токсичен ефект. Влияние на различни фактори върху токсичния ефект на отровите

Както показва вековната практика на използване на лекарства за лечение, профилактика или диагностика на човешки заболявания, те не само имат положителен ефект върху тялото, но имат и нежелан ефект.

Още през Ренесанса Парацелз (1493-1541), професор в университета в Базел, подчертава значението на дозата на лекарствата в тяхното действие. Той твърди, че „всичко е отрова, нищо не е лишено от отрова, само дозата прави отровата невидима“. Всички опити на човечеството да получи високоефективни и напълно безвредни лекарства не са успешни, тъй като подобна цел е противоречива от биологична гледна точка. Следователно се твърди, че почти всички лекарства, в допълнение към положителния ефект върху тялото (и това е техният желан ефект), при подходящи условия, са способни да причинят определени отрицателни реакции.

Някои от тях, дори в средни терапевтични дози, имат много силен негативен ефект и могат да причинят тежка патология, дори смърт. Всякакви негативни прояви на действието на лекарствата обикновено се наричат ​​"нежелани реакции" или "странични ефекти". Според препоръките на СЗО е приета такава класификация на негативните ефекти, причинени от лекарства. Това са по-специално: странични ефекти, нежелани реакции, сериозни нежелани реакции, несериозни нежелани реакции, нежелани реакции, които са предвидени, нежелани реакции, които не са предвидени и др. Широкото въвеждане на голям брой нови лекарства в медицинската практика , особено силно активни, е съпроводено с увеличаване на честотата на техните странични ефекти, т.е. усложнения на фармакотерапията.

Данните на СЗО сочат, че в индустриализираните страни нежелани реакции се проявяват при 10-20%, а в развиващите се страни – при 30-40% от хоспитализираните пациенти. Пациентите, които са приети за стационарно лечение поради странични ефекти на лекарства, са 25-28% от общия брой. Икономическите загуби, свързани с лечението и други разходи, дължащи се на страничните ефекти на лекарствата, достигат например 77 милиарда щатски долара годишно в Съединените щати.

В Англия страничните ефекти представляват почти 3% от пациентите, приети в интензивно отделение. В болниците на страната подобни ефекти се срещат при 10-20% от пациентите, а при 2-10% от тях има нужда от продължаване на лечението. Смъртността от такива усложнения достига 0,3%, а при интравенозно приложение на лекарства - 1%. В зависимост от механизмите на възникване на нежеланите реакции и условията, допринасящи за това, има:

• нежелани реакции от алергичен характер;
• токсични реакции;
• ембриотоксични, тератогенни и фетотоксични;
• мутагенни и канцерогенни прояви.

Нежелани реакции от неалергичен характер

Нежеланите реакции от неалергичен характер са реакции, които възникват при използване на неалергични лекарства в терапевтични дози. Те представляват неизбежна проява на фармакологичните характеристики на лекарствата (първично фармакологично действие) или са следствие от съответните фармакологични ефекти (вторично фармакологично действие).

По-специално, сънливостта при пациенти с епилепсия се проявява при лечение с фенобарбитал, респираторна депресия - с морфин, хипокалиемия - с фуроземид и др. Такива реакции се появяват още в първите часове или дни след началото на употребата на подходящи лекарства за терапевтични цели , особено при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, захарен диабет, респираторни заболявания, злокачествени тумори и др.

Често те се причиняват от сърдечни гликозиди, антибиотици, цитостатици, калиеви препарати, аналгетици, глюкокортикостероиди. С намаляване на дозите на лекарствата, които са причинили определени странични ефекти, и още повече след отмяната им, такива странични ефекти изчезват. Вторичните нежелани реакции от неалергичен характер се появяват по-късно и изчезват по-бавно. Така че антибиотиците с широк антимикробен спектър, показващи химиотерапевтичен ефект, могат да унищожат сапрофитната флора на червата, което често води до развитие на полихиповитаминоза, новокаинамид - до системен лупус еритематозус, хлорпромазин - до лекарствен паркинсонизъм. В такива случаи е необходимо не само да се отмени индуциращото лекарство, но и да се вземат мерки за последващо лечение на пациенти с такива усложнения.

Нежелани реакции от неалергичен характер

Нежеланите реакции от алергичен характер се появяват само при хора, които са чувствителни към лекарства или техните метаболити или към други вещества, които са част от лекарствената форма, т.е. при хора с наличие в телата им на съответните антитела. При многократен контакт с такива химически агенти те взаимодействат с тези антитела, което води до алергична реакция. Алергичните реакции към лекарствата не зависят от техните дози.

Те могат да се проявят в различни форми и в различна степен на тежест - от напълно безобидни до животозастрашаващи, например под формата на анафилактичен шок. Това засяга предимно кожата, лигавиците, стомашно-чревния тракт (GIT), дихателните пътища, кръвоносните съдове и др.

