Репродуктивна дисфункция. Причини за репродуктивна дисфункция при жените

Пълна информация

Репродуктивният процес или възпроизвеждането на човек се осъществява от многозвенна система от репродуктивни органи, които осигуряват способността на гаметите да оплождат, зачеване, преимплантиране и имплантиране на зигота, вътрематочно развитие на ембриона, ембриона и плода, репродуктивната функция на жената, както и подготовката на тялото на новороденото за посрещане на нови условия на съществуване в околната среда външна среда.

Онтогенезата на репродуктивните органи е компонентгенетична програма за цялостно развитие на организма, насочена към осигуряване на оптимални условия за възпроизвеждане на потомство, като се започне от образуването на половите жлези и произвежданите от тях гамети, тяхното оплождане и се стигне до раждането на здраво дете.

Понастоящем е идентифицирана обща генна мрежа, която е отговорна за онтогенезата и образуването на органи на репродуктивната система. Той включва: 1200 гена, участващи в развитието на матката, 1200 гена на простатата, 1200 гена на тестисите, 500 гена на яйчниците и 39 гена, които контролират диференциацията на зародишните клетки. Сред тях бяха идентифицирани гени, които определят посоката на диференциация на бипотенциалните клетки според мъжкия или женския тип.

Всички връзки репродуктивен процесса изключително чувствителни към негативното въздействие на факторите на околната среда, което води до репродуктивна дисфункция, мъжко и женско безплодие, поява на генетични и негенетични заболявания.

ОНТОГЕНЕЗИС НА ОРГАНИТЕ НА РЕПРОДУКТИВНАТА СИСТЕМА

Ранна онтогенеза

Онтогенезата на репродуктивните органи започва с появата на първични зародишни клетки или гоноцити, които вече се откриват на

стадий на двуседмичен ембрион. Гоноцитите мигрират от областта на чревната ектодерма през ендодермата на жълтъчната торбичка до областта на зачатъците на половите жлези или гениталните гънки, където се разделят чрез митоза, образувайки група от бъдещи зародишни клетки (до 32 дни от ембриогенезата). Хронологията и динамиката на по-нататъшната диференциация на гоноцитите зависи от пола на развиващия се организъм, докато онтогенезата на половите жлези е свързана с онтогенезата на органите на пикочната система и надбъбречните жлези, които заедно образуват пола.

В самото начало на онтогенезата, в триседмичен ембрион, в областта на нефрогенната връв (производно на междинната мезодерма), рудимент на тубулите на първичния бъбрек (пронефрос) или пронефрос.На 3-4 седмици от развитието, каудално към тубулите на пронефроса (областта на нефротома), зачатъкът на първичния бъбрек или мезонефрос.До края на 4 седмици от вентралната страна на мезонефроса започват да се образуват рудиментите на гонадите, които се развиват от мезотелиума и представляват индиферентни (бипотенциални) клетъчни образувания, а пронефротичните тубули (канали) са свързани с тубулите на мезонефрос, които се наричат вълчи канали.От своя страна, парамезонефрични, или мюлерови каналисе образуват от участъци от междинната мезодерма, които се изолират под въздействието на волфовия канал.

В дисталния край на всеки от двата вълчи канала, в зоната на навлизането им в клоаката, се образуват израстъци под формата на рудименти на уретерите. На 6-8 седмица от развитието си те покълват в междинната мезодерма и образуват тубули. метанефрос- това е вторичен или окончателен (окончателен) бъбрек, образуван от клетки, получени от задните части на каналите на вълците и нефрогенна тъкан на задния мезонефрос.

Нека сега разгледаме онтогенезата на човешкия биологичен пол.

Формиране на мъжкия пол

Образуването на мъжкия пол започва на 5-6 седмица от развитието на ембриона с трансформацията на каналите на вълка и завършва до 5-ия месец от развитието на плода.

На 6-8 седмица от развитието на ембриона, от производните на задните части на каналите на вълците и нефрогенната тъкан на задната част на мезонефроса, мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв) , който се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, който се влива в неговия канал и дава

началото на семенните тръби на тестисите. От каналите на вълка се образуват екскреторни пътища. Средната част на вълчите канали се удължава и се трансформира в еферентни канали, а от долната част се образуват семенни мехурчета. Горната част на канала на първичния бъбрек се превръща в придатък на тестиса (епидидим), а долната част на канала се превръща в еферентния канал. След това Мюлеровите канали се редуцират (атрофират) и от тях остават само горните краища (мигане на хидатида) и долните краища (мъжката матка). Последният се намира в дебелината на простатната жлеза (простата) при сливането на семепровода в уретрата. Простатата, тестисите и купъровите (булбоуретралните) жлези се развиват от епитела на стената урогенитален синус(уретрата) под въздействието на тестостерон, чието ниво в кръвта на 3-5-месечен плод достига това в кръвта на зрял мъж, което осигурява маскулинизация на половите органи.

Под контрола на тестостерона се развиват структурите на вътрешните мъжки полови органи от вълчите канали и тубулите на горния мезонефрос, а под въздействието на дихидротестостерон (производно на тестостерона) се формират външните мъжки полови органи. Мускулните и съединителнотъканните елементи на простатата се развиват от мезенхима, а лумените на простатата се образуват след раждането в пубертет. Пенисът се образува от зачатъка на главата на пениса в гениталния туберкул. В същото време гениталните гънки растат заедно и образуват кожната част на скротума, в която през ингвиналния канал растат издатини на перитонеума, в които след това се изместват тестисите. Изместването на тестисите в таза до мястото на бъдещите ингвинални канали започва при 12-седмичен ембрион. Зависи от действието на андрогените и хорионния хормон и възниква поради изместването на анатомичните структури. Тестисите преминават през ингвиналните канали и достигат до скротума едва на 7-8 месец от развитието. В случай на забавяне на спускането на тестисите в скротума (поради различни причини, включително генетични), се развива едностранен или двустранен крипторхизъм.

Образуване на женската

Образуването на женския пол става с участието на Мюлеровите канали, от които за 4-5 седмици на развитие се образуват зачатъците на вътрешните женски полови органи: матката, фалопиевите тръби,

горните две трети от вагината. Канализацията на влагалището, образуването на кухина, тяло и шийка на матката се случват само при 4-5-месечен плод чрез развитието на мезенхим от основата на тялото на първичния бъбрек, което допринася за разрушаването на свободния бъбрек. краищата на половите връзки.

Медулата на яйчниците се образува от остатъците от тялото на първичния бъбрек, а от гениталния гребен (рудимента на епитела) продължава врастването на половите връзки в кортикалната част на бъдещите яйчници. В резултат на по-нататъшно покълване тези въжета се разделят на първични фоликули, всеки от които се състои от гоноцит, заобиколен от слой фоликуларен епител - това е резерв за образуване на бъдещи зрели ооцити (около 2 хиляди) по време на овулация. Врастналите полови връзки продължават след раждането на момиче (до края на първата година от живота), но нови първични фоликули вече не се образуват.

В края на първата година от живота мезенхимът отделя началото на гениталните връзки от гениталните гребени и този слой образува съединителнотъканната (протеинова) мембрана на яйчника, върху която остават остатъците от гениталните гребени. под формата на неактивен рудиментарен епител.

Нива на полова диференциация и техните нарушения

Полът на човек е тясно свързан с характеристиките на онтогенезата и възпроизводството. Има 8 нива на полово разграничаване:

Генетичен пол (молекулярен и хромозомен) или пол на ниво гени и хромозоми;

Гаметичен пол или морфогенетична структура на мъжки и женски гамети;

Гонаден пол или морфогенетична структура на тестисите и яйчниците;

Хормонален пол или баланс на мъжки или женски полови хормони в тялото;

Соматичен (морфологичен) пол или антропометрични и морфологични данни за гениталиите и вторичните полови белези;

Психическият пол или умственото и сексуално самоопределение на индивида;

Социален пол или дефинирането на ролята на индивида в семейството и обществото;

Граждански пол или пол, регистриран към момента на издаване на паспорт. Нарича се още родителски пол.

При съвпадането на всички нива на полова диференциация и нормализирането на всички звена на репродуктивния процес, човек се развива с нормален биологичен мъжки или женски пол, нормални сексуални и генеративни потенции, сексуално самосъзнание, психосексуална ориентация и поведение.

Схемата на връзките между различните нива на полова диференциация при хората е показана на фиг. 56.

Началото на половата диференциация трябва да се счита за 5 седмици от ембриогенезата, когато гениталния туберкул се образува чрез растежа на мезенхима, потенциално представляващ или зачатъка на главичката на пениса, или зачатъка на клитора - това зависи от формирането на бъдещето биологичен пол. Приблизително от този момент гениталните гънки се трансформират или в скротум, или в срамни устни. Във втория случай първичният генитален отвор се отваря между гениталния туберкул и гениталните гънки. Всяко ниво на диференциация на пола е тясно свързано с формирането както на нормалната репродуктивна функция, така и на нейните нарушения, придружени от пълно или непълно безплодие.

генетичен пол

Генно ниво

Генното ниво на полова диференциация се характеризира с експресията на гени, които определят посоката на полова диференциация на бипотенциални клетъчни образувания (виж по-горе) според мъжкия или женския тип. Говорим за цяла генна мрежа, включваща гени, разположени както върху гонозомите, така и върху автозомите.

Към края на 2001 г. 39 гена са приписани на гените, които контролират онтогенезата на репродуктивните органи и диференциацията на зародишните клетки (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Очевидно сега те са още повече. Нека разгледаме най-важните от тях.

Несъмнено централното място в мрежата на генетичния контрол на диференциацията на мъжкия пол принадлежи на гена SRY. Този ген с едно копие, свободен от интрон, се намира на дисталното късо рамо на Y хромозомата (Yp11.31-32). Той произвежда фактор за определяне на тестисите (TDF), който също се среща при XX мъже и XY жени.

Ориз. 56.Схема на връзките между различните нива на полова диференциация при хората (по Chernykh V.B. и Kurilo L.F., 2001). Гени, участващи в гонадалната диференциация и онтогенезата на гениталните органи: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Хормони и хормонални рецептори: FSH (фоликулостимулиращ хормон), LH (лутеинизиращ хормон), AMH (анти-мюлеров хормон), AMHR (AMHR рецепторен ген), T, AR (андрогенен рецепторен ген), GnRH (гонадотропин-освобождаващ хормонален ген). ), GnRH-R (GnRH рецепторен ген), LH-R (LH рецепторен ген), FSH-R (FSH рецепторен ген). Знаци: "-" и "+" означават липса и наличие на ефект

Първоначално активирането на SRY гена се случва в клетките на Сертоли, които произвеждат анти-Мюлеров хормон, който действа върху чувствителните клетки на Лайдиг, което индуцира развитието на семенните тубули и регресията на Мюлеровите канали в нововъзникващото мъжко тяло. Този ген има голям брой точкови мутации, свързани с гонадна дисгенеза и/или инверсия на пола.

По-специално, SRY генът може да бъде изтрит на Y хромозомата и по време на хромозомна конюгация в профазата на първото мейотично делене, той може да се премести в X хромозомата или която и да е автозома, което също води до дисгенеза на гонадите и/или инверсия на пола.

Във втория случай се развива тялото на XY-жена, което има ивичести гонади с женски външни полови органи и феминизация на телосложението (виж по-долу).

В същото време формирането на XX-мъжки организъм, характеризиращ се с мъжки фенотип с женски кариотип, вероятно е синдромът на de la Chapelle (виж по-долу). Транслокацията на гена SRY към Х-хромозомата по време на мейозата при мъжете се среща с честота 2% и е придружена от тежко увреждане на сперматогенезата.

През последните години беше отбелязано, че редица гени, разположени извън зоната на SRY локуса (има няколко десетки от тях), участват в процеса на сексуална диференциация от мъжки тип. Например нормалната сперматогенеза изисква не само наличието на мъжки диференцирани полови жлези, но и експресията гени, които контролират развитието на зародишните клетки.Тези гени включват гена на азооспермичния фактор AZF (Yq11), чиито микроделеции причиняват смущения в сперматогенезата; при тях се отбелязва както почти нормален брой сперматозоиди, така и олигозооспермия. Важна роля принадлежи на гените, разположени на Х-хромозомата и автозомите.

В случай на локализация на Х-хромозомата, това е генът DAX1. Той се намира на Xp21.2-21.3, така наречения локус на чувствителна към дозата инверсия на пола (DDS). Смята се, че този ген нормално се експресира при мъжете и участва в контрола на развитието на техните тестиси и надбъбречни жлези, което може да доведе до адреногенитален синдром (AGS). Например, установено е, че дублирането на DDS е свързано с обръщане на пола при XY индивиди и неговата загуба е свързана с мъжки фенотип и Х-свързана вродена надбъбречна недостатъчност. Общо три вида мутации са идентифицирани в гена DAX1: големи делеции, единични нуклеотидни делеции и замествания на бази. Всички те водят до хипоплазия на надбъбречната кора и хипоплазия на тестисите поради нарушена диференциация.

възобновяване на стероидогенни клетки по време на онтогенезата на надбъбречните жлези и половите жлези, което се проявява чрез AGS и хипогонадотропен хипогонадизъмпоради дефицит на глюкокортикоиди, минералкортикоиди и тестостерон. При такива пациенти се наблюдават тежки нарушения на сперматогенезата (до пълно блокиране) и дисплазия на клетъчната структура на тестисите. И въпреки че пациентите развиват вторични сексуални характеристики, крипторхизмът често се наблюдава поради дефицит на тестостерон по време на миграцията на тестисите в скротума.

Друг пример за локализиране на ген върху X хромозомата е генът SOX3, който принадлежи към семейството на SOX и принадлежи към гените на ранното развитие (виж Глава 12).

В случай на локализиране на ген върху автозоми, това е, първо, генът SOX9, който е свързан с гена SRY и съдържа кутията HMG. Генът се намира на дългото рамо на хромозома 17 (17q24-q25). Неговите мутации причиняват кампомелична дисплазия, която се проявява с множество аномалии на скелета и вътрешните органи. В допълнение, мутациите в гена SOX9 водят до XY полова инверсия (пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип). При такива пациенти външните гениталии са развити според женския тип или имат двойна структура, а техните дисгенетични гонади могат да съдържат единични зародишни клетки, но по-често са представени от ивични структури (нишки).

