Репродуктивна дисфункция при мъжете. Такива проблеми включват

Населението на много развити страни е изправено пред острия проблем на мъжкото и женското безплодие. 15% от семейните двойки у нас имат нарушение репродуктивна функция. Някои статистически изчисления сочат, че процентът на такива семейства е дори по-висок. В 60% от случаите причината за това е женското безплодие, а в 40% мъжкото безплодие.

Причини за мъжки репродуктивни нарушения

Секреторно (паренхимно) нарушение, при които производството на сперма е нарушено в семенните каналчета на тестисите, което се проявява в аспермия (в еякулата няма сперматогенни клетки, както и директно сперматозоиди), азооспермия (няма сперматозоиди, но има сперматогенни клетки) , олигозооспермия (структурата и подвижността на сперматозоидите се променят).

1. дисфункция на тестисите.
2. Хормонално разстройство. Хипогонадотропният хипогонадизъм е дефицит на хормони на хипофизата, а именно лутеинизиращи и фоликулостимулиращи, участващи в образуването на сперматозоиди и тестостерон.
3. Автоимунно разстройство. Собствените имунни клетки произвеждат антитела срещу сперматозоидите, като по този начин ги унищожават.

разстройство на отделянето.Нарушаване на проходимостта (запушване, обтурация) на семепровода, в резултат на което се нарушава изходът на компонентите на спермата в уретрата през гениталния тракт. Тя може да бъде постоянна или временна, едностранна или двустранна. Съставът на спермата включва сперматозоиди, тайната на простатната жлеза и тайната на семенните мехурчета.

Смесено нарушение.Екскреторно-възпалителни или екскреторно-токсични. Възниква поради непряко увреждане на сперматогенния епител от токсини, нарушен метаболизъм и синтез на полови хормони, както и прякото увреждащо действие на бактериалните токсини и гной върху спермата, което води до влошаване на нейните биохимични характеристики.

Други причини:

• Секси. Еректилна дисфункция, нарушения на еякулацията.
• Психологически. Анеякулация (липса на еякулация).
• Неврологични (поради увреждане гръбначен мозък).

Причини за нарушения на женската репродуктивна функция

• Хормонални
• Тумори на тестисите (кистома)
• Последици от възпалителни процеси в малкия таз. Те включват образуване на сраствания, туба-перитонеален фактор или, с други думи, обструкция фалопиевите тръби.
• ендометриоза
• Тумори на матката (миоми)

Лечение на женско безплодие

Въз основа на резултатите от тестовете лекарят предписва определени методи за лечение на безплодие. Обикновено основните сили са насочени към правилната диагноза на причините за безплодието.

В случай на ендокринна патология лечението се състои в нормализиране хормонален фон, както и при употребата на лекарства, стимулиращи яйчниците.

При запушване на тръбите в лечението се включва лапароскопия.

Ендометриозата също се лекува с лапароскопия.

Дефектите в развитието на матката се елиминират с помощта на възможностите на реконструктивната хирургия.

Имунологичната причина за безплодие се елиминира чрез изкуствено осеменяване със сперма на съпруга.

Най-трудно е да се лекува безплодие, ако причините не могат да бъдат точно установени. Като правило, в това изпълнение се използват ECO технологии - изкуствено осеменяване.

Лечение мъжко безплодие

Ако мъжът има безплодие, което е от секреторен характер, т.е. свързано с нарушение на сперматогенезата, началото на лечението се състои в отстраняване на причините. се лекуват инфекциозни заболявания, се елиминират възпалителни процеси, Приложи хормонални средстваза нормализиране на сперматогенезата.

Ако човек има заболявания като ингвинална херния, крипторхизъм, варикоцеле и други, се предписва хирургично лечение. Хирургическата интервенция е показана и в случаите, когато мъжът е безплоден поради запушване на семепровода. Най-голямата трудност е лечението на мъжкото безплодие в случай на излагане на автоимунни фактори, когато подвижността на сперматозоидите е нарушена, действат антиспермални тела. В тази опция задайте хормонални препарати, използват лазерна терапия, както и плазмафереза ​​и др.

Повечето от известните мутации водят до липса или забавяне на пубертета и в резултат на това до безплодие. Но хората с нормално сексуално развитие се обръщат към лекаря за безплодие. Изследването на повечето мутации, водещи до безплодие, сега няма практически смисъл. Някои случаи обаче заслужават специално внимание, тъй като се срещат често в ежедневната практика.

Двустранна аплазия на семепровода

Двустранна аплазия на семепровода е налице в 1-2% безплодни мъже. Според повечето данни в 75% от случаите се откриват мутации в CF гена, водещи до кистозна фиброза. Основният риск в такива случаи е възможността за раждане на дете с кистозна фиброза. Необходимо е да се изследва за наличие на мутации и при двамата партньори и след това да се проведе подходящо консултиране. Ако и двамата партньори са носители на кистозна фиброза, рискът при дете достига 25% (в зависимост от естеството на мутацията). Дори ако при мъжа се открие само една мутация, водеща до кистозна фиброза, а жената не е носител, по-добре е да се играе на сигурно и да се изпрати двойката на консултация с генетик. В около 20% от случаите двустранната аплазия на семепровода е придружена от малформации на бъбреците и в едно проучване при такива пациенти не са открити мутации, водещи до кистозна фиброза (въпреки че броят на анализираните мутации е малък).

Трябва да се подчертае, че целта на масовия преглед е да се идентифицира муковисцидозата, а не аплазията. Комбинациите от мутации, водещи до аплазия на семепровода, са разнообразни и сложни, което затруднява консултирането при това заболяване. В първите проучвания върху генетиката на двустранната аплазия на семепровода няма нито един участник, който да е хомозиготен за мутацията AF508, най-честата мутация в CF гена, която се среща в 60-70% от случаите при класическата форма на кистозна фиброза. . Приблизително 20% от пациентите незабавно откриват две мутации в CF гена, характерен за кистозната фиброза - в много случаи това са миссенс мутации (комбинация от два алела, които причиняват лека форма на кистозна фиброза, или един алел, който причинява лека форма на муковисцидоза заболяване и едно тежко). Установен е и полиморфизъм в интрон 8, в който броят на тимините в различни алели е 5, 7 или 9. При наличието на алел 5Т, екзон 9 се пропуска по време на транскрипцията и иРНК, а впоследствие и протеинът, са съкратени. Най-често срещаният генотип при двустранна аплазия на семепровода (около 30% от случаите) е комбинация от алел, носещ мутация, причиняваща кистозна фиброза, и алел 5Т.

Мутацията R117H е включена в скрининга, тъй като комбинацията й с други, по-тежки мутации в CF гена може да причини кистозна фиброза. Ако се открие мутация R117H, се извършва производен тест за наличие на полиморфизъм 5T/7T/9T. Когато се открие алел 5T, е необходимо да се установи дали той е на една и съща хромозома с R117H (т.е. в цис позиция) или на друга (в транс позиция). Алелът 5T в „c-позиция спрямо R117H причинява кистозна фиброза и ако жената също е носител на един от алелите, причиняващи болести, рискът от кистозна фиброза при дете е 25%. Сложността на генетиката на кистозната фиброза става очевидна, когато се разглежда разнообразието от фенотипове в хомозиготите за 5Т алела. Наличието на алел 5T намалява стабилността на иРНК и е известно, че при пациенти, чието ниво на непроменена иРНК е 1-3% от нормата, кистозната фиброза се развива в класическа форма. На нивото на непроменена иРНК, което е повече от 8-12% от нормата, заболяването не се проявява, а на междинни нива са възможни различни варианти, от пълното отсъствие на прояви на заболяването до двустранна аплазия на vas deferens и лека формакистозна фиброза. Трябва също да се отбележи, че аплазията на семепровода в леки случаи може да бъде и едностранна. Сред общата популация алелът 5Т се среща с честота около 5%, при едностранна аплазия на семепровода - с честота 25%, а при двустранна аплазия - с честота 40%.

Американски колеж медицински генетиции Американският колеж по акушерство и гинекология препоръчват идентифициране само на 25 мутации, които имат разпространение от поне 0,1% в населението на САЩ, и тестване за 5T/7T/9T полиморфизми само като производен тест. На практика обаче много лаборатории могат да намалят разходите, като включат този анализ в основната си програма, което, както е показано по-горе, може да доведе до огромни трудности при тълкуването на резултатите. Трябва да се помни, че целта на масовия преглед е да се идентифицира кистозна фиброза.

Гени, които регулират сперматогенезата

Гените, за които се предполага, че са отговорни за сперматогенезата, са картографирани върху Y хромозомата в AZF региона, разположен в локуса Yq11 (генът SR Y е разположен на късото рамо на Y хромозомата). В посока от центромера към дисталната част на рамото последователно са разположени областите AZFa, AZFb и AZFc. AZFa регионът съдържа USP9Y и DBY гените, AZFb регионът съдържа RBMY генния комплекс, а /4Z/c регионът съдържа DAZ гена.

Някои от гените, участващи в регулацията на сперматогенезата, са представени в генома с няколко копия. Очевидно в генома има 4-6 копия на гена DAZ и 20-50 гена или псевдогени от семейството RBMY. DBY и USP9Y са представени в генома с едно копие. Поради големия брой повтарящи се последователности и разликите в дизайна на изследванията, анализът на регионите на Y хромозомата, които контролират сперматогенезата, е изпълнен със значителни трудности. Например, откриването на делеции в AZF региона се извършва най-вече чрез анализ на места за маркиране на ДНК, къси ДНК последователности с известно хромозомно местоположение. Колкото повече от тях се анализират, толкова по-голяма е вероятността за откриване на изтривания. Като цяло делециите в областта на AZF са по-чести при безплодни мъже, но се съобщава и при здрави мъже.

