Analýza genetických markerov trombofílie. Analýza genetickej trombofílie: aké dôležité sú fakty o tejto chorobe

Čo to je? Trombofília je patológia obehového systému, ktorá sa prejavuje porušením hemostázy a tendenciou k trombóze. Ochorenie je charakterizované mnohopočetnými trombózami a ich recidívami. Patológiou trpí viac ako 40 % populácie a toto číslo sa každým rokom zvyšuje.

Tvorba krvných zrazenín narúša normálny prietok krvi, čo vedie k život ohrozujúcim následkom: extrémnymi prejavmi sú ischemická mŕtvica a srdcový infarkt. Najčastejšími komplikáciami sú nekróza tkaniva a chronické.

Pacient vo väčšine prípadov nemá podozrenie, že má trombofíliu, kým sa mu v tele nevytvorí krvná zrazenina – krvná zrazenina. Stáva sa to preto, že proces zrážania krvi je narušený. Na zastavenie akéhokoľvek krvácania potrebuje naše telo v tejto oblasti zahustiť krv.

Trombofília - čo to je a ako sa prejavuje?

Ak osoba trpí trombofíliou, krvná zrazenina presiahne veľkosť potrebnú na zastavenie krvácania. V budúcnosti sa trombus môže zvýšiť a úplne zablokovať lumen cievy.

Výskyt krvnej zrazeniny v tele ukazuje nasledujúce príznaky trombofílie:

• Rýchly tlkot srdca - srdce potrebuje viac úsilia na pohyb krvi so zrazeninami;
• Dýchavičnosť a ťažkosti s dýchaním (tiež spojené s predchádzajúcim faktorom);
• Necitlivosť, bolestivé pocity a opuchy končatín - hlavne nôh a chodidiel, pretože. tam sa najčastejšie tvoria cievne zrazeniny;
• Nepríjemné pocity v hrudníku počas hlbokého nádychu;
• Kašeľ so sekréciou látok obsahujúcich krv;
• Viacnásobné patológie tehotenstva a potratov (prvý debut ochorenia u žien sa môže vyskytnúť počas tehotenstva).

V obehovom mechanizme sú koagulačné faktory a antikoagulanciá. Za normálnych podmienok je ich činnosť v rovnováhe. Trombofília je porušením jedného z nich: pacient má buď oslabenie antikoagulačných faktorov, alebo zvýšenú aktivitu faktorov zrážania krvi.

Trombofília môže byť vrodená a získaná (berúc do úvahy príčinu vývoja). Ak osoba nemá genetické patológie, môže sa zvýšiť zrážanlivosť krvi v dôsledku:

• poranenie ciev;
• choroby obehového systému;
• užívanie agresívnych liekov.

Existuje malá šanca na získanie predispozície k trombóze, ale zvyšuje sa pri určitých ochoreniach. Preto sú komplexné opatrenia zamerané na vylúčenie vývoja získanej trombofílie ako komplikácie základnej patológie (napríklad na pozadí atď.).

Dedičná trombofília - gény a faktory

Vo väčšine prípadov sa lekári stretávajú s dedičnou trombofíliou, rodič odovzdáva gény trombofílie svojmu dieťaťu. Existuje niekoľko faktorov, ktoré prispievajú k tendencii k tvorbe krvných zrazenín:

1. Primárna genetická anomália. Chyba v kóde RNA, ktorý programuje štruktúru proteínov. Ide o komplexnú patológiu, ktorá zahŕňa abnormalitu protrombínu G 202110A, nedostatok proteínov C a S a antitrombínu III a Leidenskú mutáciu (patológia faktora V).

Anomálie sa môžu objaviť aj samostatne.

2. Nedostatok C- a S-protrombínov. V pečeni sa syntetizuje proteín nazývaný protrombín C. Trombín ho aktivuje, aby protrombín S mohol zastaviť krvácanie. Koagulačné faktory V a VIII sú zničené a krv netvorí zrazeniny.

Nedostatočné množstvo C- a S-protrombínu vedie k zvýšenej tvorbe trombov.

3. Nedostatočné množstvo antitrombínu III. Nedostatok bielkovín je spôsobený poruchami v ich syntéze. Prenáša sa autozomálne dominantným spôsobom, to znamená, že nezávisí od pohlavia rodiča a dieťaťa, prejaví sa vždy, ak je zdedený (to znamená, že neexistujú zdraví nosiči patologického génu s touto patológiou). .

Pravdepodobnosť zobrazenia abnormálneho génu závisí od mnohých faktorov. Môžu nastať prípady, keď ľudské zdravie, jeho vplyv bude minimálny.

Antitrombín III je jednou z najdôležitejších zložiek regulácie mechanizmu zrážania krvi. V kombinácii s trombínom (bielkovina, ktorej funkciou je tvorba krvných zrazenín) sa navzájom potláčajú. Nedostatok antitrombínu III bráni včasnej inaktivácii trombínu, čo vedie k viacnásobnému výskytu zrazenín.

4. Leidenská mutácia je anomáliou faktora V. Za normálnych podmienok je piaty faktor zrážania krvi potláčaný pôsobením proteínu C. Leidenská mutácia naznačuje, že faktor V je odolný voči proteínu C, ktorý stimuluje zrážanie krvi.

5. nadbytok protrombínu. Protrombín je proteínové štádium, ktoré predchádza trombínu. Jeho zrýchlená syntéza prispieva k tvorbe veľkých krvných zrazenín. Dôsledkom protrombínových anomálií môže byť upchatie ciev srdca a mozgu, čo sa prejavuje infarktom a mozgovou príhodou v mladom veku.

6. antifosfolipidový syndróm. Fosfolipidy sú zložky, ktoré tvoria membrány nervových buniek, krvných ciev a krvných doštičiek. Ak sa v tele tvorí nadmerné množstvo protilátok, potom sa fosfolipidy ničia a narúšajú funkčnosť buniek, ktoré sa podieľajú na mechanizme zrážania a riedenia krvi.

Genetická trombofília môže byť spôsobená viacerými faktormi, no jej prejavy budú v každom prípade rovnaké. Budú pozostávať z porušenia prietoku krvi v určitej oblasti tela alebo orgánu so všetkými z toho vyplývajúcimi dôsledkami.

Trombofília počas tehotenstva - riziká a akcie

Dedičná trombofília a tehotenstvo sú vo väčšine prípadov kompatibilné. Pravdepodobnosť prenosu anomálie mechanizmu zrážania krvi na dieťa autozomálne dominantným spôsobom je 50%. Podľa autozomálne recesívneho typu je nižšia a dosahuje 25 %, t.j. v generáciách môžu byť nosiči patologického génu, v ktorom nie sú žiadne klinické prejavy ochorenia.

Často je trombofília u budúcej matky diagnostikovaná práve počas tehotenstva. Je to spôsobené tým, že počas embryogenézy sa zrážanlivosť krvi zvyšuje, pretože v tele ženy sa objavuje ďalší kruh krvného obehu - placenta. Príroda sa postarala o zníženie krvných strát počas procesu pôrodu (pri oddeľovaní placenty).

Hlavným rizikom pre ženu s trombofíliou je potrat - úroveň zrážanlivosti krvi sa zvyšuje 5-krát.

Môže k tomu dôjsť v dôsledku spontánneho odtrhnutia placenty spôsobeného problémami s krvným obehom. Potrat je možný ihneď po počatí a neskôr.

Žena, ktorá dodržiava všetky odporúčania lekárov, je schopná vynosiť plod a porodiť s trombofíliou. Normálny termín narodenia dieťaťa u rodiacej ženy s takýmto ochorením je 35-36 týždňov. V tomto čase už predčasný pôrod nie je nebezpečný pre život plodu a matky.

Trombofília má negatívny vplyv na dieťa v maternici po 10. týždni embryogenézy, ktorá sa prejavuje vo forme hypoxie plodu. V cievach placenty sa tvoria mikrotromby, ktoré bránia vstupu živín a kyslíka do tela dieťaťa. Pri absencii liečby trombofílie počas tehotenstva dochádza k oneskoreniu vývoja plodu resp.

Druhý trimester často prebieha bez komplikácií a od začiatku tretieho sa riziko predčasného pôrodu dramaticky zvyšuje. Tehotným ženám s trombofíliou je predpísané pravidelné vyšetrenie systému zrážania krvi (koagulogram) av prípade potreby zavedenie moderných antikoagulancií.

Diagnostika a testy na trombofíliu

Je takmer nemožné určiť trombofíliu vonkajšími faktormi. Analýza na trombofíliu začína stanovením hladiny červených krviniek a krvných doštičiek v krvi. Ak všeobecná analýza ukázala zvýšenie počtu týchto buniek, potom sa pacientovi ukážu určité vyšetrenia zamerané na presné stanovenie diagnózy.