Нежеланите реакции от алергичен характер се елиминират чрез мерки за цялостна помощ на пациентите, чиито задължителни компоненти са използването на адреналин, глюкокортикостероиди, H1 блокери - хистаминови рецептори, често в комбинация с мерки за реанимация.

Токсични ефекти

Токсичните ефекти са отрицателни реакции, които възникват след въвеждането на каквито и да е лекарства в тялото в дози, надвишаващи терапевтичните. И така, предозирането на антикоагуланти води до кървене, инсулин - хипогликемия, морфин - рязко потискане на дишането и т.н. Пряката причина за такива ефекти са токсичните концентрации на лекарства, създадени във вътрешната среда на тялото. Тежестта на тези ефекти се определя от степента на предозиране, особено тези лекарства, които могат да причинят материална кумулация, т.е. сърдечни гликозиди, дългодействащи барбитурати, бромиди.

Степента на увреждане на кожата или лигавицата също е правопропорционална както на концентрацията на лекарството, така и на продължителността на неговото действие. И така, солите на тежките метали в малки концентрации предизвикват само стягащ ефект, докато във високи концентрации дори причиняват некроза на кожата и особено на лигавиците или раневите повърхности.

Токсичните ефекти се проявяват и при използване на лекарства в терапевтични дози, по-специално при пациенти с недостатъчност на органите за неутрализиране на химични агенти (главно черния дроб) и (или) отделителните органи (бъбреци). При такива състояния, особено при продължително лечение, лекарствата остават по-дълго в организма. Концентрацията им постепенно се повишава до токсични нива. Създава се ситуация на относително предозиране на лекарства. Ето защо, за да се предотвратят токсични ефекти при хора с функционална чернодробна и бъбречна недостатъчност, дозите на лекарствата, както и честотата на тяхното приемане или приложение, се намаляват.

Особено място сред негативните реакции на организма към лекарствата заемат токсичните ефекти, които се развиват при пациенти с наследствени заболявания. При някои от тези заболявания, като остра медикаментозно индуцирана хемолитична анемия с хемоглобинурия или фавизъм, десетки лекарства, дори в умерени терапевтични дози, могат да причинят тежка хемолитична криза и анемия.

Ембриотоксични, тератогенни и фетотоксични реакции

При други наследствени заболявания някои лекарства предизвикват тяхното обостряне. Химическите агенти, включително лекарствата, могат да причинят дългосрочни отрицателни ефекти от тяхното действие върху тялото. Това на първо място се отнася до репродуктивната функция и здравето на потомството. По-специално, те могат да увредят гениталните органи (гонадотоксичен ефект), да нарушат вътрематочното развитие на тялото (ембриотоксичен и фетотоксичен ефект), дори да причинят различни аномалии в развитието (тератогенен ефект).

Мутагенно действие

В допълнение, дългосрочните странични ефекти от излагането на химични агенти също включват увреждане на генетичния материал на клетките, което води до генни мутации (мутагенен ефект) и др. За разлика от токсичните ефекти, като прояви на страничните ефекти на лекарствата, патологичните състояния, които възникват в резултат на излагане на химикали в големи, дори смъртоносни дози, са от практическо значение.

Такива вещества могат да причинят остро и хронично отравяне на тялото. В Украйна контролът върху безопасната употреба на лекарства в медицинската практика се извършва от Отдела за фармакологичен надзор на Държавния фармакологичен център на Министерството на здравеопазването на Украйна. Съгласно изискването лекарите на лечебните заведения, независимо от тяхната ведомствена подчиненост и форма на собственост, са длъжни редовно да предоставят информация на този център за всички странични ефекти на лекарствата.

Повечето отравяния са причинени от абсорбцията на токсично вещество и навлизането му в кръвта. Следователно най-бързото и ефективно действие на отровата се проявява, когато се въведе директно в кръвния поток. Например, употребата на алкохол или различни наркотици от жена по време на бременност има вредно въздействие върху детето. Плодът е особено чувствителен по време на вътреутробното развитие към салицилати и алкохол, което впоследствие може да доведе до вродени малформации. По време на бременност алкохолът лесно прониква през плацентата в кръвта на плода, достигайки същата концентрация в него, както в кръвта на майката, и това се дължи на анатомичните особености на кръвоснабдяването на плода.

Токсичността (гръцки Toxikon - отрова) е най-важната характеристика на агентите и другите отрови, която определя способността им да предизвикват патологични промени в тялото, които водят човек до загуба на бойна способност (работоспособност) или до смърт.