Доказателство, че AZF регионът съдържа гени, регулиращи сперматогенезата, е интрагенна делеция в гена USP9Y, наричан още DFFRY (защото е хомоложен на съответния faf ген на Drosophila). Един безплоден мъж имаше делеция на четири базови двойки, която здравият му брат нямаше. Тези наблюдения, съчетани с in vitro данни, предполагат, че мутация в гена USP9Y уврежда сперматогенезата. При повторен анализ на предишни публикувани данни, изследователите идентифицираха друга единствена делеция в гена USP9Y, която нарушава сперматогенезата.

Преглед на данните от проучване на близо 5000 безплодни мъже за мутации в Y хромозомата показа, че приблизително 8,2% от случаите (в сравнение с 0,4% при здравите) имат делеции в един или повече региони на AZF региона. В отделни проучвания процентите варират от 1 до 35%. Според споменатия преглед делециите са най-чести в AZFc региона (60%), следвани от AZFb (16%) и AZFa (5%). Останалите случаи са комбинация от делеции в няколко региона (най-често включващи делеции в AZFc). Повечето мутации са открити при мъже с азооспермия (84%) или тежка олигозооспермия (14%), дефинирана като брой на сперматозоидите под 5 милиона/ml. Тълкуването на данни за делеции в AZF региона е изключително трудно, защото:

1. срещат се както при безплодни, така и при здрави мъже;
2. наличието на клъстери DAZ и RBMY, съдържащи няколко копия на гени, затруднява анализа;
3. различни изследвания са изследвали различни параметри на спермата;
4. наборът от контиг карти на Y-хромозомата не е пълен поради наличието на повтарящи се последователности;
5. нямаше достатъчно данни за здрави мъже.

В двойно-сляпо проучване на 138 мъжки IVF двойки, 100 здрави мъже и 107 млади датски военни, бяха извършени нива на полови хормони, параметри на спермата и анализ на зоната на AZF. За изследване на AZF региона бяха използвани 21 места за маркиране на ДНК; с нормални параметри на спермата и във всички случаи, когато броят на сперматозоидите надвишава 1 милион/ml, не са открити делеции. В 17% от случаите на идиопатична азооспермия или криптозооспермия и в 7% от случаите с други видове азооспермия и криптозооспермия са открити делеции в областта AZFc. Интересното е, че никой от участниците в проучването не е имал делеции в регионите AZFa и AZFb. Това предполага, че гените, разположени в AZFc региона, са най-важни за сперматогенезата. По-късно имаше още основно проучване, което даде подобни резултати.

Ако се открият делеции в Y-хромозомата, това трябва да се обсъди с двамата бъдещи родители. Основният риск за потомството е, че синовете могат да наследят това заличаване от баща си и да бъдат безплодни - такива случаи са описани. Изглежда, че тези делеции не влияят върху ефикасността на IVF и процента на бременност.

Синдром на крехка X при жени с преждевременна яйчникова недостатъчност

При спорадични случаи на преждевременна овариална недостатъчност се установява, че приблизително 2-3% от жените имат премутация в гена FMR1, отговорен за появата на синдром на крехка X; при жени с наследствена преждевременна яйчникова недостатъчност честотата на тази премутация достига 12-15%. Крехка област в локуса Xq28 може да бъде открита чрез кариотипиране на клетки, отгледани при условия на дефицит на фолиева киселина, но обикновено се извършва ДНК анализ. Синдромът на Fragile X се отнася до заболявания, причинени от увеличаване на броя на тринуклеотидните повторения: обикновено генът FMR1 съдържа по-малко от 50 повторения на CCG последователността, при носителите на премутацията техният брой е 50-200, а при мъжете с крехък X синдром - повече от 200 (пълна мутация). Синдромът на Fragile X се характеризира с Х-свързан доминантен модел на наследяване с непълна пенетрантност.

Важно е да се идентифицират носителите на премутацията, тъй като те може да са други членове на семейството: те могат да имат синове със синдром на крехката Х, който се проявява умствена изостаналост, характерни особеностилица и макроорхизъм.

Вторичен хипогонадизъм и синдром на Калман при мъжете

Мъжете със синдром на Калман се характеризират с аносмия и вторичен хипогонадизъм; също възможни дефекти на лицето в средната линия, едностранна агенезиябъбреците и неврологични разстройства- синкинезии, окуломоторни и малкомозъчни нарушения. Синдромът на Калман се характеризира с Х-свързан рецесивен тип наследяване и се причинява от мутации в гена KALI; предполагат, че синдромът на Калман се дължи на 10-15% от случаите на изолиран дефицит на гонадотропни хормони при мъже с аносмия. Наскоро беше открита автозомно доминантна форма на синдрома на Калман, която се причинява от мутации в гена FGFR1. При изолиран дефицит на гонадотропни хормони без аносмия най-често се откриват мутации в гена GnRHR (гонадолиберинов рецепторен ген). Те обаче представляват само 5-10% от всички случаи.

Нарушенията и причините за тях по азбучен ред:

репродуктивна дисфункция -

Репродуктивна дисфункция(безплодие) - inability женена двойкадо зачеване с редовен незащитен полов акт в продължение на 1 година (СЗО).

В 75-80% от случаите бременността настъпва през първите 3 месеца от редовната сексуална активност на млади, здрави съпрузи, т.е. когато възрастта на съпруга е до 30 години, а на съпругата - до 20 години. В по-възрастната възрастова група (30-35 години) този период се увеличава до 1 година, а след 35 години - повече от 1 година.

Приблизително 35-40% безплодни двойкипричинява се от мъж, в 50% - от жена, а в 15-20% е налице смесен фактор на репродуктивна дисфункция.

Какви заболявания причиняват репродуктивна дисфункция:

Причини за репродуктивна дисфункция при мъжете

I. Паренхимно (секреторно) нарушение на репродуктивната функция - нарушение на сперматогенезата (производство на сперматозоиди в извитите семенни тубули на тестисите), което се проявява под формата на аспермия (липса на сперматогенни клетки и сперматозоиди в еякулата), азооспермия (липса на сперматозоиди в еякулата при откриване на сперматогенни клетки), олигозооспермия, намалена подвижност, нарушена структура на сперматозоидите:

1. Тестикуларна дисфункция:
- крипторхизъм, монорхизъм и хипоплазия на тестисите
- орхит (вирусна етиология)
- усукване на тестисите
- първичен и вторичен вроден хипогонадизъм
- повишена температура - нарушение на терморегулацията в скротума (варикоцеле, хидроцеле, тесни дрехи)
- Синдром само на клетките на Сертоли
- диабет
- прекомерен физически стрес, психологически стрес, тежки хронични заболявания, вибрации, прегряване на тялото (работа в горещи цехове, злоупотреба със сауна, треска), хипоксия, липса на физическа активност
- ендогенни и екзогенни токсични вещества(никотин, алкохол, наркотици, химиотерапия, професионални рискове)
- лъчетерапия
- мутации: мутация на гена за мусковисцидоза ( вродена липса vas deferens - обструктивна азооспермия, определена чрез полимеразна верижна реакция; микроделеция на Y хромозомата (нарушена сперматогенеза различни степенитежест на кариотипно разстройство - структурни хромозомни аберации - синдром на Клайнфелтер, синдром на XYY, хромозомни транслокации, автозомни анеуплоидии) - метод на флуоресцентна хибридизация (FISH) с използване на проби, маркирани с флуорохроми към различни хромозоми

2. Хормонална (ендокринна) репродуктивна дисфункция - хипогонадотропен хипогонадизъм - дефицит на лутеинизиращи (LH) и фоликулостимулиращи (FSH) хормони на хипофизната жлеза, които играят роля в образуването на тестостерон и сперматозоиди:
- Патология на хипоталамуса
o Изолиран дефицит на гонадотропин (синдром на Калман)
o Изолиран дефицит на лутеинизиращ хормон ("фертилен евнух")
o Изолиран дефицит на FSH
o Вроден хипогонадотропен синдром
- Патология на хипофизната жлеза
o Хипофизна недостатъчност (тумори, инфилтративни процеси, операции, радиация)
o Хиперпролактинемия
o хемохроматоза
o Влияние на екзогенни хормони (излишък на естрогени и андрогени, излишък на глюкокортикоиди, хипер- и хипотиреоидизъм)

3. автоимунни процеси - унищожаването на сперматозоидите от техните собствени имунни клетки, производството на антитела срещу сперматозоидите
о паротит- "прасе"
o нараняване на тестисите
o крипторхизъм (неспуснати тестиси)
o операции на органите на скротума
o пасивни хомосексуалисти

II. Обструктивното (екскреторно) нарушение на репродуктивната функция обикновено се свързва с двустранно, временно или постоянно нарушениепроходимост (запушване, обструкция) на семепровода и нарушение на изхода на съставните елементи на сперматозоидите (сперма, простатна секреция, секреция на семенни везикули) през гениталния тракт в уретрата:
- вродено недоразвитие или липса на семепровода, нарушение на неговата проходимост, липса на връзка между тубула на епидидима на семепровода и семепровода
- кисти на Мюлеровия канал на простатата
- възпалителен процес в гениталните органи, усложнен от облитерация на семепровода - хроничен епидидимит, деферентит, сперматоцеле
ретроградна еякулация - асперматизъм (липса на еякулат по време на полов акт) с вродени или цикатрициални промени в уретрата на ниво семенна туберкулоза, стриктура на мембранната му част пикочен канал, щета нервни центроверегулиране на еякулацията.
- наранявания на гениталните органи, включително по време на хирургични интервенции (например при възстановяване на херния),
- последствия от вазектомия

