat ca raportul de incidență între indivizii expuși și neexpuși la factori de risc. Odds ratio (OR) a fost definit ca raportul dintre șansele unui eveniment dintr-un grup și șansele unui eveniment din celălalt grup. Acuratețea statistică a estimării mărimii efectului observat a fost exprimată folosind un interval de încredere de 95% (IC 95%).

Probabilitatea rezultatului (încetarea bacterioexcreției sau închiderea cavităților) a fost evaluată prin metoda Kaplan-Meier (K-M) și compararea perechilor folosind un test de rang logaritmic. Datele din tabele sunt prezentate ca medie aritmetică ± eroarea standard a mediei. Diferențele au fost considerate semnificative statistic la p< 0,05.

REZULTATE SI DISCUTII

Combinația dintre tuberculoză pulmonară și hepatită virală cronică B și/sau C este problemă de actualitate medicament din cauza apariției frecvente, a lipsei de tactici dezvoltate pentru gestionarea și tratamentul acestor pacienți, lipsa cunoașterii prognosticului cursului și a rezultatelor tuberculozei pulmonare la pacienții cu hepatită cronică concomitentă.

Studiile autorilor individuali și propriile observații indică o incidență ridicată a infecțiilor cu VHB și VHC în rândul pacienților cu tuberculoză pulmonară. Cifrele pentru această rată de detecție variază semnificativ, ceea ce poate fi explicat prin diferențele în situația epidemică (în funcție de teritoriu și perioada de timp), volumul metodelor utilizate pentru diagnosticarea CG, precum și diferențele dintre contingentele de pacienți examinați.

Deci, Zaretsky B.V. (1997) și Kamelzhanova B.T. (2003) oferă informații despre pacienții cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată. În fruntea lor a fost infecția cu VHB.

La examinarea a 188 de pacienți cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată care au fost internați succesiv la NIIT în perioada 2002-2003 ( tuberculoza infiltrativa plămâni - 165 persoane, tuberculoză pulmonară diseminată - 19, pleurezie tuberculoasă - 4) s-a constatat că 60 de persoane (31,9%) au avut un rezultat pozitiv pentru unul sau mai mulți markeri ELISA ai infecțiilor VHB și VHC. Erau mult mai probabil să aibă infecție cu HCV și HBV + HCV decât în ​​studiile de mai sus (Tabelul 1).

În 2003-2004 154 de pacienți care au fost internați consecutiv la Spitalul de Tuberculoză nr. 3 din Novosibirsk au fost examinați pentru markeri ai infecției cu VHB și VHC. Dintre aceștia, 74 de pacienți (48%) au avut markeri. Bărbații au fost predominant infectați (65 de pacienți - 87,8%) cu exacerbarea formelor cronice de TBC, care au fost bolnavi de mult timp. Astfel, a fost observată exacerbarea procesului tuberculozei sub formă de tuberculoză diseminată la 7 persoane (9,5%), infiltrativă - la 15 (20,3%), fibros-cavernos TL - în 19 (25,7%), pneumonie cazeoasă (ca rezultat al tuberculozei fibro-cavernoase) - în 3 (4%), i.e. în total, au fost 44 (59,5%) astfel de pacienți bolnavi pe termen lung. Primii pacienți identificați cu tuberculoză diseminată au fost 7 (9,5%), cu infiltrativ - 23 (31%). Proporția pacienților cu diverse opțiuni hepatitele au fost aproximativ aceleași (Figura 2).

Tabelul 1. Frecvența de apariție a diferiților markeri ELISA ai infecției cu VHB și VHC la pacienții cu tuberculoză pulmonară conform diferiților autori (în %)

Au fost detectați următorii markeri: aHBcorIgM în 1 (1,35%), HBsAg în 8 (10,8%), aHBcorIgG în 48 (64,9%), HBeAg în 1 (1,35%) și HCVIgG în 50 (67,6) % și HCVIgM - la 22 (29,7%), adică cel mai des au fost întâlnite аHBcorIgG și аHCVIgG, iar la 22 din 50 de pacienți cu аHCVIgG (44%) a fost detectată aHCVIgM, ceea ce indică posibila activitate reproductivă a virusului HCV.

În grupul de pacienți care suferă de LT de mult timp (n = 44), proporția pacienților cu infecție cu VHC (43,2%) și VHB + VHC (43,2%) s-a dovedit a fi mare, iar proporția pacienților cu VHB infecția a fost de 13,6%. În lotul de pacienți cu LT nou diagnosticat (n = 30), ponderea persoanelor cu infecție VHB (63,3%) a predominat față de cele cu VHB (20%) și VHB + VHC (16,7%) (comparativ cu cei bolnavi de lungă durată). pacienți p = 0,0001,). Astfel, la pacienții infectați cu virus cu tuberculoză de lungă durată, în comparație cu cei nou identificați, riscurile relative de a avea infecție cu VHC (de 2,2 ori, IC 95% 1,8–2,5), HCV + HBV (de 2, 6 ori, 95% CI 2,1-3), în timp ce riscul relativ de infecție cu VHB, dimpotrivă, scade (de 4,6 ori, 95% CI 3,7-5,6). Acest lucru poate fi explicat prin faptul că pacienții care suferă de tuberculoză pentru o perioadă lungă de timp indică de 4,3 ori mai des o ședere în locurile de privare de libertate în trecut (p = 0,006). De asemenea, un anumit rol în acest proces poate fi jucat de o frecvență ridicată a formelor integrative de infecție cu VHB, care sunt greu de diagnosticat.

Identificarea factorilor care indică excluderea socială a pacienților cu tuberculoză pulmonară crește riscurile lor relative de depistare a hepatitei virale cronice B și C:

• absenta loc de munca permanent(p = 0,03);
• abuz de alcool (p = 0,009), fumat (p = 0,047), consum de droguri (p = 0,0005);
• ședere în locuri de privare de libertate în trecut (p = 0,0003);
• aderență slabă la terapia antituberculoză (p = 0,01).

Absența simptomelor clinice de tuberculoză pulmonară a fost detectată la 33 (34,7%) din 95 de pacienți din grupul 1 (cu tuberculoză pulmonară) și 53 (41,1%) din 129 de pacienți din grupul 2 (cu tuberculoză cronică concomitentă hepatite B și C) ( p > 0,05, χ2). Adică 38,4% dintre pacienți au indicat absența oricăror plângeri. Tuberculoza pulmonară a fost depistată atunci când au fost supuși unui examen fluorgrafic, cel mai adesea la cererea pentru un loc de muncă.

Cel mai adesea, pacienții din grupele 1 și 2 cu plângeri au fost tuse (62,9%) cu producție de spută - (50,4%), slăbiciune (45,1%), transpirație (41,1%), scădere în greutate, stare subfebrilă, dificultăți de respirație activitate fizica. Mai puțin frecvente au fost plângerile de febră până la un număr febril, durere cufăr la respirație și tuse, pierderea poftei de mâncare. Una dintre plângerile cel mai frecvent raportate de către pacienți a fost febra, o creștere a temperaturii corpului de la subfebril la numărul febril (50,9%), ceea ce a determinat pacienții să solicite ajutor medical. Această plângere a fost semnificativ mai puțin frecventă la pacienții cu hepatită: 58 din 129 comparativ cu 56 din 95 (p = 0,04, χ2).

Pacienții din loturile 1 și 2 au prezentat la fel de rar tulburări gastro-intestinale la internare: 6 din 95 din grupul 1 și 11 din 129 pacienți din grupul 2 (p = 0,7, χ2). Cele mai frecvente plângeri au fost greața, greutatea și durerea în hipocondrul drept, lipsa poftei de mâncare.

Evaluarea datelor fizice (atenuarea sunetului de percuție, respirație alterată, respirație șuierătoare peste plămâni) la internare nu a evidențiat diferențe semnificative la pacienții din loturile comparate. Nu au existat diferențe în parametrii testului general de sânge în loturile comparate, precum și frecvența excreției bacteriene, care a fost detectată în grupul 1 din 74 (77,9%) din 95 și în lotul de pacienți cu TL. în combinație cu hepatita cronică B și C - la 105 (81,4%) din 129 de pacienți (p = 0,4, χ2).

