Reprodukčná dysfunkcia. Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien

spoločné údaje

Reprodukčný proces alebo rozmnožovanie človeka sa uskutočňuje prostredníctvom viacčlánkového systému reprodukčných orgánov, ktoré zabezpečujú schopnosť gamét oplodniť, počatie, preimplantáciu a implantáciu zygoty, vnútromaternicový vývoj embrya, embrya a plodu, reprodukčná funkcia ženy, ako aj príprava organizmu novorodenca na splnenie nových podmienok existencie v prostredí.vonkajšie prostredie.

Ontogenéza reprodukčných orgánov je komponent genetický program pre celkový rozvoj organizmu, zameraný na zabezpečenie optimálnych podmienok pre reprodukciu potomstva, počnúc tvorbou pohlavných žliaz a nimi produkovaných gamét, ich oplodnením a končiac narodením zdravého dieťaťa.

V súčasnosti je identifikovaná spoločná génová sieť, ktorá je zodpovedná za ontogenézu a tvorbu orgánov reprodukčného systému. Zahŕňa: 1200 génov zapojených do vývoja maternice, 1200 génov prostaty, 1200 testikulárnych génov, 500 ovariálnych génov a 39 génov, ktoré riadia diferenciáciu zárodočných buniek. Medzi nimi boli identifikované gény, ktoré určujú smer diferenciácie bipotenciálnych buniek buď podľa mužského alebo ženského typu.

Všetky odkazy reprodukčný proces sú mimoriadne citlivé na negatívny vplyv environmentálnych faktorov, čo vedie k reprodukčnej dysfunkcii, mužskej a ženskej neplodnosti, výskytu genetických a negenetických ochorení.

ONTOGENÉZA ORGÁNOV REPRODUKČNEJ SÚSTAVY

Skorá ontogenéza

Ontogenéza reprodukčných orgánov začína objavením sa primárnych zárodočných buniek alebo gonocytov, ktoré sú už detegované na

štádiu dvojtýždňového embrya. Gonocyty migrujú z oblasti črevného ektodermu cez endoderm žĺtkového vaku do oblasti rudimentov pohlavných žliaz alebo genitálnych záhybov, kde sa delia mitózou a vytvárajú zásobu budúcich zárodočných buniek (až 32 dni embryogenézy). Chronológia a dynamika ďalšej diferenciácie gonocytov závisí od pohlavia vyvíjajúceho sa organizmu, pričom ontogenéza pohlavných žliaz je spojená s ontogenézou orgánov močového systému a nadobličiek, ktoré spolu tvoria pohlavie.

Na samom začiatku ontogenézy sa u trojtýždňového embrya v oblasti nefrogénneho povrazca (derivát intermediárneho mezodermu) nachádza rudiment tubulov primárnej obličky (pronephros) resp. pronephros. Po 3-4 týždňoch vývoja, kaudálne k tubulom pronephros (oblasť nefrotómu), rudiment primárnej obličky alebo mezonefros. Do konca 4 týždňov sa na ventrálnej strane mezonefrosu začnú vytvárať základy gonád, ktoré sa vyvíjajú z mezotelu a predstavujú indiferentné (bipotenciálne) bunkové formácie a pronefrotické tubuly (dukty) sú spojené s tubulmi mesonefros, ktoré sú tzv vlčie kanály. Zasa paramezonefrické, príp müllerovské kanály sú tvorené z úsekov intermediárneho mezodermu, ktoré sú izolované pod vplyvom vlčieho kanálika.

Na distálnom konci každého z dvoch vlčích kanálikov, v zóne ich vstupu do kloaky, sa vytvárajú výrastky vo forme rudimentov močovodov. Po 6-8 týždňoch vývoja vyklíčia do intermediárneho mezodermu a vytvoria tubuly. metanefros- ide o sekundárnu alebo konečnú (definitívnu) obličku, ktorú tvoria bunky pochádzajúce zo zadných častí vlčích kanálov a nefrogénneho tkaniva zadného mezonefrosu.

Uvažujme teraz o ontogenéze ľudského biologického pohlavia.

Formovanie mužského pohlavia

Tvorba mužského pohlavia začína v 5.-6. týždni vývoja embrya premenou vlčích kanálikov a končí v 5. mesiaci vývoja plodu.

Po 6-8 týždňoch vývoja embrya z derivátov zadných častí vlčích kanálov a nefrogénneho tkaniva zadnej časti mezonefrosu rastie mezenchým pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru) , ktorý sa štiepi, spája sa s tubulmi primárnej obličky, ktorá prúdi do jej potrubia a dáva

začiatok semenných trubíc semenníkov. Vylučovacie cesty sa vytvárajú z vlčích kanálikov. Stredná časť vlčích kanálikov sa predlžuje a premieňa na eferentné kanály a zo spodnej časti sa vytvárajú semenné vačky. Horná časť kanálika primárnej obličky sa stáva príveskom semenníka (epididymis) a spodná časť kanála sa stáva eferentným kanálom. Potom sú Müllerove vývody redukované (atrofované) a zostávajú z nich iba horné konce (žmurkanie hydatídy) a dolné konce (mužská maternica). Ten sa nachádza v hrúbke prostaty (prostata) na sútoku vas deferens do močovej trubice. Prostata, semenníky a Cooperove (bulbouretrálne) žľazy sa vyvíjajú z epitelu steny urogenitálny sínus(močová trubica) vplyvom testosterónu, ktorého hladina v krvi 3-5-mesačného plodu dosahuje hladinu v krvi zrelého muža, čo zabezpečuje maskulinizáciu pohlavných orgánov.

Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov a tubulov horného mezonefru vyvíjajú štruktúry vnútorných mužských pohlavných orgánov a vplyvom dihydrotestosterónu (derivát testosterónu) vznikajú vonkajšie mužské pohlavné orgány. Z mezenchýmu sa vyvíjajú svalové a väzivové elementy prostaty a lúmeny prostaty sa tvoria po narodení v r. puberta. Penis je vytvorený z rudimentu hlavy penisu v genitálnom tuberkule. Pohlavné záhyby zároveň zrastú a tvoria kožnú časť mieška, do ktorej cez inguinálny kanál prerastajú výbežky pobrušnice, do ktorej sa potom premiestňujú semenníky. Posun semenníkov do panvy na miesto budúcich inguinálnych kanálov začína u 12-týždňového embrya. Závisí od pôsobenia androgénov a choriového hormónu a vzniká v dôsledku posunu anatomických štruktúr. Semenníky prechádzajú cez inguinálne kanály a dostávajú sa do miešku až po 7-8 mesiacoch vývoja. V prípade oneskoreného spúšťania semenníkov do mieška (z rôznych dôvodov, vrátane genetických), vzniká jednostranný alebo obojstranný kryptorchizmus.

Formovanie samice

K tvorbe ženského pohlavia dochádza za účasti Mullerových kanálikov, z ktorých sa počas 4-5 týždňov vývoja tvoria základy vnútorných ženských pohlavných orgánov: maternica, vajíčkovody,

horné dve tretiny vagíny. K kanalizácii vagíny, tvorbe dutiny, tela a krčka maternice dochádza len u 4-5-mesačného plodu vývojom mezenchýmu zo spodiny tela primárnej obličky, čo prispieva k deštrukcii voľnej konce pohlavných šnúr.

Dreň vaječníkov sa tvorí zo zvyškov tela primárnej obličky a z genitálneho hrebeňa (rudiment epitelu) pokračuje vrastanie pohlavných povrazcov do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. V dôsledku ďalšieho klíčenia sa tieto šnúry rozdelia na primordiálne folikuly, z ktorých každý pozostáva z gonocytu obklopeného vrstvou folikulárneho epitelu - to je rezerva pre tvorbu budúcich zrelých oocytov (asi 2 tisíc) počas ovulácie. Zarastené pohlavné šnúry pokračujú aj po narodení dievčatka (do konca prvého roku života), no nové primordiálne folikuly sa už netvoria.

Na konci prvého roku života mezenchým oddeľuje začiatok pohlavných povrazcov od pohlavných hrbolčekov a táto vrstva tvorí väzivovú (bielkovinovú) membránu vaječníka, na ktorej zostávajú zvyšky pohlavných hrbolčekov. vo forme neaktívneho rudimentárneho epitelu.

Úrovne pohlavnej diferenciácie a ich porušovanie

Pohlavie človeka úzko súvisí s charakteristikami ontogenézy a reprodukcie. Existuje 8 úrovní pohlavnej diferenciácie:

Genetické pohlavie (molekulárne a chromozomálne), alebo pohlavie na úrovni génov a chromozómov;

Gametické pohlavie alebo morfogenetická štruktúra mužských a ženských gamét;

Gonadálne pohlavie alebo morfogenetická štruktúra semenníkov a vaječníkov;

Hormonálny sex alebo rovnováha mužských alebo ženských pohlavných hormónov v tele;

Somatické (morfologické) pohlavie alebo antropometrické a morfologické údaje o genitáliách a sekundárnych pohlavných znakoch;

Mentálne pohlavie alebo duševné a sexuálne sebaurčenie jednotlivca;

Sociálny rod, alebo vymedzenie úlohy jednotlivca v rodine a spoločnosti;

Civilné pohlavie alebo pohlavie registrované v čase vydania pasu. Nazýva sa aj rodičovské pohlavie.

Pri zhode všetkých úrovní pohlavnej diferenciácie a normalizácie všetkých častí reprodukčného procesu sa človek vyvíja s normálnym biologickým mužským alebo ženským pohlavím, normálnou sexuálnou a generatívnou potenciou, sexuálnym sebauvedomením, psychosexuálnou orientáciou a správaním.

Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí je znázornená na obr. 56.

Za začiatok pohlavnej diferenciácie by sa malo považovať 5 týždňov embryogenézy, keď sa rastom mezenchýmu formuje genitálny tuberkul, ktorý môže predstavovať buď rudiment žaluďa penisu alebo rudiment klitorisu - to závisí od formovania budúcnosti biologického pohlavia. Približne od tejto doby sa genitálne záhyby premenia buď na miešok alebo pysky ohanbia. V druhom prípade sa primárny genitálny otvor otvára medzi genitálnym tuberkulom a genitálnymi záhybmi. Akákoľvek úroveň pohlavnej diferenciácie je úzko spojená s tvorbou normálnej reprodukčnej funkcie a jej porúch, sprevádzaných úplnou alebo neúplnou neplodnosťou.

genetický sex

Úroveň génov

Génová úroveň pohlavnej diferenciácie je charakterizovaná expresiou génov, ktoré určujú smer sexuálnej diferenciácie bipotenciálnych bunkových formácií (pozri vyššie) buď podľa mužského alebo ženského typu. Hovoríme o celej génovej sieti, vrátane génov umiestnených na gonozómoch aj na autozómoch.

Ku koncu roka 2001 bolo ku génom, ktoré riadia ontogenézu reprodukčných orgánov a diferenciáciu zárodočných buniek, priradených 39 génov (Chernykh V.B., Kurilo L.F., 2001). Zdá sa, že teraz je ich ešte viac. Uvažujme o najdôležitejších z nich.

Centrálne miesto v sieti genetickej kontroly diferenciácie mužského pohlavia má nepochybne gén SRY. Tento jednokópiový gén bez intrónov sa nachádza na distálnom krátkom ramene chromozómu Y (Yp11.31-32). Produkuje testikulárny determinačný faktor (TDF), ktorý sa nachádza aj u XX mužov a XY žien.

Ryža. 56. Schéma vzťahov medzi rôznymi úrovňami pohlavnej diferenciácie u ľudí (podľa Chernykh V.B. a Kurilo L.F., 2001). Gény zapojené do gonadálnej diferenciácie a ontogenézy pohlavných orgánov: SRY, SOX9, DAX1, WT1, SF1, GATA4, DHH, DHT. Hormóny a hormonálne receptory: FSH (folikuly stimulujúci hormón), LH (luteinizačný hormón), AMH (antimulleriánsky hormón), AMHR (gén pre receptor AMHR), T, AR (gén pre androgénny receptor), GnRH (gén hormónu uvoľňujúceho gonadotropín ), GnRH-R (gén receptora GnRH), LH-R (gén receptora LH), FSH-R (gén receptora FSH). Značky: „-“ a „+“ označujú neprítomnosť a prítomnosť účinku

Spočiatku sa aktivácia génu SRY vyskytuje v Sertoliho bunkách, ktoré produkujú anti-mullerovský hormón, ktorý pôsobí na citlivé Leydigove bunky, čo vyvoláva vývoj semenných kanálikov a regresiu Müllerových kanálikov vo vznikajúcom mužskom tele. Tento gén má veľký počet bodových mutácií spojených s gonadálnou dysgenézou a/alebo inverziou pohlavia.

Gén SRY sa môže deletovať najmä na chromozóme Y a počas konjugácie chromozómov v profáze prvého meiotického delenia sa môže translokovať na chromozóm X alebo akýkoľvek autozóm, čo tiež vedie ku gonádovej dysgenéze a/alebo sexuálnej inverzii.

V druhom prípade sa vyvíja telo XY-ženy, ktorá má pruhovité pohlavné žľazy so ženskými vonkajšími genitáliami a feminizáciou postavy (pozri nižšie).

Súčasne tvorba XX-mužského organizmu, charakterizovaného mužským fenotypom so ženským karyotypom, je pravdepodobne syndróm de la Chapelle (pozri nižšie). Translokácia génu SRY na chromozóm X počas meiózy u mužov sa vyskytuje s frekvenciou 2 % a je sprevádzaná závažným narušením spermatogenézy.

V posledných rokoch sa zistilo, že na procese sexuálnej diferenciácie mužského typu sa podieľa množstvo génov nachádzajúcich sa mimo zóny lokusu SRY (je ich niekoľko desiatok). Napríklad normálna spermatogenéza vyžaduje nielen prítomnosť mužských diferencovaných pohlavných žliaz, ale aj expresiu gény, ktoré riadia vývoj zárodočných buniek. Tieto gény zahŕňajú gén pre faktor azoospermie AZF (Yq11), ktorého mikrodelécie spôsobujú poruchy spermatogenézy; u nich je zaznamenaný takmer normálny počet spermií a oligozoospermia. Dôležitú úlohu majú gény umiestnené na X chromozóme a autozómoch.

V prípade lokalizácie na X chromozóme ide o gén DAX1. Nachádza sa na Xp21.2-21.3, takzvanom dávkovo citlivom sexuálnom inverznom lokuse (DDS). Predpokladá sa, že tento gén je normálne exprimovaný u mužov a podieľa sa na riadení vývoja ich semenníkov a nadobličiek, čo môže viesť k adrenogenitálnemu syndrómu (AGS). Napríklad sa zistilo, že duplikácia DDS je spojená s obrátením pohlavia u XY jedincov a jej strata je spojená s mužským fenotypom a X-viazanou vrodenou nedostatočnosťou nadobličiek. Celkovo boli v géne DAX1 identifikované tri typy mutácií: veľké delécie, jednonukleotidové delécie a substitúcie báz. Všetky vedú k hypoplázii kôry nadobličiek a hypoplázii semenníkov v dôsledku zhoršenej diferenciácie.

renovácia steroidogénnych buniek počas ontogenézy nadobličiek a pohlavných žliaz, ktorá sa prejavuje AGS resp. hypogonadotropný hypogonadizmus v dôsledku nedostatku glukokortikoidov, mineralokortikoidov a testosterónu. U takýchto pacientov sa pozoruje závažné porušenie spermatogenézy (až do jej úplného blokovania) a dysplázia bunkovej štruktúry semenníkov. A hoci sa u pacientov vyvinú sekundárne sexuálne charakteristiky, kryptorchizmus sa často pozoruje v dôsledku nedostatku testosterónu počas migrácie semenníkov do miešku.

Ďalším príkladom génovej lokalizácie na chromozóme X je gén SOX3, ktorý patrí do rodiny SOX a patrí medzi gény raného vývoja (pozri kapitolu 12).

V prípade génovej lokalizácie na autozómoch ide v prvom rade o gén SOX9, ktorý súvisí s génom SRY a obsahuje HMG box. Gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 17 (17q24-q25). Jeho mutácie spôsobujú kampomelickú dyspláziu, ktorá sa prejavuje mnohopočetnými anomáliami kostry a vnútorných orgánov. Okrem toho mutácie v géne SOX9 vedú k inverzii pohlavia XY (pacienti so ženským fenotypom a mužským karyotypom). U takýchto pacientov sú vonkajšie pohlavné orgány vyvinuté podľa ženského typu alebo majú dvojitú štruktúru a ich dysgenetické pohlavné žľazy môžu obsahovať jednotlivé zárodočné bunky, ale častejšie sú reprezentované pruhovými štruktúrami (vláknami).