III. Смесено нарушение на репродуктивната функция (екскреторно-токсично или екскреторно-възпалително) е резултат от медиирано токсично уврежданесперматогенен епител, нарушен синтез и метаболизъм на полови хормони и директен увреждащ ефект на гной и бактериални токсини върху сперматозоидите биохимични характеристики на спермата:
- уязвимост на сперматозоидите към имунна системапоради нарушение на узряването, обгръщане със защита от протеини в придатъците на яйчниците (епидидимит)
- промени в състава на секрецията на простатната жлеза, семенните мехурчета (простатит, везикулит), ППИ
- други възпалителни заболяваниямъжка репродуктивна система (уретрит)

IV. Други причини за репродуктивна дисфункция
- сексуални проблеми - еректилна дисфункция, нарушения на еякулацията
- анеякулация, аспермия - психологически, неврологични (наранявания на гръбначния мозък)

V. Идиопатична репродуктивна дисфункция
Причината не може да бъде установена.

Причини за репродуктивна дисфункция при жените
- възпалителни процеси и техните последствия ( адхезивен процесв таза и запушване на фалопиевите тръби – „тубарно-перитонеален фактор)
- ендометриоза
- хормонални нарушения
- тумори на матката (миоми)
- тумори на яйчниците (цистоми)

Към кои лекари да се свържете, ако има нарушение на репродуктивната функция:

Забелязали ли сте нарушение на репродуктивната функция? Искате ли да научите по-подробна информация или имате нужда от оглед? Можеш запазете час при лекар– клиника евролабораториявинаги на ваше разположение! Най-добрите лекариизследвам те, изучавам външни признации ще ви помогне да идентифицирате заболяването по симптоми, ще ви посъветва и ще ви предостави необходимата помощ. вие също можете обадете се на лекар у дома. Клиника евролабораторияотворен за вас денонощно.

Как да се свържете с клиниката:
Телефон на нашата клиника в Киев: (+38 044) 206-20-00 (многоканален). Секретарят на клиниката ще избере удобен ден и час за посещение при лекаря. Нашите координати и посоки са посочени. Разгледайте по-подробно всички услуги на клиниката за нея.

(+38 044) 206-20-00

Ако преди това сте правили някакви изследвания, не забравяйте да вземете техните резултати на консултация с лекар.Ако проучванията не са приключили, ние ще направим всичко необходимо в нашата клиника или с наши колеги в други клиники.

Имате ли репродуктивна дисфункция? Трябва да сте много внимателни към цялостното си здраве. Хората не обръщат достатъчно внимание болестни симптомии не осъзнават, че тези заболявания могат да бъдат животозастрашаващи. Има много заболявания, които в началото не се проявяват в тялото ни, но накрая се оказва, че за съжаление вече е късно да се лекуват. Всяко заболяване има свои специфични признаци, характерни външни прояви – т.нар болестни симптоми. Идентифицирането на симптомите е първата стъпка в диагностицирането на заболявания като цяло. За да направите това, просто трябва няколко пъти в годината бъдете прегледани от лекарне само за предотвратяване ужасна болестно и подкрепа здрав умв тялото и тялото като цяло.

Ако искате да зададете въпрос на лекар, използвайте секцията за онлайн консултация, може би там ще намерите отговори на вашите въпроси и ще прочетете съвети за грижа за себе си. Ако се интересувате от отзиви за клиники и лекари, опитайте се да намерите информацията, от която се нуждаете. Регистрирайте се и на медицинския портал евролабораторияда бъде постоянно в крак с времето последни новинии актуализации на информацията в сайта, които автоматично ще ви бъдат изпращани по пощата.

Картата на симптомите е само за образователни цели. Не се самолекувайте; За всички въпроси относно дефиницията на заболяването и как да го лекувате, свържете се с Вашия лекар. EUROLAB не носи отговорност за последствията, причинени от използването на информацията, публикувана на портала.

Ако се интересувате от други симптоми на заболявания и видове нарушения или имате други въпроси и предложения - пишете ни, ние със сигурност ще се опитаме да ви помогнем.

Репродуктивна дисфункцияТова е невъзможността на семейна двойка да зачене при редовен незащитен полов акт в продължение на 1 година. В 75-80% от случаите бременността настъпва през първите 3 месеца от редовната сексуална активност на млади, здрави съпрузи, тоест когато съпругът е под 30 години, а съпругата е под 25 години. В по-възрастната възрастова група (30-35 години) този период се увеличава до 1 година, а след 35 години - повече от 1 година. Приблизително 35-40% от безплодните двойки са причинени от мъж, при 15-20% има смесен фактор на репродуктивна дисфункция.

Причини за репродуктивна дисфункция при мъжете

Паренхимни (секреторни) нарушения на репродуктивната функция: нарушение на сперматогенезата (производство на сперматозоиди в извитите семенни каналчета на тестисите), което се проявява под формата на аспермия (липса на сперматогенни клетки и сперматозоиди в еякулата), азооспермия (липса на сперматозоиди в еякулата при откриване на клетки от сперматогенеза), олигозооизъм, намалена подвижност, нарушения на структурата на сперматозоидите.

Нарушения функции на тестисите:

крипторхизъм, монорхизъм и хипоплазия на тестисите;

орхит (вирусна етиология);

усукване на тестисите;

първичен и вторичен вроден хипогонадизъм;

повишена температура - нарушение на терморегулацията в скротума (варикоцеле, хидроцеле, тесни дрехи);

синдром "само клетки-Сертоли";

диабет;

прекомерен физически стрес, психологически стрес, тежки хронични заболявания, вибрации, прегряване на тялото (работа в горещи магазини, злоупотреба със сауна, треска), хипоксия, липса на физическа активност;

ендогенни и екзогенни токсични вещества (никотин, алкохол, лекарства, химиотерапия, професионални вредности);

лъчетерапия;

Мутация на гена за мусковисцидоза (вродена липса на семепровода: обструктивна азооспермия, определена чрез полимеразна верижна реакция; микроделеция на Y хромозомата (нарушения на сперматогенезата с различна степен на тежест на кариотипни нарушения - структурни хромозомни аберации - синдром на Клайнфелтер, XYY синдром, хромозомни транслокации, автозомни анеуплоидии) - метод на флуоресцентна хибридизация (FISH), използващ сонди, маркирани с флуорохроми към различни хромозоми.

Причини за репродуктивна дисфункция при жените

Възпалителни процеси и последствията от тях (сраствания в малкия таз и непроходимост на маточните тръби – „тръбно-перитонеален фактор);

ендометриоза;

хормонални нарушения;

тумори на матката (миоми).

тумори на яйчниците (кистома).

По-рядко се срещат хормонални и генетични нарушения. Трябва да се отбележи, че благодарение на постиженията на генетиката стана възможно да се диагностицират редица неизвестни досега причини за мъжка репродуктивна дисфункция. По-специално това е дефиницията на AZF - фактор - локус в дългото рамо на Y хромозомата, отговорен за сперматогенезата. При загубата му в спермограмата се откриват груби нарушения до азооспермия.
В някои случаи дори и при най-подробно изследване не е възможно да се установи причината за безплодието.

В този случай можем да говорим за идиопатична намалена плодовитост. Идиопатичното намаляване на плодовитостта в съотношението на мъжкото безплодие отнема средно 25-30% (Според различни източници от 1 до 40%). Очевидно такова голямо разминаване в оценката на етиологията се дължи на липсата на единство в изследването и разликата в интерпретацията на получените клинични и анамнестични данни, което също потвърждава сложността и недостатъчното познаване на проблема за мъжкото безплодие.

Лечение на безплодие

Днес репродуктивна медицинаима солиден запас от знания за лечението на безплодие от всички видове и форми. Основната процедура за повече от три десетилетия е ин витро оплождането (IVF). Процедурата IVF е добре установена от лекари по целия свят. Състои се от няколко етапа: стимулиране на овулацията при жената, контрол на узряването на фоликулите, последващо събиране на яйцеклетки и сперма, оплождане в лабораторни условия, наблюдение на растежа на ембрионите, трансфер на най-качествените ембриони в матката в количество не повече от 3 бр.

Етапите на лечение са стандартни, но характеристиките на тялото и индикациите за IVF изискват индивидуален подход, както е в назначаването специални лекарства, както и при определяне на времето на всеки етап от лечението.

Нови методи се предлагат от почти всички клиники по репродуктивна медицина, тяхната ефективност в лечението е доказана от десетки и стотици хиляди деца, родени на света. Но все пак ефективността на използването само на едно IVF е не повече от 40%. Ето защо основната задача на репродуктолозите по света е да увеличат броя на успешните цикли на изкуствено осеменяване. Да, в напоследък, в клиниките по репродуктивна медицина се практикува презасаждането на петдневни ембриони (бластоцисти) вместо по-млади, тридневни. Бластоцистатът е оптимален за трансфер, тъй като по това време е по-лесно да се определят перспективите на такъв ембрион за по-нататъчно развитиев тялото на майката.

Други методи на спомагателни методи също помагат за подобряване на статистиката на успешните торове. репродуктивни технологии, чийто списък може да е различен в различните клиники по репродуктивна медицина.

Често срещан метод за лечение на безплодие е ИКСИ (ICSI), което означава директно инжектиране на сперма в яйцеклетката. Обикновено ICSI е показан за мъжко безплодие от секреторен тип и често се комбинира с IVF. Въпреки това, ICSI, който включва увеличение от 200-400, ви позволява да оцените състоянието на сперматозоидите само повърхностно, особено тежки патологииспермата не е достатъчна. Затова през 1999 г. учените предложиха по-иновативен метод на IMSI (IMSI). Това включва увеличение от 6600 пъти и ви позволява да оцените най-малките отклонения в структурата на мъжките зародишни клетки.

За оценка на риска генетични аномалиив плода, методи като преимплантация генетична диагноза(PGD) и сравнителна геномна хибридизация (CGH). И двата метода включват изследване на ембриона за наличие на патологични промени в генома на ембриона, дори преди прехвърлянето му в матката на жената. Тези методи не само повишават ефективността на ин витро оплождането и са показани при генетични нарушения в генотипа на двойката, но и намаляват риска от самоаборт и раждане на деца с генетични аномалии.

