Trizómia na 19. páre chromozómov. Chromozomálne abnormality u detí

Chromozómy sú jadrové štruktúry obsahujúce molekulu DNA a určené na uchovávanie a prenos genetických informácií. V ľudských somatických bunkách je každá takáto štruktúra reprezentovaná dvoma kópiami. Trizómia je typ genetickej patológie, pri ktorej sú v bunkách prítomné tri homológne chromozómy namiesto dvoch. Takéto porušenie sa vyskytuje počas oplodnenia a vedie k smrti plodu alebo k rozvoju závažných dedičných syndrómov. Keďže dnes neexistujú žiadne účinné metódy na liečbu takýchto chorôb, mimoriadne dôležitá úloha sa pripisuje prenatálnej diagnostike.

Z 23 párov chromozómov je 22 identických u oboch pohlaví, nazývajú sa autozómy. 23. pár je reprezentovaný pohlavnými chromozómami a líši sa u mužov (XY) a žien (XX). Najčastejšou autozomálnou poruchou je trizómia 21, 13 a 18. Zostávajúce patológie nie sú životaschopné a vedú k spontánnemu potratu v počiatočných štádiách tehotenstva.

Dôvody

• Vo väčšine prípadov sa trizómie vyskytujú náhodne v dôsledku porušenia divergencie chromozómov v procese delenia buniek počas tvorby zárodočných buniek rodičov (85% prípadov je spojených s vajíčkom a 15% so spermiami). . V jednom zo štádií meiózy (anafázy) oba chromozómy namiesto oddelenia smerujú k rovnakému pólu. V dôsledku toho sa vytvorí zárodočná bunka obsahujúca diploidnú sadu chromozómov. Takáto anomália vedie k vývoju úplných foriem aneuploidie, to znamená, že každá bunka tela bude mať abnormálny karyotyp.
• Druhou príčinou trizómie je mutácia, ktorá sa vyskytla po oplodnení, v skorých štádiách embryogenézy. V tomto prípade bude mať abnormálnu sadu chromozómov iba časť buniek. Tento stav sa nazýva mozaika a prebieha priaznivejšie ako syndróm kompletnej trizómie. Je ťažké diagnostikovať túto patológiu, najmä v rámci prenatálnej diagnostiky.

Vývoj trizómií má náhodný charakter a je slabo spojený s environmentálnymi faktormi, stavom ľudského zdravia.

Čo sú trizómie?

1. Syndróm trizómie 21. chromozómu. Trizómia 21 sa nazýva Downov syndróm. Prejavuje sa kombináciou rôznych patológií, z ktorých hlavnou je porušenie intelektuálneho vývoja, malformácií kardiovaskulárneho a tráviaceho systému, ako aj špecifický vzhľad.
   Možnosti modernej medicíny a pedagogiky umožňujú takýmto ľuďom začleniť sa do spoločnosti a viesť aktívny životný štýl. Zároveň je ich priemerná dĺžka života asi 60 rokov.
2. Trizómia 18. chromozómu. Syndróm trizómie na 18. chromozóme sa nazýva Edwardsov syndróm. Ide o závažnú patológiu, ktorá vo väčšine prípadov vedie k predčasnému pôrodu alebo spontánnemu potratu. Aj keď sa dieťa narodí v termíne, priemerná dĺžka života zriedka prekročí jeden rok.
3. Klinicky sa prejavuje malformáciami centrálneho nervového systému, kostry a vnútorných orgánov. U týchto detí je diagnostikovaná ťažká mentálna retardácia, mikrocefália, rázštep pery, rázštep podnebia a mnohé ďalšie poruchy.
4. Patauov syndróm. Patauov syndróm je spôsobený trizómiou 13. chromozómu. Klinicky sa prejavuje mikrocefáliou, narušeným vývojom centrálneho nervového systému, ťažkou mentálnou retardáciou, srdcovými chybami, cievnou transpozíciou a mnohopočetnými malformáciami vnútorných orgánov. Priemerná dĺžka života závisí od formy syndrómu. V priemere nepresiahne jeden rok, hoci 2-3 % takýchto detí sa dožívajú desiatich rokov.
5. Trizómia pohlavných chromozómov. Syndrómy trizómie pohlavných chromozómov majú miernejšiu manifestáciu, bez ohrozenia života a invalidizujúcich malformácií. U takýchto pacientov je spravidla narušená reprodukčná funkcia a možno diagnostikovať intelektuálnu nedostatočnosť rôzneho stupňa. V tomto smere môžu mať problémy so správaním a socializáciou.

Diagnostika

Doteraz neexistujú žiadne metódy na vyliečenie chromozomálnych ochorení. Pomoc takýmto pacientom spočíva v symptomatickej liečbe a vytvorení podmienok pre ich maximálny možný rozvoj. V tejto súvislosti vyvstáva otázka o metódach včasnej (prenatálnej) diagnostiky genetických patológií, aby rodičia mohli zvážiť svoje možnosti rehabilitácie takéhoto dieťaťa a rozhodnúť sa o jeho osude.

Vo všeobecnosti možno metódy prenatálnej diagnostiky rozdeliť na invazívne a neinvazívne. Medzi neinvazívne metódy patria:

• stanovenie biochemických markerov;
• výskum DNA.

Invazívne diagnostické metódy (amniocentéza, biopsia choriových klkov) vám umožňujú odobrať genetický materiál plodu na štúdium a nakoniec určiť diagnózu. Takéto výskumné metódy nesú určité riziká, preto sa predpisujú iba podľa indikácií.

Pred časom bolo štúdium karyotypu fetálnych buniek jedinou metódou na zistenie chromozomálnych abnormalít. Teraz existujú šetrnejšie, ale nemenej spoľahlivé diagnostické metódy založené na štúdiu voľne cirkulujúcej fetálnej DNA v krvi matky. Ide o neinvazívny prenatálny test DNA – NIPT. Vyznačuje sa vysokou citlivosťou a špecifickosťou, umožňuje určiť prítomnosť patológie v 99,9% prípadov. Je založená na použití high-tech molekulárno-genetických metód na izoláciu fetálnej DNA z krvi matky a jej vyšetrenie na prítomnosť rôznych mutácií. Test je absolútne bezpečný – pacientovi stačí darovať krv zo žily.

Výhody NIPT v lekárskom genetickom centre "Genomed":

• všestrannosť. Test je vhodný pre široké spektrum pacientov, vrátane náhradných matiek, viacpočetných tehotenstiev a tehotenstiev s darcom vajíčka;
• dostupnosť. Používajú sa ruské testovacie systémy. To vám umožní znížiť jeho náklady bez straty kvality štúdie. Relatívne nízka cena v porovnaní s analógmi umožňuje študovať širokému okruhu klientov;
• spoľahlivosť – výsledky našich testov sú potvrdené klinickými skúškami a dokážu odhaliť genetické abnormality v 99,9 % prípadov;
• rýchlosť analýzy - termíny sú 7-10 dní. To skracuje čakaciu dobu, šetrí emocionálne zdroje rodičov a dáva im viac času na rozhodnutie o tehotenstve.

Význam včasnej diagnostiky v súčasnosti nevyliečiteľných chromozomálnych abnormalít možno len ťažko preceňovať. Rodičia by mali mať úplné informácie o perspektívach vývoja takýchto detí, možnostiach ich rehabilitácie, integrácie do spoločnosti a na základe týchto údajov sa rozhodnúť o pôrode alebo ukončení tehotenstva. NIPT test umožňuje získať potrebné údaje v čo najkratšom čase s vysokou diagnostickou presnosťou bez rizík pre zdravie matky a nenarodeného dieťaťa.

Okrem diagnostiky bežných trizómových syndrómov naša klinika ponúka diagnostiku ďalších genetických patológií:

• autozomálne recesívne - fenylketonúria, cystická fibróza, heterochromatóza atď.;
• mikrodelecie - Smith-Magenisov syndróm, Wolf-Hirshhornov syndróm, delécia 22q, 1p36;
• aneuploidia pre pohlavné chromozómy - Turner, Klinefelter, Jacobsov syndróm, triploidný X syndróm.

Výber potrebného panelu sa vykonáva po konzultácii s genetikom.

Jedným z najnaliehavejších problémov modernej lekárskej genetiky je určenie etiológie a patogenézy dedičných chorôb. Cytogenetické a molekulárne štúdie sú vysoko informatívne a cenné pri riešení tohto problému, pretože chromozomálne abnormality sa vyskytujú s frekvenciou 4 až 34% pri rôznych dedičných syndrómoch.

Chromozomálne tAU syndrómy sú veľkou skupinou patologických stavov vyplývajúcich z anomálie v počte a/alebo štruktúre ľudských chromozómov. Klinické prejavy pri chromozomálnych poruchách sa pozorujú od narodenia a nemajú progresívny priebeh, preto je správnejšie nazývať tieto stavy skôr syndrómami ako chorobami.

Frekvencia chromozomálnych syndrómov je 5-7 na 1000 novorodencov. Pomerne často sa vyskytujú anomálie chromozómov v pohlavných aj somatických bunkách človeka.

Príspevok sa zaoberá dedičnými syndrómami spôsobenými numerickými mutáciami chromozómov tAU trizómie (trizómia 21 tAU Downov syndróm, trizómia 18 tAU Edwardsov syndróm, trizómia 13 tAU Patauov syndróm, trizómia 8 tAU Varkaniho syndróm, trizómia XXX 947, XXX 947, trizómia 18 tAU Edwardsov syndróm).

Cieľom práce je: študovať cytogenetické a klinické prejavy trizómií, možné riziká a diagnostické metódy.

spôsobiť prejav trizómie človeka

KAPITOLA 1 NUMERICKÉ CHROMOZOMÁLNE MUTÁCIE

Aneuploidia (iná grécka ἀν- tAF negatívna predpona + εὖ tAF úplne + πλόος pokus o tAF + pohľad εἶδος tAF) tAF je dedičná zmena, pri ktorej počet chromozómov v bunkách nie je násobkom hlavného súboru. Môže sa prejaviť napríklad v prítomnosti ďalšieho chromozómu (n + 1, 2n + 1 atď.) alebo v nedostatku akéhokoľvek chromozómu (n tAF 1, 2n tAF 1 atď.). Aneuploidia sa môže vyskytnúť, ak sa v anafáze I meiózy homológne chromozómy jedného alebo viacerých párov nerozptýlia.

V tomto prípade sú obaja členovia páru poslaní na rovnaký pól bunky a potom meióza vedie k vytvoreniu gamét obsahujúcich jeden alebo viac chromozómov viac alebo menej ako normálne. Tento jav je známy ako nondisjunkcia.

Keď sa gaméta s chýbajúcim alebo extra chromozómom spojí s normálnou haploidnou gamétou, vytvorí sa zygota s nepárnym počtom chromozómov: namiesto akýchkoľvek dvoch homológov v takejto zygote môžu byť tri alebo iba jeden.

Zygota, v ktorej je počet autozómov menší ako normálny diploid, sa zvyčajne nevyvinie, ale niekedy sa môžu vyvinúť zygoty s extra chromozómami. Z takýchto zygot sa však vo väčšine prípadov vyvinú jedinci s výraznými anomáliami.

Formy aneuploidie:

Monozómia tAF je prítomnosť iba jedného z páru homológnych chromozómov. Príkladom monozómie u ľudí je Turnerov syndróm, ktorý sa prejavuje v prítomnosti iba jedného pohlavného (X) chromozómu. Genotyp takejto osoby je X0, pohlavie tAF je ženské. Takýmto ženám chýbajú obvyklé sekundárne sexuálne charakteristiky, vyznačujú sa nízkym vzrastom a blízkymi bradavkami. Výskyt medzi obyvateľstvom západnej Európy je 0,03 %.

V prípade rozsiahlej delécie v ktoromkoľvek chromozóme sa niekedy hovorí o čiastočnej monozómii, napríklad o syndróme mačacieho plaču.

trizómia Trizómia tAF je objavenie sa ďalšieho chromozómu v karyotype. Najznámejším príkladom trizómie je Downova choroba, ktorá sa často nazýva trizómia 21. Výsledkom trizómie 13 je Patauov syndróm a trizómia 18 má za následok tAF Edwardsov syndróm. Všetky tieto trizómie tAF sú autozomálne. Iné autozomálne trizómy nie sú životaschopné, umierajú in utero a zjavne sa strácajú vo forme spontánnych potratov. Jedinci s extra pohlavnými chromozómami sú životaschopní. Okrem toho môžu byť klinické prejavy ďalších chromozómov X alebo Y celkom malé.

Iné prípady autozómovej nondisjunkcie:

Trizómia 16 potrat

Trizómia 9 Trizómia 8 (Varkaniho syndróm).

Prípady nondisjunkcie pohlavných chromozómov:

XXX (ženy bez fenotypových znakov, 75 % má mentálnu retardáciu rôzneho stupňa, alalia. Často nedostatočný vývoj ovariálnych folikulov, predčasná neplodnosť a skorá menopauza (potrebný dozor endokrinológa). Nosičky XXX sú plodné, aj keď riziko spontánnych potratov a chromozomálne abnormality u potomstva v porovnaní s priemerom mierne zvýšené, frekvencia prejavov je 1:700)

XXY, Klinefelterov syndróm (muži s niektorými sekundárnymi ženskými pohlavnými znakmi; neplodní; semenníky sú slabo vyvinuté; ochlpenie na tvári málo; mliečne žľazy niekedy vyvinuté; zvyčajne nízka mentálna retardácia)

XYY: vysokí muži s rôznou úrovňou duševného vývoja.

tetrazómia a pentazómia

Tetrasómia (4 homológne chromozómy namiesto páru v diploidnom súbore) a pentazómia (5 namiesto 2) sú extrémne zriedkavé. Príklady tetrazómie a pentazómie u ľudí sú karyotypy XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY a XXYYY. S nárastom počtu "extra" chromozómov sa spravidla zvyšuje závažnosť a závažnosť klinických symptómov.

Povaha a závažnosť klinických príznakov pri rôznych typoch chromozomálnych preskupení sú určené stupňom narušenia genetickej rovnováhy a v dôsledku toho homeostázy v ľudskom tele. Možno zaznamenať len niektoré všeobecné vzorce klinických prejavov chromozomálnych syndrómov.

Nedostatok chromozomálneho materiálu vedie k výraznejším klinickým prejavom ako jeho nadbytok. Čiastočné monozómie (delécie) v určitých oblastiach chromozómov sú sprevádzané závažnejšími klinickými prejavmi ako čiastočné trizómie (duplikácie), čo je spôsobené stratou množstva génov nevyhnutných pre rast a diferenciáciu buniek. V tomto prípade sa štrukturálne a kvantitatívne prestavby chromozómov, v ktorých sú lokalizované gény exprimované v ranej embryogenéze, často ukážu ako letálne a nachádzajú sa u potratov a mŕtvo narodených detí. Úplná monozómia pre autozómy, ako aj trizómia pre chromozómy 1, 5, 6, 11 a 19 vedú k smrti embrya v ranom štádiu vývoja. Najčastejšie trizómie sú na chromozómoch 8, 13, 18 a 21.

Väčšina chromozomálnych syndrómov spôsobených abnormalitami augozómov sa vyznačuje prenatálnou podvýživou (nízka hmotnosť dieťaťa počas donoseného tehotenstva), malformáciami dvoch alebo viacerých orgánov a systémov, ako aj oneskorením rýchlosti skorého psychomotorického vývoja, oligofréniou a zníženie fyzického vývoja dieťaťa. U detí s chromozomálnou patológiou sa často zisťuje zvýšený počet takzvaných dysembryogenéznych stigiem alebo drobných vývojových anomálií. V prípade piatich a viacerých takýchto stigiem hovoria o zvýšení prahu stigmatizácie u človeka. K stigmám dysembryogenézy patrí prítomnosť sandálovej medzery medzi prvým a druhým prstom na nohe, diastema (zväčšenie vzdialenosti medzi prednými rezákmi), rozštiepenie špičky nosa a iné.

Pre anomálie pohlavných chromozómov, na rozdiel od autozomálnych syndrómov, nie je charakteristická prítomnosť výrazného intelektového deficitu, niektorí pacienti majú normálny až nadpriemerný mentálny vývoj. Väčšina pacientov s abnormalitami pohlavných chromozómov má neplodnosť a potrat. Treba poznamenať, že neplodnosť a spontánny potrat v prípade abnormalít pohlavných chromozómov a augozómov majú rôzne príčiny. Pri anomáliách autozómov je ukončenie tehotenstva často spôsobené prítomnosťou chromozomálnych prestavieb, ktoré sú nezlučiteľné s normálnym embryonálnym vývojom, alebo elimináciou zygot, embryí a plodov, ktoré sú nevyvážené z hľadiska chromozómového materiálu. Pri anomáliách pohlavných chromozómov je vo väčšine prípadov nástup tehotenstva a jeho nosenie nemožné v dôsledku anomálií spermií alebo aplázie alebo ťažkej hypoplázie vonkajších aj vnútorných pohlavných orgánov. Vo všeobecnosti majú abnormality pohlavných chromozómov za následok menej závažné klinické symptómy ako autozomálne abnormality.

Závažnosť klinických prejavov závisí od pomeru normálnych a abnormálnych bunkových klonov.

Kompletné formy chromozomálnych anomálií sú charakterizované závažnejšími klinickými prejavmi ako mozaikové.

Preto, berúc do úvahy všetky klinické, genetické a genealogické údaje pacientov s chromozomálnymi syndrómami, indikácie na štúdium karyotypu u detí a dospelých sú nasledovné:

tAv nízka hmotnosť novorodenca počas donoseného tehotenstva;

tAv vrodené malformácie dvoch alebo viacerých orgánov a systémov;

TAV vrodené malformácie dvoch alebo viacerých orgánov a systémov v kombinácii s oligofréniou;

TAV nediferencovaná oligofrénia;

tAV neplodnosť a zvyčajný potrat;

sAv prítomnosti vyváženého chromozomálneho preskupenia u rodičov alebo súrodencov probandov.

