Nasljedne bolesti metabolizma aminokiselina.

(Yu.I. Barashnev, Yu.E. Veltishchev, 1978.)

1. Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina, popraćeni povećanjem njihove koncentracije u krvi i urinu: fenilketonurija, histidinemija, triptofanurija, bolest javorovog sirupa, ornitinemija, citrulinemija itd. Nasljeđivanje je uglavnom autosomno recesivno. Razvoj bolesti temelji se na kršenju sinteze ili strukture određenih enzima.

2. Nasljedni poremećaji metabolizma aminokiselina, popraćeni povećanjem njihovog izlučivanja u urinu bez promjene razine u krvi: homocistinurija, hipofosfatazija, arginosukcinat acidurija, itd. S ovim enzimopatijama, poremećena je reapsorpcija u bubrezima, što dovodi do povećanje njihovog sadržaja u urinu.

3. Nasljedni poremećaji transportnih sustava aminokiselina: cistinurija, triptofanurija, Hartnepova bolest itd. Ova skupina uključuje enzimopatije, čiji je razvoj uzrokovan smanjenjem reapsorpcije aminokiselina u bubrezima i crijevima.

4. Sekundarna hiperaminocidurija: Fanconijev sindrom, fruktozemija, galaktozemija, Wilson-Konovalovljeva bolest itd. U ovim stanjima nastaje sekundarna generalizirana hiperaminoacidurija kao posljedica sekundarnih tubularnih poremećaja.

fenilketonurija (PKU)

Prvi put ju je 1934. opisao Folling pod nazivom "fenilpiruvična imbecilnost". Tip nasljeđivanja je autosomno recesivan. Učestalost bolesti je 1:10 000-1:20 000 novorođenčadi. Prenatalna dijagnoza moguća je pomoću genetskih sondi i biopsije korionskih resica.

Razvoj klasične kliničke slike PKU uzrokovan je nedostatkom fenilalanin hidroksilaze i nedostatkom dihidropterin reduktaze, drugog enzima koji osigurava hidroksilaciju fenilalanina. Njihov nedostatak dovodi do nakupljanja fenilalanina (PA) u tjelesnim tekućinama (Shema 1). Kao što znate, FA je esencijalna aminokiselina. Kada se unese hranom i ne koristi se za sintezu proteina, razgrađuje se putem tirozina. Kod PKU postoji ograničenje pretvorbe FA u tirozin i, sukladno tome, ubrzanje njezine pretvorbe u fenilpirugrožđanu kiselinu i druge ketonske kiseline.

Shema 1. Varijante poremećaja metabolizma fenilalanina.

Postojanje različitih kliničkih i biokemijskih varijanti PKU objašnjava se činjenicom da je fenilalanin hidroksilaza dio multienzimskog sustava.

Razlikuju se sljedeći oblici PKU:

1. Klasična

2. Skriveno.

3. Atipično.

Razvoj atipičnih i latentnih oblika PKU povezan je s nedostatkom fenilalanin transaminaze, tirozin transaminaze i parahidroksifenilpirogrožđane kiseline oksidaze. Atipični PKU obično ne uključuje lezije živčani sustav kao rezultat kasnog razvoja enzimskog defekta.

Žene s fenilketonurijom mogu roditi djecu s mikrocefalijom, mentalnom retardacijom i poremećajima u razvoju mokraćnog sustava, pa je tijekom trudnoće potrebno propisati dijetoterapiju.

Klinički simptomi u bolesnika s PKU

Pri rođenju dijete s fenilketonurijom izgleda zdravo. Bolest se u ove djece manifestira u prvoj godini života.

1. Intelektualni defekt. Neliječeno dijete gubi oko 50 IQ bodova do kraja 1. godine života. U bolesnika ne postoji odnos između razine tjelesne aktivnosti i stupnja intelektualnog defekta.

2. Konvulzivni sindrom(4 50%), ekcem, hipopigmentacija.

3. Poremećena koordinacija pokreta.

4. Zakašnjeli razvoj statičkih i motoričkih funkcija.

5. Oštećenje piramidalnih puteva i striopalidalnog sustava. Kliničke manifestacije klasične PKU rijetke su u zemljama koje imaju neonatalni program probira za tu bolest.

Djeca s fenilketonurijom imaju povećane razine metabolita FA u mokraći. Povećanje sadržaja FA i nedovoljno oksidiranih proizvoda njegovog metabolizma u fiziološkim tekućinama dovodi do oštećenja živčanog sustava. Određenu ulogu u ovim poremećajima ima disbalans aminokiselina (nedostatak tirozina, koji inače aktivno sudjeluje u izgradnji proteinska komponenta mijelin). Demijelinizacija je karakterističan patološki znak fenilketonurije. Kršenje omjera aminokiselina u

krvi dovodi do poremećaja razine slobodnih aminokiselina u mozgu, što uzrokuje demenciju, hiperkinezu i druge neurološke simptome.

Piramidalni simptomi uzrokovani su poremećenim procesima mijelinizacije. Selektivna priroda oštećenja živčanog sustava objašnjava se osobitostima mijelinizacije; zahvaćeni su filogenetski najmlađi dijelovi koji obavljaju složene i diferencirane funkcije. Nedovoljno stvaranje melanina iz tirozina povezano je s plavom bojom očiju i svijetlom kožom. Miris "plijesni" ("miš", "vuk") objašnjava se prisutnošću feniloctene kiseline u mokraći. Kožne manifestacije(eksudativna dijateza, ekcem) povezani su s otpuštanjem abnormalnih metabolita. Nedovoljno stvaranje adrenergičkih hormona iz tirozina dovodi do arterijske hipotenzije.

Treba napomenuti da kod PKU in patološki proces uključena je jetra, ali priroda morfoloških poremećaja nije specifična: otkrivaju se znakovi tkivne hipoksije, poremećaji oksidativnih funkcija i funkcija sinteze proteina te preopterećenje lipidima. Uz to se uočavaju kompenzacijske i adaptivne promjene: visok sadržaj glikogena, hiperplazija mitohondrija. Generalizirana hiperaminoacidemija u PKU može se objasniti sekundarnim poremećajem metabolizma aminokiselina zbog oštećenja hepatocita, jer mnogi enzimi uključeni u metabolizam aminokiselina lokalizirani su u jetri.

U neliječenih bolesnika s klasičnom PKU dolazi do značajnog smanjenja koncentracije kateholamina, serotonina i njihovih derivata u urinu, krvi i cerebrospinalnoj tekućini. Stoga u složeno liječenje PKU zahtijeva korekciju promedijatora, budući da djelomični intelektualni defekt može biti povezan s poremećajima neurotransmitera.

Dijagnostički kriteriji klasični oblik fenilketonurija:

1. Razina FA u plazmi je iznad 240 mmol/l.

2. Sekundarni nedostatak tirozina.

3. Povećana razina u urinu metabolita FA.

4. Smanjena tolerancija na progutanu PA.

Metode dijagnosticiranja fenilketonurije:

1. Fellingov test s FeCl 3 - kod pozitivnog testa pojavljuje se plavo-zelena boja urina.

2. Detekcija viška fenilalanina u krvi moguća je pomoću Goldfarb bakterijskog ekspresnog testa ili Guthrie testa (budući da tijekom prvih dana života fenilpirogrožđana kiselina može biti odsutna u urinu).

U slučaju PKU, liječenje se provodi dijetom s ograničenim sadržajem PA (propisuju se uglavnom jela od povrća, med i voće). Proizvodi poput mlijeka, mliječnih proizvoda, jaja, ribe trebaju biti potpuno isključeni tijekom boravka bolesnika s PKU akutna dijeta. Imenovan specijalni lijekovi(cimogran, lofenalak) i vitamini.

Optimalno vrijeme za pregled novorođenčadi je 6-14 dan života, početak terapije je najkasnije 21 dan života. Mora se imati na umu da provođenje studije prvog dana ne isključuje lažno pozitivne ili lažno negativne rezultate (ponovljena istraživanja provode se do 21 dana života). Učinkovitost liječenja procjenjuje se intelektualnom razinom razvoja pacijenta. Treba napomenuti da liječenje započeto nakon godinu dana ne normalizira u potpunosti inteligenciju (to može biti posljedica razvoja nepovratne promjene u mozgu).

Leon E. Rosenberg ( Leon E. Rosenberg)

Svi polipeptidi i proteini su polimeri od 20 različitih aminokiselina. Osam od njih, koji se nazivaju esencijalni, nisu sintetizirani u ljudskom tijelu, pa se moraju unositi hranom. Ostatak nastaje endogeno. Unatoč činjenici da je većina aminokiselina sadržanih u tijelu vezana u proteine, mali bazeni slobodnih aminokiselina još uvijek su sadržani unutar stanice, koje su u ravnoteži sa svojim izvanstaničnim rezervoarima u plazmi. cerebrospinalna tekućina te lumena crijeva i bubrežnih tubula. S fiziološke točke gledišta, aminokiseline su više od pukih "građevnih blokova". Neki od njih (glicin, γ-aminomaslačna kiselina) djeluju kao neurotransmiteri, drugi (fenilalanin, tirozin, triptofan, glicin) služe kao prekursori hormona, koenzima, pigmenata, purina i pirimidina. Svaka se aminokiselina razgrađuje na svoj način, što rezultira time da se njezine dušične i ugljikove komponente koriste za sintezu drugih aminokiselina, ugljikohidrata i lipida.

Suvremene predodžbe o kongenitalnim metaboličkim bolestima uvelike se temelje na rezultatima proučavanja poremećaja metabolizma aminokiselina. Trenutno je poznato više od 70 kongenitalnih aminoacidopatija; broj poremećaja katabolizma aminokiselina (oko 60) daleko premašuje broj poremećaja njihovog transporta (oko 10). Svaki od ovih poremećaja je rijedak; njihova se učestalost kreće od 1:10 000 za fenilketonuriju do 1:200 000 za alkaptonuriju. Međutim, njihova kombinirana incidencija je vjerojatno 1:500-1:1000 živorođene djece.