Токсичността на 0V се определя количествено чрез дозата. Дозата на веществото, която предизвиква определен токсичен ефект, се нарича токсична доза (D)

Токсичната доза, която причинява равностойни по тежест увреждания, зависи от свойствата на 0V или отровата, пътя на проникването им в тялото, вида на организма и условията за използване на 0V или отровата.

За вещества, проникващи в тялото в течно или аерозолно състояние през кожата, стомашно-чревния тракт или през рани, увреждащият ефект за всеки конкретен вид организъм при стационарни условия зависи само от количеството 0V или отрова, което може да се изрази във всякаква маса единици. В химията 0V обикновено се изразява в милиграми.

При отровите те се определят експериментално върху различни животни, поради което по-често се използва понятието специфична токсодоза - доза, свързана с единица живо тегло на животно и изразена в милиграми на килограм.

Има летални, инвалидизиращи и прагови токсдози

ТОКСИЧЕН ЕФЕКТ

ТОКСИЧЕН ЕФЕКТ промяна във всеки показател или жизнени функции под въздействието на токсикант. Зависи от характеристиките на отровата, особеностите на организма и околната среда (pH, температура и др.).

Екологичен енциклопедичен речник. - Кишинев: Основно издание на Молдавската съветска енциклопедия. И.И. дядо. 1989 г

Вижте какво е "ТОКСИЧЕН ЕФЕКТ" в други речници:

токсичен ефект- 3.17 токсичен ефект: Резултатът от действието на токсикант върху воден организъм, изразяващ се в промяна на жизнените му показатели или смърт. Източник: GOST R 53857 2010: Класификация на опасността на химически продукти по въздействие ... Речник-справочник на термините на нормативната и техническата документация

I Дифузна токсична гуша (struma diffusa toxica; синоним: болест на Грейвс, болест на Грейвс, дифузна тиреотоксична гуша, болест на Пари, болест на Флаяни) е заболяване с автоимунна природа, което се основава на генетично обусловена ... ... Медицинска енциклопедия

Дифузна токсична гуша ... Wikipedia

Токсичният ефект от действието на лекарствено вещество в резултат на многократната му употреба в малки дози с такива интервали между дозите, които са недостатъчни нито за неговото разделяне, нито за отстраняването му от тялото. ... ... медицински термини

I Отровните растения постоянно или периодично съдържат вещества, които са токсични за хората и животните. Отравянето може да бъде причинено от действително отровни растения и неотровни култивирани растения, които придобиват токсични свойства поради ... ... Медицинска енциклопедия

I Отравяния (остри) Отравяния, които се развиват в резултат на екзогенно излагане на човешкото или животинско тяло на химични съединения в количества, които причиняват нарушения на физиологичните функции и застрашават живота. В… Медицинска енциклопедия

БОЙНООТРОВНИ ВЕЩЕСТВА- (0. V.). Съдържание: I. Отровни вещества, тяхната характеристика и бойно приложение....................... 602 II. Фармакология на отровни вещества. . . 611 III. Общи задачи и принципи на химическата защита .............................. 620 Бойни отровни вещества ... ... Голяма медицинска енциклопедия

отровни растения- Алтайски аконит. Алтайски аконит. Отровни растения. Отравянето може да бъде причинено от действително отровни растения и неотровни култивирани растения, които придобиват токсични свойства поради неправилно съхранение или инфекция с гъбички. ... ... Първа помощ - популярна енциклопедия

Активна съставка ›› Ламотрижин * (Lamotrigine *) Латинско име Lamolep ATX: ›› N03AX09 Lamotrigine Фармакологична група: Антиепилептични лекарства Нозологична класификация (МКБ 10) ›› F31 Биполярно афективно разстройство ... ...

Активна съставка ›› Хидрохлоротиазид* + Ирбесартан* (Hydrochlorothiazide* + Irbesartan*) Латинско наименование Coaprovel ATX: ›› C09DA04 Ирбесартан в комбинация с диуретици Фармакологична група: ангиотензин II рецепторни антагонисти (AT1 … Медицински речник

Книги

• Медът лекува хипертония, конюнктивит, рани от залежаване и изгаряния, тонзилит и настинка, мъжки и женски болести, Макунин Д. Медът е уникален природен лек! Полезните му свойства са известни от много хилядолетия, а антисептичният ефект се използва и все още се използва. . Медът може да помогне при лечението на 100...

токсичен ефект,както вече беше споменато, тя се състои от взаимодействието на най-малко три основни фактора - организма, токсичното вещество и външната среда. Биологичните характеристики на организма често могат да играят роля.

Това е добре известен факт различни видове чувствителност към отрови. Това е от особено значение за токсиколозите, изучаващи токсичността при експерименти с животни. Прехвърлянето на получените данни към хора е възможно само ако има надеждна информация за качествените и количествени характеристики на чувствителността на различни животински видове към изследваните отрови, както и за индивидуалните характеристики на чувствителността към отрови на индивидите, приемащи вземат предвид техния пол, възраст и други различия.