KAPITOLA 2KLINICKÉ A GENETICKÉ CHARAKTERISTIKY TRISOMIE

Najbežnejším typom kvantitatívnych chromozómových anomálií je trizómia a tetrazómia v jednom z párov. U živonarodených detí sú najčastejšie trizómie 8, 9, 13, 18, 21 a 22 autozómov. Keď sa trizómia vyskytne v iných augozómoch (najmä veľkých metacentrických a submetacentrických), embryo nie je životaschopné a odumiera v skorých štádiách vnútromaternicového vývoja. Monozómia vo všetkých augozómoch majú tiež letálny účinok.

Existujú dva ontogenetické varianty trizómií: translokačné a pravidelné. Prvý variant zriedka pôsobí ako etiologický faktor a predstavuje nie viac ako 5% všetkých prípadov autozomálnych trizómií. Translokačné varianty syndrómov chromozomálnej trizómie sa môžu objaviť u potomkov nositeľov vyvážených chromozomálnych prestavieb (najčastejšie Robertsonove alebo recipročné translokácie a inverzie) a môžu sa vyskytovať aj de novo.

Zvyšných 95 % prípadov autozomálnych trizómií predstavujú bežné trizómie. Existujú dve hlavné formy pravidelných trizómií: úplné a mozaikové. Vo veľkej väčšine prípadov (až v 98 %) sa nachádzajú kompletné formy, ktorých výskyt môže byť spôsobený tak gametickými mutáciami (nondisjunkcia alebo anafázové zaostávanie chromozómu počas meiotického delenia jednej gaméty), ako aj prítomnosťou tzv. vyvážené chromozomálne preskupenia vo všetkých bunkách rodičov.

V zriedkavých prípadoch dochádza k dedeniu kvantitatívnych chromozomálnych preskupení od rodičov, ktorí majú úplnú formu trizómie (napríklad na chromozóme X alebo 21).

Mozaikové formy trizómie tvoria asi 2 % všetkých prípadov a vyznačujú sa odlišným pomerom normálnych a trizomických bunkových klonov, čo určuje variabilitu klinických prejavov.

Uvádzame hlavné klinické a cytogenetické charakteristiky troch najbežnejších variantov kompletných trizómií pre autozómy u ľudí.

Zvyčajne k trizómii dochádza v dôsledku porušenia divergencie homológnych chromozómov v anafáze meiózy I. Výsledkom je, že obidva homológne chromozómy sa dostanú do jednej dcérskej bunky a žiadny z bivalentných chromozómov sa nedostane do druhej dcérskej bunky (takejto bunky sa nazýva nulizomálny). Príležitostne však môže byť trizómia výsledkom defektu segregácie sesterských chromatíd v meióze II. V tomto prípade dva úplne identické chromozómy spadajú do jednej gaméty, ktorá, ak je oplodnená normálnymi spermiami, poskytne trizomickú zygotu. Tento typ chromozomálnej mutácie vedúcej k trizómii sa nazýva chromozómová nondisjunkcia. Rozdiely vo výsledkoch narušenej segregácie chromozómov v meióze I a II sú znázornené na obr. 1. Autozomálne trizómie vznikajú v dôsledku nondisjunkcie chromozómov, čo sa pozoruje hlavne pri oogenéze, ale k nondisjunkcii autozómov môže dôjsť aj pri spermatogenéze. Chromozómová nondisjunkcia sa môže vyskytnúť aj v počiatočných štádiách štiepenia oplodneného vajíčka. V tomto prípade je v tele prítomný klon mutantných buniek, ktorý dokáže zachytiť väčšiu alebo menšiu časť orgánov a tkanív a niekedy poskytuje klinické prejavy podobné tým, ktoré sa pozorujú pri bežnej trizómii.

Dôvody nondisjunkcie chromozómov zostávajú nejasné. Známy fakt o súvislosti nondisjunkcie chromozómov (najmä chromozómu 21) s vekom matky stále nemá jednoznačnú interpretáciu. Niektorí vedci sa domnievajú, že to môže byť spôsobené výrazným časovým odstupom medzi konjugáciou chromozómov a tvorbou chiazmat, ktoré sa vyskytujú v ženskom plode, t.j. pomerne skoro a so segregáciou chromozómov pri diakinéze pozorovanej u žien vo fertilnom veku. Dôsledkom starnutia oocytov môže byť narušená tvorba vretienka a iné poruchy v mechanizmoch dokončenia meiózy I. Uvažuje sa aj o verzii o absencii tvorby chiazmy pri meióze I u plodov ženského pohlavia, ktoré sú nevyhnutné pre následnú normálnu segregáciu chromozómov.

Nondisjunkcia v meióze I Nondisjunkcia v meióze II

Ryža. 1. Meiotická nondisjunkcia

KAPITOLA 3

3.1 Cytogenetické charakteristiky Downovho syndrómu

Trizómia 21 alebo Downov syndróm je najčastejšou z trizómií a vo všeobecnosti jednou z najčastejších dedičných chorôb. Cytogenetický charakter Downovho syndrómu stanovil J. Lejeune v roku 1959. Syndróm sa vyskytuje v priemere s frekvenciou 1 na 700 živonarodených detí, ale frekvencia syndrómu závisí od veku matiek a zvyšuje sa s jeho nárastom. U žien starších ako 45 rokov dosahuje frekvencia pôrodov pacientov s Downovým syndrómom 4%.

Cytogenetické príčiny Downovho syndrómu sú pravidelná trizómia tAF 95 %, translokácia chromozómu 21 na iné chromozómy tAF 3 % a mozaika tAF 2 %. Molekulárne genetické štúdie odhalili kritickú oblasť chromozómu 21 zodpovednú za hlavné klinické prejavy Downovho syndrómu, tAF 21q22.

Downov syndróm môže byť spôsobený aj Robertsonovou translokáciou. Ak ide o chromozómy 21 a 14, čo nie je nezvyčajné, výsledkom môže byť zygota s trizómiou 21, čo bude mať za následok dieťa s Downovou chorobou. Pre Robertsonove translokácie zahŕňajúce chromozóm 21 je riziko mať takéto dieťa 13 %, ak je nosičom translokácie matka, a 3 %, ak je nosičom tAF otec. Možnosť mať dieťa s Downovou chorobou u rodičov s Robertsonovou translokáciou, na ktorej sa podieľa chromozóm 2/, treba mať stále na pamäti, keďže riziko znovuzrodenia chorého dieťaťa je pri pravidelnej trizómii 21 odlišné. nedisjunkcia chromozómov a trizómia 21 spojená s nosičom v dôsledku Robertsonovej translokácie jedným z rodičov. V prípade, keď je Robertsonova translokácia výsledkom fúzie dlhých ramien chromozómov 21, všetky gaméty budú nevyvážené: 50 % bude mať dva chromozómy 21 a 50 % bude mať nulu na chromozóme 21. V rodine, v ktorej jeden z rodičov je nosičom takejto translokácie, všetky deti budú mať Downovu chorobu.

Riziko recidívy pravidelnej trizómie 21 je približne 1:100 a závisí od veku matky. Pri familiárnej translokácii sa miera rizika pohybuje od 1 do 3 %, ak je nositeľom translokácie otec, a od 10 do 15 %, ak je nositeľom translokácie matka. Ako už bolo uvedené, v zriedkavých prípadoch translokácie 21q21q je riziko recidívy 100%.

Ryža. 2 Schematické znázornenie karyotypu muža s Downovým syndrómom. Nondisjunkcia chromozómov G21 v jednej z gamét viedla k trizómii na tomto chromozóme

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú teda rôznorodé. Väčšina (94 mAF95 %) sú však prípady jednoduchej kompletnej trizómie 21 ako výsledku chromozómovej nondisjunkcie počas meiózy. Zároveň je podiel matky nondisjunkcie na týchto herných formách ochorenia 80% a otcovský tAF je len 20%. Dôvody tohto rozdielu nie sú jasné, malý (asi 2 %) podiel detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy (47+21/46). Približne 3mAF4% pacientov s Downovým syndrómom má translokačnú formu grizómie podľa typu Robertsonových translokácií medzi akroientrikami (D/21 a G/21). Takmer 50 % translokačných foriem je zdedených od rodičov-nosičov a 50 % translokácií tAF je de novo.

Pomer chlapcov a dievčat medzi novorodencami s Downovým syndrómom je 1:1.

3.2 Klinické prejavy Downovho syndrómu

Downov syndróm, trizómia 21, tAF je najviac študované chromozomálne ochorenie. Frekvencia Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700-AF1:800, nemá žiadny časový, etnický alebo geografický rozdiel u rodičov rovnakého veku. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže vo veku 45 rokov sú to asi 3 %. Vysoká frekvencia detí s Downovým syndrómom (asi 2%) sa pozoruje u žien, ktoré rodia skoro (do 18 rokov). Preto pri populačných porovnaniach pôrodnosti detí s Downovým syndrómom treba brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30 – 35 roku života medzi všetkými rodiacimi). Toto rozdelenie sa niekedy mení v priebehu 2–3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad, keď sa ekonomická situácia v krajine prudko zmení). V dôsledku 2-násobného poklesu počtu žien rodiacich po 35 rokoch sa za posledných 15 rokov v Bielorusku a Rusku znížil počet detí s Downovým syndrómom o 17-20%. Nárast frekvencie so zvyšujúcim sa vekom matky je známy, no zároveň treba chápať, že väčšina detí s Downovým syndrómom sa rodí matkám do 30 rokov. Je to spôsobené vyšším počtom tehotenstiev v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršou skupinou.

Ryža. 3 Závislosť frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom od veku matky

V literatúre sa v niektorých krajinách (mestá, provincie) v určitých časových intervaloch opisuje „vluchkovnosť“ narodenia detí s Downovým syndrómom.

Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami spontánnej úrovne nondisjunkcie chromozómov ako vplyvom domnelých etiologických faktorov (vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Klinické príznaky Downovho syndrómu sú rôznorodé: ide o vrodené vývojové chyby, poruchy postnatálneho vývoja nervovej sústavy, sekundárnu imunodeficienciu atď.

Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8mAF10 % pod priemerom). Mnohé z príznakov Downovho syndrómu sú viditeľné už pri narodení a neskôr sa stávajú výraznejšími. Kvalifikovaný pediater stanoví správnu diagnózu Downovho syndrómu v pôrodnici min

Ryža. 4 Deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, makroglosia okrúhlej tváre a epikantus s otvorenými ústami, hypertelorizmus, široký nos, strabizmus)

90% prípadov. Z kraniofaciálnych dysmorfií je zaznamenaný mongoloidný rez očí (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), okrúhla sploštená tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk, brachycefalia a deformované ušnice (obr. 4).

Na troch obrázkoch sú fotografie detí rôzneho veku a všetky majú charakteristické črty a znaky dysembryogenézy.

Svalová hypotenzia je charakteristická v kombinácii s uvoľnenosťou kĺbov (obr. 5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové choroby, klinodaktýlia, charakteristické zmeny dermatoglyfík (štvorprstové, alebo VlobezyanyaV, záhyb na dlani TAF obr. 5.6, dve kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia , atď.). Gastrointestinálne poruchy sú zriedkavé. Frekvencia akéhokoľvek symptómu v 100% prípadov, s výnimkou nízkeho vzrastu, nebola zaznamenaná. V tabuľke. 5.2 a 5.3 je znázornená frekvencia vonkajších príznakov Downovho syndrómu a hlavných vrodených vývojových chýb vnútorných orgánov.

Diagnóza Downovho syndrómu je založená na frekvencii kombinácie viacerých symptómov (tab. 1 a 2). Na stanovenie diagnózy je najdôležitejších nasledujúcich 10 znakov, z ktorých prítomnosť 4mAF5 spoľahlivo indikuje Downov syndróm: 1) sploštenie profilu tváre (90 %); 2) žiadny sací reflex (85 %); 3) svalová hypotenzia (80 %); 4) Mongoloidný rez oka (80 %); 5) prebytočná koža na krku (80%); 6) voľné kĺby (80%); 7) dysplastická panva (70 %); 8) dysplastické (deformované) ušnice (40 %); 9) klinodaktýlia malíčka (60 %); 10) ohyb štyroch prstov (priečna línia) na dlani (40 %). Veľký význam pre diagnostiku má dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa. Pri Downovom syndróme sú obe oneskorené. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Mentálna retardácia dosahuje imbecilitu, ak sa nepoužívajú špeciálne vyučovacie metódy. Deti s Downovým syndrómom sú láskavé, pozorné, poslušné, trpezlivé v učení. IQ (10) u rôznych detí sa značne líši (od 25 do 75). Reakcia detí s Downovým syndrómom na faktory prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej opravy DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a ťažko znášajú detské infekcie. Majú nedostatok telesnej hmotnosti, prejavuje sa avitaminóza.

Tabuľka 1. Najčastejšie vonkajšie príznaky Downovho syndrómu (podľa G.I. Lazyuka s príd.)

Vice i.sh znamenie	Frekvencia, % z celkového počtu pacientov
Mozog lebka a tvár	98,3
brachycefália	81,1
Mongoloidný úsek palpebrálnych trhlín	79,8
epikant	51,4
Plochý most nosa	65,9
úzke podnebie	58,8
Veľký vyčnievajúci jazyk	9
Deformované uši	43,2
Muskuloskeletálny. systém, končatiny	100,0
nízkeho vzrastu	100,0
Deformácia hrudníka	26,9
Krátke a široké kefy	64,4
Klinodaktýlia malíčka	56,3
Skrátená stredná falanga piateho prsta s jedným ohybovým záhybom	?
Štvorprstový záhyb na dlani	40,0
sandále medzera	?
Oči	72,1
Brushfield škvrny	68,4
Sivý zákal	32,2
Strabizmus	9

Tabuľka 2 Hlavné vrodené chyby vnútorných orgánov pri Downovom syndróme (podľa G. I. Lazyuka s dodatkami)

Postihnutý systém a zlozvyk	Frekvencia % z celkového počtu pacientov
Kardiovaskulárny systém	53,2
Defekt komorového septa	31,4
Defekt predsieňového septa	24,3
Otvorený atrioventrikulárny kanál	9
Anomálie veľkých plavidiel	23,1
Tráviace orgány	15,3
Atrézia alebo stenóza dvanástnika	6,6
Atrézia pažeráka	0,9
Atrézia konečníka a konečníka	1,1
Megakolón	1,1
Močový systém (hypoplázia obličiek, hydroureter, hydronefróza)	5,9

Vrodené vývojové chyby vnútorných orgánov, znížená adaptabilita detí s Downovým syndrómom často vedú k smrti v prvých 5 rokoch.

Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) sú leukémie, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s Downovým syndrómom.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s vrodenou hypotyreózou, inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetická štúdia u detí je indikovaná tak pre podozrenie na Downov syndróm, ako aj pre klinicky stanovenú diagnózu, pretože cytogenetické charakteristiky pacienta sú potrebné na predpovedanie zdravia budúcich detí od rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa mal lekár vyhnúť priamym odporúčaniam na plánovanie tehotenstva u žien vo vyššom veku, pretože vekové riziko zostáva pomerne nízke, najmä vzhľadom na možnosti prenatálnej diagnostiky.

Nespokojnosť pacientov je často spôsobená formou hlásenia o Downovom syndróme u dieťaťa. Diagnózu Downovho syndrómu na základe fenotypových znakov možno zvyčajne stanoviť ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité povedať rodičom aspoň svoje podozrenie čo najskôr po pôrode. Je nepraktické plne informovať rodičov dieťaťa s Downovým syndrómom hneď po pôrode. Je potrebné poskytnúť dostatok informácií na zodpovedanie ich bezprostredných otázok a udržať ich v chode až do dňa, keď bude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali zahŕňať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo obviňovaniu manželov, a opis vyšetrovaní a postupov potrebných na úplné posúdenie zdravia dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa rodičia aspoň čiastočne zotavia zo stresu z pôrodu, zvyčajne do 1 dňa. Do tejto doby majú súbor otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Na toto stretnutie sú pozvaní obaja rodičia. V tomto období je ešte priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, keďže tieto nové a zložité pojmy potrebujú čas, kým sa vstrebajú.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Dávne mýty typu „aspoň vždy bude milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je dôležité poznamenať, že schopnosti každého dieťaťa sa vyvíjajú individuálne.

Lekárska starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené. Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Jedlo musí byť kompletné. Pre choré dieťa je potrebná starostlivá starostlivosť, ochrana pred pôsobením škodlivých faktorov prostredia (prechladnutie, infekcie). Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie, vytvárať rodiny.

KAPITOLA 3. EDWARDS SYNDRÓM TAU TRIZÓMIA 18

Cytogenetické testovanie zvyčajne odhalí pravidelnú trizómiu 18. Podobne ako pri Downovom syndróme existuje súvislosť medzi frekvenciou trizómie 18 a vekom matky. Vo väčšine prípadov je extra chromozóm materského pôvodu. Asi 10 % trizómie 18 je spôsobených mozaikou alebo nevyváženými preskupeniami, častejšie Robertsonovými translokáciami.

Ryža. 7 Trizómia karyotypu 18

Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Výskyt Edwardsovho syndrómu je 1:5000 mAF1:7000 novorodencov. Pomer chlapcov a dievčat je 1:3. Dôvody prevahy chorých dievčat sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja počas celého trvania tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 8-9 sú uvedené malformácie charakteristické pre Edwardsov syndróm. V prvom rade ide o mnohopočetné vrodené chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov.

Ryža. 8 Novorodenec s Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Charakteristika Edwardsovho syndrómu. Edwardsov syndróm Výrazný tyl; poloha prstov vamicrogenia; flexor (vek dieťaťa 2 mesiace) poloha ruky

Lebka je dolichocefalická; malá dolná čeľusť a otvor úst; palpebrálne trhliny úzke a krátke; ušnice deformované a nízko umiestnené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne vyvinuté chodidlo (päta vyčnieva, konsolidovane ochabuje), prvý prst je kratší ako druhý. Spinálna hernia a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta objavujú len čiastočne. Frekvencia jednotlivých vrodených vývojových chýb je uvedená v tabuľke. 3.