Merajú sa aj ďalšie ukazovatele zloženia krvi:

• Hladina - produkt rozpadu krvných zrazenín - stúpa v dôsledku zvýšenia počtu krvných zrazenín.
• Analýza pre APTT: v laboratóriu napodobňujú proces zrážania. Zníži sa stupeň aktivity koagulačných faktorov a zníži sa aj „trombínový čas“ – obdobie tvorby krvnej zrazeniny.
• hladina fibrinogénu. Pri nadmernom zrážaní krvi sa jeho množstvo zvyšuje.

Pomôže rozhodnúť, či má pacient dedičnú trombofíliu, analýza faktorov v genetickej mape. Iba úplný obraz nám umožní podrobne zvážiť genetické faktory trombofílie:

1. Inhibičná mutácia aktivátora plazminogénu - potlačenie procesu fibrinolýzy. Tento faktor zabraňuje štiepeniu trombových zrazenín.
2. Patológia metabolizmu metionínu je zvýšenie hladiny homocysteínu v krvnej plazme. Gén MTHFR kóduje enzým, ktorý premieňa homocysteín na metionín za účasti vitamínov B.
3. - mutácia spôsobuje príliš aktívnu syntézu fibrínu. Globulín sa pôsobením enzýmu trombín premieňa na fibrín a podporuje trombózu.
4. Zmena hladiny faktora II - mutácia v kódovaní protrombínu: nahradenie guanínu (G) adenínom (A). To neovplyvňuje štruktúru proteínu, ale ovplyvňuje aktivitu jeho syntézy.
5. Zmena agregácie krvných doštičiek. Aminokyselina leucín je nahradená prolínom a v integrín-beta proteíne dochádza k mutáciám.

Toto sú najbežnejšie značky. Existujú aj menej časté patológie, ktoré možno identifikovať podľa genetickej mapy. Výber konkrétnych testov zostáva na lekárovi, ktorý vedie konkrétneho pacienta. Nie je možné priradiť všetky štúdie za sebou, pretože sú nákladné.

Liečba trombofílie – lieky a diéta

Liečba miernych stupňov trombofílie spočíva v užívaní liekov, ktoré zriedia krv. Pacientovi sú zobrazené lieky ako Acenokumarol, Warfarín. Predpísaná je aj špeciálna strava: zo stravy sú vylúčené potraviny, ktoré prispievajú k zrážaniu krvi. Je zakázané používať zelený čaj, špenát, hlávkový šalát, mastné orechy (vlašské orechy, kešu) a pečeň akéhokoľvek pôvodu.

• Ak sa krvné zrazeniny naďalej aktívne tvoria, pacient je hospitalizovaný a je mu predpísaná terapia založená na intravenóznom podaní nefrakcionovaného heparínu (pomocou infúznej pumpy - špeciálneho zariadenia, ktoré dávkuje liek).
• Ak telo osoby s trombofíliou nevníma alebo negatívne reaguje na heparínové štruktúry, je predpísaná alternatívna liečba enoxaparínom sodným alebo fondaparínom.

Úspešne používané lieky s kyselinou acetylsalicylovou, dipyridamolom, pentoxifylínom, klopidogrelom. V rámci komplexnej terapie by mali byť prítomné vitamíny skupiny B, E, kyselina listová, alprostadil a kyselina nikotínová.

Cieľom liečby trombofílie je rozložiť čo najviac krvných zrazenín. Štandardná dĺžka liečby je 20-25 dní. Na individuálnom základe možno liečbu predĺžiť až na jeden rok alebo predpísať trvalý príjem liekov.

V prípade naliehavej potreby je pacientovi predvedený chirurgický zákrok, počas ktorého sa cievy ručne „čistia“ od krvných zrazenín. Po zákroku je potrebné ešte minimálne 2-3 týždne užívať lieky na riedenie krvi.

Tehotné ženy dostávajú podobnú liečbu trombofílie, ale počet predpísaných liekov je oveľa menší. Budúcim matkám sa odporúča minimalizovať fyzickú aktivitu a diétu.

Predpoveď

Trombofília je len predispozícia k tvorbe krvných zrazenín a ak pacient dodržiava odporúčania týkajúce sa výživy a užívania preventívnych liekov, riziká mŕtvice a infarktu sú minimálne.

V prípade tehotných žien a žien, ktoré chcú počať dieťa, závisí pravdepodobnosť zdravého dieťaťa od individuálnych genetických vlastností. Po určení príčiny a mechanizmu patológie je možné vypočítať pravdepodobnosť prenosu a prejavu u dieťaťa.

„Vedieť, aby si predvídal;
predvídať, aby sme mohli konať;
konať, aby ste varovali."
August Comte.

Pro a kontra genetické testovanie tehotných žien.

Bezdetné ženy nazývame nešťastnými. Nikdy nezažiť pocit materstva - obrovské ... VEĽKÉ PREPÁC. My, lekári, sa nedobrovoľne stávame svedkami utrpenia iných ľudí. Ale dnes môžeme povedať „nie“ tomuto problému. Teraz môže lekár skutočne pomôcť, zabrániť, vyliečiť chorobu, vrátiť radosť z existencie.
V tomto článku rozoberieme závažný problém našej doby – trombofíliu, jej podiel na pôrodných komplikáciách, gény, ktoré predurčujú vznik trombofílie u ženy, dôsledky tohto ochorenia, spôsoby prevencie a liečby.
Prečo diskutujeme o tejto téme? Pretože na svete nie je väčší zázrak ako zázrak narodenia. Žasneme nad krásou západu slnka a polárnych svetiel, obdivujeme nebeskú vôňu rozkvitnutej ruže. Ale všetky zázraky a tajomstvá našej planéty, všetky tajomstvá prírody a tajomstvá sveta skláňajú pred narodením hlavu: Zázrak s veľkým písmenom. Musíme, môžeme urobiť zo života ženy rozprávku so šťastným koncom, nie tragédiu ako život NN. Takže, vážený pán doktor, Vaša pozornosť je venovaná kľúčom k liečbe neplodnosti, potratov, vývojových anomálií a mnohému ďalšiemu. Záchrana života ženy a nenarodeného dieťaťa je teraz reálna úloha. Nový život v našich rukách!

Trombofília (TF) je patologický stav charakterizovaný zvýšenou zrážanlivosťou krvi a sklonom k ​​trombóze a tromboembólii. Podľa početných štúdií je toto ochorenie v 75 % príčinou pôrodníckych komplikácií.
Klasicky sa rozlišujú dva typy TF – získaná (napríklad antifosfolipidový syndróm) a dedičná1. Tento článok sa zameria na dedičnú TF a polymorfné gény2 (polymorfizmy), ktoré ju spôsobujú.
Genetický polymorfizmus nemusí nevyhnutne viesť k chorobnému stavu, najčastejšie sú potrebné provokujúce faktory: tehotenstvo, popôrodné obdobie, imobilizácia, operácia, trauma, nádory atď.
Vzhľadom na zvláštnosti fyziologickej adaptácie hemostatického systému na tehotenstvo sa veľká väčšina genetických foriem trombofílie klinicky prejavuje práve počas gestačného procesu a, ako sa ukázalo, nielen vo forme trombózy, ale aj vo forme typických pôrodníckych komplikácií. V tomto období dochádza v tele matky k reorganizácii koagulačného, ​​antikoagulačného a fibrinolytického systému, čo vedie k zvýšeniu faktorov zrážanlivosti krvi o 200 %. Taktiež v treťom trimestri sa rýchlosť prietoku krvi v žilách dolných končatín zníži na polovicu v dôsledku čiastočnej mechanickej obštrukcie venózneho odtoku tehotnou maternicou. Tendencia k stagnácii krvi v kombinácii s hyperkoagulabilitou počas fyziologického tehotenstva predisponuje k rozvoju trombózy a tromboembólie. A s už existujúcou (genetickou) TF sa riziko trombotických a pôrodníckych komplikácií zvyšuje desiatky a stovky krát!
O akej škode hovoríme? Ako súvisí TF s pôrodnými komplikáciami? Ide o to, že plnohodnotná placentárna cirkulácia závisí od vyváženého pomeru prokoagulačných a antikoagulačných mechanizmov. Dedičné TF vedú k narušeniu tejto rovnováhy v prospech prokoagulačných mechanizmov. Pri TF sa hĺbka invázie trofoblastov znižuje a implantácia je chybná. To je príčinou neplodnosti a skorých preembryonálnych strát. Porušenie uteroplacentárneho a fetálneho placentárneho prietoku krvi v dôsledku rozvoja cievnej trombózy je patogenetickou príčinou takých komplikácií, ako je neplodnosť neznámeho pôvodu, syndróm zvyčajného potratu, abrupcia normálne umiestnenej placenty, preeklampsia, retardácia vnútromaternicového rastu, strata plodu. syndróm (nevyvinuté tehotenstvo, mŕtve narodenie), novorodenecká úmrtnosť ako komplikácia predčasného pôrodu, ťažká preeklampsia, placentárna insuficiencia), HELLP syndróm, neúspešné pokusy IVF.