U pravilu se ovi poremećaji nazivaju po tvari koja se u najvećim koncentracijama nakuplja u krvi (-emija) ili mokraći (-urija). U mnogim uvjetima utvrđuje se višak prekursora aminokiseline; u drugima se nakupljaju njezini produkti razgradnje. Naravno, priroda poremećaja ovisi o mjestu enzimatskog bloka, reverzibilnosti reakcija koje se javljaju iznad oštećene karike i postojanju alternativnih putova za "curenje" metabolita. Za neke aminokiseline, kao što su aminokiseline koje sadrže sumpor ili aminokiseline razgranatog lanca, poznati su poremećaji u gotovo svakom koraku katabolizma, ali za druge još uvijek postoje mnoge praznine u našem znanju. Aminoacidopatije karakteriziraju biokemijska i genetska heterogenost. Dakle, postoje četiri oblika hiperfenilalaninemije, tri tipa homocistinurije i pet tipova metil-malonske acidemije. Sve te opcije nisu samo od kemijskog, već i od kliničkog interesa.

Manifestacije aminoacidopatija vrlo su različite. Čini se da neki od njih, poput sarkozina ili hiperprolinemije, nemaju nikakvih kliničkih posljedica. Na suprotnom kraju spektra su stanja (potpuni nedostatak ornitin transkarbamilaze ili dehidrogenaze razgranatog lanca) koja, ako se ne liječe, dovode do neonatalne smrti. U više od polovice slučajeva zahvaćena je funkcija središnjeg živčanog sustava, što se očituje zaostajanjem u razvoju, napadajima, senzornim poremećajima ili promjenama u ponašanju. Uz mnoge anomalije ciklusa uree, povraćanje se pojavljuje nakon konzumacije proteinske hrane, neurološki poremećaji i hiperamonijemija. Metabolička ketoacidoza, često praćena hiperamonijemijom, obično se otkriva u poremećajima metabolizma razgranatog lanca aminokiselina. Neki poremećaji dovode do lokalnog oštećenja tkiva i organa, poput jetre, bubrega (zatajenje), kože ili očiju.

Kliničke manifestacije mnogih stanja mogu se spriječiti ili ublažiti ranom dijagnozom i pravovremenim započinjanjem odgovarajućeg liječenja (ograničenje proteina i aminokiselina u prehrani ili vitaminski dodaci). Zbog toga se velika populacija novorođenčadi probira na aminoacidopatiju različitim kemijskim i mikrobiološkim metodama analize krvi ili urina. Pretpostavljena dijagnoza može se potvrditi izravno enzimska metoda primjenom ekstrakata leukocita, eritrocita, kulture fibroblasta ili jetrenog tkiva, kao i studijama DNA-DNA hibridizacije. Potonji pristup primijenjen je na dijagnozu i karakterizaciju fenilketonurije, nedostatka ornitin transkarbamilaze, citrulinemije i propionske acidemije. Kako se napreduje u kloniranju drugih gena, analiza temeljena na DNK morat će se češće koristiti. Neki poremećaji (cistinoza, ketoacidurija razgranatog lanca, propionska acidemija, metilmalonska acidemija, fenilketonurija, nedostatak ornitin transkarbamilaze, citrulinemija i arginin sukcinat

Hiperfenilalaninemija

Definicija. Hiperfenilalaninemija je uzrokovana poremećenom pretvorbom fenilalanina u tirozin. Najvažnija od njih je fenilketonurija koju karakterizira povećana koncentracija fenilalanina u krvi, kao i njegova nusproizvodi(osobito fenilpiruvata, fenilacetata, fenillaktata i fenilacetilglutamina) u urinu i teška retardacija mentalni razvoj.

Etiologija i patogeneza. Bilo koja od hiperfenilalaninemija uzrokovana je smanjenjem aktivnosti kompleksa enzima koji se zove fenilalanin hidroksilaza. Ovaj kompleks se u znatnijim količinama nalazi samo u jetri i bubrezima. Supstrati enzima su fenilalanin i molekularni kisik, a kofaktor je reducirani pteridin (tetrahidrobiopterin). Produkti enzimske reakcije su tirozin i dihidrobiopterin. Potonji se pretvara natrag u tetrahidrobiopterin pod djelovanjem drugog enzima, dihidropteridin reduktaze. U klasičnoj fenilketonuriji, aktivnost apoenzima hidroksilaze smanjena je gotovo na nulu, ali je gen za hidroksilazu još uvijek prisutan i nije pretrpio veću reorganizaciju ili brisanje. Benigna hiperfenilalaninemija povezana je s manje teškim nedostatkom enzima, a prolazna hiperfenilalaninemija (koja se ponekad naziva i prolazna fenilketonurija) uzrokovana je odgođenim sazrijevanjem apoenzima hidroksilaze. Međutim, u dvije varijante fenilketonurije, trajno kršenje aktivnosti hidroksilacije nije određeno defektom apohidroksilaze, već nedostatkom tetrahidrobiopterina. Nedostatak tetrahidrobiopterina može biti uzrokovan dvama razlozima: blokadom sinteze bioopterina iz njegovih prekursora i nedostatkom dihidropteridin reduktaze, koja reducira tetrahidrobiopterin iz dihidrobiopterina.

Sve varijante hiperfenilalaninemije općenito se javljaju s učestalošću od otprilike 1:10 000 novorođenčadi. Klasična fenilketonurija, koja čini gotovo polovicu svih slučajeva, autosomno je recesivna osobina i raširena je među bijelcima i istočnjacima. Rijetko je među predstavnicima negroidne populacije. Aktivnost fenilalanin hidroksilaze u obligatnih heterozigota niža je od normalne, ali viša nego u homozigota. Heterozigotni nosioci su klinički zdravi, iako su njihove koncentracije fenilalanina u plazmi obično blago povišene. Čini se da se i druge hiperfenilalaninemije nasljeđuju kao autosomno recesivno svojstvo.

Izravna posljedica poremećene hidroksilacije je nakupljanje fenilalanina u krvi i mokraći te smanjenje stvaranja tirozina. U neliječenih pojedinaca s fenilketonurijom i njezinim varijantama zbog nedostatka tetrahidrobiopterina, koncentracije fenilalanina u plazmi dosežu dovoljno visoke razine (više od 200 mg/L) da aktiviraju alternativne metaboličke putove za stvaranje fenilpiruvata, fenilacetata, fenillaktata i drugih derivata koji prolaze kroz brz bubrežni klirens i izlučuje urinom. Razina ostalih aminokiselina u plazmi je umjereno snižena, što se vjerojatno objašnjava inhibicijom njihove apsorpcije u probavnom traktu ili poremećenom reapsorpcijom iz bubrežnih tubula u uvjetima viška fenilalanina u tjelesnim tekućinama. Teško oštećenje mozga može biti posljedica brojnih učinaka viška fenilalanina: lišavanje mozga drugih aminokiselina potrebnih za sintezu proteina, poremećeno stvaranje ili stabilizacija poliribosoma, smanjena sinteza mijelina i nedovoljna sinteza norepinefrina i serotonina. Fenilalanin je kompetitivni inhibitor tirozinaze, ključnog enzima na putu sinteze melanina. Blokada ovog puta, uz smanjenu dostupnost prekursora melanina (tirozina), uzrokuje nedovoljnu pigmentaciju kose i kože.

Kliničke manifestacije. U novorođenčadi nema odstupanja od norme. Međutim, ako se ne liječe, djeca s klasičnom fenilketonurijom kasne u razvoju i razvijaju progresivnu disfunkciju mozga. Većina njih, zbog hiperaktivnosti i napadaja koji prate tešku mentalnu retardaciju, zahtijeva hospitalizaciju u prvih nekoliko godina života. Klinički znakovi uključuju promjene na elektrokardiogramu, mišji miris kože, kose i urina (zbog nakupljanja fenilalanina), te sklonost hipopigmentaciji i ekcemima. Nasuprot tome, djeca kod koje je dijagnoza postavljena odmah nakon rođenja i odmah liječena nemaju sve ove znakove. Djeca s prolaznom hiperfenilalaninemijom ili njezinom benignom varijantom ne suočavaju se ni s jednom od kliničkih posljedica onih uočenih s klasičnom fenilketonurijom u neliječenih bolesnika. S druge strane, u najnepovoljnijim su uvjetima djeca s nedostatkom tetrahidrobiopterina. Imaju ranu pojavu napadaja, a zatim razvijaju progresivnu disfunkciju mozga i bazalnih ganglija (ukočenost mišića, koreja, grčevi, hipotenzija). Unatoč ranoj dijagnozi i standardni tretman, svi umiru u prvih nekoliko godina života od sekundarne infekcije.

Ponekad neliječene žene s PKU dođu u odraslu dob i rode. Više od 90% djece u ovom slučaju je zaostalo u mentalnom razvoju, mnogima od njih dijagnosticiraju se druge kongenitalne anomalije, kao što su mikrocefalija, zastoj u rastu i srčane mane. Budući da su ta djeca heterozigoti, a ne homozigoti za mutaciju koja uzrokuje fenilketonuriju, njihove kliničke manifestacije treba pripisati oštećenju povezanom s povišenim koncentracijama fenilalanina u majke i izloženosti višku fenilalanina tijekom prenatalnog razdoblja.