De remarcat este faptul că există un risc de 2,2 ori mai mare de rezistență la medicamente la etambutol (p< 0,05) и в 2,9 раза – к канамицину (р < 0,05) у пациентов с микст-инфекцией. Оказалось неприемлемым использовать эти весьма активные противотуберкулёзные препараты с наименьшим гепатотоксическим действием у больных с компрометированной вирусом печенью.

Prezența hepatitei a fost de 3 ori mai probabil să aibă niveluri crescute de ALT (p< 0,01), в 3,3 раза – АСТ (р < 0,001) и в 4,6 раза – ГГТП (р < 0,0001) в начале противотуберкулёзной терапии. Морфологическая активность гепатита (по шкале Knodell R. G., 1981) прямо коррелировала с уровнями АЛТ (r = 0,49, p = 0,000003), АСТ (r = 0,45, p = 0,00002) и ГГТП (r = 0,4, p = 0,00033).

Astfel, pacienții cu LT cu GC concomitent au avut mai multe șanse de a avea forme asimptomatice de hepatită cronică B și/sau C (91,5%), care se caracterizează prin absența oricăror simptome gastrointestinale, absența sau creșterea ușoară a activității ALT și AST (în 1,25 –2,45 ori). Ei nu au observat icter pe toată durata șederii în spital.

Cursul latent al hepatitei cronice duce adesea la subdiagnostic și subestimarea rolului leziunilor hepatice în tuberculoză. S-a dovedit că hepatita cronică afectează negativ procesul pulmonar: prezența hepatitei virale la pacienții cu tuberculoză pulmonară a redus de 2 ori probabilitatea unei încetări precoce (până la 3 luni) a excreției bacteriene și de 2,3 ori a redus probabilitatea unui x favorabil. -imagine cu raze la externarea din spital.

Biopsia hepatică prin puncție a fost efectuată la 84 de pacienți cu LT nou diagnosticat, cărora, la internarea în clinica NNIIT, s-a constatat: hepatită cronică B - 36 (42,9 %), C - 23 (27,4 %), B + C - 25 (29,8%) În lotul de comparație, au existat 49 de pacienți cu TL fără semne de hepatită.

S-au constatat trăsături morfologice ale hepatitei la pacienții cu tuberculoză pulmonară: detectarea mai frecventă a componentei reactive a inflamației - leucocite polimorfonucleare printre celulele infiltratului inflamator al tractului portal și parenchimului lobular; lipofuscinoza, predominant peri departamentele centrale cuișoare; pletora centro-pericentrală, uneori însoțită de atrofia trabeculelor hepatocitare ale părților centrale ale lobulilor; fibroza pericentrala. Toate aceste caracteristici indică, aparent, prezența unei încălcări pe termen lung a fluxului venos din ficat la pacienți și sunt, de asemenea, o reflectare morfologică a modificărilor asociate cu consumul mai frecvent de alcool și droguri de către pacienții din grupurile luate în considerare (pe utilizare frecventă alcoolul a fost indicat de jumătate dintre pacienții TL cu CG, consumul de droguri intravenos de 1/5 pacienți).

În toți parametrii evaluării semicantitative a modificărilor histologice la nivelul ficatului, indicatorii pentru CHC și CHCV i-au depășit pe cei pentru CHB. Este interesant de comparat modificări morfologice, care se numără printre așa-numiții „markeri morfologici” ai etiologiei CG. Triada de semne caracteristice CHC (degenerarea grasă a hepatocitelor, foliculilor limfoizi, afectarea căile biliare), a fost semnificativ mai puțin frecventă la pacienții cu CHB. Prezența a două virusuri (B + C) a dus la o deteriorare crescută a ficatului (tabelul 2). Datele noastre indică, de asemenea, un stadiu mai pronunțat de cronicitate (fibroză) la momentul studiului la pacienții cu CHC și CHCV, ceea ce ne permite să considerăm acest grup de pacienți din instituțiile antituberculoase ca un grup. risc crescut dezvoltarea reacțiilor hepatotoxice în timpul terapiei antituberculoase.

Masa 2. Rezultatele unei evaluări semi-cantitative* a parametrilor patomorfologici ai probelor de biopsie hepatică la pacienții cu hepatită virală

Note: * - conform Serov V.V. și Severgina L.O. (1996, cu adag.);

** - testul Mann-Whitney; # – diferențe semnificative statistic (p< 0,05)

Adesea, severitatea modificărilor morfologice identificate nu corespundea unui tablou biochimic și clinic favorabil, dar a făcut posibilă stabilirea activității inflamației și stadiul fibrozei hepatice, pentru a clarifica diagnosticul de CG la pacienții cu TL.

În momentul efectuării unei biopsii hepatice prin puncție la pacienții cu toate tipurile de hepatită, a predominat gradul de activitate morfologică a inflamației - la 49 de persoane (58,3%) și moderat - la 35 (41,7%) (conform lui V.V. Serov, L. O. Severgina). , 1996). În același timp, distribuția nivelurilor de activitate în rândul hepatitei a fost inegală (Figura 3), la CHB activitatea a fost statistic semnificativ mai mică decât la CHC și CHCV (p = 0,0001, χ2).

S-a dovedit că o creștere a gradului de activitate morfologică a hepatitei (CHC + CHCV în total) duce la o scădere a termenului mediu de încetare a excreției bacteriene: cu activitate de 2-3 puncte conform V. V. Serov, 3,4 luni ( 95% CI 2,5–4,3), și cu o activitate de 1 punct - 7,4 luni (95% CI 4-10,8, p = 0,014, analiza Kaplan-Meier).

Cu CHC + CHCV și prezența fibrozei severe (3-4 puncte conform lui Ishak), excreția bacteriană s-a oprit la toți cei 14 pacienți, iar cu fibroză ușoară (1-2 puncte), doar la 18 din 25 (p = 0, 08, χ2).

S-a stabilit o relație între markerii citolizei hepatice și eficacitatea tratamentului tuberculozei: excreția bacteriană s-a oprit cu un nivel crescut de ALT la 23 din 24 de pacienți (TL + CG), iar cu normal - la 9 din 15 (p = 0,016). ,) ; cavitățile s-au închis (terapeutic) cu un nivel de ALT crescut la 23 din 24 de pacienți (TL + CG), și cu unul normal la 11 din 20 (p = 0,0045,). O tendință similară a fost găsită pentru AST. Astfel, când inițial mai mult rate mari activitatea biochimică a hepatitei, răspunsul la tratamentul procesului de tuberculoză a fost mai mare.

Absența sau severitatea slabă a manifestărilor morfologice și biochimice ale CG, i.e. tipul hiporegenerativ de răspuns al macroorganismului la o infecție virală, indică eșecul mecanismelor de adaptare și imunitate, ceea ce nu permite pacientului să atingă un nivel complet. cura clinica tuberculoza pulmonara.

Cu neutrofilie ușoară a sinusoidelor, doar 2 pacienți din 44 nu aveau cavități închise, iar cu neutrofilie semnificativă, 10 din 34 (p = 0,007, χ2). Neutrofilia sinusoidă reflectă atât nivelul total de neutrofile din sânge, cât și severitatea componentei reactive a hepatitei și poate fi asociată în mare măsură cu boala alcoolica ficat. Datele sugerează că, cu o componentă reactivă mai pronunțată a hepatitei, regenerarea plămânilor este afectată: cavitățile de degradare se închid mai des în prezența unui nivel minim de neutrofilie sinusoidală comparativ cu unul semnificativ (OR 8,8; 95% CI 1,8–43,5) .

