Symptómy ochorenia - porušenie reprodukčnej funkcie. Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich porušovanie

Komplexné štúdium, ktorá umožňuje určiť hlavné genetické príčiny mužskej neplodnosti a zvoliť vhodnú taktiku na zvládnutie pacienta.

Štúdia zahŕňala najčastejšie genetické príčiny mužskej neplodnosti: detekciu delécií v oblasti lokusu AZF ktoré ovplyvňujú spermatogenézu, stanovenie počtu CAG opakovaní v géne AR spojené so zmenami citlivosti na androgény a hľadaním mutácií v géne CFTR, zodpovedný za rozvoj ochorenia, ktorého klinickým prejavom je obštrukčná azoospermia.

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Bukálny (bukálny) epitel, venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na výskum?

Nevyžaduje sa žiadna príprava.

Všeobecné informácie o štúdiu

Mužská neplodnosť (MB) je vážna patologický stav vyžadujúce komplexnú komplexnú diagnostiku, urgentnú nápravu, v niektorých prípadoch aj prevenciu.

Neplodnosť postihuje 15-20% párov reprodukčný vek. V polovici prípadov sa spája s „mužským faktorom“, prejavujúcim sa odchýlkami v parametroch ejakulátu.

Ťažkosti pri diagnostike MB sú vo veľkom počte dôvody na to. Patria sem anomálie genitourinárny systém, nádory, infekcie močových ciest, endokrinné poruchy, imunologické faktory, genetické mutácie atď. Na rozdiel od vyššie uvedených dôvodov genetické nie vždy majú klinické prejavy, sú však mimoriadne dôležité pre diagnostiku MB u subjektu.

Je dôležité pochopiť, že diagnóza "MB" a jej formy môžu dať iba odborný lekár na základe anamnestických údajov, údajov vyšetrení, výsledkov prístrojových a laboratórny výskum. Dôvodom návštevy lekára môžu byť tieto dôvody:

• nemožnosť počať dieťa do roka, ak neexistujú žiadne známky ženská neplodnosť s partnerom;
• porušenie erektilných a ejakulačných funkcií;
• sprievodné ochorenia urogenitálnej oblasti (zápalové, nádorové, autoimunitné, vrodené atď.);
• užívanie hormonálnych a cytostatických liekov;
• nepohodlie v urogenitálnej oblasti.

Častými príčinami mužskej neplodnosti sú poruchy štruktúry a množstva spermií, ktoré ovplyvňujú ich pohyblivosť a schopnosť oplodnenia.

Hlavné genetické príčiny vývoja MB sú:

1) delécie (odstránenie genetických fragmentov) lokusu AZF;

2) polymorfizmus (zvýšené opakovania genetického fragmentu - CAG) génu AR;

3)m mutácie (porušenie sekvencie) génu CFTR .

V súčasnosti sú tieto markery neoddeliteľnou súčasťou štandardných kritérií pre komplexná diagnostika genetické prejavy MB, vyskytujúce sa v skupine pacientov v 10-15% prípadov.

Delécie lokusu AZF a génu SRY

Dôležitá úloha pri vývoji takých patológií, ako je oligozoospermia a azoospermia, odchýlky v špecifickej oblasti hry chromozómu Y - AZF- lokus (faktor azoospermie). Zahrnuté v ho určiť normálny priebeh spermatogenézy a v rozpore s genetickou štruktúrou AZF- tvorba lokusov mužských zárodočných buniek môže byť vážne narušená.

AZF- locus je v dlhé rameno chromozómy Y (q11). Gény nachádzajúce sa v tomto lokuse hrajú dôležitú úlohu v procese spermatogenézy.

Mikrodelécia Y-chromozómu je strata určitých oblastí, nachádza sa v priemere v 10-15% prípadov azoospermie a v 5-10% prípadov ťažkej oligozoospermie a spôsobuje poruchu spermatogenézy a neplodnosť u mužov.

Locus AZF rozdelené do 3 sekcií: AZFa, AZFb a AZF c. V každom z nich boli identifikované gény podieľajúce sa na kontrole spermatogenézy. Vymazania v lokuse AZF môžu byť kompletný, t.j. úplné odstránenie jedného z AZF-regióny alebo viac, a čiastočné keď úplne nezachytia žiadny z jeho troch regiónov.

V plnom rozsahu AZF-delécie, existuje pomerne jasná závislosť stupňa poškodenia spermatogenézy od veľkosti a lokalizácie delécií, ktoré môžu mať prediktívna hodnota pri získavaní spermií vhodných pre programy mimotelové oplodnenie.

• Absencia celého lokusu AZF, ako aj vymazania, ktoré úplne zachytávajú oblasti AZFa a/alebo AZFb naznačujú nemožnosť získať spermie.
• Takmer všetci pacienti s deléciami AZFb alebo AZFb+c všimnite si azoospermiu v dôsledku závažných porúch spermatogenézy (syndróm „len Sertoliho bunky“).
• S úplnými výmazmi regiónu AZFc prejavy siahajú od azoospermie po oligozoospermiu. V priemere 50-70% pacientov s deléciou, ktorá úplne zachytí AZF c-oblasti je možné získať spermie vhodné na umelú insemináciu.
• S čiastočným AZF pri c-deléciách sa prejavy pohybujú od azoospermie po normozoospermiu.

Štátny výskum AZF- lokus Y-chromozómu u pacientov s azoospermiou a ťažkou oligozoospermiou umožňuje stanoviť genetickú príčinu porúch spermatogenézy, odlišná diagnóza neplodnosti u mužov a upraviť liečbu, preveriť možnosť získania spermií na biopsiu semenníkov a možnosť získania spermií na ICSI (intracytoplazmatická injekcia spermií).

Treba brať do úvahy, že v prípade úspešné použitie technológie asistovanej reprodukcie delécia Y-chromozómu sa prenáša cez mužskú líniu. Toto ukazuje potrebu dispenzárne pozorovanie pre chlapcov narodených po ICSI otcom s mikrodeléciami v chromozóme Y, na posúdenie ich stavu plodnosti.

Skríningové indikácie AZF- delécie sú založené na počte spermií a zahŕňajú azoospermiu a závažnú oligozoospermiu (

v genetickej kontrole vývoja mužského typu obzvlášť dôležitý gén SRY(Oblasť Y určujúca pohlavie). Práve v ňom sa našiel najväčší počet mutácií spojených s gonádovou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia. Ak v chromozóme nie je žiadna časť obsahujúca gén SRY, fenotyp bude ženský s mužským karyotypom 46XY.