Tabuľka 3. Hlavné vrodené chyby pri Edwardsovom syndróme (podľa G. I. Lazyuka)

VŠEOBECNÉ OTÁZKY

Chromozomálne choroby sú veľkou skupinou dedičných chorôb s mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami. Sú založené na chromozomálnych alebo genómových mutáciách. Tieto dva rôzne typy mutácií sa pre stručnosť spoločne označujú ako „chromozomálne abnormality“.

Nozologická identifikácia najmenej troch chromozomálnych ochorení ako klinických syndrómov vrodených vývojových porúch bola vykonaná skôr, ako bola stanovená ich chromozomálna povaha.

Najbežnejšie ochorenie, trizómiu 21, klinicky opísal v roku 1866 anglický pediatr L. Down a nazval ho „Downov syndróm“. V budúcnosti bola príčina syndrómu opakovane podrobená genetickej analýze. Boli vyslovené návrhy o dominantnej mutácii, o vrodenej infekcii, o chromozomálnej povahe.

Prvý klinický opis syndrómu monozómie X-chromozómu ako samostatnej formy ochorenia urobil ruský klinik N.A. Shereshevsky v roku 1925 a v roku 1938 G. Turner tiež opísal tento syndróm. Podľa mena týchto vedcov sa monozómia na chromozóme X nazýva Shereshevsky-Turnerov syndróm. V zahraničnej literatúre sa používa hlavne názov „Turnerov syndróm“, hoci nikto nespochybňuje zásluhy N.A. Shereshevsky.

Anomálie v systéme pohlavných chromozómov u mužov (trizómia XXY) ako klinický syndróm prvýkrát opísal G. Klinefelter v roku 1942.

Tieto choroby sa stali predmetom prvých klinických a cytogenetických štúdií uskutočnených v roku 1959. Rozlúštením etiológie Downovho syndrómu otvorili Shereshevsky-Turner a Klinefelter novú kapitolu medicíny - chromozomálne choroby.

V 60-tych rokoch XX storočia. Vďaka širokému nasadeniu cytogenetických štúdií na klinike sa klinická cytogenetika úplne vyprofilovala ako špecializácia. Úloha chro-

* Opravené a doplnené za účasti Dr. Biol. Sciences I.N. Lebedev.

mozomálnych a genómových mutácií v ľudskej patológii, bola dešifrovaná chromozomálna etiológia mnohých syndrómov vrodených malformácií, bola stanovená frekvencia chromozomálnych ochorení u novorodencov a spontánnych potratov.

Spolu so štúdiom chromozomálnych chorôb ako vrodených stavov sa začal intenzívny cytogenetický výskum v onkológii, najmä v oblasti leukémie. Úloha chromozomálnych zmien v raste nádoru sa ukázala ako veľmi významná.

So zlepšením cytogenetických metód, najmä diferenciálneho farbenia a molekulárnej cytogenetiky, sa otvorili nové možnosti na detekciu predtým nepopísaných chromozomálnych syndrómov a vytvorenie vzťahu medzi karyotypom a fenotypom s malými zmenami v chromozómoch.

V dôsledku intenzívneho štúdia ľudských chromozómov a chromozomálnych chorôb počas 45-50 rokov sa vyvinula doktrína chromozomálnej patológie, ktorá má veľký význam v modernej medicíne. Tento smer v medicíne zahŕňa nielen chromozomálne ochorenia, ale aj prenatálnu patológiu (spontánne potraty, potraty), ako aj somatickú patológiu (leukémia, choroba z ožiarenia). Počet opísaných typov chromozomálnych anomálií sa blíži k 1000, z ktorých niekoľko stoviek foriem má klinicky definovaný obraz a nazývajú sa syndrómy. Diagnostika chromozomálnych abnormalít je nevyhnutná v praxi lekárov rôznych špecializácií (genetik, pôrodník-gynekológ, pediater, neuropatológ, endokrinológ atď.). Všetky multidisciplinárne moderné nemocnice (viac ako 1000 postelí) vo vyspelých krajinách majú cytogenetické laboratóriá.

Klinický význam chromozomálnej patológie možno posúdiť podľa frekvencie anomálií uvedených v tabuľke. 5.1 a 5.2.

Tabuľka 5.1. Približná frekvencia novorodencov s chromozomálnymi abnormalitami

Tabuľka 5.2. Výsledky pôrodov na 10 000 tehotenstiev

Ako je možné vidieť z tabuliek, cytogenetické syndrómy tvoria veľkú časť reprodukčných strát (50 % medzi spontánnymi potratmi v prvom trimestri), vrodených malformácií a mentálneho nedostatočného rozvoja. Vo všeobecnosti sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 0,7 – 0,8 % živonarodených detí a u žien, ktoré rodia po 35 rokoch, sa pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s chromozomálnou patológiou, zvyšuje na 2 %.

ETIOLÓGIA A KLASIFIKÁCIA

Etiologickými faktormi chromozomálnej patológie sú všetky typy chromozomálnych mutácií a niektoré genómové mutácie. Hoci sú genómové mutácie vo svete zvierat a rastlín rôznorodé, u ľudí sa našli iba 3 typy genómových mutácií: tetraploidia, triploidia a aneuploidia. Zo všetkých variantov aneuploidie sa nachádza iba trizómia pre autozómy, polyzómia pre pohlavné chromozómy (tri-, tetra- a pentazómie) a z monozómie sa vyskytuje iba monozómia X.

Čo sa týka chromozomálnych mutácií, všetky ich typy (delecie, duplikácie, inverzie, translokácie) boli nájdené u ľudí. Z klinického a cytogenetického hľadiska vymazanie v jednom z homológnych chromozómov znamená nedostatok miesta alebo čiastočnej monozómie pre toto miesto a duplicita- nadmerná alebo čiastočná trizómia. Moderné metódy molekulárnej cytogenetiky umožňujú detekovať malé delécie na úrovni génov.

Recipročné(vzájomné) premiestnenie bez straty častí chromozómov, ktoré sa na ňom podieľajú, sa nazýva vyvážený. Rovnako ako inverzia nevedie k patologickým prejavom v nosiči. Avšak

v dôsledku zložitých mechanizmov kríženia a redukcie počtu chromozómov pri tvorbe gamét sa môžu vytvárať nosiče vyvážených translokácií a inverzií nevyvážené gaméty, tie. gaméty s čiastočnou dizómiou alebo s čiastočnou nulizómiou (normálne je každá gaméta monozomická).

Translokácia medzi dvoma akrocentrickými chromozómami so stratou ich krátkych ramien vedie k vytvoreniu jedného meta alebo submetacentrického chromozómu namiesto dvoch akrocentrických. Takéto translokácie sa nazývajú Robertsonian. Formálne majú ich nositelia monozómiu na krátkych ramenách dvoch akrocentrických chromozómov. Takíto nosiči sú však zdraví, pretože strata krátkych ramien dvoch akrocentrických chromozómov je kompenzovaná prácou rovnakých génov vo zvyšných 8 akrocentrických chromozómoch. Nosiči Robertsonových translokácií môžu vytvárať 6 typov gamét (obr. 5.1), ale nulizómové gaméty by mali viesť k monozómii pre autozómy v zygote a takéto zygoty sa nevyvíjajú.

Ryža. 5.1. Typy gamét u nosičov Robertsonovej translokácie 21/14: 1 - monozómia 14 a 21 (normálna); 2 - monozómia 14 a 21 s Robertsonovou translokáciou; 3 - dizómia 14 a monozómia 21; 4 - dizómia 21, monozómia 14; 5 - nulizómia 21; 6 - nulizómia 14

Klinický obraz jednoduchých a translokačných foriem trizómie pre akrocentrické chromozómy je rovnaký.

V prípade terminálnych delécií v oboch ramenách chromozómu, prstencový chromozóm. Jedinec, ktorý zdedí kruhový chromozóm od jedného z rodičov, bude mať čiastočnú monozómiu na dvoch koncoch chromozómu.

Ryža. 5.2. Izochromozómy X pozdĺž dlhého a krátkeho ramena

Niekedy chromozómový zlom prechádza centromérou. Každé rameno, oddelené po replikácii, má dve sesterské chromatidy spojené zvyškom centroméry. Sesterské chromatidy toho istého ramena sa stanú ramenami rovnakého chrono

mozómy (obr. 5.2). Od ďalšej mitózy sa tento chromozóm začína replikovať a prenášať z bunky do bunky ako nezávislá jednotka spolu so zvyškom sady chromozómov. Takéto chromozómy sa nazývajú izochromozómy. Majú rovnakú sadu génových ramien. Nech už je mechanizmus tvorby izochromozómov akýkoľvek (zatiaľ nie je úplne objasnený), ich prítomnosť spôsobuje chromozomálnu patológiu, pretože ide jednak o čiastočnú monozómiu (pre chýbajúce rameno), ako aj čiastočnú trizómiu (pre prítomné rameno).

Klasifikácia chromozomálnej patológie je založená na 3 princípoch, ktoré umožňujú presne charakterizovať formu chromozomálnej patológie a jej varianty u subjektu.

Prvou zásadou je charakterizácia chromozomálnej alebo genómovej mutácie(triploidia, jednoduchá trizómia na 21. chromozóme, čiastočná monozómia atď.) s prihliadnutím na konkrétny chromozóm. Tento princíp možno nazvať etiologickým.

Klinický obraz chromozomálnej patológie je určený typom genómovej alebo chromozomálnej mutácie na jednej strane a

jednotlivého chromozómu na druhom. Nozologické členenie chromozomálnej patológie je teda založené na etiologickom a patogenetickom princípe: pre každú formu chromozomálnej patológie je stanovené, ktorá štruktúra sa podieľa na patologickom procese (chromozóm, segment) a z čoho pozostáva genetická porucha (nedostatok alebo nadbytok chromozomálneho materiálu). Diferenciácia chromozomálnej patológie na základe klinického obrazu nie je významná, pretože rôzne chromozomálne anomálie sa vyznačujú veľkou zhodou vývojových porúch.

Druhá zásada je určenie typu buniek, v ktorých sa mutácia vyskytla(v gamétach alebo zygote). Gametické mutácie vedú k úplným formám chromozomálnych ochorení. U takýchto jedincov nesú všetky bunky chromozomálnu abnormalitu zdedenú z gaméty.

Ak sa v zygote alebo v počiatočných štádiách štiepenia vyskytne chromozomálna abnormalita (takéto mutácie sa nazývajú somatické, na rozdiel od hernie), potom sa organizmus vyvíja s bunkami rôznych chromozomálnych konštitúcií (dva alebo viac typov). Takéto formy chromozomálnych ochorení sa nazývajú mozaika.

Na objavenie sa mozaikových foriem, ktoré sa v klinickom obraze zhodujú s úplnými formami, je potrebných aspoň 10 % buniek s abnormálnym súborom.

Tretím princípom je identifikácia generácie, v ktorej sa mutácia vyskytla: vznikla nanovo v gamétach zdravých rodičov (sporadické prípady) alebo rodičia už takúto anomáliu mali (zdedené, resp. rodinné formy).

O dedičné chromozomálne ochorenia hovoria, keď je mutácia prítomná v bunkách rodiča, vrátane gonád. Môže ísť aj o trizómiu. Napríklad jedinci s Downovým syndrómom a triplo-X produkujú normálne a disomické gaméty. Tento vznik disomických gamét je dôsledkom sekundárnej nondisjunkcie, t.j. chromozómová nondisjunkcia u jedinca s trizómiou. Väčšina dedičných prípadov chromozomálnych chorôb je spojená s Robertsonovými translokáciami, vyváženými recipročnými translokáciami medzi dvoma (zriedkavo viacerými) chromozómami a inverziami u zdravých rodičov. Klinicky významné chromozomálne abnormality v týchto prípadoch vznikli v súvislosti s komplexnými prestavbami chromozómov počas meiózy (konjugácia, crossing over).

Pre presnú diagnózu chromozomálneho ochorenia je teda potrebné určiť:

Typ mutácie;

Chromozóm zapojený do procesu;

Forma (plná alebo mozaiková);

Výskyt v rodokmeni je sporadický alebo dedičný.

Takáto diagnóza je možná len s cytogenetickým vyšetrením pacienta, niekedy aj jeho rodičov a súrodencov.

ÚČINKY CHROMOZOMÁLNYCH ANOMÁLIÍ NA ONTOGENÉZU

Chromozomálne anomálie spôsobujú narušenie celkovej genetickej rovnováhy, koordinácie v práci génov a systémovej regulácie, ktoré sa vyvinuli počas evolúcie každého druhu. Nie je prekvapujúce, že patologické účinky chromozomálnych a genómových mutácií sa prejavujú vo všetkých štádiách ontogenézy a prípadne aj na úrovni gamét, ovplyvňujúcich ich tvorbu (najmä u mužov).

Ľudia sa vyznačujú vysokou frekvenciou reprodukčných strát v skorých štádiách postimplantačného vývoja v dôsledku chromozomálnych a genómových mutácií. Podrobné informácie o cytogenetike ľudského embryonálneho vývoja nájdete v knihe V.S. Baranova a T.V. Kuznecovovej (pozri odporúčanú literatúru) alebo v článku I.N. Lebedeva "Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: historické aspekty a moderný koncept" na CD.

Štúdium primárnych účinkov chromozomálnych abnormalít sa začalo na začiatku 60. rokov 20. storočia krátko po objavení chromozomálnych ochorení a pokračuje dodnes. Hlavné účinky chromozomálnych abnormalít sa prejavujú v dvoch vzájomne prepojených variantoch: letalita a vrodené malformácie.

Úmrtnosť

Existujú presvedčivé dôkazy, že patologické účinky chromozomálnych abnormalít sa začínajú prejavovať už od štádia zygoty, čo je jeden z hlavných faktorov vnútromaternicovej smrti, ktorá je u ľudí pomerne vysoká.

Je ťažké úplne identifikovať kvantitatívny podiel chromozomálnych abnormalít na smrti zygot a blastocyst (prvé 2 týždne po oplodnení), pretože počas tohto obdobia nie je gravidita klinicky ani laboratórne diagnostikovaná. Niektoré informácie o rozmanitosti chromozomálnych porúch v najskorších štádiách embryonálneho vývoja však možno získať z výsledkov predimplantačnej genetickej diagnostiky chromozomálnych chorôb, ktorá sa vykonáva v rámci umelých inseminačných postupov. Pomocou molekulárnych cytogenetických metód analýzy sa ukázalo, že frekvencia numerických chromozómových porúch u preimplantačných embryí kolíše v rozmedzí 60 – 85 % v závislosti od skupín vyšetrovaných pacientov, ich veku, indikácií na diagnostiku a počtu analyzovaných chromozómov počas fluorescenčná hybridizácia. in situ(FISH) na medzifázových jadrách jednotlivých blastomér. Až 60 % embryí v štádiu 8-bunkovej moruly má mozaikovú chromozomálnu konštitúciu a 8 až 17 % embryí má podľa porovnávacej genómovej hybridizácie (CGH) chaotický karyotyp: rôzne blastoméry v takýchto embryách nesú rôzne varianty. numerických chromozómových porúch. Medzi chromozomálnymi abnormalitami u preimplantačných embryí, trizómiou, monozómiou a dokonca nulizómiou autozómov boli odhalené všetky možné varianty porušenia počtu pohlavných chromozómov, ako aj prípady tri- a tetraploidie.

Takáto vysoká úroveň karyotypových anomálií a ich diverzita, samozrejme, negatívne ovplyvňujú úspešnosť predimplantačných štádií ontogenézy, pričom narúšajú kľúčové morfogenetické procesy. Asi 65 % embryí s chromozomálnymi abnormalitami zastaví svoj vývoj už v štádiu zhutnenia moruly.

Takéto prípady skorého zastavenia vývoja možno vysvetliť tým, že narušenie genómovej rovnováhy v dôsledku vývoja určitej formy chromozomálnej anomálie vedie k diskoordinácii zapínania a vypínania génov v zodpovedajúcom štádiu vývoja (časový faktor ) alebo na zodpovedajúcom mieste blastocysty (priestorový faktor). Je to celkom pochopiteľné: keďže na vývojových procesoch v skorých štádiách sa podieľa asi 1000 génov lokalizovaných vo všetkých chromozómoch, chromozomálna abnormalita

Malia narúša interakciu génov a inaktivuje niektoré špecifické vývojové procesy (medzibunkové interakcie, diferenciácia buniek atď.).

Početné cytogenetické štúdie materiálu spontánnych potratov, potratov a mŕtvo narodených detí umožňujú objektívne posúdiť účinky rôznych typov chromozomálnych abnormalít v prenatálnom období individuálneho vývoja. Letálny alebo dysmorfogenetický účinok chromozomálnych abnormalít sa nachádza vo všetkých štádiách intrauterinnej ontogenézy (implantácia, embryogenéza, organogenéza, rast a vývoj plodu). Celkový podiel chromozomálnych abnormalít na vnútromaternicovej smrti (po implantácii) u ľudí je 45 %. Navyše, čím skôr je tehotenstvo ukončené, tým je pravdepodobnejšie, že je to spôsobené abnormalitami vo vývoji embrya spôsobenými chromozomálnou nerovnováhou. Pri 2-4-týždňových potratoch (embryo a jeho membrány) sú chromozomálne abnormality zistené v 60-70% prípadov. V prvom trimestri gravidity sa chromozomálne abnormality vyskytujú u 50 % abortov. U plodov potratených v trimestri II sa takéto anomálie nachádzajú v 25-30% prípadov a u plodov, ktoré zomrú po 20. týždni tehotenstva, v 7% prípadov.

Medzi perinatálne mŕtvymi plodmi je frekvencia chromozomálnych abnormalít 6 %.