Prevencia (všeobecné ustanovenia)

*Prevencia pôrodných komplikácií pri trombofílii by sa mala začať už pred tehotenstvom.
* Príbuzní pacienta, ktorí majú rovnaké defekty, by mali dostať vhodnú profylaxiu.
*Špecifická profylaxia pre špecifickú mutáciu (pozri časti o polymorfizmoch)

Liečba (všeobecné ustanovenia)
* Antikoagulačná liečba bez ohľadu na mechanizmus trombofílie: nízkomolekulárny heparín (neprechádza placentou, vytvára nízke riziko krvácania, nemá teratogénny a embryotoxický účinok). U žien s najvyšším rizikom (genetická sondová výživa, trombóza v anamnéze, recidivujúce trombózy) je antikoagulačná liečba indikovaná počas celej gravidity. V predvečer pôrodu sa odporúča zrušiť terapiu heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou. Prevencia tromboembolických komplikácií v popôrodnom období sa obnoví po 6-8 hodinách a vykonáva sa 10-14 dní.
*Multivitamíny pre tehotné ženy
*Polynenasýtené mastné kyseliny (omega-3 - polynenasýtené mastné kyseliny) a antioxidanty (mikrohydrín, vitamín E)
*Špecifická liečba pre špecifickú mutáciu (pozri časti o polymorfizmoch)

Kritériá účinnosti terapie:
*Laboratórne kritériá: normalizácia hladiny markerov trombofílie (komplex trombín-antitrombín III, P1+2 fragmenty protrombínu, degradačné produkty fibrínu a fibrinogénu), počet krvných doštičiek, agregácia krvných doštičiek
*Klinické kritériá: žiadne trombotické epizódy, preeklampsia, placentárna insuficiencia, abrupcia placenty

Rizikové skupiny:
* tehotné ženy s ťažkou pôrodníckou anamnézou (ťažké formy preeklampsie, eklampsie, opakované potraty a iné pôrodnícke patológie)
*pacientky s recidivujúcou trombózou alebo epizódou trombózy v anamnéze alebo v tomto tehotenstve
*pacienti s zaťaženou rodinnou anamnézou (prítomnosť príbuzných s trombotickými komplikáciami do 50 rokov - hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, cievna mozgová príhoda, infarkt myokardu, náhla smrť)

Pozrime sa podrobne na polymorfizmy, ktoré sú podnecovateľmi TF:
Gény systému zrážania krvi
protrombínový gén (faktor II) G20210A
gén pre faktor 5 (mutácia Leiden) G1691A
gén fibrinogénu FGB G-455A
gén pre glykoproteín Ia (integrín alfa-2) GPIa C807T
gén receptora fibrinogénu krvných doštičiek GPIIIa 1a/1b
polymorfizmy zodpovedné za deficit proteínov C a S, antitrombínu III
gén receptora proteínu S PROS1 (veľká delécia)
Gény "thoracity"
gén inhibítora aktivátora plazminogénu PAI-1 4G/5G
Gény pre porušenie cievneho tonusu
NO syntázový gén NOS3
gén pre angiotenzín konvertujúci enzým ACE (ID)
GNB3 C825T gén
Gény metabolizmu
gén metyléntetrahydrofolát reduktázy MTHFR C677T

Gén protrombínu (faktor II) G20210A
Funkcia: kóduje proteín (protrombín), ktorý je jedným z hlavných faktorov koagulačného systému
Patológia: k nahradeniu guanínu adenínom na pozícii 20210 dochádza v nečitateľnej oblasti molekuly DNA, takže v prítomnosti tejto mutácie nedochádza k žiadnym zmenám v samotnom protrombíne. Dokážeme zistiť jeden a pol až dvakrát vyššie množstvá chemicky normálneho protrombínu. Výsledkom je sklon k zvýšenej trombóze.

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii - 1-4%
*výskyt u tehotných žien s anamnézou venózneho tromboembolizmu (VTE) - 10-20 %
4

Klinické prejavy:
*nevysvetliteľná neplodnosť, preeklampsia, preeklampsia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, opakujúci sa potrat, fetoplacentárna insuficiencia, vnútromaternicová smrť plodu, retardácia rastu plodu, HELLP syndróm
* venózna a arteriálna trombóza a tromboembolizmus, nestabilná angina pectoris a infarkt myokardu.
Mutácia v protrombínovom géne je jednou z najčastejších príčin vrodených trombofílií, ale funkčné testy protrombínu nemožno použiť ako validné skríningové testy. Na identifikáciu možného defektu v protrombínovom géne je potrebné vykonať diagnostiku PCR.
Klinický význam:
GG-genotyp - norma
Prítomnosť patologickej A-alely (GA, GG-genotyp) – zvýšené riziko TF a pôrodníckych komplikácií

*Nízka dávka aspirínu a subkutánneho nízkomolekulárneho heparínu pred tehotenstvom
Pri užívaní perorálnych kontraceptív sa riziko trombózy zvyšuje stokrát!

Gén pre faktor 5 (mutácia Leiden) G1691A

Funkcia: kóduje proteín (faktor V), ktorý je najdôležitejší
súčasť systému zrážania krvi.

Patológia: Leidenská mutácia génu pre koagulačný faktor V (náhrada guanínu adenínom na pozícii 1691) vedie k nahradeniu arginínu glutamínom na pozícii 506 v proteínovom reťazci, ktorý je produktom tohto génu. Mutácia vedie k rezistencii (rezistencii) faktora 5 na jeden z hlavných fyziologických antikoagulancií – aktivovaný proteín C. Výsledkom je vysoké riziko trombózy, systémovej endoteliopatie, mikrotrombózy a placentárneho infarktu, poruchy uteroplacentárneho prekrvenia.

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii - 2-7%
*výskyt u tehotných žien s VTE - 30-50%
*autozomálne dominantné dedičstvo
Klinické prejavy:
*nevysvetliteľná neplodnosť, preeklampsia, preeklampsia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, zvyčajný potrat, fetoplacentárna insuficiencia, vnútromaternicová smrť plodu, retardácia rastu plodu, syndróm HELLP,
*venózna a arteriálna trombóza a tromboembolizmus.3
Klinický význam: Genotyp GG je normálny. Patologická A-alela (GA, GG-genotyp) – zvýšené riziko TF a pôrodníckych komplikácií.
Treba pripomenúť, že kombinácia Leidenskej mutácie s tehotenstvom, užívanie hormonálnej antikoncepcie, zvýšenie hladiny homocysteínu, prítomnosť antifosfolipidových protilátok v plazme zvyšuje riziko vzniku TF.

Indikácie na testovanie:
*História opakovaných VTE
*Prvá epizóda VTE pred dosiahnutím veku 50 rokov
*Prvá epizóda VTE s nezvyčajným anatomickým umiestnením
*Prvá epizóda VTE sa vyvinula v súvislosti s tehotenstvom, pôrodom, perorálnymi kontraceptívami, hormonálnou substitučnou liečbou
*Ženy so spontánnym potratom v druhom a treťom trimestri neznámej etiológie

Doplnková liečba a prevencia:
* V prípade heterozygotov (G / A) sú relapsy zriedkavé, preto sa u nich dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len s anamnézou rekurentných trombóz
*Nízka dávka aspirínu a subkutánne injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou pred tehotenstvom, počas tehotenstva a šesť mesiacov po pôrode.

MTHFR C677T gén metyléntetrahydrofolát reduktázy

Funkcia: kóduje enzým metyléntetrahydrofolátreduktázu, ktorá je kľúčovým enzýmom vo folátovom cykle a katalyzuje
konverzia homocysteínu na metionín.

Patológia: Normálne sú hladiny homocysteínu v plazme počas tehotenstva nízke. To možno považovať za fyziologické prispôsobenie tela matky, zamerané na udržanie dostatočného krvného obehu v placente.

Nahradenie cytozínu tymínom v polohe 677 vedie k zníženiu funkčnej aktivity enzýmu na 35 % priemernej hodnoty.
Výsledkom je zvýšenie hladiny homocysteínu v krvi, čo spôsobuje endoteliálnu dysfunkciu počas tehotenstva.