V súčasnosti genetický výskum zahŕňa analýzu AZF-chromozómový lokus - 13 klinicky významných delécií: sY86, sY84, sY615, sY127, sY134, sY142, sY1197, sY254, sY255, sY1291, sY1125, sY1206, sY24, ako aj determinujúce deléciu génu SRY.

Gén AR androgénneho receptora

Ďalším určujúcim faktorom mužskej neplodnosti je porušenie hormonálnej regulácie spermatogenézy, v ktorej zohrávajú kľúčovú úlohu mužské pohlavné hormóny androgény. Interagujú so špecifickými androgénnymi receptormi, určujú vývoj mužských sexuálnych charakteristík a aktivujú spermatogenézu. Receptory sa nachádzajú v bunkách semenníkov, prostaty, kože, buniek nervový systém a iné tkaniny. Gén androgénneho receptora je charakterizovaný prítomnosťou sekvencie CAG (cytozín-adenín-guanín) opakovaní, ktorých počet sa môže výrazne meniť (od 8 do 25). Triplet CAG kóduje aminokyselinu glutamín a keď sa zmení počet opakovaní nukleotidu CAG, zodpovedajúcim spôsobom sa zmení aj množstvo aminokyseliny glutamínu v proteíne. Počet opakovaní v géne AR závisí od citlivosti receptora na , a vzťah je nepriamo úmerný: čím viac opakovaní, tým menej citlivý je receptor. Zvýšenie počtu CAG opakovaní v receptoroch znižuje ich aktivitu, stávajú sa menej citlivé na testosterón, čo môže viesť k poruche spermatogenézy a zvyšuje sa riziko vzniku oligozoospermie a azoospermie. Existujú tiež dôkazy, že so zníženým počtom opakovaní CAG (zaznamenáva sa AR precitlivenosť na androgény a zvyšuje riziko u mužov. Zvýšenie počtu CAG opakovaní na 38-62 vedie k spinobulbárnej svalovej atrofii, Kennedyho typu.

Výsledok testu umožňuje posúdiť aktivitu spermatogenézy a v prípade potreby prijať vhodné opatrenia na kompenzáciu patológie.

Mužská neplodnosť pri cystickej fibróze

luteinizačný hormón (LH)

Folikuly stimulujúci hormón (FSH)

Bežný prostatický špecifický antigén (PSA spoločný)

Štúdia karyotypu

Dôležité poznámky

Údaje o životnosti genetické markery nemenia, štúdia sa vykonáva jednorazovo.

Literatúra

1. Naina Kumar a Amit Kant Singh Trendy mužskej faktorovej neplodnosti, dôležitej príčiny neplodnosti: Prehľad literatúry J Hum Reprod Sci. 2015 október-december; 8(4): 191-196.

Čo môže byť príjemnejšie ako stastna svadba? Logickým uvažovaním väčšina dospeje k odpovedi. Najlepšia vec je príležitosť stať sa šťastnými rodičmi. Najčastejšie každý manželský pár skôr či neskôr nad takýmito premýšľa dôležitý krok ako narodenie dieťaťa. K našej veľkej ľútosti sa však nie každému podarí uskutočniť svoje plány na prvý pokus a pre 15 % párov sú takéto snahy vopred odsúdené na neúspech. Čo môže spôsobiť takúto situáciu?

Tvárou v tvár podobnému problému neprepadajte panike. Ak sa túžba mať dieťa nesplní do 2-7 mesiacov, nie je to strašidelné. Treba sa upokojiť a nezaoberať sa tým. Existuje veľa dôvodov, prečo neotehotniete: od jednoduchých psychologický faktor skôr, ako sa objavia vážne problémy.

Komu podobné problémy zahŕňajú:

mužská neplodnosť;

ženská neplodnosť;

imunologická inkompatibilita (alergia u ženy na zložky mužské spermie) - zároveň ani jeden z manželov netrpí patológiami, ktoré môžu vyvolať neplodnosť, ale takýto pár nemôže mať spoločné deti;

psychologické aspekty.

Ak však úplne zdravá žena pri pravidelnom pohlavnom styku bez uzivania antikoncepcie do roka k otehotneniu nedochadza, vtedy je na mieste mysliet na to, ze by to mohol byt muz. Stojí za to hovoriť o tejto situácii podrobnejšie - čo to je? Ako diagnostikovať? Ako liečiť?

Mužská neplodnosť – napriek pravidelnému pohlavnému styku – je neschopnosť mužských spermií oplodniť ženské vajíčko. V ideálnom prípade by v spermograme zdravého muža mal obsahovať 1 ml semena asi 20 miliónov spermií, ktoré sa rýchlo pohybujú dopredu a sú schopné oplodnenia. Tiež asi 50% spermií musí mať správnu štruktúru.

Dôvody

Dôvody, ktoré môžu vyvolať neplodnosť u mužov, môžu byť:

komplikácie po mumpse;

zápal orgánov genitourinárnej sféry;

diabetes mellitus (poruchy ejakulácie);

malé množstvo a pomalá aktivita spermií v sperme (nie je vylúčená ani úplná absencia "pulcov");

psychická neplodnosť (keď je muž na podvedomej úrovni vystavený strachu z budúcej zodpovednosti, ktorá sa objaví pri narodení dieťaťa alebo v prítomnosti iných obsedantných obáv a hádok);

imunologická neplodnosť (tvorba protilátok, ktoré bránia spermiám vykonávať ich normálne funkcie).

No, najjednoduchší a najbežnejší dôvod, ktorý vám príde na myseľ ako posledný, je prítomnosť zlé návyky. Fajčenie, zneužívanie alkoholu tiež nepriaznivo ovplyvňuje telo človeka ako celok a reprodukčná funkcia najmä.

Diagnostika

Mužská neplodnosť sa delí na:

primárna - v ktorej muž nemohol oplodniť žiadneho zástupcu opačného pohlavia;

sekundárne - keď aspoň jedna žena otehotnela od konkrétneho muža.

Odhaliť túto patológiu u muža a určiť príčinu tohto stavu pomôže urológ-andrológ a endokrinológ-andrológ. Na začiatku výskumu je absolvovanie analýzy spermy. Takáto analýza sa bežne nazýva spermogram. Určuje aktivitu a životaschopnosť spermií, okrem toho sa vykonáva hodnotenie ďalších patologických zmien.