Пълна информация

Репродуктивният процес или човешката репродукция се осъществява чрез многозвенна система репродуктивни органи, които осигуряват способността на гаметите да оплождат, зачеването, преимплантацията и имплантацията на зиготата, вътрематочното развитие на ембриона, ембриона и плода, репродуктивната функция на жената, както и подготовката на тялото на новороденото да посрещне новите условия на съществуване във външната среда.

Онтогенезата на репродуктивните органи е неразделна част от генетичната програма на цялостното развитие на тялото, насочена към осигуряване на оптимални условия за възпроизвеждане на потомството, като се започне от образуването на половите жлези и произвежданите от тях гамети, тяхното оплождане и завършва с раждане на здраво дете.

Понастоящем е идентифицирана обща генна мрежа, която е отговорна за онтогенезата и образуването на органи на репродуктивната система. Той включва: 1200 гена, участващи в развитието на матката, 1200 гена на простатата, 1200 гена на тестисите, 500 гена на яйчниците и 39 гена, които контролират диференциацията на зародишните клетки. Сред тях бяха идентифицирани гени, които определят посоката на диференциация на бипотенциалните клетки според мъжкия или женския тип.

Всички връзки репродуктивен процесса изключително чувствителни към негативното въздействие на факторите на околната среда, което води до репродуктивна дисфункция, мъжко и женско безплодие, поява на генетични и негенетични заболявания.

ОНТОГЕНЕЗИС НА ОРГАНИТЕ НА РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА

Ранна онтогенеза

Онтогенезата на репродуктивните органи започва с появата на първични зародишни клетки или гоноцити, които вече се откриват на

стадий на двуседмичен ембрион. Гоноцитите мигрират от областта на чревната ектодерма през ендодермата жълтъчна торбичкав областта на зачатъците на гонадите или гениталните гънки, където се разделят чрез митоза, образувайки пул от бъдещи зародишни клетки (до 32 дни от ембриогенезата). Хронологията и динамиката на по-нататъшната диференциация на гоноцитите зависи от пола на развиващия се организъм, докато онтогенезата на половите жлези е свързана с онтогенезата на органите на пикочната система и надбъбречните жлези, които заедно образуват пола.

В самото начало на онтогенезата, в триседмичен ембрион, в областта на нефрогенната връв (производно на междинната мезодерма), рудимент на тубулите на първичния бъбрек (пронефрос) или пронефрос.На 3-4 седмици от развитието, каудално към тубулите на пронефроса (областта на нефротома), зачатъкът на първичния бъбрек или мезонефрос.До края на 4 седмици от вентралната страна на мезонефроса започват да се образуват рудиментите на гонадите, които се развиват от мезотелиума и представляват индиферентни (бипотенциални) клетъчни образувания, а пронефротичните тубули (канали) са свързани с тубулите на мезонефрос, които се наричат вълчи канали.От своя страна, парамезонефрични, или мюлерови каналисе образуват от участъци от междинната мезодерма, които се изолират под въздействието на волфовия канал.

В дисталния край на всеки от двата вълчи канала, в зоната на навлизането им в клоаката, се образуват израстъци под формата на рудименти на уретерите. На 6-8 седмица от развитието си те покълват в междинната мезодерма и образуват тубули. метанефрос- това е вторичен или окончателен (окончателен) бъбрек, образуван от клетки, получени от задните части на каналите на вълците и нефрогенна тъкан на задния мезонефрос.

Нека сега разгледаме онтогенезата на човешкия биологичен пол.

Формиране на мъжкия пол

Образуването на мъжкия пол започва на 5-6 седмица от развитието на ембриона с трансформацията на каналите на вълка и завършва до 5-ия месец от развитието на плода.

На 6-8 седмица от развитието на ембриона, от производните на задните части на каналите на вълците и нефрогенната тъкан на задната част на мезонефроса, мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв) , който се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, който се влива в неговия канал и дава

началото на семенните тръби на тестисите. От каналите на вълка се образуват екскреторни пътища. Средната част на вълчите канали се удължава и се трансформира в еферентни канали, а от долната част се образуват семенни мехурчета. Горната част на канала на първичния бъбрек се превръща в придатък на тестиса (епидидим), а долната част на канала се превръща в еферентния канал. След това Мюлеровите канали се редуцират (атрофират) и от тях остават само горните краища (мигане на хидатида) и долните краища (мъжката матка). Последният се намира в дебелината на простатната жлеза (простата) при сливането на семепровода в уретрата. Простатата, тестисите и купъровите (булбоуретралните) жлези се развиват от епитела на стената урогенитален синус(уретрата) под въздействието на тестостерон, чието ниво в кръвта на 3-5-месечен плод достига това в кръвта на зрял мъж, което осигурява маскулинизация на половите органи.

Под контрола на тестостерона се развиват структурите на вътрешните мъжки полови органи от вълчите канали и тубулите на горния мезонефрос, а под въздействието на дихидротестостерон (производно на тестостерона) се формират външните мъжки полови органи. Мускулните и съединителнотъканните елементи на простатата се развиват от мезенхима, а луменът на простатата се образува след раждането в пубертета. Пенисът се образува от зачатъка на главата на пениса в гениталния туберкул. В същото време гениталните гънки растат заедно и образуват кожната част на скротума, в която през ингвиналния канал растат издатини на перитонеума, в които след това се изместват тестисите. Изместването на тестисите в таза до мястото на бъдещите ингвинални канали започва при 12-седмичен ембрион. Зависи от действието на андрогените и хорионния хормон и възниква поради изместването на анатомичните структури. Тестисите преминават през ингвиналните канали и достигат до скротума едва на 7-8 месец от развитието. В случай на забавяне на спускането на тестисите в скротума (поради различни причини, включително генетични), се развива едностранен или двустранен крипторхизъм.

Образуване на женската

Образуването на женския пол става с участието на Мюлеровите канали, от които за 4-5 седмици на развитие се образуват зачатъците на вътрешните женски полови органи: матката, фалопиевите тръби,

горните две трети от вагината. Канализацията на влагалището, образуването на кухина, тяло и шийка на матката се случват само при 4-5-месечен плод чрез развитието на мезенхим от основата на тялото на първичния бъбрек, което допринася за разрушаването на свободния бъбрек. краищата на половите връзки.

Медулата на яйчниците се образува от остатъците от тялото на първичния бъбрек, а от гениталния гребен (рудимента на епитела) продължава врастването на половите връзки в кортикалната част на бъдещите яйчници. В резултат на по-нататъшно покълване тези въжета се разделят на първични фоликули, всеки от които се състои от гоноцит, заобиколен от слой фоликуларен епител - това е резерв за образуване на бъдещи зрели ооцити (около 2 хиляди) по време на овулация. Врастналите полови връзки продължават след раждането на момиче (до края на първата година от живота), но нови първични фоликули вече не се образуват.

В края на първата година от живота мезенхимът отделя началото на гениталните връзки от гениталните гребени и този слой образува съединителнотъканната (протеинова) мембрана на яйчника, върху която остават остатъците от гениталните гребени. под формата на неактивен рудиментарен епител.

Нива на полова диференциация и техните нарушения

Полът на човек е тясно свързан с характеристиките на онтогенезата и възпроизводството. Има 8 нива на полово разграничаване:

Генетичен пол (молекулярен и хромозомен) или пол на ниво гени и хромозоми;

Гаметичен пол или морфогенетична структура на мъжки и женски гамети;

Гонаден пол или морфогенетична структура на тестисите и яйчниците;

Хормонален пол или баланс на мъжки или женски полови хормони в тялото;

Соматичен (морфологичен) пол или антропометрични и морфологични данни за гениталиите и вторичните полови белези;

Психическият пол или умственото и сексуално самоопределение на индивида;

Социален пол или дефинирането на ролята на индивида в семейството и обществото;

Граждански пол или пол, регистриран към момента на издаване на паспорт. Нарича се още родителски пол.

При съвпадането на всички нива на полова диференциация и нормализирането на всички звена на репродуктивния процес, човек се развива с нормален биологичен мъжки или женски пол, нормални сексуални и генеративни потенции, сексуално самосъзнание, психосексуална ориентация и поведение.

Схемата на връзките между различните нива на полова диференциация при хората е показана на фиг. 56.

Началото на половата диференциация трябва да се счита за 5 седмици от ембриогенезата, когато гениталния туберкул се образува чрез растежа на мезенхима, потенциално представляващ или зачатъка на главичката на пениса, или зачатъка на клитора - това зависи от формирането на бъдещето биологичен пол. Приблизително от този момент гениталните гънки се трансформират или в скротум, или в срамни устни. Във втория случай първичният генитален отвор се отваря между гениталния туберкул и гениталните гънки. Всяко ниво на диференциация на пола е тясно свързано с формирането както на нормалната репродуктивна функция, така и на нейните нарушения, придружени от пълно или непълно безплодие.

генетичен пол

Генно ниво

Генното ниво на полова диференциация се характеризира с експресията на гени, които определят посоката на полова диференциация на бипотенциални клетъчни образувания (виж по-горе) според мъжкия или женския тип. Това е заза цяла генна мрежа, включително гени, разположени както върху гонозомите, така и върху автозомите.

Към края на 2001 г. 39 гена са приписани на гените, които контролират онтогенезата на репродуктивните органи и диференциацията на зародишните клетки (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Очевидно сега те са още повече. Нека разгледаме най-важните от тях.

Несъмнено централното място в мрежата на генетичния контрол на диференциацията на мъжкия пол принадлежи на гена SRY. Този ген с едно копие, свободен от интрон, се намира на дисталното късо рамо на Y хромозомата (Yp11.31-32). Той произвежда фактор за определяне на тестисите (TDF), който също се среща при XX мъже и XY жени.