Pe exemplul pacienților cu tuberculoză pulmonară cu CHC și CHCV concomitent, s-a constatat că în prezența lipofuscinozei severe a hepatocitelor, cavitățile nu s-au închis la 3 din 5 pacienți, în timp ce în cazul lipofuscinozei ușoare sau a absenței acesteia, numai în 5 din 41 ( p = 0,042, χ2). Lipofuscinoza severă a hepatocitelor poate deveni, de asemenea, un marker al unui risc crescut de reținere a excreției bacililor: în prezența acestui parametru, excreția bacteriană a încetat la 1 pacient din 4, iar în absența acestui parametru, la 31 din 35 (p. = 0,015, χ2), adică neutrofilia sinusoidă severă și lipofuscinoza hepatocitară sunt factori negativi care afectează negativ prognosticul tuberculozei pulmonare.

La persoanele fără hepatită nu s-au găsit diferențe semnificative în probabilitatea de a obține rezultatul TL (închiderea cavităților) între cele două grupuri cu niveluri diferite de limfocite sanguine CD4+, în timp ce la pacienții cu hepatită cronică concomitentă (perioada de închidere a cavităților). într-o perioadă de cel mult 6 luni, închiderea prin mijloace terapeutice) au existat astfel de diferențe: la un nivel CD4+ (la internare) mai mic de 400 de celule, perioada medie de închidere a cavității a fost de 5,4 luni (95% CI 4,7–6,1). ), și la un nivel de peste 400 de celule, 3,6 luni (95% CI 3–4,1, p = 0,013, K–M). Același model a fost găsit pentru numărul total de limfocite mai mic de 1000/mcL la pacienții cu hepatită cronică concomitentă: timpul median de închidere a fost de 5,6 luni (95% CI 4,9–6,3), în timp ce la indivizii cu un număr mai mare de limfocite, durata a fost de 3,6 luni. (95% CI 3–4,1, p = 0,01, K–M). La calcularea termenilor de închidere a cavităților din plămâni prin mijloace terapeutice la toți pacienții (inclusiv cei fără CG), s-a constatat, de asemenea, că la un nivel total de limfocite mai mic de 1000 per µl, termenii de închidere a cavităților au fost prelungiți cu aproape 2 luni în comparație cu pacienții la care nivelul limfocitelor a depășit 1000 per µL (6,9 luni, 95% CI 5,6–8,1 și 5,1 luni, 95% CI 4,3–5,9, p = 0,036, K–M). Rezultatele obținute indică faptul că la persoanele cu limfopenie absolută și CD4+ (asociată, după cum se poate presupune, cu prezența infecțiilor hepatotrope și a altor infecții virale, subpondere, consum de droguri etc.), procesele de reparare a plămânilor sunt în mod clar încetinite.

S-a demonstrat că la pacienții cu TL în combinație cu CG, se observă o evoluție nefavorabilă a tuberculozei cu:

• prezența CHC sau CHV în comparație cu prezența CHB;
• grad scăzut de activitate morfologică a hepatitei în comparație cu moderată sau ridicată;

• fibroza hepatica usoara comparativ cu moderata sau severa;
• niveluri normale ALT și AST în comparație cu valori crescute;
• neutrofilie severă în sinusoidele ficatului în comparație cu una mică;
• lipofuscinoza pronunțată a hepatocitelor în comparație cu slabă sau absentă;
• nivelul numărului total de limfocite este mai mic de 1000 per μl și nivelul CD4+ este mai mic de 400 de celule per μl în comparație cu nivelul lor ridicat.

Semnele enumerate mai sus trebuie luate în considerare la alegerea tacticii de gestionare și tratare a pacienților cu LT cu hepatită cronică concomitentă. Aceste probleme sunt acute pentru ftiziologii practici, deoarece nu sunt studiate și necesită o discuție specială. Se știe că medicamentele antituberculoase provoacă reacții adverse, dintre care cele mai grave ca severitate și consecinte posibile includ neuro- și hepatotoxice. Potrivit lui Mishin M. Yu și colab. (2004) în cursul chimioterapiei combinate există o încălcare a fondului metabolic general (homeostazia) al corpului, activitatea principalelor organe ale sistemului de detoxifiere - ficatul și rinichii. Funcția hepatică afectată în timpul tratamentului cu medicamente anti-TB se datorează faptului că multe medicamente sunt metabolizate în ea, iar acest lucru provoacă hepatotoxicitatea acestora. efecte toxice, caracterizată printr-o încălcare a funcțiilor antitoxice, proteine-sintetice ale ficatului, o creștere reversibilă a enzimelor indicator - ALT, AST, GGTP, fosfatază alcalină, total și bilirubina directă. S-a dovedit că un test antipirinic foarte simplu, neinvaziv, ușor de interpretat, efectuat în dinamică în timpul terapiei antituberculoase, face posibilă prezicerea dezvoltării reacțiilor adverse la pacienții cu TBC.

Conform datelor testului antipirină, s-a observat o scădere semnificativă statistic a activității MOS hepatice (o creștere a timpului de înjumătățire al antipirinei (p = 0,001), o scădere a constantei de eliminare (p = 0,001)) la pacienții cu LT. în timpul terapiei zilnice anti-TB (n = 52) comparativ cu grupul de pacienți cu tratament intermitent (n = 47). Incidența reacțiilor adverse în grupul de tratament zilnic a fost și ea semnificativ mai mare, predominând reacțiile toxice, necesitând eliminarea chimioterapiei și terapie patogenetică de lungă durată (de la 2 săptămâni la 3 luni) (OR 4,3, IC 95% 1,8–10,5). ) (Tabelul 3).

Tabelul 3 Caracteristicile reacțiilor adverse la pacienții din grupurile comparate pe fondul terapiei antituberculoase

În grupul de tratament intermitent, au fost observate predominant reacții alergice, care au fost oprite rapid prin numirea medicamentelor desensibilizante (1-2 zile).

Tabelul 4 prezintă date care indică o creștere a nivelului markerilor biochimici ai citolizei și colestazei la pacienții pe fondul chimioterapiei zilnice, spre deosebire de grupul de tratament intermitent.

Toate aceste fapte indică cel mai important avantaj al tehnicii de chimioterapie intravenoasă intermitentă - toleranța sa mai bună datorită unei încărcături reduse de medicament pe corpul pacientului. Această abordare a tratamentului TL este cea mai inofensivă dintre cele existente în prezent, deoarece nu afectează activitatea sistemului monooxigenază al ficatului, nu provoacă manifestări de citoliză și colestază la pacient. Metoda chimioterapiei intravenoase intermitente trebuie recomandată în tratamentul pacienților cu tuberculoză pulmonară în asociere cu hepatită cronică ca economisire și prevenire a efectelor toxice într-un ficat compromis.

La pacienții cu LT cu hepatită cronică concomitentă cu niveluri „normale” de ALT și AST, rata de inactivare a antipirinei a fost mai mare decât la pacienții cu niveluri ridicate de markeri de citoliză și nu s-a modificat în timpul tratamentului antituberculos. Poate unul dintre motivele pentru nivelurile „normale” de ALT și AST la pacienții cu hepatită cronică este capacitatea determinată genetic de a inactiva rapid xenobioticele, inclusiv acești markeri biochimici. Rata metabolică ridicată la acești pacienți pare să fie responsabilă pentru nivelurile normale (scăzute) de ALT și AST. O atenție deosebită trebuie acordată acestor pacienți, deoarece au aceeași frecvență a reacțiilor adverse la chimioterapie ca și la pacienții cu CG care au niveluri crescute de ALT și AST (reacțiile adverse au apărut la 3 din 11 pacienți cu niveluri normale de ALT) și AST. și la 3 din 12 pacienți cu valori crescute ale acestor markeri biochimici (p = 1,0, TTP)), și o rată mare de inactivare a medicamentelor chimioterapice poate duce la eșecuri în tratamentul LT, la dezvoltarea micobacteriilor VLU. .