Следните гени са група от гени, които регулират транскрипцията по време на клетъчната диференциация и участват в гонадната онтогенеза. Сред тях са гените WT1, LIM1, SF1 и GATA4. Освен това първите 2 гена участват в първичното, а вторите два гена - във вторичното определяне на пола.

Първично определяне на половите жлези по ползапочва на 6-седмична възраст на ембриона, а вторичната диференциация се дължи на хормони, които се произвеждат от тестисите и яйчниците.

Нека да разгледаме някои от тези гени. По-специално, генът WT1, локализиран върху късото рамо на хромозома 11 (11p13) и свързан с тумор на Wilms. Неговата експресия се намира в междинната мезодерма, диференциращ метанефрос мезенхим и гонади. Показана е ролята на този ген като активатор, коактиватор или дори репресор на транскрипцията, което е необходимо още на етапа на бипотенциалните клетки (преди етапа на активиране на SRY гена).

Предполага се, че генът WT1 е отговорен за развитието на пудендалната туберкулоза и регулира изхода на клетките от целомичния епител, което поражда клетките на Сертоли.

Смята се също, че мутациите в гена WT1 могат да причинят инверсия на пола, когато има дефицит на регулаторни фактори, участващи в половата диференциация. Често тези мутации са свързани със синдроми, характеризиращи се с автозомно доминантно унаследяване, включително WAGR синдром, синдром на Denis-Drash и синдром на Frazier.

Например синдромът WAGR се причинява от делеция на гена WT1 и е придружен от тумор на Wilms, аниридия, вродени малформации на пикочно-половата система, умствена изостаналост, гонадна дисгенезия и предразположение към гонадобластоми.

Синдромът на Denis-Drash се причинява от missense мутация в гена WT1 и само понякога се комбинира с тумор на Wilms, но почти винаги се характеризира с ранна проява на тежка нефропатия със загуба на протеин и нарушено сексуално развитие.

Синдромът на Frazier се причинява от мутация в донорното място на сплайсинг на екзон 9 на гена WT1 и се проявява чрез дисгенезия на гонадите (женски фенотип с мъжки кариотип), късно начало на нефропатия и фокална склероза на гломерулите на бъбреците.

Нека разгледаме и гена SF1, локализиран на хромозома 9 и действащ като активатор (рецептор) на транскрипцията на гени, участващи в биосинтезата на стероидни хормони. Продуктът на този ген активира синтеза на тестостерон в клетките на Лайдиг и регулира експресията на ензими, които контролират биосинтезата на стероидни хормони в надбъбречните жлези. В допълнение, генът SF1 регулира експресията на гена DAX1, в който мястото на SF1 се намира в промотора. Предполага се, че по време на морфогенезата на яйчниците генът DAX1 предотвратява транскрипцията на гена SOX9 чрез потискане на транскрипцията на гена SF1. И накрая, генът CFTR, известен като ген на кистозна фиброза, се наследява по автозомно рецесивен начин. Този ген се намира на дългото рамо на хромозома 7 (7q31) и кодира протеин, отговорен за трансмембранния транспорт на хлоридни йони. Разглеждането на този ген е подходящо, тъй като мъжете, носещи мутантния алел на CFTR гена, често имат двустранно отсъствие на семепровода и аномалии на епидидима, което води до обструктивна азооспермия.

Хромозомно ниво

Както знаете, яйцеклетката винаги носи една X хромозома, докато спермата носи или една X хромозома, или една Y хромозома (съотношението им е приблизително еднакво). Ако яйцето е оплодено

е откраднат от сперматозоид с X хромозома, тогава женският пол се формира в бъдещия организъм (кариотип: 46, XX; съдържа две еднакви гонозоми). Ако яйцеклетката се оплоди от сперматозоид с Y хромозома, тогава се образува мъжки пол (кариотип: 46,XY; съдържа две различни гонозоми).

По този начин формирането на мъжкия пол обикновено зависи от наличието на една X- и една Y-хромозома в хромозомния набор. При половата диференциация Y хромозомата играе решаваща роля. Ако липсва, тогава половата диференциация следва женския тип, независимо от броя на Х-хромозомите. В момента са идентифицирани 92 гена на Y хромозомата. В допълнение към гените, които формират мъжкия пол, на дългата ръка на тази хромозома са локализирани:

GBY (гонадобластомен ген) или тумор-иницииращ онкоген в дисгенетични гонади, развиващи се в мозаични форми с 45,X/46,XY кариотип при индивиди с мъжки и женски фенотип;

GCY (локус за контрол на растежа), разположен близо до частта Yq11; неговата загуба или нарушение на последователностите причинява нисък ръст;

SHOX (псевдоавтозомен регион I локус), участващ в контрола на растежа;

протеинов ген клетъчни мембраниили H-Y-антигена на хистосъвместимостта, погрешно по-рано считан за основен фактор при определяне на пола.

Сега помислете за нарушенията на генетичния пол на хромозомно ниво. Такива нарушения обикновено се свързват с неправилна хромозомна сегрегация в анафазата на митозата и профазата на мейозата, както и с хромозомни и геномни мутации, в резултат на което вместо две идентични или две различни гонозоми и автозоми може да има:

Числени хромозомни аномалии, при които се откриват една или повече допълнителни гонозоми или автозоми в кариотипа, липсата на една от двете гонозоми или техните мозаечни варианти. Примери за такива разстройства включват: синдроми на Klinefelter - полизомия на X хромозомата при мъже (47, XXY), полизомия на Y хромозома при мъже (47, XYY), трипло-X синдром (полизомия на X хромозома при жени (47, XXX ), синдром на Шерешевски-Търнър (монозомия на X хромозомата при жени, 45, X0), мозаечни случаи на анеуплоидия на гонозоми; маркер

Или мини-хромозоми, произхождащи от една от гонозомите (негови производни), както и синдроми на автозомна тризомия, включително синдром на Даун (47, XX, +21), синдром на Патау (47, XY, +13) и синдром на Едуардс ( 47, XX, +18)). Структурни аномалии на хромозомите, при които в кариотипа се открива част от една гонозома или автозома, което се определя като микро- и макроделеции на хромозоми (съответно загуба на отделни гени и цели участъци). Микроделециите включват: делеция на дългото рамо на Y хромозомата (Yq11 локус) и свързаната загуба на AZF локуса или фактора на азооспермия, както и делеция на гена SRY, което води до нарушена сперматогенеза, диференциация на гонадите и XY полова инверсия. По-специално, локусът на AZF съдържа редица гени и генни семейства, отговорни за определени етапи на сперматогенезата и плодовитостта при мъжете. В локуса има три активни подрегиона: a, b и c. Локусът присъства във всички клетки, с изключение на еритроцитите. Въпреки това, локусът е активен само в клетки на Сертоли.

Смята се, че скоростта на мутация на AZF локуса е 10 пъти по-висока от скоростта на мутация в автозомите. Причината за мъжкото безплодие е висок рискпрехвърляне към синовете на Y-делеции, засягащи този локус. През последните години изследването на локуса се превърна в задължително правило при ин витро оплождане (IVF), както и при мъже с брой на сперматозоидите под 5 милиона / ml (азооспермия и тежка олигоспермия).

Макроделециите включват: синдром на de la Chapelle (46, XX-мъжки), синдром на Wolff-Hirschhorn (46, XX, 4p-), синдром на котешки вик (46, XY, 5p-), синдром на частична монозомия на хромозома 9 (46, XX, 9p-). Например, синдромът на de la Chapelle е хипогонадизъм с мъжки фенотип, мъжка психосоциална ориентация и женски генотип. Клинично е подобен на синдрома на Klinefelter, комбиниран с хипоплазия на тестисите, азооспермия, хипоспадия (дефицит на тестостерон поради вътрематочна недостатъчност на синтеза му от клетките на Leydig), умерено тежка гинекомастия, очни симптоми, нарушена сърдечна проводимост и забавяне на растежа. Патогенетичните механизми са тясно свързани с механизмите на истинския хермафродитизъм (виж по-долу). И двете патологии се развиват спорадично, често в едни и същи семейства; повечето случаи на SRY са отрицателни.

В допълнение към микро- и макроделеции се разграничават пери- и парацентрични инверсии (участък от хромозомата се завърта на 180 ° вътре в хромозомата с участието на центромера или вътре в ръката, без да включва центромера). Според най-новата хромозомна номенклатура, инверсията се обозначава със символа Ph. Пациентите с безплодие и спонтанен аборт често имат мозаична сперматогенеза и олигоспермия, свързани с инверсии на следните хромозоми:

Хромозома 1; често се наблюдава Ph 1p34q23, причинявайки пълен блок на сперматогенезата; по-рядко се открива Ph 1p32q42, което води до блокиране на сперматогенезата на пахитеновия етап;

Хромозоми 3, 6, 7, 9, 13, 20 и 21.

Реципрочни и нереципрочни транслокации (взаимен равен и неравномерен обмен между нехомоложни хромозоми) възникват между хромозомите на всички класифицирани групи. Пример за реципрочна транслокация е Y-автозомна транслокация, придружена от нарушение на половата диференциация, репродукция и безплодие при мъжете поради аплазия на сперматогенния епител, инхибиране или блокиране на сперматогенезата. Друг пример са редки транслокации между гонозомите X-Y, Y-Y. Фенотипът при такива пациенти може да бъде женски, мъжки или двоен. При мъже с Y-Y транслокация се наблюдава олиго- или азооспермия в резултат на частично или пълно блокиране на сперматогенезата на етапа на образуване на сперматоцит I.

Специален клас са транслокациите тип Robertson между акроцентричните хромозоми. Те се срещат по-често при мъже с нарушена сперматогенеза и/или безплодие, отколкото реципрочни транслокации. Например, Робъртсъновата транслокация между хромозоми 13 и 14 води или до пълна липса на сперматогония в семенните тубули, или до незначителни промени в техния епител. Във втория случай мъжете могат да поддържат плодовитостта, въпреки че най-често имат блок в сперматогенезата на етапа на сперматоцитите. Класът на транслокациите включва също полицентрични или дицентрични хромозоми (с две центромери) и пръстенни хромозоми (центрични пръстени). Първите възникват в резултат на обмен на два центрични фрагмента от хомоложни хромозоми, те се откриват при пациенти с нарушена репродукция. Последните са структури, затворени в пръстен с участието на центромера. Тяхното образуване е свързано с увреждане на двете рамена на хромозомата, в резултат на което свободните краища на нейния фрагмент,

гаметен пол

За да илюстрираме възможните причини и механизми на нарушения в нивото на половата диференциация на гаметите, нека разгледаме въз основа на данни от електронна микроскопия процеса на образуване на гамети по време на нормална мейоза. На фиг. Фигура 57 показва модел на синаптонемалния комплекс (SC), който отразява последователността от събития по време на синапсис и десинапсис на хромозоми, участващи в кросинговъра.

В началния етап на първото разделение на мейозата, съответстващо на края на интерфазата (етап на пролептотен), хомоложните родителски хромозоми се декондензират и в тях се виждат аксиални елементи, които започват да се образуват. Всеки от двата елемента включва две сестрински хроматиди (съответно 1 и 2, както и 3 и 4). На този и следващия (втори) етап - лептотен - настъпва директно образуване на аксиални елементи на хомоложни хромозоми (виждат се хроматинови бримки). Началото на третия етап - зиготена - се характеризира с подготовка за сглобяване на централния елемент на SC, а в края на зиготената, синапсис или спрежение(залепване

Ориз. 57.Модел на синаптонемния комплекс (по Preston D., 2000). Числата 1, 2 и 3, 4 означават сестрински хроматиди на хомоложни хромозоми. Други пояснения са дадени в текста.

дължина) на два странични елемента на SC, образуващи заедно централен елемент или двувалентен, включително четири хроматиди.

По време на преминаването на зиготена хомоложните хромозоми са ориентирани с техните теломерни краища към един от полюсите на ядрото. Образуването на централния елемент на SC е напълно завършено на следващия (четвърти) етап - пахитен, когато в резултат на процеса на конюгация се образува хаплоиден брой полови биваленти. Всеки двувалентен има четири хроматиди - това е така наречената хромомерна структура. Започвайки от пахитеновия стадий, половият бивалентен постепенно се измества към периферията на клетъчното ядро, където се трансформира в плътно полово тяло. В случай на мъжка мейоза, това ще бъде сперматозоид от първи ред. На следващия (пети) етап - диплотен - завършва синапсисът на хомоложните хромозоми и настъпва техният десинапсис или взаимно отблъскване. В същото време SC постепенно намалява и се запазва само в областите на хиазмата или зоните, в които директно се извършва кросинговърът или рекомбинационният обмен на наследствен материал между хроматидите (виж Глава 5). Такива зони се наричат ​​рекомбинационни нодули.

По този начин хиазмата е част от хромозомата, в която две от четирите хроматиди на половия двувалент влизат в кръстосване една с друга. Това е хиазмата, която поддържа хомоложните хромозоми в една двойка и осигурява разминаването на хомолозите към различни полюси в анафаза I. Отблъскването, което се случва в диплотената, продължава на следващия (шести) етап - диакинеза, когато аксиалните елементи се модифицират с разделяне на хроматидните оси. Диакинезата завършва с кондензация на хромозоми и разрушаване на ядрената мембрана, което съответства на прехода на клетките към метафаза I.

На фиг. 58 показва схематично представяне на аксиалните елементи или две странични (овални) нишки - пръти на централното пространство на SC с образуване на тънки напречни линии между тях. В централното пространство на SC между страничните пръчки се вижда плътна зона на наслагване на напречни линии и се виждат хроматинови бримки, простиращи се от страничните пръчки. По-светла елипса в централното пространство на SC е рекомбинационен възел. В хода на по-нататъшна мейоза (например мъжка) в началото на анафаза II четири хроматиди се разминават, образувайки унивалентни в отделни X и Y гонозоми и по този начин четири сестрински клетки или сперматиди се образуват от всяка деляща се клетка. Всеки сперматид има хаплоиден набор

хромозоми (редуцирани наполовина) и съдържа рекомбиниран генетичен материал.

В периода на пубертета на мъжкото тяло сперматидите влизат в сперматогенезата и благодарение на редица морфофизиологични трансформации се превръщат във функционално активни сперматозоиди.