Ориз. 56.Схема на връзките между различните нива на полова диференциация при хората (по Chernykh V.B. и Kurilo L.F., 2001). Гени, участващи в гонадалната диференциация и онтогенезата на гениталните органи: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Хормони и хормонални рецептори: FSH (фоликулостимулиращ хормон), LH (лутеинизиращ хормон), AMH (анти-мюлеров хормон), AMHR (AMHR рецепторен ген), T, AR (андрогенен рецепторен ген), GnRH (гонадотропин-освобождаващ хормонален ген). ), GnRH-R (GnRH рецепторен ген), LH-R (LH рецепторен ген), FSH-R (FSH рецепторен ген). Знаци: "-" и "+" означават липса и наличие на ефект

Първоначално активирането на SRY гена се случва в клетките на Сертоли, които произвеждат анти-Мюлеров хормон, който действа върху чувствителните клетки на Лайдиг, което индуцира развитието на семенните тубули и регресията на Мюлеровите канали в нововъзникващото мъжко тяло. Този ген има голям брой точкови мутации, свързани с гонадна дисгенеза и/или инверсия на пола.

По-специално, SRY генът може да бъде изтрит на Y хромозомата и по време на хромозомна конюгация в профазата на първото мейотично делене, той може да се премести в X хромозомата или която и да е автозома, което също води до дисгенеза на гонадите и/или инверсия на пола.

Във втория случай се развива тялото на XY-жена, което има ивичести гонади с женски външни полови органи и феминизация на телосложението (виж по-долу).

В същото време формирането на XX-мъжки организъм, характеризиращ се с мъжки фенотип с женски кариотип, вероятно е синдромът на de la Chapelle (виж по-долу). Транслокацията на гена SRY към Х-хромозомата по време на мейозата при мъжете се среща с честота 2% и е придружена от тежко увреждане на сперматогенезата.

През последните години се забелязва, че в процеса на полова диференциация според мъжки типучастват редица гени, разположени извън SRY локусната зона (няколко десетки). Например нормалната сперматогенеза изисква не само наличието на мъжки диференцирани полови жлези, но и експресията гени, които контролират развитието на зародишните клетки.Тези гени включват гена на азооспермичния фактор AZF (Yq11), чиито микроделеции причиняват смущения в сперматогенезата; при тях се отбелязва както почти нормален брой сперматозоиди, така и олигозооспермия. Важна роля принадлежи на гените, разположени на Х-хромозомата и автозомите.

В случай на локализация на Х-хромозомата, това е генът DAX1. Той се намира на Xp21.2-21.3, така наречения локус на чувствителна към дозата инверсия на пола (DDS). Смята се, че този ген нормално се експресира при мъжете и участва в контрола на развитието на техните тестиси и надбъбречни жлези, което може да доведе до адреногенитален синдром (AGS). Например, установено е, че дублирането на DDS е свързано с обръщане на пола при XY индивиди и неговата загуба е свързана с мъжки фенотип и Х-свързана вродена надбъбречна недостатъчност. Общо три вида мутации са идентифицирани в гена DAX1: големи делеции, единични нуклеотидни делеции и замествания на бази. Всички те водят до хипоплазия на надбъбречната кора и хипоплазия на тестисите поради нарушена диференциация.

възобновяване на стероидогенни клетки по време на онтогенезата на надбъбречните жлези и половите жлези, което се проявява чрез AGS и хипогонадотропен хипогонадизъмпоради дефицит на глюкокортикоиди, минералкортикоиди и тестостерон. При такива пациенти се наблюдават тежки нарушения на сперматогенезата (до пълно блокиране) и дисплазия на клетъчната структура на тестисите. И въпреки че пациентите развиват вторични сексуални характеристики, крипторхизмът често се наблюдава поради дефицит на тестостерон по време на миграцията на тестисите в скротума.

Друг пример за локализиране на ген върху X хромозомата е генът SOX3, който принадлежи към семейството на SOX и принадлежи към гените на ранното развитие (виж Глава 12).

В случай на локализиране на ген върху автозоми, това е, първо, генът SOX9, който е свързан с гена SRY и съдържа кутията HMG. Генът се намира на дългото рамо на хромозома 17 (17q24-q25). Неговите мутации причиняват кампомелична дисплазия, която се проявява с множество аномалии на скелета и вътрешните органи. В допълнение, мутациите в гена SOX9 водят до XY полова инверсия (пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип). При такива пациенти външните гениталии са развити според женския тип или имат двойна структура, а техните дисгенетични гонади могат да съдържат единични зародишни клетки, но по-често са представени от ивични структури (нишки).

Следните гени са група от гени, които регулират транскрипцията по време на клетъчната диференциация и участват в гонадната онтогенеза. Сред тях са гените WT1, LIM1, SF1 и GATA4. Освен това първите 2 гена участват в първичното, а вторите два гена - във вторичното определяне на пола.

Първично определяне на половите жлези по ползапочва на 6-седмична възраст на ембриона, а вторичната диференциация се дължи на хормони, които се произвеждат от тестисите и яйчниците.

Нека да разгледаме някои от тези гени. По-специално, генът WT1, локализиран върху късото рамо на хромозома 11 (11p13) и свързан с тумор на Wilms. Неговата експресия се намира в междинната мезодерма, диференциращ метанефрос мезенхим и гонади. Показана е ролята на този ген като активатор, коактиватор или дори репресор на транскрипцията, което е необходимо още на етапа на бипотенциалните клетки (преди етапа на активиране на SRY гена).

Предполага се, че генът WT1 е отговорен за развитието на пудендалната туберкулоза и регулира изхода на клетките от целомичния епител, което поражда клетките на Сертоли.

Смята се също, че мутациите в гена WT1 могат да причинят инверсия на пола, когато има дефицит на регулаторни фактори, участващи в половата диференциация. Често тези мутации са свързани със синдроми, характеризиращи се с автозомно доминантно унаследяване, включително WAGR синдром, синдром на Denis-Drash и синдром на Frazier.

Например синдромът WAGR се причинява от делеция на гена WT1 и е придружен от тумор на Wilms, аниридия, рожденни дефектиразвитие на пикочно-половата система, умствена изостаналост, гонадна дисгенезия и предразположение към гонадобластоми.

Синдромът на Denis-Drash се причинява от missense мутация в гена WT1 и само понякога се комбинира с тумор на Wilms, но почти винаги се характеризира с ранна проява на тежка нефропатия със загуба на протеин и нарушено сексуално развитие.

Синдромът на Frazier се причинява от мутация в мястото на снаждане на донора на екзон 9 на гена WT1 и се проявява чрез гонадна дисгенеза (женски фенотип с мъжки кариотип), късно началонефропатия и фокална склероза на гломерулите на бъбреците.

Нека разгледаме и гена SF1, локализиран на хромозома 9 и действащ като активатор (рецептор) на транскрипцията на гени, участващи в биосинтезата стероидни хормони. Продуктът на този ген активира синтеза на тестостерон в клетките на Лайдиг и регулира експресията на ензими, които контролират биосинтезата на стероидни хормони в надбъбречните жлези. В допълнение, генът SF1 регулира експресията на гена DAX1, в който мястото на SF1 се намира в промотора. Предполага се, че по време на морфогенезата на яйчниците генът DAX1 предотвратява транскрипцията на гена SOX9 чрез потискане на транскрипцията на гена SF1. И накрая, генът CFTR, известен като ген на кистозна фиброза, се наследява по автозомно рецесивен начин. Този ген се намира на дългото рамо на хромозома 7 (7q31) и кодира протеин, отговорен за трансмембранния транспорт на хлоридни йони. Разглеждането на този ген е подходящо, тъй като мъжете, носещи мутантния алел на CFTR гена, често имат двустранно отсъствие на семепровода и аномалии на епидидима, което води до обструктивна азооспермия.

Хромозомно ниво

Както знаете, яйцеклетката винаги носи една X хромозома, докато спермата носи или една X хромозома, или една Y хромозома (съотношението им е приблизително еднакво). Ако яйцето е оплодено

е откраднат от сперматозоид с X хромозома, тогава женският пол се формира в бъдещия организъм (кариотип: 46, XX; съдържа две еднакви гонозоми). Ако яйцеклетката се оплоди от сперматозоид с Y хромозома, тогава се образува мъжки пол (кариотип: 46,XY; съдържа две различни гонозоми).

По този начин формирането на мъжкия пол обикновено зависи от наличието на една X- и една Y-хромозома в хромозомния набор. При половата диференциация Y хромозомата играе решаваща роля. Ако липсва, тогава половата диференциация следва женския тип, независимо от броя на Х-хромозомите. В момента са идентифицирани 92 гена на Y хромозомата. В допълнение към гените, които формират мъжкия пол, на дългата ръка на тази хромозома са локализирани:

GBY (гонадобластомен ген) или тумор-иницииращ онкоген в дисгенетични гонади, развиващи се в мозаични форми с 45,X/46,XY кариотип при индивиди с мъжки и женски фенотип;

GCY (локус за контрол на растежа), разположен близо до частта Yq11; неговата загуба или нарушение на последователностите причинява нисък ръст;

SHOX (псевдоавтозомен регион I локус), участващ в контрола на растежа;

протеинов ген клетъчни мембраниили H-Y-антигена на хистосъвместимостта, погрешно по-рано считан за основен фактор при определяне на пола.