Lekári môžu tiež odporučiť ďalšie štúdie na určenie presný dôvod alebo patológia:

Ultrazvuk prostaty;

analýza hormónov;

diagnostikovanie imunitná neplodnosť– test MAR;

bakteriologická kultúra na detekciu infekčné patológie močovej oblasti.

V závislosti od výsledkov testov špecialista predpíše liečbu. Terapia je rozdelená do troch metód, o ktorých sa bude diskutovať nižšie.

Liečebné metódy

Konzervatívna terapia

Spočíva v užívaní liekov v prítomnosti genitálnych infekcií rôzne genézy. Tiež podobný typ liečby je často predpísaný v prítomnosti neplodnosti na pozadí hormonálneho zlyhania.

Chirurgia

Menovaný v prítomnosti anomálií močovej trubice, v prítomnosti inguinálne hernie a iné anatomické abnormality, ktoré nemožno napraviť bez chirurgického zákroku.

Alternatívna terapia

Táto metóda sa používa, keď existuje závažné porušenia reprodukčná funkcia u silnejšieho pohlavia. Spočíva v umelom zavedení spermií do pohlavného traktu ženy s cieľom dosiahnuť oplodnenie.

Liečba neplodnosti by mala byť komplexná a adekvátna. Okrem toho predložili silnejšiemu pohlaviu (nielen pri stanovení diagnózy, ale aj pri plánovaní tehotenstva) prehodnotiť svoj vlastný životný rytmus a v prípade potreby ho regulovať. Stojí za to vzdať sa zlých návykov, začať jesť správne a nezabudnúť Dobrý odpočinok. Riešenie problémov intímna povaha u mužov možno dosiahnuť použitím bylinných prípravkov na liečbu a prevenciu patológií mužského reprodukčného systému. Pomerne často, po normalizácii vlastnej stravy a odpočinku a dodržiavaní jednoduchých pravidiel, sa reprodukčná funkcia normalizuje bez ďalších zásahov.

AT nedávne časy v reprodukčnej medicíne sa aktívne študuje vplyv biologických faktorov mužského tela na jeho plodnosť (plodnosť), ako aj na zdravie potomstva. Pokúsme sa odpovedať na niektoré otázky súvisiace s touto témou.Schopnosť rozmnožovania, čiže rozmnožovania, je hlavným rozlišovacím znakom živých bytostí. U človeka je pre úspešnú realizáciu tohto procesu potrebné zachovanie reprodukčnej funkcie – ako zo strany ženy, tak aj zo strany muža. Agregátne rôznych faktorov ktoré ovplyvňujú reprodukčnú schopnosť (plodnosť) u mužov sa nazýva „mužský“ faktor. Aj keď sa pod týmto pojmom vo väčšine prípadov rozumejú rôzne okolnosti, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú mužskú plodnosť, samozrejme, „mužský“ faktor treba považovať za širší pojem.

Neplodnosť v manželstve, neúčinnosť jej liečby, a to aj pomocou metód asistovanej reprodukcie (in vitro fertilizácia atď.), rôzne formy potrat (opakovaný potrat), ako je spontánny potrat, spontánny potrat, môže byť spojený s negatívny vplyv„mužský“ faktor. Ak vezmeme do úvahy genetický prínos rodičov pre zdravie ich potomkov, vo všeobecnosti je približne rovnaký pre ženy aj mužov. Zistilo sa, že príčinou neplodnosti v manželstve je asi v tretine prípadov porušenie reprodukčnej funkcie u ženy, v tretine u muža a v tretine prípadov je zaznamenaná kombinácia takýchto porúch. obaja manželia.

Príčiny mužskej neplodnosti

Neplodnosť u mužov je najčastejšie spojená s porušením priechodnosti vas deferens a / alebo tvorbou spermií (spermatogenéza). Takže asi v polovici prípadov neplodnosti u mužov sa zistí pokles kvantitatívnych a / alebo kvalitatívnych parametrov spermií. Existuje veľké množstvo príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov, ako aj faktory, ktoré môžu predisponovať k ich výskytu. Tieto faktory môžu byť fyzikálnej povahy (vystavenie vysokým, resp nízke teploty, rádioaktívne a iné druhy žiarenia atď.), chemické (vystavenie rôznym toxickým látkam “ vedľajší účinok lieky a pod.), biologické (pohlavne prenosné infekcie, rôzne choroby vnútorné orgány) a sociálny (chronický stres). Príčina neplodnosti u mužov môže byť spojená s prítomnosťou dedičných chorôb, chorôb endokrinného systému, autoimunitných porúch - tvorby protilátok v tele človeka proti jeho vlastným bunkám, napríklad proti spermiám.

Príčinou reprodukčných problémov u mužov môžu byť genetické poruchy, najmä zmeny v génoch, ktoré sa podieľajú na riadení akýchkoľvek procesov prebiehajúcich v tele.

Do značnej miery závisí stav reprodukčnej funkcie u mužov vývoj orgánov genitourinárneho systému, puberta. Procesy, ktoré riadia vývoj reprodukčný systém, začnite pracovať vnútromaternicové obdobie. Ešte pred položením pohlavných žliaz sa primárne zárodočné bunky izolujú mimo tkanív embrya, ktoré sa presúvajú do oblasti budúcich semenníkov. Toto štádium je veľmi dôležité pre budúcu plodnosť, pretože neprítomnosť alebo nedostatočnosť primárnych zárodočných buniek vo vyvíjajúcich sa semenníkoch môže spôsobiť vážne poruchy spermatogenézy, ako je absencia spermií v semennej tekutine (azoospermia) alebo ťažká oligozoospermia (počet spermií nižší ako 5 milión / ml). Rôzne porušenia Vývoj pohlavných žliaz a iných orgánov reprodukčného systému je často spôsobený genetickými príčinami a môže viesť k narušeniu sexuálneho vývoja a v budúcnosti k neplodnosti alebo zníženej plodnosti. Dôležitú úlohu vo vývoji a dozrievaní reprodukčného systému zohrávajú hormóny, predovšetkým pohlavné. Rôzne endokrinné poruchy spojené s nedostatkom alebo nadbytkom hormónov, zhoršená citlivosť na akýkoľvek hormón, ktorý riadi vývoj orgánov reprodukčného systému, často vedú k zlyhaniu reprodukcie.