Nasledujúce gény sú skupinou génov, ktoré regulujú transkripciu počas bunkovej diferenciácie a podieľajú sa na gonadálnej ontogenéze. Medzi nimi sú gény WT1, LIM1, SF1 a GATA4. Okrem toho sa prvé 2 gény podieľajú na primárnom a druhé dva gény na sekundárnom určovaní pohlavia.

Primárne určenie pohlavných žliaz podľa pohlavia začína vo veku 6 týždňov embrya a sekundárna diferenciácia je spôsobená hormónmi, ktoré produkujú semenníky a vaječníky.

Poďme sa pozrieť na niektoré z týchto génov. Najmä gén WT1, lokalizovaný na krátkom ramene chromozómu 11 (11p13) a spojený s Wilmsovým nádorom. Jeho expresia sa nachádza v intermediárnom mezoderme, diferencujúcom mezenchýme metanefros a gonádach. Ukázala sa úloha tohto génu ako aktivátora, koaktivátora, prípadne aj represora transkripcie, ktorý je nevyhnutný už v štádiu bipotenciálnych buniek (pred štádiom aktivácie génu SRY).

Predpokladá sa, že gén WT1 je zodpovedný za vývoj pudendálneho tuberkulu a reguluje výstup buniek z coelomického epitelu, ktorý vedie k vzniku Sertoliho buniek.

Tiež sa verí, že mutácie v géne WT1 môžu spôsobiť sexuálnu inverziu, keď je nedostatok regulačných faktorov zapojených do sexuálnej diferenciácie. Tieto mutácie sú často spojené so syndrómami charakterizovanými autozomálnou dominantnou dedičnosťou, vrátane WAGR syndrómu, Denisovho-Drashovho syndrómu a Frazierovho syndrómu.

Napríklad syndróm WAGR je spôsobený deléciou génu WT1 a je sprevádzaný Wilmsovým nádorom, anirídiou, vrodenými malformáciami urogenitálneho systému, mentálnou retardáciou, gonádovou dysgenézou a predispozíciou ku gonadoblastómom.

Denis-Drashov syndróm je spôsobený missense mutáciou v géne WT1 a len niekedy sa kombinuje s Wilmsovým nádorom, ale takmer vždy je charakterizovaný skorým prejavom ťažkej nefropatie so stratou bielkovín a narušeným sexuálnym vývojom.

Frazierov syndróm je spôsobený mutáciou v zostrihovom donorovom mieste exónu 9 génu WT1 a prejavuje sa gonádovou dysgenézou (ženský fenotyp s mužským karyotypom), neskorým nástupom nefropatie a fokálnou sklerózou glomerulov obličiek.

Zoberme si tiež gén SF1 lokalizovaný na chromozóme 9 a pôsobiaci ako aktivátor (receptor) transkripcie génov zapojených do biosyntézy steroidných hormónov. Produkt tohto génu aktivuje syntézu testosterónu v Leydigových bunkách a reguluje expresiu enzýmov, ktoré riadia biosyntézu steroidných hormónov v nadobličkách. Okrem toho gén SF1 reguluje expresiu génu DAX1, v ktorom sa miesto SF1 nachádza v promótore. Predpokladá sa, že počas morfogenézy vaječníkov gén DAX1 bráni transkripcii génu SOX9 prostredníctvom represie transkripcie génu SF1. Nakoniec, gén CFTR, známy ako gén cystickej fibrózy, sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Tento gén sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 7 (7q31) a kóduje proteín zodpovedný za transmembránový transport chloridových iónov. Zváženie tohto génu je vhodné, pretože muži nesúci mutantnú alelu génu CFTR majú často bilaterálnu absenciu vas deferens a anomálie nadsemenníka, čo vedie k obštrukčnej azoospermii.

Chromozomálna úroveň

Ako viete, vajíčko nesie vždy jeden chromozóm X, zatiaľ čo spermie nesie buď jeden chromozóm X alebo jeden chromozóm Y (ich pomer je približne rovnaký). Ak je vajíčko oplodnené

je ukradnutý spermiou s chromozómom X, potom sa v budúcom organizme vytvorí ženské pohlavie (karyotyp: 46, XX; obsahuje dva rovnaké gonozómy). Ak je vajíčko oplodnené spermiou s chromozómom Y, potom sa vytvorí mužské pohlavie (karyotyp: 46,XY; obsahuje dva rôzne gonozómy).

Tvorba mužského pohlavia teda normálne závisí od prítomnosti jedného X- a jedného Y-chromozómu v chromozómovej sade. Pri diferenciácii pohlaví zohráva rozhodujúcu úlohu chromozóm Y. Ak chýba, diferenciácia pohlavia nasleduje ženský typ bez ohľadu na počet X chromozómov. V súčasnosti bolo na chromozóme Y identifikovaných 92 génov. Okrem génov, ktoré tvoria mužské pohlavie, sú na dlhom ramene tohto chromozómu lokalizované:

GBY (genadoblastómový gén) alebo nádor iniciujúci onkogén v dysgenetických pohlavných žľazách vyvíjajúcich sa v mozaikových formách s karyotypom 45,X/46,XY u jedincov s mužským a ženským fenotypom;

GCY (lokus kontroly rastu) lokalizovaný proximálne k časti Yq11; jeho strata alebo porušenie sekvencií spôsobuje nízky vzrast;

SHOX (lokus pseudoautozomálnej oblasti I) zapojený do kontroly rastu;

proteínový gén bunkové membrány alebo H-Y-antigén histokompatibility, ktorý sa predtým mylne považoval za hlavný faktor pri určovaní pohlavia.

Teraz zvážte porušenia genetického pohlavia na chromozomálnej úrovni. Takéto poruchy sú zvyčajne spojené s nesprávnou segregáciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, ako aj s chromozomálnymi a genómovými mutáciami, v dôsledku čoho namiesto dvoch identických alebo dvoch rôznych gonozómov a autozómov môžu existovať:

Numerické chromozómové anomálie, pri ktorých sa v karyotype deteguje jeden alebo viac ďalších gonozómov alebo autozómov, absencia jedného z dvoch gonozómov alebo ich mozaikové varianty. Príklady takýchto porúch zahŕňajú: Klinefelterove syndrómy - polyzómia na chromozóme X u mužov (47, XXY), polyzómia na chromozóme Y u mužov (47, XYY), syndróm triplo-X (polyzómia na chromozóme X u žien (47, XXX ), Shereshevsky-Turnerov syndróm (monozómia na chromozóme X u žien, 45, X0), mozaikové prípady aneuploidie na gonozómoch; marker

Alebo minichromozómy pochádzajúce z jedného z gonozómov (jeho deriváty), ako aj autozomálne trizómové syndrómy, vrátane Downovho syndrómu (47, XX, +21), Patauovho syndrómu (47, XY, +13) a Edwardsovho syndrómu (47, XX, +18)). Štrukturálne anomálie chromozómov, pri ktorých sa v karyotype deteguje časť jedného gonozómu alebo autozómu, ktorý je definovaný ako mikro- a makrodelécie chromozómov (strata jednotlivých génov, resp. celých úsekov). Mikrodelécie zahŕňajú: deléciu dlhého ramena chromozómu Y (lokus Yq11) a súvisiacu stratu lokusu AZF alebo faktora azoospermie, ako aj deléciu génu SRY, čo vedie k poruche spermatogenézy, gonádovej diferenciácii a inverzii pohlavia XY. Najmä lokus AZF obsahuje množstvo génov a génových rodín zodpovedných za určité štádiá spermatogenézy a plodnosti u mužov. V lokuse sú tri aktívne podoblasti: a, b a c. Lokus je prítomný vo všetkých bunkách okrem erytrocytov. Lokus je však aktívny iba v Sertoliho bunkách.

Predpokladá sa, že rýchlosť mutácie lokusu AZF je 10-krát vyššia ako rýchlosť mutácie v autozómoch. Príčinou mužskej neplodnosti je vysoké riziko prenos na synov delécií Y ovplyvňujúcich tento lokus. V posledných rokoch sa štúdium lokusu stalo povinným pravidlom pri oplodnení in vitro (IVF), ako aj u mužov s počtom spermií nižším ako 5 miliónov / ml (azoospermia a ťažká oligospermia).

Makrodelecie zahŕňajú: de la Chapelleov syndróm (46, XX-muž), Wolff-Hirschhornov syndróm (46, XX, 4p-), syndróm mačacieho plaču (46, XY, 5p-), syndróm čiastočnej monozómie chromozómu 9 ( 46, XX, 9p-). Napríklad syndróm de la Chapelle je hypogonadizmus s mužským fenotypom, mužskou psychosociálnou orientáciou a ženským genotypom. Klinicky je podobný Klinefelterovmu syndrómu, kombinovaný s hypopláziou semenníkov, azoospermiou, hypospádiou (nedostatok testosterónu v dôsledku vnútromaternicovej nedostatočnosti jeho syntézy Leydigovými bunkami), stredne ťažkou gynekomastiou, očnými príznakmi, poruchou vedenia srdcového vzruchu a retardáciou rastu. Patogenetické mechanizmy úzko súvisia s mechanizmami skutočného hermafroditizmu (pozri nižšie). Obe patológie sa vyvíjajú sporadicky, často v tých istých rodinách; väčšina prípadov SRY je negatívnych.

Okrem mikro- a makrodelécií sa rozlišujú peri- a paracentrické inverzie (úsek chromozómu sa otočí o 180° vo vnútri chromozómu s postihnutím centroméry alebo vnútri ramena bez zapojenia centroméry). Podľa najnovšej nomenklatúry chromozómov sa inverzia označuje symbolom Ph. Pacienti s neplodnosťou a potratom majú často mozaikovú spermatogenézu a oligospermiu spojenú s inverziami nasledujúcich chromozómov:

chromozóm 1; často pozorované Ph 1p34q23, čo spôsobuje úplný blok spermatogenézy; menej často sa zistí Ph 1p32q42, čo vedie k zablokovaniu spermatogenézy v štádiu pachyténu;

Chromozómy 3, 6, 7, 9, 13, 20 a 21.

Medzi chromozómami všetkých klasifikovaných skupín dochádza k recipročným a nerecipročným translokáciám (vzájomná rovnaká a nerovnaká výmena medzi nehomologickými chromozómami). Príkladom recipročnej translokácie je Y-autozomálna translokácia sprevádzaná porušením pohlavnej diferenciácie, reprodukcie a neplodnosti u mužov v dôsledku aplázie spermatogénneho epitelu, inhibície alebo blokovania spermatogenézy. Ďalším príkladom sú zriedkavé translokácie medzi gonozómami X-Y, Y-Y. Fenotyp u takýchto pacientov môže byť ženský, mužský alebo duálny. U mužov s translokáciou Y-Y sa pozoruje oligo- alebo azoospermia v dôsledku čiastočného alebo úplného zablokovania spermatogenézy v štádiu tvorby spermatocytov I.

Špeciálnou triedou sú translokácie Robertsonovho typu medzi akrocentrickými chromozómami. Vyskytujú sa častejšie u mužov s poruchou spermatogenézy a/alebo neplodnosti ako recipročné translokácie. Napríklad Robertsonova translokácia medzi chromozómami 13 a 14 vedie buď k úplnej absencii spermatogónií v semenných tubuloch, alebo k menším zmenám v ich epiteli. V druhom prípade si muži dokážu udržať plodnosť, aj keď najčastejšie majú blokádu spermatogenézy v štádiu spermatocytov. Trieda translokácií zahŕňa aj polycentrické alebo dicentrické chromozómy (s dvoma centromérami) a kruhové chromozómy (centrické kruhy). Prvé vznikajú v dôsledku výmeny dvoch centrických fragmentov homológnych chromozómov, zisťujú sa u pacientov s poruchou reprodukcie. Posledne menované sú štruktúry uzavreté do kruhu s postihnutím centroméry. Ich tvorba je spojená s poškodením oboch ramien chromozómu, v dôsledku čoho sú voľné konce jeho fragmentu,

sex gamét

Aby sme ilustrovali možné príčiny a mechanizmy porúch na úrovni pohlavnej diferenciácie gamét, uvažujme na základe údajov z elektrónovej mikroskopie o procese tvorby gamét počas normálnej meiózy. Na obr. Obrázok 57 ukazuje model synaptonemálneho komplexu (SC), ktorý odráža postupnosť udalostí počas synapsie a desynapsie chromozómov zapojených do kríženia.

V počiatočnom štádiu prvého delenia meiózy, zodpovedajúcej koncu interfázy (štádium proleptoténu), sú homológne rodičovské chromozómy dekondenzované a sú v nich viditeľné axiálne prvky, ktoré sa začínajú vytvárať. Každý z týchto dvoch prvkov obsahuje dve sesterské chromatidy (v tomto poradí 1 a 2, ako aj 3 a 4). V tomto a ďalšom (druhom) štádiu - leptoténe - dochádza k priamej tvorbe axiálnych prvkov homológnych chromozómov (sú viditeľné chromatínové slučky). Začiatok tretieho štádia - zygotén - je charakterizovaný prípravou na zostavenie centrálneho prvku SC a na konci zygoténu, synapsie resp. konjugácia(prilepiť sa

Ryža. 57. Model synaptonemálneho komplexu (podľa Prestona D., 2000). Čísla 1, 2 a 3, 4 označujú sesterské chromatidy homológnych chromozómov. Ďalšie vysvetlenia sú uvedené v texte.

dĺžka) dvoch laterálnych prvkov SC, ktoré spoločne tvoria centrálny prvok, alebo bivalent, vrátane štyroch chromatidov.

Počas prechodu zygoténom sú homológne chromozómy orientované svojimi telomerickými koncami k jednému z pólov jadra. Tvorba centrálneho elementu SC je úplne dokončená v ďalšom (štvrtom) štádiu - pachyténe, keď sa v dôsledku procesu konjugácie vytvorí haploidný počet sexuálnych bivalentov. Každý bivalent má štyri chromatidy – ide o takzvanú chromomérnu štruktúru. Počnúc štádiom pachyténu sa pohlavný bivalent postupne presúva na perifériu bunkového jadra, kde sa premieňa na husté sexuálne telo. V prípade mužskej meiózy to bude spermia prvého rádu. V ďalšej (piatej) etape - diploténe - sa dokončuje synapsia homológnych chromozómov a dochádza k ich desynapse alebo vzájomnému odpudzovaniu. Zároveň sa SC postupne redukuje a zachováva sa len v oblastiach alebo zónach chiazmy, v ktorých priamo nastáva crossover alebo rekombinačná výmena dedičného materiálu medzi chromatidami (pozri kapitolu 5). Takéto zóny sa nazývajú rekombinačné uzly.

Chiazma je teda úsek chromozómu, v ktorom sa dve zo štyroch chromatíd sexuálneho bivalentu prekrížia. Práve chiazmata udržujú homológne chromozómy v jednom páre a zabezpečujú divergenciu homológov k rôznym pólom v anafáze I. Odpudzovanie, ku ktorému dochádza v diploténe, pokračuje v ďalšom (šiestom) štádiu - diakinéze, kedy sa axiálne elementy modifikujú separáciou osí chromatíd. Diakinéza končí kondenzáciou chromozómov a deštrukciou jadrovej membrány, čo zodpovedá prechodu buniek do metafázy I.

Na obr. 58 ukazuje schematické znázornenie axiálnych prvkov alebo dvoch bočných (oválnych) prameňov - tyčí centrálneho priestoru SC s vytvorením tenkých priečnych čiar medzi nimi. V centrálnom priestore SC medzi laterálnymi tyčinkami je viditeľná hustá zóna superpozície priečnych línií a sú viditeľné chromatínové slučky vybiehajúce z laterálnych tyčiniek. Ľahšia elipsa v centrálnom priestore SC je rekombinačným uzlom. V priebehu ďalšej meiózy (napríklad mužskej) na začiatku anafázy II sa štyri chromatidy rozchádzajú, tvoria univalenty v samostatných gonozómoch X a Y, a tak sa z každej deliacej sa bunky vytvoria štyri sesterské bunky alebo spermatidy. Každá spermatída má haploidnú sadu

chromozómy (redukované na polovicu) a obsahuje rekombinovaný genetický materiál.