Tabelul 4 Parametrii biochimici ai sângelui la pacienții din grupurile comparate

la internare în spital şi după 3 luni de antituberculoză

Note: * - compararea diferențelor a fost efectuată folosind testul Wilcoxon pereche

# - diferențe semnificative statistic față de valorile de bază (p< 0,05)

În ultimii ani, cercetătorii au subliniat că valoarea serice a ALT nu se corelează cu severitatea bolii hepatice și în sine are o valoare prognostică mică (Kaplan M. M., 2002). Cu toate că nivel inalt ALT este de obicei asociată cu leziuni semnificative ale hepatocitelor, iar o valoare scăzută a ALT nu indică întotdeauna o boală hepatică ușoară. Studiile au arătat că 1-29% dintre pacienții cu infecție cu VHC și niveluri normale de ALT prezintă fibroză în stadiul 3-4 conform datelor biopsiei (Bacon B. R., 2002). Shiffman şi colab. (2000) au evidențiat leziuni hepatice avansate (fibroză/ciroză de legătură) la 11,4% dintre pacienții cu activitate normală a ALT, iar modificări inflamatorii ale tractului portal în alți 25,7%. Una dintre explicațiile pentru acest fenomen, în opinia noastră, poate fi inactivarea accelerată a ALT și AST de către sistemul de monooxigenaze „metabolizatori rapidi”.

Astfel, este dificil de supraestimat importanța testului antipirinic, care face posibilă determinarea ratei metabolice la un pacient cu o combinație de LT și CG în timpul tratamentului cu medicamente toxice anti-TB, când în spatele se pot ascunde leziuni hepatice grave. valoarea normală a ALT și AST.

La pacienții cu activitate moderată a hepatitei cronice, în comparație cu pacienții cu activitate inflamatorie minimă (conform rezultatelor biopsiei hepatice), în cursul terapiei antituberculoase, o tendință de inhibare a ratei de inactivare a antipirinei, la o scădere. în ficat a fost dezvăluită activitatea MOS (Tabelul 5). Acest lucru nu a afectat incidența reacțiilor adverse la acești pacienți, deoarece majoritatea dintre ei (7 din 9) au fost tratați conform metodei terapiei intermitente. Reacțiile adverse au apărut la 3 pacienți cu activitate CG minimă și la 3 pacienți cu activitate CG moderată (p = 0,9, TTF).

Tabelul 5 Principalii parametri farmacocinetici ai testului antipirinic la pacienții cu tuberculoză pulmonară cu activitate hepatită minimă și moderată la momentul inițial și în timpul terapiei antituberculoase

Notă: * - Testul u Mann-Whitney

Reacțiile adverse au fost diagnosticate la 32 din 76 (42,1%) pacienți cu LT fără hepatită și la 6 din 23 (26,1%) pacienți cu hepatită cronică concomitentă (р = 0,26, χ2).

Regimurile intermitente (intermitente) de administrare a medicamentelor antituberculoase se crede că conduc la dezvoltarea rezistenței secundare la medicamente (SDR) în Mycobacterium tuberculosis. Cu toate acestea, această problemă nu este închisă: există studii despre cursuri scurte de chimioterapie intermitentă care infirmă opinia de mai sus. Pentru a studia incidența și spectrul VLU al mycobacterium tuberculosis la pacienții nou diagnosticați cu TL care primesc chimioterapie intermitentă intravenoasă în comparație cu pacienții similari din grupul de tratament zilnic, a fost întreprins un studiu bacteriologic pe 76 de pacienți-bacterio-excretori, dintre care 38. aparțineau grupului de tratament zilnic și 38 grupului de tratament intermitent.tratament.

Ca urmare a chimioterapiei, excreția bacteriană s-a oprit la 36 (94,7%) pacienți din grupul principal și la 34 (89,5%) din grupul de comparație după o medie de 3,17 ± 0,4 și, respectiv, 2,7 ± 0,5 luni (p = 0,17, testul u Mann-Whitney). Excreția bacteriană la momentul externării din spital a rămas la 2 pacienți din lotul principal și la 4 pacienți din lotul de comparație.

În cursul chimioterapiei intravenoase intermitente, VLU a apărut la 5 (13,2%) pacienți, dintre care unul a avut rezistență la mai multe medicamente. În grupul de tratament zilnic, VLU sa dezvoltat la 4 persoane (10,5%), dintre care MDR sa dezvoltat la 3. Durata medie a apariției VLU a fost de 3 ± 0,3 și, respectiv, 2 ± 0 luni (p = 0,03, testul u Mann-Whitney).

Astfel, incidența VLU în cazul chimioterapiei intermitente intravenoase este aceeași ca și în cazul medicamentelor orale zilnice anti-TB, dar rezistența secundară la multidrog se dezvoltă mai rar. În timpul chimioterapiei intravenoase intermitente, VLU apare mai lent decât în ​​cazul chimioterapiei zilnice.

Am evaluat pozitiv faptul că nu a fost detectat niciun VLU la rifampicină în grupul de tratament intermitent (cu excepția unui pacient cu rezistență secundară la multimedicamente), deoarece se știe că rezistența la medicament la acest medicament duce la o creștere semnificativă a numărului de eșecuri ale tratamentului și recidive ale procesului, chiar și cu regimuri standard de chimioterapie cu 3 sau 4 medicamente (Espinal M. A., 2000). Experții OMS subliniază că rifampicina este o componentă cheie a chimioterapiei moderne pentru tuberculoză și cel mai important medicament într-un regim pe termen scurt (Toman, 2004). În grupul de tratament zilnic, a fost observată rezistență secundară la multimedicamente la 3 pacienți și la 1 pacient, rezistență la medicament la rifampicină, rifabutină și protionamidă. Pe baza acestor rezultate, s-a ajuns la concluzia că administrarea intravenoasă a rifampicinei evită dezvoltarea VLU la acest medicament, care asigură un efect sterilizant al chimioterapiei la pacienții cu tuberculoză.

Cu ajutorul indicatorului „densitatea dozei” a medicamentelor antituberculoase, a fost efectuată o împărțire obiectivă a pacienților în grupuri de tratament intermitent (A) și zilnic (B) pentru a evalua rezultatele tratamentului cu LT la aceștia. Acest indicator a făcut posibilă identificarea unui grup intermediar de pacienți cu un regim variabil de terapie (grupul X) și analiza factorilor lor de prognostic nefavorabil pentru evoluția tuberculozei pulmonare.

Astfel, în lotul X au fost mai mulți pacienți cu boală pulmonară bilaterală diseminată (p = 0,02, TTF), cu manifestări clinice de tuberculoză: debut acut al bolii (p = 0,036), lipsa poftei de mâncare (p = 0,08, TTF), auscultator - râs umed și uscat peste plămâni (p = 0,069,), aproape jumătate dintre pacienți au izolat MBT cu rezistență la multidrog (p = 0,07, TTF). Când au analizat indicatorii eficacității chimioterapiei, ei au observat o scădere a ratei de încetare a excreției bacteriene (p = 0,005, K–M) și închiderea cavităților de carie (p = 0,047, K–M) în comparație cu pacienții din grupuri de tratament intermitent și zilnic.

Pacienții din celelalte două grupuri (A și B) au avut un tablou clinic similar al tuberculozei pulmonare și aproximativ aceeași rată de încetare a excreției bacteriene și de închidere a cavităților de carie. Cu toate acestea, au existat mai mulți pacienți în grupul de tratament intermitent care au avut închiderea completă a cavității decât în ​​grupul de tratament zilnic (p = 0,012, χ2) (Tabelul 6).