Видовите различия до голяма степен зависят от върху характеристиките на метаболизма. В същото време не толкова количествената страна е от особено значение, колкото качествената: разликите в реакциите на различни биологични структури към ефектите на отровите. Например, в отговор на инхалаторното действие на бензола, активността на чернодробната каталаза при плъхове и бели мишки (с приблизително еднаква количествена експресия) значително намалява при първите и не се променя при последните.

Важни са и редица други фактори. Те включват: нивото на еволюционна сложност на централната нервна система, развитието и обучението на регулаторните механизми на физиологичните функции, размера и теглото на тялото, продължителността на живота и т.н. Загубата на тегло обикновено води до повишаване на токсичността на повечето вредни вещества. Заедно с видовите различия в чувствителността важни са индивидуалните характеристики. Известна е ролята на храненето, чийто качествен или количествен дефицит се отразява неблагоприятно на хода на отравянето. Гладуването води до нарушаване на много звена на естествената детоксикация, по-специално на синтеза на глюкуронови киселини, които са от основно значение за осъществяването на процесите на конюгация.

Недохранените индивиди имат намалена устойчивост към хроничните ефекти на много индустриални отрови. Излишното хранене с високо съдържание на липиди води до повишаване на токсичността на много хидрофобни мастноразтворими вещества (например хлорирани въглеводороди) поради възможността за тяхното отлагане в мастната тъкан и по-дълго присъствие в тялото.

Донякъде релевантно на разглеждания проблем е комбинирано действие на вредни вещества и физическа активност , който, оказвайки силно влияние върху много органи и системи на тялото, не може да не повлияе на хода на отравянето. Крайният резултат от това въздействие обаче зависи от много условия: характер и интензивност на натоварването, степен на умора, път на навлизане на отровата и др. (хемична) и тъканна хипоксия (въглероден окис, нитрити, цианиди, и др.) или подложени на "смъртоносен синтез" в тялото (метилов алкохол, етиленгликол, FOI).

За други отрови, биотрансформацията на които до голяма степен е свързана с тяхното окисление, засилване на ензимните процеси може да допринесе за по-бързото им неутрализиране (това е известно, например, по отношение на етилов алкохол). Известно е, че патогенното действие на отровите се увеличава при инхалационно отравяне поради увеличаване на белодробната вентилация и навлизането им в тялото в големи количества за по-кратко време (въглероден оксид, тетрахлорметан, въглероден дисулфид и др.). Установено е също, че физически тренираните хора са по-устойчиви на действието на много вредни вещества. Това служи като основа за включването на физическото възпитание и спорта в системата на превантивните мерки в борбата срещу заболяванията с химическа етиология.

Влиянието на половите характеристики на тялото върху проявите и характера на токсичния ефект като цяло и в частност при хората не е достатъчно проучен. Има данни за голяма чувствителност на женския организъм към някои органични отрови, особено при остри отравяния. Напротив, при хронично отравяне (например с метален живак) женското тяло е по-малко чувствително. По този начин влиянието на пола върху формирането на токсичен ефект не е еднозначно: мъжете са по-чувствителни към някои отрови (FOS, никотин, инсулин и др.), Жените са по-чувствителни към други (въглероден окис, морфин, барбитал и др.). .). Няма съмнение за повишената опасност от отрови по време на бременност и менструация.

Влиянието на възрастта върху чувствителността на човешкото тяло към отрови е различно. : някои отрови са по-токсични за младите хора, други за старите, а токсичният ефект на третите изобщо не зависи от възрастта. Широко разпространено е мнението, че младите и старите са по-склонни да бъдат по-чувствителни към токсични вещества, отколкото хората на средна възраст, особено при остро отравяне. Това обаче не винаги се потвърждава при изследване на свързаната с възрастта чувствителност към ефектите на определена отрова. В допълнение, данните за общата болнична смъртност при остро отравяне при възрастни (около 8%) и деца (около 0,5 ° / o) влизат в ясен конфликт с това мнение Високата устойчивост на тялото на детето (до 5 години) към хипоксия е добре известно и изразената чувствителност към него на юноши и млади мъже, а също и на възрастни хора. При отравяне с токсични вещества, които причиняват хипоксия, тези разлики са особено забележими. Клиничните данни по този изключително важен въпрос са представени в глава 9.

Всички тези фактори се проявяват на фона на индивидуалните различия в чувствителността към отрови. Очевидно е, че последното се основава на "биохимична индивидуалност", чиито причини и механизми са малко проучени досега. В допълнение, видовата, половата, възрастовата и индивидуалната чувствителност са обект на неизбежното влияние на друг важен фактор, свързан с индивидуалните биоритми.