V období puberty mužského tela vstupujú spermatidy do spermatogenézy a vďaka sérii morfofyziologických premien sa menia na funkčne aktívne spermie.

Gametické pohlavné poruchy sú buď dôsledkom narušenej genetickej kontroly migrácie primárnych zárodočných buniek (PPC) do analáže pohlavných žliaz, čo vedie k zníženiu počtu alebo dokonca úplnej absencii Sertoliho buniek (Sertoliho bunkový syndróm), alebo výsledok výskytu meiotických mutácií, ktoré spôsobujú porušenie konjugácie homológnych chromozómov v zygotene.

Poruchy pohlavia gamét sú spravidla spôsobené chromozómovými anomáliami v samotných gamétach, čo sa napríklad v prípade mužskej meiózy prejavuje oligo-, azoospermiou a teratozoospermiou, čo nepriaznivo ovplyvňuje mužskú reprodukčnú schopnosť.

Ukázalo sa, že chromozómové anomálie v gamétach vedú k ich eliminácii, smrti zygoty, embrya, plodu a novorodenca, spôsobujú absolútnu a relatívnu mužskú a ženskú neplodnosť, sú príčinou spontánnych potratov, potratov, mŕtvo narodených detí, pôrodov detí s malformáciami a skorá detská úmrtnosť.

Gonadálny sex

Diferenciácia gonadálneho pohlavia zahŕňa vytvorenie morfogenetickej štruktúry pohlavných žliaz v tele: buď semenníkov alebo vaječníkov (pozri obr. 54 vyššie).

Pri zmenách gonadálneho pohlavia spôsobených pôsobením genetických a environmentálnych faktorov sú hlavné poruchy:

Ryža. 58. Schematické znázornenie centrálneho priestoru synaptonemálneho komplexu (podľa Sorokina T.M., 2006)

nesia alebo gonadálna dysgenéza (vrátane zmiešaného typu) a skutočný hermafroditizmus. reprodukčný systém oboch pohlaví sa vyvíja na začiatku vnútromaternicovej ontogenézy podľa jednotného plánu súbežne s vývojom vylučovacej sústavy a nadobličiek – tzv. indiferentné štádium. K prvému uloženiu reprodukčného systému vo forme coelomického epitelu dochádza v embryu na povrchu primárnej obličky - tela vlka. Potom prichádza štádium gonoblastov (epitel genitálnych hrebeňov), z ktorých sa vyvíjajú gonocyty. Sú obklopené folikulárnymi epiteliálnymi bunkami, ktoré poskytujú trofizmus.

V stróme primárnej obličky z genitálnych záhybov idú vlákna pozostávajúce z gonocytov a folikulárnych buniek a súčasne z tela primárnej obličky do kloaky ide Mullerov (paramezonefrický) kanál. Ďalej nasleduje oddelený vývoj mužských a ženských pohlavných žliaz. Deje sa nasledovné.

ALE. Mužské pohlavie. Mezenchým rastie pozdĺž horného okraja primárnej obličky a vytvára pohlavnú šnúru (šnúru), ktorá sa štiepi, spája sa s tubulmi primárnej obličky, ktoré prúdia do jej kanálika, a dáva vznik semenným kanálikom semenníkov. V tomto prípade sa eferentné tubuly tvoria z renálnych tubulov. V budúcnosti sa horná časť kanálika primárnej obličky stane príveskom semenníka a spodná časť sa zmení na vas deferens. Semenníky a prostata sa vyvíjajú zo steny urogenitálneho sínusu.

Pôsobenie hormónov mužských pohlavných žliaz (androgénov) závisí od pôsobenia hormónov prednej hypofýzy. Produkciu androgénov zabezpečuje spoločná sekrécia intersticiálnych buniek semenníkov, spermatogénneho epitelu a podporných buniek.

Prostata je žľazovo-svalový orgán pozostávajúci z dvoch bočných lalokov a isthmu (stredný lalok). V prostate je asi 30-50 žliaz, ich tajomstvo sa uvoľňuje do vas deferens v čase ejakulácie. K produktom vylučovaným semennými mechúrikmi a prostatou (primárne spermie) sa pri pohybe vas deferens a močovou rúrou pridávajú mukoidné a podobné produkty bulbouretrálnych žliaz alebo cooperových buniek (v hornej časti močovej trubice). Všetky tieto produkty sa zmiešajú a vychádzajú vo forme definitívnych spermií - tekutiny s mierne zásaditou reakciou, v ktorej sa spermie nachádzajú a obsahujú látky potrebné pre ich fungovanie: fruktózu, kyselinu citrónovú,

zinok, vápnik, ergotonín, množstvo enzýmov (proteinázy, glukozidázy a fosfatázy).

B.Žena. Mezenchým sa vyvíja v spodnej časti tela primárnej obličky, čo vedie k deštrukcii voľných koncov pohlavných šnúr. V tomto prípade kanál primárnej obličky atrofuje a Mullerov kanál sa naopak diferencuje. Jeho horné časti sa stávajú maternicovými (vajcovodmi), ktorých konce sa otvárajú vo forme lievikov a pokrývajú vaječníky. Spodné časti Müllerových kanálikov sa spájajú a vedú k vzniku maternice a vagíny.

Zvyšky tela primárnej obličky sa stávajú mozgovou časťou vaječníkov a z genitálneho hrebeňa (rudiment epitelu) pokračuje rast pohlavných povrazov do kortikálnej časti budúcich vaječníkov. Produktmi ženských pohlavných žliaz sú folikuly stimulujúci hormón (estrogén) alebo folikulín a progesterón.

Rast folikulov, ovulácia, cyklické zmeny v corpus luteum, striedanie produkcie estrogénu a progesterónu sú určené pomermi (posunmi) medzi gonadotropnými hormónmi hypofýzy a špecifickými aktivátormi adrenohypofyzotropnej zóny hypotalamu, ktorá riadi hypofýzu . Preto porušenia regulačných mechanizmov na úrovni hypotalamu, hypofýzy a vaječníkov, ktoré sa vyvinuli napríklad v dôsledku nádorov, kraniocerebrálnych poranení, infekcie, intoxikácie alebo psycho-emocionálneho stresu, narúšajú sexuálne funkcie a stávajú sa príčinami predčasnej puberty alebo menštruačných nepravidelností.

Hormonálny sex

Hormonálny sex je udržiavanie rovnováhy mužských a ženských pohlavných hormónov (androgénov a estrogénov) v tele. Ako určujúci začiatok vývoja tela podľa mužského typu slúžia dva androgénne hormóny: antimullerovský hormón alebo AMH (MIS-faktor), ktorý spôsobuje regresiu Müllerových vývodov, a testosterón. Faktor MIS sa aktivuje pôsobením génu GATA4, ktorý sa nachádza na 19p13.2-33 a kóduje glykoproteín. Jeho promótor obsahuje miesto, ktoré rozpoznáva gén SRY, na ktorý sa viaže konsenzuálna sekvencia AACAAT/A.

Sekrécia hormónu AMN začína v 7. týždni embryogenézy a pokračuje až do puberty, potom u dospelých prudko klesá (pri zachovaní veľmi nízkej hladiny).

Predpokladá sa, že AMN je potrebná na vývoj semenníkov, dozrievanie spermií a inhibíciu rastu nádorových buniek. Pod kontrolou testosterónu sa z vlčích kanálikov vytvárajú vnútorné mužské reprodukčné orgány. Tento hormón sa premieňa na 5-alfatestosterón a s jeho pomocou sa tvoria vonkajšie mužské pohlavné orgány z urogenitálneho sínusu.

Biosyntéza testosterónu sa aktivuje v Leydigových bunkách pôsobením aktivátora transkripcie kódovaného génom SF1 (9q33).

Oba tieto hormóny majú lokálne aj všeobecné opatrenie o maskulinizácii extragenitálnych cieľových tkanív, čo spôsobuje sexuálny dysmorfizmus centrálneho nervového systému, vnútorných orgánov a veľkosti tela.

Dôležitú úlohu pri konečnej tvorbe vonkajších mužských pohlavných orgánov teda zohrávajú androgény produkované v nadobličkách a semenníkoch. Navyše je to potrebné nielen normálna úroveň androgény, ale ich normálne fungujúce receptory, inak sa vyvinie syndróm necitlivosti na androgény (ATS).

Androgénny receptor je kódovaný génom AR umiestneným v Xq11. V tomto géne bolo identifikovaných viac ako 200 bodových mutácií (väčšinou jednonukleotidových substitúcií) spojených s inaktiváciou receptora. Estrogény a ich receptory zase hrajú dôležitú úlohu pri sekundárnom určovaní pohlavia u mužov. Sú potrebné na zlepšenie ich reprodukčnej funkcie: dozrievanie spermií (zlepšenie ich kvalitatívnych ukazovateľov) a kostného tkaniva.

Hormonálne sexuálne poruchy sa vyskytujú v dôsledku porúch biosyntézy a metabolizmu androgénov a estrogénov, ktoré sa podieľajú na regulácii štruktúry a fungovania orgánov reprodukčného systému, čo vedie k rozvoju množstva vrodených a dedičných chorôb, ako je AGS , hypergonadotropný hypogonadizmus atď. Napríklad vonkajšie pohlavné orgány u mužov sú tvorené podľa ženského typu s nedostatkom alebo úplnou absenciou androgénov, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť estrogénu.

Somatické pohlavie

Somatické (morfologické) poruchy pohlavia môžu byť spôsobené poruchami tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách (orgánoch), čo súvisí s vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom alebo syndrómom úplnej feminizácie semenníkov (Morrisov syndróm).

Syndróm je charakterizovaný X-viazaným typom dedičnosti a je najčastejšou príčinou falošného mužského hermafroditizmu, ktorý sa prejavuje v úplných a neúplných formách. Ide o pacientov so ženským fenotypom a mužským karyotypom. Ich semenníky sú umiestnené intraperitoneálne alebo pozdĺž inguinálnych kanálov. Vonkajšie pohlavné orgány majú rôzny stupeň maskulinizácie. Chýbajú deriváty Mullerových vývodov - maternica, vajíčkovody, vaginálny výbežok je skrátený a končí slepo.

Deriváty vlčích vývodov – vas deferens, semenné vačky a nadsemenníky – sú v rôznej miere hypoplastické. V puberte majú pacienti normálny vývoj mliečnych žliaz, s výnimkou bledosti a zmenšenia priemeru dvorcov bradaviek, slabého rastu pubického a axilárneho ochlpenia. Niekedy nedochádza k sekundárnemu rastu vlasov. U pacientov je narušená interakcia androgénov a ich špecifických receptorov, takže genetickí muži sa cítia ako ženy (na rozdiel od transsexuálov). Histologické vyšetrenie odhaľuje hyperpláziu Leydigových a Sertoliho buniek, ako aj absenciu spermatogenézy.

Príkladom neúplnej feminizácie semenníkov je Reifensteinov syndróm. Typicky ide o mužský fenotyp s hypospádiou, gynekomastiou, mužským karyotypom a neplodnosťou. Môže však existovať mužský fenotyp s významnými maskulinizačnými defektmi (mikropenis, perineálna hypospádia a kryptorchizmus), ako aj ženský fenotyp so strednou kliteromegáliou a miernou labiálnou fúziou. Okrem toho sa u fenotypových mužov s úplnou maskulinizáciou izoluje mierna forma syndrómu testikulárnej feminizácie s gynekomastiou, oligozoospermiou alebo azoospermiou.

Mentálny, sociálny a občiansky rod

Úlohou toho nie je posudzovať porušenia duševného, ​​sociálneho a občianskeho sexu u osoby študijná príručka, keďže takéto porušenia sa týkajú odchýlok v sexuálnom sebauvedomovaní a sebavýchove, sexuálnej orientácii a rodovej role jednotlivca a podobných mentálnych, psychologických a iných spoločensky významných faktorov sexuálneho vývoja.

Uvažujme o príklade transsexualizmu (jedno z častých porušení duševného sexu), sprevádzaného patologickou túžbou jednotlivca zmeniť svoje pohlavie. Často tento syndróm

nazývaná sexuálno-estetická inverzia (eolizmus) alebo mentálny hermafroditizmus.

Sebaidentifikácia a sexuálne správanie jedinca sú stanovené už v prenatálnom období vývoja organizmu prostredníctvom dozrievania štruktúr hypotalamu, čo môže v niektorých prípadoch viesť k rozvoju transsexuality (intersexuality), t.j. dualita štruktúry vonkajších genitálií, napríklad s AGS. Takáto dualita vedie k nesprávnej registrácii občianskeho (pasového) pohlavia. Vedúce symptómy: inverzia rodovej identity a socializácia osobnosti, prejavujúca sa odmietaním svojho pohlavia, psychosociálnou neprispôsobivosťou a sebadeštruktívnym správaním. Priemerný vek pacientov je spravidla 20-24 rokov. Mužský transsexualizmus je oveľa bežnejší ako ženský transsexualizmus (3:1). Sú opísané rodinné prípady a prípady transsexualizmu medzi jednovaječnými dvojčatami.

Povaha ochorenia je nejasná. Psychiatrické hypotézy vo všeobecnosti nie sú podporované. Do určitej miery môže byť vysvetlením hormonálne závislá diferenciácia mozgu, ktorá prebieha súbežne s vývojom pohlavných orgánov. Napríklad vzťah medzi hladinou pohlavných hormónov a neurotransmiterov počas kritické obdobia vývoj dieťaťa s rodovou identitou a psychosociálnou orientáciou. Okrem toho sa predpokladá, že genetickým predpokladom ženského transsexualizmu môže byť nedostatok 21-hydroxylázy u matky alebo plodu, spôsobený prenatálnym stresom, ktorého frekvencia je u pacientok v porovnaní s bežnou populáciou oveľa vyššia.

Na príčiny transsexualizmu sa možno pozerať z dvoch uhlov pohľadu.

Prvá pozícia- ide o porušenie diferenciácie duševného pohlavia v dôsledku nesúladu medzi diferenciáciou vonkajších genitálií a diferenciáciou sexuálneho centra mozgu (vedúce prvé a zaostávajúce za druhou diferenciáciou).

Druhá pozícia- ide o porušenie diferenciácie biologického pohlavia a formovanie následného sexuálneho správania v dôsledku defektu receptorov pohlavných hormónov alebo ich abnormálnej expresie. Je možné, že tieto receptory sa môžu nachádzať v mozgových štruktúrach nevyhnutných pre formovanie následného sexuálneho správania. Treba si tiež uvedomiť, že transsexualizmus je opakom testikulárneho syndrómu.

feminizácia, pri ktorej pacienti nikdy nepochybujú o svojej príslušnosti ženské pohlavie. Okrem toho treba tento syndróm odlíšiť od syndrómu transvestizmu ako psychiatrického problému.

Klasifikácia genetických porúch reprodukcie

V súčasnosti existuje veľa klasifikácií genetických porúch reprodukcie. Spravidla zohľadňujú znaky pohlavnej diferenciácie, genetický a klinický polymorfizmus pri poruchách sexuálneho vývoja, spektrum a frekvenciu genetických, chromozomálnych a hormonálnych porúch a ďalšie znaky. Zvážte jednu z najnovších, najúplnejších klasifikácií (Grumbach M. et al., 1998). Zdôrazňuje nasledovné.

ja Poruchy diferenciácie pohlavných žliaz.

Skutočný hermafroditizmus.

Gonadálna dysgenéza pri Klinefelterovom syndróme.

Syndróm gonádovej dysgenézy a jeho varianty (Shereshevsky-Turnerov syndróm).

Úplné a neúplné formy XX-dysgenézy a XY-gonádovej dysgenézy. Ako príklad uveďme gonádovú dysgenézu v karyotype 46, XY Ak gén SRY určuje diferenciáciu gonád na semenníky, potom jeho mutácie vedú k gonádovej dysgenéze u embryí XY. Ide o jedincov so ženským fenotypom, vysokým vzrastom, mužskou postavou a karyotypom. Majú ženskú alebo dvojitú štruktúru vonkajších pohlavných orgánov, žiadny vývoj mliečnych žliaz, primárnu amenoreu, slabý rast pohlavného ochlpenia, hypopláziu maternice a vajcovodov a samotných pohlavných žliaz, ktoré predstavujú vlákna spojivového tkaniva umiestnené vysoko v malá panva. Často sa tento syndróm nazýva čistá forma gonadálnej dysgenézy s karyotypom 46,XY.