Dijagnostika. U novorođenčeta koncentracija fenilalanina u plazmi može biti unutar normalnog raspona za sve vrste hiperfenilalaninemije, ali nakon početka proteinske prehrane ona brzo raste i obično prelazi normu već 4. dan. Budući da se dijagnoza i započinjanje dijetetskih intervencija moraju provesti prije nego što dijete dostigne star mjesec dana(ako mislimo na prevenciju mentalne retardacije), onda u Sjeverna Amerika i Europi većina novorođenčadi se probira uz određivanje koncentracije fenilalanina u krvi Guthrie metodom (inhibicija rasta bakterija). Djeca čije su razine fenilalanina povišene dalje se procjenjuju korištenjem osjetljivijih kvantitativnih fluorometrijskih ili kromatografskih metoda. Kod klasične fenilketonurije i deficijencije tetrahidrobiopterije koncentracija fenilalanina je obično viša. 200 mg/l. Kod prolazne ili benigne hiperfenilalaninemije obično je niža, iako viša od vrijednosti u kontroli (manje od 10 mg/l). Sekvencijalna serijska određivanja koncentracije fenilalanina u plazmi kao funkcije dobi i prehrambenih ograničenja pomažu u razlikovanju klasične fenilketonurije od njezinih benignih varijanti. Uz prolaznu hiperfenilalaninemiju, razina ove aminokiseline normalizira se unutar 3-4 mjeseca. Kod benigne hiperfenilalaninemije, ograničenja u prehrani prate još više primjetno smanjenje razine fenilalanina u plazmi nego kod klasične fenilketonurije. Svako dijete s hiperfenilalaninemijom koje unatoč ranoj dijagnozi i dijetalnom liječenju napreduje neurološki znakovi, treba posumnjati na nedostatak tetrahidrobiopterina. Potvrda dijagnoze ovih varijanti, koje čine 1-5% svih slučajeva fenilketonurije, može se postići enzimatskom metodom pomoću kulture fibroblasta. S terapijskog gledišta, međutim, važnija je činjenica da oralna primjena tetrahidrobiopterina omogućuje razlikovanje djece s klasičnom fenilketonurijom (kod kojih se razina fenilalanina ne smanjuje) od bolesnika s nedostatkom tetrahidrobiopterina (kod kojih koncentracija fenilalanina u plazmi naglo pada). ). Trenutno se klasična fenilketonurija može dijagnosticirati prenatalno polimorfizmom duljine restrikcijskih fragmenata identificiranim DNA-DNA blot hibridizacijom.

Liječenje. Upravo je u klasičnoj fenilketonuriji prvi put otkriveno da smanjenje nakupljanja metabolita “krivca” sprječava razvoj kliničkih simptoma. To se smanjenje postiže posebnom prehranom u kojoj se glavnina proteina zamjenjuje umjetnom mješavinom aminokiselina koja sadrži samo malu količinu fenilalanina. Obogaćivanjem ove prehrane određenom količinom prirodnih proizvoda, možete odabrati količinu fenilalanina u njoj koja će biti dovoljna za normalna visina, ali nedovoljno za značajno povećanje razine fenilalanina u krvi. Obično se koncentracija fenilalanina održava na razini između 30-120 mg/L.

Sve dok ne postoji povjerenje u sigurnost prekida dijetetskog tretmana u bilo kojoj dobi, treba nastaviti s dijetalnim ograničenjima. S prolaznim i benignim oblicima hiperfenilalaninemije nisu potrebna dugotrajna ograničenja u prehrani. S druge strane, kao što je već navedeno, stanje djece s nedostatkom tetrahidrobiopterina se pogoršava, unatoč ograničenjima fenilalanina u prehrani. Učinkovitost nadomjestka kofaktora pteridina je u fazi ispitivanja.

Homocistinurija

Homocistinurija se odnosi na tri biokemijski i klinički različita poremećaja, no svaki od njih karakterizira povećanje koncentracije aminokiseline homocistina koja sadrži sumpor u krvi i mokraći. Najviše uobičajeni oblik bolest je uzrokovana smanjenjem aktivnosti cistationa-R-sintaza, enzim uključen u transsulfuraciju metionina u cistein. Druga dva oblika uzrokovana su kršenjem pretvorbe homocisteina u metionin. Ovu reakciju katalizira homocistein metiltetrahidrofolat metiltransferaza i zahtijeva dva kofaktora, metiltetrahidrofolat i metilkobalamin (metilvitamin B12). Uzrok homocistinurije u nekih bolesnika određuje biokemijsko, au nekim slučajevima i kliničko stanje nakon obogaćivanja prehrane određenim vitaminom (piridoksin, folat ili kobalamin).

Nedostatak cistationina-P-sintaze

Definicija. Manjak ovog enzima rezultira povećanjem razine metionina i homocistina u tjelesnim tekućinama i smanjenjem razine cisteina i cistina. Glavni klinički znak je dislokacija očne leće. Često su povezani mentalna retardacija, osteoporoza i vaskularna tromboza.

Etiologija i patogeneza. Atom sumpora esencijalne aminokiseline metionina na kraju se prenosi na molekulu cisteina. To se događa kroz reakciju transsulfuracije, u jednom koraku u kojoj se homocistein kondenzira sa serinom i formira cistation. Ovu reakciju katalizira enzim cistation ovisan o piridoksal fosfatu-R-sintaza. Zabilježeno je više od 600 pacijenata s nedostatkom ovog enzima. Bolest je česta u Irskoj (1:40 000 rođenih), ali je rijetka u drugim regijama (manje od 1:200 000 rođenih).

Homocistein i metionin se nakupljaju u stanicama i tjelesnim tekućinama; Sinteza cisteina je poremećena, što dovodi do smanjenja njegove razine i disulfidnog oblika cisteina. U otprilike polovice bolesnika ne može se utvrditi aktivnost sintaze u jetri, mozgu, leukocitima i kultiviranim fibroblastima. U drugih bolesnika aktivnost enzima u tkivima ne prelazi 1-5% normalne, a ta se rezidualna aktivnost često može povećati dodatkom piridoksina. Heterozigotni nositelji ove autosomno recesivne osobine ne pokazuju trajne kemijske promjene u tjelesnim tekućinama, iako je njihova aktivnost sintaze smanjena.

Homocistein ometa normalno umrežavanje kolagena, za koje se čini da igra važnu ulogu u razvoju očnih, koštanih i vaskularne komplikacije. Abnormalni kolagen u suspenzornom ligamentu očne leće i koštanom matriksu može uzrokovati dislokaciju leće i osteoporozu. Na isti način, poremećaji u metabolizmu bazalnih tvari u vaskularnoj stijenci mogu predisponirati arterijsku i vensku trombotsku dijatezu. Mentalna retardacija može se temeljiti na ponavljanim moždanim udarima uzrokovanim trombozom, iako se ne mogu isključiti izravni kemijski učinci na metabolizam moždanih stanica.

Kliničke manifestacije. Više od 80% homozigota s apsolutnim nedostatkom sintaze pati od pomaka očne leće. Ova se patologija obično očituje u 3-4 godini života i često dovodi do akutnog glaukoma i smanjene vidne oštrine. Približno polovica pacijenata ima mentalnu retardaciju s nejasnim promjenama u reakcijama ponašanja. Rendgenski se obično otkriva osteoporoza (u 64% bolesnika do 15. godine), ali se rijetko klinički očituje. Po život opasne vaskularne komplikacije, vjerojatno zbog oštećenja vaskularnog endotela, vodeći su uzrok morbiditeta i mortaliteta. Tromboza koronarnih, bubrežnih i cerebralne arterije s popratnim infarktom tkiva može nastati već u prvih 10 godina života. Gotovo 25% bolesnika umire prije navršene 30. godine života od posljedica vaskularne patologije, koja je vjerojatno izazvana angiografskim postupcima. Važno je naglasiti da su u bolesnika koji se mogu liječiti piridoksinom sve kliničke manifestacije bolesti manje izražene. Heterozigotni nositelji nedostatka sintaze (otprilike 1:70 u populaciji) mogu biti izloženi riziku za preuranjeni razvoj periferne i cerebralne vaskularne opstrukcije.

Dijagnostika.Jednostavna metoda za otkrivanje povećanog izlučivanja sulfhidrilnih spojeva urinom je cijanid nitroprusid test. Budući da se njegovi pozitivni rezultati također mogu odrediti prisutnošću cistina i S -sulfocisteina, potrebno je isključiti druge poremećaje metabolizma sumpora, što se obično može učiniti na temelju kliničkih znakova. Razlikovati nedostatak R-sintaze od drugih uzroka homocistinurije obično je moguće određivanjem razine metionina u plazmi, koja ima tendenciju povećanja u bolesnika s nedostatkom sintaze i ostaje unutar normalnih granica ili je smanjena kada je stvaranje metionina poremećeno. Za potvrdu dijagnoze potrebno je određivanje aktivnosti sintaze u tkivnim ekstraktima. Heterozigoti se mogu identificirati vršnim razinama homocistina nakon oralnog unosa metionina i određivanjem aktivnosti tkivne sintaze.

Liječenje. Kao i kod klasične fenilketonurije, učinkovitost liječenja određena je ranom dijagnozom. U nekoliko djece kojoj je dijagnoza dijagnosticirana u neonatalnom razdoblju, učinak je bio popraćen dijetom obogaćenom cistinom popraćenom restrikcijom metionina. Do sada je njihova bolest bila benigna u usporedbi s neliječenom bolesnom braćom i sestrama. U približno polovice bolesnika uzimanje piridoksina (25-500 mg/dan) prati smanjenje razine metionina i homocistina u plazmi i urinu te povećanje razine cistina u tjelesnim tekućinama. Taj je učinak vjerojatno povezan s umjerenim povećanjem aktivnosti sintaze u stanicama pacijenata kod kojih je enzimski poremećaj karakteriziran ili smanjenjem afiniteta za kofaktor ili ubrzanjem razgradnje mutantnog enzima. Budući da je ovaj vitaminski dodatak jednostavan i naizgled siguran, treba ga propisati svim pacijentima. Još nema podataka o učinkovitosti liječenja dodacima piridoksina započetog ubrzo nakon rođenja. Slično tome, nema podataka o učinkovitosti suplementacije piridoksinom u heterozigotnih nositelja bolesti.

Nedostatak 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze

Definicija. Kod ovog oblika homocistinurije koncentracija metionina u tjelesnim tekućinama je u granicama normale ili smanjena, budući da nedostatak 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze uzrokuje poremećaj sinteze 5-metiltetrahidrofolata, kofaktora za stvaranje metionina iz homocisteina. Većina pacijenata doživljava disfunkciju središnjeg živčanog sustava.

Etiologija i patogeneza. Enzim 5-metiltetrahidrofolat homocistein metiltransferaza katalizira pretvorbu homocisteina u metionin. Donor metilne skupine prenesene u ovoj reakciji je 5-metiltetrahidrofolat, koji se pak sintetizira iz 5,10-metilentetrahidrofolata pod djelovanjem enzima 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze. Dakle, aktivnost reduktaze kontrolira i sintezu metionina i stvaranje tetrahidrofolata. Ovaj slijed reakcija igra ključnu ulogu u normalnoj sintezi DNA i RNA. Primarno smanjenje aktivnosti reduktaze sekundarno dovodi do smanjenja aktivnosti metiltransferaze i poremećaja u pretvorbi homocisteina u metionin. Nedostatak metionina i poremećena sinteza nukleinske kiseline mogu odrediti disfunkciju središnjeg živčanog sustava. Ova se patologija očito nasljeđuje kao autosomno recesivno svojstvo.