Гамичните сексуални разстройства са или резултат от нарушен генетичен контрол на миграцията на първични зародишни клетки (PPC) в залата на половите жлези, което води до намаляване на броя или дори пълна липса на клетки на Сертоли (синдром на клетките на Сертоли), или резултат от появата на мейотични мутации, които причиняват нарушение на конюгацията на хомоложни хромозоми в зиготена.

По правило сексуалните нарушения на гаметите се причиняват от хромозомни аномалии в самите гамети, което, например, в случай на мъжка мейоза се проявява чрез олиго-, азооспермия и тератозооспермия, което влияе неблагоприятно на мъжката репродуктивна способност.

Доказано е, че хромозомните аномалии в гаметите водят до тяхното елиминиране, смърт на зиготата, ембриона, плода и новороденото, причиняват абсолютно и относително мъжко и женско безплодие, са причини за спонтанни аборти, спонтанни аборти, мъртво раждане, раждане на деца с малформации. и ранна детска смъртност.

Гонаден секс

Диференциацията на гонадния пол включва създаването в тялото на морфогенетична структура на гонадите: или тестисите, или яйчниците (виж фиг. 54 по-горе).

При промени в пола на половите жлези, причинени от действието на генетични и екологични фактори, основните нарушения са:

Ориз. 58.Схематично представяне на централното пространство на синаптонемния комплекс (според Сорокина Т.М., 2006)

незия или гонадна дисгенезия (включително смесен тип) и истински хермафродитизъм. репродуктивна системаи при двата пола се развива в началото на вътреутробната онтогенеза по единен план успоредно с развитието на отделителната система и надбъбречните жлези - т.нар. безразличен етап.Първото полагане на репродуктивната система под формата на целомичен епител се случва в ембриона на повърхността на първичния бъбрек - тялото на вълка. След това идва етапът на гонобластите (епител на гениталните гребени), от който се развиват гоноцитите. Те са заобиколени от фоликуларни епителни клетки, които осигуряват трофизъм.

В стромата на първичния бъбрек от гениталните гънки преминават нишки, състоящи се от гоноцити и фоликуларни клетки, и в същото време от тялото на първичния бъбрек към клоаката преминава каналът на Мюлер (парамезонефрин). Следва отделното развитие на мъжките и женските полови жлези. Случва се следното.

А.Мъжки пол. Мезенхимът расте по горния ръб на първичния бъбрек, образувайки полова връв (връв), която се разделя, свързвайки се с тубулите на първичния бъбрек, които се вливат в неговия канал и пораждат семенните тубули на тестисите. В този случай еферентните тубули се образуват от бъбречните тубули. В бъдеще горната част на канала на първичния бъбрек се превръща в придатък на тестиса, а долната част се превръща в семепровода. Тестисите и простатата се развиват от стената на урогениталния синус.

Действието на хормоните на мъжките полови жлези (андрогените) зависи от действието на хормоните на предния дял на хипофизната жлеза. Производството на андрогени се осигурява от съвместната секреция на интерстициалните клетки на тестисите, сперматогенния епител и поддържащите клетки.

Простатата е жлезисто-мускулен орган, състоящ се от два странични лобула и провлак (среден лобул). В простатата има около 30-50 жлези, тяхната тайна се освобождава в семепровода по време на еякулацията. Към продуктите, секретирани от семенните везикули и простатата (първични сперматозоиди), докато се движат през семепровода и уретрата, се добавят мукоидни и подобни продукти на булбоуретралните жлези или куперовите клетки (в горната част на уретрата). Всички тези продукти се смесват и излизат под формата на дефинитивна сперма - течност с леко алкална реакция, в която се намират сперматозоидите и съдържат необходимите за функционирането им вещества: фруктоза, лимонена киселина,

цинк, калций, ерготонин, редица ензими (протеинази, глюкозидази и фосфатази).

б.Женски пол. Мезенхимът се развива в основата на тялото на първичния бъбрек, което води до разрушаване на свободните краища на половите връзки. В този случай каналът на първичния бъбрек атрофира, а каналът на Мюлер, напротив, се диференцира. Горните му части се превръщат в маточни (фалопиеви) тръби, чиито краища се отварят под формата на фунии и покриват яйчниците. Долните части на Мюлеровите канали се сливат и дават начало на матката и вагината.

Остатъците от тялото на първичния бъбрек се превръщат в мозъчната част на яйчниците, а от гениталния ръб (рудимента на епитела) продължава растежът на половите връзки в кортикалната част на бъдещите яйчници. Продуктите на женските полови жлези са фоликулостимулиращ хормон (естроген) или фоликулин и прогестерон.

Фоликуларен растеж, овулация, циклични промени в жълтото тяло, редуване на производството на естроген и прогестерон се определят от съотношенията (измествания) между гонадотропните хормони на хипофизната жлеза и специфичните активатори на адренохипофизотропната зона на хипоталамуса, която контролира хипофизната жлеза. . Следователно нарушенията на регулаторните механизми на нивото на хипоталамуса, хипофизната жлеза и яйчниците, които са се развили например в резултат на тумори, черепно-мозъчни травми, инфекция, интоксикация или психо-емоционален стрес, нарушават сексуалната функция и стават причините преждевременен пубертет или менструални нередности.

Хормонален пол

Хормоналният секс е поддържането на баланса в тялото на мъжките и женските полови хормони (андрогени и естрогени). Два андрогенни хормона служат като определящо начало на развитието на тялото според мъжкия тип: анти-Мюлеров хормон или AMH (MIS-фактор), който причинява регресия на Мюлеровите канали и тестостерон. MIS факторът се активира под действието на гена GATA4, разположен на 19p13.2-33 и кодиращ гликопротеин. Неговият промотор съдържа място, което разпознава гена SRY, към който се свързва консенсусната последователност AACAAT/A.

Секрецията на хормона AMN започва на 7 седмица от ембриогенезата и продължава до пубертета, след което рязко спада при възрастни (като се поддържа много ниско ниво).

Смята се, че AMN е необходим за развитието на тестисите, узряването на спермата и инхибирането на растежа на туморните клетки. Под контрола на тестостерона вътрешните мъжки репродуктивни органи се образуват от каналите на вълците. Този хормон се превръща в 5-алфатестостерон и с негова помощ се формират външните мъжки полови органи от урогениталния синус.

Биосинтезата на тестостерон се активира в клетките на Лайдиг под действието на транскрипционен активатор, кодиран от гена SF1 (9q33).

И двата хормона имат както местни, така и общо действиевърху маскулинизацията на екстрагениталните целеви тъкани, което причинява сексуален дисморфизъм на централната нервна система, вътрешните органи и размера на тялото.

По този начин важна роля в окончателното формиране на външните мъжки полови органи принадлежи на андрогените, произведени в надбъбречните жлези и тестисите. Освен това е необходимо не само нормално нивоандрогени, но техните нормално функциониращи рецептори, в противен случай се развива синдром на андрогенна нечувствителност (ATS).

Андрогенният рецептор е кодиран от AR гена, разположен в Xq11. В този ген са идентифицирани над 200 точкови мутации (предимно единични нуклеотидни замествания), свързани с инактивиране на рецептора. От своя страна естрогените и техните рецептори играят важна роля във вторичното определяне на пола при мъжете. Те са необходими за подобряване на репродуктивната им функция: узряването на сперматозоидите (подобряване на техните качествени показатели) и костната тъкан.

Хормоналните сексуални нарушения възникват поради дефекти в биосинтезата и метаболизма на андрогените и естрогените, участващи в регулацията на структурата и функционирането на органите на репродуктивната система, което води до развитието на редица вродени и наследствени заболявания, като AGS , хипергонадотропен хипогонадизъм и др. Например външните полови органи при мъжете са формирани по женски тип с дефицит или пълна липса на андрогени, независимо от наличието или отсъствието на естроген.

Соматичен пол

Соматичните (морфологични) сексуални разстройства могат да бъдат причинени от дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани (органи), което е свързано с развитието на женски фенотип с мъжки кариотип или пълен синдром на тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Синдромът се характеризира с Х-свързан тип наследство и е най-честата причина за фалшив мъжки хермафродитизъм, който се проявява в пълна и непълна форма. Това са пациенти с женски фенотип и мъжки кариотип. Тестисите им са разположени интраперитонеално или по протежение на ингвиналните канали. Външните полови органи имат различна степен на маскулинизация. Производните на Мюлеровите канали - матката, фалопиевите тръби - липсват, вагиналният процес е съкратен и завършва сляпо.

Производните на каналите на вълка - семепроводът, семенните мехурчета и епидидимът - са хипопластични в различна степен. В пубертета пациентите имат нормално развитие на млечните жлези, с изключение на бледност и намаляване на диаметъра на ареолите на зърната, оскъден растеж на пубисната и аксиларната коса. Понякога няма вторично окосмяване. При пациентите взаимодействието на андрогените и техните специфични рецептори е нарушено, така че генетичните мъже се чувстват като жени (за разлика от транссексуалните). Хистологичното изследване разкрива хиперплазия на клетките на Лайдиг и клетките на Сертоли, както и липса на сперматогенеза.

Пример за непълна феминизация на тестисите е синдромът на Reifenstein. Обикновено това е мъжки фенотип с хипоспадия, гинекомастия, мъжки кариотип и безплодие. Възможно е обаче да има мъжки фенотип със значителни дефекти на маскулинизация (микропенис, перинеална хипоспадия и крипторхизъм), както и женски фенотип с умерена клитеромегалия и леко сливане на лабиите. В допълнение, при фенотипни мъже с пълна маскулинизация се изолира лека форма на синдром на тестикуларна феминизация с гинекомастия, олигозооспермия или азооспермия.

Психически, социален и граждански пол

Разглеждането на нарушенията на психическия, социалния и гражданския пол в дадено лице не е задача на това учебно ръководство, тъй като такива нарушения са свързани с отклонения в сексуалното самосъзнание и самообразование, сексуална ориентация и полова роля на индивида и подобни умствени, психологически и други социално значими фактори на сексуалното развитие.

Нека разгледаме пример за транссексуалност (едно от честите нарушения на умствения пол), придружено от патологично желание на индивида да промени пола си. Често този синдром

наречена сексуално-естетическа инверсия (еолизъм) или психичен хермафродитизъм.

Самоидентификацията и сексуалното поведение на индивида се залагат още в пренаталния период на развитие на организма чрез узряването на структурите на хипоталамуса, което в някои случаи може да доведе до развитие на транссексуалност (интерсексуалност), т.е. двойственост на структурата на външните гениталии, например с AGS. Такава двойственост води до неправилна регистрация на граждански (паспортен) пол. Водещи симптоми: инверсия на полова идентичност и социализация на личността, изразяващи се в отхвърляне на пола, психосоциална дезадаптация и саморазрушително поведение. Средната възраст на пациентите, като правило, е 20-24 години. Мъжкият транссексуализъм е много по-разпространен от женския транссексуализъм (3:1). Описани са семейни случаи и случаи на транссексуализъм при монозиготни близнаци.

Природата на заболяването е неясна. Психиатричните хипотези обикновено не се подкрепят. Донякъде обяснение може да е хормонозависимата диференциация на мозъка, която протича успоредно с развитието на половите органи. Например връзката между нивото на половите хормони и невротрансмитерите по време на критични периодиразвитие на дете с полова идентичност и психосоциална ориентация. Освен това се предполага, че генетичната предпоставка за женския транссексуализъм може да бъде липсата на 21-хидроксилаза в майката или плода, причинена от пренатален стрес, чиято честота е много по-висока при пациентите в сравнение с общата популация.

Причините за транссексуализма могат да се разглеждат от две гледни точки.

Първа позиция- това е нарушение на диференциацията на психичния пол поради несъответствие между диференциацията на външните полови органи и диференциацията на половия център на мозъка (водеща първата и изоставаща от втората диференциация).

Втора позиция- това е нарушение на диференциацията на биологичния пол и формирането на последващо сексуално поведение в резултат на дефект в рецепторите на половите хормони или тяхната необичайна експресия. Възможно е тези рецептори да се намират в мозъчните структури, необходими за формирането на последващо сексуално поведение. Трябва също така да се отбележи, че транссексуалността е обратното на тестикуларния синдром.

феминизация, при която пациентите никога не се съмняват в своята принадлежност женски пол. В допълнение, този синдром трябва да се разграничава от синдрома на трансвестизъм като психиатричен проблем.

Класификации на генетични нарушения на репродукцията

В момента има много класификации на генетични нарушения на репродукцията. По правило те отчитат особеностите на половата диференциация, генетичния и клиничния полиморфизъм в нарушенията на половото развитие, спектъра и честотата на генетичните, хромозомните и хормоналните нарушения и други характеристики. Помислете за една от най-новите, най-пълни класификации (Grumbach M. et al., 1998). Той подчертава следното.

аз Нарушения на диференциацията на половите жлези.

Истински хермафродитизъм.

Гонадна дисгенезия при синдром на Клайнфелтер.

Синдром на гонадна дисгенезия и неговите варианти (синдром на Шерешевски-Търнър).

Пълни и непълни форми на XX-дисгенезия и XY-гонадна дисгенезия. Като пример, помислете за дисгенезия на гонадите в кариотип 46, XY.Ако генът SRY определя диференциацията на гонадите в тестисите, тогава неговите мутации водят до дисгенезия на гонадите в XY ембриони. Това са индивиди с женски фенотип, висок ръст, мъжко телосложение и кариотип. Те имат женска или двойна структура на външните гениталии, липса на развитие на млечните жлези, първична аменорея, слаб растеж на половото окосмяване, хипоплазия на матката и фалопиевите тръби и самите гонади, които са представени от нишки на съединителната тъкан, разположени високо в малък таз. Често този синдром се нарича чиста форма на гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип.

II. Женски фалшив хермафродитизъм.

Андроген-индуциран.