II. Ženský falošný hermafroditizmus.

Androgénom indukované.

Vrodená hypoplázia kôry nadobličiek alebo AHS. Ide o časté autozomálne recesívne ochorenie, ktoré je v 95 % prípadov dôsledkom nedostatku enzýmu 21-hydroxylázy (cytochróm P45 C21). Rozdeľuje sa na „klasickú“ formu (frekvencia v populácii 1:5000-10000 novorodencov) a „neklasickú“ formu (frekvencia 1:27-333) v závislosti od klinického prejavu. gén pre 21-hydroxylázu

(CYP21B) je mapovaný na krátke rameno chromozómu 6 (6p21.3). V tomto lokuse boli izolované dva tandemovo umiestnené gény – funkčne aktívny gén CYP21B a pseudogén CYP21A, neaktívne buď v dôsledku delécie v exóne 3, alebo v dôsledku posunu rámca v exóne 7, alebo v dôsledku nezmyselnej mutácie v exóne 8. pseudogénu vedie k poruche párovania chromozómov pri meióze a následne k génovej konverzii (presun fragmentu aktívneho génu do pseudogénu) alebo delécii časti sense génu, čím sa naruší funkcia aktívneho génu. Génová konverzia predstavuje 80 % mutácií a delécie tvoria 20 % mutácií.

Deficit aromatázy alebo mutácia génu CYP 19, ARO (gén P450 – aromatáza), je lokalizovaná v segmente 15q21.1.

Príjem androgénov a syntetických gestagénov od matky.

Neindukované androgénmi, spôsobené teratogénnymi faktormi a spojené s malformáciami čriev a močových ciest.

III. Mužský falošný hermafroditizmus.

1. Necitlivosť testikulárneho tkaniva na hCG a LH (agenéza a hypoplázia buniek).

2. Vrodené chyby v biosyntéze testosterónu.

2.1. Defekty enzýmov, ktoré ovplyvňujú biosyntézu kortikosteroidov a testosterónu (možnosti vrodená hyperplázia kôry nadobličiek):

■ defekt STAR (lipoidná forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie);

■ nedostatok 3 beta-HSD (3 betahydrokortikoid dehydrogenáza);

■ Nedostatok génu CYP 17 (gén cytochrómu P450C176) alebo 17alfa-hydroxylázy-17,20-lyázy.

2.2. Enzýmové defekty, ktoré primárne narúšajú biosyntézu testosterónu v semenníkoch:

■ nedostatok CYP 17 (gén cytochrómu P450C176);

■ nedostatok 17 beta-hydrosteroid dehydrogenázy typu 3 (17 beta-HSD3).

2.3. Poruchy citlivosti cieľových tkanív na androgény.

■ 2.3.1. Necitlivosť (rezistencia) na androgény:

syndróm úplnej feminizácie semenníkov (syndróm

Morris);

syndróm neúplnej testikulárnej feminizácie (Reifensteinova choroba);

androgénna necitlivosť vo fenotypickom normálnych mužov.

■ 2.3.2. Poruchy metabolizmu testosterónu v periférnych tkanivách - nedostatok 5 gama reduktázy (SRD5A2) alebo pseudovaginálne perineoskrotálne hypospádie.

■ 2.3.3. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus:

neúplná XY-dysgenéza pohlavných žliaz (mutácia génu WT1) alebo Frazierov syndróm;

X/XY mozaika a štrukturálne anomálie (Xp+, 9p-,

missense mutácia génu WT1 alebo Denis-Drashov syndróm; delécia génu WT1 alebo syndróm WAGR; mutácia génu SOX9 alebo kampomelická dysplázia; mutácia génu SF1;

X-viazaná testikulárna feminizácia alebo Morrisov syndróm.

■ 2.3.4. Poruchy syntézy, sekrécie a odpovede na antimullerovský hormón - syndróm perzistencie Müllerovho kanálika

■ 2.3.5. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus spôsobený gestagénmi a estrogénmi matky.

■ 2.3.6. Dysgenetický mužský pseudohermafroditizmus vyvolaný expozíciou chemické faktoryživotné prostredie.

IV. Neklasifikované formy anomálií sexuálneho vývoja u mužov: hypospadias, duálny vývoj pohlavných orgánov u XY mužov s mCD.

GENETICKÉ PRÍČINY NEPLODNOSTI

Genetické príčiny neplodnosti sú: synaptické a desynaptické mutácie, abnormálna syntéza a zostavovanie komponentov SC (pozri gametické pohlavie vyššie).

Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu bodov iniciácie konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek jej fáze a štádiu. Nezanedbateľnú časť porúch tvoria synaptické defekty v profáze I. delenia v r.

vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadbytku počtu buniek v leptotene a zygotene, absencia genitálneho vezikula v pachyténe, určuje prítomnosť ne- konjugačný bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.

Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, spôsobujúce defekty SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetriu konjugácie chromozómov.

Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré sa neposúvajú na perifériu jadra, ale „kotvia“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami sa vyberajú v štádiu pachyténu - ide o tzv. nečestné zatknutie.

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; sexuálne inverzie (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y-chromozómu; zvýšený heterochromatín Y-chromozómu (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie génov spojených s Y (napríklad mikrodelécia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, vyskytuje sa vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhalí nezrelé semenotvorné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho sa po podaní gonadotropínov vyvinú mezenchymálne prekurzory na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kalmanovho syndrómu je spôsobená mutáciou génu KAL1 kódujúceho anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v géne cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izochromozóm; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou Y chromozóm: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y alebo s translokáciami medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, v ktorých 20 % alebo viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma feminizácia semenníkov; syndróm fragilného X (FRAXA, fraX syndróm); Kalmanov syndróm (pozri vyššie).

6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich podjednotku FSH, receptory LH a FSH a receptor GnRH; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.

7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatočnosť enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta-talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidózy; mutácie v géne DAX1; Prader-Williho syndróm.

Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nepatrila sem najmä heterogénna skupina chorôb zjednotená spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“, či syndróm imobility mihalníc buniek riasinkového epitelu horných dýchacích ciest, bičíky spermií, fibrie hl. klkov vajcovodov. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplným alebo čiastočným reverzným umiestnením vnútorných orgánov, malformáciami kostí hrudník, vrodená choroba srdca, polyendokrinná insuficiencia, pľúcny a srdcový infantilizmus. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného genetického programu vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré spôsobujú vývoj dedičných a vrodené choroby, poruchy reprodukcie a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejším dôkazom zhody príčin a mechanizmov rozvoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

V génovej sieti, ktorá sa podieľa na ontogenéze ľudského reprodukčného systému, je: v ženskom tele - 1700 + 39 génov, v mužskom tele - 2400 + 39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto z hľadiska počtu génov po sieti neuroontogenézy (kde je 20 tisíc génov).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s nondisjunkciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne anomálie gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).

Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).

• Baranov V.S.
• Aylamazyan E. K.

Kľúčové slová

REPRODUKCIA / ENVIRONMENTÁLNA GENETIKA/ GAMETOGENÉZA / TERATOLÓGIA / PREDIKTÍVNA MEDICÍNA / GENETICKÝ PAS

anotácia vedecký článok o medicíne a zdravotnej starostlivosti, autor vedeckej práce - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.

Preskúmanie údajov naznačujúcich nepriaznivý stav reprodukčného zdravia obyvateľstva Ruskej federácie. Zohľadňujú sa endogénne (genetické) a škodlivé exogénne faktory, ktoré narúšajú ľudskú reprodukciu, vlastnosti účinku škodlivých faktorov na procesy spermatogenézy a oogenézy, ako aj na ľudské embryá rôznych štádií vývoja. Zvažujú sa genetické aspekty mužskej a ženskej sterility a vplyv dedičných faktorov na procesy embryogenézy. Uvádzajú sa hlavné algoritmy prevencie dedičnej a vrodenej patológie pred počatím (primárna prevencia), po počatí (prenatálna diagnostika) a po narodení (terciárna prevencia). Zaznamenané existujúce úspechy skoré odhalenie genetické príčiny reprodukčnej dysfunkcie a vyhliadky na zlepšenie reprodukčného zdravia ruskej populácie na základe rozsiahleho zavádzania pokročilých technológií a úspechov v molekulárnej medicíne: biočipy, genetická mapa reprodukčného zdravia, genetický pas.

Súvisiace témy vedeckých prác o medicíne a zdravotníctve, autor vedeckej práce - Baranov V. S., Ailamazyan E. K.,

• Etapy vzniku, hlavné úspechy a perspektívy rozvoja laboratória prenatálnej diagnostiky Výskumného ústavu pôrodníctva a gynekológie. D. O. Otta RAMS

  2007 / V. S. Baranov

• Deti počaté po smrti rodiča: pôvod a dedičské práva

  2016 / Shelyutto Marina Ľvovna

• Testovanie génov detoxikačného systému v prevencii niektorých multifaktoriálnych ochorení

  2003 / Baranov V.S., Ivashchenko T.E., Baranova E.V.

• Genetika potratu

  2007 / Bešpalová O. N.

• Zlepšenie včasnej diagnostiky a predikcie dedičných ochorení prostredníctvom ultrazvuku a genetického poradenstva

  2018 / Khabieva T.Kh., Zanilova V.S.

Ekologické genetické príčiny narušenia ľudskej reprodukcie a ich prevencia

Uvádza sa prehľad údajov, ktoré potvrdzujú nepriaznivé reprodukčné zdravie ruskej populácie. Endogénne (genetické) a škodlivé environmentálne faktory prispievajúce k poklesu reprodukčného zdravia v Rusku sú načrtnuté s osobitným dôrazom na ich účinky na oogenézu, spermatogenézu a skoré ľudské embryá. Prezentované sú genetické aspekty mužskej a ženskej sterility, ako aj vplyv dedičných faktorov na ľudskú embryogenézu. Zisťujú sa základné algoritmy prijaté na prevenciu vrodených a dedičných porúch pred počatím (primárne prevencia), po počatí (sekundárna prevencia prenatálna diagnostika) ako aj po pôrode (terciárna prevencia). Zjavné úspechy pri odhaľovaní základných genetických príčin zlyhania reprodukcie, ako aj perspektívy v zlepšovaní reprodukčného zdravia v pôvodnej populácii Ruska prostredníctvom rozsiahleho zavádzania nedávnych pokrokov v molekulárnej biológii vrátane biočipovej technológie, genetických tabuliek reprodukčného zdravia a genetických diskutujú o priepustkách.

Text vedeckej práce na tému "Environmentálne a genetické príčiny porúch reprodukčného zdravia a ich prevencia"

AKTUÁLNE ZDRAVOTNÉ PROBLÉMY

© V. S. Baranov, E. K. Ailamazyan ENVIRONMENTÁLNE A GENETICKÉ PRÍČINY

Poruchy REPRODUKČNÉHO ZDRAVIA

Výskumný ústav pôrodníctva a gynekológie a ICH PREVENCIA

ich. D. O. Otta RAMS,

St. Petersburg

■ Prehľad údajov o nepriaznivom stave reprodukčného zdravia obyvateľstva Ruskej federácie. Zvažujú sa endogénne (genetické) a poškodzujúce exogénne faktory, ktoré narúšajú ľudskú reprodukciu, vlastnosti účinku škodlivých faktorov na procesy spermatogenézy.

a oogenézy, ako aj na ľudských embryách rôznych štádií vývoja. Zvažujú sa genetické aspekty mužskej a ženskej sterility a vplyv dedičných faktorov na procesy embryogenézy. Uvádzajú sa hlavné algoritmy prevencie dedičnej a vrodenej patológie pred počatím (primárna prevencia), po počatí (prenatálna diagnostika) a po narodení (terciárna prevencia). Existujúce úspechy vo včasnom odhaľovaní genetických príčin reprodukčnej dysfunkcie a vyhliadky na zlepšenie reprodukčného zdravia ruskej populácie na základe rozsiahleho zavádzania pokročilých technológií a úspechov v molekulárnej medicíne: biočipy, genetická mapa reprodukčného zdravia a je zaznamenaný genetický pas.

■ Kľúčové slová: reprodukcia; ekologická genetika; gametogenéza; teratológia; prediktívna medicína; genetický pas

Úvod

Je všeobecne známe, že reprodukčná funkcia človeka je najcitlivejším ukazovateľom sociálneho a biologického zdravia spoločnosti. Bez toho, aby sme sa dotkli zložitých a veľmi spletitých sociálnych problémov Ruska, podrobne diskutovaných v materiáloch XVII. zasadnutia Valného zhromaždenia Ruskej akadémie lekárskych vied (4. októbra 2006) a v programe spoločného vedeckého zasadnutia r. ruských akadémií vied so štátnym štatútom (5. – 6. 10. 2006), len konštatujeme, že prezident V. V. Putin vo svojom posolstve Federálnemu zhromaždeniu v roku 2006 ako hlavnú strategickú úlohu ruského štátu a spoločnosti na najbližšie obdobie 10 rokov predložila riešenie demografického problému, teda problému „záchrany“ ruského ľudu. Vláda a spoločnosť ako celok sú vážne znepokojení čoraz zreteľnejším „demografickým krížom“, keď úmrtnosť ruského obyvateľstva je takmer 2-krát vyššia ako pôrodnosť!

V tomto ohľade je mimoriadne dôležité narodenie plnohodnotného zdravého potomstva a zachovanie reprodukčného zdravia ruského obyvateľstva. Žiaľ, existujúce štatistiky poukazujú na veľmi alarmujúci stav reprodukčného zdravia ruskej populácie, ktorý je spôsobený tak nepriaznivou ekológiou, ako aj prítomnosťou značnej genetickej záťaže mutáciami u obyvateľov našej krajiny.

Podľa oficiálne štatistiky, v Ruskej federácii na tisíc novorodencov pripadá 50 detí s vrodenými a dedičnými chorobami.

Zároveň je perinatálna patológia registrovaná u 39% detí v novorodeneckom období a zostáva hlavnou príčinou úmrtnosti dojčiat (13,3 na 1000). Ak k tomu pripočítame, že takmer 15 % všetkých manželských párov je neplodných a 20 % registrovaných tehotenstiev končí spontánnymi potratmi, potom obraz reprodukčného zdravia ruskej populácie vyzerá dosť deprimujúco.

Tento prehľad sa zameriava na biologickú zložku reprodukčnej funkcie endogénneho (genetického) aj exogénneho (ekologického) charakteru a načrtáva z nášho pohľadu najreálnejšie spôsoby jej zlepšenia, vrátane prevencie gametopatií, dedičných a vrodených vývojových chýb. .

1. Gametogenéza

Porušenie dozrievania mužských a ženských gamét hrá dôležitú úlohu v patológii reprodukčnej funkcie. Primárna a sekundárna neplodnosť, spôsobené resp

nepriaznivé genetické a exogénne faktory podmieňujú sterilitu viac ako 20 % manželských párov. Bez toho, aby sme sa dotkli problematiky sekundárnej neplodnosti, ktorá je dôsledkom predchádzajúcich ochorení, zvážime niektoré patogenetické mechanizmy, ktoré sú základom mužskej a ženskej neplodnosti.

1.1. spermatogenéza

Spermatogenéza u ľudí trvá 72 dní, je to hormonálne závislý proces, ktorý zahŕňa významnú časť genómu. Ak teda v bunkách pečene, obličiek a väčšiny ostatných vnútorných orgánov (s výnimkou mozgu) nie je funkčne aktívnych viac ako 2-5% všetkých génov, potom procesy spermatogenézy (od štádia spermatogónie typu A na zrelé spermie) poskytujú viac ako 10 % všetkých génov. Nie je teda náhoda, ako dokazujú početné experimenty na laboratórnych zvieratách (myši, potkany), že spermatogenéza, ako aj funkcia mozgu je narušená rôznymi mutáciami, ktoré postihujú kostru, svaly a vnútorné orgány.