Kliničke manifestacije. Do danas su podaci o homocistinuriji uzrokovanoj nedostatkom reduktaze dobiveni pregledom manje od 10 djece. U najtežim slučajevima, u djetetu su u ranoj dobi bili vidljivi nagli zastoj u razvoju i atrofija mozga. Ostali bolesnici nakon 10 godina imali su mentalne poremećaje (katatoniju) ili neki zaostatak u razvoju. Kliničke manifestacije vjerojatno ovise o stupnju nedostatka reduktaze.

Dijagnoza i liječenje. Osnova dijagnoze trebala bi biti kombinacija povišene koncentracije homocistina u tjelesnim tekućinama s normalnom ili sniženom razinom metionina. Neki pacijenti imaju snižene razine folata u serumu. Za potvrdu dijagnoze potrebno je izravno određivanje aktivnosti reduktaze u tkivnim ekstraktima (mozak, jetra, kultura fibroblasta). Unatoč činjenici da je iskustvo liječenja ovog stanja malo, kod jedne tinejdžerice s katatoničnom psihozom došlo je do zamjetnog poboljšanja stanja i normalizacije biokemijskih parametara nakon primjene folata (5-10 mg/dan). Kad je prestala s primjenom, psihički poremećaji postali su teži. Ovo opažanje daje nadu da rana dijagnoza praćena terapijom folatom može spriječiti neurološke i psihijatrijske manifestacije.

Nedovoljna sinteza koenzima kobalamina (vitamin B 12).

Definicija. Ovaj oblik homocistinurije također je uzrokovan kršenjem pretvorbe homocisteina u metionin. Primarni defekt je lokaliziran u fazi sinteze metilkobalamina, koenzima kobalamina (vitamin B 12) neophodnog za funkcioniranje metiltetrahidrofolat homocistein metiltransferaze. Istodobno se metilmalonska kiselina nakuplja u tjelesnim tekućinama, jer je poremećena sinteza drugog koenzima, adenozilkobalamina, neophodnog za izomerizaciju metilmalonil enzima A (CoA) u sukcinil-CoA.

Etiologija i patogeneza. Kao i nedostatak 5,10-metilentetrahidrofolat reduktaze, ovaj defekt dovodi do poremećene remetilacije homocisteina. Temelji se na nedovoljnoj sintezi koenzima kobalamina. Budući da je metilkobalamin potreban za prijenos metilne skupine iz metiltetrahidrofolata u homocistein, poremećeni metabolizam vitamina B12 uzrokuje smanjenje aktivnosti metiltransferaze. Sinteza metilkobalamina je u nekom trenutku poremećena ranoj fazi aktivacija prekursora vitamina u lizosomima ili citosolu. Genetska istraživanja na somatskim stanicama upućuju na mogućnost postojanja triju mehanizama poremećaja stvaranja koenzima, od kojih se svaki nasljeđuje autosomno recesivno.

Kliničke manifestacije. Prvi pacijent je umro od infekcije u dobi od 6 tjedana. Uočeno je da ima ozbiljno zaostajanje u razvoju. U druge djece kliničke manifestacije su bile različite: dvoje je imalo megaloblastičnu anemiju i pancitopeniju, troje tešku disfunkciju leđne moždine i mozga, a jedno klinički simptomi bila vrlo oskudna.

Dijagnoza i liječenje. Biokemijski znakovi bolesti su homocistinurija, hipometioninemija i metilmalonska acidurija. Te se promjene također mogu otkriti kod perniciozne anemije juvenilnog ili adultnog tipa, kod koje je poremećena apsorpcija kobalamina u crijevu. Diferencijalna dijagnoza pomaže u određivanju serumske koncentracije kobalamina: niska kada perniciozna anemija a normalan u bolesnika s poremećenom pretvorbom kobalamina u koenzime. Konačna dijagnoza zahtijeva dokaz o oštećenoj sintezi koenzima u staničnoj kulturi. Liječenje bolesne djece dodacima kobalamina (1-2 mg/dan) prilično je obećavajuće: izlučivanje homocistina i metil malonata gotovo doseže normalu; hematološki i neurološki znakovi također su ujednačeni u različitim stupnjevima.

T.P. Harrison. Načela interne medicine.Prijevod doktora medicinskih znanosti A. V. Suchkova, dr. sc. N. N. Zavadenko, dr. sc. D. G. Katkovskog

Središnje mjesto u intersticijalnom metabolizmu proteina zauzima reakcija transaminacija, kao glavni izvor stvaranja novih aminokiselina. Kršenje transaminacije može nastati kao posljedica nedostatka vitamina B6 u tijelu. To se objašnjava činjenicom da je fosforilirani oblik vitamina B 6 - fosfopirodoksal - aktivna skupina transaminaza - specifičnih enzima transaminacije između amino i keto kiselina. Trudnoća, dugotrajnu upotrebu sulfonamidi inhibiraju sintezu vitamina B 6 i mogu poslužiti kao osnova za poremećaje metabolizma aminokiselina. Konačno, razlog smanjenja aktivnosti transaminacije može biti inhibicija aktivnosti transaminaza zbog poremećaja sinteze ovih enzima (tijekom gladovanja proteina) ili poremećaja regulacije njihove aktivnosti nizom hormona.

Procesi transaminacije aminokiselina usko su povezani s procesima oksidativna deaminacija, tijekom kojeg se provodi enzimsko uklanjanje amonijaka iz aminokiselina. Deaminacija određuje i stvaranje konačnih produkata metabolizma proteina i ulazak aminokiselina u energetski metabolizam. Zbog kršenja može doći do slabljenja deaminacije oksidativni procesi u tkivima (hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2). Međutim, najviše oštro kršenje deaminacija nastaje kada se smanji aktivnost aminooksidaza ili zbog slabljenja njihove sinteze ( difuzna lezija jetra, nedostatak proteina), ili kao rezultat relativnog nedostatka njihove aktivnosti (povećanje sadržaja slobodnih aminokiselina u krvi). Posljedica kršenja oksidativne deaminacije aminokiselina bit će slabljenje stvaranja ureje, povećanje koncentracije aminokiselina i povećanje njihovog izlučivanja urinom - aminoacidurija.

Intermedijarna izmjena niza aminokiselina događa se ne samo u obliku transaminacije i oksidativne deaminacije, već i kroz njihovu dekarboksilacija(gubitak CO 2 iz karboksilne skupine) uz stvaranje odgovarajućih amina, nazvanih "biogeni amini". Dakle, kada se histidin dekarboksilira, nastaje histamin, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotin itd. Svi ovi amini su biološki aktivni i imaju izraženu farmakološki učinak na plovilima.

GIHT -standardna forma patologije metabolizma purina, karakterizirane kroničnim povećanjem razine u krvi mokraćne kiseline, taloženje viška soli u organima, tkivima, zglobovima, uratna nefropatija, nefro- i urolitijaza.

Manifestacije gihta: Stalno povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvnoj plazmi i urinu; Upala raznih zglobova(najčešće monoartritis); Vrućica; Jaka bol u zoni nakupljanja urata (može imati karakter dugotrajnih epizoda: do 2-3 dana); Ponovno pojavljivanje tofija; Znakovi zatajenja bubrega; Nefro- i urolitijaza, rekurentni pijelonefritis; Promjene u bubrezima kulminiraju nefrosklerozom, zatajenjem bubrega i uremijom.

Patogeneza.

Kršenja metabolizam ugljikohidrata, hipo- i hiperglikemija, njihovi uzroci i vrste. Eksperimentalni modeli nedostatka inzulina.

1. Hipoglikemija - smanjenje razine glukoze u krvi manje od 3,5 mmol/l:

1. Prehrambeni (3-5 sati nakon konzumiranja velike količine ugljikohidrata, inzulina).

2. Težak fizički rad.

3. U dojilja.

4. Neurogeni (s uzbuđenjem - hiperinzulinemija).

5. Za bolesti:

a) praćeno pojačanom funkcijom gušterače (insulom, adenom, rak);

b) predoziranje inzulinom u liječenju dijabetes melitusa;

c) oštećenje jetre;

d) smanjenje inkrecije kontrainzularnih hormona - glukagona, kortizona, adrenalina, somatotropina (hipofunkcija kore nadbubrežne žlijezde; prednja hipofiza, štitnjača);

e) oštećenje gastrointestinalnog trakta;

e) postiti.

6. Za tumore hipotalamusa, hipofunkciju hipofize, Addisonovu bolest.

Hipoglikemijski sindrom(glukoza u krvi manja od 3,3 mmol/l):

Glad

Pospanost, slabost

Kratkotrajni nemir, agresivnost

Tahikardija

Znojenje, drhtanje, grčevi

Amnezija, afazija

Gubitak svijesti (hipoglikemijska koma, glukoza u krvi manja od 2,5 mmol/l)

Pojačano disanje i otkucaji srca

Proširene zjenice

Napeto očne jabučice

Nevoljno mokrenje i defekacije.

1. pomoć:

IV 60-80 ml 40% glukoze

Slatki čaj po povratku svijesti

Kada razina glukoze u krvi padne ispod 2,5 mmol/l, može se razviti hipoglikemijska koma.

Hiperglikemija - povećanje glukoze u krvi za više od 5,7 mmol/l:

1. Prehrambeni - 1-1,5 sati nakon uzimanja velike količine ugljikohidrata.

2. Neurogeni - emocionalno uzbuđenje (brzo prolazi).

3. Hormonalni:

a) s apsolutnom ili relativnom insuficijencijom otočnog aparata gušterače:

Apsolutni - zbog smanjene proizvodnje inzulina

Relativna - zbog smanjenja broja inzulinskih receptora na stanicama

b) za bolesti hipofize (povećan hormon rasta i ACTH)

c) tumor srži nadbubrežne žlijezde (feokromocitom) - oslobađanje adrenalina

d) povišene razine glukagona, tiroidina, glukokortikoida, somotropina i kortikotropina u krvi.