Najzávažnejšie formy chromozómovej nerovnováhy sa vyskytujú pri skorých potratoch. Ide o polyploidie (25 %), úplné trizómie pre autozómy (50 %). Trizómie pre niektoré autozómy (1; 5; 6; 11; 19) sú extrémne zriedkavé aj u eliminovaných embryí a plodov, čo poukazuje na veľký morfogenetický význam génov v týchto autozómoch. Tieto anomálie prerušujú vývoj v predimplantačnom období alebo narúšajú gametogenézu.

Vysoký morfogenetický význam autozómov je ešte výraznejší pri úplnej autozomálnej monozómii. Posledne menované sa zriedkavo nachádzajú dokonca aj v materiáli skorých spontánnych potratov v dôsledku smrteľného účinku takejto nerovnováhy.

Vrodené malformácie

Ak chromozomálna anomália nedáva smrteľný účinok v počiatočných štádiách vývoja, potom sa jej dôsledky prejavia vo forme vrodených malformácií. Takmer všetky chromozomálne abnormality (okrem vyvážených) vedú k vrodeným malformáciám

vývoj, ktorých kombinácie sú známe ako nozologické formy chromozomálnych ochorení a syndrómov (Downov syndróm, Wolf-Hirshhornov syndróm, mačací plač a pod.).

Účinky spôsobené uniparentálnymi disómami nájdete podrobnejšie na CD v článku S.A. Nazarenko "Dedičné choroby determinované uniparentálnymi disómami a ich molekulárna diagnostika".

Účinky chromozomálnych abnormalít v somatických bunkách

Úloha chromozomálnych a genómových mutácií sa neobmedzuje len na ich vplyv na vývoj patologických procesov v raných obdobiach ontogenézy (nekoncepcia, spontánny potrat, mŕtve narodenie, chromozomálne ochorenie). Ich účinky možno vysledovať počas celého života.

Chromozomálne abnormality, ktoré sa vyskytujú v somatických bunkách v postnatálnom období, môžu spôsobiť rôzne následky: zostať neutrálne pre bunku, spôsobiť bunkovú smrť, aktivovať bunkové delenie, zmeniť funkciu. Chromozomálne abnormality sa vyskytujú v somatických bunkách neustále s nízkou frekvenciou (asi 2 %). Normálne sú takéto bunky eliminované imunitným systémom, ak sa prejavia ako cudzie. V niektorých prípadoch (aktivácia onkogénov počas translokácií, delécií) však chromozomálne abnormality spôsobujú malígny rast. Napríklad translokácia medzi chromozómami 9 a 22 spôsobuje myeloidnú leukémiu. Ožarovanie a chemické mutagény vyvolávajú chromozomálne aberácie. Takéto bunky odumierajú, čo spolu s pôsobením ďalších faktorov prispieva k rozvoju choroby z ožiarenia a aplázie kostnej drene. Existujú experimentálne dôkazy o akumulácii buniek s chromozomálnymi aberáciami počas starnutia.

PATOGENÉZA

Napriek dobrým znalostiam kliniky a cytogenetiky chromozomálnych chorôb je ich patogenéza, a to aj vo všeobecnosti, stále nejasná. Všeobecná schéma vývoja zložitých patologických procesov spôsobených chromozomálnymi abnormalitami a vedúcich k objaveniu sa najkomplexnejších fenotypov chromozomálnych ochorení nebola vyvinutá. Kľúčovým článkom vo vývoji chromozomálneho ochorenia v akomkoľvek

formulár sa nenašiel. Niektorí autori naznačujú, že toto spojenie je nerovnováhou v genotype alebo porušením celkovej rovnováhy génov. Takáto definícia však nedáva nič konštruktívne. Genotypová nerovnováha je stav, nie prepojenie v patogenéze, musí sa prostredníctvom niektorých špecifických biochemických alebo bunkových mechanizmov preniesť do fenotypu (klinického obrazu) ochorenia.

Systematizácia údajov o mechanizmoch porúch pri chromozomálnych ochoreniach ukazuje, že pri akejkoľvek trizómii a parciálnej monozómii možno rozlíšiť 3 typy genetických účinkov: špecifické, semišpecifické a nešpecifické.

Špecifickéúčinky by mali byť spojené so zmenou počtu štrukturálnych génov kódujúcich syntézu proteínov (pri trizómii ich počet stúpa, pri monozómii klesá). Početné pokusy nájsť špecifické biochemické účinky potvrdili túto pozíciu len pri niekoľkých génoch alebo ich produktoch. Pri numerických chromozomálnych poruchách často nedochádza k striktne proporcionálnej zmene úrovne génovej expresie, čo sa vysvetľuje nerovnováhou zložitých regulačných procesov v bunke. Štúdie pacientov s Downovým syndrómom teda umožnili identifikovať 3 skupiny génov lokalizovaných na 21. chromozóme v závislosti od zmien úrovne ich aktivity počas trizómie. Do prvej skupiny patrili gény, ktorých úroveň expresie výrazne prevyšuje úroveň aktivity v dizomických bunkách. Predpokladá sa, že práve tieto gény určujú tvorbu hlavných klinických príznakov Downovho syndrómu, zaznamenaných takmer u všetkých pacientov. Druhú skupinu tvorili gény, ktorých úroveň expresie sa čiastočne prekrýva s úrovňou expresie v normálnom karyotype. Predpokladá sa, že tieto gény určujú tvorbu variabilných príznakov syndrómu, ktoré nie sú pozorované u všetkých pacientov. Nakoniec tretia skupina zahŕňala gény, ktorých úroveň expresie v dizomických a trizomických bunkách bola prakticky rovnaká. Zdá sa, že tieto gény sa s najmenšou pravdepodobnosťou podieľajú na tvorbe klinických znakov Downovho syndrómu. Treba poznamenať, že iba 60 % génov lokalizovaných na chromozóme 21 a exprimovaných v lymfocytoch a 69 % génov exprimovaných vo fibroblastoch patrilo do prvých dvoch skupín. Niektoré príklady takýchto génov sú uvedené v tabuľke. 5.3.

Tabuľka 5.3. Gény závislé od dávky, ktoré určujú vznik klinických príznakov Downovho syndrómu pri trizómii 21

Koniec tabuľky 5.3

Biochemické štúdium fenotypu chromozomálnych ochorení zatiaľ neviedlo k pochopeniu dráh patogenézy vrodených porúch morfogenézy vznikajúcich z chromozomálnych abnormalít v širšom zmysle slova. Zistené biochemické abnormality je stále ťažké spájať s fenotypovými charakteristikami chorôb na úrovni orgánov a systémov. Zmena počtu alel génu nie vždy spôsobí proporcionálnu zmenu v produkcii zodpovedajúceho proteínu. Pri chromozómovom ochorení sa vždy výrazne mení aktivita iných enzýmov alebo množstvo proteínov, ktorých gény sú lokalizované na chromozómoch nezúčastnených na nerovnováhe. V žiadnom prípade sa pri chromozomálnych ochoreniach nenašiel markerový proteín.

Pološpecifické účinky pri chromozomálnych ochoreniach môžu byť spôsobené zmenou počtu génov, ktoré sú normálne prezentované vo forme početných kópií. Tieto gény zahŕňajú gény pre rRNA a tRNA, histónové a ribozomálne proteíny, kontraktilné proteíny aktín a tubulín. Tieto proteíny normálne riadia kľúčové štádiá bunkového metabolizmu, procesy bunkového delenia a medzibunkové interakcie. Aké sú fenotypové účinky nerovnováhy v tomto

skupiny génov, ako sa kompenzuje ich nedostatok alebo prebytok, je stále neznáme.

Nešpecifické účinky chromozomálne abnormality sú spojené so zmenami heterochromatínu v bunke. Dôležitá úloha heterochromatínu pri delení buniek, raste buniek a iných biologických funkciách je nepochybná. Nešpecifické a čiastočne semišpecifické účinky nás teda približujú k bunkovým mechanizmom patogenézy, ktoré určite zohrávajú dôležitú úlohu pri vrodených vývojových chybách.

Veľké množstvo faktografického materiálu umožňuje porovnávať klinický fenotyp ochorenia s cytogenetickými zmenami (fenokaryotypové korelácie).

Spoločné pre všetky formy chromozomálnych ochorení je množstvo lézií. Ide o kraniofaciálne dysmorfie, vrodené vývojové chyby vnútorných a vonkajších orgánov, pomalý vnútromaternicový a postnatálny rast a vývoj, mentálnu retardáciu, dysfunkcie nervového, endokrinného a imunitného systému. Pri každej forme chromozomálnych ochorení sa pozoruje 30-80 rôznych odchýlok, ktoré sa čiastočne prekrývajú (zhodujú sa) s rôznymi syndrómami. Len malý počet chromozomálnych ochorení sa prejavuje striktne definovanou kombináciou vývojových abnormalít, čo sa využíva v klinickej a patologicko-anatomickej diagnostike.

Patogenéza chromozomálnych ochorení sa rozvíja vo včasnom prenatálnom období a pokračuje v postnatálnom období. Mnohopočetné vrodené chyby ako hlavný fenotypový prejav chromozomálnych ochorení sa tvoria v ranej embryogenéze, preto v období postnatálnej ontogenézy sú už prítomné všetky hlavné malformácie (okrem malformácií pohlavných orgánov). Včasné a viacnásobné poškodenie telesných systémov vysvetľuje niektoré spoločné znaky klinického obrazu rôznych chromozomálnych ochorení.

Fenotypový prejav chromozomálnych abnormalít, t.j. Tvorba klinického obrazu závisí od týchto hlavných faktorov:

Individualita chromozómu alebo jeho časti zapojenej do anomálie (špecifický súbor génov);

Typ anomálie (trizómia, monozómia; úplná, čiastočná);

Veľkosť chýbajúceho (s deléciou) alebo nadbytočného (s čiastočnou trizómiou) materiálu;

Stupeň mozaiky tela v aberantných bunkách;

Genotyp organizmu;

Podmienky prostredia (vnútromaternicové alebo postnatálne).

Stupeň odchýlok vo vývoji organizmu závisí od kvalitatívnych a kvantitatívnych charakteristík dedičnej chromozomálnej abnormality. Pri štúdiu klinických údajov u ľudí sa plne potvrdzuje relatívne nízka biologická hodnota heterochromatických oblastí chromozómov, preukázaná u iných druhov. Kompletné trizómie u živonarodených detí sa pozorujú iba v autozómoch bohatých na heterochromatín (8; 9; 13; 18; 21). Vysvetľuje tiež polyzómiu (až pentazómiu) na pohlavných chromozómoch, v ktorých má chromozóm Y málo génov a ďalšie chromozómy X sú heterochromatinizované.

Klinické porovnanie kompletných a mozaikových foriem ochorenia ukazuje, že mozaikové formy sú v priemere jednoduchšie. Zrejme za to môže prítomnosť normálnych buniek, ktoré genetickú nerovnováhu čiastočne kompenzujú. V individuálnej prognóze neexistuje priamy vzťah medzi závažnosťou priebehu ochorenia a pomerom abnormálnych a normálnych klonov.

Keďže sa študujú feno- a karyotypové korelácie pre rôzne dĺžky chromozomálnej mutácie, ukazuje sa, že najšpecifickejšie prejavy pre konkrétny syndróm sú spôsobené odchýlkami v obsahu relatívne malých segmentov chromozómov. Nerovnováha vo významnom množstve chromozomálneho materiálu spôsobuje, že klinický obraz je nešpecifickejší. Špecifické klinické príznaky Downovho syndrómu sa teda prejavujú trizómiou pozdĺž segmentu dlhého ramena chromozómu 21q22.1. Pre vznik syndrómu „cat's cry“ pri deléciách krátkeho ramena autozómu 5 je najdôležitejšia stredná časť segmentu (5p15). Charakteristické črty Edwardsovho syndrómu sú spojené s trizómiou segmentu chromozómu 18q11.

Každé chromozomálne ochorenie je charakterizované klinickým polymorfizmom v dôsledku genotypu organizmu a podmienok prostredia. Variácie v prejavoch patológie môžu byť veľmi široké: od smrteľného účinku až po menšie vývojové abnormality. Takže 60-70% prípadov trizómie 21 končí smrťou v prenatálnom období, v 30% prípadov sa deti narodia s Downovým syndrómom, ktorý má rôzne klinické prejavy. Monozómia na chromozóme X u novorodencov (Shereshevsky-

Turner) - to je 10% všetkých monozomických embryí X-chromozómu (zvyšok zomrie) a ak vezmeme do úvahy predimplantačnú smrť zygot X0, potom živonarodené deti so syndrómom Shereshevsky-Turner tvoria iba 1%.

Napriek nedostatočnému pochopeniu zákonitostí patogenézy chromozomálnych ochorení vo všeobecnosti sú už známe niektoré články všeobecného reťazca udalostí vo vývoji jednotlivých foriem a ich počet neustále narastá.

KLINICKÉ A CYTOGENETICKÉ CHARAKTERISTIKY NAJČASTEJŠÍCH CHROMOZOMÁLNYCH OCHORENÍ

Downov syndróm

Downov syndróm, trizómia 21, je najviac skúmaným chromozomálnym ochorením. Frekvencia Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700-1:800, nemá žiadny časový, etnický alebo geografický rozdiel s rovnakým vekom rodičov. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 5.3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže u žien vo veku 45 rokov sú to asi 3%. Vysoká frekvencia detí s Downovým syndrómom (asi 2%) sa pozoruje u žien, ktoré rodia skoro (do 18 rokov). Pre populačné porovnania pôrodnosti detí s Downovým syndrómom je preto potrebné brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30-35 roku života na celkovom počte žien rodiť). Toto rozdelenie sa niekedy mení v priebehu 2-3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad pri prudkej zmene ekonomickej situácie v krajine). Je známy nárast frekvencie Downovho syndrómu so zvyšujúcim sa vekom matky, no väčšina detí s Downovým syndrómom sa stále rodí matkám mladším ako 30 rokov. Je to spôsobené vyšším počtom tehotenstiev v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršími ženami.

Ryža. 5.3. Závislosť frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom od veku matky

V literatúre sa v niektorých krajinách (mestá, provincie) v určitých intervaloch popisuje „zhlukovanie“ pôrodov detí s Downovým syndrómom. Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami spontánnej úrovne nondisjunkcie chromozómov ako vplyvom predpokladaných etiologických faktorov (vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú rôznorodé. Väčšinu (až 95 %) však tvoria prípady kompletnej trizómie 21 v dôsledku nondisjunkcie chromozómov počas meiózy. Podiel matkinej nondisjunkcie na týchto herných formách ochorenia je 85-90%, zatiaľ čo podiel otca je len 10-15%. Zároveň sa približne 75% porušení vyskytuje v prvej divízii meiózy u matky a iba 25% - v druhej. Asi 2 % detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy trizómie 21 (47, + 21/46). Približne 3-4 % pacientov má translokačnú formu trizómie podľa typu Robertsonových translokácií medzi akrocentrikmi (D/21 a G/21). Približne 1/4 translokačných foriem je zdedených od rodičov-nosičov, zatiaľ čo 3/4 translokácií sa vyskytujú de novo. Hlavné typy chromozomálnych porúch vyskytujúcich sa pri Downovom syndróme sú uvedené v tabuľke. 5.4.

Tabuľka 5.4. Hlavné typy chromozomálnych abnormalít pri Downovom syndróme

Pomer chlapcov a dievčat s Downovým syndrómom je 1:1.

Klinické príznaky Downov syndróm je rôznorodý: ide o vrodené vývojové chyby, poruchy postnatálneho vývoja nervového systému a sekundárnu imunodeficienciu atď. Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8-10 % pod priemerom). Mnohé z príznakov Downovho syndrómu sú viditeľné už pri narodení a neskôr sa stávajú výraznejšími. Kvalifikovaný pediater stanoví správnu diagnózu Downovho syndrómu v pôrodnici minimálne v 90 % prípadov. Z kraniofaciálnych dysmorfií je zaznamenaný mongoloidný rez očí (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), brachycefália, okrúhla sploštená tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk a deformované ušnice (obr. 5.4). Svalové hypoto-

Ryža. 5.4.Deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, okrúhla tvár, makroglosia a otvorené ústa, epikantus, hypertelorizmus, široký nos, kaprovité ústa, strabizmus)

nia je kombinovaná s uvoľnenosťou kĺbov (obr. 5.5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové chyby, klinodaktýlia, typické zmeny dermatoglyfík (štvorprstové, resp. „opičie“, záhyb na dlani (obr. 5.6), dva kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia, atď.). Gastrointestinálne poruchy sú zriedkavé.

Ryža. 5.5.Ťažká hypotenzia u pacienta s Downovým syndrómom

Ryža. 5.6.Dlane dospelého muža s Downovým syndrómom (zvýšené zvrásnenie, na ľavej ruke štyri prsty alebo „opice“, záhyb)

Downov syndróm je diagnostikovaný na základe kombinácie niekoľkých symptómov. Nasledujúcich 10 znakov je najdôležitejších pre stanovenie diagnózy, prítomnosť 4-5 z nich silne naznačuje Downov syndróm:

Sploštenie profilu tváre (90%);

Nedostatok sacieho reflexu (85%);

Svalová hypotenzia (80 %);

Mongoloidná incízia palpebrálnych trhlín (80%);

Prebytočná koža na krku (80%);

Voľné kĺby (80%);

Dysplastická panva (70 %);

Dysplastické (deformované) ušnice (60 %);

Klinodaktýlia malého prsta (60 %);

Ohyb štyroch prstov (priečna línia) dlane (45 %).

Veľký význam pre diagnostiku má dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa - s Downovým syndrómom je oneskorená. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Mentálna retardácia môže dosiahnuť úroveň imbecility bez špeciálnych tréningových metód. Deti s Downovým syndrómom sú láskavé, pozorné, poslušné, trpezlivé v učení. IQ (IQ) u rôznych detí to môže byť od 25 do 75 rokov.

Reakcia detí s Downovým syndrómom na vplyvy prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej reparácie DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a ťažko znášajú detské infekcie. Majú nedostatok telesnej hmotnosti, vyjadruje sa hypovitaminóza.