Сега помислете за нарушенията на генетичния пол на хромозомно ниво. Такива нарушения обикновено се свързват с неправилна хромозомна сегрегация в анафазата на митозата и профазата на мейозата, както и с хромозомни и геномни мутации, в резултат на което вместо две идентични или две различни гонозоми и автозоми може да има:

Числени хромозомни аномалии, при които се откриват една или повече допълнителни гонозоми или автозоми в кариотипа, липсата на една от двете гонозоми или техните мозаечни варианти. Примери за такива разстройства включват: синдроми на Klinefelter - полизомия на X хромозомата при мъже (47, XXY), полизомия на Y хромозома при мъже (47, XYY), трипло-X синдром (полизомия на X хромозома при жени (47, XXX ), синдром на Шерешевски-Търнър (монозомия на X хромозомата при жени, 45, X0), мозаечни случаи на анеуплоидия на гонозоми; маркер

Или мини-хромозоми, произхождащи от една от гонозомите (негови производни), както и синдроми на автозомна тризомия, включително синдром на Даун (47, XX, +21), синдром на Патау (47, XY, +13) и синдром на Едуардс ( 47, XX, +18)). Структурни аномалии на хромозомите, при които в кариотипа се открива част от една гонозома или автозома, което се определя като микро- и макроделеции на хромозоми (съответно загуба на отделни гени и цели участъци). Микроделециите включват: изтриване на регион дълго рамо Y хромозома (локус Yq11) и свързана загуба на AZF локус или фактор на азооспермия, както и делеция на гена SRY, което води до нарушена сперматогенеза, диференциация на гонадите и XY инверсия на пола. По-специално, локусът на AZF съдържа редица гени и генни семейства, отговорни за определени етапи на сперматогенезата и плодовитостта при мъжете. В локуса има три активни подрегиона: a, b и c. Локусът присъства във всички клетки, с изключение на еритроцитите. Въпреки това, локусът е активен само в клетки на Сертоли.

Смята се, че скоростта на мутация на AZF локуса е 10 пъти по-висока от скоростта на мутация в автозомите. Причината за мъжкото безплодие е висок рискпрехвърляне към синовете на Y-делеции, засягащи този локус. През последните години локусните изследвания станаха обвързващо правилос ин витро оплождане (IVF), както и при мъже с брой на сперматозоидите под 5 милиона / ml (азооспермия и тежка олигоспермия).

Макроделециите включват: синдром на de la Chapelle (46, XX-мъжки), синдром на Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), синдром на котешки вик (46, XY, 5p-), синдром на частична монозомия на хромозома 9 (46, XX, 9p-). Например, синдромът на de la Chapelle е хипогонадизъм с мъжки фенотип, мъжка психосоциална ориентация и женски генотип. Клинично е подобен на синдрома на Klinefelter, комбиниран с хипоплазия на тестисите, азооспермия, хипоспадия (дефицит на тестостерон поради вътрематочна недостатъчност на синтеза му от клетките на Leydig), умерено тежка гинекомастия, очни симптоми, нарушена сърдечна проводимост и забавяне на растежа. Патогенетични механизмиса тясно свързани с механизмите на истинския хермафродитизъм (виж по-долу). И двете патологии се развиват спорадично, често в едни и същи семейства; повечето случаи на SRY са отрицателни.

В допълнение към микро- и макроделеции се разграничават пери- и парацентрични инверсии (участък от хромозомата се завърта на 180 ° вътре в хромозомата с участието на центромера или вътре в ръката, без да включва центромера). Според най-новата хромозомна номенклатура, инверсията се обозначава със символа Ph. Пациентите с безплодие и спонтанен аборт често имат мозаична сперматогенеза и олигоспермия, свързани с инверсии на следните хромозоми:

Хромозома 1; често се наблюдава Ph 1p34q23, причинявайки пълен блок на сперматогенезата; по-рядко се открива Ph 1p32q42, което води до блокиране на сперматогенезата на пахитеновия етап;

Хромозоми 3, 6, 7, 9, 13, 20 и 21.

Реципрочни и нереципрочни транслокации (взаимен равен и неравномерен обмен между нехомоложни хромозоми) възникват между хромозомите на всички класифицирани групи. Пример за реципрочна транслокация е Y-автозомна транслокация, придружена от нарушение на половата диференциация, репродукция и безплодие при мъжете поради аплазия на сперматогенния епител, инхибиране или блокиране на сперматогенезата. Друг пример са редки транслокации между гонозомите X-Y, Y-Y. Фенотипът при такива пациенти може да бъде женски, мъжки или двоен. При мъже с Y-Y транслокация се наблюдава олиго- или азооспермия в резултат на частично или пълно блокиране на сперматогенезата на етапа на образуване на сперматоцит I.

Специален клас са транслокациите тип Robertson между акроцентричните хромозоми. Те се срещат по-често при мъже с нарушена сперматогенеза и/или безплодие, отколкото реципрочни транслокации. Например, Робъртсъновата транслокация между хромозоми 13 и 14 води или до пълна липса на сперматогония в семенните тубули, или до незначителни промени в техния епител. Във втория случай мъжете могат да поддържат плодовитостта, въпреки че най-често имат блок в сперматогенезата на етапа на сперматоцитите. Класът на транслокациите включва също полицентрични или дицентрични хромозоми (с две центромери) и пръстенни хромозоми (центрични пръстени). Първите възникват в резултат на обмен на два центрични фрагмента от хомоложни хромозоми, те се откриват при пациенти с нарушена репродукция. Последните са структури, затворени в пръстен с участието на центромера. Тяхното образуване е свързано с увреждане на двете рамена на хромозомата, в резултат на което свободните краища на нейния фрагмент,

гаметен пол

За илюстрация възможни причинии механизмите на нарушения на нивото на половата диференциация на гаметите, ще разгледаме, въз основа на данни от електронна микроскопия, процеса на образуване на гамети по време на нормална мейоза. На фиг. Фигура 57 показва модел на синаптонемалния комплекс (SC), който отразява последователността от събития по време на синапсис и десинапсис на хромозоми, участващи в кросинговъра.

В началния етап на първото разделение на мейозата, съответстващо на края на интерфазата (етап на пролептотен), хомоложните родителски хромозоми се декондензират и в тях се виждат аксиални елементи, които започват да се образуват. Всеки от двата елемента включва две сестрински хроматиди (съответно 1 и 2, както и 3 и 4). На този и следващия (втори) етап - лептотен - настъпва директно образуване на аксиални елементи на хомоложни хромозоми (виждат се хроматинови бримки). Началото на третия етап - зиготена - се характеризира с подготовка за сглобяване на централния елемент на SC, а в края на зиготената, синапсис или спрежение(залепване

Ориз. 57.Модел на синаптонемния комплекс (по Preston D., 2000). Числата 1, 2 и 3, 4 означават сестрински хроматиди на хомоложни хромозоми. Други пояснения са дадени в текста.

дължина) на два странични елемента на SC, образуващи заедно централен елемент или двувалентен, включително четири хроматиди.

По време на преминаването на зиготена хомоложните хромозоми са ориентирани с техните теломерни краища към един от полюсите на ядрото. Образуването на централния елемент на SC е напълно завършено на следващия (четвърти) етап - пахитен, когато в резултат на процеса на конюгация се образува хаплоиден брой полови биваленти. Всеки двувалентен има четири хроматиди - това е така наречената хромомерна структура. Започвайки от пахитеновия стадий, половият бивалентен постепенно се измества към периферията на клетъчното ядро, където се трансформира в плътно полово тяло. В случай на мъжка мейоза, това ще бъде сперматозоид от първи ред. На следващия (пети) етап - диплотен - завършва синапсисът на хомоложните хромозоми и настъпва техният десинапсис или взаимно отблъскване. В същото време SC постепенно намалява и се запазва само в областите на хиазмата или зоните, в които директно се извършва кросинговърът или рекомбинационният обмен на наследствен материал между хроматидите (виж Глава 5). Такива зони се наричат ​​рекомбинационни нодули.

По този начин хиазмата е част от хромозомата, в която две от четирите хроматиди на половия двувалент влизат в кръстосване една с друга. Това е хиазмата, която поддържа хомоложните хромозоми в една двойка и осигурява разминаването на хомолозите към различни полюси в анафаза I. Отблъскването, което се случва в диплотената, продължава на следващия (шести) етап - диакинеза, когато аксиалните елементи се модифицират с разделяне на хроматидните оси. Диакинезата завършва с кондензация на хромозоми и разрушаване на ядрената мембрана, което съответства на прехода на клетките към метафаза I.

На фиг. 58 показва схематично представяне на аксиалните елементи или две странични (овални) нишки - пръти на централното пространство на SC с образуване на тънки напречни линии между тях. В централното пространство на SC между страничните пръчки се вижда плътна зона на наслагване на напречни линии и се виждат хроматинови бримки, простиращи се от страничните пръчки. По-светла елипса в централното пространство на SC е рекомбинационен възел. В хода на по-нататъшна мейоза (например мъжка) в началото на анафаза II четири хроматиди се разминават, образувайки унивалентни в отделни X и Y гонозоми и по този начин четири сестрински клетки или сперматиди се образуват от всяка деляща се клетка. Всеки сперматид има хаплоиден набор

хромозоми (редуцирани наполовина) и съдържа рекомбиниран генетичен материал.

В пубертета мъжко тялосперматидите влизат в сперматогенезата и благодарение на серия от морфофизиологични трансформации се превръщат във функционално активни сперматозоиди.

Гамичните сексуални разстройства са или резултат от нарушен генетичен контрол на миграцията на първични зародишни клетки (PPC) в залата на половите жлези, което води до намаляване на броя или дори пълна липса на клетки на Сертоли (синдром на клетките на Сертоли), или резултат от появата на мейотични мутации, които причиняват нарушение на конюгацията на хомоложни хромозоми в зиготена.

По правило сексуалните нарушения на гаметите се причиняват от хромозомни аномалии в самите гамети, което, например, в случай на мъжка мейоза се проявява чрез олиго-, азооспермия и тератозооспермия, което влияе неблагоприятно на мъжката репродуктивна способност.