Glikotrikoidi su uključeni u mehanizam hiperglikemije kod dijabetes melitusa i Itsenko-Cushingove bolesti.

4. Ekskretorni - ako je glukoza veća od 8 mmol/l, pojavljuje se u mokraći:

S nedovoljnom funkcijom gušterače

S nedostatkom enzima fosforilacije i defosforilacije u bubrezima

Za zarazne i živčane bolesti.

5. Iritacija sivog tuberkula hipotalamusa, lentikularne jezgre i striatuma bazalnih jezgri mozga.

6. Kada bol; tijekom napadaja epilepsije.

Usporavanje brzine reakcije heksokinaze, povećanje glikoneogeneze i povećanje aktivnosti glukoza-6-fosfataze glavni su razlozi dijabetička hiperglikemija.

Manifestacije:

Suha koža i sluznice

Svrbež kože

Poliurija.

Značenje:

Kratkotrajna hiperglikemija ima adaptivno značenje.

Konstanta - gubitak ugljikohidrata i štetne posljedice.

2. Osnovne informacije o etiologiji i patogenezi dijabetes melitusa postale su poznate pokusima na životinjama. Prvi eksperimentalni njegov model dobili su Mehring i Minkowski (1889) uklanjanjem cijele ili većine (9/10) gušterače iz pasa.

Ovaj oblik eksperimentalnog dijabetesa karakterizirali su svi znakovi uočeni kod ljudi, ali je bio teži; uvijek komplicirana visokom ketonemijom, masnom infiltracijom jetre i razvojem dijabetičke kome. Kao rezultat uklanjanja cijele gušterače, tijelo je patilo ne samo od nedostatka inzulina, već i od nedostatka probavni enzimi Model aloksanskog dijabetesa, koji se javlja kada se aloksan daje životinjama, postao je raširen. Ova tvar selektivno oštećuje I3 stanice otočića gušterače, što dovodi do manjka inzulina različite težine. Drugima kemijski, koji uzrokuje dijabetes melitus, je ditizon, koji veže cink, koji sudjeluje u taloženju i lučenju inzulina. Antibiotik streptozotocin oštećuje otočiće gušterače. Dijabetes melitus kod životinja može se proizvesti pomoću antitijela na inzulin. Takav se dijabetes javlja i kod aktivne i kod pasivne imunizacije.

Uvođenjem kontrainzularnih hormona razvija se i eksperimentalni dijabetes. Dakle, nakon produljene primjene hormona prednjeg režnja hipofize (somatotropin, kortikotropin), kao što je gore navedeno, može se razviti dijabetes hipofize. Uvođenje glikokortikoida može izazvati razvoj steroidnog dijabetesa.

Dijabetes melitus, njegove vrste. Poremećaji metabolizma ugljikohidrata i drugih oblika fiziološke funkcije s dijabetes melitusom. Dijabetičke kome (ketoacidotička, hiperosmolarna), njihove patogenetske karakteristike.

DIJABETES- bolest koju karakterizira kršenje svih vrsta metabolizma i poremećaj vitalnih funkcija tijela; razvija se kao posljedica hipoinzulinizma (tj. Apsolutnog ili relativnog nedostatka inzulina).

Primarni oblici dijabetes melitusa. Primarne oblike dijabetesa karakterizira odsutnost u bolesnika bilo kakvih specifičnih bolesti koje sekundarno dovode do razvoja dijabetesa. Postoje dva tipa primarnog dijabetesa:

Šećerna bolest ovisna o inzulinu (IDDM);

Dijabetes melitus neovisan o inzulinu (NIDDM).

Sekundarni oblici dijabetes melitusa. Sekundarne oblike šećerne bolesti karakterizira prisutnost bilo koje temeljne bolesti ili patološkog stanja koje oštećuje gušteraču u bolesnika, kao i učinak fizičkog ili kemijski faktori. To dovodi do pojave dijabetesa. Takve bolesti, patološka stanja i čimbenici uključuju:

Bolesti koje utječu na tkivo gušterače (na primjer, pankreatitis).

Druge bolesti endokrinog sustava (na primjer, obiteljska poliendokrinska adenomatoza).

Izloženost gušterače kemijskim ili fizičkim agensima.

Dijabetes melitus tipa I i II. U više rane klasifikacije Razlikuju se tipovi DM I i II. Ove su oznake u početku korištene kao sinonimi za IDDM odnosno NIDDM.

Nedostatak inzulina prati kršenje svih vrsta metabolizma u tijelu, prvenstveno ugljikohidrata, čija je manifestacija hiperglikemija i glikozurija.

Glavni razlozi hiperglikemija su: usporavanje reakcije heksokinaze (→ usporavanje stvaranja glukoza-6-fosfata → usporavanje sinteze glikogena, pentozofosfatnog puta i glikolize), povećanje glikoneogeneze (nedostatak G-6-P nadoknađuje se reakcija glikoneogeneze) i povećanje aktivnosti G-6-P (→ povećanje stvaranja glukoze u jetri i smanjenje stvaranja glikogena).

Hiperglikemija i poremećaj procesa fosforilacije i defosforilacije glukoze u tubulima nefrona dovode do glikozurija. Promocija Osmotski tlak urin dovodi do poliurijašto dovodi do dehidracije i pojačane žeđi (polidipsija).

Kršenja metabolizam masti: masna jetra (zbog povećane lipolize i unosa masne kiseline u jetru, povećano stvaranje ketonska tijela)

Kršenje metabolizam proteina: inhibicija anaboličkih procesa, povećani katabolizam proteina korištenjem deaminiranih aminokiselina za glikoneogenezu → negativna ravnoteža dušika.

Komplikacije: Dijabetička koma = hiperketonemija = hiperglikemija. (javlja se zbog intoksikacije tijela ketonskim tijelima.) Karakterizira ga gubitak svijesti, disanje tipa Kussmaul i sniženi krvni tlak. Koma se može razviti u nedostatku ketonskih tijela, ali s hiperglikemijom od 50 mmol/l i više.

Dijabetička ketoacidoza. Dijabetička ketoacidoza je karakteristična za IDDM. Ketoacidoza i ketoacidotična koma među vodećim su uzrocima smrti u bolesnika s dijabetesom.

Uzroci: Nedovoljne razine inzulina i/ili njegovi učinci u krvi i Povećana koncentracija i/ili izraženost učinaka kontrainzularnih hormona (glukagon, kateholamini, hormon rasta, kortizol, hormoni štitnjače).

Mehanizam razvoja uključuje nekoliko veza: značajnu aktivaciju glukoneogeneze, koja se javlja u pozadini stimulacije glikogenolize, proteolize i lipolize; poremećaj transporta glukoze u stanice, što dovodi do povećanja hiperglikemije; stimulacija ketogeneze s razvojem acidoze.

Hiperosmolarna koma. Hiperosmolarna ne-ketoacidotična (hiperglikemijska) koma je najčešća u starijih bolesnika s NIDDM. Hiperosmolarna koma razvija se puno sporije od ketoacidotične kome. Međutim, stopa smrtnosti je veća.

Poremećena transaminacija i oksidativna deaminacija. Procesi transaminacije i deaminacije od univerzalne su važnosti za sve žive organizme: transaminacija potiče sintezu aminokiselina, deaminacija potiče njihovo uništavanje.

Suština reakcije transaminacije je obrnuti prijenos amino skupine s aminokiseline na α-keto kiselinu bez međunastajanja slobodnog amonijevog iona. Reakciju kataliziraju specifični enzimi aminotransferaze (transaminaze), čiji su kofaktori fosforilirani oblici piridoksina (piridoksal fosfat i piridoksamin fosfat).

Poremećaji u reakcijama transaminacije mogu nastati iz više razloga, prvenstveno kao posljedica nedostatka piridoksina (trudnoća, inhibicija sulfonamidima crijevna mikroflora, inhibicija sinteze piridoksal fosfata tijekom liječenja ftivazidom). Smanjenje aktivnosti aminotransferaze također se javlja u slučaju inhibicije sinteze proteina (post, teška patologija jetre). Ako dođe do nekroze u nekim organima (infarkt miokarda ili pluća, pankreatitis, hepatitis, itd.), Tada zbog razaranja stanica tkivne aminotransferaze ulaze u krv, a povećanje njihove aktivnosti u krvi s takvom patologijom jedna je od dijagnostičkih metoda. kriteriji. U promjeni brzine transaminacije važnu ulogu ima neravnoteža u omjeru reakcijskih supstrata, kao i utjecaj hormona, posebice glukokortikoida i hormona štitnjače, koji potiču ovaj proces.

Inhibicija procesa oksidativne deaminacije, uslijed koje se neiskorištene aminokiseline razgrađuju, uzrokuje njihovu povećanu koncentraciju u krvi - hiperaminokisemija. Posljedice toga su pojačano izlučivanje aminokiselina putem bubrega ( aminoacidurija) i promjena u omjeru pojedinih aminokiselina u krvi, što stvara nepovoljne uvjete za sintezu proteinskih molekula. Deaminacija je poremećena nedostatkom komponenti koje izravno ili neizravno sudjeluju u ovoj reakciji (piridoksin, riboflavin, nikotinska kiselina), kao i hipoksijom i gladovanjem (nedostatak proteina).

Poremećena dekarboksilacija. Ovaj proces važan je, iako ne univerzalan, smjer metabolizma proteina, a događa se s nastankom ugljični dioksid i biogeni amini. Samo neke aminokiseline podliježu dekarboksilaciji: histidin se pretvara u histamin, tirozin u tiramin, γ-glugaminska kiselina u γ-aminomaslačnu kiselinu (GABA), 5-hidroksitriptofan u serotonin, derivati ​​tirozina (3,4-dioksifenilalanin) i cistin (L- cisteinsku kiselinu - u 3,4-dioksifeniletilamin (dopamin) odnosno taurin.

Poznato je da biogeni amini imaju specifične biološka aktivnost, a povećanje njihovog broja može izazvati određene patološke promjene u organizmu. Velika količina biogenih amina može biti rezultat ne samo povećane dekarboksilacije odgovarajućih aminokiselina, već i inhibicije oksidacije amina i oslabljenog vezanja proteina. Na primjer, tijekom hipoksije, ishemije i razaranja tkiva (trauma, zračenje, itd.), oksidativni procesi se usporavaju, čime se potiče povećana dekarboksilacija. Višak biogenih amina (osobito histamina i serotonina) u tkivima može uzrokovati značajna oštećenja lokalna cirkulacija, povećana propusnost vaskularni zid i oštećenja živčanog sustava.