Vrodené vývojové chyby vnútorných orgánov, znížená adaptabilita detí s Downovým syndrómom často vedú k smrti v prvých 5 rokoch. Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) je leukémia, ktorá sa často vyskytuje u pacientov s Downovým syndrómom.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s vrodenou hypotyreózou, inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetické vyšetrenie detí je indikované nielen pri podozrení na Downov syndróm, ale aj pri klinicky stanovenej diagnóze, keďže cytogenetické charakteristiky pacienta sú nevyhnutné na predpovedanie zdravotného stavu budúcich detí od rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa lekár mal vyhýbať priamym odporúčaniam.

odporúčania na obmedzenie pôrodnosti u žien staršej vekovej skupiny, keďže riziko podľa veku zostáva pomerne nízke, najmä vzhľadom na možnosti prenatálnej diagnostiky.

Nespokojnosť medzi rodičmi je často spôsobená formou hlásenia lekára o diagnóze Downovho syndrómu u dieťaťa. Zvyčajne je možné diagnostikovať Downov syndróm podľa fenotypových znakov ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité povedať rodičom čo najskôr po narodení bábätka prinajmenšom o svojom podozrení, no nemali by ste o diagnóze úplne informovať rodičov bábätka. Dostatočné informácie by sa mali poskytnúť okamžitým zodpovedaním otázok a kontaktom s rodičmi až do dňa, keď bude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali zahŕňať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo obviňovaniu manželov, a opis vyšetrovaní a postupov potrebných na úplné posúdenie zdravia dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa šestonedelie viac-menej zotaví zo stresu z pôrodu, zvyčajne v 1. deň po pôrode. V tomto období majú matky veľa otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Je dôležité vynaložiť maximálne úsilie, aby na tomto stretnutí boli prítomní obaja rodičia. Dieťa sa stáva predmetom bezprostrednej diskusie. Počas tohto obdobia je priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, pretože pochopenie nových a zložitých konceptov si vyžaduje čas.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Staroveké mýty ako „Aspoň bude vždy milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je potrebné prezentovať obrázok namaľovaný širokými ťahmi a uvedomiť si, že schopnosti každého dieťaťa sa rozvíjajú individuálne.

85 % detí s Downovým syndrómom narodených v Rusku (v Moskve – 30 %) je rodičmi ponechaných v starostlivosti štátu. Rodičia (a často ani pediatri) nevedia, že správnym výcvikom sa z takýchto detí môžu stať plnohodnotní členovia rodiny.

Lekárska starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené.

Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Jedlo musí byť kompletné. Pre choré dieťa je potrebná starostlivá starostlivosť, ochrana pred pôsobením škodlivých faktorov prostredia (prechladnutie, infekcie). Veľké úspechy pri záchrane života detí s Downovým syndrómom a ich rozvoji prinášajú špeciálne metódy výchovy, upevňovanie fyzického zdravia od raného detstva, niektoré formy medikamentóznej terapie zameranej na zlepšenie funkcií centrálneho nervového systému. Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie, vytvárať rodiny. Priemerná dĺžka života takýchto pacientov v priemyselných krajinách je 50-60 rokov.

Patauov syndróm (trizómia 13)

Patauov syndróm bol vyčlenený ako samostatná nozologická forma v roku 1960 ako výsledok cytogenetického vyšetrenia detí s vrodenými vývojovými chybami. Frekvencia Patauovho syndrómu u novorodencov je 1: 5000-7000. Existujú cytogenetické varianty tohto syndrómu. Jednoduchá kompletná trizómia 13 ako dôsledok nondisjunkcie chromozómov v meióze u jedného z rodičov (hlavne u matky) sa vyskytuje u 80-85 % pacientov. Zvyšné prípady sú spôsobené najmä prenosom dodatočného chromozómu (presnejšie jeho dlhého ramena) pri Robertsonových translokáciách typu D/13 a G/13. Boli nájdené aj iné cytogenetické varianty (mozaika, izochromozóm, neRobertsonovské translokácie), ale sú extrémne zriedkavé. Klinický a patologicko-anatomický obraz jednoduchých trizomických foriem a translokačných foriem sa nelíši.

Pomer pohlaví pri Patauovom syndróme sa blíži k 1 : 1. Deti s Patauovým syndrómom sa rodia so skutočnou prenatálnou hypopláziou (25-30 % pod priemerom), ktorú nemožno vysvetliť miernou predčasnosťou (priemerný gestačný vek 38,3 týždňa). Charakteristickou komplikáciou tehotenstva pri nosení plodu s Patauovým syndrómom je polyhydramnios: vyskytuje sa takmer v 50% prípadov. Patauov syndróm je sprevádzaný mnohopočetnými vrodenými vývojovými chybami mozgu a tváre (obr. 5.7). Ide o patogeneticky jedinú skupinu skorých (a teda závažných) porúch tvorby mozgu, očných bulbov, kostí mozgu a tvárových častí lebky. Obvod lebky sa zvyčajne zmenšuje, dochádza k trigonocefalii. Čelo šikmé, nízke; palpebrálne štrbiny sú úzke, chrbát nosa prepadnutý, ušnice sú nízke a deformované.

Ryža. 5.7. Novorodenci s Patauovým syndrómom (trigonocefalia (b); obojstranný rázštep pery a podnebia (b); úzke palpebrálne štrbiny (b); nízko položené (b) a deformované (a) ušnice; mikrogénia (a); flexorová poloha rúk)

milované. Typickým príznakom Patauovho syndrómu je rázštep pery a podnebia (zvyčajne obojstranný). Poruchy viacerých vnútorných orgánov sa vždy nachádzajú v rôznych kombináciách: defekty srdcových priehradiek, neúplná rotácia čreva, cysty obličiek, anomálie vnútorných pohlavných orgánov, defekty pankreasu. Spravidla sa pozoruje polydaktýlia (častejšie obojstranná a na rukách) a flexorové postavenie rúk. Frekvencia rôznych symptómov u detí s Patauovým syndrómom podľa systémov je nasledovná: tvár a mozgová časť lebky - 96,5%, pohybový aparát - 92,6%, CNS - 83,3%, očná buľva - 77,1%, kardiovaskulárny systém - 79,4% , tráviace orgány - 50,6%, močové ústrojenstvo - 60,6%, pohlavné orgány - 73,2%.

Klinická diagnóza Patauovho syndrómu je založená na kombinácii charakteristických malformácií. Pri podozrení na Patauov syndróm je indikovaný ultrazvuk všetkých vnútorných orgánov.

V dôsledku ťažkých vrodených vývojových chýb väčšina detí s Patauovým syndrómom zomiera v prvých týždňoch alebo mesiacoch života (95 % zomiera pred 1 rokom). Niektorí pacienti však žijú aj niekoľko rokov. Okrem toho vo vyspelých krajinách existuje tendencia zvyšovať očakávanú dĺžku života pacientov s Patauovým syndrómom až na 5 rokov (asi 15% pacientov) a dokonca až na 10 rokov (2-3% pacientov).

Iné syndrómy vrodených vývojových chýb (Meckelov a Mohrov syndróm, Opitzova trigonocefalia) sa v niektorých ohľadoch zhodujú s Patauovým syndrómom. Rozhodujúcim faktorom pri diagnostike je štúdium chromozómov. Cytogenetická štúdia je indikovaná vo všetkých prípadoch, vrátane zosnulých detí. Presná cytogenetická diagnostika je nevyhnutná na predpovedanie zdravotného stavu budúcich detí v rodine.

Lekárska starostlivosť o deti s Patauovým syndrómom je nešpecifická: operácie vrodených vývojových chýb (zo zdravotných dôvodov), rekonštrukčná liečba, starostlivá starostlivosť, prevencia prechladnutia a infekčných chorôb. Deti s Patauovým syndrómom sú takmer vždy hlboké idioty.

Edwardsov syndróm (trizómia 18)

Takmer vo všetkých prípadoch je Edwardsov syndróm spôsobený jednoduchou trizomickou formou (gametická mutácia u jedného z rodičov). Existujú aj mozaikové formy (nondisjunkcia v skorých štádiách drvenia). Translokačné formy sú extrémne zriedkavé a spravidla ide skôr o čiastočné ako úplné trizómie. Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Frekvencia Edwardsovho syndrómu u novorodencov je 1:5000-1:7000. Pomer chlapcov a dievčat je 1 : 3. Dôvody prevahy dievčat medzi pacientmi sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja s normálnym trvaním tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 5.8-5.11 ukazuje defekty pri Edwardsovom syndróme. Ide o mnohopočetné vrodené chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov. Lebka je dolichocefalická; malá dolná čeľusť a otvor úst; palpebrálne trhliny úzke a krátke; ušnice deformované a nízko umiestnené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne chodidlo (vyčnieva päta, prepadáva klenba), prvý prst je kratší ako druhý. miecha

Ryža. 5.8. Novorodenec s Edwardsovým syndrómom (vyčnievajúci occiput, mikrogénia, flexorová poloha ruky)

Ryža. 5.9. Poloha prstov charakteristická pre Edwardsov syndróm (vek dieťaťa 2 mesiace)

Ryža. 5.10. Hojdacie chodidlo (vyčnieva päta, prepadáva klenba)

Ryža. 5.11. Hypogenitalizmus u chlapca (kryptorchizmus, hypospádia)

hernia a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta prejavujú len čiastočne: tvár a mozgová časť lebky - 100%, pohybový aparát - 98,1%, centrálny nervový systém - 20,4%, oči - 13,61%, kardiovaskulárny systém - 90,8%, tráviace orgány - 54,9%, močové ústrojenstvo - 56,9%, pohlavné orgány - 43,5%.

Ako vyplýva z prezentovaných údajov, najvýznamnejšími zmenami v diagnostike Edwardsovho syndrómu sú zmeny na mozgu lebky a tváre, pohybového aparátu a malformácie kardiovaskulárneho systému.

Deti s Edwardsovým syndrómom zomierajú v ranom veku (90 % do 1 roku) na komplikácie spôsobené vrodenými malformáciami (asfyxia, pneumónia, nepriechodnosť čriev, kardiovaskulárna insuficiencia). Klinická a dokonca patologicko-anatomická diferenciálna diagnostika Edwardsovho syndrómu je zložitá, preto je vo všetkých prípadoch indikovaná cytogenetická štúdia. Indikácie pre ňu sú rovnaké ako pre trizómiu 13 (pozri vyššie).

Trizómia 8

Klinický obraz syndrómu trizómie 8 bol prvýkrát opísaný rôznymi autormi v rokoch 1962 a 1963. u detí s mentálnou retardáciou, absenciou pately a inými vrodenými chybami. Cytogeneticky bola zistená mozaika na chromozóme zo skupiny C alebo D, keďže v tom čase neexistovala individuálna identifikácia chromozómov. Kompletná trizómia 8 je zvyčajne smrteľná. Často sa nachádza v prenatálne mŕtvych embryách a plodoch. Medzi novorodencami sa trizómia 8 vyskytuje s frekvenciou nie väčšou ako 1: 5000, prevažujú chlapci (pomer chlapcov a dievčat je 5: 2). Väčšina opísaných prípadov (asi 90 %) súvisí s mozaikovými formami. Záver o úplnej trizómii u 10 % pacientov bol založený na štúdiu jedného tkaniva, čo v užšom zmysle nestačí na vylúčenie mozaiky.

Trizómia 8 je výsledkom novo sa vyskytujúcej mutácie (nondisjunkcia chromozómov) v skorých štádiách blastuly, s výnimkou zriedkavých prípadov novej mutácie v gametogenéze.

V klinickom obraze úplných a mozaikových foriem neboli žiadne rozdiely. Závažnosť klinického obrazu sa značne líši.

Ryža. 5.12. Trizómia 8 (mozaika) (obrátená spodná pera, epikantus, abnormálna ušná pera)

Ryža. 5.13. 10-ročný chlapec s trizómiou 8 (mentálny nedostatok, veľké odstávajúce uši so zjednodušeným vzorom)

Ryža. 5.14. Kontraktúry interfalangeálnych kĺbov pri trizómii 8

Dôvody týchto variácií nie sú známe. Nezistili sa žiadne korelácie medzi závažnosťou ochorenia a podielom trizomických buniek.

Deti s trizómiou 8 sa rodia v termíne. Vek rodičov nie je odlíšený od všeobecnej vzorky.

Pre ochorenie sú najcharakteristickejšie odchýlky v štruktúre tváre, defekty pohybového aparátu a močového systému (obr. 5.12-5.14). Ide o vyčnievajúce čelo (v 72 %), strabizmus, epikantus, hlboko posadené oči, hypertelorizmus očí a bradaviek, vysoké podnebie (niekedy rázštep), hrubé pery, prevrátenú spodnú peru (v 80,4 %), veľké ušnice s hrubým lalokom, kĺbové kontraktúry (v 74 %), kamptodaktýlia, aplázia pately (v 60,7 %), hlboké ryhy medzi medziprstovými vankúšikmi (v 85,5 %), záhyb na štyri prsty, anomálie konečníka. Ultrazvuk odhalí anomálie chrbtice (prídavné stavce, neúplné uzavretie miechového kanála), anomálie tvaru a polohy rebier, prípadne prídavné rebrá.

Počet príznakov u novorodencov sa pohybuje od 5 do 15 alebo viac.

Pri trizómii 8 je prognóza fyzického, duševného vývoja a života nepriaznivá, hoci boli popísaní pacienti vo veku 17 rokov. Postupom času sa u pacientov vyvinie mentálna retardácia, hydrocefalus, inguinálna hernia, nové kontraktúry, aplázia corpus callosum, kyfóza, skolióza, anomálie bedrového kĺbu, úzka panva, úzke ramená.

Neexistujú žiadne špecifické liečby. Chirurgické zákroky sa vykonávajú podľa životne dôležitých indikácií.

Polyzómia na pohlavných chromozómoch

Ide o veľkú skupinu chromozomálnych ochorení reprezentovanú rôznymi kombináciami ďalších chromozómov X alebo Y a v prípade mozaiky kombináciami rôznych klonov. Celková frekvencia polyzómie na chromozómoch X alebo Y u novorodencov je 1,5 : 1 000-2 : 1 000. V podstate ide o polyzómiu XXX, XXY a XYY. Mozaikové formy tvoria približne 25 %. Tabuľka 5.5 ukazuje typy polyzómie podľa pohlavných chromozómov.

Tabuľka 5.5. Typy polyzómie na pohlavných chromozómoch u ľudí

Súhrnné údaje o frekvencii detí s anomáliami pohlavných chromozómov sú uvedené v tabuľke. 5.6.

Tabuľka 5.6. Približná frekvencia detí s anomáliami na pohlavných chromozómoch

Triplo-X syndróm (47, XXX)

Medzi novonarodenými dievčatami je frekvencia syndrómu 1:1000. Ženy s XXX karyotypom v plnej alebo mozaikovej forme majú v podstate normálny fyzický a duševný vývoj, zvyčajne sa zistí náhodne pri vyšetrení. Vysvetľuje to skutočnosť, že v bunkách sú dva chromozómy X heterochromatinizované (dve telá pohlavného chromatínu) a iba jeden funguje ako u normálnej ženy. Žena s karyotypom XXX nemá spravidla žiadne abnormality v sexuálnom vývoji, má normálnu plodnosť, aj keď je zvýšené riziko chromozomálnych abnormalít u potomkov a výskytu spontánnych potratov.

Intelektuálny vývoj je normálny alebo na spodnej hranici normálu. Len niektoré ženy s triplo-X majú poruchy reprodukcie (sekundárna amenorea, dysmenorea, skorá menopauza atď.). Anomálie vo vývoji vonkajších pohlavných orgánov (príznaky dysembryogenézy) sa zistia iba pri dôkladnom vyšetrení, sú nevýznamne vyjadrené a neslúžia ako dôvod na konzultáciu s lekárom.

Varianty syndrómu X-polyzómie bez chromozómu Y s viac ako 3 chromozómami X sú zriedkavé. S nárastom počtu ďalších chromozómov X sa zvyšujú odchýlky od normy. U žien s tetra- a pentazómiou je popisovaná mentálna retardácia, kraniofaciálna dysmorfia, anomálie zubov, kostry a pohlavných orgánov. Ženy však aj s tetrazómiou na X chromozóme majú potomkov. Pravda, u takýchto žien je zvýšené riziko, že porodia dievča s triplo-X alebo chlapca s Klinefelterovým syndrómom, pretože triploidné oogónie tvoria monozomické a disomické bunky.

Klinefelterov syndróm

Zahŕňa prípady polyzómie pohlavného chromozómu, v ktorej sú aspoň dva chromozómy X a aspoň jeden chromozóm Y. Najčastejším a typickým klinickým syndrómom je Klinefelterov syndróm so súborom 47,XXY. Tento syndróm (v plnej a mozaikovej verzii) sa vyskytuje s frekvenciou 1: 500-750 novorodencov. Varianty polyzómie s veľkým počtom X- a Y-chromozómov (pozri tabuľku 5.6) sú zriedkavé. Klinicky sa označujú aj ako Klinefelterov syndróm.

Prítomnosť chromozómu Y určuje tvorbu mužského pohlavia. Pred pubertou sa chlapci vyvíjajú takmer normálne, len s miernym oneskorením v duševnom vývoji. Genetická nerovnováha spôsobená extra chromozómom X sa klinicky prejavuje počas puberty vo forme nedostatočného rozvoja semenníkov a sekundárnych mužských sexuálnych charakteristík.

Pacienti sú vysokí, ženského typu, gynekomastia, slabé ochlpenie tváre, podpazušia a ohanbia (obr. 5.15). Semenníky sú redukované, histologicky sa zisťuje degenerácia germinálneho epitelu a hyalinóza semenných povrazcov. Pacienti sú neplodní (azoospermia, oligospermia).