Údaje o polymorfizme:
* frekvencia výskytu homozygotov v populácii je 1o-12%
* frekvencia výskytu heterozygotov v populácii - 40%
*výskyt u tehotných žien s VTE - 10-20%
*autozomálne recesívne dedičstvo

Klinické prejavy:
* preeklampsia, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, retardácia vnútromaternicového rastu, prenatálna smrť plodu
* porucha vývoja nervovej trubice plodu (spina bifida), anencefália, mentálna retardácia dieťaťa, "rázštep pery", "rázštep podnebia"
*predčasný rozvoj kardiovaskulárnych ochorení (ateroskleróza!), arteriálnej a venóznej trombózy.
Malo by sa pamätať na to, že tento polymorfizmus samotný je schopný vyvolať rezistenciu na faktor 5 voči aktivovanému proteínu C väzbou homocysteínu na aktivovaný faktor 5.
To znamená, že môže spôsobiť všetky klinické prejavy Leidenskej mutácie (pozri vyššie).
Doplnková liečba a prevencia:
* kyselina listová (4 mg/deň) v kombinácii s vitamínom B6, B12
*doplnok stravy s kyselinou listovou: nachádza sa vo veľkom množstve v listoch zelených rastlín - tmavozelená listová zelenina (špenát, šalát, špargľa), mrkva, droždie, pečeň, vaječný žĺtok, syr, melón, marhule, tekvica, avokádo, fazuľa , celozrnná a tmavá ražná múka.
Gén inhibítora aktivátora plazminogénu PAI-1 4G/5G

Funkcia: kóduje proteín inhibítor aktivátora plazminogénu, ktorý hrá dôležitú úlohu pri regulácii fibrinolýzy a je tiež integrálnou súčasťou procesu implantácie vajíčka plodu.
Patológia: prítomnosť 4 guanínov namiesto 5 v štruktúre génu inhibítora aktivátora plazminogénu vedie k zvýšeniu jeho funkčnej aktivity.
Výsledkom je vysoké riziko trombózy.
Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu u heterozygotov 4G/5G populácie – 50 %
*frekvencia homozygotov 4G/4G – 26 %
*frekvencia výskytu u tehotných žien s TF - 20 %
*autozomálne dominantné dedičstvo

Klinické prejavy:
*skoré a neskoré potraty, rozvoj skorej a neskorej gestózy, predčasné odlúčenie normálne umiestnenej placenty, fetoplacentárna insuficiencia, preeklampsia, eklampsia, HELLP syndróm
* tromboembolické komplikácie, arteriálna a venózna trombóza, infarkt myokardu, cievna mozgová príhoda, onkologické komplikácie

Klinický význam:
Genotyp 5G/5G je normálny
Patologická alela 4G (4G/4G, 4G/5G - genotyp) - vysoké riziko vzniku TF a pôrodníckych komplikácií.

Doplnková liečba a prevencia:
*nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej a nízke dávky nízkomolekulárneho heparínu
*nízka citlivosť na liečbu aspirínom
* vitamíny antioxidanty C, E
*čistá pitná voda 1,5-2 l/deň

Fibrinogénový gén FGB G455A

Funkcia: kóduje proteín fibrinogén (presnejšie jeden z jeho reťazcov), ktorý vzniká v pečeni a mení sa na nerozpustný fibrín, základ krvnej zrazeniny pri zrážaní krvi.

Patológia: nahradenie guanínu adenínom na pozícii 455 vedie k zvýšenému výkonu génu, čo má za následok hyperfibrinogenémiu a vysoké riziko vzniku TF, tvorby krvných zrazenín.

Údaje o polymorfizme:
Frekvencia výskytu heterozygotov (G / A) v populácii - 5-10%

Klinické prejavy:
* Mŕtvica, tromboembolizmus, hlboká žilová trombóza dolných končatín,
* obvyklé potraty, obvyklé potraty, placentárna nedostatočnosť, nedostatočné zásobovanie plodu živinami a kyslíkom
Klinický význam:
GG-genotyp - norma
Prítomnosť patologickej alely A predstavuje zvýšené riziko hyperfibrinogenémie, a tým aj patológie tehotenstva
Malo by sa pamätať na to, že hyperhomocysteinémia (MTHFR C677T) tiež spôsobuje hyperfibrinogenémiu.

Hlavnou terapiou a prevenciou pôrodných komplikácií bude v tomto prípade adekvátna liečba antikoagulanciami (nízkomolekulárny heparín).

Gén receptora fibrinogénu krvných doštičiek GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

Funkcia: kóduje beta-3 podjednotku integrínového komplexu povrchového receptora krvných doštičiek GPIIb/IIIa, tiež známeho ako glykoproteín-3a (GPIIIa). Zabezpečuje interakciu doštičky s fibrinogénom krvnej plazmy, čo vedie k rýchlej agregácii (zlepeniu) krvných doštičiek a tým k následnému odľahčeniu poškodeného povrchu epitelu.

Patológia: substitúcia nukleotidu v druhom exóne génu GPIIIa, ktorá vedie k nahradeniu leucínu prolínom v pozícii 33.
*Dochádza k zmene štruktúry proteínu, čo vedie k zvýšeniu agregačnej schopnosti krvných doštičiek.
* Druhým mechanizmom je, že zmena štruktúry proteínu vedie k zmene jeho imunogénnych vlastností, vzniká autoimunitná reakcia, ktorá následne spôsobuje narušenie zrážanlivosti krvi.

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii - 16-25%

Klinické prejavy:
*Arteriálne trombotické komplikácie
*Zhoršuje účinok iných polymorfizmov, ako je Leidenská mutácia.

Klinický význam:
Leu33 Leu33 - genotyp - norm
Alela Pro33 - zvýšené riziko arteriálnej trombózy

Doplnková terapia a prevencia
*Protidoštičkové lieky novej generácie – antagonisty receptorov IIb/IIIa – patogenetická liečba

GNB3 C825T gén

F funkcia: je sekundárny nosič signálu z receptora na povrchu bunky do jadra

Patológia: bodová mutácia v géne pre G-proteín - nahradenie cytozínu (C) tymínom (T) v polohe 825 vedie k narušeniu funkcie tohto sekundárneho nosiča. Výsledkom je, že signály prestávajú vstupovať do jadra a humorálna regulácia agregácie krvných doštičiek je narušená.

Klinický význam: samotný polymorfizmus nehrá veľkú úlohu v patogenéze trombofílie, avšak iba ak je prítomný, je možný prejav vyššie opísaného polymorfizmu GPIIIa 1a/1b.

NO-syntázový gén NOS3 (4a/4b)

Funkcia: kóduje syntázu oxidu dusnatého (NOS), ktorá syntetizuje oxid dusnatý, ktorý sa podieľa na vazodilatácii (relaxácii svalov ciev), ovplyvňuje angiogenézu a zrážanlivosť krvi.

Patológia: Prítomnosť štyroch opakovaní nukleotidovej sekvencie (4a) namiesto piatich (4b) v géne syntázy oxidu dusnatého vedie k zníženiu produkcie NO, hlavného vazodilatátora, ktorý zabraňuje tonickej kontrakcii ciev neuronálnych, endokrinných alebo lokálnych. pôvodu.

Údaje o polymorfizme:
Frekvencia výskytu v populácii homozygotov 4a / 4a je 10-20%

Klinické prejavy:
endoteliálna dysfunkcia.
Polymorfizmus prispieva k rozvoju gestózy, preeklampsie, hypoxie plodu, retardácie vnútromaternicového rastu.
Tento polymorfizmus tiež určuje vývoj metabolického syndrómu, ktorý negatívne ovplyvňuje hormonálne pozadie ženy, čo môže nepriaznivo ovplyvniť aj priebeh tehotenstva.

Klinický význam:
4b/4b - normálny variant polymorfizmu v homozygotnej forme; 4b/4a ​​- heterozygotná forma polymorfizmu; 4a/4a - mutantný variant polymorfizmu spojený so zvýšeným rizikom ochorení, v homozygotnej forme
Doplnková liečba a prevencia:
V súčasnosti neexistuje žiadna patogénna liečba. Malo by sa však pamätať na to, že takýto polymorfizmus zhoršuje klinický obraz iných polymorfizmov, ktoré zvyšujú riziko trombotických komplikácií.
Na zlepšenie krvného zásobenia plodu je možné predpísať vazodilatanciá, ale štúdie o tejto problematike ešte neboli vykonané.
Pre prevenciu metabolického syndrómu a pri nadváhe, inzulínovej rezistencii, dyslipidémii je potrebné naordinovať diétu - vyváženú normokalorickú a nevyváženú normokalorickú diétu. Polymorfizmus predurčuje rozvoj arteriálnej hypertenzie u človeka, preto je užitočné ordinovať fyzickú aktivitu – kardio tréning – nielen počas tehotenstva, ale vždy aj po ňom.

Gén glykoproteínu Ia (integrín alfa-2) GPIa C807T

Funkcia: glykoproteín Ia je podjednotkou receptora krvných doštičiek pre kolagén, von Willebrandov faktor, fibronektín a laminín. Interakcia receptorov krvných doštičiek s nimi vedie k prichyteniu krvných doštičiek na stenu poškodenej cievy a ich aktivácii. Glykoproteín la teda hrá dôležitú úlohu pri primárnej a sekundárnej hemostáze.