Доказано е, че хромозомните аномалии в гаметите водят до тяхното елиминиране, смърт на зиготата, ембриона, плода и новороденото, причиняват абсолютно и относително мъжко и женско безплодие, са причини за спонтанни аборти, спонтанни аборти, мъртво раждане, раждане на деца с малформации. и ранна детска смъртност.

Гонаден секс

Диференциацията на гонадния пол включва създаването в тялото на морфогенетична структура на гонадите: или тестисите, или яйчниците (виж фиг. 54 по-горе).

При промени в пола на половите жлези, причинени от действието на генетични и екологични фактори, основните нарушения са:

Ориз. 58.Схематично представяне на централното пространство на синаптонемния комплекс (според Сорокина Т.М., 2006)

незия или гонадна дисгенезия (включително смесен тип) и истински хермафродитизъм. репродуктивна системаи при двата пола се развива в началото на вътреутробната онтогенеза по единен план успоредно с развитието на отделителната система и надбъбречните жлези - т.нар. безразличен етап.Първото полагане на репродуктивната система под формата на целомичен епител се случва в ембриона на повърхността на първичния бъбрек - тялото на вълка. След това идва етапът на гонобластите (епител на гениталните гребени), от който се развиват гоноцитите. Те са заобиколени от фоликуларни епителни клетки, които осигуряват трофизъм.

В стромата на първичния бъбрек от гениталните гънки преминават нишки, състоящи се от гоноцити и фоликуларни клетки, и в същото време от тялото на първичния бъбрек към клоаката преминава каналът на Мюлер (парамезонефрин). Следва отделното развитие на мъжките и женските полови жлези. Случва се следното.

А.Мъжки пол. Мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв), която се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, които се вливат в неговия канал и пораждат семенните тубули на тестисите. В този случай еферентните тубули се образуват от бъбречните тубули. По-нататък горна частканалът на първичния бъбрек се превръща в придатък на тестиса, а долният се превръща в семепровода. Тестисите и простатата се развиват от стената на урогениталния синус.

Действието на хормоните на мъжките полови жлези (андрогените) зависи от действието на хормоните на предния дял на хипофизната жлеза. Производството на андрогени се осигурява от съвместната секреция на интерстициалните клетки на тестисите, сперматогенния епител и поддържащите клетки.

Простатата е жлезисто-мускулен орган, състоящ се от два странични лобула и провлак (среден лобул). В простатата има около 30-50 жлези, тяхната тайна се освобождава в семепровода по време на еякулацията. Към продуктите, секретирани от семенните везикули и простатата (първични сперматозоиди), докато се движат през семепровода и уретрата, се добавят мукоидни и подобни продукти на булбоуретралните жлези или куперовите клетки (в горната част на уретрата). Всички тези продукти се смесват и излизат под формата на дефинитивна сперма - течност с леко алкална реакция, в която се намират сперматозоидите и съдържат необходимите за функционирането им вещества: фруктоза, лимонена киселина,

цинк, калций, ерготонин, редица ензими (протеинази, глюкозидази и фосфатази).

б.Женски пол. Мезенхимът се развива в основата на тялото на първичния бъбрек, което води до разрушаване на свободните краища на половите връзки. В този случай каналът на първичния бъбрек атрофира, а каналът на Мюлер, напротив, се диференцира. Горните му части се превръщат в маточни (фалопиеви) тръби, чиито краища се отварят под формата на фунии и покриват яйчниците. Долните части на Мюлеровите канали се сливат и дават начало на матката и вагината.

Остатъците от тялото на първичния бъбрек се превръщат в мозъчната част на яйчниците, а от гениталния ръб (рудимента на епитела) продължава растежът на половите връзки в кортикалната част на бъдещите яйчници. Продуктите на женските полови жлези са фоликулостимулиращ хормон (естроген) или фоликулин и прогестерон.

Фоликуларен растеж, овулация, циклични промени в жълтото тяло, редуване на производството на естроген и прогестерон се определят от съотношенията (измествания) между гонадотропните хормони на хипофизната жлеза и специфичните активатори на адренохипофизотропната зона на хипоталамуса, която контролира хипофизната жлеза. . Следователно нарушенията на регулаторните механизми на нивото на хипоталамуса, хипофизната жлеза и яйчниците, които са се развили например в резултат на тумори, черепно-мозъчни травми, инфекция, интоксикация или психо-емоционален стрес, нарушават сексуалната функция и стават причините преждевременен пубертет или менструални нередности.

Хормонален секс

Хормоналният секс е поддържането на баланса в тялото на мъжките и женските полови хормони (андрогени и естрогени). Два андрогенни хормона служат като определящо начало на развитието на тялото според мъжкия тип: анти-Мюлеров хормон или AMH (MIS-фактор), който причинява регресия на Мюлеровите канали и тестостерон. MIS факторът се активира под действието на гена GATA4, разположен на 19p13.2-33 и кодиращ гликопротеин. Неговият промотор съдържа място, което разпознава гена SRY, към който се свързва консенсусната последователност AACAAT/A.

Секрецията на хормона AMN започва на 7 седмица от ембриогенезата и продължава до пубертета, след което рязко спада при възрастни (като се поддържа много ниско ниво).

Смята се, че AMN е необходим за развитието на тестисите, узряването на спермата и инхибирането на растежа на туморните клетки. Под контрола на тестостерона вътрешните мъжки репродуктивни органи се образуват от каналите на вълците. Този хормон се превръща в 5-алфатестостерон и с негова помощ се формират външните мъжки полови органи от урогениталния синус.

Биосинтезата на тестостерон се активира в клетките на Лайдиг под действието на транскрипционен активатор, кодиран от гена SF1 (9q33).

И двата хормона имат както локален, така и общ ефект върху маскулинизацията на екстрагениталните целеви тъкани, което води до сексуален дисморфизъм на централната нервна система, вътрешните органи и размера на тялото.

По този начин важна роля в окончателното формиране на външните мъжки полови органи принадлежи на андрогените, произведени в надбъбречните жлези и тестисите. Освен това е необходимо не само нормално нивоандрогени, но техните нормално функциониращи рецептори, в противен случай се развива синдром на андрогенна нечувствителност (ATS).

Андрогенният рецептор е кодиран от AR гена, разположен в Xq11. В този ген са идентифицирани над 200 точкови мутации (предимно единични нуклеотидни замествания), свързани с инактивиране на рецептора. От своя страна естрогените и техните рецептори играят важна роля във вторичното определяне на пола при мъжете. Те са необходими за подобряване на репродуктивната им функция: узряването на сперматозоидите (подобряване на техните качествени показатели) и костната тъкан.

Хормоналните сексуални нарушения възникват поради дефекти в биосинтезата и метаболизма на андрогените и естрогените, участващи в регулацията на структурата и функционирането на органите на репродуктивната система, което води до развитието на редица вродени и наследствени заболявания, като AGS , хипергонадотропен хипогонадизъм и др. Например външните полови органи при мъжете са формирани по женски тип с дефицит или пълна липса на андрогени, независимо от наличието или отсъствието на естроген.

Соматичен пол

Соматичните (морфологични) сексуални разстройства могат да бъдат причинени от дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани (органи), което е свързано с развитието на женски фенотип с мъжки кариотип или пълен синдром на тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Синдромът се характеризира с Х-свързан тип наследство и е най-честата причина за фалшив мъжки хермафродитизъм, който се проявява в пълна и непълна форма. Това са пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип. Тестисите им са разположени интраперитонеално или по протежение на ингвиналните канали. Външните полови органи имат различна степен на маскулинизация. Производните на Мюлеровите канали - матката, фалопиевите тръби - липсват, вагиналният процес е съкратен и завършва сляпо.

Производните на вълчите канали - семепроводът, семенните мехурчета и епидидимиса - са хипопластични при различни степени. В пубертета пациентите имат нормално развитие млечни жлези, с изключение на бледност и намаляване на диаметъра на ареолите на зърната, оскъдно окосмяване на пубиса и подмишниците. Понякога няма вторично окосмяване. При пациентите взаимодействието на андрогените и техните специфични рецептори е нарушено, така че генетичните мъже се чувстват като жени (за разлика от транссексуалните). Хистологичното изследване разкрива хиперплазия на клетките на Лайдиг и клетките на Сертоли, както и липса на сперматогенеза.

Пример за непълна феминизация на тестисите е синдромът на Reifenstein. Обикновено това е мъжки фенотип с хипоспадия, гинекомастия, мъжки кариотип и безплодие. Възможно е обаче да има мъжки фенотип със значителни дефекти на маскулинизация (микропенис, перинеална хипоспадия и крипторхизъм), както и женски фенотип с умерена клитеромегалия и леко сливане на лабиите. В допълнение, при фенотипни мъже с пълна маскулинизация, мека формасиндром на тестикуларна феминизация с гинекомастия, олигозооспермия или азооспермия.

Психически, социален и граждански пол

Разглеждането на нарушенията на психическия, социалния и гражданския пол в дадено лице не е задача на този учебник, тъй като такива нарушения са свързани с отклонения в сексуалното самосъзнание и самообразование, сексуална ориентация и полова роля на индивида и подобни психични , психологически и други социално значими фактори на сексуалното развитие.

Помислете за примера на транссексуалността (един от чести нарушенияумствен пол), придружен от патологично желание на индивида да промени пола си. Често този синдром

наречена сексуално-естетическа инверсия (еолизъм) или психичен хермафродитизъм.