Tabelul 6Închiderea cavităților de carie la pacienți din diferite grupuri

Odată cu creșterea „densității dozei”, a fost observată o creștere a frecvenței dezvoltării și a severității reacțiilor toxice (p = 0,0001, TTF) (Tabelul 7). Nu a existat o corelație între dezvoltarea reacțiilor toxice și prezența hepatitei cronice concomitente (p = 0,78, χ2). La pacienții cu reacții toxice, eficacitatea terapiei antituberculoase a fost mai slabă în comparație cu pacienții fără reacții toxice: o creștere a timpului de închidere a cavităților de carie la pacienții din grupul B și grupul X a fost găsită în comparație cu grupul A (p = 0,059, K–M) și o creștere a timpului de încetare a excreției bacteriene la pacienții din grupul X în comparație cu grupurile A și B (p = 0,04, K–M). Acest lucru nu a fost observat la pacienții fără reacții toxice din loturile comparate. Datorită faptului că la majoritatea pacienților s-au dezvoltat reacții toxice în primele 10-14 zile de spitalizare (32 din 40 de pacienți), cea mai bună metodă de prevenire a dezvoltării reacțiilor toxice a fost metoda intermitentă de administrare a medicamentelor anti-TB din primele zile de tratament.

Tabelul 7 Tolerabilitatea terapiei antituberculoase la pacienții din diferite grupuri

Notă: * – χ2 al lui Pearson; # – diferențe semnificative statistic (p< 0,05)

Pentru a dezvolta o strategie eficientă de management pentru pacienții cu TB cu hepatită B și C concomitentă, examinare cuprinzătoareși evaluarea eficacității tratamentului lor cu reaferon (interferon-), administrat la o doză de 3 milioane UI picurare rectală în zilele terapiei antituberculoze intermitente intravenoase (de 2 ori pe săptămână).

În lotul de pacienți tratați cu reaferon (Grupa I), au fost mai mulți pacienți care au realizat încetarea excreției bacteriene în stadiul terapeutic și într-un timp mai devreme față de lotul II (mai devreme cu 1,8 luni, p = 0,02). La analizarea ratei de încetare a excreției bacteriene prin mijloace terapeutice în rândul pacienților cu hepatită cronică concomitentă, diferențele dintre grupuri s-au dovedit a fi, de asemenea, semnificative statistic. În lotul I, din 46 de pacienți cu tuberculoză pulmonară, MBT+, cu CG B și/sau C concomitent, excreția bacteriană s-a oprit în timpul șederii în spital la 43 (93,5%). În lotul II, din 37 de pacienți cu TL, MBT+, cu CG B și/sau C concomitent, excreția bacteriană s-a oprit în timpul spitalizării la 27 (73,0 %). Excreția bacteriană nu s-a oprit (cazuri cenzurate) la 3 (6,5%) și, respectiv, 10 (27,0%) pacienți cu CG concomitent (p = 0,01, TTF).

53 de pacienți din grupa I și 59 de pacienți din grupul II au prezentat carii. Pe perioada șederii și tratamentului la clinica NNIIT, cavitățile cariilor au fost închise terapeutic la 47 de pacienți din lotul I în medie după 5,2 ± 0,4 luni, în timp ce în lotul II - la 42 de pacienți în medie după 6,6 ± 0,5 luni. Au fost 6 (11,3%) cazuri cenzurate (adică cei care nu au ajuns la închiderea cavităților de carie pe toată durata șederii în spital) în lotul I (11,3%), în lotul II - 17 (28,8%). Pentru pacienții TL cu hepatită cronică concomitentă tratați cu reaferon, închiderea mai devreme a cavității (cavităților) de carie este caracteristică în comparație cu grupul de pacienți netratați cu reaferon (mai devreme cu 1,4 luni, p = 0,045). În grupul I, din 44 de pacienți LT cu CG B și/sau C concomitent, închiderea completă a cariei a avut loc în timpul șederii lor în spital la 38 (86,4%). În lotul II, din 35 de pacienți cu TL cu CG B și/sau C concomitent, cavitățile de carie s-au închis complet în timpul șederii lor în spital la 24 (68,6%). Cavitățile nu s-au închis (cazuri cenzurate) la 6 (13,6%) și, respectiv, 11 (31,4%) pacienți (p = 0,05, TTF).

În timpul tratamentului cu reaferon, a fost observată o scădere a markerilor de citoliză și colestază (Figura 4), ceea ce nu a fost observat în grupul de comparație (Figura 5).

Notă: # – diferențe semnificative statistic (p< 0,05)

Terapia cu reaferon la pacienți a contribuit la o normalizare mai timpurie a parametrilor hemogramei în comparație cu pacienții din grupul II (p = 0,048, K–M).

La 45 de pacienți din grupa I și la 37 de pacienți din grupa II cu infecție mixtă, a fost efectuat un examen imunologic la momentul inițial și după 4 luni de tratament, care a inclus o evaluare cantitativă a limfocitelor și a subclaselor acestora purtătoare de CD3+, CD4+, CD8+, CD16+, Molecule CD19+ (tabelul opt).

La pacienții din grupa I, în timpul tratamentului cu reaferon, s-a observat o creștere a conținutului de limfocite și subclasele lor CD3+, CD4+, CD8+, CD19+. În lotul de comparație (grupul II) în cursul terapiei antituberculoase, nr schimbare semnificativă numărul de limfocite și subclasele lor, cu excepția unei creșteri a conținutului de limfocite CD8 +. Adică, îmbunătățirea clinică și biochimică s-a corelat cu o creștere a conținutului de celule sanguine imunocompetente la pacienți în timpul tratamentului cu reaferon.

Unii pacienți din grupul reaferon (n = 34) și din grupul de comparație (n = 35) au suferit operații de rezecție după 5-6 luni de terapie antituberculoză. Materialul chirurgical al plămânilor a fost supus examenului histologic, precodificare, astfel încât medicul anatomopatolog să nu dețină informații despre pacient în momentul microscopiei. Rezultatele morfometriei au fost prezentate ca scoruri și au fost folosite tabele de contingență pentru a le evalua cu calculul criteriului 2 (sau testul exact al lui Fisher). Rezultatele obţinute sunt prezentate în tabelele 9 şi 10.

Tabelul 8 Conținutul principalelor subpopulații de limfocite din sângele pacienților din grupele I și II la momentul inițial și după 4 luni de terapie

Notă: * - test Wilcoxon pereche pentru grupa I; ** - test Wilcoxon pereche pentru grupa II; # - diferențe semnificative statistic față de valorile de bază (p< 0,05)

Tabelul 9 Evaluarea examinării microscopice a țesutului pulmonar rezecat în sine în locul unei leziuni specifice la pacienții din grupurile comparate

< 0,05)

Tabelul 10 Evaluarea examinării microscopice a țesutului pulmonar rezecat în afara locului unei leziuni specifice la pacienți

grupuri comparate

Notă: * – χ2 al lui Pearson; ** - TTF; # – diferențe semnificative statistic (p< 0,05)

La pacienții din grupul reaferon, s-a găsit mai des o capsulă matură a focarului de tuberculoză, s-a observat o severitate mai mică a inflamației în jurul capsulei, iar manifestările de bronșită cronică, obstrucția bronșică și tuberculoza bronșică de la locul de separare au fost mai puțin frecvente la țesutul pulmonar din jur decât în ​​grupul de comparație. Rezultatele morfologice obținute indică faptul că utilizarea reaferonului împreună cu chimioterapia intravenoasă intermitentă la pacienții cu tuberculoză este însoțită de o scădere a manifestării inflamației atât direct în focarul tuberculozei, cât și la distanță.

Datele clinice, biochimice, imunologice și morfologice de mai sus demonstrează eficacitatea terapeutică ridicată și toleranța bună a reaferonului la pacienții cu tuberculoză pulmonară cu hepatită virală cronică concomitentă și ne permit să-l recomandăm pentru utilizare practică.

CONCLUZII

1. Proporția pacienților din spitalele antituberculoase la care au fost detectați markeri ai hepatitei virale B și C variază de la 32 la 48%. Tuberculoza pulmonară nou depistată este asociată cu un risc relativ crescut de infecție cu VHB, iar curentul pe termen lung - infecția cu VHC și VHC + VHB.