Patológia: nahradenie cytozínu tymínom v polohe 807 vedie k zvýšeniu jeho funkčnej aktivity. Dochádza k zvýšeniu rýchlosti adhézie krvných doštičiek na kolagén 1. typu.
Výsledkom je zvýšené riziko trombózy, mŕtvice, infarktu myokardu

Údaje o polymorfizme:
*frekvencia výskytu v populácii - 30-54%

Klinické prejavy:
*kardiovaskulárne ochorenia, trombóza, tromboembolizmus, infarkt myokardu,
* mierny trombotický sklon (zvýšené pôsobenie iných polymorfizmov, ktoré predisponujú telo k trombofílii)

Klinický význam:
CC genotyp – normálny
T-alela - zvýšené riziko trombózy a patológie tehotenstva

Doplnková liečba a prevencia:
Patogenetická liečba nebola doteraz vyvinutá.

Angiotenzín-konvertujúci enzým ACE (ID) gén

Funkcia: konverzia neaktívnej formy angiotenzinogénu na angiotenzín
Patológia: delécia (delécia D) a inzercia (inzercia I) nukleotidovej sekvencie v géne enzýmu konvertujúceho angiotenzín. Ak má človek D-alelu, zvyšuje sa riziko vzniku endoteliálnej dysfunkcie.
Endoteliálna dysfunkcia určuje trombotickú tendenciu tela.

Klinické prejavy:
Venózna trombóza a tromboembolické komplikácie, predčasný pôrod, syndróm straty plodu

Klinický význam:
II-genotyp - norma
D-alela – zvyšuje riziko endoteliálnej dysfunkcie, ktorá je základom všetkých vyššie uvedených pôrodníckych komplikácií.

Doplnková liečba a prevencia:
Patogenetická terapia nebola vyvinutá. Malo by sa však pamätať na to, že D-alela tohto génu zosilňuje patologické prejavy iných polymorfizmov predisponujúcich k trombofílii.
Je tiež potrebné vedieť, že tento polymorfizmus (D-alela) je genetickou zložkou metabolického syndrómu, ktorého prítomnosť narúša hormonálne pozadie ženy. To, samozrejme, môže nepriaznivo ovplyvniť priebeh tehotenstva. Preto, aby sa zabránilo rozvoju metabolického syndrómu alebo ak má žena nadváhu, inzulínovú rezistenciu, dyslipidémiu, treba takejto pacientke naordinovať normokalorickú lipidovo nevyváženú diétu a primeranú fyzickú aktivitu (plávanie, joga a pod.).

Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok proteínu C

Funkcia: proteín C je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ostatnými zložkami tvoria komplex, ktorý zabraňuje nadmernej trombóze.

Patológia: k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov.

Údaje o nedostatku proteínu C:
*frekvencia výskytu v populácii - 0,2-0,4%
Klinické prejavy:
* trombóza, tromboembolizmus (najmä pľúcna artéria), povrchová recidivujúca tromboflebitída
* mikrotrombóza placenty a s tým súvisiace poruchy fetoplacentárneho prekrvenia
*novorodenecké, koagulopatia; neonatálny syndróm fulminantnej purpury (prejavuje sa ekchymózou okolo hlavy, trupu, končatín, často sprevádzaný mozgovou trombózou a infarktom; početné kožné ulcerácie a nekrózy)5

Klinický význam:
Existuje veľa známych polymorfizmov, ktoré predurčujú nedostatok proteínu C, ale nie je známy žiadny polymorfizmus, ktorý by s vysokou pravdepodobnosťou určoval patológiu. Preto vedúcou metódou na zisťovanie patológie je biochemický krvný test.
Koncentrácia 0,59-1,61 µmol / l - norm
Koncentrácia 30-65% normy (menej ako 0,55 µmol / l) - deficit heterozygotného proteínu C

Doplnková liečba a prevencia:
*infúzia koncentrátu proteínu C alebo aktivovaného proteínu S
*pri deficite proteínu C sú relapsy zriedkavé, preto sa dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len s anamnézou rekurentných trombóz
* možný rozvoj nekrózy kože a podkožného tukového tkaniva pri užívaní nepriamych antikoagulancií
*súčasne s warfarínom je potrebné užívať nízkomolekulárny heparín

Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok proteínu S

Funkcia: proteín S je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ostatnými zložkami tvoria komplex, ktorý zabraňuje nadmernej trombóze.

Patológia: Strata interakcie medzi týmto antitrombotickým komplexom a faktormi koagulačnej kaskády vedie k k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov
Rozlišujú sa tri typy deficitu proteínu S: zníženie antigénnej hladiny proteínu S, celkového aj voľného, ​​zníženie aktivity proteínu S (typ 1), zníženie aktivity proteínu S pri jeho normálnej úrovni antigénu (typ 2), aktivita (typ 3)
Údaje o nedostatku proteínu S:
*výskyt u tehotných žien s VTE - 2-10%
*autozomálne dominantný typ vyšetrenia

Klinické prejavy:
*povrchová tromboflebitída, hlboká žilová trombóza, pľúcna embólia, arteriálna trombóza
*spontánny potrat, vnútromaternicová smrť plodu
Klinický význam:
K dnešnému dňu je známych veľa mutácií, ktoré predisponujú telo k nedostatku proteínu S, ale zatiaľ nie je možné z nich izolovať vedúci polymorfizmus.
Nedávno bol objavený polymorfizmus, ktorý v 95 % prípadov spôsobuje nedostatok proteínu S prvého typu. Ide o mutáciu génu proteínového receptora PROS1 (veľká delécia). Úloha tejto mutácie vo vývoji pôrodníckej patológie však ešte nie je dostatočne jasná.
Na identifikáciu tejto patológie je potrebné vykonať biochemický krvný test.

Doplnková liečba a prevencia:
* pri deficite proteínu S dochádza k recidívam zriedkavo, preto sa u nich dlhodobá antikoagulačná liečba vykonáva len s anamnézou rekurentných trombóz
* užívanie warfarínu môže spôsobiť nekrózu kože a podkožného tuku

Polymorfizmy zodpovedné za nedostatok antitrombínu III

Funkcia: antitrombín III je hlavným inhibítorom trombózy. Spolu s ďalšími zložkami tvorí komplex, ktorý zabraňuje nadmernej trombóze.

Patológia: Strata interakcie medzi týmto antitrombotickým komplexom a faktormi koagulačnej kaskády vedie k k neregulovanej progresii koagulačnej kaskády a nadmernej tvorbe trombov.
Dedičný nedostatok antitrombínu III sa môže prejaviť buď znížením syntézy tohto proteínu (typ I), alebo narušením jeho funkčnej aktivity (typ II).

Údaje o nedostatku antitrombínu III:
*frekvencia výskytu v populácii - 0,02 %
*výskyt u tehotných žien s VTE - 1-5%
*autozomálne dominantné dedičstvo

Klinické prejavy:
* nedostatok antitrombínu u novorodenca - vysoké riziko vzniku syndrómu respiračnej tiesne, intrakraniálneho krvácania
* hlboká žilová trombóza dolných končatín, obličkových žíl a sietnicových žíl
* mikrotrombóza placenty; porušenie fetoplacentárneho prietoku krvi
Klinický význam: V súčasnosti je identifikovaný veľký počet mutácií, ktoré určujú nedostatok antitrombínu III. Pre ich prejav je však nevyhnutná ich kombinácia. Dnes nie je známa taká mutácia, ktorá by s veľmi vysokou pravdepodobnosťou určila deficit antitrombínu III. Preto sa diagnostika tejto mutácie uskutočňuje podľa biochemických parametrov (biochemický krvný test).

Doplnková liečba a prevencia:
1) infúzia koncentrátu antitrombínu III;
2) treba pripomenúť, že u pacientov s touto mutáciou sa trombóza veľmi často opakuje, a preto by mali po prvom prejave TF doživotne dostávať antikoagulačnú liečbu.

Laboratórne príznaky:
*Agregácia krvných doštičiek je normálna
*doba krvácania je normálna
*globálne koagulačné testy nezmenené
*nízka imunologická hladina antitrombínu III
*nízka úroveň biologickej aktivity
*nedostatok adekvátneho predĺženia APTT počas liečby heparínom
*testy na fibrinolýzu sú normálne

Obzvlášť nebezpečné kombinácie polymorfizmov:
*A-alela génu pre faktor 5 (mutácia Leiden G1691A) + A-alela protrombínového génu (G20210A)
*A-alela génu pre faktor 5 (Leidenská mutácia G1691A) + Alela A protrombínového génu (G20210A) + T-alela génu MTHFR (C677T)
*A-alela génu faktora 5 (mutácia Leiden G1691A) + nedostatok proteínu C alebo proteínu S
*A-alela génu faktora 5 (mutácia Leiden G1691A) + delécia v géne PROS1
*T-alela MTHFR (C677T) + A-alela FGB (G455A)
*4G/4G v géne PAI-1 + alela T MTHFR (C677T)
*Pro33-alela GPIIIa + T-alela génu GNB3 (C825T)

Záver:
genetické vyšetrenie vám umožní
1. identifikovať predispozíciu ženy k rozvoju trombofílie počas tehotenstva
2. predpísať patogenetickú terapiu, ktorá je v každom konkrétnom prípade najúčinnejšia
3. vyhnúť sa väčšine pôrodníckych komplikácií, vrátane neplodnosti a vnútromaternicovej smrti plodu
4. predchádzať trombotickým komplikáciám u ženy v popôrodnom období a v ďalších rokoch života
5. predchádzať trombotickým komplikáciám u novorodenca
6. zabrániť teratogénnemu účinku trombofílie (vyhnúť sa spina bifida napr.)
7. aby bol život ženy šťastný a naplnený.