Dizomický syndróm

na chromozóme Y (47, XYY)

Vyskytuje sa s frekvenciou 1:1000 novonarodených chlapcov. Väčšina mužov s touto sadou chromozómov sa z hľadiska fyzického a duševného vývoja mierne líši od tých, ktorí majú normálnu sadu chromozómov. Sú o niečo vyššie ako priemer, mentálne vyvinuté, nie sú dysmorfické. U väčšiny XYY jedincov nie sú žiadne viditeľné odchýlky v sexuálnom vývoji, hormonálnom stave alebo plodnosti. Neexistuje žiadne zvýšené riziko chromozomálne abnormálnych detí u XYY jedincov. Takmer polovica chlapcov vo veku 47 rokov XYY potrebuje dodatočnú pedagogickú pomoc z dôvodu oneskoreného vývinu reči, čítania a výslovnosti. IQ (IQ) je v priemere o 10-15 bodov nižšie. Z behaviorálnych znakov sú zaznamenané poruchy pozornosti, hyperaktivita a impulzivita, ale bez závažnej agresivity alebo psychopatologického správania. V 60. a 70. rokoch sa poukázalo na to, že vo väzniciach a psychiatrických liečebniach je zvýšený podiel XYY mužov, najmä medzi vysokými. Tieto predpoklady sa v súčasnosti považujú za nesprávne. Avšak nemožnosť

Ryža. 5.15. Klinefelterov syndróm. Vysoký, gynekomastia, ochlpenie ženského typu

Predpovedanie výsledkov vývoja v jednotlivých prípadoch robí z identifikácie plodu XYY jednu z najťažších úloh v genetickom poradenstve v prenatálnej diagnostike.

Shereshevsky-Turnerov syndróm (45, X)

Toto je jediná forma monozómie u živonarodených detí. Najmenej 90 % počatí s karyotypom 45,X je spontánne potratených. Monozómia X predstavuje 15 – 20 % všetkých abnormálnych karyotypov potratov.

Frekvencia syndrómu Shereshevsky-Turner je 1: 2000-5000 novorodencov. Cytogenetika syndrómu je rôznorodá. Spolu so skutočnou monozómiou vo všetkých bunkách (45, X) existujú ďalšie formy chromozomálnych abnormalít v pohlavných chromozómoch. Ide o delécie krátkeho alebo dlhého ramena X chromozómu, izochromozómy, kruhové chromozómy, ako aj rôzne druhy mozaiky. Iba 50-60% pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner má jednoduchú úplnú monozómiu (45, X). Jediný chromozóm X je v 80-85% prípadov materského pôvodu a len 15-20% otcovského pôvodu.

V iných prípadoch je syndróm spôsobený rôznymi mozaikami (30-40% vo všeobecnosti) a zriedkavými variantmi delécií, izochromozómov a kruhových chromozómov.

Hypogonadizmus, nedostatočný rozvoj pohlavných orgánov a sekundárne sexuálne charakteristiky;

Vrodené malformácie;

Nízky vzostup.

Na strane reprodukčného systému nedostatok pohlavných žliaz (gonadálna agenéza), hypoplázia maternice a vajíčkovodov, primárna amenorea, slabý rast pubického a axilárneho ochlpenia, nedostatočný rozvoj mliečnych žliaz, nedostatok estrogénov, nadbytok hypofýzových gonadotropínov. Deti so syndrómom Shereshevsky-Turner často (až 25% prípadov) majú rôzne vrodené chyby srdca a obličiek.

Vzhľad pacientov je dosť zvláštny (aj keď nie vždy). Novorodenci a dojčatá majú krátky krk s prebytočnou kožou a pterygoidnými záhybmi, lymfatický edém nôh (obr. 5.16), holene, rúk a predlaktí. V škole a najmä v adolescencii sa zisťuje retardácia rastu, v

Ryža. 5.16. Lymfedém nohy u novorodenca so syndrómom Shereshevsky-Turner. Malé vyčnievajúce nechty

Ryža. 5.17. Dievča so syndrómom Shereshevsky-Turner (cervikálne pterygoidné záhyby, široko rozmiestnené a nedostatočne vyvinuté bradavky mliečnych žliaz)

vývoj sekundárnych pohlavných znakov (obr. 5.17). U dospelých poruchy kostry, kraniofaciálne dysmorfie, valgózna deviácia kolenných a lakťových kĺbov, skrátenie záprstných a metatarzálnych kostí, osteoporóza, súdkovitý hrudník, nízky rast vlasov na krku, antimongoloidný rez palpebrálnych štrbín, ptóza, epikantus , retrogénia, nízka poloha ušných mušlí. Rast dospelých pacientov je 20-30 cm pod priemerom. Závažnosť klinických (fenotypových) prejavov závisí od mnohých doteraz neznámych faktorov vrátane typu chromozomálnej patológie (monozómia, delécia, izochromozóm). Mozaikové formy ochorenia majú spravidla slabšie prejavy v závislosti od pomeru klonov 46XX:45X.

Tabuľka 5.7 uvádza údaje o frekvencii hlavných symptómov pri syndróme Shereshevsky-Turner.

Tabuľka 5.7. Klinické príznaky syndrómu Shereshevsky-Turner a ich výskyt

Liečba pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner je komplexná:

Rekonštrukčná chirurgia (vrodené malformácie vnútorných orgánov);

Plastická chirurgia (odstránenie pterygoidných záhybov atď.);

Hormonálna liečba (estrogén, rastový hormón);

Psychoterapia.

Včasné použitie všetkých metód liečby, vrátane použitia geneticky upraveného rastového hormónu, dáva pacientom možnosť dosiahnuť prijateľný rast a viesť plnohodnotný život.

Syndrómy čiastočnej aneuploidie

Táto veľká skupina syndrómov je spôsobená chromozomálnymi mutáciami. Bez ohľadu na to, aký typ chromozomálnej mutácie bol pôvodne (inverzia, translokácia, duplikácia, delécia), výskyt klinického chromozomálneho syndrómu je určený buď nadbytkom (čiastočná trizómia) alebo nedostatkom (čiastočná monozómia) genetického materiálu alebo oboje, vplyvom rôzne zmenené časti chromozómovej sady. K dnešnému dňu bolo objavených asi 1000 rôznych variantov chromozomálnych mutácií, zdedených od rodičov alebo vznikajúcich v ranej embryogenéze. Za klinické formy chromozomálnych syndrómov sa však považujú len tie prestavby (je ich okolo 100), podľa ktorých

Bolo popísaných niekoľko probandov so zhodou medzi charakterom cytogenetických zmien a klinickým obrazom (korelácia karyotypu a fenotypu).

Čiastočné aneuploidie sa vyskytujú najmä v dôsledku nepresného kríženia v chromozómoch s inverziami alebo translokáciami. Len v malom počte prípadov je možný primárny výskyt delécií v gaméte alebo v bunke v skorých štádiách štiepenia.

Čiastočná aneuploidia, podobne ako úplná aneuploidia, spôsobuje prudké odchýlky vo vývoji, preto patrí do skupiny chromozomálnych ochorení. Väčšina foriem parciálnych trizómií a monozómií neopakuje klinický obraz úplných aneuploidií. Sú to nezávislé nozologické formy. Len u malého počtu pacientov sa klinický fenotyp pri parciálnej aneuploidii zhoduje s fenotypom pri kompletných formách (Shereshevsky-Turnerov syndróm, Edwardsov syndróm, Downov syndróm). V týchto prípadoch hovoríme o čiastočnej aneuploidii v takzvaných oblastiach chromozómov, ktoré sú kritické pre rozvoj syndrómu.

Neexistuje žiadna závislosť závažnosti klinického obrazu chromozomálneho syndrómu od formy parciálnej aneuploidie alebo od jednotlivého chromozómu. Veľkosť časti chromozómu, ktorá sa podieľa na prestavbe, môže byť dôležitá, ale prípady tohto druhu (menšia alebo väčšia dĺžka) by sa mali považovať za rôzne syndrómy. Je ťažké identifikovať všeobecné vzorce korelácií medzi klinickým obrazom a povahou chromozomálnych mutácií, pretože mnohé formy parciálnych aneuploidií sú eliminované v embryonálnom období.

Fenotypové prejavy akýchkoľvek autozomálnych delečných syndrómov pozostávajú z dvoch skupín abnormalít: nešpecifické nálezy spoločné pre mnohé rôzne formy parciálnej autozomálnej aneuploidie (prenatálne vývojové oneskorenie, mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, zjavne nízko položené uši, mikrognatia, klinodaktýlia atď. .); kombinácie nálezov typických pre syndróm. Najvhodnejším vysvetlením príčin nešpecifických nálezov (z ktorých väčšina nemá klinický význam) sú skôr nešpecifické účinky autozomálnej nerovnováhy ako také výsledky delécií alebo duplikácií špecifických lokusov.

Chromozomálne syndrómy spôsobené čiastočnou aneuploidiou majú spoločné vlastnosti všetkých chromozomálnych ochorení:

vrodené poruchy morfogenézy (vrodené vývojové chyby, dysmorfie), narušená postnatálna ontogenéza, závažnosť klinického obrazu, znížená dĺžka života.

Syndróm "mačací plač"

Ide o čiastočnú monozómiu na krátkom ramene chromozómu 5 (5p-). Syndróm monozómie 5p- bol prvý opísaný syndróm spôsobený chromozomálnou mutáciou (deléciou). Tento objav urobil J. Lejeune v roku 1963.

Deti s touto chromozomálnou abnormalitou majú nezvyčajný plač, ktorý pripomína mačacie náročné mňaukanie alebo plač. Z tohto dôvodu bol syndróm nazvaný syndróm „plačiacej mačky“. Frekvencia syndrómu je pomerne vysoká pre delečné syndrómy - 1 : 45 000. Bolo popísaných niekoľko stoviek pacientov, takže cytogenetika a klinický obraz tohto syndrómu boli dobre preštudované.

Cytogeneticky sa vo väčšine prípadov zistí delécia so stratou 1/3 až 1/2 dĺžky krátkeho ramena chromozómu 5. Strata celého krátkeho ramena alebo naopak nevýznamnej oblasti je zriedkavá. Pre rozvoj klinického obrazu syndrómu 5p nie je dôležitá veľkosť stratenej oblasti, ale špecifický fragment chromozómu. Za vznik kompletného syndrómu je zodpovedná len malá oblasť v krátkom ramene 5. chromozómu (5p15.1-15.2). Okrem jednoduchej delécie sa pri tomto syndróme našli aj ďalšie cytogenetické varianty: kruhový chromozóm 5 (samozrejme s deléciou zodpovedajúceho úseku krátkeho ramena); mozaikovitosť vymazaním; recipročná translokácia krátkeho ramena chromozómu 5 (so stratou kritickej oblasti) s iným chromozómom.

Klinický obraz 5p-syndrómu sa u jednotlivých pacientov značne líši z hľadiska kombinácie vrodených vývojových chýb orgánov. Najcharakteristickejší znak - "mačací plač" - je spôsobený zmenou hrtana (zúženie, mäkkosť chrupavky, zníženie epiglottis, nezvyčajné skladanie sliznice). Takmer všetci pacienti majú určité zmeny v mozgovej časti lebky a tváre: mesiačikovitá tvár, mikrocefália, hypertelorizmus, mikrogénia, epikantus, antimongoloidný rez očí, vysoké podnebie, plochý chrbát nosa (obr. 5.18 , 5,19). Ušné ušnice sú deformované a umiestnené nízko. Okrem toho existujú vrodené srdcové chyby a niekt

Ryža. 5.18. Dieťa s výraznými príznakmi syndrómu „mačacieho plaču“ (mikrocefália, mesačná tvár, epikantus, hypertelorizmus, široký plochý nos, nízko položené ušnice)

Ryža. 5.19. Dieťa s miernymi príznakmi syndrómu „mačacieho plaču“.

iných vnútorných orgánov, zmeny pohybového aparátu (syndaktýlia chodidiel, klinodaktýlia piateho prsta, talipes). Odhaľte svalovú hypotenziu a niekedy aj diastázu priamych brušných svalov.

Závažnosť jednotlivých znakov a klinický obraz ako celok sa mení s vekom. Takže "mačací plač", svalová hypotenzia, mesačná tvár s vekom takmer úplne zmizne a mikrocefália sa stáva zreteľnejším, psychomotorický nedostatočný rozvoj, strabizmus sa stáva zreteľnejším. Očakávaná dĺžka života pacientov s 5p- syndrómom závisí od závažnosti vrodených malformácií vnútorných orgánov (najmä srdca), závažnosti klinického obrazu ako celku, úrovne lekárskej starostlivosti a každodenného života. Väčšina pacientov zomiera v prvých rokoch, asi 10 % pacientov dosiahne 10 rokov. Existujú jednotlivé opisy pacientov vo veku 50 rokov a starších.

Vo všetkých prípadoch sa pacientom a ich rodičom ukáže cytogenetické vyšetrenie, pretože jeden z rodičov môže mať recipročnú vyváženú translokáciu, ktorá pri prechode štádiom meiózy môže spôsobiť vymazanie miesta

5r15,1-15,2.

Wolf-Hirschhornov syndróm (čiastočná monozómia 4p-)

Je to spôsobené deléciou segmentu krátkeho ramena chromozómu 4. Klinicky sa Wolf-Hirshhornov syndróm prejavuje početnými vrodenými vývojovými chybami, po ktorých nasleduje prudké oneskorenie fyzického a psychomotorického vývoja. Už in utero je zaznamenaná hypoplázia plodu. Priemerná telesná hmotnosť detí pri narodení z donoseného tehotenstva je asi 2000 g, t.j. prenatálna hypoplázia je výraznejšia ako u iných parciálnych monozómií. Deti s Wolff-Hirschhornovým syndrómom majú nasledovné príznaky (príznaky): mikrocefália, korakoidný nos, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušnice (často s preaurikulárnymi záhybmi), rázštep pery a podnebia, anomálie očných buľv, antimongoloidný rez očí, malý

Ryža. 5.20. Deti s Wolff-Hirschhornovým syndrómom (mikrocefália, hypertelorizmus, epikantus, abnormálne ušnice, strabizmus, mikrogénia, ptóza)

cue ústa, hypospádia, kryptorchizmus, sakrálna jamka, deformita chodidiel a pod. (obr. 5.20). Spolu s malformáciami vonkajších orgánov má viac ako 50% detí malformácie vnútorných orgánov (srdce, obličky, gastrointestinálny trakt).

Životaschopnosť detí je výrazne znížená, väčšina zomiera pred dosiahnutím veku 1 roka. Bol opísaný iba 1 pacient vo veku 25 rokov.

Cytogenetika syndrómu je celkom charakteristická, ako mnohé delečné syndrómy. Asi v 80 % prípadov má proband deléciu časti krátkeho ramena 4. chromozómu a rodičia majú normálne karyotypy. Zostávajúce prípady sú spôsobené translokačnými kombináciami alebo kruhovými chromozómami, ale vždy dochádza k strate fragmentu 4p16.

Cytogenetické vyšetrenie pacienta a jeho rodičov je indikované na objasnenie diagnózy a prognózy zdravia budúcich detí, keďže rodičia môžu mať vyvážené translokácie. Frekvencia pôrodov detí s Wolff-Hirschhornovým syndrómom je nízka (1:100 000).

Syndróm parciálnej trizómie na krátkom ramene chromozómu 9 (9p+)

Ide o najbežnejšiu formu parciálnej trizómie (o takýchto pacientoch bolo publikovaných asi 200 správ).

Klinický obraz je rôznorodý a zahŕňa vnútromaternicové a postnatálne vývojové poruchy: retardáciu rastu, mentálnu retardáciu, mikrobrachycefáliu, antimongoloidnú štrbinu očí, enoftalmus (hlboko posadené oči), hypertelorizmus, zaoblenú špičku nosa, znížené kútiky úst, nízke -ležiace odstávajúce ušnice so sploštenou kresbou, hypoplázia (niekedy dysplázia) nechtov (obr. 5.21). Vrodené srdcové chyby boli zistené u 25 % pacientov.

Menej časté sú iné vrodené anomálie, ktoré sú spoločné pre všetky chromozomálne ochorenia: epikantus, strabizmus, mikrognatia, vysoko klenuté podnebie, sakrálny sínus, syndaktýlia.

Pacienti so syndrómom 9p+ sa rodia v termíne. Prenatálna hypoplázia je mierne vyjadrená (priemerná telesná hmotnosť novorodencov je 2900-3000 g). Životná prognóza je pomerne priaznivá. Pacienti sa dožívajú vysokého a vyššieho veku.

Cytogenetika syndrómu 9p+ je rôznorodá. Väčšina prípadov je výsledkom nevyvážených translokácií (familiárnych alebo sporadických). Boli opísané aj jednoduché duplikácie, izochromozómy 9p.

Ryža. 5.21. Syndróm trizómie 9p+ (hypertelorizmus, ptóza, epikantus, baňatý nos, krátky filter, veľké, nízko položené ušnice, hrubé pery, krátky krk): a - 3-ročné dieťa; b - žena 21 rokov

Klinické prejavy syndrómu sú rovnaké v rôznych cytogenetických variantoch, čo je celkom pochopiteľné, keďže vo všetkých prípadoch ide o trojitý súbor génov časti krátkeho ramena 9. chromozómu.

Syndrómy spôsobené mikroštrukturálnymi aberáciami chromozómov

Do tejto skupiny patria syndrómy spôsobené menšími deléciami alebo duplikáciami presne definovaných úsekov chromozómov do 5 miliónov bp. Podľa toho sa nazývajú mikrodelečné a mikroduplikačné syndrómy. Mnohé z týchto syndrómov boli pôvodne opísané ako dominantné ochorenia (bodové mutácie), ale neskôr sa pomocou moderných vysokorozlišovacích cytogenetických metód (najmä molekulárnych cytogenetických) zistila skutočná etiológia týchto ochorení. S využitím CGH na microarrays bolo možné detegovať delécie a duplikácie chromozómov až do jedného génu s priľahlými oblasťami, čo umožnilo nielen výrazne rozšíriť zoznam mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov, ale aj priblížiť sa

pochopenie genofenotypových korelácií u pacientov s mikroštrukturálnymi aberáciami chromozómov.