2. Au fost identificați factori medicali și sociali asociați cu evoluția nefavorabilă a tuberculozei pulmonare:

2.1. Pacienții cu tuberculoză pulmonară și semne de inadaptare socială (lipsa unui loc de muncă permanent; abuzul de alcool, fumatul, consumul de droguri; închisoarea trecută; aderența slabă la terapia antituberculoză) au riscuri relative crescute de hepatită virală cronică.

2.2. Combinația de tuberculoză pulmonară și hepatită cronică B și C se caracterizează prin simptome predominant ușoare ale intoxicației cu tuberculoză fără reacție la temperatură, o frecvență ridicată a excreției bacteriene cu un risc relativ de a dezvolta rezistență la medicament la etambutol și kanamicină, o evoluție clinică asimptomatică a hepatitei. cu niveluri crescute de ALT, AST și GGTP.

2.3. Prezența hepatitei virale la pacienții cu tuberculoză pulmonară reduce de 2 ori probabilitatea încetării precoce (până la 3 luni) a excreției bacteriene și de 2,3 ori probabilitatea unei imagini favorabile cu raze X la finalizarea etapei de spitalizare a tratamentului.

3. La pacienții cu tuberculoză pulmonară în combinație cu hepatită cronică se observă o evoluție nefavorabilă a tuberculozei în: prezența CHC sau CHCV în comparație cu CHB; fibroza hepatica usoara comparativ cu moderata sau severa; grad scăzut de activitate morfologică a hepatitei în comparație cu moderată sau ridicată; niveluri „normale” de ALT și AST în comparație cu niveluri crescute; neutrofilie severă în sinusoidele ficatului în comparație cu una mică; lipofuscinoza pronunțată a hepatocitelor în comparație cu slabă sau absența acesteia; nivelul numărului total de limfocite este mai mic de 1000 per μl și nivelul CD4+ este mai mic de 400 de celule per μl în comparație cu nivelul lor ridicat.

4. Terapia antituberculoză intermitentă intravenoasă nu inhibă activitatea sistemului monooxigenazei hepatice în comparație cu tratamentul tradițional zilnic, care este asociat clinic cu o scădere a cantității de substanțe toxice. complicatii medicamentoase(OR 4,3; 95% CI 1,8–10,5).

5. Frecvența dezvoltării rezistenței secundare la medicamente a fost comparabilă în diferite regimuri de terapie (intravenoasă intermitentă și zilnică tradițională). Cu chimioterapia intravenoasă intermitentă, riscul de rezistență secundară multimedicamente este redus, VLU apare mai lent decât în ​​cazul chimioterapiei zilnice, în medie după 3 luni de la începerea chimioterapiei, care coincide cu momentul încetării excreției bacteriene la pacienții din ambele loturi.

6. La analizarea rezultatelor tratamentului tuberculozei pulmonare la pacienții cu infecții mono și mixte, ținând cont de diferite regimuri de terapie, s-au obținut următoarele date:

6.1. Proporția pacienților cu închiderea cavităților de carie cu chimioterapie intermitentă intravenoasă a fost cu 12,5% mai mare decât în ​​cazul tratamentului zilnic. Odată cu creșterea „densității de doză” a medicamentelor antituberculoase, frecvența și severitatea reacțiilor toxice adverse au crescut, ceea ce a afectat negativ eficacitatea terapiei antituberculoase. Nu a existat o dependență cantitativă a reacțiilor toxice de prezența hepatitei cronice concomitente.

6.2. La pacienții cu o „densitate de doză” mai mică de 0,22 și de la 0,31 la 0,6, au fost identificați factori asociați semnificativ cu un prognostic nefavorabil al tuberculozei: boala pulmonară bilaterală diseminată, debutul acut al bolii, lipsa poftei de mâncare, rale umede și uscate peste plămânilor, excreția micobacteriilor multirezistente, creșterea incidenței și severității reacțiilor toxice.

7. Combinația de chimioterapie intravenoasă intermitentă cu picurare rectală de reaferon de 2 ori pe săptămână pentru tuberculoza pulmonară cu hepatită cronică B și C concomitentă crește eficacitatea tratamentului, ceea ce se reflectă în scurtarea încetării excreției bacteriene și închiderea cavităților de carie. , normalizarea parametrilor hemogramei, reducerea manifestărilor de citoliză și colestază , restabilirea conținutului de celule imunocompetente din sângele pacienților.

8. Chimioterapia intermitentă intravenoasă complexă în combinație cu reaferon duce la scăderea manifestărilor morfologice ale inflamației specifice și nespecifice în țesutul pulmonar.

1. În scopul evaluării tulburări funcționale sisteme de reglementare care determină natura cursului infecțiilor combinate (tuberculoză pulmonară și hepatită cronică B și / sau C), este necesar să se utilizeze o serie de indicatori: analiza biochimică sânge (bilirubină și fracțiile sale, ALT, AST, fosfatază alcalină, GGTP, test de timol), HBsAg, aHBcIgG, aHBcIgM, imunotestul enzimatic total aHCV, studiul morfologic al specimenelor de biopsie hepatică, indicatori de stare imună.
2. Pentru a prezice evoluția, rezultatele tuberculozei pulmonare și reacțiile adverse ale terapiei antituberculoase, la începutul și în timpul chimioterapiei la pacienții cu infecție mixtă, este necesar să se evalueze parametrii farmacocinetici ai metabolismului antipirinic, să se acorde atenție creșterii în jumătate. -viata si scaderea clearance-ului si a constantei de eliminare.
3. Pentru o comparație imparțială a rezultatelor tratamentului pacienților care primesc chimioterapie intermitentă și zilnică, vă recomandăm să utilizați indicatorul „densitatea dozei”, care este egal cu numărul de zile de tratament cu medicamente anti-TB (numărul de doze) împărțit la numărul total de zile de pat petrecute de pacient în spital. Această abordare a studiului ne permite să identificăm un grup de pacienți „cu probleme” care, din cauza diverse motive nu pot finaliza regimurile de chimioterapie prescrise și necesită o evaluare individuală a eficacității măsurilor terapeutice.
4. Deoarece la majoritatea pacienților s-au dezvoltat reacții toxice în primele 2 săptămâni de administrare a medicamentelor antituberculoase, este recomandabil să se efectueze chimioterapie intravenoasă intermitentă încă din primele zile de tratament.
5. Pentru a crește eficacitatea terapeutică a tratamentului pacienților cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și C concomitentă, este necesar să se prescrie reaferon-EC în doză de 3 milioane UI, dizolvat în 50 ml de ser fiziologic, rectal, 15. –20 minute după administrarea intravenoasă a medicamentelor pentru chimioterapie, din primele zile de tratament 2 o dată pe săptămână, în zilele terapiei antituberculoase. Cursul tratamentului cu reaferon trebuie să fie de 6 luni sau mai mult, luând în considerare datele clinice, biochimice, radiologice.