Genetické príčiny primárnej mužskej neplodnosti sú veľmi rôznorodé. Často je spôsobená chromozomálnymi preskupeniami, ako sú translokácie, inverzie, čo vedie k zhoršenej konjugácii chromozómov v meióze a v dôsledku toho k hromadnej smrti dozrievajúcich zárodočných buniek v profáznom štádiu meiózy. Závažné poruchy spermatogenézy až po úplnú sterilitu sa pozorujú u jedincov s chromozomálnymi ochoreniami, ako je Kline-Felterov syndróm (47,XXY), Downova choroba (trizómia 21). V zásade akékoľvek chromozomálne prestavby, ako aj génové mutácie, ktoré interferujú s procesom konjugácie homológnych chromozómov v meióze, vedú k blokáde spermatogenézy. Génové mutácie, ktoré narúšajú spermatogenézu, ovplyvňujú najmä génový komplex lokusu AZF lokalizovaný v dlhom ramene „mužského“ chromozómu Y. Mutácie v tomto lokuse sa vyskytujú v 7-30% všetkých prípadov neturačnej azoospermie.

Lokus AZF nie je jediným determinantom spermatogenézy. Blokáda spermatogenézy a sterility môže byť dôsledkom mutácií v géne CFTR (lokus 7q21.1), čo vedie k závažnému častému dedičnému ochoreniu - cystická fibróza, mutácie v géne pre pohlavnú diferenciáciu SRY (lokus Yp11.1), v r. gén androgénneho receptora (AR ) (Xq11-q12) a ďalšie.

Niektoré z už známych mutácií v géne CFTR vedú k obštrukcii vas deferens a sú sprevádzané poruchami spermatogenézy rôznej závažnosti, často bez

prejavy iných príznakov cystickej fibrózy. U pacientov s bilaterálnou obštrukciou chámovodu je frekvencia mutácií v géne CFTR 47 %.

Mutácie v géne AR významne prispievajú (> 40 %) k mužskej neplodnosti. Je známe, že delécie a bodové mutácie v géne AR vedú k feminizácii semenníkov (46,XY žien) alebo k Reifensteinovmu syndrómu. Frekvencia mutácií v géne AR pri poruchách spermatogenézy ešte nie je objasnená, ale úloha bodových mutácií v doméne viažucej hormóny pri vzniku oligoastenoteratozoospermie je už dávno dokázaná.

Pokiaľ ide o gén SRY, je známy ako hlavný gén regulujúci vývoj organizmu podľa mužského typu. Mutácie v tomto géne sú sprevádzané širokou škálou klinických a fenotypových prejavov, od úplného zvrátenia pohlavia až po nedostatočný rozvoj mužských pohlavných žliaz. Frekvencia mutácií v géne SRY pri zmene pohlavia (ženy s karyotypom 46,XY) je ~ 15-20%, s inými odchýlkami sexuálnej diferenciácie a poruchami spermatogenézy nie je presne stanovená, molekulárna analýza génu SRY sa zdá byť vhodné.

Nami vyvinutý algoritmus na vyšetrenie mužskej neplodnosti zahŕňa karyotypizáciu, kvantitatívnu karyologickú analýzu nezrelých zárodočných buniek, mikrodelečnú analýzu lokusov AZF a je v praxi široko používaný na určenie príčin narušenej spermatogenézy a stanovenie taktiky prekonania neplodnosti. 1.2. oogenéza

Na rozdiel od spermatogenézy sa oogenéza človeka časovo predlžuje na 15-45 rokov, presnejšie od 3. mesiaca vnútromaternicového života až do okamihu ovulácie vajíčka pripraveného na oplodnenie. Zároveň hlavné udalosti spojené s konjugáciou homológnych chromozómov, proces kríženia, stále prebiehajú in utero, zatiaľ čo premeiotické štádiá dozrievania začínajú niekoľko dní pred očakávanou ovuláciou a dochádza k tvorbe haploidného vajíčka. po preniknutí spermie do vajíčka. Zložitosť hormonálnej regulácie procesov oogenézy a jej dlhé trvanie spôsobujú, že dozrievajúce ľudské vajíčko je veľmi citlivé na škodlivé exogénne faktory.

Je dôležité venovať pozornosť úžasnej skutočnosti, že každé vajíčko počas svojho vývoja je spojovacím článkom troch po sebe nasledujúcich generácií: babičky, v ktorej lone sa vyvíja ženský plod, a

zodpovedne, v tele ktorej dôležité počiatočné štádiá meióza, matka, v ktorej vajíčko dozrieva a ovuluje, a napokon nový organizmus, ktorý vzniká po oplodnení takéhoto vajíčka.

Na rozdiel od mužov, kde celý proces dozrievania spermií vrátane meiózy trvá o niečo viac ako dva mesiace, ženské zárodočné bunky sú citlivé na vonkajšie vplyvy aj niekoľko desaťročí a rozhodujúce procesy ich dozrievania prebiehajú už v prenatálnom období. obdobie. Navyše, na rozdiel od mužské pohlavné bunky K selekcii geneticky defektných gamét u žien dochádza väčšinou po oplodnení a veľká väčšina (viac ako 90 %) embryí s chromozomálnymi a génovými mutáciami odumiera v najskorších štádiách vývoja. V dôsledku toho by sa hlavné úsilie o prevenciu dedičných a vrodených patológií, vrátane tých, ktoré sú vyvolané nepriaznivými faktormi prostredia, malo zamerať práve na ženské telo. To samozrejme neznamená ignorovať vplyv exogénnych a genetických faktorov na reprodukčné zdravie mužov, avšak vzhľadom na prirodzené biologické vlastnosti dozrievania a selekcie mužských gamét, ako aj vývoj nových technológií asistovanej reprodukcie (napr. napríklad metóda ICSI). prevencia reprodukčných porúch u mužov je značne zjednodušená.

2. Vnútromaternicový vývoj

Vnútromaternicový vývoj sa delí na preembryonálne (prvých 20 dní vývoja), embryonálne (do 12. týždňa tehotenstva) a fetálne obdobie. Počas všetkých období ľudské embryo objavuje vysoká citlivosť na pôsobenie rôznych škodlivých faktorov exogénnej aj endogénnej povahy. Podľa teórie kritických období profesora P. G. Svetlova dochádza k hromadnej selekcii poškodených embryí počas implantácie (1. kritické obdobie) a placentácie (2. kritické obdobie). Prirodzeným tretím kritickým obdobím je samotný pôrod a prechod plodu do samostatného života mimo tela matky. Prirodzene, rozmnožovaniu zdravých potomkov, ako najdôležitejšej zložke reprodukčnej funkcie, je potrebné venovať osobitnú pozornosť.

2.1. Exogénne škodlivé faktory

Poškodzujúce, teda pre ľudský plod teratogénne, môžu byť fyzikálne (ožiarenie, mechanické účinky, hypertermia), biologické (toxoplazmóza, rubeola, syfi-

líšky) a chemické (priemyselné riziká, poľnohospodárske jedy, drogy) faktory. Môžu to byť niektoré metabolické poruchy u matky (diabetes mellitus, hypotyreóza, fenylketonúria). Obzvlášť dôležitou a kontroverznou skupinou sú liečivých látok, chemikálie a pod zlé návyky(alkohol, fajčenie).

Látok vrátane liekov s dokázanou teratogénnou aktivitou pre človeka je pomerne málo – asi 30. Patria sem protirakovinové lieky, niektoré antibiotiká, neslávne známy talidomid a ortuťové soli. Látky s vysokým rizikom pre ľudský plod, hoci nie sú úplne dokázané, zahŕňajú aminoglykozidy, niektoré antiepileptiká (difenylhydantoín), určité hormóny (estrogény, umelé progestíny), polybifenyly, prípravky kyseliny valproovej, nadbytok vitamínu A, kyselina retinová, eretinát (liek na liečbu psoriázy). Podrobnejšie informácie o týchto a iných liekoch často užívaných počas tehotenstva možno nájsť v množstve nedávno vydaných domácich monografií o humánnej teratológii. Niet pochýb o výraznom škodlivom účinku na ľudský plod a také škodlivé faktory ako alkohol (fetálny alkoholový syndróm), fajčenie (celkové vývojové oneskorenie) a obezita matiek (korelácia s defektmi neurálnej trubice). Je dôležité poznamenať, že užívanie liekov počas tehotenstva je rozšírený jav. Ako ukazujú svetové štatistiky, v priemere každá žena počas tehotenstva užíva najmenej 5-6 rôznych liekov, medzi ktoré často patria aj tie, ktoré môžu poškodiť vyvíjajúci sa plod. Bohužiaľ, spravidla nie je možné dokázať existenciu takéhoto účinku a posúdiť jeho nebezpečenstvo pre plod. Jediným odporúčaním pre takúto ženu je vykonať ultrazvuk plod na rôzne štádiá rozvoj.

Bezpodmienečne škodlivý vplyv na vývoj ľudského plodu má aj rôzne priemyselné znečistenie a poľnohospodárske jedy. Je pomerne ťažké dokázať priamu teratogénnu aktivitu týchto látok, avšak všetky ukazovatele reprodukčnej funkcie u obyvateľov priemyselne znečistených oblastí sú spravidla horšie ako v prosperujúcich oblastiach. Niet pochýb o tom, že rôzne choroby u žien, ktoré bránia alebo znemožňujú otehotnieť

ochorenia (endometrióza, hormonálne dysfunkcie) a zastupujúce vážne ohrozenie pre jeho reprodukčnú funkciu v nepriaznivých podmienkach prostredia sú oveľa bežnejšie. Preto je zlepšenie ekologickej situácie, zlepšenie životných podmienok, dodržiavanie potrebných hygienických noriem dôležitými podmienkami pre normálnu reprodukčnú funkciu obyvateľstva Ruskej federácie.

2.2. Endogénne (genetické) faktory vrodenej patológie Príspevok dedičných faktorov k narušeniu vnútromaternicového vývoja človeka je nezvyčajne vysoký. Stačí povedať, že viac ako 70 % spontánne potratených plodov v prvom trimestri tehotenstva má závažné chromozomálne aberácie. Len v týchto štádiách sa vyskytujú také numerické poruchy karyotypu ako monozómia (absencia jedného z chromozómov) a trizómia mnohých, najmä veľkých chromozómov. Implantácia a placentácia sú teda skutočne tvrdými prekážkami pre selekciu embryí s chromozomálnymi aberáciami. Podľa našich dlhodobých pozorovaní, ktoré sú v dobrej zhode so svetovými údajmi, je frekvencia chromozómových aberácií v prvom trimestri asi 10-12%, pričom už v druhom trimestri táto hodnota klesá na 5%, klesá na 0,5%. u novorodencov. Prínos mutácií jednotlivých génov a mikroaberácií chromozómov, ktorých metódy detekcie sa objavili len nedávno, zatiaľ nie je možné objektívne posúdiť. Naše početné údaje, potvrdené štúdiami iných autorov, dokazujú významnú úlohu nepriaznivých alelických variantov jednotlivých génov a dokonca génových rodín pri výskyte endometriózy, preeklampsie, opakovaných potratov, placentárnej insuficiencie a iných závažných reprodukčných porúch. Medzi takéto už overené génové rodiny patria gény pre detoxikačný systém, zrážanlivosť krvi a fibrinolýzu, gény imunitný systém a ďalšie .

K selekcii geneticky cenných embryí teda dochádza počas celého vnútromaternicového vývoja. Prevencia takýchto porúch a prevencia narodenia geneticky chybných plodov sú najdôležitejšia úloha ochrana reprodukčnej funkcie.

3. Spôsoby prevencie dedičných a vrodených chorôb Možné spôsoby Diagnóza a prevencia reprodukčnej dysfunkcie u mužov bola diskutovaná už skôr (pozri 1.1). Prevencia porušení reprodukčnej funkcie u ženy sa do značnej miery týka eliminácie chorôb.

jej, a niekedy aj vrodené anomálie, ktoré bránia normálnej ovulácii a uhniezdeniu vajíčka, prevencia chorôb, ktoré komplikujú tehotenstvo, ako aj dedičné a vrodené choroby u plodu.

Prevencia dedičných a vrodených chorôb plodu vlastne patrí do sekcie lekárskej genetiky a zahŕňa niekoľko nadväzujúcich úrovní: primárnu, sekundárnu a terciárnu.

3.1 Primárna prevencia

Primárna prevencia sa nazýva aj prekoncepčná prevencia. Je zameraná na predchádzanie počatiu chorého dieťaťa a obsahuje súbor opatrení a odporúčaní súvisiacich s plánovaním pôrodu. Ide o konzultáciu špecialistu na reprodukciu v centrách plánovaného rodičovstva, lekárske genetické poradenstvo v centrách prenatálnej diagnostiky, doplnené v prípade potreby o genetickú mapu reprodukčného zdravia.

Predkoncepčná profylaxia zahŕňa informovanie manželov o hygiene manželstva, plánovanie dieťaťa, predpisovanie terapeutických dávok kyselina listová a multivitamíny pred počatím a počas prvých mesiacov tehotenstva. Ako ukazujú medzinárodné skúsenosti, takáto prevencia môže znížiť riziko vzniku detí s chromozomálnou patológiou a defektmi neurálnej trubice.

Lekárske genetické poradenstvo je zamerané na objasnenie vlastností rodokmeňov oboch manželov a posúdenie rizika škodlivých účinkov možných nepriaznivých genetických a exogénnych faktorov. Zásadne dôležitá novinka v primárnej prevencii sa rozvíja vo Výskumnom ústave pôrodníctva a gynekológie. D. O. Otta RAMS Genetická mapa reprodukčného zdravia (GCRH) . Zahŕňa štúdium karyotypov oboch manželov, aby sa vylúčili vyvážené chromozomálne prestavby, testovanie na prítomnosť mutácií, ktoré vedú v prípade poškodenia génov rovnakého mena u oboch manželov k objaveniu sa ťažkej dedičnej choroby plodu (cystická fibróza, fenylketonúria, spinálna svalová atrofia, adrenogenitálny syndróm atď.). Napokon, dôležitou časťou SCRP je testovanie ženy na predispozíciu k takému závažnému a neriešiteľnému ochoreniu, akým je endometrióza, ako aj predispozíciu k časté ochorenia, často komplikujúce tehotenstvo, ako je opakovaný potrat, gestóza, placentárna insuficiencia. Testovanie na funkčne nepriaznivé génové alely

systémy detoxikácie, zrážania krvi, metabolizmu kyseliny listovej a homocysteínu umožňuje vyhnúť sa závažným komplikáciám spojeným s patológiou implantácie a placentácie, výskytom chromozomálnych ochorení u plodu, vrodených malformácií a vyvinúť racionálnu taktiku liečby v prítomnosti ochorenia .

Zatiaľ čo GKRZ je stále na úrovni vedecký vývoj. Rozsiahle štúdie však dokazujú jasnú súvislosť určitých alel týchto génov s vyššie uvedenými komplikáciami tehotenstva, čo nenecháva žiadne pochybnosti o potrebe rozsiahlej implementácie SCRP na prevenciu komplikácií a normalizáciu reprodukčnej funkcie ruskej populácie.

h.2. Sekundárna prevencia

Sekundárna prevencia zahŕňa celý rad skríningových programov, invazívne a neinvazívne metódy vyšetrenia plodu, špeciálne laboratórne vyšetrenia fetálneho materiálu pomocou metód cytogenetického, molekulárneho a biochemického výskumu na prevenciu narodenia detí s ťažkými chromozomálnymi, génovými a vrodenými vývojovými chybami. Preto sekundárne

a mimochodom, v súčasnosti najúčinnejšia forma prevencie zahŕňa vlastne celý bohatý arzenál modernej prenatálnej diagnostiky. Jeho hlavnými komponentmi sú algoritmy prenatálnej diagnostiky v prvom a druhom trimestri tehotenstva, o ktorých podrobne hovoríme v našej príručke. Poznamenávame len, že ako sa metódy hodnotenia stavu plodu zlepšujú, prenatálna diagnostika sa rozširuje na stále skoršie štádiá vývoja. Štandardom je dnes prenatálna diagnostika v druhom trimestri tehotenstva. V posledných rokoch je však čoraz zreteľnejší špecifická hmotnosť prenatálna diagnostika v prvom trimestri, presnejšia diagnóza chromozomálne a génové ochorenia plodu v 10-13 týždni tehotenstva. Obzvlášť sľubná bola kombinovaná verzia ultrazvuku a biochemický skríning, ktorá umožňuje vybrať ženy z rizikových skupín na narodenie detí s chromozomálnou patológiou už v týchto termínoch.