Nasljedni poremećaji metabolizma pojedinih aminokiselina

Metabolizam aminokiselina određen je određenom količinom i aktivnošću odgovarajućih enzima. Nasljedni poremećaji sinteze enzima dovode do činjenice da potrebna aminokiselina nije uključena u metabolizam, već se nakuplja u biološkim medijima tijela: krv, urin, izmet, znoj, cerebrospinalna tekućina. Klinička slika u takvim slučajevima posljedica je, prvo, prisutnosti dovoljno velike količine tvari koja se trebala metabolizirati pomoću blokiranog enzima; drugo, nedostatak tvari koja je trebala biti formirana.

Poznato je dosta genetski uvjetovanih poremećaja metabolizma aminokiselina, a svi se nasljeđuju autosomno recesivno. Neki od njih dati su u tablici. 2.

Poremećaj metabolizma fenilalanina. Normalno, fenilalanin se pretvara u tirozin. Ako je u jetri poremećena sinteza za to potrebnog enzima fenilalanin hidroksilaze (Shema 4), tada dolazi do oksidacije fenilalanina stvaranjem fenilpirogrožđane i fenillaktične kiseline - razvija se fenilketonurija. Međutim, taj put ima nisku “propusnost” pa se velika količina fenilalanina nakuplja u krvi, tkivima i cerebrospinalnoj tekućini, što se u prvim mjesecima života novorođenčeta očituje teškim oštećenjem središnjeg živčanog sustava i neizlječivom demencijom. . Zbog nedovoljne sinteze tirozina dolazi do inhibicije stvaranja melanina, što uzrokuje posvjetljivanje kože i kose. Štoviše, kao rezultat napredno obrazovanje Fenilpirogrožđana kiselina inhibira aktivnost enzima dopamin hidroksilaze koji je neophodan za sintezu kateholamina (adrenalin, norepinefrin). Ozbiljnost nasljedne patologije određena je kompleksom svih ovih poremećaja. Pacijenti umiru u djetinjstvu ako se ne provedu poseban tretman, koji se sastoji od stalne, ali oprezne (kontrole aminokiselinski sastav krv) ograničavanje unosa fenilalanina iz hrane. Rana dijagnoza bolesti treba provesti odmah nakon rođenja djeteta. U tu svrhu koriste se različiti biokemijski ispitni sustavi.

Poremećaj metabolizma tirozina. Razmjena tirozina odvija se na nekoliko načina. U slučaju nedovoljne pretvorbe tirozina u homogentizinsku kiselinu (vidi dijagram 4), što može biti posljedica kvara u različitim enzimima, tirozin se nakuplja u krvi i izlučuje urinom. Taj se poremećaj naziva tirozinoza i praćen je jetrenim i zatajenje bubrega I rana smrt djeteta ili samo usporenog psihomotornog razvoja. Ako u vrijeme oksidacije homogentizinske kiseline dođe do poremećaja u metabolizmu tirozina (vidi dijagram 4), razvija se alkaptonurija. Enzim koji oksidira homogentizinsku kiselinu (homogentizin oksidaza) nastaje u jetri. Obično razbija svoj hidrokinonski prsten tako brzo da kiselina "nema vremena" ući u krv, a ako i uđe, brzo se izlučuje putem bubrega. U slučaju nasljedne mane ovog enzima, homogentizinska kiselina u velike količine nakuplja se u krvi i mokraći. Urin bolesnika s alkaptonurijom postaje crn na zraku ili nakon dodavanja lužine. To se objašnjava oksidacijom homogentizinske kiseline s atmosferskim kisikom i stvaranjem alkaptona u njemu (od latinskog alcaptona - hvatanje alkalija). Homogentizinska kiselina krvotokom ulazi u tkiva - hrskavicu, tetive, ligamente, unutarnji sloj stijenke aorte, uslijed čega nastaju tamne mrlje u ušima, nosu, obrazima i na bjeloočnicama. Alkapton čini hrskavicu i tetive krhkim, što ponekad dovodi do ozbiljnih promjena zglobova.

Tirozin je također početni proizvod za stvaranje pigmenta melanina koji se nalazi u koži i kosi. Ako je pretvorba tirozina u melanin spora zbog nasljednog nedostatka tirozinaze (vidi dijagram 4), albinizam, koji je popraćen povećanom osjetljivošću kože na sunčeva svjetlost i oštećenje vida.

Konačno, tirozin je prekursor tiroksina. U slučaju nedovoljne sinteze enzima koji katalizira interakciju tirozina sa slobodnim jodom, dolazi do poremećaja stvaranja hormona štitnjače.

Kršenje metabolizma triptofana. Glavni metabolički put triptofana, poput nikotinske kiseline, osigurava sintezu nikotinamid adenin dinukleotida (NAD) i NADP, koji igraju važnu ulogu u životu tijela, budući da su koenzimi mnogih metaboličkih reakcija, a značajan nedostatak ovih tvari uzrokuje razvoj pelagra. Poremećaj metabolizma triptofana također može biti popraćen promjenom količine serotonina koji se iz njega proizvodi.

Opskrba tijela bjelančevinama iz nekoliko izvora određuje raznolike etiologije poremećaji metabolizma proteina. Ovo posljednje može biti primarne ili sekundarne prirode.

Jedan od naj uobičajeni razlozi opći poremećaji metabolizma proteina je kvantitativni ili kvalitativni nedostatak proteinaprimarni (egzogeni) podrijetlo. Nedostaci povezani s tim uzrokovani su ograničenim unosom egzogenih bjelančevina tijekom potpunog ili djelomičnog gladovanja, niskom biološkom vrijednošću bjelančevina iz hrane te nedostatkom esencijalnih aminokiselina (valin, izoleucin, leucin, lizin, metionin, treonin, triptofan, fenilalanin, histidin, arginin).

Kod nekih bolesti mogu se razviti poremećaji u metabolizmu proteina kao posljedica poremećaja probave i apsorpcije proteinskih proizvoda (kod gastroenteritisa, ulceroznog kolitisa), povećane razgradnje proteina u tkivima (kod stresa, zaraznih bolesti), povećanog gubitka endogenih proteina ( s gubitkom krvi, nefrozom, ozljedama), poremećajima sinteze proteina (s hepatitisom). Posljedica ovih kršenja često jesekundarni (endogeni) nedostatak proteina s karakterističnom negativnom ravnotežom dušika.

S produljenim nedostatkom proteina, biosinteza proteina u različitim organima je oštro poremećena, što dovodi do patološke promjene metabolizam općenito.

Nedostatak bjelančevina može se razviti i ako postoji dovoljan unos bjelančevina iz hrane, ali ako je metabolizam bjelančevina poremećen.

To može biti zbog:

• kršenje razgradnje i apsorpcije proteina u gastrointestinalnom traktu;
• usporavanje protoka aminokiselina u organe i tkiva;
• poremećaj biosinteze proteina; kršenje metabolizma srednjih aminokiselina;
• mijenjanje brzine razgradnje proteina;
• patologija stvaranja krajnjih proizvoda metabolizma proteina.

Poremećaji u razgradnji i apsorpciji proteina.

U probavni trakt proteini se razgrađuju pod utjecajem proteolitičkih enzima. Istodobno, s jedne strane, proteinske tvari i drugi dušični spojevi koji čine hranu gube svoje specifične značajke, s druge strane, aminokiseline nastaju iz proteina, nukleotidi iz nukleinskih kiselina itd. Apsorbiraju se tvari koje sadrže dušik s malom molekularnom težinom nastale tijekom probave hrane ili sadržane u njoj.

Postoje primarni (sa razne forme patologije želuca i crijeva - kronični gastritis, peptički ulkus, rak) i sekundarni (funkcionalni) poremećaji sekretorne i apsorpcijske funkcije epitela kao posljedica oticanja sluznice želuca i crijeva, poremećene probave proteina i apsorpcije aminokiselina u probavnom traktu.

Glavni uzroci nedovoljne razgradnje proteina sastoje se u kvantitativnom smanjenju sekrecije klorovodične kiseline i enzima, smanjenje aktivnosti proteolitičkih enzima (pepsin, tripsin, kimotripsin) i s tim povezano nedostatno stvaranje aminokiselina, smanjenje vremena njihova djelovanja (ubrzanje peristaltike). Dakle, kada je lučenje klorovodične kiseline oslabljeno, smanjuje se kiselost želučanog soka, što dovodi do smanjenja bubrenja proteina hrane u želucu i slabljenja pretvorbe pepsinogena u njegovu aktivni oblik- pepsin. U tim uvjetima dio proteinskih struktura prelazi iz želuca u duodenum u nepromijenjenom stanju, što onemogućuje djelovanje tripsina, kimotripsina i drugih crijevnih proteolitičkih enzima. Nedostatak enzima koji razgrađuju proteine biljnog porijekla, dovodi do intolerancije na proteine ​​žitarica (riža, pšenica i dr.) i razvoja celijakije.

Nedovoljno stvaranje slobodnih aminokiselina iz proteina hrane može se dogoditi ako je protok pankreasnog soka u crijevo ograničen (s pankreatitisom, kompresijom, začepljenjem kanala). Nedostatak funkcije gušterače dovodi do nedostatka tripsina, kimotripsina, karboanhidraze A, B i drugih proteaza koje djeluju na duge polipeptidne lance ili cijepaju kratke oligopeptide, što smanjuje intenzitet šupljinske ili parijetalne probave.

Do nedovoljnog djelovanja probavnih enzima na bjelančevine može doći zbog brza staza mase hrane kroz crijeva s pojačanom peristaltikom (s enterokolitisom) ili sa smanjenjem područja apsorpcije (s promptno uklanjanje značajna područja tanko crijevo). To dovodi do oštrog smanjenja vremena kontakta sadržaja himusa s apeksnom površinom enterocita, nepotpunosti procesa enzimske razgradnje, kao i aktivne i pasivne apsorpcije.