Práve na príklade dešifrovania mechanizmov vzniku týchto syndrómov možno vidieť vzájomné prenikanie cytogenetických metód do genetickej analýzy, molekulárno-genetických metód do klinickej cytogenetiky. To umožňuje dešifrovať povahu predtým nepochopiteľných dedičných chorôb, ako aj objasniť funkčné vzťahy medzi génmi. Je zrejmé, že vývoj mikrodelečných a mikroduplikačných syndrómov je založený na zmenách v dávke génov v oblasti chromozómu ovplyvneného prestavbou. Zatiaľ sa však nepodarilo zistiť, čo presne tvorí základ pre vznik väčšiny týchto syndrómov – absencia špecifického štruktúrneho génu alebo rozšírenejšej oblasti obsahujúcej viacero génov. Ochorenia, ktoré vznikajú v dôsledku mikrodelécií chromozómovej oblasti obsahujúcej niekoľko génových lokusov, sa navrhujú nazývať syndrómy susedných génov. Pre tvorbu klinického obrazu tejto skupiny ochorení je zásadne dôležitá absencia produktu viacerých génov postihnutých mikrodeléciou. Syndrómy susedných génov sú svojou povahou na hranici medzi mendelovskými monogénnymi ochoreniami a chromozomálnymi ochoreniami (obr. 5.22).

Ryža. 5.22. Veľkosti genómových preskupení pri rôznych typoch genetických chorôb. (Podľa Stankiewicza P., Lupski J.R. Architektúra genómu, preskupenia a genómové poruchy // Trendy v genetike. - 2002. - V. 18 (2). - S. 74-82.)

Typickým príkladom takejto choroby je Prader-Williho syndróm, ktorý je výsledkom mikrodelécie 4 miliónov bp. v oblasti q11-q13 na 15. chromozóme otcovského pôvodu. Mikrodelecia pri Prader-Williho syndróme ovplyvňuje 12 imprintovaných génov (SNRPN, NDN, MAGEL2 a množstvo ďalších), ktoré sú normálne exprimované iba z otcovského chromozómu.

Zostáva tiež nejasné, ako stav lokusu v homológnom chromozóme ovplyvňuje klinickú manifestáciu mikrodelečných syndrómov. Povaha klinických prejavov rôznych syndrómov je zjavne odlišná. Patologický proces u niektorých z nich prebieha inaktiváciou tumor supresorov (retinoblastóm, Wilmsove tumory), klinika iných syndrómov je spôsobená nielen deléciami ako takými, ale aj fenoménom chromozomálneho imprintingu a uniparentálnych disómií (Prader-Willi Angelmanove, Beckwith-Wiedemannove syndrómy). Klinické a cytogenetické charakteristiky mikrodelečných syndrómov sa neustále zdokonaľujú. Tabuľka 5.8 uvádza príklady niektorých syndrómov spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami malých fragmentov chromozómov.

Tabuľka 5.8. Prehľad syndrómov spôsobených mikrodeléciami alebo mikroduplikáciami chromozomálnych oblastí

Pokračovanie tabuľky 5.8

Koniec tabuľky 5.8

Väčšina mikrodelečných/mikroduplikačných syndrómov je zriedkavá (1:50 000 – 100 000 novorodencov). Ich klinický obraz je zvyčajne jasný. Diagnózu možno vykonať kombináciou symptómov. Avšak v súvislosti s prognózou zdravia budúcich detí v rodine, vrátane príbuzných

Ryža. 5.23. Langer-Gideonov syndróm. Viacnásobné exostózy

Ryža. 5.24. Chlapec s Prader-Williho syndrómom

Ryža. 5.25. Dievča s Angelmanovým syndrómom

Ryža. 5.26. Dieťa s DiGeorgeovým syndrómom

rodičov probanda, je potrebné vykonať cytogenetickú štúdiu s vysokým rozlíšením probanda a jeho rodičov.

Ryža. 5.27. Priečne zárezy na ušnom lalôčiku sú typickým príznakom Beckwithovho-Wiedemannovho syndrómu (označené šípkou)

Klinické prejavy syndrómov sa veľmi líšia v dôsledku rôzneho rozsahu delécie alebo duplikácie, ako aj v dôsledku rodičovskej príslušnosti k mikroreorganizácii - či už je dedená po otcovi alebo po matke. V druhom prípade hovoríme o imprintingu na chromozomálnej úrovni. Tento jav bol objavený v cytogenetickej štúdii dvoch klinicky odlišných syndrómov (Prader-Willi a Angelman). V oboch prípadoch je mikrodelécia pozorovaná na chromozóme 15 (sekcia q11-q13). Iba molekulárne cytogenetické metódy dokázali skutočnú povahu syndrómov (pozri tabuľku 5.8). Oblasť q11-q13 na chromozóme 15 dáva taký výrazný účinok

imprinting, že syndrómy môžu byť spôsobené uniparentálnymi dizómiami (obr. 5.28) alebo mutáciami s imprintingovým efektom.

Ako je vidieť na obr. 5.28, materská dizómia 15 spôsobuje Prader-Williho syndróm (pretože chýba oblasť q11-q13 chromozómu otca). Rovnaký účinok je vyvolaný deléciou toho istého miesta alebo mutáciou v otcovskom chromozóme s normálnym (biparentálnym) karyotypom. Presne opačná situácia sa pozoruje pri Angelmanovom syndróme.

Podrobnejšie informácie o architektúre genómu a dedičných ochoreniach spôsobených mikroštrukturálnymi poruchami chromozómov možno nájsť v rovnomennom článku od S.A. Nazarenko na CD.

Ryža. 5.28. Tri triedy mutácií pri Prader-Williho syndróme (PWV) a (SA) Angelman: M - matka; O - otec; ORD - uniparentálna dizómia

ZVÝŠENÉ RIZIKOVÉ FAKTORY PRE NARODENIE DETÍ S CHROMOZOMÁLNYMI OCHORENIAMI

V posledných desaťročiach sa mnohí výskumníci obrátili na príčiny chromozomálnych ochorení. Nebolo pochýb o tom, že k tvorbe chromozomálnych anomálií (chromozomálnych aj genómových mutácií) dochádza spontánne. Výsledky experimentálnej genetiky sa extrapolovali a predpokladala sa indukovaná mutagenéza u ľudí (ionizujúce žiarenie, chemické mutagény, vírusy). Skutočné dôvody výskytu chromozomálnych a genómových mutácií v zárodočných bunkách alebo v skorých štádiách vývoja embrya však ešte neboli rozlúštené.

Boli testované mnohé hypotézy nedisjunkcie chromozómov (sezónnosť, rasový a etnický pôvod, vek matky a otca, oneskorené oplodnenie, poradie narodenia, hromadenie v rodine, medikamentózna liečba matiek, zlozvyky, nehormonálna a hormonálna antikoncepcia, fluridíny, vírusové ochorenia u žien). Vo väčšine prípadov sa tieto hypotézy nepotvrdili, no genetická predispozícia k ochoreniu nie je vylúčená. Aj keď vo väčšine prípadov je nondisjunkcia chromozómov u ľudí sporadická, dá sa predpokladať, že je do určitej miery podmienená geneticky. Svedčia o tom nasledujúce skutočnosti:

Potomstvo s trizómiou sa opäť objavuje u tých istých žien s frekvenciou aspoň 1 %;

Príbuzní probanda s trizómiou 21 alebo inou aneuploidiou majú mierne zvýšené riziko, že budú mať aneuploidné dieťa;

Príbuzenstvo rodičov môže zvýšiť riziko trizómie u potomkov;

Frekvencia počatí s dvojitou aneuploidiou môže byť vyššia, ako sa predpokladalo podľa frekvencie individuálnej aneuploidie.

Vek matky je jedným z biologických faktorov, ktoré zvyšujú riziko nondisjunkcie chromozómov, aj keď mechanizmy tohto javu sú nejasné (tabuľka 5.9, obrázok 5.29). Ako je možné vidieť z tabuľky. 5.9, riziko, že sa narodí dieťa s chromozomálnym ochorením v dôsledku aneuploidie, postupne stúpa s vekom matky, ale najmä prudko po 35. roku. U žien nad 45 rokov končí každé 5. tehotenstvo narodením dieťaťa s chromozomálnym ochorením. Veková závislosť sa najzreteľnejšie prejavuje u triso-

Ryža. 5.29. Závislosť frekvencie chromozomálnych abnormalít od veku matky: 1 - spontánne potraty u registrovaných tehotenstiev; 2 - celková frekvencia chromozomálnych abnormalít v II trimestri; 3 - Downov syndróm v II trimestri; 4 - Downov syndróm medzi živonarodenými deťmi

mi 21 (Downova choroba). Pri aneuploidiách na pohlavných chromozómoch na veku rodičov buď vôbec nezáleží, alebo je jeho úloha veľmi nepodstatná.

Tabuľka 5.9. Závislosť frekvencie narodenia detí s chromozomálnymi ochoreniami od veku matky

Na obr. 5.29 ukazuje, že s vekom sa zvyšuje aj frekvencia samovoľných potratov, ktorá sa do veku 45 rokov zvyšuje 3-krát a viac. Túto situáciu možno vysvetliť tým, že spontánne potraty sú z veľkej časti (až 40 – 45 %) spôsobené chromozomálnymi abnormalitami, ktorých frekvencia je závislá od veku.

Vyššie uvedené boli zohľadnené faktory zvýšeného rizika aneuploidie u detí od karyotypicky normálnych rodičov. V skutočnosti z mnohých predpokladaných faktorov sú iba dva relevantné pre plánovanie tehotenstva, alebo skôr sú silnými indikáciami pre prenatálnu diagnostiku. Ide o narodenie dieťaťa s autozomálnou aneuploidiou a vekom matky nad 35 rokov.

Cytogenetická štúdia u manželských párov odhaľuje karyotypické rizikové faktory: aneuploidia (hlavne v mozaikovej forme), Robertsonove translokácie, vyvážené recipročné translokácie, kruhové chromozómy, inverzie. Zvýšené riziko závisí od typu anomálie (od 1 do 100 %): napríklad ak má jeden z rodičov homológne chromozómy zapojené do Robertsonovej translokácie (13/13, 14/14, 15/15, 21/21, 22/22), potom nositeľ takýchto prestavieb nemôže mať zdravé potomstvo. Tehotenstvo sa skončí buď samovoľnými potratmi (vo všetkých prípadoch translokácií 14/14, 15/15, 22/22 a čiastočne trans-

lokality 13/13, 21/21), alebo narodenie detí s Patauovým syndrómom (13/13) alebo Downovým syndrómom (21/21).

Boli zostavené tabuľky empirického rizika na výpočet rizika, že dieťa bude mať chromozomálne ochorenie v prípade abnormálneho karyotypu u rodičov. Teraz o ne takmer nie je núdza. Metódy prenatálnej cytogenetickej diagnostiky umožnili prejsť od hodnotenia rizika k stanoveniu diagnózy u embrya alebo plodu.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ A POJMY

izochromozómy

Imprinting na chromozomálnej úrovni

História objavenia chromozomálnych chorôb

Klasifikácia chromozomálnych chorôb

Prstencové chromozómy

Feno- a karyotypová korelácia

Mikrodelečné syndrómy

Bežné klinické znaky chromozomálnych chorôb

Uniparentálne dizómie

Patogenéza chromozomálnych chorôb

Indikácie pre cytogenetickú diagnostiku

Robertsonove translokácie

Vyvážené recipročné translokácie

Typy chromozomálnych a genómových mutácií

Rizikové faktory chromozomálnych ochorení

Chromozomálne abnormality a spontánne potraty

Čiastočná monozómia

Čiastočná trizómia

Frekvencia chromozomálnych ochorení

Účinky chromozomálnych abnormalít

Baranov V.S., Kuznecovová T.V. Cytogenetika ľudského embryonálneho vývoja: vedecké a praktické aspekty. - Petrohrad: Vedecká literatúra, 2007. - 640 s.

Ginter E.K. Lekárska genetika. - M.: Medicína, 2003. -

445 s.

Kozlová S.I., Demiková N.S. Dedičné syndrómy a lekárske genetické poradenstvo: príručka atlasu. - 3. vyd., dod. a prepracované. - M.: T-in vedecké publikácie KMK; Autorská akadémia, 2007. - 448 s.: 236 ill.

Nazarenko S.A. Variácie chromozómov a ľudský vývoj. - Tomsk: Vydavateľstvo Tomskej štátnej univerzity, 1993. -

200 s.

Prokofieva-Belgovskaya A.A. Základy humánnej cytogenetiky. - M.: Medicína, 1969. - 544 s.

Puzyrev V.P., Stepanov V.A. Patologická anatómia ľudského genómu. - Novosibirsk: Nauka, 1997. - 223 s.

Smirnov V.G. Cytogenetika. - M.: Vyššia škola, 1991. - 247 s.

Edwardsov syndróm alebo trizómia 18 je ťažké vrodené ochorenie spôsobené chromozomálnymi abnormalitami. Je to jedna z najbežnejších patológií v tejto kategórii ( na druhom mieste po Downovom syndróme vo frekvencii). Ochorenie je charakterizované mnohými poruchami vo vývoji rôznych orgánov a systémov. Prognóza pre dieťa býva nepriaznivá, veľa však závisí od starostlivosti, ktorú mu rodičia vedia poskytnúť.

Prevalencia Edwardsovho syndrómu na celom svete sa pohybuje od 0,015 do 0,02%. Neexistuje jasná závislosť od lokality alebo rasy. Štatisticky sú dievčatá choré 3-4 krát častejšie ako chlapci. Vedecké vysvetlenie tohto podielu ešte nebolo identifikované. Zaznamenalo sa však množstvo faktorov, ktoré môžu zvýšiť riziko tejto patológie.

Rovnako ako iné chromozomálne mutácie, aj Edwardsov syndróm je v zásade nevyliečiteľná choroba. Najmodernejšie metódy liečby a starostlivosti dokážu dieťa len udržať pri živote a prispieť k určitému pokroku v jeho vývoji. Neexistujú jednotné odporúčania pre starostlivosť o takéto deti z dôvodu obrovskej rozmanitosti možných porúch a komplikácií.

Zaujímavosti

• Opis hlavných príznakov tejto choroby bol urobený na začiatku 20. storočia.
• Až do polovice 20. storočia nebolo možné zhromaždiť dostatočné informácie o tejto patológii. Po prvé, vyžadovalo si to primeranú úroveň technologického rozvoja, ktorý by umožnil detekciu ďalšieho chromozómu. Po druhé, väčšina detí zomrela v prvých dňoch alebo týždňoch života kvôli nízkej úrovni lekárskej starostlivosti.
• Prvý úplný popis choroby a jej základnej príčiny ( objavenie sa ďalšieho 18. chromozómu) vyrobil až v roku 1960 lekár John Edward, po ktorom bola potom pomenovaná nová patológia.
• Skutočná frekvencia Edwardsovho syndrómu je 1 prípad na 2,5 - 3 tisíc počatí ( 0,03 – 0,04% ), ale oficiálne údaje sú oveľa nižšie. Je to spôsobené tým, že takmer polovica embryí s touto anomáliou neprežije a tehotenstvo končí samovoľným potratom alebo vnútromaternicovým odumretím plodu. Podrobná diagnostika príčiny potratu sa vykonáva len zriedka.
• Trizómia je variantom chromozomálnej mutácie, pri ktorej bunky človeka neobsahujú 46, ale 47 chromozómov. V tejto skupine ochorení sú len 3 syndrómy. Okrem Edwardsovho syndrómu sú to Downove syndrómy ( trizómia 21 chromozómov) a Patau ( trizómia 13 chromozómov). V prítomnosti ďalších extra chromozómov je patológia nezlučiteľná so životom. Len v týchto troch prípadoch je možné mať živé dieťa a jeho ďalšie ( aj keď pomaly) rast a vývoj.

Príčiny genetickej patológie

Edwardsov syndróm je genetické ochorenie ktorý je charakterizovaný prítomnosťou extra chromozómu v ľudskom genóme. Aby sme pochopili dôvody, ktoré spôsobujú viditeľné prejavy tejto patológie, je potrebné zistiť, aké sú samotné chromozómy a genetický materiál ako celok.

Každá ľudská bunka má jadro, ktoré je zodpovedné za uchovávanie a spracovanie genetickej informácie. Jadro obsahuje 46 chromozómov ( 23 párov), ktoré sú viacnásobne zbalené molekuly DNA ( Deoxyribonukleová kyselina). Táto molekula obsahuje určité časti nazývané gény. Každý gén je prototypom špecifického proteínu v ľudskom tele. Ak je to potrebné, bunka načíta informácie z tohto prototypu a vytvorí príslušný proteín. Génové defekty vedú k produkcii abnormálnych proteínov, ktoré sú zodpovedné za výskyt genetických ochorení.

Chromozómový pár pozostáva z dvoch identických molekúl DNA ( jeden je otcovský, druhý materinský), ktoré sú navzájom spojené malým mostom ( centroméra). Miesto adhézie dvoch chromozómov v páre určuje tvar celého spojenia a jeho vzhľad pod mikroskopom.

Všetky chromozómy uchovávajú rôzne genetické informácie (o rôznych proteínoch) a sú rozdelené do nasledujúcich skupín:

• skupina A zahŕňa 1 - 3 páry chromozómov, ktoré sú veľké a v tvare X;
• skupina B obsahuje 4-5 párov chromozómov, ktoré sú tiež veľké, ale centroméra leží ďalej od stredu, preto tvar pripomína písmeno X so stredom posunutým nadol alebo nahor;
• skupina C obsahuje 6 - 12 párov chromozómov, ktoré sa tvarom podobajú na chromozómy skupiny B, no veľkosťou sú pod nimi;
• skupina D obsahuje 13 - 15 párov chromozómov, ktoré sa vyznačujú strednou veľkosťou a umiestnením centroméry na samom konci molekúl, čo dáva podobnosť písmenu V;
• skupina E obsahuje 16 - 18 párov chromozómov, ktoré sa vyznačujú malou veľkosťou a stredným umiestnením centroméry ( tvar X);
• skupina F zahŕňa 19-20 párov chromozómov, ktoré sú o niečo menšie ako chromozómy skupiny E a majú podobný tvar;
• skupina G obsahuje 21 - 22 párov chromozómov, ktoré sa vyznačujú tvarom V a veľmi malými rozmermi.