Určitým prínosom k zníženiu frekvencie dedičných malformácií môže byť aj predimplantačná diagnostika. Skutočná úspešnosť predimplantačnej diagnostiky je veľmi významná. Už teraz, v predimplantačných štádiách, je možné diagnostikovať takmer všetky chromozomálne a viac ako 30 génových ochorení. Tento high-tech a organizačne pomerne komplikovaný postup je možné vykonať

len v podmienkach ambulancie mimotelového oplodnenia. Jeho vysoká cena, chýbajúce záruky otehotnenia pri jednom pokuse však výrazne komplikujú zavedenie predimplantačnej diagnostiky v r. klinickej praxi. Preto je jeho skutočný príspevok k zvýšeniu reprodukčnej funkcie stále prítomný na dlhú dobu zostane veľmi skromný a, samozrejme, neovplyvní demografickú krízu u nás.

3.3. Terciárna prevencia

Ide o vytváranie podmienok na neprejavenie sa dedičných a vrodených vývojových chýb, metódy nápravy existujúcich patologických stavov. Zahŕňa rôzne varianty normokopírovania. Ide najmä o používanie špeciálnych diét pri vrodených poruchách látkovej premeny, lieky, ktoré odstraňujú toxíny z tela alebo nahradzujú chýbajúce enzýmy, operácie na úpravu funkcie poškodených orgánov a pod., napríklad diéta bez fenylalanínu prevencia poškodenia mozgu u pacientov s fenylketonúriou, liečba enzýmovými prípravkami u detí s cystickou fibrózou, hypotyreózou, dedičné choroby akumulácia, rôzne chirurgické operácie na nápravu rôznych malformácií, vrátane srdcových, obličkových, kostrových a dokonca aj mozgových defektov.

Zlepšenie kvality reprodukčných funkcií je možné dosiahnuť aj prevenciou závažných somatických porúch, závažných chronických ochorení, ako sú kardiovaskulárne, onkologické, psychické a pod. účinná prevencia. V súčasnosti prebiehajú rozsiahle populačné štúdie na určenie asociácie alelických variantov mnohých génov s ťažkými chronickými ochoreniami vedúcimi k skorému postihnutiu a smrti. Dostatočne podrobne boli analyzované génové siete, to znamená súbory génov, ktorých produkty určujú vývoj bronchiálnej astmy, cukrovky, včasnej hypertenzie, chronickej obštrukčnej bronchitídy atď. Tieto informácie sú zahrnuté v takzvanom genetickom pase, koncepčný rámec ktorý bol vyvinutý už v roku 1997.

nepriaznivé ekologická situácia v mnohých regiónoch krajiny je zlá výživa, zlá kvalita pitnej vody, znečistenie ovzdušia nepriaznivým pozadím, na základe ktorého dochádza k poklesu kvality

život, poruchy reprodukčného zdravia a nárast prenatálnych strát a postnatálna patológia. Všetky tieto demografické ukazovatele boli získané z analýzy populačných vzoriek obyvateľstva rôznych regiónov krajiny. Nezohľadňujú však heterogenitu genetického zloženia skúmaných skupín obyvateľstva Ruskej federácie. Takéto štúdie sa doteraz robili bez zohľadnenia jedinečných etnických a individuálne vlastnosti genómu, ktoré do značnej miery určujú populačné a individuálne rozdiely v citlivosti na pôsobenie nepriaznivé faktory vonkajšie prostredie. Medzitým skúsenosti prediktívnej medicíny presvedčivo naznačujú, že individuálna citlivosť sa môže meniť vo veľmi širokom rozsahu. Ako ukazujú farmakogenetické štúdie, rovnaké liečivo v rovnakej dávke môže mať u niektorých pacientov terapeutický účinok, u iných môže byť celkom vhodné na liečbu a zároveň môže mať výrazný toxický účinok pri treťom. Takéto kolísanie rýchlosti reakcie, ako je teraz známe, je determinované mnohými faktormi, ale primárne závisí od rýchlosti metabolizmu liečiva a času jeho vylučovania z tela. Testovanie príslušných génov umožňuje vopred identifikovať ľudí so zvýšenou a zníženou citlivosťou nielen na niektoré lieky, ale aj na rôzne škodlivé faktory životného prostredia, vrátane priemyselného znečistenia, poľnohospodárskych jedov a iných pre človeka extrémnych faktorov. enviromentálne faktory.

Široké zavedenie genetického testovania v oblasti preventívnej medicíny je nevyhnutné. Aj dnes však generuje množstvo vážne problémy. Po prvé, vykonávanie populačných štúdií dedičnej predispozície nie je možné bez zavedenia nových technológií, ktoré umožňujú rozsiahle genetické analýzy. Na vyriešenie tohto problému sa aktívne vytvárajú špeciálne biočipy a v niektorých prípadoch už boli vytvorené. Táto technológia výrazne zjednodušuje zložitý a časovo veľmi náročný postup genetického testovania. Najmä bol vytvorený biočip, ktorý sa už v praxi používa na testovanie 14 polymorfizmov ôsmich hlavných génov detoxikačného systému, vyvinutých v našom spoločnom výskume s Centrom biologických mikročipov Ústavu molekulárnej biológie. V. A. Engelhardt RAS. Vo vývoji sú biočipy na testovanie dedičných foriem trombofílie, osteoporózy atď. Použitie takýchto biočipov

a zavedenie ďalších progresívnych technológií genetického testovania dáva dôvod dúfať, že skríningové štúdie polymorfizmov mnohých génov budú v blízkej budúcnosti celkom realistické.

Masové populačné štúdie genetické polymorfizmy, porovnanie alelických frekvencií určitých génov v norme a u pacientov s niektorými závažnými chronickými ochoreniami poskytne čo najobjektívnejšie posúdenie individuálneho dedičného rizika týchto ochorení a vypracuje optimálnu stratégiu osobnej prevencie.

Záver

Vysoký výkonúmrtnosť v kombinácii s nízkou pôrodnosťou a vysokou frekvenciou dedičných a vrodených vývojových chýb sú príčinou vážnej demografickej krízy v našej krajine. Moderné metódy diagnostika a nové medicínske technológie môžu výrazne zlepšiť efektivitu reprodukčných funkcií. Významný pokrok sa dosiahol v diagnostike a prevencii mužskej a ženskej neplodnosti. Hlavné úsilie na prevenciu dedičných a vrodených patológií vyvolaných nepriaznivými exogénnymi a endogénnymi faktormi by malo byť zamerané špecificky na ženské telo. Veľký význam pri zlepšovaní reprodukčných funkcií ženy môže mať predkoncepčná profylaxia a medicínske genetické poradenstvo doplnené o genetickú mapu reprodukčného zdravia, ktorej využitie pomáha predchádzať počatiu geneticky chybných detí, ako aj rozvoju ochorenia, ktoré často komplikujú priebeh tehotenstva. Pôsobivé úspechy modernej prenatálnej diagnostiky sa vysvetľujú úspechom pri riešení metodologických problémov spojených s biochemickým a ultrazvukovým skríningom, získavaním fetálneho materiálu v akomkoľvek štádiu vývoja a jeho molekulárnou a cytogenetickou analýzou. Sľubné je zavedenie molekulárnych metód diagnostiky chromozomálnych ochorení u plodu, diagnostika stavu plodu pomocou DNA a RNA plodu v krvi matky. Ako ukazujú skúsenosti služby prenatálnej diagnostiky v Petrohrade, už dnes v podmienkach úspešné riešenie organizačných a finančných otázkach je možné dosiahnuť reálne zníženie počtu novorodencov s chromozomálnymi a génovými ochoreniami. Je legitímne očakávať zlepšenie reprodukčnej funkcie a s rozsiahlym zavádzaním úspechov molekulárnej medicíny do praktickej medicíny predovšetkým individuálne

genetický pas. Presymptomatická diagnostika dedičnej predispozície k častým ťažkým chronickým ochoreniam v kombinácii s účinnou individuálnou prevenciou je nevyhnutnou podmienkou zlepšenia reprodukčných funkcií. Genetický pas vyvinutý a už používaný v praxi si vyžaduje vážne lekárske záruky, oficiálnu podporu zdravotníckych orgánov a vlády krajiny. Jeho masové využitie by mali zabezpečiť príslušné právne a legislatívne dokumenty.

Literatúra

1. Ailamazyan E. K. Reprodukčné zdravie ženy ako kritérium bioekologickej diagnostiky a kontroly životné prostredie/ Aylamazyan E.K. // J. pôrodná asistentka. Žena bolestivý - 1997. - T. XLVI, Vydanie. 1. - S. 6-10.

2. Asociácia alelických variantov niektorých detoxikačných génov s výsledkami liečby pacientov s endometriózou / Shved N. Yu., Ivashchenko T. E., Kramareva N. L. [et al.] // Med. genetika. - 2002. - T 1, č. 5. - S. 242-245.

3. Baranov A. A. Mortalita detskej populácie Ruska / Baranov A. A., Albitsky V. Yu. - M .: Litera, 2006. - 275 s.

4. Baranov V. S. Ľudský genóm a „predispozičné“ gény: úvod do prediktívnej medicíny / Baranov V. S., Baranova E. V., Ivashchenko T. E., Aseev M. V. - St. Petersburg: Intermedica, 2000 - 271 s.

5. Baranov V. S. Molekulárna medicína - nový smer v diagnostike, prevencii a liečbe dedičných a multifaktoriálnych chorôb / Baranov V. S., Ailamazyan E. K. // Medical akademický časopis. - 2001. - T. 3. - S. 33-43.

6. Baranov V. S. Cytogenetika embryonálny vývoj human / Baranov V. S., Kuznetsova T. V. - Petrohrad: Vydavateľstvo N-L, 2007. - 620 s.

7. Baranová E. V. DNA - spoznávanie seba samého, alebo ako si predĺžiť mladosť / Baranova E.V. - M., Petrohrad, 2006. - 222 s.

8. Bespalova O. N. Analýza polymorfizmu génu neuronálnych (nNOS) a endotelových (eNOS) NO-syntetáz pri placentárnej insuficiencii a retardácii intrauterinného rastu / Bespalova O. N., Tarasenko O. A.: Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // J. midwife. Žena choroba. - 2006. - T. LV, Vydanie. 1. - S. 57-62.

9. Bochkov N. P. Klinická genetika / Bochkov N. P. - M.: GEOTAR-MED, 2001. - 447 s.

10. Vikhruk T. I. Základy teratológie a dedičná patológia/ Vikhruk T. I., Lisovsky V. A., Sologub E. B. - M .: Soviet sport, 2001. - 204 s.

11. Genetické faktory predispozície k opakovanému skorému potratu / Bespalova O. N., Arzhanova O. N., Ivashchenko T. E., Aseev M. V., Ailamazyan E. K., Baranov V. S. // Zh pôrodník Žena choroba. - 2001. - Vydanie T. Ts. 2. - S. 8-13.

12. Ginter E. K. Lekárska genetika / Ginter E. K. - M.: Medicína, 2003. - 448 s.

13. Gorbunova V. N. Úvod do molekulárnej diagnostiky a génovej terapie dedičných chorôb / Gorbunova V. N., Baranov V. S. - Petrohrad: Špeciálna literatúra, 1997. - 286 s.

14. Dyban A. P. Cytogenetics of development of mammals / Dyban A. P., Baranov V. S. - M.: Nauka, 1978. - 216 s.

15. Ivashchenko T. E. Biochemické a molekulárne genetické aspekty patogenézy cystickej fibrózy / Ivashchenko T. E., Baranov V. S. - Petrohrad: Intermedica, 2002. - 252 s.

16. Karpov O. I. Riziko užívania drog počas tehotenstva a laktácie / Karpov O. I., Zaitsev A. A. - Petrohrad, 1998. - 341 s.

17. Korochkin L. I. Biológia individuálny rozvoj/ Ko-rochkin L. I. - M .: Vydavateľstvo Moskovskej štátnej univerzity, 2002. - 263 s.

18. MozgovayaE. V. Polymorfizmus génov zapojených do regulácie endotelovej funkcie a jej vzťah pri rozvoji preeklampsie / Mozgovaya E. V., Malysheva O. V., Ivashchenko T. E., Baranov V. S. // Med. genetika. - 2003. - V. 2, č. 7. - S. 324-330.

19. Molekulárno-genetická analýza mikrodelécií Y-chromozómu u mužov s ťažkými poruchami spermatogenézy / Loginova Yu. A., Nagornaya II, Shlykova SA [et al.] // Molecular Biology. - 2003. - T. 37, č. 1. - S. 74-80.

20. O genetickej heterogenite primárneho hypogonadizmu

ma / Nagornaya I. I., Liss V. L., Ivashchenko T. E. [et al.] // Pediatria. - 1996. - č. 5. - C. 101-103.

21. Pokrovsky V. I. Vedecké základy zdravia detí / Pokrovsky V. I., Tutelyan V. A. // XIV (77) Zasadnutia Ruskej akadémie lekárskych vied, M., 2004, 9.-11. - M., 2004. - S. 1-7.

22. Prenatálna diagnostika dedičných a vrodených chorôb / Ed. E. K. Ailamazyan, V. S. Baranov - M.: MEDpress-inform, 2005. - 415 s.

23. PuzyrevV.P. Genomická medicína - súčasnosť a budúcnosť / Puzyrev V.P. // Molekulárne biologické technológie v lekárskej praxi. 3. vydanie - Novosibirsk: Vydavateľstvo Alfa-Vista, 2003. - S. 3-26.

24. Svetlov P. G. Teória kritických období vývoja a jej význam pre pochopenie princípov pôsobenia prostredia na ontogenézu / Svetlov P. G. // Otázky cytológie a všeobecnej fyziológie. - M.-L.: Vydavateľstvo Akadémie vied ZSSR, 1960. - S. 263-285.

25. Vytvorenie biočipu na analýzu polymorfizmu v génoch biotransformačného systému / Glotov A. S., Nasedkina T. V., Ivashchenko T. E. [et al.] // Molecular Biology. - 2005. - T. 39, č. 3. - S. 403-412.

26. Frekvencia, diagnostika a prevencia dedičných a vrodených vývojových chýb v Petrohrade / Baranov V. S., Romanenko O. P., Simakhodsky A. S. [et al.]. - Petrohrad: Lekárska tlač, 2004. - 126 s.

27. Ekologická doktrína Ruskej federácie. - M., 2003.

28. Gén z oblasti určujúcej pohlavie človeka kóduje proteín s homológiou s konzervovaným motívom viažucim DNA /Sinclair A. H., Berta P., Palmer M. S. // Nature. - 1990. - Zv. 346, N 6281. - S. 240-244.

29. Cameron F. J. Mutations in SRY a SOX9: testis-determining genes / Cameron F. J., Sinclair A. H. // Hum Mutat. - 1997. - Zv. 5, č. 9. - R. 388-395.

30. Golubovsky M. D. Oocyty fyzicky a geneticky spájajú tri generácie: genetické/demografické dôsledky / Golubovsky M. D., Manton K. // Životné prostredie a perinatálna medicína. - SPb., 2003. - S. 354-356.

EKOLOGICKÉ GENETICKÉ PRÍČINY POŠKODENIA ĽUDSKEJ REPRODUKCIE A ICH PREVENCIA

Baranov V. S., Aylamazian E. K.

■ Zhrnutie: Predkladáme prehľad údajov, ktoré potvrdzujú nepriaznivé reprodukčné zdravie ruskej populácie. Endogénne (genetické) a škodlivé environmentálne faktory prispievajúce k poklesu reprodukčného zdravia v Rusku sú načrtnuté s osobitným dôrazom na ich účinky na oogenézu,

spermatogenéza a skoré ľudské embryá. Prezentované sú genetické aspekty mužskej a ženskej sterility, ako aj vplyv dedičných faktorov na ľudskú embryogenézu. Zisťujú sa základné algoritmy prijaté na prevenciu vrodených a dedičných porúch pred počatím (primárne prevencia), po počatí (sekundárna prevencia - prenatálna diagnostika) ako aj po pôrode (terciárna prevencia). Zjavné úspechy pri odhaľovaní základných genetických príčin zlyhania reprodukcie, ako aj perspektívy v zlepšovaní reprodukčného zdravia v pôvodnej populácii Ruska prostredníctvom rozsiahleho zavádzania nedávnych pokrokov v molekulárnej biológii vrátane biočipovej technológie, genetických tabuliek reprodukčného zdravia a genetických diskutujú o priepustkách.