Centrálne miesto v mužskej reprodukčnej sfére je obsadené spermatogenéza. Ide o komplexný viacstupňový proces vývoja a dozrievania spermií z nezrelých zárodočných buniek. V priemere trvá dozrievanie spermií asi dva a pol mesiaca. Normálny priebeh spermatogenézy si vyžaduje koordinovaný vplyv mnohých faktorov (genetických, bunkových, hormonálnych a iných). Táto komplexnosť robí spermatogenézu „ľahkým cieľom“ pre všetky druhy negatívnych dopadov. Rôzne choroby, nepriaznivé faktory prostredia, nezdravý životný štýl (nízka fyzická aktivita, zlé návyky atď.), chronická stresové situácie vrátane tých, ktoré sa týkajú pracovná činnosť môže viesť k narušeniu spermatogenézy a v dôsledku toho k zníženiu plodnosti.

V posledných desaťročiach bolo zaznamenané jasné zhoršenie ukazovateľov kvality spermií. V tomto ohľade boli normy kvality semennej tekutiny opakovane revidované. doska normálne množstvo(koncentrácia) spermií sa niekoľkokrát znížila a teraz je 20 miliónov / ml. Predpokladá sa, že dôvod takéhoto „poklesu“ kvality spermií je primárne spojený so zhoršením environmentálnej situácie. Samozrejme, s vekom sa znižuje množstvo a kvalita spermií (počet, pohyblivosť a podiel normálnych spermií), ako aj ďalšie parametre spermií, ktoré môžu ovplyvniť mužskú plodnosť. Je však potrebné poznamenať, že stav spermatogenézy je do značnej miery určený genetickými faktormi, prítomnosťou chorôb a / alebo faktormi, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú tvorbu spermií.

Napriek použitiu mnohých moderných diagnostických metód zostáva príčina neplodnosti takmer v polovici prípadov neobjasnená. Výsledky početných štúdií ukazujú, že genetické príčiny zaujímajú jedno z popredných miest medzi príčinami neplodnosti aj opakovaných potratov. Okrem toho môžu byť genetické faktory hlavnou príčinou anomálií v sexuálnom vývoji, ako aj množstvo endokrinologických, imunologických a iných ochorení, ktoré vedú k neplodnosti.

Chromozomálne mutácie (zmena v počte a/alebo štruktúre chromozómov), ako aj poruchy génov, ktoré riadia reprodukčnú funkciu u mužov, môžu spôsobiť neplodnosť alebo potrat. Mužská neplodnosť spojená so závažným narušením spermatogenézy je teda veľmi často spôsobená numerickými anomáliami pohlavných chromozómov. Poruchy Y-chromozómu v určitej oblasti sú jednou z najčastejších genetických príčin (asi 10 %) neplodnosti u mužov spojenej s azoospermiou a ťažkou oligozoospermiou. Frekvencia týchto porúch dosahuje 1 na 1000 mužov. Porušenie priechodnosti vas deferens môže byť spôsobené prítomnosťou takého častého genetického ochorenia, akým je cystická fibróza (cystická fibróza pankreasu) alebo jej atypické formy.

V posledných rokoch vplyv o epigenetické (supragenetické) faktory o reprodukčnej funkcii a ich úlohe v dedičnej patológii. Rôzne supramolekulárne zmeny v DNA, ktoré nie sú spojené s porušením jej sekvencie, môžu do značnej miery determinovať aktivitu génov a byť dokonca príčinou mnohých dedičné choroby(tzv. imprintingové choroby). Niektorí vedci poukazujú na niekoľkonásobné zvýšenie rizika takejto choroby genetické choroby po použití metód oplodnenia in vitro. Epigenetické poruchy môžu nepochybne spôsobiť poruchy reprodukcie, ale ich úloha v tejto oblasti zostáva stále málo pochopená.

Je dôležité poznamenať, že genetické príčiny sa nie vždy prejavujú ako primárna neplodnosť (keď nikdy nedošlo k tehotenstvu). V rade prípadov sekundárnej neplodnosti, t.j. keď nedochádza k opakovaným tehotenstvám, príčina môže súvisieť s genetickými faktormi. Sú opísané prípady, keď muži, ktorí už mali deti, mali následne vážne porušenie spermatogenézy a v dôsledku toho neplodnosť. Preto genetické testovanie u pacientov alebo párov s reprodukčné problémy bez ohľadu na to, či majú alebo nemajú deti.

Spôsoby, ako prekonať neplodnosť

Prekonanie neplodnosti, vrátane v niektorých prípadoch takých závažných foriem reprodukčných porúch u mužov, ako je azoospermia (neprítomnosť spermií v ejakuláte), oligozoospermia (zníženie počtu spermií) a astenozoospermia (zníženie počtu pohyblivých foriem, ako aj rýchlosť pohybu spermií v sperme) závažný stupeň, sa stal možným vďaka vývoju metód oplodnenia in vitro (IVF). Pred viac ako desiatimi rokmi bola vyvinutá taká metóda IVF, ako je oplodnenie vajíčka jednou spermiou (ICSI, ICSI - Intracytoplasmic Sperm Injection). Rovnako ako konvenčné oplodnenie in vitro je táto technika široko používaná na IVF klinikách. Malo by sa však pamätať na to, že používanie technológií asistovanej reprodukcie môže nielen vyriešiť problém pôrodu, ale aj prenášať genetické poruchy, čím sa zvyšuje riziko dedičných mutácií spojených s reprodukčná patológia. Preto všetci pacienti, ako aj darcovia zárodočných buniek, musia podstúpiť lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo pred IVF programami.

Cytogenetická štúdia (analýza sady chromozómov) je predpísaná pre všetky páry s neplodnosťou alebo opakovaným potratom. Ak je to indikované, odporúčajú sa ďalšie genetické štúdie.