Вродена хипоплазия на надбъбречната кора или AHS. Това е често срещано автозомно-рецесивно заболяване, което в 95% от случаите е резултат от дефицит на ензима 21-хидроксилаза (цитохром Р45 С21). Подразделя се на "класическа" форма (честота в популацията 1:5000-10000 новородени) и "некласическа" форма (честота 1:27-333) в зависимост от клиничната изява. 21-хидроксилазен ген

(CYP21B) се картографира към късото рамо на хромозома 6 (6p21.3). В този локус са изолирани два тандемно разположени гена - функционално активен CYP21B ген и псевдоген CYP21A, неактивен поради или делеция в екзон 3, или вмъкване с изместване на рамката в екзон 7, или безсмислена мутация в екзон 8. Наличието на псевдоген води до нарушено сдвояване на хромозоми в мейозата и, следователно, до генна конверсия (преместване на фрагмент от активния ген към псевдоген) или делеция на част от сенс гена, което нарушава функцията на активния ген. Генната конверсия представлява 80% от мутациите, а делециите представляват 20% от мутациите.

Дефицитът на ароматаза или мутацията на гена CYP 19, ARO (P450 ген - ароматаза), е локализиран в сегмента 15q21.1.

Приемът на андрогени и синтетични прогестогени от майката.

Неандроген-индуциран, причинен от тератогенни фактори и свързан с малформации на червата и пикочните пътища.

III. Мъжки фалшив хермафродитизъм.

1. Нечувствителност на тестикуларната тъкан към hCG и LH (агенезия и клетъчна хипоплазия).

2. Вродени дефекти в биосинтезата на тестостерон.

2.1. Дефекти в ензимите, които засягат биосинтезата на кортикостероиди и тестостерон (опции вродена хиперплазиянадбъбречна кора):

■ STAR дефект (липоидна форма на вродена надбъбречна хиперплазия);

■ дефицит на 3 бета-HSD (3 бетахидрокортикоид дехидрогеназа);

■ Дефицит на ген CYP 17 (ген на цитохром P450C176) или 17алфа-хидроксилаза-17,20-лиаза.

2.2. Ензимни дефекти, които основно нарушават биосинтезата на тестостерон в тестисите:

■ Дефицит на CYP 17 (ген на цитохром P450C176);

■ дефицит на 17 бета-хидростероид дехидрогеназа, тип 3 (17 бета-HSD3).

2.3. Дефекти в чувствителността на целевите тъкани към андрогени.

■ 2.3.1. Нечувствителност (резистентност) към андрогени:

синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром

Морис);

синдром на непълна тестикуларна феминизация (болест на Reifenstein);

фенотипна нечувствителност към андрогени нормални мъже.

■ 2.3.2. Дефекти в метаболизма на тестостерона в периферните тъкани - дефицит на 5 гама редуктаза (SRD5A2) или псевдовагинална перинеоскротална хипоспадия.

■ 2.3.3. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм:

непълна XY-дисгенезия на гонадите (мутация на гена WT1) или синдром на Frazier;

X/XY мозаицизъм и структурни аномалии (Xp+, 9p-,

Мисенс мутация на гена WT1 или синдром на Denis-Drash; делеция на WT1 гена или WAGR синдром; мутация на гена SOX9 или кампомелична дисплазия; мутация на SF1 гена;

Х-свързана тестикуларна феминизация или синдром на Морис.

■ 2.3.4. Дефекти в синтеза, секрецията и отговора на анти-Мюлеров хормон - синдром на персистиране на Мюлеровия канал

■ 2.3.5. Дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм, причинен от прогестогени и естрогени на майката.

■ 2.3.6. Индуциран от експозиция дисгенетичен мъжки псевдохермафродитизъм химични факторизаобикаляща среда.

IV. Некласифицирани форми на аномалии на сексуалното развитие при мъжете:хипоспадия, двойно развитие на гениталиите при XY-мъже с mCD.

ГЕНЕТИЧНИ ПРИЧИНИ ЗА БЕЗПЛОДИЕ

Генетичните причини за безплодие са: синаптични и десинаптични мутации, анормален синтез и сглобяване на SC компоненти (вижте гаметичния пол по-горе).

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на точките за започване на конюгацията и следователно до грешки в мейозата, които се появяват във всяка от неговите фази и етапи. Незначителна част от смущенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първи дял в

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до етапа на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотен и зиготен, липсата на генитален везикул в пахитена определя наличието на не- конюгиращ двувалентен сегмент и непълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки SC дефекти, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации със сексуални XY-биваленти, които не се изместват към периферията на ядрото, а се "закотвят" в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра се селектират на пахитенен етап – това е т.нар. нечестен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсии на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y-хромозомна инверсия; повишен Y-хромозомен хетерохроматин (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в сперматозоидите: тежка първична тестикулопатия (последици от лъчетерапия или химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин и при двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружава се от дефект на обонятелните нерви и се проявява с аносмия или хипосмия. При болните мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на нивото на пубертета по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепнатина на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога има гинекомастия. Хистологичното изследване разкрива незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Лайдиг отсъстват; вместо това мезенхимните прекурсори се развиват в клетки на Лайдиг при прилагане на гонадотропини. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, кодиращ аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на активност на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозома: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия с истински хермафродитизъм с клетъчна линия, носеща Y хромозома или имаща транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35-годишна възраст, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: пълна форматестикуларна феминизация; синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES синдроми (блефарофимоза, птоза, епикантус), Denis-Drash и Frazier.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; недостатъчност на ензимите на стероидогенезата (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета-таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридози; мутации в гена DAX1; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не взема предвид редица наследствени заболявания, свързани с мъжкото и женското безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование "автозомно-рецесивен синдром на Картагенер" или синдром на неподвижност на ресничките на клетките на ресничестия епител на горните дихателни пътища, флагели на сперматозоиди, фибрии на вили на яйцепроводите. Например, досега са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на жгутици на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълно или частично обратно разположение на вътрешните органи, малформации на костите гръден кош, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на жгутиците на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от общата генетична програма за развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многозвезден процес, който е изключително чувствителен към действието на широк спектър от мутагенни и тератогенни фактори, които причиняват развитието на наследствени и вродени заболявания, репродуктивни нарушения и безплодие. Следователно, онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общността на причините и механизмите за развитие и формиране както на нормални, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системи на тялото.

Характеризира се с редица особености.

В генната мрежа, участваща в онтогенезата на репродуктивната система на човека, има: в женското тяло - 1700 + 39 гена, в мъжкото тяло - 2400 + 39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой на гените след мрежата на невроонтогенезата (където има 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси в тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са множество хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразпадане на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

• Баранов V.S.
• Айламазян Е. К.

Ключови думи

РЕПРОДУКЦИЯ / ГЕНЕТИКА НА ОКОЛНАТА СРЕДА/ ГАМЕТОГЕНЕЗА / ТЕРАТОЛОГИЯ / ПРОГНОЗИРАЩА МЕДИЦИНА / ГЕНЕТИЧЕН ПАСПОРТ

анотация научна статия по медицина и здравеопазване, автор на научна работа - Баранов В. С., Айламазян Е. К.

Преглед на данни, показващи неблагоприятното състояние на репродуктивното здраве на населението на Руската федерация. Разглеждат се ендогенни (генетични) и увреждащи екзогенни фактори, които нарушават човешката репродукция, характеристиките на ефекта на увреждащите фактори върху процесите на сперматогенезата и оогенезата, както и върху човешките ембриони на различни етапи на развитие. Разглеждат се генетичните аспекти на мъжкия и женския стерилитет и влиянието на наследствените фактори върху процесите на ембриогенезата. Представени са основните алгоритми за профилактика на наследствена и вродена патология преди зачеването (първична профилактика), след зачеването (пренатална диагностика) и след раждането (третична профилактика). Отбелязани съществуващи успехи ранно откриванегенетични причини за репродуктивна дисфункция и перспективите за подобряване на репродуктивното здраве на руското население въз основа на широкото въвеждане на съвременни технологии и постижения в молекулярната медицина: биочипове, генетична карта на репродуктивното здраве, генетичен паспорт.

Свързани теми научни трудове по медицина и здравеопазване, авторът на научната работа - Баранов В. С., Айламазян Е. К.,

• Етапи на формиране, основни постижения и перспективи за развитие на лабораторията за пренатална диагностика на Научноизследователския институт по акушерство и гинекология. D. O. Otta RAMS

  2007 / В. С. Баранов

• Деца, заченати след смъртта на родител: произход и права на наследяване

  2016 / Шелюто Марина Львовна

• Тестване на гените на системата за детоксикация в превенцията на някои мултифакторни заболявания

  2003 / Баранов V.S., Иващенко T.E., Баранова E.V.

• Генетика на спонтанен аборт

  2007 г. / Беспалова О. Н.

• Подобряване на ранната диагностика и прогнозиране на наследствени заболявания чрез ултразвуково и генетично консултиране

  2018 / Хабиева Т.Х., Занилова В.С.

Екологични генетични причини за увреждане на човешката репродукция и тяхната превенция

Представен е преглед на данните, които потвърждават неблагоприятното репродуктивно здраве на руското население. Ендогенните (генетични) и вредните фактори на околната среда, допринасящи за влошаване на репродуктивното здраве в Русия, са очертани със специален акцент върху техните ефекти върху оогенезата, сперматогенезата и ранните човешки ембриони. Представени са генетичните аспекти на мъжкия и женския стерилитет, както и влиянието на наследствените фактори в ембриогенезата на човека. Разгледани са основните алгоритми, приети за превенция на вродени и наследствени заболявания преди зачеването (първична превенция), след зачеването (вторична превантивна пренатална диагностика), както и след раждането (третична превенция). Очевидни постижения в разкриването на основните генетични причини за неуспех в репродукцията, както и перспективите за подобряване на репродуктивното здраве на местното население на Русия чрез широкомащабно прилагане на последните постижения в молекулярната биология, включително биочип технология, генетични карти на репродуктивното здраве и генетични обсъждат се пропуски.

Текстът на научната работа на тема "Екологични и генетични причини за нарушения на репродуктивното здраве и тяхната превенция"

ТЕКУЩИ ЗДРАВОСЛОВНИ ПРОБЛЕМИ

© В. С. Баранов, Е. К. Айламазян ЕКОЛОГИЧНИ И ГЕНЕТИЧНИ ПРИЧИНИ

Нарушения на РЕПРОДУКТИВНОТО ЗДРАВЕ

Изследователски институт по акушерство и гинекология и ТЯХНАТА ПРОФИЛАКТИКА

тях. D. O. Otta RAMS,

Санкт Петербург

■ Преглед на данните, показващи неблагоприятното състояние на репродуктивното здраве на населението на Руската федерация. Разглеждат се ендогенни (генетични) и увреждащи екзогенни фактори, които нарушават човешката репродукция, особеностите на ефекта на увреждащите фактори върху процесите на сперматогенезата.

и оогенезата, както и върху човешки ембриони на различни етапи на развитие. Разглеждат се генетичните аспекти на мъжкия и женския стерилитет и влиянието на наследствените фактори върху процесите на ембриогенезата. Представени са основните алгоритми за профилактика на наследствена и вродена патология преди зачеването (първична профилактика), след зачеването (пренатална диагностика) и след раждането (третична профилактика). Съществуващите успехи в ранното откриване на генетичните причини за репродуктивната дисфункция и перспективите за подобряване на репродуктивното здраве на руското население въз основа на широкото въвеждане на съвременни технологии и постижения в молекулярната медицина: биочипове, генетична карта на репродуктивното здраве и отбелязват се генетичен паспорт.

■ Ключови думи: репродукция; екологична генетика; гаметогенеза; тератология; предсказваща медицина; генетичен паспорт

Въведение

Добре известно е, че репродуктивната функция на човека е най-чувствителният показател за социалното и биологичното здраве на обществото. Без да се засягат сложните и много сложни социални проблеми на Русия, разгледани подробно в материалите на XVII сесия на Общото събрание на Руската академия на медицинските науки (4 октомври 2006 г.) и в програмата на съвместната научна сесия на Руските академии на науките с държавен статут (5-6 октомври 2006 г.), отбелязваме само, че в посланието си до Федералното събрание през 2006 г. президентът В. В. Путин като основна стратегическа задача на руската държава и общество за следващия 10 години предложи решение на демографския проблем, тоест проблемът за „спасяването“ на руския народ. Правителството и обществото като цяло са сериозно загрижени за все по-очевидния „демографски кръст“, когато смъртността на руското население е почти 2 пъти по-висока от раждаемостта!

В тази връзка раждането на пълноценно здраво потомство и запазването на репродуктивното здраве на руското население са от особено значение. За съжаление, съществуващата статистика показва много тревожно състояние на репродуктивното здраве на руското население, което се дължи както на неблагоприятната екология, така и на наличието на значителна генетична тежест от мутации у жителите на нашата страна.

Според официална статистика, в Руската федерация на всеки хиляда новородени има 50 деца с вродени и наследствени заболявания.

В същото време перинаталната патология се регистрира при 39% от децата в неонаталния период и остава основната причина за детската смъртност (13,3 на 1000). Ако добавим към това, че почти 15% от всички семейни двойки са безплодни, а 20% от регистрираните бременности завършват със спонтанен аборт, тогава картината на репродуктивното здраве на руското население изглежда доста депресираща.

Този преглед се фокусира върху биологичния компонент на репродуктивната функция както от ендогенна (генетична), така и от екзогенна (екологична) природа и очертава най-реалистичните, от наша гледна точка, начини за нейното подобряване, включително превенция на гаметопатии, наследствени и вродени малформации .

1. Гаметогенеза

Нарушенията на узряването на мъжките и женските гамети играят важна роля в патологията на репродуктивната функция. Първично и вторично безплодие, причинено съответно

неблагоприятни генетични и екзогенни фактори определят стерилитета на повече от 20% от семейните двойки. Без да засягаме въпросите за вторичното безплодие, което е следствие от предишни заболявания, ще разгледаме някои от патогенетичните механизми, лежащи в основата на мъжкото и женското безплодие.

1.1. сперматогенеза

Сперматогенезата при хората отнема 72 дни, това е хормонално зависим процес, който включва значителна част от генома. Така че, ако в клетките на черния дроб, бъбреците и повечето други вътрешни органи (с изключение на мозъка) не повече от 2-5% от всички гени са функционално активни, тогава процесите на сперматогенеза (от етапа на сперматогония тип А до зрял сперматозоид) осигуряват повече от 10% от всички гени. Следователно не случайно, както показват многобройни експерименти върху лабораторни животни (мишки, плъхове), сперматогенезата, както и мозъчната функция, се нарушават от различни мутации, които засягат скелета, мускулите и вътрешните органи.