■ Kľúčové slová: ľudská reprodukcia; ekologická genetika; gametogenéza; teratológia; prediktívna medicína; genetické prechody

Reprodukčná dysfunkcia Ide o neschopnosť manželského páru otehotnieť pri pravidelnom nechránenom styku po dobu 1 roka. V 75 – 80 % prípadov dochádza k otehotneniu počas prvých 3 mesiacov pravidelnej sexuálnej aktivity mladých, zdravých manželov, to znamená, keď má manžel menej ako 30 rokov a manželka menej ako 25 rokov. V staršej vekovej skupine (30 - 35 rokov) sa toto obdobie zvyšuje na 1 rok a po 35 rokoch - viac ako 1 rok. Približne 35-40% neplodných párov je spôsobených mužom, v 15-20% je zmiešaný faktor reprodukčnej dysfunkcie.

Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u mužov

Parenchymálne (sekrečné) porušenie reprodukčnej funkcie: porušenie spermatogenézy (produkcia spermií v stočených semenných kanálikoch semenníkov), ktoré sa prejavuje vo forme aspermie (absencia buniek spermatogenézy a spermií v ejakuláte), azoospermia (absencia spermie v ejakuláte, keď sa zistia bunky spermatogenézy), oligozooizmus, zníženie motility, narušenie štruktúry spermií.

Porušenia funkcie semenníkov:

kryptorchizmus, monorchizmus a testikulárna hypoplázia;

orchitída (vírusová etiológia);

krútenie semenníkov;

primárny a sekundárny vrodený hypogonadizmus;

horúčka- porušenie termoregulácie v miešku (varikokéla, hydrokéla, tesné oblečenie);

syndróm "len-bunky-Sertoliho";

cukrovka;

nadmerný fyzický stres, psychický stres, ťažké chronické ochorenia, vibrácie, prehriatie tela (práca v horúcich obchodoch, zneužívanie sauny, horúčka), hypoxia, fyzická nečinnosť;

endogénne a exogénne toxické látky (nikotín, alkohol, drogy, chemoterapia, pracovné riziká);

liečenie ožiarením;

Mutácia génu pre muskoscidózu ( vrodená absencia vas deferens: obštrukčná azoospermia, stanovená polymerázovou reťazovou reakciou; mikrodelécia chromozómu Y (porušenie spermatogenézy rôzneho stupňa závažnosti porúch karyotypu - štrukturálne chromozomálne aberácie - klinefelterov syndróm, XYY syndróm, chromozomálne translokácie, autozomálne aneuploidie) – metóda fluorescenčnej hybridizácie (FISH) pomocou sond značených fluorochrómami na rôzne chromozómy.

Príčiny reprodukčnej dysfunkcie u žien

Zápalové procesy a ich následky (adhézie v panve a obštrukcia vajíčkovodov- „tubulárno-peritoneálny faktor);

endometrióza;

hormonálne poruchy;

nádory maternice (myómy).

nádory vaječníkov (cystóm).

Menej časté sú hormonálne a genetické poruchy. Treba poznamenať, že vďaka výdobytkom genetiky bolo možné diagnostikovať množstvo predtým neznámych príčin mužskej reprodukčnej dysfunkcie. Toto je najmä definícia AZF - faktora - lokusu v dlhom ramene chromozómu Y zodpovedného za spermatogenézu. S jeho stratou v spermograme sa odhalia hrubé porušenia až po azoospermiu.
V niektorých prípadoch ani pri najpodrobnejšom vyšetrení nie je možné zistiť príčinu neplodnosti.

V tomto prípade môžeme hovoriť o idiopatickej zníženej plodnosti. Idiopatický pokles plodnosti v podiele mužskej neplodnosti trvá v priemere 25-30% (Podľa rôznych zdrojov od 1 do 40%). Je zrejmé, že takýto veľký nesúlad v hodnotení etiológie je spôsobený nejednotnosťou vyšetrenia a rozdielom v interpretácii získaných klinických a anamnestických údajov, čo zároveň potvrdzuje zložitosť a nedostatočnú znalosť problematiky mužskej neplodnosti.

Liečba neplodnosti

Dnes reprodukčná medicína má solídne poznatky o liečbe neplodnosti všetkých typov a foriem. Hlavným postupom už viac ako tri desaťročia bolo oplodnenie in vitro (IVF). Postup IVF je dobre zavedený lekármi na celom svete. Pozostáva z niekoľkých etáp: stimulácia ovulácie u ženy, kontrola dozrievania folikulov, následný odber vajíčok a spermií, oplodnenie v laboratóriu, sledovanie rastu embryí, prenos najkvalitnejších embryí do maternice v množstve č. viac ako 3.

Štádiá liečby sú štandardné, ale vlastnosti tela a indikácie pre IVF vyžadujú individuálny prístup, ako pri vymenovaní. špeciálne lieky a pri nastavovaní načasovania každej fázy liečby.

Nové metódy ponúkajú takmer všetky kliniky reprodukčnej medicíny, ich účinnosť v liečbe preukázali desiatky a stovky tisíc detí narodených na svete. Účinnosť použitia iba jedného IVF však stále nie je väčšia ako 40%. Hlavnou úlohou reprodukčných lekárov na celom svete je preto zvýšiť počet úspešných cyklov umelého oplodnenia. Takže v poslednej dobe sa na klinikách reprodukčnej medicíny praktizuje opätovná výsadba päťdňových embryí (blastocyst) namiesto „mladších“, trojdňových. Blastocysta je optimálna na prenos, pretože v tomto čase je ľahšie určiť vyhliadky takéhoto embrya na ďalší vývoj v tele matky.

Štatistiku úspešného oplodnenia pomáhajú zlepšiť aj ďalšie metódy asistovanej reprodukcie, ktorých zoznam môže byť v rôznych ambulanciách reprodukčnej medicíny rôzny.

Bežnou metódou liečby neplodnosti je ICSI (ICSI), čo znamená priame vstreknutie spermií do vajíčka. ICSI je zvyčajne indikovaná pri mužskej neplodnosti sekrečného typu a často sa kombinuje s IVF. Avšak ICSI, ktorá zahŕňa zvýšenie o 200-400, vám umožňuje posúdiť stav spermií iba povrchne, najmä ťažké patológie spermie nestačí. Preto v roku 1999 vedci navrhli inovatívnejšiu metódu IMSI (IMSI). Zahŕňa zvýšenie 6600 krát a umožňuje vyhodnotiť najmenšie odchýlky v štruktúre mužských zárodočných buniek.

Na hodnotenie rizík genetických abnormalít u plodu sa používajú metódy ako preimplantačná genetická diagnostika (PGD) a komparatívna genómová hybridizácia (CGH). Obidve metódy zahŕňajú štúdium embrya na prítomnosť patologických zmien v genóme embrya ešte pred jeho prenosom do maternice ženy. Tieto metódy nielenže zvyšujú účinnosť mimotelového oplodnenia a sú indikované pri genetických poruchách v genotype páru, ale znižujú aj riziko samopotratu a narodenia detí s genetickými abnormalitami.

Určitú úlohu zohráva abnormálna kondenzácia chromozómových homológov, ktorá vedie k maskovaniu a vymiznutiu bodov iniciácie konjugácie a následne k chybám meiózy, ktoré sa vyskytujú v ktorejkoľvek jej fáze a štádiu. Nezanedbateľnú časť porúch tvoria synaptické defekty v profáze I. delenia v r.

vo forme asynaptických mutácií, ktoré inhibujú spermatogenézu až do štádia pachyténu v profáze I, čo vedie k nadbytku počtu buniek v leptotene a zygotene, absencia genitálneho vezikula v pachyténe, určuje prítomnosť ne- konjugačný bivalentný segment a neúplne vytvorený synaptonemálny komplex.

Častejšie sú desynaptické mutácie, ktoré blokujú gametogenézu až do štádia I. metafázy, spôsobujúce defekty SC vrátane jeho fragmentácie, úplnej absencie alebo nepravidelnosti a asymetriu konjugácie chromozómov.

Zároveň možno pozorovať čiastočne synaptované bi- a multisynaptonemálne komplexy, ich asociácie so sexuálnymi XY-bivalentmi, ktoré sa neposúvajú na perifériu jadra, ale „kotvia“ v jeho centrálnej časti. V takýchto jadrách sa netvoria pohlavné telá a bunky s týmito jadrami sa vyberajú v štádiu pachyténu - ide o tzv. nečestné zatknutie.

Klasifikácia genetických príčin neplodnosti

1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Klinefelterove syndrómy (karyotypy: 47,XXY a 47,XYY); YY-aneuploidia; sexuálne inverzie (46,XX a 45,X - muži); štrukturálne mutácie chromozómu Y (delécie, inverzie, kruhové chromozómy, izochromozómy).

2. Autozomálne syndrómy spôsobené: recipročnými a Robertsonovými translokáciami; iné štrukturálne preskupenia (vrátane markerových chromozómov).

3. Syndrómy spôsobené trizómiou 21. chromozómu (Downova choroba), čiastočnými duplikáciami alebo deléciami.

4. Chromozomálne heteromorfizmy: inverzia chromozómu 9 alebo Ph (9); familiárna inverzia Y-chromozómu; zvýšený heterochromatín Y-chromozómu (Ygh+); zvýšený alebo znížený pericentromérny konštitutívny heterochromatín; zväčšené alebo zdvojené satelity akrocentrických chromozómov.

5. Chromozomálne aberácie v spermiách: ťažká primárna testikulopatia (následky radiačnej terapie alebo chemoterapie).

6. Mutácie génov spojených s Y (napríklad mikrodelécia v lokuse AZF).

7. Mutácie X-viazaných génov: syndróm androgénovej necitlivosti; Kalmanov a Kennedyho syndróm. Zvážte Kalmanov syndróm – vrodenú (často familiárnu) poruchu sekrécie gonadotropínov u oboch pohlaví. Syndróm je spôsobený poruchou hypotalamu, prejavujúcou sa deficitom hormónu uvoľňujúceho gonadotropíny, čo vedie k zníženiu produkcie gonadotropínov hypofýzou a rozvoju sekundárneho hypogonadotropného hypogonadizmu. Je sprevádzaná poruchou čuchových nervov a prejavuje sa anosmiou alebo hyposmiou. U chorých mužov sa pozoruje eunuchoidizmus (semenníky zostávajú veľkosťou a konzistenciou na pubertálnej úrovni), chýba farebné videnie, vyskytuje sa vrodená hluchota, rázštep pery a podnebia, kryptorchizmus a kostná patológia so skrátením IV metakarpálnej kosti. Niekedy sa vyskytuje gynekomastia. Histologické vyšetrenie odhalí nezrelé semenotvorné tubuly vystlané Sertoliho bunkami, spermatogóniou alebo primárnymi spermatocytmi. Leydigove bunky chýbajú, namiesto toho sa po podaní gonadotropínov vyvinú mezenchymálne prekurzory na Leydigove bunky. X-viazaná forma Kalmanovho syndrómu je spôsobená mutáciou génu KAL1 kódujúceho anosmín. Tento proteín hrá kľúčovú úlohu pri migrácii sekrečných buniek a raste čuchových nervov do hypotalamu. Opísaná bola aj autozomálne dominantná a autozomálne recesívna dedičnosť tohto ochorenia.

8. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v géne cystickej fibrózy sprevádzané absenciou vas deferens; syndrómy CBAVD a CUAVD; mutácie v génoch kódujúcich beta podjednotku LH a FSH; mutácie v génoch kódujúcich receptory pre LH a FSH.

9. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatočná aktivita enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza atď.); nedostatočná aktivita reduktázy; Fanconiho anémia, hemochromatóza, betatalasémia, myotonická dystrofia, cerebelárna ataxia s hypogonadotropným hypogonadizmom; Bardet-Biedl, Noonan, Prader-Willi a Prune-Belliho syndróm.

Neplodnosť u žien dochádza pri nasledujúcich porušeniach. 1. Gonosomálne syndrómy (vrátane mozaikových foriem): Shereshevsky-Turnerov syndróm; gonadálna dysgenéza s nízkym vzrastom -

karyotypy: 45,X; 45X/46,XX; 45,X/47,XXX; Xq-izochromozóm; del(Xq); del(Xp); r(X).

2. Gonadálna dysgenéza s bunkovou líniou nesúcou Y chromozóm: zmiešaná gonadálna dysgenéza (45,X/46,XY); gonadálna dysgenéza s karyotypom 46,XY (Swyerov syndróm); gonadálna dysgenéza so skutočným hermafroditizmom s bunkovou líniou nesúcou chromozóm Y alebo s translokáciami medzi chromozómom X a autozómami; gonadálna dysgenéza pri triplo-X syndróme (47,XXX), vrátane mozaikových foriem.

3. Autozomálne syndrómy spôsobené inverziami alebo recipročnými a Robertsonovými translokáciami.

4. Chromozomálne aberácie v oocytoch žien nad 35 rokov, ako aj v oocytoch žien s normálnym karyotypom, v ktorých 20 % alebo viac oocytov môže mať chromozomálne abnormality.

5. Mutácie v génoch viazaných na X: plná forma testikulárnej feminizácie; syndróm fragilného X (FRAXA, fraX syndróm); Kalmanov syndróm (pozri vyššie).

6. Genetické syndrómy, pri ktorých je neplodnosť hlavným príznakom: mutácie v génoch kódujúcich podjednotku FSH, receptory LH a FSH a receptor GnRH; BPES syndrómy (blefarofimóza, ptóza, epikantus), Denis-Drash a Frazier.

7. Genetické syndrómy, pri ktorých neplodnosť nie je hlavným príznakom: nedostatok aromatickej aktivity; nedostatočnosť enzýmov steroidogenézy (21-beta-hydroxyláza, 17-beta-hydroxyláza); beta-talasémia, galaktozémia, hemochromatóza, myotonická dystrofia, cystická fibróza, mukopolysacharidózy; mutácie v géne DAX1; Prader-Williho syndróm.

Táto klasifikácia však nezohľadňuje množstvo dedičných chorôb spojených s mužskou a ženskou neplodnosťou. Nepatrila sem najmä heterogénna skupina chorôb zjednotená spoločným názvom „autozomálne recesívny Kartagenerov syndróm“, či syndróm imobility mihalníc buniek riasinkového epitelu horných dýchacích ciest, bičíky spermií, fibrie hl. klkov vajcovodov. Napríklad doteraz bolo identifikovaných viac ako 20 génov, ktoré riadia tvorbu bičíkov spermií, vrátane množstva génových mutácií

DNA11 (9p21-p13) a DNAH5 (5p15-p14). Tento syndróm je charakterizovaný prítomnosťou bronchiektázie, sinusitídy, úplného alebo čiastočného zvrátenia vnútorných orgánov, malformácií hrudných kostí, vrodených srdcových chorôb, polyendokrinnej insuficiencie, pľúcneho a srdcového infantilizmu. Muži a ženy s týmto syndrómom sú často, ale nie vždy, neplodní, pretože ich neplodnosť závisí od stupňa poškodenia motorickej aktivity bičíkov spermií alebo fibrií vajcovodových klkov. Okrem toho majú pacienti sekundárne vyvinutú anosmiu, strednú stratu sluchu a nosové polypy.

ZÁVER

Ako neoddeliteľná súčasť všeobecného genetického programu vývoja je ontogenéza orgánov reprodukčného systému viacčlánkový proces, ktorý je mimoriadne citlivý na pôsobenie širokého spektra mutagénnych a teratogénnych faktorov, ktoré spôsobujú vývoj dedičných a vrodené choroby, poruchy reprodukcie a neplodnosť. Preto je ontogenéza orgánov reprodukčného systému najjasnejším dôkazom zhody príčin a mechanizmov rozvoja a formovania normálnych aj patologických funkcií spojených s hlavnými regulačnými a ochrannými systémami tela.

Vyznačuje sa množstvom vlastností.

V génovej sieti, ktorá sa podieľa na ontogenéze ľudského reprodukčného systému, je: v ženskom tele - 1700 + 39 génov, v mužskom tele - 2400 + 39 génov. Je možné, že v najbližších rokoch sa celá génová sieť orgánov reprodukčného systému dostane na druhé miesto z hľadiska počtu génov po sieti neuroontogenézy (kde je 20 tisíc génov).