Uzroci malapsorpcije aminokiselina su oštećenje stijenke tankog crijeva (otok sluznice, upala) ili neravnomjerna apsorpcija pojedinih aminokiselina tijekom vremena. To dovodi do poremećaja (neravnoteže) omjera aminokiselina u krvi i sinteze bjelančevina općenito, budući da esencijalne aminokiseline moraju u organizam ulaziti u određenim količinama i omjerima. Najčešće postoji nedostatak metionina, triptofana, lizina i drugih aminokiselina.

osim zajedničke manifestacije poremećaji metabolizma aminokiselina mogu bitispecifičnih poremećaja povezan s nedostatkom određene aminokiseline. Dakle, nedostatak lizina (posebno u organizam u razvoju) usporava rast i opći razvoj, smanjuje sadržaj hemoglobina i crvenih krvnih zrnaca u krvi. S nedostatkom triptofana u tijelu javlja se hipokromna anemija. Nedostatak arginina dovodi do poremećaja spermatogeneze, a nedostatak histidina dovodi do razvoja ekcema, zastoja u rastu i inhibicije sinteze hemoglobina.

Osim toga, nedovoljna probava proteina u gornji dijelovi gastrointestinalnog trakta prati povećanje prijenosa proizvoda njegove nepotpune razgradnje u debelo crijevo i ubrzanje procesa bakterijske razgradnje aminokiselina. Kao rezultat toga, povećava se stvaranje toksičnih aromatskih spojeva (indol, skatol, fenol, krezol) i razvija se opća intoksikacija tijela tim produktima raspadanja.

Usporavanje protoka aminokiselina u organe i tkiva.

Aminokiseline apsorbirane iz crijeva ulaze izravno u krv i djelomično u limfni sustav, koji predstavlja rezervu raznih dušičnih tvari, koje zatim sudjeluju u svim vrstama metabolizma. Normalno, aminokiseline apsorbirane u krv iz crijeva cirkuliraju u krvi 5-10 minuta i vrlo brzo se apsorbiraju u jetri i djelomično u drugim organima (bubrezi, srce, mišići). Povećanje vremena ove cirkulacije ukazuje na kršenje sposobnosti tkiva i organa (prvenstveno jetre) da apsorbiraju aminokiseline.

Budući da je niz aminokiselina polazni materijal za stvaranje biogenih amina, njihovo zadržavanje u krvi stvara uvjete za nakupljanje odgovarajućih proteinogenih amina u tkivima i krvi i njihovu manifestaciju. patogeno djelovanje na razne organe i sustave. Povećan sadržaj U krvi tirozin potiče nakupljanje tiramina koji je uključen u patogenezu maligne hipertenzije. Dugotrajno povećanje sadržaja histidina dovodi do povećanja koncentracije histamina, što pridonosi smanjenoj cirkulaciji krvi i propusnosti kapilara. Osim toga, povećanje sadržaja aminokiselina u krvi očituje se povećanjem njihovog izlučivanja mokraćom i stvaranjem posebnog oblika metaboličkih poremećaja - aminoacidurije. Potonji može biti opći, povezan s povećanjem koncentracije nekoliko aminokiselina u krvi ili selektivan - s povećanjem sadržaja bilo koje aminokiseline u krvi.

Kršenje sinteze proteina.

Sinteza proteinskih struktura u tijelu je središnja karika u metabolizmu proteina. Čak i mali poremećaji u specifičnosti biosinteze proteina mogu dovesti do dubokih patoloških promjena u organizmu.

Među razlozima koji uzrokuju poremećaje u sintezi proteina, važno mjesto zauzimaju različite vrste nedostataka u prehrani (potpuni, nepotpuni post, nedostatak esencijalnih aminokiselina u hrani, kršenje kvantitativni odnosi između esencijalnih aminokiselina koje ulaze u tijelo). Ako su, na primjer, triptofan, lizin i valin sadržani u tkivnim proteinima u jednakim omjerima (1:1:1), a te aminokiseline se unose s proteinima hrane u omjeru (1:1:0,5), tada tkivni proteini sinteza će biti osigurana na ovo je samo pola. Ako je barem jedna od 20 esencijalnih aminokiselina odsutna u stanicama, sinteza proteina u cjelini prestaje.

Poremećaj u brzini sinteze proteina može biti posljedica poremećaja u funkciji odgovarajućih genetskih struktura na kojima se ta sinteza odvija (transkripcija DNA, translacija, replikacija). Oštećenje genetskog aparata može biti nasljedno ili stečeno, nastati pod utjecajem različitih mutagenih čimbenika (ionizirajuće zračenje, ultraljubičasto zračenje i tako dalje.). Neki antibiotici mogu poremetiti sintezu proteina. Tako do grešaka u očitavanju genetskog koda može doći pod utjecajem streptomicina, neomicina i nekih drugih antibiotika. Tetraciklini inhibiraju dodavanje novih aminokiselina u rastući polipeptidni lanac. Mitomicin inhibira sintezu proteina zbog alkilacije DNA (stvaranje jakih kovalentnih veza između njezinih lanaca), sprječavajući cijepanje lanaca DNA.

Jedan od važni razlozi, uzrokujući smetnje sinteze proteina, može doći do disregulacije ovog procesa. Intenzitet i smjer metabolizma bjelančevina reguliraju živčani i endokrini sustav, čije je djelovanje vjerojatno njihov utjecaj na različite enzimske sustave. Klinička i eksperimentalna iskustva pokazuju da nepovezanost organa i tkiva sa središnjim živčanim sustavom dovodi do lokalnog poremećaja metaboličkih procesa u denerviranim tkivima, a oštećenje središnjeg živčanog sustava uzrokuje poremećaj metabolizma proteina. Uklanjanje cerebralnog korteksa kod životinja dovodi do smanjenja sinteze proteina.

Hormon rasta hipofize, spolni hormoni i inzulin djeluju stimulativno na sintezu proteina. Konačno, uzrok patologije sinteze proteina može biti promjena u aktivnosti staničnih enzimskih sustava uključenih u biosintezu proteina. U ekstremnim slučajevima govorimo o o metaboličkom bloku, koji je vrsta molekularnog poremećaja koji je temelj nekih nasljednih bolesti.

Rezultat djelovanja svih ovih čimbenika je prekid ili smanjenje brzine sinteze kako pojedinačnih proteina tako i proteina u cjelini.

Postoje kvalitativni i kvantitativni poremećaji biosinteze proteina. Oko. kakav značaj mogu imati kvalitativne promjene u biosintezi proteina u patogenezi? razne bolesti, može se suditi na primjeru nekih vrsta anemije s pojavom patoloških hemoglobina. Zamjena samo jednog aminokiselinskog ostatka (glutamina) u molekuli hemoglobina valinom dovodi do ozbiljne bolesti – anemije srpastih stanica.

Od posebnog interesa su kvantitativne promjene u biosintezi proteina u organima i krvi, koje dovode do pomaka u omjerima pojedinih frakcija proteina u krvnom serumu - disproteinemija. Postoje dva oblika disproteinemije: hiperproteinemija (povećan sadržaj svih ili pojedinih vrsta proteina) i hipoproteinemija (smanjeni sadržaj svih ili pojedinih proteina). Dakle, brojne bolesti jetre (ciroza, hepatitis), bolesti bubrega (nefritis, nefroza) praćene su izraženim smanjenjem sadržaja albumina. Brojne zarazne bolesti praćene opsežnim upalnim procesima dovode do povećanja sadržaja γ-globulina.

Razvoj disproteinemije obično je popraćen ozbiljnim promjenama u homeostazi tijela (poremećeni onkotski tlak, metabolizam vode). Značajno smanjenje sinteze proteina, osobito albumina i γ-globulina, dovodi do oštrog smanjenja otpornosti organizma na infekcije i smanjenja imunološke otpornosti. Značaj hipoproteinemije u obliku hipoalbuminemije također je određen činjenicom da albumin stvara više ili manje jake komplekse s razne tvari, osiguravajući njihov prijevoz između raznih organa te transport kroz stanične membrane uz sudjelovanje specifičnih receptora. Poznato je da su soli željeza i bakra (izuzetno toksične za organizam) slabo topljive pri pH vrijednosti krvnog seruma te je njihov transport moguć samo u obliku kompleksa sa specifičnim proteinima seruma (transferin i ceruloplazmin), čime se sprječava intoksikacija ovim solima. Otprilike polovica kalcija zadržava se u krvi u obliku vezanom za serumski albumin. U tom se slučaju u krvi uspostavlja određena dinamička ravnoteža između vezanog oblika kalcija i njegovih ioniziranih spojeva.

Kod svih bolesti praćenih smanjenjem sadržaja albumina (bubrežne bolesti) također je oslabljena sposobnost regulacije koncentracije. ionizirani kalcij u krvi. Osim toga, albumini su nositelji nekih komponenti metabolizma ugljikohidrata (glikoproteini) te glavni nositelji slobodnih (neesterificiranih) masnih kiselina i niza hormona.

Za oštećenja jetre i bubrega, neka akutna i kronična upalni procesi(reumatizam, infektivni miokarditis, upala pluća) tijelo počinje sintetizirati posebne bjelančevine s promijenjenim ili neuobičajenim svojstvima. Klasičan primjer bolesti uzrokovanih prisutnošću patoloških proteina su bolesti povezane s prisutnošću patološki hemoglobin(hemoglobinoze), poremećaji zgrušavanja krvi s pojavom patoloških fibrinogena. Neuobičajeni krvni proteini uključuju krioglobuline, koji se mogu taložiti na temperaturama ispod 37 °C, što dovodi do stvaranja tromba. Njihova pojava prati nefrozu, cirozu jetre i druge bolesti.

Patologija intermedijarnog metabolizma proteina (poremećaj metabolizma aminokiselina).

Glavni putovi intermedijarnog metabolizma proteina su reakcije transaminacije, deaminacije, amidacije, dekarboksilacije, remetilacije i transsulfurizacije.

Središnje mjesto u intermedijarnom metabolizmu proteina zauzima reakcija transaminacije, kao glavni izvor stvaranja novih aminokiselina.