Генетичните причини за първично мъжко безплодие са много разнообразни. Често се причинява от хромозомни пренареждания като транслокации, инверсии, водещи до нарушена хромозомна конюгация в мейозата и в резултат на това до масова смърт на зреещи зародишни клетки в профазния стадий на мейозата. Сериозни нарушения на сперматогенезата, до пълен стерилитет, се наблюдават при лица с хромозомни заболявания като синдром на Клайн-Фелтер (47,XXY), болест на Даун (тризомия 21). По принцип всички хромозомни пренареждания, както и генни мутации, които пречат на процеса на конюгиране на хомоложни хромозоми в мейозата, водят до блокиране на сперматогенезата. Генните мутации, които нарушават сперматогенезата, засягат главно генния комплекс на локуса AZF, разположен в дългото рамо на "мъжката" Y хромозома. Мутации в този локус се срещат в 7-30% от всички случаи на нетурационна азооспермия.

AZF локусът не е единствената детерминанта на сперматогенезата. Блокирането на сперматогенезата и стерилитета може да е резултат от мутации в CFTR гена (локус 7q21.1), водещи до тежко често наследствено заболяване - кистозна фиброза, мутации в гена за полова диференциация SRY (локус Yp11.1), в генът на андрогенния рецептор (AR) (Xq11-q12) и други.

Някои от вече известните мутации в гена CFTR водят до обструкция на семепровода и са придружени от нарушения на сперматогенезата с различна тежест, често без

прояви на други признаци на кистозна фиброза. Сред пациентите с двустранна обструкция на семепровода честотата на мутациите в CFTR гена е 47%.

Мутациите в AR гена имат значителен принос (> 40%) за мъжкото безплодие. Известно е, че делециите и точковите мутации в AR гена водят до тестикуларна феминизация (46,XY жени) или синдром на Reifenstein. Честотата на мутациите в гена AR при нарушения на сперматогенезата все още не е изяснена, но ролята на точковите мутации в хормон-свързващия домен в развитието на олигоастенотератозооспермия отдавна е доказана.

Що се отнася до гена SRY, известно е, че той е основният ген, регулиращ развитието на организма според мъжкия тип. Мутациите в този ген са придружени от широк спектър от клинични и фенотипни прояви, от пълно обръщане на пола до недоразвитие на мъжките полови жлези. Честотата на мутациите в гена SRY по време на промяна на пола (жени с 46,XY кариотип) е ~ 15-20%, с други отклонения на сексуалната диференциация и нарушения на сперматогенезата, не е точно установено, но молекулярен анализ на гена SRY изглежда подходящ.

Разработеният от нас алгоритъм за изследване на мъжкото безплодие включва кариотипиране, количествен кариологичен анализ на незрели зародишни клетки, микроделеционен анализ на AZF локуси и намира широко приложение в практиката за установяване на причините за нарушена сперматогенеза и определяне на тактики за преодоляване на безплодието. 1.2. оогенеза

За разлика от сперматогенезата, човешката оогенеза е удължена във времето с 15-45 години, по-точно от 3-тия месец на вътрематочния живот до момента на овулация на готова за оплождане яйцеклетка. В същото време основните събития, свързани с конюгирането на хомоложни хромозоми, процесът на кръстосване, все още се случват в утробата, докато премейотичните етапи на съзряване започват няколко дни преди очакваната овулация и настъпва образуването на хаплоидно яйце. след проникването на спермата в яйцето. Сложността на хормоналната регулация на процесите на оогенезата, нейната дълга продължителност правят узряващото човешко яйце много чувствително към увреждащи екзогенни фактори.

Важно е да се обърне внимание на удивителния факт, че всяка яйцеклетка през цялото си развитие е свързващото звено на три последователни поколения: бабата, в чиято утроба се развива женският плод, и

отговорно, в тялото на което важно начални етапимейоза, майката, в която яйцеклетката узрява и овулира, и накрая, новият организъм, който възниква след оплождането на такава яйцеклетка.

По този начин, за разлика от мъжете, където целият процес на узряване на сперматозоидите, включително мейозата, продължава малко повече от два месеца, женските зародишни клетки са чувствителни към външни влияния в продължение на няколко десетилетия и решаващите процеси на тяхното съзряване се извършват още в пренаталния период. Период. Освен това, за разлика от мъжки гамети, селекцията на генетично дефектни гамети при жените до голяма степен се случва след оплождането и по-голямата част (повече от 90%) от ембрионите с хромозомни и генни мутации умират в най-ранните етапи на развитие. Следователно основните усилия за предотвратяване на наследствени и вродени патологии, включително тези, причинени от неблагоприятни фактори на околната среда, трябва да бъдат насочени именно към женското тяло. Разбира се, това не означава пренебрегване на влиянието на екзогенни и генетични фактори върху репродуктивното здраве на мъжете, но поради естествените биологични особености на съзряването и селекцията на мъжките гамети, както и развитието на нови асистирани репродуктивни технологии (напр. например методът ICSI). превенцията на репродуктивните нарушения при мъжете е значително опростена.

2. Вътрематочно развитие

Вътрематочното развитие се разделя на преембрионален (първите 20 дни от развитието), ембрионален (до 12-та седмица от бременността) и фетален период. През всички периоди човешкият ембрион открива висока чувствителностдействието на различни увреждащи фактори от екзогенен и ендогенен характер. Според теорията за критичните периоди на проф. П. Г. Светлов масовата селекция на увредените ембриони се извършва по време на имплантация (1-ви критичен период) и плацентация (2-ри критичен период). Естественият трети критичен период е самото раждане и преминаването на плода към самостоятелен живот извън тялото на майката. Естествено, възпроизвеждането на здраво потомство, като най-важен компонент на репродуктивната функция, изисква специално внимание.

2.1. Екзогенни увреждащи фактори

Увреждането, тоест тератогенното за човешкия плод, може да бъде физическо (облъчване, механични ефекти, хипертермия), биологично (токсоплазмоза, рубеола, сифито-

лисици) и химически (промишлени опасности, селскостопански отрови, лекарства) фактори. Те могат да включват някои метаболитни нарушения при майката (захарен диабет, хипотиреоидизъм, фенилкетонурия). Особено важна и противоречива група са лекарствени вещества, химикали и някои лоши навици(алкохол, тютюнопушене).

Има сравнително малко вещества, включително лекарства, с доказана тератогенна активност за хората - около 30. Сред тях са противоракови лекарства, някои антибиотици, прословутия талидомид и живачни соли. Веществата с висок риск за човешкия плод, въпреки че не са напълно доказани, включват аминогликозиди, някои антиепилептични лекарства (дифенилхидантоин), някои хормони (естрогени, изкуствени прогестини), полибифенили, препарати от валпроева киселина, излишък на витамин А, ретиноева киселина, еретинат (лекарство за лечение на псориазис). По-подробна информация за тези и други лекарства, често използвани по време на бременност, може да бъде намерена в редица наскоро публикувани местни монографии по човешка тератология. Без съмнение има подчертан увреждащ ефект върху човешкия плод и такива вредни фактори като алкохол (фетален алкохолен синдром), тютюнопушене (общо изоставане в развитието) и затлъстяване на майката (корелация с дефекти на невралната тръба). Важно е да се отбележи, че употребата на лекарства по време на бременност е широко разпространено явление. Както показва световната статистика, средно всяка жена по време на бременност приема най-малко 5-6 различни лекарства, включително често такива, които могат да навредят на развиващия се плод. За съжаление, като правило, не е възможно да се докаже наличието на такъв ефект и да се оцени неговата опасност за плода. Единствената препоръка за такава жена е да изпълнява ултразвукплод на различни етапиразвитие.

Различни промишлени замърсявания и селскостопански отрови също имат безусловен увреждащ ефект върху развитието на човешкия плод. Доста трудно е да се докаже пряката тератогенна активност на тези вещества, но всички показатели на репродуктивната функция при жителите на промишлено замърсените райони като правило са по-лоши от тези в проспериращите райони. Няма съмнение, че различни заболявания при жените, които пречат или правят невъзможно забременяването

заболявания (ендометриоза, хормонални дисфункции) и представляващи сериозна заплахаза репродуктивната му функция при неблагоприятни условия на околната среда са много по-чести. Следователно подобряването на екологичната ситуация, подобряването на условията на живот, спазването на необходимите хигиенни стандарти са важни условия за нормалната репродуктивна функция на населението на Руската федерация.

2.2. Ендогенни (генетични) фактори на вродена патология Приносът на наследствените фактори за нарушаване на вътрематочното развитие на човек е необичайно висок. Достатъчно е да се каже, че повече от 70% от спонтанно абортираните фетуси през първия триместър на бременността имат тежки хромозомни аберации. Само на тези етапи има такива числени нарушения на кариотипа като монозомия (отсъствие на една от хромозомите) и тризомия на много, особено големи хромозоми. По този начин имплантирането и плацентацията са наистина твърди бариери за селекцията на ембриони с хромозомни аберации. Според нашите дългосрочни наблюдения, които са в добро съответствие със световните данни, честотата на хромозомните аберации през първия триместър е около 10-12%, докато през втория триместър тази стойност намалява до 5%, намалявайки до 0,5% при новородени. Приносът на мутациите на отделните гени и микроаберациите на хромозомите, чиито методи за откриване се появиха съвсем наскоро, все още не може да бъде обективно оценен. Нашите многобройни данни, потвърдени от проучвания на други автори, доказват важната роля на неблагоприятните алелни варианти на отделни гени и дори генни семейства при появата на ендометриоза, прееклампсия, повтарящи се спонтанни аборти, плацентарна недостатъчност и други сериозни репродуктивни нарушения. Такива вече доказани генни семейства включват гени за системата за детоксикация, коагулация на кръвта и фибринолиза, гени имунна системаи други .

По този начин селекцията на генетично ценни ембриони се извършва през цялото вътрематочно развитие. Предотвратяването на такива нарушения и предотвратяването на раждането на генетично дефектни фетуси са най-важната задачазащита на репродуктивната функция.

3. Начини за профилактика на наследствени и вродени заболявания Възможни начиниДиагнозата и превенцията на репродуктивната дисфункция при мъжете са били обсъдени по-рано (вижте 1.1). Предотвратяването на нарушения на репродуктивната функция при жената до голяма степен се отнася до елиминирането на заболявания.

нея, а понякога и вродени аномалии, които пречат на нормалната овулация и имплантиране на яйцеклетката, предотвратяване на заболявания, които усложняват бременността, както и наследствени и вродени заболявания на плода.

Всъщност профилактиката на наследствените и вродени заболявания на плода принадлежи към раздела на медицинската генетика и включва няколко последователни нива: първично, вторично и третично.

3.1 Първична профилактика

Първичната профилактика се нарича още профилактика преди зачеването. Тя е насочена към предотвратяване на зачеването на болно дете и включва набор от мерки и препоръки, свързани с планирането на раждаемостта. Това е консултация с репродуктивен специалист в центрове за семейно планиране, медицинско генетично консултиранев центрове за пренатална диагностика, допълнена при необходимост с генетична карта на репродуктивното здраве.

Профилактиката преди забременяване включва информиране на съпрузите относно брачната хигиена, планиране на дете, предписване на терапевтични дози фолиева киселинаи мултивитамини преди зачеването и през първите месеци на бременността. Както показва международният опит, такава превенция може да намали риска от раждане на деца с хромозомна патология и дефекти на невралната тръба.

Медико-генетичното консултиране е насочено към изясняване на характеристиките на родословието на двамата съпрузи и оценка на риска от увреждащо въздействие на възможни неблагоприятни генетични и екзогенни фактори. Фундаментално важна иновация в първичната профилактика е разработена в Научноизследователския институт по акушерство и гинекология. D. O. Otta RAMS Генетична карта на репродуктивното здраве (GCRH). Включва изследване на кариотипа на двамата съпрузи, за да се изключат балансирани хромозомни пренареждания, изследване за наличие на носителство на мутации, които водят, в случай на увреждане на едноименните гени при двамата съпрузи, до появата на тежко наследствено заболяване при на плода (муковисцидоза, фенилкетонурия, спинална мускулна атрофия, адреногенитален синдром и др.). И накрая, важен раздел от SCRP е тестването на жената за предразположение към такова сериозно и нелечимо заболяване като ендометриоза, както и предразположение към чести заболявания, често усложняващи бременността, като повтарящ се спонтанен аборт, гестоза, плацентарна недостатъчност. Тестване за функционално неблагоприятни генни алели

системи за детоксикация, коагулация на кръвта, метаболизъм на фолиева киселина и хомоцистеин позволява да се избегнат тежки усложнения, свързани с патологията на имплантацията и плацентацията, появата на хромозомни заболявания в плода, вродени малформации и да се разработи рационална тактика за лечение при наличие на заболяване .

Докато GKRZ все още е на ниво научни разработки. Обширните проучвания обаче доказват ясна връзка на определени алели на тези гени с горните усложнения на бременността, което не оставя съмнение относно необходимостта от широко прилагане на SCRP за предотвратяване на усложнения и нормализиране на репродуктивната функция на руското население.

з.2. Вторична профилактика

Вторичната профилактика включва целия набор от скринингови програми, инвазивни и неинвазивни методи за изследване на плода, специални лабораторни изследвания на фетален материал с помощта на цитогенетични, молекулярни и биохимични методи на изследване за предотвратяване на раждането на деца с тежки хромозомни, генни и вродени малформации. Следователно, вторичното

и между другото най-ефективната за момента форма на профилактика всъщност включва целия богат арсенал от съвременна пренатална диагностика. Основните му компоненти са алгоритми за пренатална диагностика през първия и втория триместър на бременността, които са разгледани подробно в нашето ръководство. Отбелязваме само, че с подобряването на методите за оценка на състоянието на плода пренаталната диагностика се простира до все по-ранни етапи на развитие. Стандартът днес е пренаталната диагностика през втория триместър на бременността. През последните години обаче има все по-осезаемо специфично теглопренатална диагностика през първия триместър, по-точна диагнозахромозомни и генни заболявания на плода на 10-13 седмица от бременността. Особено обещаваща беше комбинираната версия на ултразвукови и биохимичен скрининг, което позволява да се избират жени от групи с висок риск за раждане на деца с хромозомна патология вече в тези срокове.