Pôsobenie jednotlivých génov a génových komplexov v rámci tejto génovej siete úzko súvisí s pôsobením pohlavných hormónov a ich receptorov.

Boli identifikované početné chromozomálne poruchy pohlavnej diferenciácie spojené s nondisjunkciou chromozómov v anafáze mitózy a profázy meiózy, numerické a štrukturálne anomálie gonozómov a autozómov (alebo ich mozaikových variantov).

Boli identifikované poruchy vo vývoji somatického pohlavia spojené s defektmi tvorby receptorov pohlavných hormónov v cieľových tkanivách a vývojom ženského fenotypu s mužským karyotypom – syndrómom kompletnej testikulárnej feminizácie (Morrisov syndróm).

Boli identifikované genetické príčiny neplodnosti a bola publikovaná ich najúplnejšia klasifikácia.

V štúdiách ontogenézy ľudského reprodukčného systému sa teda v posledných rokoch udiali významné zmeny a dosiahli sa úspechy, ktorých realizáciou sa určite zlepšia metódy liečby a prevencie reprodukčných porúch, ako aj u mužov a žien. neplodnosť.

Neplodnosť existuje už tisíce rokov a bude sa vyskytovať aj v budúcnosti. Vedúci výskumný pracovník Laboratória genetiky reprodukčných porúch Federálneho štátneho rozpočtového vedeckého ústavu Medical Genetic vedecké centrum“, doktor lekárskych vied Vyacheslav Borisovič Chernykh.

Vyacheslav Borisovič, aké sú hlavné príčiny reprodukčnej dysfunkcie?

Existuje mnoho príčin a faktorov reprodukčnej dysfunkcie. Môžu to byť geneticky podmienené poruchy (rôzne chromozomálne a génové mutácie), negatívne faktory prostredia, ako aj ich kombinácia – multifaktoriálna (multifaktoriálna) patológia. Mnoho prípadov neplodnosti a potratov je spôsobených kombináciou rôznych genetických a negenetických (environmentálnych) faktorov. Ale najzávažnejšie formy porúch reprodukčného systému sú spojené s genetickými faktormi.

S rozvojom civilizácie a zhoršovaním životného prostredia sa zhoršuje aj ľudské reprodukčné zdravie. Okrem genetických príčin môže plodnosť (schopnosť mať vlastného potomka) ovplyvňovať mnoho rôznych negenetických faktorov: prekonané infekcie, nádory, úrazy, operácie, ožarovanie, intoxikácie, hormonálne a autoimunitné poruchy, fajčenie, alkohol, drogy. , stres a duševné poruchy, nezdravý životný štýl, pracovné riziká a ďalšie.

Rôzne infekcie, predovšetkým sexuálne prenosné, môžu viesť k zníženiu plodnosti alebo neplodnosti, malformáciám plodu a/alebo potratu. Komplikácie z infekcie (napr. orchitída a orchiepididymitída u mumpsu u chlapcov), ako aj z medikamentóznej liečby (antibiotiká, chemoterapia) u dieťaťa a dokonca aj u plodu počas jeho vnútromaternicového vývoja (keď matka užíva lieky počas tehotenstva). viesť k narušeniu gametogenézy a spôsobiť reprodukčné problémy, ktorým bude čeliť v dospelosti.

Za posledné desaťročia sa ukazovatele kvality semennej tekutiny u mužov výrazne zmenili, takže normy na jej analýzu, spermogramy, boli niekoľkokrát revidované. Ak sa v polovici minulého storočia považovala za normu koncentrácia 100-60-40 miliónov spermií v jednom mililitri, na konci dvadsiateho storočia to bolo 20 miliónov, teraz spodná hranica normy „klesla“ na 15 mil. Teraz tvoria najmenej 32 % progresívne pohyblivých a najmenej 4 % normálnych spermií.

Ale nech je to akokoľvek, neplodnosť existovala pred tisíckami a miliónmi rokov a bude sa vyskytovať aj v budúcnosti. A je registrovaná nielen vo svete ľudí, ale aj u rôznych živých bytostí, vrátane neplodnosti alebo potratu môžu byť spojené s genetickými poruchami, ktoré blokujú alebo znižujú schopnosť rodiť deti.

Aké sú tieto porušenia?

Existuje veľké množstvo genetické poruchy reprodukcie, ktoré môžu postihnúť rôzne úrovne dedičného aparátu – genóm (chromozomálny, génový a epigenetický). Môžu negatívne ovplyvniť rôzne štádiá vývoja alebo funkciu reprodukčného systému, štádiá reprodukčného procesu.

Niektoré genetické poruchy sú spojené s anomáliami pri tvorbe pohlavia a malformáciami pohlavných orgánov. Napríklad, keď sa dievčaťu nevytvoria alebo nevyvinú žiadne orgány reprodukčného systému in utero, môže sa narodiť s nedostatočným vývojom alebo dokonca s absenciou vaječníkov alebo maternice a vajíčkovodov. Chlapec môže mať malformácie spojené s abnormalitami mužských pohlavných orgánov, napríklad nedostatočným vývojom jedného alebo oboch semenníkov, nadsemenníkov alebo vas deferens, kryptorchizmom, hypospádiou. V obzvlášť závažných prípadoch dochádza k narušeniu tvorby pohlavia do tej miery, že pri narodení dieťaťa je dokonca nemožné určiť jeho pohlavie. Vo všeobecnosti sú malformácie reprodukčného systému na treťom mieste medzi všetkými vrodenými anomáliami - po malformáciách kardiovaskulárneho a nervového systému.

Ďalšia skupina genetických porúch neovplyvňuje tvorbu pohlavných orgánov, ale vedie k oneskoreniu puberty a / alebo k narušeniu gametogenézy (proces tvorby zárodočných buniek), hormonálnej regulácii fungovania hypotalamo-hypofýzy -gonadálna os. Toto sa často pozoruje pri poškodení mozgu, pri dysfunkcii pohlavných žliaz (hypogonadizmus) alebo iných orgánov. endokrinný systém a nakoniec môže viesť k neplodnosti. Chromozomálne a génové mutácie môžu ovplyvniť iba gametogenézu – úplne alebo čiastočne narušiť produkciu dostatočného počtu a kvalitu zárodočných buniek, ich schopnosť podieľať sa na oplodnení a vývoji normálneho embrya/plodu.

Genetické poruchy sú často príčinou alebo faktormi potratu. Vo všeobecnosti k väčšine tehotenských strát dochádza v dôsledku novovznikajúcich chromozomálnych mutácií, ktoré sa tvoria počas delenia nezrelých zárodočných buniek. Faktom je, že „ťažké“ chromozomálne mutácie (napríklad tetraploidia, triploidia, monozómie a väčšina autozomálnych trizómií) sú nezlučiteľné s pokračovaním vývoja embrya a plodu, preto v takýchto situáciách väčšina koncepcií nekončí pôrodom. .

Koľko párov čelí tomuto problému?

Vo všeobecnosti 15 – 18 % manželských párov čelí problému neplodnosti a každé siedme (asi 15 %) klinicky zaznamenaných tehotenstiev končí potratom. Väčšina tehotenstiev je spontánne ukončená v najskorších štádiách. Často sa to stane tak skoro, že žena ani nevedela, že je tehotná – ide o takzvané predklinické straty (nezaznamenané tehotenstvá). Približne dve tretiny všetkých tehotenstiev sa stratia v prvom trimestri - do 12 týždňov. Má to biologické dôvody: počet chromozomálnych mutácií v abortívnom materiáli je asi 50 – 60 %, najvyšší v anembryónii. V prvých dňoch – týždňoch je toto percento ešte vyššie – dosahuje 70 % a mozaikovitosť v sade chromozómov sa vyskytuje u 30 – 50 % embryí. S tým súvisí aj nie veľmi vysoká efektivita (približne 30 – 40 %) gravidity v programoch IVF/ICSI bez predimplantačnej genetickej diagnostiky (PGD).

Kto je pravdepodobnejšie nositeľom „chybného“ génu – muž alebo žena? A ako pochopiť, ako sú manželia geneticky „kompatibilní“?

- "Mužské" a "ženské" faktory neplodnosti sa vyskytujú približne s rovnakou frekvenciou. Zároveň tretina neplodných párov má poruchy reprodukčného systému na strane oboch manželov. Všetky sú, samozrejme, veľmi odlišné. Niektoré genetické poruchy sú bežnejšie u žien, zatiaľ čo iné sú bežnejšie alebo prevládajú u mužov. Existujú aj páry s ťažkými alebo ťažkými poruchami reprodukčného systému jedného z partnerov, ako aj zníženou plodnosťou u oboch manželov, pričom majú zníženú schopnosť otehotnieť a / alebo zvýšené riziko otehotnenia. Pri zmene partnerov (pri stretnutí s partnerom s normálnym alebo vysokým reprodukčným potenciálom) môže dôjsť k otehotneniu. Z toho všetkého teda vznikajú plané fikcie o „nekompatibilite manželov“. Ale ako taká neexistuje žiadna genetická nekompatibilita v žiadnom páre. V prírode existujú bariéry medzidruhového kríženia – in odlišné typy existuje iná sada chromozómov. Ale všetci ľudia patria k rovnakému druhu - Homo sapiens.

Ako sa potom môže pár postarať o to, aby nebol neplodný a hlavne, aby mohol mať zdravé potomstvo?

Nedá sa dopredu povedať, či daný pár bude mať alebo nebude mať problémy s plodnosťou. Na to je potrebné vykonať komplexný prieskum. A potom nie je možné zaručiť úspech nástupu tehotenstva. Je to spôsobené tým, že schopnosť plodnosti (mať životaschopné potomstvo) je veľmi zložitým fenotypovým znakom.

Predpokladá sa, že reprodukčný systém človeka, jeho schopnosť mať deti, ovplyvňuje aspoň každý 10. gén – celkovo asi 2-3 tisíc génov. Okrem mutácií sa v ľudskom genóme nachádza veľké množstvo (milióny) variantov DNA (polymorfizmov), ktorých kombinácia tvorí základ genetickej predispozície k určitému ochoreniu. Kombinácia rôznych genetických variantov, ktoré ovplyvňujú schopnosť mať potomstvo, je jednoducho obrovská. Mnohé genetické príčiny neplodnosti nemajú klinické prejavy v reprodukčnom systéme. Mnohé geneticky podmienené poruchy reprodukčného systému klinicky vyzerajú rovnako z úplne iných dôvodov, vrátane rôznych chromozomálnych a génových mutácií, mnohé tzv. nesyndromické poruchy nemajú špecifický klinický obraz, čo by mohlo naznačovať špecifický genetický efekt. To všetko značne komplikuje pátranie po genetických poruchách a diagnostiku dedičných chorôb. Žiaľ, medzi znalosťami ľudskej genetiky a ich praktickým využitím v medicíne je obrovská priepasť. Okrem toho je v Rusku výrazný nedostatok genetikov, cytogenetikov a iných špecialistov kvalifikovaných v lekárskej genetike.

S mnohými dedičnými chorobami a poruchami reprodukcie, vrátane tých, ktoré sú spojené s genetickými faktormi, je však možné mať zdravé deti. Ale, samozrejme, je potrebné plánovať liečbu a prevenciu tak, aby sa minimalizovali riziká dedičných chorôb a malformácií u potomkov.

V ideálnom prípade by každý manželský pár mal pred plánovaním tehotenstva absolvovať komplexné, vrátane lekárskeho genetického vyšetrenia a poradenstva. Genetik preskúma históriu, rodokmeň a v prípade potreby vykoná špecifické testy na identifikáciu genetických chorôb/poruch alebo ich prenášania. Vykonáva sa klinické vyšetrenie, cytogenetická štúdia, analýza chromozómov. V prípade potreby sú doplnené o podrobnejšiu molekulárno-genetickú alebo molekulárne cytogenetickú štúdiu, teda štúdium genómu pre niektoré špecifické génové mutácie alebo mikroštrukturálne prestavby chromozómov. Genetická diagnostika je zároveň prieskumná, potvrdzuje, ale nemôže úplne vylúčiť prítomnosť genetického faktora. Môže byť zameraná na hľadanie mutácií, a ak sa nájde, tak toto veľké šťastie. Ak sa však mutácie nenašli, neznamená to, že neexistujú.

Ak je už samotná diagnostika genetických porúch taká komplikovaná, čo potom povedať o liečbe?

- Samotné genetické zmeny sa skutočne nedajú opraviť. Prinajmenšom doteraz bola génová terapia vyvinutá len pre malý počet dedičných chorôb a tieto choroby sú prevažne nereproduktívne. To však neznamená, že to ovplyvňuje reprodukciu genetické choroby nepodlieha liečbe. Faktom je, že liečba môže byť rôzna. Ak hovoríme o odstránení príčiny ochorenia, tak to je zatiaľ naozaj nemožné. Existuje však ďalšia úroveň liečby - boj proti mechanizmom vývoja ochorenia. Napríklad pri ochoreniach spojených s porušením produkcie gonadotropných alebo pohlavných hormónov je účinná substitučná alebo hormonálne stimulujúca terapia. Ale s poruchou receptora pre hormón (napríklad pre mužské androgény) môže byť liečba neúčinná.

Mnohé problémy s pôrodom možno úspešne vyriešiť pomocou technológií asistovanej reprodukcie (ART), medzi ktorými osobitné miesto zaujímajú metódy IVF - oplodnenie in vitro. IVF dáva mnohým párom s ťažkými formami neplodnosti a opakovanými potratmi, vrátane tých, ktoré sú spôsobené genetickými príčinami, šancu mať vlastného potomka.

Pomocou metód asistovanej reprodukcie bolo možné prekonať neplodnosť aj pri takých závažných poruchách plodnosti u mužov, akými sú azoospermia, oligozoospermia a ťažká asténo-/teratozoospermia, s obštrukciou alebo absenciou vajíčkovodov, závažnými poruchami dozrievania vajíčok u žien . V prípade absencie alebo defektu vlastných gamét (zrelých zárodočných buniek) je možné dosiahnuť počatie a porodiť dieťa pomocou darcovských zárodočných buniek, a ak to nie je možné vydržať, uchýliť sa k programu náhradného materstva.

Dodatočné metódy selekcie zárodočných buniek umožňujú použitie kvalitnejších samčích zárodočných buniek na oplodnenie. A preimplantačná genetická diagnostika (PGD) embryí, ktorá je zameraná na identifikáciu chromozomálnych a génových mutácií, pomáha rodiť geneticky zdravého potomka, ktorý nemá mutácie, ktoré nosili rodičia.

Technológie asistovanej reprodukcie môžu pomôcť aj párom so zvýšeným rizikom potratu či narodenia dieťaťa s nevyrovnaným karyotypom a ťažkými malformáciami. V takýchto prípadoch sa vykonáva IVF procedúra s predimplantačnou genetickou diagnostikou, pri ktorej sa vyberú embryá s normálnou sadou chromozómov a bez mutácií. Existujú aj nové metódy asistovanej reprodukcie. Napríklad pre ženy so zlou kvalitou oocytov (ženské zárodočné bunky počas ich rastu vo vaječníku) sa používa technológia rekonštrukcie oocytov, ktorá využíva darcovské bunky, z ktorých boli odstránené jadrá. Do týchto buniek sa vložia jadrá príjemcov a potom sa oplodnia spermiami manžela.

Existujú nejaké „nevýhody“ technológií asistovanej reprodukcie?

— Áno, môže to mať negatívny vplyv na demografický obraz v budúcnosti. Medzi pármi, ktoré majú problémy s plodnosťou a idú na IVF, je zvýšená frekvencia genetických zmien, najmä tých, ktoré sú spojené s porušením reprodukčného systému. Vrátane tých, ktoré nie sú diagnostikované a môžu sa preniesť na ďalšie generácie. A to znamená, že budúce generácie budú čoraz viac znášať bremeno génových mutácií a polymorfizmov spojených s neplodnosťou a potratmi. Na zníženie pravdepodobnosti je potrebné rozsiahle lekárske genetické vyšetrenie a poradenstvo pre páry s problémami s plodnosťou, a to aj pred IVF, ako aj rozvoj a široké používanie prenatálnej (predimplantačnej a prenatálnej) diagnostiky.