Na rozdiel od žien (najmä starších ako 35 rokov), muži nezaznamenávajú s vekom závažný nárast počtu zárodočných buniek s nesprávnou sadou chromozómov. Preto sa verí, že vek muža neovplyvňuje frekvenciu chromozomálne abnormality v potomstve. Táto skutočnosť sa vysvetľuje zvláštnosťami ženskej a mužskej gametogenézy - dozrievania zárodočných buniek. U žien od narodenia obsahujú vaječníky konečný počet zárodočných buniek (asi 450-500), ktorý sa využíva až s nástupom puberty. Delenie zárodočných buniek a dozrievanie spermií je u mužov zachované až do Staroba. Väčšina chromozomálnych mutácií sa vyskytuje v zárodočných bunkách. V priemere 20 % všetkých oocytov (vajíčok) zdravých mladých žien nesie chromozomálne abnormality. U mužov má 5-10% všetkých spermií chromozomálne abnormality. Ich frekvencia môže byť vyššia, ak dôjde k zmenám (numerické alebo štrukturálne chromozómové anomálie) v sade mužských chromozómov. Závažné poruchy spermatogenézy môžu tiež viesť k zvýšeniu počtu spermií s abnormálnym súborom chromozómov. Úroveň chromozomálnych mutácií v mužských zárodočných bunkách je možné posúdiť pomocou molekulárnej cytogenetickej štúdie (FISH analýza) spermií. Takáto štúdia na embryách získaných po mimotelovom oplodnení umožňuje vybrať embryá bez chromozomálnych abnormalít, ako aj vybrať pohlavie nenarodeného dieťaťa, napríklad v prípade dedičných chorôb spojených s pohlavím.

Bez ohľadu na vek môžu páry, ktoré plánujú tehotenstvo a obávajú sa o zdravie budúcich potomkov, najmä o narodenie detí s genetickými poruchami, hľadať vhodnú pomoc v lekárskych genetických konzultáciách. Vykonanie genetického vyšetrenia odhalí prítomnosť faktorov, ktoré neprajú narodeniu zdravých potomkov.

Ak nie je dôvod sa tým znepokojovať, akýkoľvek špeciálny výcvik do budúce tehotenstvo nevykonané. A ak je to potrebné, vzhľadom na dĺžku dozrievania spermií, takáto príprava by mala začať aspoň tri mesiace vopred, najlepšie šesť mesiacov až rok. Počas tohto obdobia je vhodné nepoužívať silné lieky. Muž by sa mal zdržať alebo sa zbaviť zlých návykov, ak je to možné, odstrániť alebo obmedziť vplyv profesionálnych a iných škodlivé faktory. Veľmi užitočná je primeraná rovnováha medzi fyzickou aktivitou a odpočinkom. Je dôležité mať na pamäti, že psycho-emocionálna nálada nemá pre manželský pár plánujúci tehotenstvo veľký význam.

Nepochybne dosť dôležité sú biologické zložky prenášané na dieťa od rodičov. Na zdravie a vývoj dieťaťa však majú významný vplyv aj sociálne faktory. Početné štúdie ukázali, že úroveň intelektuálne schopnosti a povaha človeka do určitej miery v dôsledku genetických faktorov. Je však potrebné poznamenať, že stupeň rozvoja mentálna kapacita do značnej miery determinované práve sociálnymi faktormi – výchovou. Samotný vek rodičov nemôže ovplyvniť úroveň vývoja detí. Preto je rozšírený názor, že géniovia sa častejšie rodia starším otcom, neopodstatnený.

Stručne povedané, rád by som poznamenal, že zdravie dieťaťa rovnako závisí od zdravia oboch rodičov. A je dobré, ak budúci otec a budúca mama bude to mať na pamäti.

Väčšina známych mutácií vedie k absencii alebo oneskoreniu puberty a v dôsledku toho k neplodnosti. Avšak ľudia, ktorí majú sexuálny vývoj dobre. Vyšetrenie väčšiny mutácií, ktoré vedú k neplodnosti, nemá v súčasnosti praktický význam. Niektoré prípady si však zaslúžia osobitnú zmienku, pretože sa často vyskytujú v každodennej praxi.

Obojstranná aplázia vas deferens

Bilaterálna aplázia vas deferens je prítomná v 1-2% neplodných mužov. Podľa väčšiny údajov sa v 75 % prípadov nájdu mutácie v géne CF, ktoré vedú k cystickej fibróze. Hlavným rizikom v takýchto prípadoch je možnosť porodiť dieťa s cystickou fibrózou. Je potrebné vyšetriť prítomnosť mutácií u oboch partnerov a potom vykonať príslušné poradenstvo. Ak sú obaja partneri nosičmi cystickej fibrózy, jej riziko u dieťaťa dosahuje 25 % (v závislosti od charakteru mutácie). Aj keď sa u muža nájde len jedna mutácia vedúca k cystickej fibróze a žena nie je prenášačka, je lepšie hrať na istotu a poslať pár na konzultáciu s genetikom. Asi v 20 % prípadov je bilaterálna aplázia vas deferens sprevádzaná malformáciami obličiek a v jednej štúdii u takýchto pacientov sa nezistili mutácie vedúce k cystickej fibróze (hoci počet analyzovaných mutácií bol malý).

Je potrebné zdôrazniť, že účelom hromadného vyšetrenia je identifikovať cystickú fibrózu, a nie apláziu. Kombinácie mutácií vedúcich k aplázii vas deferens sú rôzne a zložité, čo sťažuje poradenstvo pri tomto ochorení. V prvých štúdiách o genetike bilaterálnej aplázie vas deferens nebol ani jeden účastník homozygotný pre mutáciu AF508, najčastejšiu mutáciu v géne CF, ktorá sa vyskytuje v 60 – 70 % prípadov pri klasickej forme cystickej fibrózy. . Približne 20 % pacientov má naraz dve mutácie v géne CF, ktoré sú charakteristické pre cystickú fibrózu – v mnohých prípadoch ide o missense mutácie (kombinácia dvoch alel, ktoré spôsobujú ľahká forma cystická fibróza alebo jedna alela, ktorá spôsobuje miernu formu ochorenia a taká, ktorá spôsobuje závažnú formu). Polymorfizmus bol zistený aj v intróne 8, v ktorom je počet tymínov v rôznych alelách 5, 7 alebo 9. V prítomnosti alely 5T je exón 9 pri transkripcii preskočený a mRNA a následne proteín, sú skrátené. Najčastejším genotypom pri bilaterálnej aplázii vas deferens (asi 30 % prípadov) je kombinácia alely nesúcej mutáciu, ktorá spôsobuje cystickú fibrózu, a alely 5T.