Предимплантационната диагностика също може да има известен принос за намаляване на честотата на наследствените малформации. Истинският успех на предимплантационната диагностика е много важен. Дори сега, на етапите преди имплантацията, е възможно да се диагностицират почти всички хромозомни и повече от 30 генни заболявания. Тази високотехнологична и организационно доста сложна процедура може да се извърши

само в условията на клиниката за ин витро оплождане. Въпреки това, високата му цена, липсата на гаранции за бременност в един опит значително усложняват въвеждането на предимплантационна диагностика в клинична практика. Следователно реалният му принос за увеличаване на репродуктивната функция е все още за дълго времеще остане много скромно и, разбира се, няма да повлияе на демографската криза у нас.

3.3. Третична профилактика

Касае се за създаване на условия за непроява на наследствени и вродени малформации, методи за коригиране на съществуващи патологични състояния. Той включва различни варианти на нормокопиране. По-специално, като използването на специални диети в случай на вродени метаболитни нарушения, лекарства, които премахват токсините от тялото или заместват липсващите ензими, операции за коригиране на функцията на увредени органи и т.н., например диета, лишена от фенилаланин за предотвратяване на увреждане на мозъка при пациенти с фенилкетонурия, лечение с ензимни препарати на деца с кистозна фиброза, хипотиреоидизъм, наследствени заболяваниянатрупване, разнообразие от хирургични операции за коригиране на различни малформации, включително сърдечни, бъбречни, скелетни и дори мозъчни дефекти.

Подобряването на качеството на репродуктивната функция може да се постигне и чрез предотвратяване на сериозни соматични разстройства, тежки хронични заболявания, като сърдечно-съдови, онкологични, психични и др. В тази връзка предсимптомната диагностика на наследствената предразположеност към тези заболявания и техните ефективна профилактика. В момента се провеждат широкомащабни популационни проучвания за определяне на връзката на алелни варианти на много гени с тежки хронични заболявания, водещи до ранна инвалидност и смърт. Достатъчно подробно са анализирани генни мрежи, тоест набори от гени, чиито продукти определят развитието на бронхиална астма, диабет, ранна хипертония, хроничен обструктивен бронхит и др. Тази информация е включена в т. нар. генетичен паспорт, концептуална рамкакойто е разработен през 1997 г.

неблагоприятен екологична ситуацияв много райони на страната лошото хранене, лошото качество на питейната вода, замърсеният въздух са неблагоприятният фон, на който се наблюдава намаляване на качеството

живот, нарушения на репродуктивното здраве и нарастване на антенатални загуби и постнатална патология. Всички тези демографски показатели са получени от анализа на извадки от населението на различни региони на страната. Те обаче не отчитат хетерогенността на генетичния състав на изследваните групи от населението на Руската федерация. Такива проучвания досега са провеждани без да се отчитат уникалните етнически и индивидуални характеристикигеном, които до голяма степен определят популационните и индивидуалните различия в чувствителността към действието неблагоприятни факторивъншна среда. Междувременно опитът на предсказуемата медицина убедително показва, че индивидуалната чувствителност може да варира в много широк диапазон. Както показват фармакогенетичните изследвания, едно и също лекарство в една и съща доза може да има терапевтичен ефект при някои пациенти, да бъде доста подходящо за лечение при други и в същото време да има изразен токсичен ефектна третия. Такива колебания в скоростта на реакцията, както вече е известно, се определят от много фактори, но основно зависят от скоростта на метаболизма на лекарството и времето на неговото отделяне от тялото. Тестването на съответните гени дава възможност да се идентифицират предварително хора с повишена и намалена чувствителност не само към определени лекарства, но и към различни увреждащи фактори на околната среда, включително индустриално замърсяване, селскостопански отрови и други екстремни за човека. фактори на околната среда.

Широкото въвеждане на генетичните изследвания в областта на превантивната медицина е неизбежно. Въпреки това, дори и днес той генерира редица сериозни проблеми. На първо място, провеждането на популационни проучвания на наследствената предразположеност е невъзможно без въвеждането на нови технологии, които позволяват широкомащабни генетични анализи. За решаването на този проблем активно се създават специални биочипове, а в някои случаи вече са създадени. Тази технология значително опростява сложната и отнемаща много време процедура на генетично изследване. По-конкретно, създаден е и вече се използва в практиката биочип за тестване на 14 полиморфизма на осемте основни гена на системата за детоксикация, разработени в съвместните ни изследвания с Центъра за биологични микрочипове на Института по молекулярна биология. V. A. Engelhardt RAS. В процес на разработка са биочипове за тестване на наследствени форми на тромбофилия, остеопороза и др.. Използването на такива биочипове

и въвеждането на други прогресивни технологии за генетично изследване дава основание да се надяваме, че скрининговите изследвания на полиморфизмите на много гени ще станат доста реалистични в близко бъдеще.

Масови популационни изследвания генетични полиморфизми, сравнението на алелните честоти на определени гени в норма и при пациенти с определени тежки хронични заболявания ще даде най-обективна оценка на индивидуалния наследствен риск от тези заболявания и ще разработи оптимална стратегия за персонална профилактика.

Заключение

Висока производителностсмъртността, съчетана с ниската раждаемост и високата честота на наследствените и вродени малформации, са причина за сериозна демографска криза у нас. Съвременни методидиагностиката и новите медицински технологии могат значително да подобрят ефективността на репродуктивната функция. Важен напредък е постигнат в диагностиката и превенцията на мъжкото и женското безплодие. Основните усилия за предотвратяване на наследствена и вродена патология, предизвикана от неблагоприятни екзогенни и ендогенни фактори, трябва да бъдат насочени специално към женското тяло. От голямо значение за подобряване на репродуктивната функция на жената може да бъде профилактиката преди зачеването и медицинското генетично консултиране, допълнено от генетична карта на репродуктивното здраве, използването на която помага за предотвратяване на зачеването на генетично дефектни деца, както и за развитието на заболявания, които често усложняват хода на бременността. Впечатляващите постижения на съвременната пренатална диагностика се обясняват с успеха в решаването на методологични проблеми, свързани с биохимичен и ултразвуков скрининг, получаване на фетален материал на всеки етап от развитието му и неговия молекулярен и цитогенетичен анализ. Перспективно е въвеждането на молекулярни методи за диагностика на хромозомни заболявания на плода, диагностика на състоянието на плода чрез ДНК и РНК на плода в кръвта на майката. Както показва опитът на службата за пренатална диагностика в Санкт Петербург, вече днес в условията успешно решениеорганизационни и финансови въпроси, е възможно да се постигне реално намаляване на броя на новородените с хромозомни и генни заболявания. Закономерно е да се очаква подобряване на репродуктивната функция и с широкото въвеждане на постиженията на молекулярната медицина в практическата медицина, преди всичко индивидуално

генетичен паспорт. Предсимптомната диагностика на наследствената предразположеност към чести тежки хронични заболявания, съчетана с ефективна индивидуална профилактика, е задължително условие за подобряване на репродуктивната функция. Разработеният и вече използван в практиката генетичен паспорт изисква сериозни медицински гаранции, официална подкрепа от здравните власти и правителството на страната. Масовото му използване трябва да бъде осигурено със съответните правни и законодателни документи.

Литература

1. Айламазян Е. К. Репродуктивното здраве на жената като критерий за биоекологична диагностика и контрол заобикаляща среда/ Айламазян Е. К. // J. акушерка. женски пол болезнено - 1997. - Т. XLVI, бр. 1. - С. 6-10.

2. Асоциация на алелни варианти на някои гени за детоксикация с резултатите от лечението на пациенти с ендометриоза / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. генетика. - 2002. - Т 1, № 5. - С. 242-245.

3. Баранов А. А. Смъртността на детското население на Русия / Баранов А. А., Албицки В. Ю. - М .: Литера, 2006. - 275 с.

4. Баранов В. С. Човешкият геном и гените на „предразположението“: въведение в предсказуемата медицина / Баранов В. С., Баранова Е. В., Иващенко Т. Е., Асеев М. В. - Санкт Петербург: Интермедика, 2000 г. - 271 с.

5. Баранов В. С. Молекулярна медицина - нова посока в диагностиката, профилактиката и лечението на наследствени и мултифакторни заболявания / Баранов В. С., Айламазян Е. К. // Медицински академичен журнал. - 2001. - Т. 3. - С. 33-43.

6. Баранов В. С. Цитогенетика ембрионално развитиечовешки / Баранов В. С., Кузнецова Т. В. - Санкт Петербург: Издателство N-L, 2007. - 620 с.

7. Баранова Е. V. ДНК - опознаване на себе си или как да удължите младостта / Баранова E.V. - М., Санкт Петербург, 2006. - 222 с.

8. Беспалова О. Н. Анализ на невронни (nNOS) и ендотелни (eNOS) генни полиморфизми на NO-синтетази при плацентарна недостатъчност и вътрематочно забавяне на растежа / Беспалова О. Н., Тарасенко О. А.: Иващенко Т. Е., Баранов В. С. // J. акушерка. женски пол заболяване. - 2006. - Т. ЛВ, бр. 1. - С. 57-62.

9. Бочков Н. П. Клинична генетика / Бочков Н. П. - М.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 с.

10. Вихрук T. I. Основи на тератологията и наследствена патология/ Вихрук Т. И., Лисовски В. А., Сологуб Е. Б. - М .: Съветски спорт, 2001. - 204 с.

11. Генетични фактори на предразположение към повтарящ се ранен спонтанен аборт / Беспалова О. Н., Аржанова О. Н., Иващенко Т. Е., Асеев М. В., Айламазян Е. К., Баранов В. С. // Ж. акушер женски пол заболяване. - 2001. - T. Ts бр. 2. - С. 8-13.

12. Ginter E. K. Медицинска генетика / Ginter E. K. - М.: Медицина, 2003. - 448 с.

13. Горбунова В. Н. Въведение в молекулярната диагностика и генната терапия на наследствени заболявания / Горбунова В. Н., Баранов В. С. - Санкт Петербург: Специална литература, 1997. - 286 с.

14. Дибан А. П. Цитогенетика на развитието на бозайниците / Дибан А. П., Баранов В. С. - М.: Наука, 1978. - 216 с.

15. Иващенко Т. Е. Биохимични и молекулярно-генетични аспекти на патогенезата на кистозна фиброза / Иващенко Т. Е., Баранов В. С. - Санкт Петербург: Интермедика, 2002. - 252 с.

16. Карпов О. И. Рискът от употреба на лекарства по време на бременност и кърмене / Карпов О. И., Зайцев А. А. - Санкт Петербург, 1998. - 341 с.

17. Корочкин Л. И. Биология индивидуално развитие/ Ко-рочкин Л. И. - М .: Издателство на Московския държавен университет, 2002. - 263 с.

18. МозговаяЕ. V. Полиморфизъм на гени, участващи в регулацията на ендотелната функция и нейната връзка в развитието на прееклампсия / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. генетика. - 2003. - Т. 2, № 7. - С. 324-330.

19. Молекулярно-генетичен анализ на микроделеции на Y-хромозома при мъже с тежки нарушения на сперматогенезата / Логинова Ю. А., Нагорная И. И., Шликова С. А. [и др.] // Молекулярна биология. - 2003. - Т. 37, № 1. - С. 74-80.

20. За генетичната хетерогенност на първичния хипогонадизъм

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [и др.] // Педиатрия. - 1996. - № 5. - C. 101-103.

21. Покровски В. И. Научни основи на детското здраве / Покровски В. И., Тутелян В. А. // XIV (77) сесии на Руската академия на медицинските науки, М., 2004 г., 9-11 декември. - М., 2004. - С. 1-7.

22. Пренатална диагностика на наследствени и вродени заболявания / Ed. Е. К. Айламазян, В. С. Баранов - М.: MEDpress-inform, 2005. - 415 с.

23. ПузиревВ.П. Геномна медицина - настояще и бъдеще / Puzyrev V.P. // Молекулярни биологични технологии в медицинската практика. Брой 3. - Новосибирск: Издателска къща "Алфа-Виста", 2003. - С. 3-26.

24. Светлов П. Г. Теорията на критичните периоди на развитие и нейното значение за разбирането на принципите на действие на околната среда върху онтогенезата / Светлов П. Г. // Въпроси на цитологията и общата физиология. - М.-Л.: Издателство на Академията на науките на СССР, 1960. - С. 263-285.

25. Създаване на биочип за анализ на полиморфизма в гените на биотрансформационната система / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Molecular Biology. - 2005. - Т. 39, № 3. - С. 403-412.

26. Честота, диагностика и профилактика на наследствени и вродени малформации в Санкт Петербург / Баранов В. С., Романенко О. П., Симаходски А. С. [и др.]. - Санкт Петербург: Медицинска преса, 2004. - 126 с.

27. Екологична доктрина на Руската федерация. - М., 2003.

28. Ген от областта, определяща пола на човека, кодира протеин с хомология към запазен ДНК-свързващ мотив / Sinclair A.H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - кн. 346, N 6281. - P. 240-244.

29. Камерън Ф. Дж. Мутации в SRY и SOX9: гени, определящи тестисите / Камерън Ф. Дж., Синклер А. Х. // Hum Mutat. - 1997. - кн. 5, № 9. - Р. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Ооцитите физически и генетично свързват три поколения: генетични/демографски последици / Golubovsky M. D., Manton K. // Околна среда и перинатална медицина. - СПб., 2003. - С. 354-356.

ЕКОЛОГИЧНИ ГЕНЕТИЧНИ ПРИЧИНИ ЗА НАРУШАВАНЕ НА ЧОВЕШКАТА РЕПРОДУКЦИЯ И ТЯХНАТА ПРЕВЕНЦИЯ

Баранов В. С., Айламазян Е. К.

■ Резюме: Представен е преглед на данните, които потвърждават неблагоприятното репродуктивно здраве на руското население. Ендогенните (генетични) и вредните фактори на околната среда, допринасящи за влошаване на репродуктивното здраве в Русия, са очертани със специален акцент върху техните ефекти в оогенезата,

сперматогенеза и ранни човешки ембриони. Представени са генетичните аспекти на мъжкия и женския стерилитет, както и влиянието на наследствените фактори в ембриогенезата на човека. Разгледани са основните алгоритми, приети за превенция на вродени и наследствени заболявания преди зачеването (първична профилактика), след зачеването (вторична профилактика - пренатална диагностика), както и след раждането (третична профилактика). Очевидни постижения в разкриването на основните генетични причини за неуспех в репродукцията, както и перспективите за подобряване на репродуктивното здраве на местното население на Русия чрез широкомащабно прилагане на последните постижения в молекулярната биология, включително биочип технология, генетични карти на репродуктивното здраве и генетични обсъждат се пропуски.