Колебания в различни функционални показатели на тялото са пряко свързани с интензивността на реакциите на детоксикация. Например в периода от 15 до 3 часа в черния дроб се натрупва гликоген, а в периода от 3 до 15 часа се отделя гликоген. Максималното съдържание на кръвна захар се наблюдава към 9 ч., а минималното към 18 ч. Вътрешната среда на организма през първата половина на деня (от 15 до 15 ч.) е предимно кисела, а през втората половина (от 15 ч.). до 3 сутринта) - алкална. Съдържанието на хемоглобин в кръвта е максимално на 11-13 часа, а минимум на 16-18 часа.

Разглеждайки токсичния ефект като взаимодействие на отровата, тялото и околната среда, не можем да пренебрегнем разликите в нивата на показателите за физиологичното състояние на тялото, дължащи се на вътрешните биоритми. Под действието на хепатотоксичните отрови най-изразеният ефект вероятно трябва да се очаква вечер (18-20 часа), когато съдържанието на гликоген в клетките и кръвната захар е минимално. В посочения момент трябва да се очаква и повишаване на токсичността на "кръвните отрови", които причиняват хемична хипоксия.

По този начин изследването на активността на тялото като функция на времето (биохронометрия) е пряко свързано с токсикологията, тъй като влиянието на биоритмите, отразяващи физиологичните промени във вътрешната среда на тялото, може да бъде важен фактор, свързан с токсичен ефект на отрови.

При продължително излагане на лекарствени и други химични съединения върху човешкото тяло в субтоксична доза, развитието на явления идиосинкразия, сенсибилизация и алергии , както и „състояния на зависимост“ (злоупотреба с вещества).

Идиосинкразия - вид хиперреакция на даден организъм към определен химичен препарат, въведен в тялото в субтоксична доза. Проявява се чрез симптомите, характерни за токсичния ефект на това лекарство. Такава повишена чувствителност вероятно е генетично обусловена, тъй като се запазва през целия живот на даден човек и се обяснява с индивидуалните особености на ензима или други биохимични системи на тялото.

Алергична реакция се определя не толкова от дозата, колкото от състоянието на имунната система на организма и се проявява с типични алергични симптоми (обрив, сърбеж, подуване, хиперемия на кожата и лигавиците и др.), До развитието на анафилактичен шок . Веществата, които се свързват с плазмените протеини, имат най-изразени антигенни свойства.

В медицинската литература термините "странични ефекти на лекарството" и "лекарствено заболяване" често се използват за означаване на лезии, причинени от употребата на фармакологични средства в терапевтични дози. Патогенезата на тези лезии е разнообразна и включва, наред с директните странични ефекти, причинени от директното фармакологично действие и неговите вторични ефекти, идиосинкразия, алергични реакции и предозиране на лекарства. Последното е пряко свързано с клиничната токсикология и съставлява специална глава.

С развитието на зависимостта от химически препарати (токсикомания) се разграничават нейните психически и физически варианти. В първия случай става дума за постоянна употреба на лекарства с предимно наркотичен ефект, за да предизвикат приятни или необичайни усещания. Това се превръща в необходимост за живота на този човек, който е принуден да продължи да го приема без никакви медицински показания. Физическият вариант на злоупотреба с вещества задължително включва развитие на абстиненция - болезнено състояние с редица тежки психосоматични разстройства, пряко свързани с оттеглянето на това лекарство. Последният най-често се развива при хроничен алкохолизъм, морфинова и барбитурова зависимост. Важна връзка в патогенезата на физическата зависимост е развитието на толерантност (намалена чувствителност) към това лекарство, което принуждава пациента постоянно да увеличава дозата му, за да постигне обичайния ефект.

Голямо влияние върху осъзнаването на токсичността на отровите има общо здравословно състояние . Известно е, че хората, които са болни или са претърпели сериозно заболяване, отслабените хора много по-трудно понасят всяко отравяне. При хора, страдащи от хронични нервни, сърдечно-съдови и стомашно-чревни заболявания, отравянето е много по-вероятно да завърши със смърт. Това е особено забележимо в такива неблагоприятни ситуации при пациенти, страдащи от заболявания на отделителните органи, когато малка токсична доза отрова може да бъде фатална. Например, при пациенти с хроничен гломерулонефрит дори нетоксични дози нефротоксични отрови (сублимат, етиленгликол и др.) Предизвикват развитие на остра бъбречна недостатъчност.

Такова повишаване на токсичността на химикалите на фона на остри или хронични заболявания, съответстващи на тях по отношение на "селективна токсичност" на органи или системи на тялото, ние наричаме "ситуационна токсичност", която е много разпространена в клиничната токсикология.