Genetika vám, vážený pán doktor, môže pomôcť pri výkone vašej svätej povinnosti. Kontaktujte nás, čakáme na vás.

1. Existuje komplexnejšia klinická klasifikácia založená na klinických prejavoch TF:

1) Hemoreologické formy charakterizované polyglobúliou, zvýšeným hematokritom, zvýšenou viskozitou krvi a plazmy v kombinácii s hypertrombocytózou alebo bez nej (skríning - meranie viskozity krvi a plazmy, stanovenie počtu buniek a hematokritu)
2) Formy spôsobené poruchou hemostázy krvných doštičiek, spôsobené zvýšením funkcie agregácie krvných doštičiek (spontánne a pod vplyvom hlavných agonistov), ​​úrovňou a multimeritou von Willebrandovho faktora, (skríning (c) - počítanie počtu krvných doštičiek, meranie ich agregácie pod vplyvom nízkych dávok FLA a ristomycínu)
3) Formy spojené s deficitom alebo abnormalitami plazmatických koagulačných faktorov: (c - poruchy v systéme proteínu C, čas zrážania trombínu a ancistrónu, určujúci čas lýzy fibrínu) anomália faktora 5a a jeho rezistencia na aktivovaný proteín C, anomália faktor 2, trombogénna dysfibrinogenémia
4) Formy spojené s nedostatkom a/alebo abnormalitami primárnych fyziologických antikoagulancií (stanovenie aktivity antitrombínu III, skríning porúch v systéme proteínu C) proteínov C a S, antitrombínu III
5) Formy spojené s poruchou fibrinolýzy (c - stanovenie času spontánnej a streptokinázou indukovanej lýzy euglobulínov, 12a-kalikreín-dependentná fibrinolýza, manžetový test)
6) Formy spojené so zvýšenou aktivitou a nedostatočnou inaktiváciou faktora 7
- autoimunitné a infekčno-imunitné (so stanovením lupus antikoagulantu)
- paraneoplastický (Trousseauov syndróm)
- Metabolické formy diabetickej angiopatie, hyperlipidemické formy, trombofília pri homocysteinémii
- Iatrogénne (vrátane liekov) pri užívaní hormonálnej antikoncepcie, heparínovej trombocytopénii, fibrinolytickej liečbe, pri liečbe L-asparaginázy.

2. Polymorfizmus - génový variant vytvorený z bodovej adaptívnej mutácie a fixovaný v niekoľkých generáciách a vyskytujúci sa v populácii viac ako 1-2 percent.

3. Nedávna štúdia ukázala, že úspešnosť prenosu embryí IVF u pacientok s Leidenskou mutáciou je asi 2-krát vyššia ako u pacientok, ktoré nie sú nositeľmi tejto mutácie. Tieto zaujímavé údaje naznačujú, že napriek zvýšenej pravdepodobnosti komplikácií môže byť plodnosť pacientok s Leidenskou mutáciou (pravdepodobnosť otehotnenia v každom cykle) vyššia.

4. dedičnosť: môže byť dominantná a recesívna (tento článok nehovorí o dedičnosti viazanej na pohlavie, teda s pohlavným chromozómom). Dominant sa u dieťaťa prejaví, ak má jeden z rodičov zodpovedajúci gén jota a recesívny vyžaduje gény, ktoré sú pre túto vlastnosť u oboch rodičov rovnaké.

5. syndróm bol opísaný u ľudí, ktorí sú dvakrát homozygotní pre typ 1 (kvantitatívny a funkčný nedostatok proteínu C) a typ 2 (kvalitatívny nedostatok proteínu C); syndróm je refraktérny na liečbu heparínom alebo protidoštičkovými látkami. Ak pacient nemá klinické a laboratórne dôkazy o nezvratnom poškodení mozgu alebo zrakového orgánu, potom by optimálnou terapiou bolo použitie aktivovaného koncentrátu proteínu C, proteínu C alebo čerstvej mrazenej plazmy v kombinácii s heparínom.

Trombofília je súhrnný termín, chápe sa ako porušenie hemostázy ľudského tela, čo vedie k trombóze, to znamená k tvorbe krvných zrazenín a upchatiu krvných ciev, sprevádzané charakteristickými klinickými príznakmi. V súčasnosti sa verí, že dedičná zložka je dôležitá pri vzniku trombofílie. Zistilo sa, že choroba sa vyskytuje častejšie u ľudí na ňu predisponovaných – nositeľov určitých génov. Teraz je možné vykonať analýzu trombofílie, to znamená určiť predispozíciu v dôsledku kombinácie génov na tvorbu krvných zrazenín. Špecifiká analýzy budú diskutované nižšie.

Komu je pridelený

Každý môže urobiť analýzu genetickej trombofílie, pretože štúdia sa jednoducho vykonáva a nemá žiadne kontraindikácie. Diagnostikovať všetkých za sebou však podľa lekárov nemá zmysel. Preto sa odporúčajú markery trombofílie na určenie nasledujúcich kategórií pacientov:

• Takmer všetci muži.
• Ľudia starší ako 60 rokov.
• Pokrvní príbuzní ľudí, ktorí mali trombózu nejasnej povahy.
• Ženy počas tehotenstva s rizikom vzniku trombózy, ako aj tie, ktoré plánujú tehotenstvo a užívajú perorálnu antikoncepciu.
• Ľudia s onkologickou patológiou, autoimunitnými procesmi a metabolickými ochoreniami.
• Pacienti po chirurgickej liečbe, vážne úrazy, infekcie.

Špeciálne indikácie na testovanie na trombofíliu, ktorej príčinou je génový polymorfizmus, ktorý programuje procesy zrážania krvi, sú tehotenské patológie, ktoré boli predtým prítomné u žien: spontánny potrat, mŕtve narodenie, predčasný pôrod. Do tejto kategórie patria aj ženy, ktoré mali trombózu počas tehotenstva. Práve tieto skupiny pacientov by mali byť vyšetrené v prvom rade. Test odhalí zmeny spojené s polymorfizmom kódujúcich génov a predpíše potrebnú liečbu. Terapia pomôže predchádzať vnútromaternicovej smrti plodu, trombóze v skorom a neskorom popôrodnom období a patológii plodu počas ďalšieho tehotenstva.

Za tvorbu krvných zrazenín je zodpovedných množstvo génov.

Podstata štúdia

V genetike existuje niečo ako génový polymorfizmus. Polymorfizmus znamená situáciu, keď rôzne varianty toho istého génu môžu byť zodpovedné za vývoj rovnakého znaku. Gény zodpovedné za polymorfizmus a sú „podnecovateľmi“ trombofílie sú:

1. Gény zrážania krvi.
2. Gén kódujúci protrombín.
3. Gén kódujúci fibrinogén.
4. Gén glykoproteínu Ia.
5. Gény zodpovedné za cievny tonus atď.

To znamená, že existuje veľa génov zodpovedných za polymorfizmus. To vysvetľuje frekvenciu výskytu stavu, ťažkosti diagnostiky, ako aj možné ťažkosti samotného hľadania príčin niektorých patológií. O polymorfizme a dedičnej alebo vrodenej trombofílii ľudia uvažujú spravidla vtedy, keď sú vylúčené všetky ostatné príčiny vedúce k trombóze. Hoci v skutočnosti sa génový polymorfizmus vyskytuje u 1-4% ľudí v populácii.

Ako sa vykonáva

Test prebieha na báze klasického laboratória, v ktorom sú vytvorené potrebné podmienky pre sterilné odbery materiálu. V závislosti od zdrojov lekárskej inštitúcie je možné analyzovať:

• Bukálny epitel (bukálny epitel).
• Venózna krv.