Самоидентификацията и сексуалното поведение на индивида се залагат още в пренаталния период на развитие на организма чрез узряването на структурите на хипоталамуса, което в някои случаи може да доведе до развитие на транссексуалност (интерсексуалност), т.е. двойственост на структурата на външните гениталии, например с AGS. Такава двойственост води до неправилна регистрация на граждански (паспортен) пол. Водещи симптоми: инверсия на полова идентичност и социализация на личността, изразяващи се в отхвърляне на пола, психосоциална дезадаптация и саморазрушително поведение. Средната възраст на пациентите, като правило, е 20-24 години. Мъжкият транссексуализъм е много по-разпространен от женския транссексуализъм (3:1). Описани са семейни случаи и случаи на транссексуализъм при монозиготни близнаци.

Природата на заболяването е неясна. Психиатричните хипотези обикновено не се подкрепят. Донякъде обяснение може да е хормонозависимата диференциация на мозъка, която протича успоредно с развитието на половите органи. Например, доказано е, че нивото на половите хормони и невротрансмитерите по време на критични периоди от развитието на детето е свързано с полова идентичност и психосоциална ориентация. Освен това се предполага, че генетичната предпоставка за женския транссексуализъм може да бъде липсата на 21-хидроксилаза в майката или плода, причинена от пренатален стрес, чиято честота е много по-висока при пациентите в сравнение с общата популация.

Причините за транссексуализма могат да се разглеждат от две гледни точки.

Първа позиция- това е нарушение на диференциацията на психичния пол поради несъответствие между диференциацията на външните полови органи и диференциацията на половия център на мозъка (водеща първата и изоставаща от втората диференциация).

Втора позиция- това е нарушение на диференциацията на биологичния пол и формирането на последващо сексуално поведение в резултат на дефект в рецепторите на половите хормони или тяхната необичайна експресия. Възможно е тези рецептори да се намират в мозъчните структури, необходими за формирането на последващо сексуално поведение. Трябва също така да се отбележи, че транссексуалността е обратното на тестикуларния синдром.

феминизация, при която пациентите никога не се съмняват в принадлежността си към женския пол. В допълнение, този синдром трябва да се разграничава от синдрома на трансвестизъм като психиатричен проблем.

Класификации генетични нарушениярепродукции

В момента има много класификации на генетични нарушения на репродукцията. По правило те отчитат особеностите на половата диференциация, генетичния и клиничния полиморфизъм в нарушенията на половото развитие, спектъра и честотата на генетичните, хромозомните и хормоналните нарушения и други характеристики. Помислете за една от най-новите, най-пълни класификации (Grumbach M. et al., 1998). Той подчертава следното.

аз Нарушения на диференциацията на половите жлези.

Истински хермафродитизъм.

Гонадна дисгенезия при синдром на Клайнфелтер.

Синдром на гонадна дисгенезия и неговите варианти (синдром на Шерешевски-Търнър).

Пълни и непълни форми на XX-дисгенезия и XY-гонадна дисгенезия. Като пример, помислете за дисгенезия на гонадите в кариотип 46, XY.Ако генът SRY определя диференциацията на гонадите в тестисите, тогава неговите мутации водят до дисгенезия на гонадите в XY ембриони. Това са индивиди с женски фенотип, висок ръст, мъжко телосложение и кариотип. Те имат женска или двойна структура на външните гениталии, липса на развитие на млечните жлези, първична аменорея, слаб растеж на половото окосмяване, хипоплазия на матката и фалопиевите тръби и самите гонади, които са представени от нишки на съединителната тъкан, разположени високо в малък таз. Често този синдром се нарича чиста форма на гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип.

II. Женски фалшив хермафродитизъм.

Андроген-индуциран.

Вродена хипоплазия на надбъбречната кора или AHS. Това е често срещано автозомно-рецесивно заболяване, което в 95% от случаите е резултат от дефицит на ензима 21-хидроксилаза (цитохром Р45 С21). Подразделя се на "класическа" форма (честота в популацията 1:5000-10000 новородени) и "некласическа" форма (честота 1:27-333) в зависимост от клиничната изява. 21-хидроксилазен ген

(CYP21B) се картографира към късото рамо на хромозома 6 (6p21.3). В този локус са изолирани два тандемно разположени гена - функционално активен CYP21B ген и псевдоген CYP21A, неактивен поради или делеция в екзон 3, или вмъкване с изместване на рамката в екзон 7, или безсмислена мутация в екзон 8. Наличието на псевдоген води до нарушено сдвояване на хромозоми в мейозата и, следователно, до генна конверсия (преместване на фрагмент от активния ген към псевдоген) или делеция на част от сенс гена, което нарушава функцията на активния ген. Генната конверсия представлява 80% от мутациите, а делециите представляват 20% от мутациите.

Дефицитът на ароматаза или мутацията на гена CYP 19, ARO (P450 ген - ароматаза), е локализиран в сегмента 15q21.1.

Приемът на андрогени и синтетични прогестогени от майката.

Неандроген-индуциран, причинен от тератогенни фактори и свързан с малформации на червата и пикочните пътища.

III. Мъжки фалшив хермафродитизъм.

1. Нечувствителност на тестикуларната тъкан към hCG и LH (агенезия и клетъчна хипоплазия).

2. рожденни дефектибиосинтеза на тестостерон.

2.1. Дефекти в ензимите, които засягат биосинтезата на кортикостероиди и тестостерон (варианти на вродена надбъбречна хиперплазия):

■ STAR дефект (липоидна форма на вродена надбъбречна хиперплазия);

■ дефицит на 3 бета-HSD (3 бетахидрокортикоид дехидрогеназа);

■ Дефицит на ген CYP 17 (ген на цитохром P450C176) или 17алфа-хидроксилаза-17,20-лиаза.

2.2. Ензимни дефекти, които основно нарушават биосинтезата на тестостерон в тестисите:

■ Дефицит на CYP 17 (ген на цитохром P450C176);

■ дефицит на 17 бета-хидростероид дехидрогеназа, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекти в чувствителността на целевите тъкани към андрогени.

■ 2.3.1. Нечувствителност (резистентност) към андрогени:

синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром

Морис);

синдром на непълна тестикуларна феминизация (болест на Reifenstein);

фенотипна нечувствителност към андрогени нормални мъже.

■ 2.3.2. Дефекти в метаболизма на тестостерона периферни тъкани- дефицит на 5 гама редуктаза (SRD5A2) или псевдовагинална перинеоскротална хипоспадия.

■ 2.3.3. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм:

непълна XY-дисгенезия на гонадите (мутация на гена WT1) или синдром на Frazier;

X/XY мозаицизъм и структурни аномалии (Xp+, 9p-,

Мисенс мутация на гена WT1 или синдром на Denis-Drash; делеция на WT1 гена или WAGR синдром; мутация на гена SOX9 или кампомелична дисплазия; мутация на SF1 гена;

Х-свързана тестикуларна феминизация или синдром на Морис.

■ 2.3.4. Дефекти в синтеза, секрецията и отговора на анти-Мюлеров хормон - синдром на персистиране на Мюлеровия канал

■ 2.3.5. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм, причинен от прогестогени и естрогени на майката.

■ 2.3.6. Индуциран от експозиция дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм химични факторизаобикаляща среда.

IV. Некласифицирани форми на аномалии на сексуалното развитие при мъжете:хипоспадия, двойно развитие на гениталиите при XY-мъже с mCD.

ГЕНЕТИЧНИ ПРИЧИНИ ЗА БЕЗПЛОДИЕ

Генетичните причини за безплодие са: синаптични и десинаптични мутации, анормален синтез и сглобяване на SC компоненти (вижте гаметичния пол по-горе).

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на точките за започване на конюгацията и следователно до грешки в мейозата, които се появяват във всяка от неговите фази и етапи. Незначителна част от смущенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първи дял в

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до етапа на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотен и зиготен, липсата на генитален везикул в пахитена определя наличието на не- конюгиращ двувалентен сегмент и непълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки SC дефекти, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации със сексуални XY-биваленти, които не се изместват към периферията на ядрото, а се "закотвят" в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра се селектират на пахитенен етап – това е т.нар. нечестен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсии на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y-хромозомна инверсия; повишен Y-хромозомен хетерохроматин (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в сперматозоидите: тежка първична тестикулопатия (последици радиотерапияили химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин и при двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружен от дефект обонятелни нервии се проявява с аносмия или хипосмия. При болните мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на нивото на пубертета по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепнатина на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога има гинекомастия. Хистологичното изследване разкрива незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Лайдиг отсъстват; вместо това мезенхимните прекурсори се развиват в клетки на Лайдиг при прилагане на гонадотропини. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, кодиращ аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на активност на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозома: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия истински хермафродитизъмс линия от клетки, носещи Y хромозома или имащи транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35-годишна възраст, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: дълга форматестикуларна феминизация; синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES синдроми (блефарофимоза, птоза, епикантус), Denis-Drash и Frazier.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; недостатъчност на ензимите на стероидогенезата (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета-таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридози; мутации в гена DAX1; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не взема предвид редица наследствени заболявания, свързани с мъжете и жените. женско безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование "автозомно-рецесивен синдром на Картагенер" или синдром на неподвижност на ресничките на клетките на ресничестия епител на горните дихателни пътища, флагели на сперматозоиди, фибрии на вили на яйцепроводите. Например, досега са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на жгутици на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълно или частично обръщане на вътрешните органи, малформации на гръдните кости, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на жгутиците на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от цялостната програма за генетично развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многозвен процес, който е изключително чувствителен към действието широк обхватмутагенни и тератогенни фактори, които причиняват развитието на наследствени и вродени заболявания, репродуктивни нарушения и безплодие. Следователно онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общността на причините и механизмите за развитие и формиране както на нормални, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системиорганизъм.

Характеризира се с редица особености.

Генната мрежа, участваща в онтогенезата на човешката репродуктивна система, включва: женско тяло- 1700 + 39 гена, в мъжкото тяло - 2400 + 39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой на гените след мрежата на невроонтогенезата (където има 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси в тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са множество хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразпадане на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).