Лужников Е. А. Клинична токсикология, 1982

Публикувано в сп.:
ПЕДИАТРИЧНА ПРАКТИКА, ФАРМАКОЛОГИЯ, юни 2006г

С. С. ПОСТНИКОВ, д-р, професор, катедра по клинична фармакология, Руски държавен медицински университет, Москва За съжаление, няма безвредни лекарства и, освен това, очевидно не може да има. Затова продължаваме да говорим за страничните ефекти на една от най-предписваните групи лекарства - антибактериалните средства.

АМИНОГЛИКОЗИДИ (AMG)

Аминогликозидите включват съединения, които съдържат 2 или повече аминозахари, свързани чрез гликозидна връзка към ядрото на молекулата, аминоциклитол.

Повечето от първите AMG са естествени AB (гъби от рода Streptomices и Micromonospore). Най-новите АМГ - амикацин (производно на канамицин А) и нетилмицин (полусинтетично производно на гентамицин) са получени чрез химическа модификация на естествени молекули.

AMH играят важна роля в лечението на инфекции, причинени от грам-отрицателни микроорганизми. Всички AMG, както стари (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), така и нови (гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин) имат широк спектър на действие, бактерицидна активност, сходни фармакокинетични свойства, подобни характеристики на нежелани и токсични реакции ( ото- и нефротоксичност).) и синергично взаимодействие с β-лактами (Soyuzpharmacy, 1991).

Когато се прилагат през устата, AMH се абсорбират слабо и следователно не се използват за лечение на инфекции извън чревната тръба.

Въпреки това, AMG може да се абсорбира до голяма степен (особено при новородени), когато се прилага локално от повърхността на тялото след напояване или приложение и има нефро- и невротоксичен ефект (системен ефект).

AMH преминава през плацентата, натрупва се в плода (около 50% от майчината концентрация) с възможно развитие на пълна глухота.

НЕФРОТОКСИЧНОСТ НА AMH

AMH почти не претърпяват биотрансформация и се екскретират от тялото главно чрез гломерулна филтрация. Показана е и тяхната реабсорбция от проксималните тубули. Поради предимно бъбречния път на елиминиране, всички представители на тази група АБ са потенциално нефротоксичен(до развитието на тубулна некроза с остра бъбречна недостатъчност), само в различна степен. На тази основа АМН може да се подреди в следния ред: неомицин > гентамицин > тобрамицин > амикацин > нетилмицин (E.M. Lukyanova, 2002).

Нефротоксичността на AMH (2-10%) се развива по-често в полярните възрастови групи (малки деца и възрастни хора) - зависим от възрастта токсичен ефект.Вероятността от нефротоксичност също се увеличава с увеличаване на дневната доза, продължителността на лечението (повече от 10 дни), както и честотата на приложение, и зависи от предишната бъбречна дисфункция.

Най-информативните индикатори за увреждане на проксималните тубули (мишена за токсичните ефекти на AMH) са появата в урината на микроглобулини (β 2 -микроглобулин и α 1 -микроглобулин), които обикновено се реабсорбират почти напълно и се катаболизират от проксимални тубули и ензими (повишени нива на N-ацетил-β -глюкозаминидаза), както и протеини с молекулно тегло над 33 KD, които се филтрират от гломерулите. По правило тези маркери се откриват след 5-7 дни лечение, умерено изразени и обратими.

Нарушаването на функцията за отделяне на азот от бъбреците като проява на бъбречна недостатъчност (увеличаване на серумната урея и креатинин с повече от 20%) се открива само при значително увреждане на бъбреците поради продължителна употреба на високи дози AMG, потенциране на тяхната нефротоксичност с бримкови диуретици и/или амфотерицин В.

ГЕНТАМИЦИН:бъбреците натрупват около 40% от AB, разпределени в тъканите на пациента (повече от 80% от "бъбречните" AB в бъбречната кора). В кортикалния слой на бъбреците концентрацията на гентамицин надвишава тази, наблюдавана в кръвния серум с повече от 100 пъти. Трябва да се подчертае, че гентамицинът се характеризира с по-висока степен на тубулна реабсорбция и по-голямо натрупване в кората на бъбреците, отколкото другите АМН. Гентамицин също се натрупва (макар и в по-малки количества) в медулата и папилите на бъбреците.

Гентамицинът, абсорбиран от проксималните тубули на бъбреците, се натрупва в клетъчните лизозоми. Намирайки се в клетките, той инхибира лизозомната фосфолипаза и сфингомиелиназата, което причинява лизозомна фосфолипидоза, натрупване на миелоидни частици и клетъчна некроза. Електронно микроскопско изследване в експеримента и биопсия на бъбреците при хора разкриха подуване на проксималните тубули, изчезване на вълните на границата на четката, промени във вътреклетъчните органели с въвеждането на гентамицин в средни терапевтични дози. Лечението с високи (>7 mg/kg на ден) дози гентамицин може да бъде придружено от остра тубулна некроза с развитие на остра бъбречна недостатъчност и необходимост от хемодиализа в някои случаи, продължителността на олигуричната фаза е около 10 дни, докато , като правило, има пълно възстановяване на бъбречната функция след спиране на лекарството.