■ Ключови думи: човешка репродукция; екологична генетика; гаметогенеза; тератология; предсказваща медицина; генетични пропуски

Репродуктивна дисфункцияТова е невъзможността на семейна двойка да зачене при редовен незащитен полов акт в продължение на 1 година. В 75-80% от случаите бременността настъпва през първите 3 месеца от редовната сексуална активност на млади, здрави съпрузи, тоест когато съпругът е под 30 години, а съпругата е под 25 години. В по-възрастната възрастова група (30-35 години) този период се увеличава до 1 година, а след 35 години - повече от 1 година. Приблизително 35-40% от безплодните двойки са причинени от мъж, при 15-20% има смесен фактор на репродуктивна дисфункция.

Причини за репродуктивна дисфункция при мъжете

Паренхимни (секреторни) нарушения на репродуктивната функция: нарушение на сперматогенезата (производство на сперматозоиди в извитите семенни каналчета на тестисите), което се проявява под формата на аспермия (липса на сперматогенни клетки и сперматозоиди в еякулата), азооспермия (липса на сперматозоиди в еякулата при откриване на клетки от сперматогенеза), олигозооизъм, намалена подвижност, нарушения на структурата на сперматозоидите.

Нарушения функции на тестисите:

крипторхизъм, монорхизъм и хипоплазия на тестисите;

орхит (вирусна етиология);

усукване на тестисите;

първичен и вторичен вроден хипогонадизъм;

треска- нарушение на терморегулацията в скротума (варикоцеле, хидроцеле, тесни дрехи);

синдром "само клетки-Сертоли";

диабет;

прекомерен физически стрес, психологически стрес, тежки хронични заболявания, вибрации, прегряване на тялото (работа в горещи магазини, злоупотреба със сауна, треска), хипоксия, липса на физическа активност;

ендогенни и екзогенни токсични вещества (никотин, алкохол, лекарства, химиотерапия, професионални вредности);

лъчетерапия;

Мутация на гена за мусковисцидоза ( вродена липса vas deferens: обструктивна азооспермия, определена чрез полимеразна верижна реакция; микроделеция на Y хромозомата (нарушения на сперматогенезата с различна степен на тежест на кариотипни нарушения - структурни хромозомни аберации - синдром на Клайнфелтер, XYY синдром, хромозомни транслокации, автозомни анеуплоидии) - метод на флуоресцентна хибридизация (FISH), използващ сонди, маркирани с флуорохроми към различни хромозоми.

Причини за репродуктивна дисфункция при жените

Възпалителни процеси и техните последствия (сраствания в таза и обструкция фалопиевите тръби- “тръбно-перитонеален фактор);

ендометриоза;

хормонални нарушения;

тумори на матката (миоми).

тумори на яйчниците (кистома).

По-рядко се срещат хормонални и генетични нарушения. Трябва да се отбележи, че благодарение на постиженията на генетиката стана възможно да се диагностицират редица неизвестни досега причини за мъжка репродуктивна дисфункция. По-специално това е дефиницията на AZF - фактор - локус в дългото рамо на Y хромозомата, отговорен за сперматогенезата. При загубата му в спермограмата се откриват груби нарушения до азооспермия.
В някои случаи дори и при най-подробно изследване не е възможно да се установи причината за безплодието.

В този случай можем да говорим за идиопатична намалена плодовитост. Идиопатичното намаляване на плодовитостта в съотношението на мъжкото безплодие отнема средно 25-30% (Според различни източници от 1 до 40%). Очевидно такова голямо разминаване в оценката на етиологията се дължи на липсата на единство в изследването и разликата в интерпретацията на получените клинични и анамнестични данни, което също потвърждава сложността и недостатъчното познаване на проблема за мъжкото безплодие.

Лечение на безплодие

Днес репродуктивна медицинаима солиден запас от знания за лечението на безплодие от всички видове и форми. Основната процедура за повече от три десетилетия е ин витро оплождането (IVF). Процедурата IVF е добре установена от лекари по целия свят. Състои се от няколко етапа: стимулиране на овулацията при жената, контрол на узряването на фоликулите, последващо събиране на яйцеклетки и сперматозоиди, оплождане в лаборатория, наблюдение на растежа на ембриона, трансфер на ембриони с най-високо качество в матката в количество не повече от 3.

Етапите на лечение са стандартни, но характеристиките на тялото и показанията за IVF изискват индивидуален подход, както при назначаването. специални лекарства, както и при определяне на времето на всеки етап от лечението.

Нови методи се предлагат от почти всички клиники по репродуктивна медицина, тяхната ефективност в лечението е доказана от десетки и стотици хиляди деца, родени на света. Но все пак ефективността на използването само на едно IVF е не повече от 40%. Ето защо основната задача на репродуктолозите по света е да увеличат броя на успешните цикли на изкуствено осеменяване. Така напоследък в клиниките по репродуктивна медицина се практикува презасаждането на петдневни ембриони (бластоцисти) вместо „по-младите“, тридневни. Бластоцистатът е оптимален за трансфер, тъй като по това време е по-лесно да се определят перспективите на такъв ембрион за по-нататъшно развитие в тялото на майката.

Други методи за асистирана репродуктивна технология също помагат за подобряване на статистиката за успешно оплождане, чийто списък може да е различен в различните клиники по репродуктивна медицина.

Често срещан метод за лечение на безплодие е ИКСИ (ICSI), което означава директно инжектиране на сперма в яйцеклетката. Обикновено ICSI е показан за мъжко безплодие от секреторен тип и често се комбинира с IVF. Въпреки това, ICSI, който включва увеличение от 200-400, ви позволява да оцените състоянието на сперматозоидите само повърхностно, особено тежки патологииспермата не е достатъчна. Затова през 1999 г. учените предложиха по-иновативен метод на IMSI (IMSI). Това включва увеличение от 6600 пъти и ви позволява да оцените най-малките отклонения в структурата на мъжките зародишни клетки.

Методи като предимплантационна генетична диагностика (PGD) и сравнителна геномна хибридизация (CGH) се използват за оценка на рисковете от генетични аномалии в плода. И двата метода включват изследване на ембриона за наличие на патологични промени в генома на ембриона, дори преди прехвърлянето му в матката на жената. Тези методи не само повишават ефективността на ин витро оплождането и са показани при генетични нарушения в генотипа на двойката, но и намаляват риска от самоаборт и раждане на деца с генетични аномалии.

Определена роля играе анормалната кондензация на хромозомни хомолози, което води до маскиране и изчезване на точките за започване на конюгацията и следователно до грешки в мейозата, които се появяват във всяка от неговите фази и етапи. Незначителна част от смущенията се дължат на синаптични дефекти в профазата на първи дял в

под формата на асинаптични мутации, които инхибират сперматогенезата до етапа на пахитена в профаза I, което води до излишък на броя на клетките в лептотен и зиготен, липсата на генитален везикул в пахитена определя наличието на не- конюгиращ двувалентен сегмент и непълно оформен синаптонемален комплекс.

По-чести са десинаптичните мутации, които блокират гаметогенезата до етапа на метафаза I, причинявайки SC дефекти, включително неговата фрагментация, пълна липса или нередност и асиметрия на хромозомната конюгация.

В същото време могат да се наблюдават частично синаптирани би- и мултисинаптонемни комплекси, техните асоциации със сексуални XY-биваленти, които не се изместват към периферията на ядрото, а се "закотвят" в централната му част. В такива ядра не се образуват полови телца, а клетките с тези ядра се селектират на пахитенен етап – това е т.нар. нечестен арест.

Класификация на генетичните причини за безплодие

1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдроми на Клайнфелтер (кариотипове: 47,XXY и 47,XYY); YY-анеуплоидия; инверсии на пола (46,XX и 45,X - мъже); структурни мутации на Y хромозомата (делеции, инверсии, пръстенови хромозоми, изохромозоми).

2. Автозомни синдроми, причинени от: реципрочни и робертсонови транслокации; други структурни пренареждания (включително маркерни хромозоми).

3. Синдроми, причинени от тризомия на хромозома 21 (болест на Даун), частични дупликации или делеции.

4. Хромозомни хетероморфизми: инверсия на хромозома 9 или Ph (9); фамилна Y-хромозомна инверсия; повишен Y-хромозомен хетерохроматин (Ygh+); повишен или намален перицентромерен съставен хетерохроматин; уголемени или дублирани сателити на акроцентрични хромозоми.

5. Хромозомни аберации в сперматозоидите: тежка първична тестикулопатия (последици от лъчетерапия или химиотерапия).

6. Мутации на Y-свързани гени (например микроделеция в AZF локуса).

7. Мутации на Х-свързани гени: синдром на андрогенна нечувствителност; Синдроми на Калман и Кенеди. Помислете за синдрома на Калман - вродено (често фамилно) нарушение на секрецията на гонадотропин и при двата пола. Синдромът се причинява от дефект в хипоталамуса, проявяващ се с дефицит на гонадотропин-освобождаващ хормон, което води до намаляване на производството на гонадотропини от хипофизната жлеза и развитие на вторичен хипогонадотропен хипогонадизъм. Придружава се от дефект на обонятелните нерви и се проявява с аносмия или хипосмия. При болните мъже се наблюдава евнухоидизъм (тестисите остават на нивото на пубертета по размер и консистенция), липсва цветно зрение, има вродена глухота, цепнатина на устната и небцето, крипторхизъм и костна патология със скъсяване на IV метакарпална кост. Понякога има гинекомастия. Хистологичното изследване разкрива незрели семенни тубули, облицовани с клетки на Сертоли, сперматогонии или първични сперматоцити. Клетките на Лайдиг отсъстват; вместо това мезенхимните прекурсори се развиват в клетки на Лайдиг при прилагане на гонадотропини. Х-свързаната форма на синдрома на Калман се причинява от мутация в гена KAL1, кодиращ аносмин. Този протеин играе ключова роля в миграцията на секретиращите клетки и растежа на обонятелните нерви към хипоталамуса. Описано е също автозомно-доминантно и автозомно-рецесивно унаследяване на това заболяване.

8. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гена за кистозна фиброза, придружени от липса на семепровод; CBAVD и CUAVD синдроми; мутации в гени, кодиращи бета субединицата на LH и FSH; мутации в гени, кодиращи рецептори за LH и FSH.

9. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на активност на стероидогенезните ензими (21-бета-хидроксилаза и др.); недостатъчност на редуктазната активност; Анемия на Фанкони, хемохроматоза, бетаталасемия, миотонична дистрофия, церебеларна атаксия с хипогонадотропен хипогонадизъм; Синдроми на Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi и Prune-Belli.

Безплодие при женитесе случва със следните нарушения. 1. Гонозомни синдроми (включително мозаечни форми): синдром на Шерешевски-Търнър; гонадна дисгенезия с нисък ръст -

кариотипове: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-изохромозома; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Гонадна дисгенезия с клетъчна линия, носеща Y хромозома: смесена гонадна дисгенезия (45,X/46,XY); гонадна дисгенезия с 46,XY кариотип (синдром на Swyer); гонадна дисгенезия с истински хермафродитизъм с клетъчна линия, носеща Y хромозома или имаща транслокации между X хромозомата и автозомите; гонадна дисгенезия при трипло-Х синдром (47,XXX), включително мозаечни форми.

3. Автозомни синдроми, причинени от инверсии или реципрочни и Робертсонови транслокации.

4. Хромозомни аберации в овоцитите на жени над 35-годишна възраст, както и в овоцитите на жени с нормален кариотип, при които 20% или повече от овоцитите могат да имат хромозомни аномалии.

5. Мутации в Х-свързани гени: пълна форма на тестикуларна феминизация; синдром на чуплива X (FRAXA, fraX синдром); Синдром на Калман (виж по-горе).

6. Генетични синдроми, при които безплодието е водещ симптом: мутации в гените, кодиращи FSH субединицата, LH и FSH рецепторите и GnRH рецептора; BPES синдроми (блефарофимоза, птоза, епикантус), Denis-Drash и Frazier.

7. Генетични синдроми, при които безплодието не е водещ симптом: липса на ароматна активност; недостатъчност на ензимите на стероидогенезата (21-бета-хидроксилаза, 17-бета-хидроксилаза); бета-таласемия, галактоземия, хемохроматоза, миотонична дистрофия, кистозна фиброза, мукополизахаридози; мутации в гена DAX1; Синдром на Прадер-Уили.

Тази класификация обаче не взема предвид редица наследствени заболявания, свързани с мъжкото и женското безплодие. По-специално, той не включва хетерогенна група от заболявания, обединени от общото наименование "автозомно-рецесивен синдром на Картагенер" или синдром на неподвижност на ресничките на клетките на ресничестия епител на горните дихателни пътища, флагели на сперматозоиди, фибрии на вили на яйцепроводите. Например, досега са идентифицирани повече от 20 гена, които контролират образуването на жгутици на спермата, включително редица генни мутации

DNA11 (9p21-p13) и DNAH5 (5p15-p14). Този синдром се характеризира с наличие на бронхиектазии, синузит, пълно или частично обръщане на вътрешните органи, малформации на гръдните кости, вродени сърдечни заболявания, полиендокринна недостатъчност, белодробен и сърдечен инфантилизъм. Мъжете и жените с този синдром често, но не винаги, са безплодни, тъй като тяхното безплодие зависи от степента на увреждане на двигателната активност на жгутиците на спермата или фибриите на яйцепровода. В допълнение, пациентите имат вторично развита аносмия, умерена загуба на слуха и носни полипи.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Като неразделна част от общата генетична програма за развитие, онтогенезата на органите на репродуктивната система е многозвезден процес, който е изключително чувствителен към действието на широк спектър от мутагенни и тератогенни фактори, които причиняват развитието на наследствени и вродени заболявания, репродуктивни нарушения и безплодие. Следователно, онтогенезата на органите на репродуктивната система е най-ярката демонстрация на общността на причините и механизмите за развитие и формиране както на нормални, така и на патологични функции, свързани с основните регулаторни и защитни системи на тялото.