Na analýzu nie je potrebná žiadna špeciálna príprava. Jedinou možnou podmienkou je dodanie krvi nalačno. O všetkých jemnostiach musíte vopred hovoriť so špecialistom, ktorý vás poslal na test. Lekár vám povie, ako urobiť test a ako sa správne nazýva.

výsledky

Dešifrovanie analýzy má svoje vlastné charakteristiky. Faktom je, že rôznym pacientom, ktorí dostanú informácie o predchádzajúcich ochoreniach, všeobecnom stave a prečo je test predpísaný, je možné predpísať štúdiu rôznych ukazovateľov. Zoznam tých najčastejšie odporúčaných bude uvedený nižšie.

Inhibítor aktivátora plazminogénu. Počas tejto analýzy sa určuje „práca“ génu zodpovedného za aktiváciu procesu fibrinolýzy, teda štiepenie krvnej zrazeniny. Analýza odhaľuje predispozíciu pacientov s dedičnou trombofíliou k rozvoju infarktu myokardu, aterosklerózy, obezity, koronárnej choroby srdca. Prepis analýzy:

• 5G \ 5G - úroveň je v normálnom rozsahu.
• 5G \ 4G - stredná hodnota.
• 4G \ 4G - zvýšená hodnota.

Pre tento ukazovateľ neexistujú žiadne štandardné hodnoty. Stanoví sa teda iba génový polymorfizmus.

Analýza inhibítora aktivátora plazminogénu určuje výkonnosť génu zodpovedného za rozklad krvných zrazenín.

Hladinu fibrinogénu, najdôležitejšej látky podieľajúcej sa na procese trombózy, určuje marker fibrinogén, beta-polypeptid. Diagnostika vám umožňuje identifikovať polymorfizmus génu zodpovedného za hladinu fibrinogénu v krvi, čo je dôležité pre predchádzajúce tehotenské patológie (potrat, placentárne patológie). Výsledky analýzy trombofílie tiež naznačujú riziko mŕtvice, trombózy. Dešifrovanie:

• G \ G - koncentrácia látky zodpovedá norme.
• G\A - mierne zvýšenie.
• A \ A - výrazné prekročenie hodnoty.

Práca koagulačného systému a prítomnosť genetickej trombofílie sa hodnotí aj podľa hladiny koagulačného faktora 13. Dešifrovanie analýzy umožňuje identifikovať predispozíciu k trombóze a rozvoju infarktu myokardu. Diagnostika odhaľuje nasledujúce možné varianty génového polymorfizmu:

• G\G – aktivita faktora je normálna.
• G\T - mierny pokles aktivity.
• T\T - výrazný pokles. Podľa štúdií sú v kohorte ľudí s genotypom T \ T trombózy a komorbidity výrazne menej časté.

Je možné diagnostikovať Leidenskú mutáciu zodpovednú za včasný rozvoj tromboembolizmu, trombózy, preeklampsie, tromboembolických komplikácií, ktoré sa vyskytujú počas tehotenstva, ischemických cievnych mozgových príhod stanovením hladiny koagulačného faktora 5 kódovaného génom F5. Faktor zrážanlivosti je špeciálny proteín nachádzajúci sa v ľudskej krvi a je zodpovedný za zrážanie krvi. Frekvencia výskytu patologickej alely génu je v populácii do 5 %. Diagnostické výsledky:

• G \ G - koncentrácia látky zodpovedá norme. Neexistuje žiadna genetická trombofília.
• G\A - mierne zvýšenie. Existuje predispozícia k trombóze.
• A \ A - výrazné prekročenie hodnoty. Diagnostika ukázala predispozíciu na zvýšenú zrážanlivosť krvi.

Diagnóza Leidenskej mutácie určuje faktor zrážanlivosti krvi.

U žien s perspektívnou liečbou ženskými pohlavnými hormónmi alebo u pacientok vyžadujúcich perorálnu antikoncepciu sa odporúča diagnostikovať hladinu faktora 2 systému zrážania krvi. Jeho definícia umožňuje identifikovať riziko vzniku tromboembolizmu, trombózy, infarktu myokardu počas tehotenstva a počas liečby. Faktor 2 systému zrážania krvi je kódovaný génom F2, ktorý má určitý polymorfizmus. Faktor je vždy prítomný v krvi v neaktívnom stave a je prekurzorom trombínu, látky podieľajúcej sa na procese zrážania. Na konci diagnostiky možno indikovať nasledujúci výsledok:

• G\G – bez genetickej trombofílie a bez zvýšenej zrážanlivosti krvi.
• G\A - predispozícia k trombóze existuje. Heterozygotná forma trombofílie.
• A\A - vysoké riziko trombózy.

Lekár môže okrem genetických markerov trombofílie predpísať súvisiace štúdie, napríklad stanovenie D-diméru, ktorý je markerom trombózy. D-dimér je fragment štiepeného fibrínu a objavuje sa v procese rozpúšťania trombu. S výnimkou tehotných žien sa hodnoty testu budú považovať za normálne, ak sú v referenčnom rozsahu 0-0,55 μg / ml. So zvyšujúcim sa gestačným vekom sa hodnoty indikátora zvyšujú. Nárast hodnoty možno pozorovať nielen pri trombofílii, ale aj pri množstve onkologických ochorení, patológií kardiovaskulárneho systému a pečene, po úrazoch a nedávnych operáciách. V týchto prípadoch bude diagnóza trombofílie neinformatívna.

Analýza APTT sa vykonáva na zobrazenie celkovej práce kaskády zrážania krvi.

Prakticky rutinnou analýzou je analýza nazývaná APTT, teda stanovenie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času, teda časového obdobia, počas ktorého dochádza k tvorbe krvnej zrazeniny. Hodnota analýzy neukazuje ani tak prítomnosť dedičnej trombofílie, ako celkovú prácu kaskády systému zrážania krvi.

Predpísané sú aj ďalšie markery vrodenej trombofílie: stanovenie beta-3 integrínu, alfa-2 integrínu, krvných koagulačných faktorov 7 a 2, metylén folát reduktázy. Na diagnostiku práce koagulačného systému sa tiež stanovujú hladiny fibrinogénu, triglyceridov, homocysteínu, cholesterolu, antitrombínu 3 a trombínového času. Aký objem testov je potrebné vykonať, lekár uvádza, berúc do úvahy priame indikácie pre diagnózu.

Priemerné sadzby

Analýza práce génov zodpovedných za polymorfizmus a prítomnosť vrodenej trombofílie nie je rutinnou štúdiou, takže diagnóza je sotva možná na základe priemernej lekárskej inštitúcie. Vo väčších medicínskych centrách a komerčných klinikách sa vyšetrenie vykonáva pomocou špeciálneho testovacieho systému „Kardiogenetika trombofílie“. Náklady na takúto štúdiu sa môžu výrazne líšiť. Koľko stojí štúdium, zistíte priamo v zdravotníckom zariadení, kde sa bude vykonávať.

Priemerné ceny

Je lepšie sa dozvedieť viac o tom, koľko stojí analýza na zistenie trombofílie priamo na mieste, pretože náklady uvedené na sieti nemusia zodpovedať skutočným hodnotám z dôvodu irelevantnosti poskytnutých informácií.

Vo svojej práci pôrodníci-gynekológovia CIR neustále odpovedajú na otázky: čo je trombofília? Čo je genetická trombofília? Aký test na trombofíliu treba urobiť, aby sa vylúčili dedičné faktory? Ako spolu súvisia trombofília, tehotenstvo a polymorfizmy? A veľa ďalších.

Čo je trombofília?
Trombus (zrazenina) + fília (láska) = trombofília. Tu je taká láska k krvnej zrazenine, alebo skôr zvýšený sklon k trombóza- tvorba krvných zrazenín v cievach rôzneho priemeru a lokalizácie. Trombofília je narušenie v systéme.
Hemostáza je mechanizmus, ktorý zabezpečuje správne reakcia krvi na vonkajšie a vnútorné faktory. Krv musí pretekať cievami rýchlo bez zdržovania, ale keď je potrebné znížiť prietok a/alebo vytvoriť zrazeninu, napríklad na „opravu“ poranenej cievy, mala by to urobiť „správna“ krv. Ďalej sa uistite, že zrazenina splnila svoju úlohu a už nie je potrebná, rozpustite ju. A bež ďalej)
Samozrejme, nie všetko je také jednoduché a koagulačný systém je najkomplexnejší viaczložkový mechanizmus, ktorý má reguláciu na rôznych úrovniach.

Trochu histórie...
1856 - Nemecký vedec Rudolf Virchow položil otázku patogenézy trombózy, vykonal v tejto súvislosti sériu štúdií a experimentov a sformuloval základný mechanizmus trombózy. Každý študent medicíny pri zmienke o "Virchowovej triáde" je povinný hlásiť - poranenie vnútornej steny cievy, zníženie rýchlosti prietoku krvi, zvýšenie zrážanlivosti krvi. V skutočnosti veľký Virchow ako prvý vyriešil hádanku „prečo môže tá istá krv voľne tiecť alebo môže upchať cievu“.
1990 – Britský výbor pre hematologické štandardy definoval pojem „trombofília“ ako vrodený alebo získaný defekt hemostázy, ktorý vedie k vysokému stupňu predispozície k trombóze.
1997 - vynikajúci hematológ Vorobyov A.I. opisuje „hyperkoagulačný syndróm“, teda určitý stav krvi so zvýšenou pripravenosťou na zrážanie.