Факторите, които увеличават възможността за нефротоксичност на гентамицин, включват: предишна бъбречна недостатъчност, хиповолемия, едновременна употреба на други нефротоксични лекарства (хидрокортизон, индометацин, фуроземид и етакринова киселина, цефалоридин, циклоспорин, амфотерицин В), рентгеноконтрастни вещества; възрастта на пациента.

Честотата на нефротоксичните реакции по време на лечение с гентамицин варира от 10-12 до 25% и дори 40% в зависимост от дозата и продължителността на лечението. Тези реакции се наблюдават по-често при максимална концентрация на АБ в кръвта от 12-15 µg/ml. Въпреки това се подчертава целесъобразността на определяне на минималните (остатъчни) концентрации, тъй като повишаването на тези стойности над 1-2 μg / ml преди всяко следващо приложение е доказателство за натрупване на лекарството и следователно възможна нефротоксичност. Оттук и необходимостта от лекарствен мониторинг за AMH.

ОТОТОКСИЧНОСТ НА AMH

При използване на стрептомицин, гентамицин, тобрамицин често се появяват вестибуларни нарушения, а канамицинът и неговото производно амикацин засягат главно слуха. Тази селективност обаче е чисто относителна и всички AMG имат "широк" спектър на ототоксичност. Така гентамицинът прониква и се задържа дълго време в течността на вътрешното ухо, в клетките на слуховия и вестибуларния апарат. Концентрацията му в ендо- и перилимфата е значително по-висока от тази в други органи и се доближава до концентрацията в кръвта, като на ниво от 1 μg / ml остава там в продължение на 15 дни след спиране на лечението, причинявайки дегенеративни промени във външните клетки на ресничестите клетки. епител на главния гирус на кохлеята (Yu .B.Belousov, S.M.Shatunov, 2001). В клиничната картина тези промени съответстват на увреждане на слуха в рамките на високите тонове, а с прогресиране на дегенерацията към върха на кохлеята и на средни и ниски тонове. Ранните обратими прояви на вестибуларни нарушения (след 3-5 дни от началото на лекарството) включват: замаяност, шум в ушите, нистагъм, нарушена координация. При продължителна употреба на АМГ (повече от 2-3 седмици) отделянето им от организма се забавя с повишаване на концентрацията във вътрешното ухо, в резултат на което могат да се развият тежки инвалидизиращи промени в органите на слуха и равновесието. Въпреки това, в случая на гентамицин няма достатъчна корелация между концентрацията му във вътрешното ухо и степента на ототоксичност и, за разлика от канамицин, мономицин и неомицин, глухота практически не се развива по време на лечение с гентамицин. В същото време има изразени вариации сред AMH в честотата на тези разстройства. И така, в едно проучване на 10 000 пациенти е установено, че амикацинът причинява загуба на слуха в 13,9% от случаите, гентамицинът е в 8,3% от пациентите, тобрамицинът е в 6,3% и неомицинът е в 2,4%. Честотата на вестибуларните нарушения е съответно 2,8; 3.2; 3,5 и 1,4%.

Ототоксичните реакции по време на лечение с гентамицин се развиват много по-рядко при възрастни, отколкото при деца. Теоретично новородените са изложени на повишен риск от развитие на ототоксични реакции поради незрялост на механизмите на елиминиране и по-ниска скорост на гломерулна филтрация. Въпреки широкото използване на гентамицин при бременни жени и новородени, неонаталната ототоксичност е изключително рядка.

Слуховите и вестибуларните токсични ефекти на тобрамицин също са свързани с предозирането му, продължителността на лечението (>10 дни) и характеристиките на пациента - нарушена бъбречна функция, дехидратация, прием на други лекарства, които също имат ототоксичност или възпрепятстват елиминирането на AMH.

При някои пациенти ототоксичността може да не се прояви клинично, в други случаи пациентите изпитват замаяност, шум в ушите, загуба на острота на възприемане на високи тонове с напредването на ототоксичността. Признаците на ототоксичност обикновено започват да се появяват дълго след спиране на лекарството - забавен ефект. Въпреки това е известен случай (V.S. Moiseev, 1995), когато ототоксичността се развива след еднократно инжектиране на тобрамицин.