Mutácia R117H je zahrnutá do skríningu, pretože jej kombinácia s inými, závažnejšími mutáciami v géne CF môže spôsobiť cystickú fibrózu. Ak sa zistí mutácia R117H, vykoná sa derivačný test na prítomnosť polymorfizmu 5T/7T/9T. Keď je detegovaná alela 5T, je potrebné určiť, či je na rovnakom chromozóme s R117H (t. j. v cis polohe) alebo na druhom (v trans polohe). Alela 5T v polohe „c voči R117H spôsobuje cystickú fibrózu, a ak je nositeľkou jednej z alel aj žena, choroboplodný, riziko cystickej fibrózy u dieťaťa je 25%. Zložitosť genetiky cystickej fibrózy je zrejmá pri pohľade na rozmanitosť fenotypov u homozygotov pre alelu 5T. Prítomnosť alely 5T znižuje stabilitu mRNA a je známe, že u pacientov, ktorých hladina nezmenenej mRNA je 1-3 % normy, sa cystická fibróza rozvinie v klasickej forme. Na úrovni nezmenenej mRNA, čo je viac ako 8-12 % normy, sa ochorenie neprejavuje a na stredných úrovniach sú možné rôzne možnosti, od úplná absencia prejavy ochorenia až obojstrannú apláziu chámovodu a mierna forma cystická fibróza. Treba tiež poznamenať, že aplázia vas deferens v miernych prípadoch môže byť aj jednostranná. V bežnej populácii sa alela 5T vyskytuje s frekvenciou asi 5 %, s jednostrannou apláziou vas deferens – s frekvenciou 25 % a s bilaterálnou apláziou – s frekvenciou 40 %.

Americká vysoká škola lekárskych genetikov a American College of Obstetricians and Gynecologists odporúčajú identifikovať iba 25 mutácií, ktoré majú prevalenciu aspoň 0,1 % v populácii USA, a testovanie na polymorfizmy 5T/7T/9T len ako odvodený test. V praxi však mnohé laboratóriá môžu znížiť náklady zahrnutím tohto testu do svojho hlavného programu, čo, ako je uvedené vyššie, môže viesť k obrovským ťažkostiam pri interpretácii výsledkov. Malo by sa pamätať na to, že účelom hromadného vyšetrenia je identifikovať cystickú fibrózu.

Gény, ktoré regulujú spermatogenézu

Gény pravdepodobne zodpovedné za spermatogenézu sú mapované na chromozóme Y v oblasti AZF umiestnenej v lokuse Yq11 (gén SR Y sa nachádza na krátkom ramene chromozómu Y). V smere od centroméry k distálnej časti ramena sa postupne nachádzajú oblasti AZFa, AZFb a AZFc. Oblasť AZFa obsahuje gény USP9Y a DBY, oblasť AZFb obsahuje génový komplex RBMY a oblasť /4Z/c obsahuje gén DAZ.

Niektoré z génov podieľajúcich sa na regulácii spermatogenézy sú v genóme zastúpené niekoľkými kópiami. V genóme sa podľa všetkého nachádza 4-6 kópií génu DAZ a 20-50 génov alebo pseudogénov rodiny RBMY. DBY a USP9Y sú zastúpené v genóme jednou kópiou. kvôli Vysoké číslo opakujúce sa sekvencie a rozdiely v dizajne štúdie, analýza oblastí chromozómu Y, ktoré kontrolujú spermatogenézu, je plná značných ťažkostí. Napríklad detekcia delécií v oblasti AZF sa uskutočňovala väčšinou analýzou miest na značenie DNA, krátkych sekvencií DNA so známou chromozomálnou lokalizáciou. Čím viac z nich je analyzovaných, tým vyššia je pravdepodobnosť detekcie delécií. Vo všeobecnosti sú delécie v oblasti AZF bežnejšie u neplodných mužov, ale boli hlásené aj u zdravých mužov.

Dôkazom toho, že oblasť AZF obsahuje gény regulujúce spermatogenézu, bola intragénna delécia v géne USP9Y, nazývanom tiež DFFRY (pretože je homológny so zodpovedajúcim génom Drosophila faf). Neplodný muž mal deléciu štyroch bázových párov, ktorú jeho zdravý brat nemal. Tieto pozorovania spolu s údajmi in vitro naznačujú, že mutácia v géne USP9Y zhoršuje spermatogenézu. Pri opätovnej analýze predtým publikovaných údajov výskumníci identifikovali ďalšiu jedinú deléciu v géne USP9Y, ktorá narúša spermatogenézu.

Prehľad údajov z prieskumu takmer 5 000 neplodných mužov pre mutácie v chromozóme Y ukázal, že približne 8,2 % prípadov (v porovnaní s 0,4 % u zdravých) má delécie v jednej alebo viacerých oblastiach oblasti AZF. V jednotlivých štúdiách sa miery pohybovali od 1 do 35 %. Podľa spomínaného prehľadu sú delécie najčastejšie v oblasti AZFc (60 %), nasledujú AZFb (16 %) a AZFa (5 %). Zvyšné prípady sú kombináciou delécií v niekoľkých oblastiach (najčastejšie zahŕňajúcich delécie v AZFc). Väčšina mutácií sa našla u mužov s azoospermiou (84 %) alebo ťažkou oligozoospermiou (14 %), definovanou ako počet spermií nižší ako 5 miliónov/ml. Interpretácia údajov o deléciách v oblasti AZF je mimoriadne náročná, pretože:

1. nachádzajú sa aj v neplodnom i v zdravých mužov;
2. prítomnosť klastrov DAZ a RBMY obsahujúcich niekoľko kópií génov sťažuje analýzu;
3. v rôzne štúdie skúmali sa rôzne parametre spermií;
4. súbor kontigových máp Y-chromozómu nebol úplný kvôli prítomnosti opakovaných sekvencií;
5. nebolo dostatok údajov o zdravých mužoch.

V dvojito zaslepenej štúdii so 138 mužskými pármi IVF, 100 zdravými mužmi a 107 mladými dánskymi vojenskými pracovníkmi sa vykonali hladiny pohlavných hormónov, parametre spermy a analýza oblasti AZF. Na štúdium oblasti AZF sa použilo 21 miest na značenie DNA; s normálnymi parametrami spermií a vo všetkých prípadoch, kde počet spermií presiahol 1 milión/ml, neboli nájdené žiadne delécie. V 17 % prípadov idiopatickej azoospermie alebo kryptozoospermie a v 7 % prípadov s inými typmi azoospermie a kryptozoospermie boli zistené delécie v oblasti AZFc. Je zaujímavé, že žiadny z účastníkov štúdie nemal delécie v oblastiach AZFa a AZFb. To naznačuje, že gény umiestnené v oblasti AZFc sú najdôležitejšie pre spermatogenézu. Neskôr ich bolo viac hlavné štúdium, ktorá priniesla podobné výsledky.