Trombus nebezpečný?
Odpoveď je áno. Až na fyziologickú potrebu, samozrejme, trombóza je zlá. Pretože zablokovanie akejkoľvek nádoby je nebezpečné. Čím je cieva väčšia, tým je významnejšia, tým sú komplikácie nebezpečnejšie. Nádoba nesmie blokovať prietok krvi. To okamžite alebo postupne vedie k zníženiu dodávky kyslíka do tkanív (hypoxia) a spúšťa sériu patologických zmien. Nemusí to byť viditeľné a nie také strašidelné, ako som opísal, ale môže to byť veľmi bolestivé a niekedy smrteľné. Trombóza znamená významné poškodenie funkcie konkrétneho orgánu a niekedy aj celého tela. Trombóza je pľúcna embólia, je to zlyhanie srdca (vrátane akútneho koronárneho), poškodenie nôh (hlboká žilová trombóza), čriev (mezenterické) atď.

Ako súvisí trombofília s tehotenstvom?
Tehotenstvo je špeciálne „testovacie“ obdobie, ktoré odhaľuje prenos genetickej trombofílie a väčšina žien sa o polymorfizme génu hemostázy prvýkrát dozvie počas tehotenstva.
Pokiaľ ide o pôrodnícke komplikácie, problém zvýšenej tvorby trombu sa týka predovšetkým orgánu, ktorý pozostáva výlučne z krvných ciev. Toto je placenta. Veľmi podrobné a s obrázkami - tu:
Všetky ženy počas tehotenstva podstupujú fyziologickú hyperkoagulabilitu, to znamená, že krv normálne mierne zvyšuje svoju zrážanlivosť. Ide o normálny fyziologický mechanizmus zameraný na zabránenie strate krvi po ukončení tehotenstva – pri pôrode alebo s možnými patologickými následkami (predčasné ukončenie tehotenstva, odtrhnutie placenty a pod.).
Ale ak má žena defektný hemostatický gén (alebo niekoľko), potom na rozdiel od matematického pravidla mínus mínus dá ešte väčšie mínus - výrazne zvýši riziko krvných zrazenín v cievach placenty, čo môže spôsobiť veľa komplikácií.

Aké typy trombofílie existujú?
Trombofílie sa delia na dedičné a získané, existujú aj zmiešané typy.

Získaná (negenetická) trombofília
Získané formy trombofílie sa realizujú za určitých „špeciálnych“ podmienok. Stáva sa to, keď telo prechádza ťažkými časmi; dosť vážne patologické zmeny majú za následok "over" - reakciu koagulačného systému. Napríklad onkologické ochorenia sprevádzané chemoterapiou, výrazné infekčné, autoimunitné, alergické procesy, ochorenia pečene a obličiek, kardiovaskulárne patológie, ochorenia spojivového tkaniva - systémový lupus erythematosus, rôzne vaskulitídy atď. V takýchto prípadoch môže byť spustená kaskáda tvorby trombu a bez prepravy defektné gény hemostázy. Predisponujúcimi faktormi môžu byť dlhotrvajúca a pretrvávajúca dehydratácia, fyzická nečinnosť, obezita, tehotenstvo, užívanie hormonálnych liekov a pod.

Pokračovanie nabudúce. V ďalšom blogovom príspevku - .

Genetické riziko trombofílie (pokročilé)

Komplexná genetická analýza, ktorá vám umožní určiť riziko trombofílie. Ide o molekulárne genetické štúdium génov pre faktory zrážanlivosti krvi, receptory krvných doštičiek, fibrinolýzu, metabolizmus, ktorých zmena aktivity priamo alebo nepriamo vyvoláva sklon k zvýšenej trombóze.

Aký biomateriál možno použiť na výskum?

Bukálny (bukálny) epitel, venózna krv.

Ako sa správne pripraviť na výskum?

Nevyžaduje sa žiadna príprava.

Viac o štúdiu

V dôsledku rôznych patologických procesov sa v cievach môžu vytvárať krvné zrazeniny, ktoré blokujú prietok krvi. Ide o najčastejší a najnepriaznivejší prejav dedičnej trombofílie – zvýšený sklon k tvorbe zrazenín spojený s určitými genetickými defektmi. Môže viesť k rozvoju arteriálnej a venóznej trombózy, ktorá je zase často príčinou infarktu myokardu, ischemickej choroby srdca, mŕtvice, pľúcnej embólie atď.

Systém hemostázy zahŕňa faktory systému zrážania krvi a antikoagulačného systému. V normálnom stave sú v rovnováhe a zabezpečujú fyziologické vlastnosti krvi, zabraňujú zvýšenej tvorbe trombov alebo naopak krvácaniu. Ale pod vplyvom vonkajších alebo vnútorných faktorov môže byť táto rovnováha narušená.

Na vzniku dedičnej trombofílie sa spravidla podieľajú gény pre faktory zrážania krvi a fibrinolýzy, ako aj gény pre enzýmy, ktoré riadia metabolizmus kyseliny listovej. Poruchy v tejto výmene môžu viesť k trombotickým a aterosklerotickým vaskulárnym léziám (prostredníctvom zvýšenia hladín v krvi).

Najvýznamnejšou poruchou vedúcou k trombofílii je mutácia v géne pre faktor zrážanlivosti 5 ( F5), nazýva sa aj Leiden. Prejavuje sa rezistenciou faktora 5 voči aktivovanému proteínu C a zvýšením rýchlosti tvorby trombínu, v dôsledku čoho dochádza k zvýšeniu procesov zrážania krvi. Pri vzniku trombofílie hrá dôležitú úlohu aj mutácia v protrombínovom géne ( F2) spojené so zvýšením hladiny syntézy tohto koagulačného faktora. V prítomnosti týchto mutácií sa riziko trombózy výrazne zvyšuje, najmä v dôsledku provokujúcich faktorov: užívanie perorálnych kontraceptív, nadváha, fyzická nečinnosť atď.

• odpočinok na lôžku (viac ako 3 dni), predĺžená imobilizácia, dlhé statické zaťaženie vrátane tých, ktoré sú spojené s prácou, sedavý životný štýl;
• používanie perorálnych kontraceptív obsahujúcich estrogény;
• nadmerná telesná hmotnosť;
• venózne tromboembolické komplikácie v anamnéze;
• katéter v centrálnej žile;
• dehydratácia;
• chirurgické zákroky;
• zranenie;
• fajčenie;
• onkologické ochorenia;
• tehotenstvo;
• sprievodné kardiovaskulárne ochorenia, zhubné novotvary.

Kedy je naplánované štúdium?

• Ak sa v rodinnej anamnéze vyskytla tromboembólia.
• S trombózou v anamnéze.
• Pri trombóze do 50 rokov opakovaná trombóza.
• V prípade trombózy v akomkoľvek veku v kombinácii so zaťaženou rodinnou anamnézou tromboembólie (pľúcna embólia), vrátane trombózy iných lokalizácií (mozgové cievy, portálne žily).
• S trombózou bez zjavných rizikových faktorov nad 50 rokov.
• V prípade užívania hormonálnej antikoncepcie alebo hormonálnej substitučnej liečby u žien: 1) s trombózou v anamnéze, 2) ktorých príbuzní 1. stupňa príbuzenstva mali trombózu alebo dedičnú trombofíliu.
• S komplikovanou pôrodníckou anamnézou (potrat, fetoplacentárna insuficiencia, trombóza počas tehotenstva a v skorom popôrodnom období atď.).
• Pri plánovaní tehotenstva ženami trpiacimi trombózou (alebo pri trombóze u ich príbuzných 1. stupňa príbuzenstva).
• Za takých vysoko rizikových podmienok, ako je operácia brucha, predĺžená imobilizácia, neustále statické zaťaženie, sedavý životný štýl.
• S kardiovaskulárnymi ochoreniami v rodinnej anamnéze (prípady skorého srdcového infarktu a mŕtvice).
• Pri hodnotení rizika trombotických komplikácií u pacientov s malígnymi novotvarmi.

Čo znamenajú výsledky?

Na základe výsledkov komplexnej štúdie 10 významných genetických markerov je vydaný záver genetika, ktorý umožní posúdiť riziko trombofílie, predpovedať vývoj ochorení ako trombóza, tromboembólia, srdcový infarkt, či pravdepodobnosť komplikácií spojené s poruchou hemostázy počas tehotenstva, výber smerov optimálnej prevencie a v prípade už existujúcich klinických prejavov detailne pochopiť ich príčiny.