Характеризира се с редица особености.

В генната мрежа, участваща в онтогенезата на репродуктивната система на човека, има: в женското тяло - 1700 + 39 гена, в мъжкото тяло - 2400 + 39 гена. Възможно е през следващите години цялата генна мрежа на органите на репродуктивната система да заеме второ място по брой на гените след мрежата на невроонтогенезата (където има 20 хиляди гена).

Действието на отделните гени и генни комплекси в тази генна мрежа е тясно свързано с действието на половите хормони и техните рецептори.

Идентифицирани са множество хромозомни нарушения на половата диференциация, свързани с неразпадане на хромозомите в анафазата на митозата и профазата на мейозата, числени и структурни аномалии на гонозомите и автозомите (или техните мозаечни варианти).

Установени са нарушения в развитието на соматичния пол, свързани с дефекти в образуването на рецептори за полови хормони в целевите тъкани и развитието на женски фенотип с мъжки кариотип - синдром на пълна тестикуларна феминизация (синдром на Морис).

Установени са генетичните причини за безплодието и е публикувана най-пълната им класификация.

По този начин през последните години настъпиха значителни промени в изследванията на онтогенезата на човешката репродуктивна система и беше постигнат успех, чието прилагане със сигурност ще подобри методите за лечение и профилактика на репродуктивни нарушения, както и мъжки и женски безплодие.

Безплодието съществува от хиляди години и ще продължи да се среща и в бъдеще. Водещият изследовател на Лабораторията по генетика на репродуктивните заболявания на Федералната държавна бюджетна научна институция Медико-генетична научен център”, доктор на медицинските науки Вячеслав Борисович Черних.

Вячеслав Борисович, какви са основните причини за репродуктивната дисфункция?

Има много причини и фактори за репродуктивна дисфункция. Това могат да бъдат генетично обусловени нарушения (различни хромозомни и генни мутации), негативни фактори на околната среда, както и тяхната комбинация - мултифакторна (многофакторна) патология. Много случаи на безплодие и спонтанен аборт се дължат на комбинация от различни генетични и негенетични (от околната среда) фактори. Но повечето тежки форми на нарушения на репродуктивната система са свързани с генетични фактори.

С развитието на цивилизацията и влошаването на околната среда се влошава и репродуктивното здраве на човека. В допълнение към генетичните причини, плодовитостта (способността да имате собствено потомство) може да бъде повлияна от много различни негенетични фактори: минали инфекции, тумори, наранявания, операции, радиация, интоксикация, хормонални и автоимунни нарушения, тютюнопушене, алкохол, наркотици , стрес и психични разстройства, нездравословен начин на живот, професионалните вредностии други.

Различни инфекции, предимно предавани по полов път, могат да доведат до намалена плодовитост или безплодие, малформации на плода и/или спонтанен аборт. Усложнения от инфекция (напр. орхит и орхиепидидимит при паротит при момчета), както и от лекарствено лечение (антибиотици, химиотерапия) при дете и дори при плода по време на вътрематочното му развитие (когато майката приема лекарства по време на бременност) могат водят до нарушаване на гаметогенезата и причиняват репродуктивни проблеми, с които то ще се сблъска като възрастен.

През последните десетилетия показателите за качество на семенната течност при мъжете се промениха значително, така че стандартите за нейния анализ, спермограми, бяха преразгледани няколко пъти. Ако в средата на миналия век концентрацията на 100-60-40 милиона сперматозоида в един милилитър се смяташе за норма, в края на ХХ век беше 20 милиона, сега долната граница на нормата е „слязла“ до 15 млн. в 1 милилитър, с обем най-малко 1,5 мл и общ брой най-малко 39 млн. Ревизирани са и показателите за подвижност и морфология на сперматозоидите. Сега те съставляват най-малко 32% от прогресивно подвижните и най-малко 4% от нормалните сперматозоиди.

Но както и да е, безплодието е съществувало преди хиляди и милиони години и ще продължи да се среща и в бъдеще. И се регистрира не само в света на хората, но и в различни живи същества, включително безплодие или спонтанен аборт може да бъде свързан с генетични заболявания, които блокират или намаляват способността за раждане на деца.

Какви са тези нарушения?

Съществува голям бройгенетични нарушения на репродукцията, които могат да засегнат различни нива на наследствения апарат - генома (хромозомни, генни и епигенетични). Те могат да повлияят негативно на различни етапи от развитието или функцията на репродуктивната система, етапи от репродуктивния процес.

Някои генетични заболявания са свързани с аномалии във формирането на пола и малформации на половите органи. Например, когато едно момиче не формира или не развие никакви органи на репродуктивната система вътреутробно, то може да се роди с недоразвитие или дори с липса на яйчници или матка и фалопиеви тръби. Момчето може да има малформации, свързани с аномалии на мъжките полови органи, например недоразвитие на единия или двата тестиса, епидидима или семепровода, крипторхизъм, хипоспадия. В особено тежки случаи възникват нарушения на формирането на пола, до такава степен, че при раждането на дете дори е невъзможно да се определи неговият пол. Като цяло малформациите на репродуктивната система са на трето място сред всички вродени аномалии – след малформациите на сърдечно-съдовата и нервната система.

Друга група генетични нарушения не засягат формирането на гениталните органи, но водят до забавяне на пубертета и / или до нарушение на гаметогенезата (процесът на образуване на зародишни клетки), хормоналната регулация на функционирането на хипоталамо-хипофизата -гонадална ос. Това често се наблюдава при увреждане на мозъка, при дисфункция на половите жлези (хипогонадизъм) или други органи. ендокринна системаи в крайна сметка може да доведе до безплодие. Хромозомните и генните мутации могат да повлияят само на гаметогенезата - напълно или частично да нарушат производството на достатъчен брой и качество зародишни клетки, способността им да участват в оплождането и развитието на нормален ембрион / плод.

Генетичните нарушения често са причина или фактори за спонтанен аборт. Като цяло, повечето загуби на бременност възникват поради новопоявили се хромозомни мутации, които се образуват по време на деленето на незрели зародишни клетки. Факт е, че "тежките" хромозомни мутации (например тетраплоидия, триплоидия, монозомия и повечето автозомни тризомии) са несъвместими с продължаването на развитието на ембриона и плода, следователно в такива ситуации повечето концепции не завършват с раждането .

Колко двойки са изправени пред този проблем?

Като цяло 15-18% от семейните двойки са изправени пред проблема с безплодието, а всяка седма (около 15%) от клинично регистрираната бременност завършва със спонтанен аборт. Повечето бременности се прекъсват спонтанно в най-ранните етапи. Често това се случва толкова рано, че жената дори не знае, че има бременност - това са така наречените предклинични загуби (нерегистрирани бременности). Около две трети от всички бременности се губят през първия триместър - до 12 седмици. Има биологични причини за това: броят на хромозомните мутации в абортивния материал е около 50-60%, най-високият при анембриония. През първите дни - седмици този процент е дори по-висок - достига 70%, а мозаицизмът в набора от хромозоми се среща при 30-50% от ембрионите. Това също е свързано с не много висока ефективност (приблизително 30-40%) на бременността в програмите за IVF / ICSI без предимплантационна генетична диагностика (PGD).

Кой е по-склонен да бъде носител на "дефектния" ген - мъж или жена? И как да разберем колко генетично „съвместими“ са съпрузите?

– „Мъжките” и „женските” фактори на безплодието се срещат с приблизително еднаква честота. В същото време една трета от безплодните двойки имат нарушения на репродуктивната система от страна на двамата съпрузи. Всички те са много различни, разбира се. Някои генетични заболявания са по-чести при жените, докато други са по-чести или преобладаващи при мъжете. Съществуват и двойки с тежки или тежки нарушения на репродуктивната система на един от партньорите, както и намалена плодовитост и при двамата съпрузи, като същевременно имат намалена способност за зачеване и/или повишен риск от забременяване. При смяна на партньора (при среща с партньор с нормален или висок репродуктивен потенциал) може да настъпи бременност. Съответно всичко това поражда празни измислици за „несъвместимостта на съпрузите“. Но като такава, няма генетична несъвместимост в нито една двойка. В природата съществуват бариери за междувидово кръстосване - в различни видовеима различен набор от хромозоми. Но всички хора принадлежат към един и същи вид - зомо сапиенс.

Как тогава една двойка може да се увери, че не е безплодна и най-важното, че може да има здраво потомство?

Невъзможно е да се каже предварително дали дадена двойка ще има проблеми с раждането. За това е необходимо да се извърши цялостен преглед. И след това е невъзможно да се гарантира успехът на началото на бременността. Това се дължи на факта, че способността за плодовитост (да има жизнеспособно потомство) е много сложна фенотипна характеристика.

Предполага се, че репродуктивната система на човек, способността му да има деца, се влияе от поне всеки 10-ти ген - общо около 2-3 хиляди гена. В допълнение към мутациите, в човешкия геном има голям брой (милиони) ДНК варианти (полиморфизми), комбинацията от които формира основата на генетична предразположеност към определено заболяване. Комбинацията от различни генетични варианти, които влияят върху способността за създаване на потомство, е просто огромна. Много генетични причини за безплодие нямат клинични прояви в репродуктивната система. Много генетично обусловени нарушения на репродуктивната система клинично изглеждат еднакви по напълно различни причини, включително различни хромозомни и генни мутации, много така наречени несиндромни нарушения нямат специфична клинична картина, което би могло да предполага специфичен генетичен ефект. Всичко това значително усложнява търсенето на генетични нарушения и диагностицирането на наследствени заболявания. За съжаление съществува огромна пропаст между познанията за човешката генетика и практическото им използване в медицината. Освен това в Русия има значителен недостиг на генетици, цитогенетики и други специалисти с квалификация по медицинска генетика.

Въпреки това, с много наследствени заболявания и репродуктивни нарушения, включително тези, свързани с генетични фактори, е възможно да имате здрави деца. Но, разбира се, е необходимо да се планират лечението и профилактиката по такъв начин, че да се сведат до минимум рисковете от наследствени заболявания и малформации в потомството.

В идеалния случай всяка семейна двойка трябва да се подложи на цялостен, включително медицински генетичен преглед и консултация, преди да планира бременност. Генетикът ще прегледа историята, родословието и, ако е необходимо, ще проведе специфични тестове за идентифициране на генетични заболявания / нарушения или тяхното носителство. Извършват се клиничен преглед, цитогенетично изследване, хромозомен анализ. Ако е необходимо, те се допълват от по-подробно молекулярно-генетично или молекулярно-цитогенетично изследване, т.е. изследване на генома за някои специфични генни мутации или микроструктурни пренареждания на хромозоми. В същото време генетичната диагноза е проучвателна, потвърждаваща, но не може напълно да изключи наличието на генетичен фактор. Тя може да бъде насочена към търсене на мутации и ако се намери, тогава това голям късмет. Но ако не са открити мутации, това не означава, че те не съществуват.

Ако самата диагноза на генетичните заболявания вече е толкова сложна, тогава какво да кажем за лечението?

- Сами по себе си генетичните промени наистина не могат да бъдат коригирани. Поне към днешна дата генната терапия е разработена само за малък брой наследствени заболявания и тези заболявания са предимно нерепродуктивни. Но това не означава, че засяга репродукцията генетични заболяванияне подлежи на лечение. Факт е, че лечението може да бъде различно. Ако говорим за премахване на причината за заболяването, тогава това е наистина невъзможно. Но има и друго ниво на лечение - борбата с механизмите на развитие на болестта. Например, при заболявания, свързани с нарушение на производството на гонадотропни или полови хормони, заместителната или хормоно-стимулиращата терапия е ефективна. Но с дефект в рецептора за хормона (например за мъжки - андрогени), лечението може да бъде неефективно.

Много проблеми на раждането могат да бъдат успешно решени с помощта на асистирани репродуктивни технологии (ART), сред които IVF методите заемат специално място - ин витро оплождане. IVF дава шанс на много двойки с тежки форми на безплодие и повтарящи се спонтанни аборти, включително такива, причинени от генетични причини, да имат собствено потомство.

С помощта на методите за асистирана репродукция стана възможно да се преодолее безплодието, дори при такива тежки нарушения на плодовитостта при мъжете като азооспермия, олигозооспермия и тежка астено-/тератозооспермия, с обструкция или липса на фалопиеви тръби, тежки нарушения на узряването на яйцеклетката при жените . В случай на липса или дефект на собствени гамети (зрели зародишни клетки), е възможно да се постигне зачеване и да се роди дете с помощта на донорски зародишни клетки, а ако е невъзможно да се издържи, да се прибегне до програмата за сурогатно майчинство.

Допълнителните методи за селекция на зародишни клетки позволяват използването на мъжки зародишни клетки с по-високо качество за оплождане. И предимплантационна генетична диагностика (PGD) на ембриони, която е насочена към идентифициране на хромозомни и генни мутации, помага за раждането на генетично здрави потомци, които нямат мутациите, пренесени от родителите.

Асистираните репродуктивни технологии могат да помогнат и на двойки с повишен риск от спонтанен аборт или раждане на дете с дисбалансиран кариотип и тежки малформации. В такива случаи се извършва IVF процедура с предимплантационна генетична диагностика, при която се избират ембриони с нормален набор от хромозоми и без мутации. Има и нови методи за асистирана репродукция. Например, при жени с лошо качество на овоцитите (женски зародишни клетки по време на растежа им в яйчника) се използва технология за реконструкция на овоцити, която използва донорни клетки, от които са отстранени ядрата. Ядрата на реципиентите се вмъкват в тези клетки, след което се оплождат със спермата на съпруга.

Има ли „минуси“ на асистираните репродуктивни технологии?

— Да, това може да се отрази негативно на демографската картина в бъдеще. Сред двойките, които имат проблеми с раждането и отиват на IVF, честотата на генетичните промени се увеличава, особено тези, свързани с нарушение на репродуктивната система. Включително и такива, които не са диагностицирани и могат да бъдат предадени на следващите поколения. А това означава, че бъдещите поколения все повече ще носят тежестта на генните мутации и полиморфизми, свързани с безплодие и спонтанен аборт. За да се намали вероятността от това, е необходимо широко медицинско генетично изследване и консултиране на двойки с проблеми в раждаемостта, включително преди IVF, както и развитието и широкото използване на пренатална (предимплантационна и пренатална) диагностика.