Ak sa zistia delécie v chromozóme Y, treba to prediskutovať s oboma budúcimi rodičmi. Hlavným rizikom pre potomkov je, že synovia môžu zdediť toto vymazanie po otcovi a byť neplodní – také prípady boli popísané. Zdá sa, že tieto delécie neovplyvňujú účinnosť IVF a mieru tehotenstva.

Syndróm fragilného X u žien s predčasným zlyhaním vaječníkov

V sporadických prípadoch predčasného zlyhania vaječníkov sa zistilo, že približne 2-3 % žien má premutáciu v géne FMR1 zodpovednú za výskyt syndrómu fragilného X; u žien s dedičnosťou predčasné zlyhanie Vo vaječníkoch frekvencia tejto premutácie dosahuje 12-15%. Krehkú oblasť na lokuse Xq28 možno detegovať karyotypizáciou buniek pestovaných v podmienkach nedostatku kyseliny listovej, ale zvyčajne sa vykonáva analýza DNA. Fragile X syndróm označuje ochorenia, ktoré sú spôsobené zvýšeným počtom trinukleotidových opakovaní: normálne obsahuje gén FMR1 menej ako 50 opakovaní sekvencie CCG, u nosičov premutácie je ich počet 50-200 a u mužov s syndróm fragilného X - viac ako 200 (úplná mutácia). Fragile X syndróm je charakterizovaný X-viazaným dominantným dedičným vzorom s neúplnou penetráciou.

Je dôležité identifikovať nositeľov premutácie, keďže nimi môžu byť aj iní členovia rodiny: môžu mať synov so syndrómom fragilného X, ktorý sa prejavuje mentálnou retardáciou, charakteristické znaky tváre a makroorchizmus.

Sekundárny hypogonadizmus a Kalmanov syndróm u mužov

Muži s Kalmanovým syndrómom sa vyznačujú anosmiou a sekundárnym hypogonadizmom; defekty tváre v strednej čiare, jednostranná agenéza obličiek a neurologické poruchy- synkinézy, okulomotorické a cerebelárne poruchy. Kalmanov syndróm je charakterizovaný X-viazaným recesívnym typom dedičnosti a je spôsobený mutáciami v géne KALI; naznačujú, že Kalmanov syndróm je spôsobený 10-15% prípadov izolovaného nedostatku gonadotropných hormónov u mužov s anosmiou. Nedávno bola objavená autozomálne dominantná forma Kalmanovho syndrómu, ktorá je spôsobená mutáciami v géne FGFR1. Pri izolovanom deficite gonadotropných hormónov bez anosmie sa najčastejšie nachádzajú mutácie v géne GnRHR (gén pre gonadoliberínový receptor). Tvoria však len 5-10% všetkých prípadov.

Porušenia a ich príčiny v abecednom poradí:

reprodukčná dysfunkcia -

Reprodukčná dysfunkcia(neplodnosť) – neschopnosť zosobášený pár k počatiu pri pravidelnom nechránenom pohlavnom styku na 1 rok (WHO).

V 75-80% prípadov sa tehotenstvo vyskytuje počas prvých 3 mesiacov pravidelnej sexuálnej aktivity mladých, zdravých manželov, to znamená, keď je vek manžela do 30 rokov a manželky - do 20 rokov. V staršej vekovej skupine (30 - 35 rokov) sa toto obdobie zvyšuje na 1 rok a po 35 rokoch - viac ako 1 rok.

Približne 35-40% neplodné páry je to spôsobené mužom, v 50% - ženou a v 15-20% je zmiešaný faktor reprodukčnej dysfunkcie.

Aké choroby spôsobujú reprodukčnú dysfunkciu:

Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov

I. Parenchymálne (sekrečné) porušenie reprodukčnej funkcie - porušenie spermatogenézy (produkcia spermií v stočených semenných kanálikoch semenníkov), ktoré sa prejavuje vo forme aspermie (absencia spermatogenéznych buniek a spermií v ejakuláte), azoospermie (neprítomnosť spermií v ejakuláte pri detekcii buniek spermatogenézy), oligozoospermia, znížená pohyblivosť, narušená štruktúra spermií:

1. Dysfunkcia semenníkov:
- kryptorchizmus, monorchizmus a hypoplázia semenníkov
- orchitída (vírusová etiológia)
- torzia semenníka
- primárny a sekundárny vrodený hypogonadizmus
- horúčka- porušenie termoregulácie v miešku (varikokéla, hydrokéla, tesné oblečenie)
- Sertoliho bunkový syndróm
- cukrovka
- nadmerný fyzický stres, psychický stres, ťažký chronické choroby, vibrácie, prehriatie organizmu (práca v horúcich obchodoch, saunovanie, horúčka), hypoxia, fyzická nečinnosť
- endogénne a exogénne toxické látky (nikotín, alkohol, drogy, chemoterapia, pracovné riziká)
- liečenie ožiarením
- mutácie: mutácia génu pre muskoscidózu ( vrodená absencia vas deferens - obštrukčná azoospermia, stanovená polymerázou reťazová reakcia; mikrodelécia chromozómu Y (zhoršená spermatogenéza rôzne stupne závažnosť poruchy karyotypu - štrukturálne chromozomálne aberácie - Klinefelterov syndróm, XYY syndróm, chromozomálne translokácie, autozomálne aneuploidie) - metóda fluorescenčnej hybridizácie (FISH) s použitím sond značených fluorochrómami na rôzne chromozómy

2. Hormonálne (endokrinné) porušenie reprodukčnej funkcie - hypogonadotropný hypogonadizmus- nedostatok luteinizačného (LH) a folikuly stimulujúceho (FSH) hormónu hypofýzy, ktoré sa podieľajú na tvorbe testosterónu a spermií:
- Patológia hypotalamu
o izolovaný nedostatok gonadotropínov (Kalmanov syndróm)
o izolovaný nedostatok luteinizačného hormónu („plodný eunuch“)
o Izolovaný nedostatok FSH
o Vrodený hypogonadotropný syndróm
- Patológia hypofýzy
o Nedostatočnosť hypofýzy (nádory, infiltračné procesy, operácie, ožarovanie)
o Hyperprolaktinémia
o Hemochromatóza
o Vplyv exogénnych hormónov (nadbytok estrogénov a androgénov, nadbytok glukokortikoidov, hyper- a hypotyreóza)