Poremećaj transaminacije može biti posljedica nedostatka vitamina B6 u tijelu. To se objašnjava činjenicom da je fosforilirani oblik vitamina B 6 - fosfopiridoksal - aktivna skupina transaminaza - specifičnih enzima transaminacije između amino i keto kiselina. Trudnoća i dugotrajna primjena sulfonamida inhibiraju sintezu vitamina B6 i mogu izazvati poremećaje u metabolizmu aminokiselina.

Patološko poboljšanje reakcije transaminacije moguće su u stanjima oštećenja jetre i nedostatka inzulina, kada se značajno povećava sadržaj slobodnih aminokiselina. Konačno, do smanjenja aktivnosti transaminacije može doći kao rezultat inhibicije aktivnosti transaminaza zbog poremećene sinteze ovih enzima (tijekom gladovanja proteinima) ili poremećene regulacije njihove aktivnosti određenim hormonima. Dakle, tirozin (esencijalna aminokiselina), koji se dobiva s proteinima hrane i formira se iz fenilalanina, djelomično se oksidira u jetri u fumarnu i acetooctenu kiselinu. Međutim, ova oksidacija tirozina događa se tek nakon njegove reamplifikacije s α-ketoglutarnom kiselinom. S deplecijom proteina, transaminacija tirozina je osjetno oslabljena, zbog čega je poremećena njegova oksidacija, što dovodi do povećanja sadržaja tirozina u krvi. Nakupljanje tirozina u krvi i njegovo izlučivanje urinom također može biti povezano s nasljednim defektom tirozin aminotransferaze. Kliničko stanje Bolest koja se razvija kao posljedica ovih poremećaja poznata je kao tirozinoza. Bolest karakteriziraju ciroza jetre, rahitisne promjene kostiju, krvarenja i oštećenje bubrežnih tubula.

Procesi transaminacije aminokiselina usko su povezani s procesimaoksidativna deaminacija . pri čemu dolazi do enzimskog cijepanja amonijaka od aminokiselina. Deaminacija uvjetuje stvaranje konačnih produkata metabolizma proteina i ulazak aminokiselina u energetski metabolizam. Do slabljenja deaminacije može doći zbog poremećaja oksidativnih procesa u tkivima (hipoksija, hipovitaminoza C, PP, B 2). Međutim, najteži poremećaj deaminacije nastaje kada se aktivnost aminooksidaza smanji, bilo zbog slabljenja njihove sinteze (difuzno oštećenje jetre, nedostatak proteina), ili kao rezultat relativnog nedostatka njihove aktivnosti (povećan sadržaj slobodnih aminokiseline u krvi). Zbog kršenja oksidativne deaminacije aminokiselina, stvaranje uree je oslabljeno, povećava se koncentracija aminokiselina i povećava se njihovo izlučivanje urinom (aminoacidurija).

Intermedijarna izmjena niza aminokiselina događa se ne samo u obliku transaminacije i oksidativne deaminacije, već i kroz njihovudekarboksilacija (gubitak CO 2 iz karboksilne skupine) uz stvaranje odgovarajućih amina, nazvanih "biogeni amini". Dakle, kada se histidin dekarboksilira, nastaje histamin, tirozin - tiramin, 5-hidroksitriptofan - serotonin itd. Svi ovi amini su biološki aktivni i imaju izražen farmakološki učinak na krvne žile. Ako se normalno stvaraju u malim količinama i vrlo brzo se uništavaju, onda ako je dekarboksilacija poremećena, nastaju uvjeti za nakupljanje odgovarajućih amina u tkivima i krvi i ispoljavanje njihovog toksičnog učinka. Razlozi poremećaja procesa dekarboksilacije mogu biti povećana aktivnost dekarboksilaza, inhibicija aktivnosti aminoksidaza i poremećeno vezanje amina na proteine.

Promjena u brzini razgradnje proteina.

Tjelesni proteini stalno su u dinamičnom stanju: u procesu kontinuirane razgradnje i biosinteze. Kršenje uvjeta potrebnih za provedbu ove dinamičke ravnoteže također može dovesti do razvoja općeg nedostatka proteina.

Tipično, vrijeme poluraspada različitih proteina varira od nekoliko sati do više dana. Tako, biološko vrijeme Smanjenje humanog serumskog albumina za pola je oko 15 dana. Veličina ovog razdoblja uvelike ovisi o količini proteina u hrani: sa smanjenjem zadržavanje bjelančevina, povećava se, a povećanjem se smanjuje.

Značajno povećanje stope razgradnje proteina tkiva i krvi uočeno je s povećanjem tjelesne temperature, opsežnim upalnim procesima, teškim ozljedama, hipoksijom, malignim tumorima, što je povezano ili s djelovanjem bakterijskih toksina (u slučaju infekcije) ili sa značajnim povećanjem aktivnosti proteolitičkih enzima u krvi (u slučaju hipoksije), ili toksični učinak produkti razgradnje tkiva (u slučaju ozljeda). U većini slučajeva, ubrzanje razgradnje proteina prati razvoj negativne ravnoteže dušika u tijelu zbog prevlasti procesa razgradnje proteina nad njihovom biosintezom.

Patologija završne faze metabolizma proteina.

Glavni krajnji produkti metabolizma proteina su amonijak i urea. Patologija završne faze metabolizma proteina može se manifestirati kao kršenje stvaranja konačnih proizvoda ili kršenje njihovog izlučivanja.

Riža. 9.3. Dijagram poremećaja sinteze uree

Vezivanje amonijaka u tkivima tijela je od velike fiziološke važnosti, budući da amonijak ima toksični učinak prvenstveno u odnosu na središnji živčani sustav, uzrokujući njegovu oštru ekscitaciju. U krvi zdrave osobe njegova koncentracija ne prelazi 517 µmol/l. Vezanje i neutralizacija amonijaka odvija se pomoću dva mehanizma: u jetri putemstvaranje uree, au drugim tkivima - dodavanjem amonijaka glutaminskoj kiselini (putem aminacije) sastvaranje glutamina .

Glavni mehanizam za vezanje amonijaka je proces stvaranja uree u ciklusu citrulin-argininornitin (slika 9.3).

Poremećaji u stvaranju ureje mogu se pojaviti kao posljedica smanjenja aktivnosti enzimskih sustava uključenih u ovaj proces (s hepatitisom, cirozom jetre) i općim nedostatkom proteina. Kada je stvaranje ureje poremećeno, amonijak se nakuplja u krvi i tkivima i povećava se koncentracija slobodnih aminokiselina, što je popraćeno razvojemhiperazotemija . U teškim oblicima hepatitisa i ciroze jetre, kada je njezina funkcija stvaranja ureje oštro oštećena, izraženatrovanja amonijakom (disfunkcija središnjeg živčanog sustava s razvojem kome).

Poremećeno stvaranje ureje može biti uzrokovano nasljednim nedostacima u aktivnosti enzima. Stoga povećanje koncentracije amonijaka (amonemija) u krvi može biti povezano s blokiranjem karbamil-fosfat sintetaze i ornitin karbamoiltransferaze. katalizirajući vezanje amonijaka i stvaranje ornitina. Uz nasljedni defekt arginin sukcinat sintetaze, koncentracija citrulina u krvi naglo raste, zbog čega se citrulin izlučuje urinom (do 15 g dnevno), tj. razvija secitrulinurija .

U drugim organima i tkivima (mišićima, živčanog tkiva) amonijak je vezan u reakcijiamidacija uz dodatak slobodnih dikarboksilnih aminokiselina na karboksilnu skupinu. Glavni supstrat je glutaminska kiselina. Do poremećaja procesa amidacije može doći kada se smanji aktivnost enzimskih sustava koji osiguravaju reakciju (glutaminaza) ili kao rezultat intenzivno obrazovanje amonijak u količinama koje prelaze njegovu sposobnost vezivanja.

Još jedan krajnji proizvod metabolizma proteina koji nastaje tijekom oksidacije kreatina (dušikove tvari mišića) jekreatinin . Normalan dnevni džeparac kreatinin u urinu je oko 1-2 g.

Kreatinurija - povišena razina kreatinina u urinu - opažena kod trudnica i djece tijekom razdoblja intenzivnog rasta.

U slučaju posta, nedostatka vitamina E, febrilnih zaraznih bolesti, tireotoksikoze i drugih bolesti u kojima se opažaju metabolički poremećaji u mišićima, kreatinurija ukazuje na kršenje metabolizma kreatina.

Javlja se još jedan uobičajeni oblik poremećaja završne faze metabolizma proteinau slučaju poremećenog izlučivanjakrajnji proizvodi metabolizma proteina u patologiji bubrega. S nefritisom, urea i drugi dušikovi proizvodi se zadržavaju u krvi, rezidualni dušik se povećava i razvijahiperazotemija. Ekstremni stupanj smetnje u izlučivanju dušikovih metabolita jeuremija.

Uz istodobno oštećenje jetre i bubrega, dolazi do kršenja stvaranja i oslobađanja konačnih proizvoda metabolizma proteina.

Uz opće poremećaje metabolizma proteina, nedostatak proteina također može izazvatispecifičnih poremećaja u metabolizmu pojedinih aminokiselina. Na primjer, s nedostatkom proteina, funkcija enzima uključenih u oksidaciju histidina je oštro oslabljena, a funkcija histidin dekarboksilaze, zbog čega se histamin formira iz histidina, ne samo da ne pati, već, naprotiv, , povećava se. To podrazumijeva značajno povećanje stvaranja i nakupljanja histamina u tijelu. Stanje karakteriziraju lezije kože, srčana disfunkcija i funkcija gastrointestinalnog trakta.

Od posebnog značaja za medicinsku praksu sunasljedne aminoacidopatije , čiji je broj danas oko 60 različitih nosoloških oblika. Prema tipu nasljeđivanja, gotovo svi su autosomno recesivni. Patogeneza je uzrokovana nedostatkom jednog ili drugog enzima koji provodi katabolizam i anabolizam aminokiselina. Uobičajeni biokemijski znak aminoaidopatija je tkivna acidoza i aminoacidurija. Najčešće nasljedne metaboličke greške su četiri vrste enzimopatija, koje su međusobno povezane zajedničkim putem metabolizma aminokiselina: fenilketonurija, tirozinemija, albinizam, alkaptonurija.