1. Petrenko T. I. Utilizarea terapiei limfotrope și endolimfatice la pacienții cu boli pulmonare / E. A. Prokopenko, T. I. Petrenko, L. D. Sidorova, I. V. Savitskaya // Buletinul Filialei Siberiene a Academiei Ruse de Științe Medicale. - 1995. - Nr 2. - S. 96-98.
2. Petrenko T. I. Eficacitatea formei de dozare lipozomale a medicamentelor antibacteriene în terapia prin inhalare a tuberculozei experimentale / Yu. N. Kurunov, I. G. Ursov, V. A. Krasnov, T. I. Petrenko, N. N. Yakovchenko, A. V. Svistelnik, PN Filimonov // Problems of tuberculos. - 1995. - Nr. 1. - P. 38-40
3. Petrenko T. I. Intrarea limfogenă în circulația pulmonară a rifampicinei administrată oral în forme convenționale și lipozomale / T. I. Petrenko, I. G. Ursov, Yu. N. Kurunov, Yu. I. Borodin, L. D. Sidorova / / Probleme de tuberculoză. - 1995. - Nr 3. - S. 53-54.
4. Petrenko T. I., Kurunov Yu. N., Ursov I. G. Studierea posibilității de intrare limfohematogenă în țesutul pulmonar a unui antibiotic lipofil administrat oral / T. I. Petrenko, Yu. N. Kurunov, I. G. Ursov // Buletinul Filialei Siberiei a Academiei Ruse de Științe Medicale.– 1999. - Nr 2. - S. 52-54.
5. Petrenko T. I. Evaluarea comparativă a stării imune a pacienților cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată și combinația acesteia cu hepatită cronică / T. I. Petrenko, V. V. Romanov, E. G. Ronzhina, E. M. Zhukova, Yu. N. Kurunov, V. S. Kozhevnikov // Mater. științific-practic. conf. „Inovații în protecția sănătății umane”. - Novosibirsk. - 2001. - S. 172-173.
6. Petrenko T. I. Terapia ambulatorie a pacienților cu tuberculoză pulmonară. metoda bactericidă/ I. G. Ursov, V. A. Krasnov, T. A. Borovinskaya, V. A. Potashova, S. L. Naryshkina, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina - Novosibirsk. : tipografia Institutului de Fizică Termică SB RAS, 2001. - 124 p.
7. Petrenko T. I. Caracteristici clinice și biochimice ale cursului tuberculozei pulmonare nou diagnosticate în combinație cu patologia ficatului / T. I. Petrenko, Yu. N. Kurunov, N. P. Tolokonskaya, E. G. Ronzhina, Yu. M. Kharlamova, L. V. Muzyko // Mater. științific-practic. conf. „Inovații în protecția sănătății umane”. - Novosibirsk. - 2001. - S. 97-99.
8. Petrenko T. I. Organizarea și eficiența tratamentului ambulatoriu al tuberculozei limitate în Siberia / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko // Mater. științific-practic. conf. „Inovații în protecția sănătății umane”. - Novosibirsk. - 2001. - S. 203-205.
9. Petrenko T. I. Comparația schemelor de diagnosticare rapidă a hepatitei virale / T. I. Petrenko, V. V. Romanov, Yu. N. Kurunov // Second Scientific Conf. „Probleme de patologie infecțioasă în regiunile Siberia, Orientul Îndepărtat și Nordul Îndepărtat”. - Novosibirsk. - 2002. - S. 52.
10. Petrenko T. I. Caracteristicile clinice și de laborator ale tuberculozei în combinație cu hepatită / E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko, V. V. Romanov, Yu. N. Kurunov // A doua Conf. științifică. „Probleme de patologie infecțioasă în regiunile Siberia, Orientul Îndepărtat și Nordul Îndepărtat”. - Novosibirsk. - 2002. - S. 209.
11. Petrenko T. I. Caracteristici clinice și biochimice ale cursului tuberculozei pulmonare nou diagnosticate în combinație cu patologia ficatului / Yu. N. Kurunov, N. P. Tolokonskaya, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, Yu. M. Kharlamova, L. V. Muzyko // Conf. Internațională. Tuberculoza este o problemă veche în noul mileniu. - Novosibirsk. - 2002. - S. 101-102.
12. Petrenko T. I. Evaluarea comparativă a stării imune a pacienților cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată și combinația acesteia cu hepatită cronică / V. V. Romanov, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, E. M. Zhukova, Yu. N Kurunov, V. S. Kozhevnikov // Conf. Internațională. Tuberculoza este o problemă veche în noul mileniu. - Novosibirsk. - 2002. - S. 144.
13. Petrenko T. I. Organizarea și eficacitatea tratamentului ambulatoriu al tuberculozei limitate în Siberia / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko // International Conf. Tuberculoza este o problemă veche în noul mileniu. - Novosibirsk. - 2002. - S. 166-168.
14. Petrenko T. I. Caracteristici ale cursului tuberculozei pulmonare în combinație cu patologia ficatului / T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, V. V. Romanov, P. N. Filimonov, Yu. M. Kharlamova, Yu. N. Kurunov // Al 12-lea Congres național privind bolile respiratorii. - 2002. - Nr. 129.
15. Petrenko T. I. Tratamentul ambulatoriu al pacienților cu tuberculoză pe stadiul prezent/ I. G. Ursov, T. A. Borovinskaya, V. A. Krasnov, V. A. Potashova, E. G. Ronzhina, S. L. Naryshkina, T. I. Petrenko // Al 12-lea Congres național privind bolile de organe de respirație. - 2002. - Nr. 177.
16. Petrenko T. I. Natura modificărilor morfologice la pacienții cu tuberculoză pulmonară în combinație cu hepatită / P. N. Filimonov, T. I. Petrenko, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov // Al 12-lea Congres național privind bolile respiratorii. - 2002. - Nr. 180.
17. Petrenko T. I. La transferul timpuriu la tratamentul ambulatoriu al pacienților nou diagnosticați cu tuberculoză pulmonară / I. G. Ursov, V. A. Krasnov, T. A. Borovinskaya, V. A. Potashova, S. L. Naryshkina, E. G Ronzhina, T. I. Petrenko // Probleme de tuberculoză– 2003. - Nr 2. - S. 25-27.
18. Petrenko T. I. Caracteristici ale cursului tuberculozei pulmonare la pacienții cu patologie hepatică / V. A. Krasnov, E. G. Ronzhina, T. I. Petrenko, V. V. Romanov, Yu. M. Kharlamova, L. V. Muzyko , P. N. Filimonov, N. P. Tolokonskaya, V. Kurukov S. // probleme de tuberculoză.– 2003. – № 4. - S. 26-28.
19. Petrenko T. I. Dinamica producției de TNFa în monocite la pacienții cu tuberculoză pulmonară / V. V. Romanov, V. S. Kozhevnikov, N. V. Pronkina, Yu. N. Kurunov, T. I. Petrenko // Al 13-lea Congres național privind bolile sistemului respirator. - St.Petersburg. - 2003. - S. 289 - Nr. 106.
20. Petrenko T. I. Producția de factor de necroză tumorală de către monocite în tuberculoza pulmonară / V. S. Kozhevnikov, V. V. Romanov, N. V. Pronkina, Yu. N. Kurunov, T. I. Petrenko // Actele celui de-al 7-lea congres rus al ftiziatricienilor „Tuberculoza astăzi”. - Moscova. - 2003. - S. 70.
21. Petrenko T. I. Caracteristici morfologice ale leziunilor hepatice la pacienții cu tuberculoză pulmonară / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov // Proceedings of the 7th Russian Congress of Tuberculosis Today . - Moscova. - 2003. - S. 75.
22. Petrenko T. I. Caracteristici ale modificărilor morfologice ale ficatului la pacienții cu tuberculoză pulmonară în combinație cu hepatită cronică de diverse etiologii / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, E. G. Ronzhina, Yu. N. Kurunov, D. V. Krasnov , T. G. Nenumărați // All Procedei Rusă științifică și practică. conferința „Tuberculoza. Probleme de diagnostic, tratament și prevenire”. - St.Petersburg. - 2003. - S. 156-157.
23. Petrenko T. I. Statutul imunitar al pacienților cu tuberculoză pulmonară și în combinație cu leziuni hepatice de diferite etiologii (hepatită cronică B, C, B + C) / T. I. Petrenko, V. V. Romanov // Colecție de științifice. Proceedings of Novosibirsk Research Institute of Tuberculosis al Ministerului Sănătății din Rusia (1999-2003) - Novosibirsk. - 2003. - S. 86-102.