3. autoimunitné procesy - ničenie spermií vlastnými imunitnými bunkami, tvorba protilátok proti spermiám
o parotitis- "prasa"
o poranenie semenníkov
o kryptorchizmus (nezostúpené semenníky)
o operácie na orgánoch miešku
o pasívnych homosexuálov

II. Obštrukčné (vylučovacie) porušenie reprodukčnej funkcie je spravidla spojené s obojstranným, dočasným, resp. trvalé porušenie priechodnosť (upchatie, obštrukcia) vas deferens a zhoršený výstup základné prvky spermie (spermie, sekrécia prostaty, semenné vačky) cez genitálny trakt do močovej trubice:
- vrodené nevyvinutie alebo absencia vas deferens, porušenie jeho priechodnosti, chýbajúce spojenie medzi tubulom nadsemenníka vas deferens a vas deferens
- cysty v Mullerovom kanáliku prostaty
- zápalový proces v pohlavných orgánoch, komplikovaný obliteráciou vas deferens - chronická epididymitída, deferentitída, spermatokéla
retrográdna ejakulácia – aspermatizmus (nedostatok ejakulátu pri pohlavnom styku) s vrodenými alebo jazvovitými zmenami v močovej rúre na úrovni semenná tuberkulóza, striktúra jeho membránovej časti močovej trubice, poškodenie nervových centier, ktoré regulujú ejakuláciu.
- poranenia pohlavných orgánov vrátane počas chirurgické zákroky(napríklad pri oprave prietrže),
- následky vazektómie

III. Zmiešané porušenie reprodukčných funkcií (vylučovacie toxické alebo vylučovacie zápalové) je výsledkom nepriameho toxického poškodenia spermatogénneho epitelu, narušenej syntézy a metabolizmu pohlavných hormónov a priameho škodlivého účinku hnisu a bakteriálnych toxínov na spermie Biochemické vlastnosti spermií :
- zraniteľnosť spermií voči imunitný systém v dôsledku narušenia dozrievania, obalenia s ochranou pred proteínmi v príveskoch vaječníkov (epididymitída)
- zmeny v zložení sekrétu prostaty, semenných vačkov (prostatitída, vesikulitída), STI
- iné zápalové ochorenia mužského reprodukčného systému (uretritída)

IV. Iné príčiny reprodukčnej dysfunkcie
- problémy sexuálnej povahy - erektilnej dysfunkcie, poruchy ejakulácie
- anejakulácia, aspermia - psychologická, neurologická (poškodenie miecha)

V. Idiopatická reprodukčná dysfunkcia
Dôvod sa nedá určiť.

Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien
- zápalové procesy a ich následky adhezívny proces v panve a obštrukcii vajíčkovodov- tubálny peritoneálny faktor
- endometrióza
- hormonálne poruchy
- nádory maternice (myómy)
- nádory vaječníkov (cystómy)

Ktorých lekárov kontaktovať, ak dôjde k porušeniu reprodukčnej funkcie:

Všimli ste si porušenie reprodukčnej funkcie? Chcete vedieť podrobnejšie informácie alebo potrebujete obhliadku? Môžeš objednať sa k lekárovi- POLIKLINIKA eurlaboratórium vždy k vašim službám! Najlepší lekári vás budú vyšetrovať, študovať vonkajšie znaky a pomôcť identifikovať ochorenie podľa príznakov, poradiť a poskytnúť potreboval pomoc. môžete tiež zavolajte lekára domov. POLIKLINIKA eurlaboratórium otvorené pre vás 24 hodín denne.

Ako kontaktovať kliniku:
Telefón našej kliniky v Kyjeve: (+38 044) 206-20-00 (multikanál). Sekretárka kliniky vám vyberie vhodný deň a hodinu na návštevu lekára. Naše súradnice a smer sú uvedené. Pozrite sa na ňu podrobnejšie o všetkých službách kliniky.

(+38 044) 206-20-00

Ak ste v minulosti vykonali nejaký výskum, ich výsledky určite zoberte na konzultáciu s lekárom. Ak štúdie nie sú ukončené, urobíme všetko potrebné na našej klinike alebo s kolegami na iných klinikách.

Máte reprodukčnú dysfunkciu? Musíte byť veľmi opatrní na svoje celkové zdravie. Ľudia nevenujú dostatočnú pozornosť symptómy ochorenia a neuvedomujú si, že tieto choroby môžu byť život ohrozujúce. Je veľa chorôb, ktoré sa na našom tele najskôr neprejavia, no nakoniec sa ukáže, že na ich liečbu je už, žiaľ, neskoro. Každá choroba má svoje špecifické znaky, charakteristické vonkajšie prejavy – tzv symptómy ochorenia. Identifikácia symptómov je prvým krokom k diagnostike chorôb vo všeobecnosti. Ak to chcete urobiť, musíte to urobiť niekoľkokrát do roka byť vyšetrený lekárom nielen zabrániť hrozná choroba ale aj na udržanie zdravej mysle v tele a celkovom tele.

Ak chcete lekárovi položiť otázku, využite sekciu online poradne, možno tam nájdete odpovede na svoje otázky a čítate tipy na starostlivosť o seba. Ak vás zaujímajú recenzie o klinikách a lekároch, skúste nájsť potrebné informácie na. Zaregistrujte sa tiež na lekársky portál eurlaboratórium byť neustále informovaný o najnovších novinkách a aktualizáciách informácií na stránke, ktoré vám budú automaticky zasielané poštou.

Mapa symptómov slúži len na vzdelávacie účely. Nevykonávajte samoliečbu; So všetkými otázkami týkajúcimi sa definície ochorenia a spôsobu liečby sa obráťte na svojho lekára. EUROLAB nezodpovedá za následky spôsobené použitím informácií zverejnených na portáli.

Ak vás zaujímajú akékoľvek iné príznaky chorôb a typov porúch alebo máte akékoľvek ďalšie otázky a návrhy - napíšte nám, určite sa vám pokúsime pomôcť.