АМИКАЦИН.Наличието на 1-ва позиция на молекулата на амикацин - 4-амино-2-хидроксибутирил-маслена киселина осигурява не само защита на АБ от разрушителното действие на повечето ензими, произведени от резистентни бактериални щамове, но също така причинява по-малка ототоксичност в сравнение с други AMG ( с изключение на метилмицин): слухови - 5%, вестибуларни - 0,65% на 1500 лекувани с този АБ. Въпреки това, в друга серия от проучвания (10 000 пациенти), контролирани чрез аудиометрия, е показана честота на слухови нарушения, близки до гентамицина, въпреки че в експеримента е установено, че амикацин, подобно на други AMG, прониква във вътрешното ухо и причинява дегенеративни промени в космени клетки, обаче, както в случая с гентамицин, няма връзка между концентрацията на амикацин във вътрешното ухо и степента на ототоксичност. Доказано е също, че космените клетки на слуховата и вестибуларната система са оцелели въпреки факта, че гентамицинът е открит вътре в клетките и 11 месеца след прекратяване на лечението. Това доказва, че няма проста връзка между наличието на AMH и увреждането на органите на слуха и равновесието. Ето защо се предполага, че някои пациенти имат генетична предразположеност към увреждащите ефекти на AMH (MG Abakarov, 2003). Тази позиция беше потвърдена от откритието през 1993 г. при 15 пациенти със загуба на слуха от 3 китайски семейства (след лечение с AMG) на генетична мутация A1555G на 12S РНК позиция, кодираща митохондриални ензими, която не беше открита при 278 пациенти без загуба на слуха, които също получи AMG. Това доведе до заключението, че употребата на AMH е тригер за фенотипното откриване на тази мутация.

През последните години все по-популярна става нова схема на дозиране на АМХ – еднократно приложение на цялата дневна доза гентамицин (7 mg/kg) или тобрамицин (1 mg/kg) като 30-60-минутна инфузия. Това произтича от факта, че АМН имат бактерициден ефект, зависим от концентрацията и следователно съотношението Cmax / mic > 10 е адекватен предиктор за клиничния и бактериологичен ефект.

Ефективността на новия метод за приложение на AMH е показана при инфекции с различна локализация - коремни, дихателни, пикочно-полови, кожни и мекотъканни, както остри, така и хронични (муковисцидоза). Въпреки това, пиковите концентрации на AMH, които се наблюдават при този режим на дозиране, често надвишаващи 20 μg / ml, теоретично могат да създадат заплаха от нефро- и ототоксичност. Междувременно проучвания на D. Nicolau, 1995; К. Крюгер, 2001; T. Schroeter et al, 2001 показват, че еднократното приложение на AMH не само не е по-лошо, но дори превъзхожда по безопасност спрямо обичайната 3-кратна употреба на AMH, вероятно поради по-дълъг период на измиване.

ТЕТРАЦИКЛИНИ

Тетрациклини - остеотропени следователно се натрупват в костната тъкан, особено младите, пролифериращи. При експеримента при кучета отлагането на тетрациклин е отбелязано и в постоянните зъби.

Поради своята липофилност, тетрациклините проникват през плацентарната бариера и се отлагат в костите на плода (под формата на хелатни комплекси с калций, лишени от биологична активност), което може да бъде придружено от забавяне на растежа им.

Употребата на тетрациклинови антибиотици при деца в предучилищна възраст в някои случаи води до отлагане на лекарства в зъбния емайл и дентин, което причинява хипоминерализация на зъбите, тяхното потъмняване (обезцветяване), хипоплазия на зъбния емайл, увеличаване на честотата на кариес и зъби загуба. Честотата на тези усложнения при употребата на тетрациклини е приблизително 20%.

В случай на небрежно или погрешно използване на тетрациклини в големи дози (повече от 2 g на ден), тубулотоксичност(тубулна некроза) с остра бъбречна недостатъчност и необходимост, в някои случаи, от хемодиализа.

Поради това не се препоръчва употребата на тетрациклини при бременни жени, кърмачки (тетрациклинът преминава в кърмата) и деца под 8-годишна възраст.

Обобщавайки гореизложеното, бих искал още веднъж да подчертая, че всяко лекарство (и следователно антибиотици) е оръжие с две остриета, което между другото беше забелязано и отразено в староруското определение, където думата "отвара" беше употребява се в двойно значение – и като лечебно, и като отрова. Следователно, започвайки фармакотерапия, не трябва да оставяте пациента сам с лекарството в бъдеще, като му казвате (както често се случва в същата клиника) „пий го (лекарството) седмица или две и след това се върне“. При някои пациенти това „по-късно“ може да не дойде. Акцентирайки върху терапевтичния ефект в медицинското си съзнание, ние (може би несъзнателно) омаловажаваме значението на друго важно правило на лечението – неговата безопасност. Тази загуба на бдителност ни прави неподготвени да действаме при поява на нежелани реакции, които понякога могат да доведат до непоправими последици.