24. Petrenko T. I. Influența Liv-52 asupra activității sistemelor monooxigenazei hepatice la pacienții cu tuberculoză pulmonară / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // – 2004. –Vol. 24.– Sup. 34. – P. 340
25. Petrenko T. I. Activitatea sistemului monooxigenazei hepatice la pacienții cu tuberculoză pulmonară / T. I. Petrenko, Yu. M. Kharlamova, N. S. Kizilova // Rezumate ale stagiarului. conf. „Dezvoltarea cooperării internaționale în domeniul studiului bolilor infecțioase”. - Novosibirsk. - 2004. - S. 149.
26. Petrenko T. I. Caracteristici morfologice ale stării ficatului la pacienții cu tuberculoză pulmonară nou diagnosticată / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // Abstracts of the International Conf. „Dezvoltarea cooperării internaționale în domeniul studiului bolilor infecțioase”. - Novosibirsk. - 2004. - S. 150.
27. Petrenko T. I. Caracteristicile clinicii, diagnosticul și tratamentul pacienților cu tuberculoză pulmonară tratată anterior ineficient / T. I. Petrenko, T. A. Khudyakova, L. V. Muzyko, E. M. Zhukova // Culegere de lucrări științifice-practice . conf. „Probleme de tuberculoză și moduri moderne deciziile lor”. - Tomsk. - 2004. - S. 121-122
28. Petrenko T. I. Aplicarea metodei HPLC pentru studiul farmacocineticii în terapia bactericidă a tuberculozei pulmonare / L. A. Kozhanova, T. I. Petrenko, N. S. Kizilova, L. I. Eremeeva, Yu. M. Kharlamova // VII Conferința „Analitica Siberiei și Orientului Îndepărtat”. - Novosibirsk. - 2004. - S. 125.
29. Petrenko T. I. Apariția markerilor hepatitei B și C la pacienții cu tuberculoză pulmonară / T. I. Petrenko, V. V. Romanov // Plenul de vizitare al NOGR „Noi orizonturi de gastroenterologie”. - Moscova. - 2004. - G-23. - S. 200-201.
30. Petrenko T. I. Influența Liv-52 asupra activității sistemului monooxigenazei hepatice la pacienții cu tuberculoză pulmonară / T. I. Petrenko, Yu. gastroenterologie". - Moscova. - 2004. - G-23. – S. 193-194.
31. Pat. 2228197 Federația Rusă, MPK7 A 61 K 38/21, A 61 R 31/06. O metodă pentru tratamentul tuberculozei pulmonare / Petrenko T. I.; solicitantul și titularul de brevet Novosib. Institutul de Cercetare a Tuburilor. - nr.2002131208/14; dec. 20.11.02; publ. 10.05.04, Bull. Nr. 13. - 420 p. : bolnav.
32. Pat. 2243776 Federația Rusă, MPK7 A 61 K 35/10, A 61 R 31/06. O metodă pentru tratamentul tuberculozei pulmonare / Petrenko T. I.; solicitantul și titularul de brevet Novosib. Institutul de Cercetare a Tuburilor. - nr. 2003120877/14; dec. 08.07.03; publ. 10.01.05, Bull. Nr. 1. - 615 p. : bolnav.
33. Petrenko T. I. Caracteristici de diagnostic, clinică și tactică de tratament a formelor progresive de tuberculoză pulmonară în condiții epidemiologice moderne / T. I. Petrenko, T. A. Khudyakova, N. S. Kizilova, E. A. Zhukova // științific-practic integral rusesc conf. " Probleme de actualitate diagnosticul și tratamentul tuberculozei. - St.Petersburg. - 2005. - S. 91-93.
34. Petrenko T. I. Estimarea fenotipului de hidroxilare la pacienții cu tuberculoză pulmonară ca metodă de prognoză a rezultatelor polichimioterapiei / T. I. Petrenko, U. M. Charlamova, N. S. Kisilova // Jurnalul European de Respirație.– 2005. –Vol. 26.– Sup. 49. – P. 656.
35. Petrenko T. I. Starea clinică și biochimică a pacienților cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și/sau C/T. I. Petrenko, V. A. Krasnov, Yu. M. Kharlamova, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // Probleme de tuberculoză și boli pulmonare.– 2006. – № 3. - S. 42-45.
36. Petrenko T. I. Caracteristicile clinice și biochimice ale pacienților cu tuberculoză pulmonară cu hepatită cronică B și/sau C/T. I. Petrenko, V. A. Krasnov, Yu. M. Kharlamova, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // boli infecțioase.– 2006. –v. 4.– № 1. - S. 41-44.
37. Petrenko T. I. Rezultatele clinice și morfologice ale tuberculozei pulmonare concomitent cu hepatita cronică / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, N. S. Kisilova, T. A. Hudiakova // Jurnalul European de Respirație.– 2006. –Vol. 28.– Sup. 50. – P. 13. – E 194.
38. Petrenko T. I. Interferon-a si Sistemul monooxigen hepatic la pacienții cu tuberculoză pulmonară / T. I. Petrenko, N. S. Kizilova, U. M. Harlamova // Jurnalul European de Respirație.– 2006. –Vol. 28.– Sup. 50. – P. 140. – P 876.
39. Petrenko T. I. Influența fenotipului de hidroxilare asupra hepatotoxicității induse de medicamente antituberculoase / T. I. Petrenko, U. M. Harlamova, N. S. Kizilova // Jurnalul European de Respirație.– 2006. –Vol. 28.– Sup. 50. – P. 505. – E 2913.
40. Pat. 2272286 Federația Rusă, MPK7 G 01 N 33/48. Metoda de determinare a antipirinei în salivă / Petrenko T.I. ; solicitantul și titularul de brevet Novosib. Institutul de Cercetare a Tuburilor. - nr. 2004127706/15; dec. 16.09.04; publ. 20.03.06, Bull. - Nr. 8. - 673 p. : bolnav.
41. Petrenko T. I. Caracteristicile clinice și morfologice comparative ale cursului și rezultatelor procesului pulmonar la pacienții cu tuberculoză în combinație cu hepatită cronică / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, N. S. Kizilova, T. A. Khudyakova // Consiliul Siberian.– 2006. – № 3. - S. 25-31.
42. Petrenko T. I. Hepatita virală cronică la un pacient cu tuberculoză pulmonară / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // Proceedings of the VIII Russian Congress of Phthisiologists „Tuberculosis in Russia. Anul 2007”. - Moscova. - 2007. - S. 412.
43. Petrenko T. I. Rezistența secundară la medicamente la pacienții care primesc chimioterapie intermitentă intravenoasă / T. I. Petrenko, A. G. Cherednichenko, V. A. Krasnov, L. V. Muzyko // Proceedings of the VIII Russian Congress of Tuberculosis in Russia . Anul 2007”. - Moscova. - 2007. - S. 443.
44. Petrenko T. I. Hepatitele cronice B și C la pacienții cu tuberculoză pulmonară / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov // II Conferința ruso-germană a Forumului Koch-Mechnikov „Tuberculoză, SIDA, hepatită virală…”. - Tomsk. - 2007. - S. 104-105.
45. Petrenko T. I. Profil marker al hepatitei B și C la pacienții cu tuberculoză pulmonară cronică și nou diagnosticată / T. I. Petrenko, P. N. Filimonov, V. V. Romanov, E. I. Vitenkov, T. R. Amitina , I. K. Pasazhennikova, E. E. Lipkina // Consiliul Siberian. - 2007. - Nr 8. - S. 70-72.

LISTA DE ABREVIERI

ALT - alanina aminotransferaza

AST - aspartat aminotransferaza

VG - virusuri ale hepatitei

SDR - rezistență secundară la medicamente

GGTP - gamma glutamil transpeptidaza

CI - interval de încredere

ELISA - test imunosorbent legat

K-M - metoda Kaplan-Meier

MBT - micobacterium tuberculosis

MOS - sistem monooxigenază

NNIIT - Institutul de Cercetare a Tuberculozei din Novosibirsk

SAU - raportul de cote

medicamente antituberculoase

TL - tuberculoză pulmonară

TTF - Testul exact al lui Fisher

HCG - hepatită cronică

CHB - hepatită virală cronică B

CHC - hepatită virală cronică C

CHV - hepatită virală cronică B + C

SHF - fosfataza alcalină

HBV - virusul hepatitei B

HCV - virusul hepatitei C