Vyššie uvedených 22 párov chromozómov sa nazýva somatické alebo autozómy. Okrem toho existujú pohlavné chromozómy, ktoré tvoria 23. pár. Vzhľadovo si nie sú podobné, preto je každý z nich označený samostatne. Ženský pohlavný chromozóm je označený X a je podobný skupine C. Mužský pohlavný chromozóm je označený ako Y a tvarom a veľkosťou je podobný skupine G. Ak má dieťa oba ženské chromozómy ( typ XX), potom sa narodí dievča. Ak je jeden z pohlavných chromozómov žena a druhý muž, potom sa narodí chlapec ( typ XY). Chromozómový vzorec sa nazýva karyotyp a môže byť označený nasledovne - 46,XX. Číslo 46 tu označuje celkový počet chromozómov ( 23 párov) a XX je vzorec pohlavných chromozómov, ktorý závisí od pohlavia ( príklad ukazuje karyotyp normálnej ženy).

Edwardsov syndróm označuje takzvané chromozomálne ochorenia, keď problémom nie je génový defekt, ale defekt v celej molekule DNA. Presnejšie povedané, klasická forma tohto ochorenia znamená prítomnosť ďalšieho 18. chromozómu. Karyotyp je v takýchto prípadoch označený ako 47,XX, 18+ ( pre dievča) a 47,XY, 18+ ( pre chlapca). Posledná číslica označuje číslo extra chromozómu. Nadbytok genetickej informácie v bunkách vedie k vzniku zodpovedajúcich prejavov ochorenia, ktoré sa kombinujú pod názvom "Edwardsov syndróm". Prítomnosť prídavného tretí) chromozóm číslo 18 dal ďalší ( vedeckejšie) názov choroby je trizómia 18.

V závislosti od formy chromozomálneho defektu sa rozlišujú tri typy tohto ochorenia:

• Kompletná trizómia 18. Úplná alebo klasická forma Edwardsovho syndrómu naznačuje, že všetky bunky v tele majú extra chromozóm. Tento variant ochorenia sa vyskytuje vo viac ako 90% prípadov a je najťažší.
• Čiastočná trizómia 18. Parciálna trizómia 18 je veľmi zriedkavý jav ( nie viac ako 3 % všetkých prípadov Edwardsovho syndrómu). Pri ňom bunky tela neobsahujú celý chromozóm navyše, ale len jeho fragment. Takáto chyba môže byť výsledkom nesprávneho delenia genetického materiálu, ale je veľmi zriedkavá. Niekedy je časť osemnásteho chromozómu pripojená k inej molekule DNA ( preniká do jeho štruktúry, predlžuje molekulu, alebo jednoducho „priľne“ pomocou mostíka). Následné delenie buniek vedie k tomu, že telo má 2 normálne chromozómy číslo 18 a ďalšiu časť génov z týchto chromozómov ( zachovaný fragment molekuly DNA). V tomto prípade bude počet vrodených chýb oveľa nižší. V 18. chromozóme je zakódovaných nadbytok nie všetkej genetickej informácie, ale len jej časti. U pacientov s parciálnou trizómiou 18 je prognóza lepšia ako u detí s kompletnou formou, ale stále zostáva nepriaznivá.
• mozaikový tvar. Mozaiková forma Edwardsovho syndrómu sa vyskytuje v 5-7% prípadov tohto ochorenia. Mechanizmus jeho vzhľadu sa líši od iných druhov. Faktom je, že tu defekt vznikol po fúzii spermie a vajíčka. Obe gaméty ( pohlavné bunky) mali pôvodne normálny karyotyp a niesli jeden chromozóm z každého druhu. Po fúzii vznikla bunka s normálnym vzorcom 46,XX alebo 46,XY. V procese delenia tejto bunky došlo k zlyhaniu. Pri zdvojnásobení genetického materiálu dostal jeden z fragmentov dodatočný 18. chromozóm. V určitom štádiu tak vzniklo embryo, ktorého niektoré bunky majú normálny karyotyp ( napr. 46,XX) a časť je karyotyp Edwardsovho syndrómu ( 47, XX, 18+). Podiel patologických buniek nikdy nepresiahne 50 %. Ich počet závisí od toho, v akom štádiu delenia počiatočnej bunky k poruche došlo. Čím neskôr sa to stane, tým menší bude podiel defektných buniek. Tvar dostal svoje meno vďaka tomu, že všetky bunky tela sú akousi mozaikou. Niektorí z nich sú zdraví a niektorí majú závažnú genetickú patológiu. Zároveň neexistujú žiadne vzory v rozložení buniek v tele, to znamená, že všetky defektné bunky nemožno lokalizovať len na jednom mieste, aby sa dali odstrániť. Celkový stav pacienta je ľahší ako pri klasickej forme trizómie 18.

Prítomnosť extra chromozómu v ľudskom genóme predstavuje mnoho problémov. Faktom je, že ľudské bunky sú naprogramované tak, aby čítali genetické informácie a duplikovali len taký počet molekúl DNA, ktorý dáva príroda. Porušenie dokonca aj v štruktúre jedného génu môže viesť k vážnym ochoreniam. V prítomnosti celej molekuly DNA vznikajú viaceré poruchy už v štádiu vnútromaternicového vývoja pred narodením dieťaťa.

Podľa nedávnych štúdií obsahuje chromozóm číslo 18 557 génov, ktoré kódujú najmenej 289 rôznych proteínov. V percentuálnom vyjadrení je to približne 2,5 % z celkového genetického materiálu. Poruchy, ktoré takáto veľká nerovnováha spôsobuje, sú veľmi vážne. Nesprávne množstvo bielkovín predurčuje mnohé anomálie vo vývoji rôznych orgánov a tkanív. V prípade Edwardsovho syndrómu trpia kosti lebky, niektoré časti nervového systému, kardiovaskulárny a genitourinárny systém častejšie ako iné. Zrejme je to spôsobené tým, že gény nachádzajúce sa na tomto chromozóme súvisia s vývojom týchto orgánov a systémov.

Hlavnou a jedinou príčinou Edwardsovho syndrómu je teda prítomnosť ďalšej molekuly DNA. najčastejšie ( v klasickej forme ochorenia) sa zdedí po jednom z rodičov. Normálne každá gaméta ( spermie a vajíčka) obsahuje 22 nepárových somatických chromozómov plus jeden pohlavný chromozóm. Žena vždy pošle dieťaťu štandardnú sadu 22+X a muž môže poslať 22+X alebo 22+Y. To určuje pohlavie dieťaťa. Zárodočné bunky rodičov vznikajú v dôsledku rozdelenia obyčajných buniek do dvoch súborov. Normálne sa materská bunka delí na dve rovnaké časti, ale niekedy sa všetky chromozómy nerozdelia na polovicu. Ak sa 18. pár nerozptýlil pozdĺž pólov bunky, potom jedno z vajíčok ( alebo jedna zo spermií) bude vopred chybný. Nebude mať 23, ale 24 chromozómov. Ak sa práve táto bunka podieľa na oplodnení, dieťa dostane dodatočný 18. chromozóm.

Nasledujúce faktory môžu ovplyvniť nesprávne delenie buniek:

• Vek rodičov. Je dokázané, že pravdepodobnosť chromozomálnych abnormalít sa zvyšuje priamo úmerne s vekom matky. Pri Edwardsovom syndróme je tento vzťah menej výrazný ako u iných podobných patológií ( napríklad Downov syndróm). Ale pre ženy po 40 rokoch je riziko vzniku dieťaťa s touto patológiou v priemere 6-7 krát vyššie. Podobná závislosť od veku otca sa pozoruje v oveľa menšej miere.
• Fajčenie a alkohol. Takéto zlé návyky, ako je fajčenie a zneužívanie alkoholu, môžu ovplyvniť ľudský reprodukčný systém, čo ovplyvňuje delenie zárodočných buniek. Pravidelné používanie týchto látok ( ako aj iné drogy) zvyšuje riziko nesprávneho pridelenia genetického materiálu.
• Užívanie liekov. Niektoré lieky, ak sa užívajú nesprávne v prvom trimestri, môžu ovplyvniť delenie zárodočných buniek a vyvolať mozaikovú formu Edwardsovho syndrómu.
• Choroby genitálnej oblasti. Prekonané infekcie s poškodením reprodukčných orgánov môžu ovplyvniť správne delenie buniek. Zvyšujú riziko chromozomálnych a genetických porúch vo všeobecnosti, hoci takéto štúdie neboli vykonané špeciálne pre Edwardsov syndróm.
• radiačné žiarenie. Vystavenie pohlavných orgánov röntgenovému alebo inému ionizujúcemu žiareniu môže spôsobiť genetické mutácie. Takýto vonkajší vplyv je obzvlášť nebezpečný v dospievaní, keď je delenie buniek najaktívnejšie. Častice, ktoré tvoria žiarenie, ľahko prenikajú tkanivami a vystavujú molekulu DNA istému druhu „bombardovania“. Ak k tomu dôjde v čase delenia buniek, riziko chromozomálnej mutácie je obzvlášť vysoké.

Vo všeobecnosti nemožno povedať, že príčiny vývoja Edwardsovho syndrómu sú konečne známe a dobre študované. Vyššie uvedené faktory len zvyšujú riziko vzniku tejto mutácie. Nie je vylúčená vrodená predispozícia niektorých ľudí k nesprávnej distribúcii genetického materiálu v zárodočných bunkách. Napríklad sa verí, že u manželského páru, ktorý už porodil dieťa s Edwardsovým syndrómom, je pravdepodobnosť druhého dieťaťa s podobnou patológiou až 2-3 % ( asi 200-krát vyššia ako je priemerná prevalencia tohto ochorenia).

Ako vyzerajú novorodenci s Edwardsovým syndrómom?

Ako viete, Edwardsov syndróm môže byť diagnostikovaný pred narodením, ale vo väčšine prípadov je táto choroba zistená ihneď po narodení dieťaťa. Novorodenci s touto patológiou majú množstvo výrazných vývojových anomálií, ktoré niekedy umožňujú okamžité podozrenie na správnu diagnózu. Potvrdenie sa vykoná neskôr pomocou špeciálnej genetickej analýzy.

Novorodenci s Edwardsovým syndrómom majú nasledujúce charakteristické vývojové anomálie:

• zmena tvaru lebky;
• zmena tvaru uší;
• anomálie vo vývoji oblohy;
• hojdacie kreslo na nohy;
• abnormálna dĺžka prstov;
• zmena tvaru dolnej čeľuste;
• fúzia prstov;
• anomálie vo vývoji pohlavných orgánov;
• flexorová poloha rúk;
• dermatoglyfické vlastnosti.

Zmena tvaru lebky

Typickým príznakom Edwardsovho syndrómu je dolichocefália. Tak sa nazýva charakteristická zmena tvaru hlavičky novorodenca, ktorá sa vyskytuje aj pri niektorých iných genetických ochoreniach. U dolichocefalov ( deti s týmto príznakom) dlhšia a užšia lebka. Prítomnosť tejto anomálie je presne potvrdená špeciálnymi meraniami. Určite pomer šírky lebky na úrovni temenných kostí k dĺžke lebky ( od výbežku nad chrbtom nosa po týl). Ak je výsledný pomer menší ako 75%, potom toto dieťa patrí k dolichocefalom. Tento príznak sám o sebe nie je vážnym porušením. Toto je len jeden typ tvaru lebky, ktorý sa vyskytuje aj u úplne normálnych ľudí. Deti s Edwardsovým syndrómom sú v 80 - 85 % prípadov vyslovene dolichocefalické, u ktorých je aj bez špeciálnych meraní viditeľný nepomer dĺžky a šírky lebky.

Ďalším variantom anomálie vo vývoji lebky je takzvaná mikrocefália, pri ktorej je veľkosť hlavy ako celku príliš malá v porovnaní so zvyškom tela. V prvom rade to neplatí pre tvárovú lebku ( čeľuste, lícne kosti, očné jamky), a to lebka, v ktorej sa nachádza mozog. Mikrocefália je pri Edwardsovom syndróme menej častá ako dolichocefália, ale vyskytuje sa tiež častejšie ako u zdravých ľudí.

Zmena tvaru ucha

Ak dolichocefalia môže byť variantom normy, potom je patológia vývoja ušnice u detí s Edwardsovým syndrómom oveľa závažnejšia. Do určitej miery sa tento príznak pozoruje u viac ako 95% detí s plnou formou tejto choroby. Pri mozaikovej forme je jej frekvencia o niečo menšia. Ušnica je zvyčajne umiestnená nižšie ako u normálnych ľudí ( niekedy pod úrovňou očí). Charakteristické vydutia chrupavky, ktoré tvoria ušnicu, sú slabo definované alebo chýbajú. Ušný lalôčik alebo tragus môže tiež chýbať ( malá vyčnievajúca oblasť chrupavky pred zvukovodom). Samotný zvukovod býva zúžený a asi v 20 – 25 % úplne chýba.

Anomálie vo vývoji oblohy

Palatinové procesy hornej čeľuste sa počas vývoja embrya spájajú a vytvárajú tvrdé podnebie. U detí s Edwardsovým syndrómom tento proces často zostáva neúplný. V mieste, kde sa nachádza stredný steh u normálnych ľudí ( jazykom je cítiť v strede tvrdého podnebia) majú pozdĺžnu medzeru.

Existuje niekoľko variantov tohto defektu:

• neuzavretie mäkkého podnebia ( chrbát, hlboká časť podnebia, ktorá visí nad hltanom);
• čiastočné neuzavretie tvrdého podnebia ( medzera sa netiahne cez celú hornú čeľusť);
• úplné neuzavretie tvrdého a mäkkého podnebia;
• úplné neuzavretie podnebia a pier.

V niektorých prípadoch je rozdelenie oblohy obojstranné. Dva vyčnievajúce rohy hornej pery sú začiatkom patologických trhlín. Dieťa nemôže kvôli tejto chybe úplne zavrieť ústa. V závažných prípadoch je komunikácia ústnej a nosovej dutiny jasne viditeľná ( aj so zatvorenými ústami). Predné zuby môžu v budúcnosti chýbať alebo môžu rásť do strany.

Tieto vývojové chyby sú známe aj ako rázštep podnebia, rázštep podnebia a rázštep pery. Všetky sa môžu vyskytnúť mimo Edwardsovho syndrómu, avšak u detí s touto patológiou je ich frekvencia obzvlášť vysoká ( takmer 20 % novorodencov). Oveľa častejšie ( až 65 % novorodencov) majú inú črtu známu ako vysoká alebo gotická obloha. Možno to pripísať variantom normy, pretože sa vyskytuje aj u zdravých ľudí.

Prítomnosť rázštepu podnebia alebo hornej pery ešte nepotvrdzuje Edwardsov syndróm. Táto malformácia sa môže vyskytnúť s pomerne vysokou frekvenciou a nezávisle bez sprievodných porúch z iných orgánov a systémov. Na nápravu tejto anomálie existuje množstvo štandardných chirurgických zákrokov.

Hojdacia noha

Tak sa nazýva charakteristická zmena na chodidle, ku ktorej dochádza najmä v rámci Edwardsovho syndrómu. Jeho frekvencia pri tejto chorobe dosahuje 75%. Vada spočíva v nesprávnom postavení talu, pätovej a scaphoideálnej kosti. Patrí do kategórie plochých valgóznych deformít nohy u detí.

Navonok noha novonarodeného dieťaťa vyzerá takto. Kalkaneálny tuberkulum, na ktorom spočíva zadná časť chodidla, vyčnieva dozadu. V tomto prípade môže klenba úplne chýbať. To je ľahké vidieť pri pohľade na nohu zvnútra. Normálne sa tam objavuje konkávna línia, ktorá smeruje od päty k spodnej časti palca na nohe. Pri kývavom zastavení táto linka absentuje. Chodidlo je ploché alebo dokonca vypuklé. To mu dáva podobnosť s nohami hojdacieho kresla.

Abnormálna dĺžka prstov

U detí s Edwardsovým syndrómom možno pozorovať abnormálny pomer dĺžky prstov na pozadí zmien v štruktúre chodidla. Hovoríme najmä o palci, ktorý je za normálnych okolností najdlhší. U novorodencov s týmto syndrómom je jeho dĺžka nižšia ako druhý prst. Túto chybu je možné vidieť iba pri narovnávaní prstov a ich starostlivom skúmaní. S vekom, ako dieťa rastie, sa stáva zreteľnejším. Keďže ku skráteniu palca na nohe dochádza hlavne pri kývavom chodidle, prevalencia týchto príznakov u novorodencov je približne rovnaká.

U dospelých nemá skrátenie palca na nohe takú diagnostickú hodnotu. Takáto chyba môže byť individuálnym znakom zdravého človeka alebo dôsledkom iných faktorov ( deformácia kĺbov, ochorenie kostí, nosenie obuvi, ktorá správne nesedí). V tomto ohľade by sa tento znak mal považovať za možný príznak iba u novorodencov v prítomnosti iných vývojových anomálií.

Zmena tvaru dolnej čeľuste

Zmeny tvaru dolnej čeľuste u novorodencov sa vyskytujú takmer v 70% prípadov. Normálne brada u detí nevystupuje dopredu ako u dospelých, ale u pacientov s Edwardsovým syndrómom je príliš stiahnutá. Je to spôsobené nedostatočným vývojom dolnej čeľuste, ktorý sa nazýva mikrognatia ( mikrogénia). Tento príznak sa vyskytuje aj pri iných vrodených ochoreniach. Nie je nezvyčajné nájsť dospelých s podobnými črtami tváre. Pri absencii sprievodných patológií sa to považuje za variant normy, hoci to vedie k určitým ťažkostiam.


U novorodencov s mikrognatiou sa zvyčajne rýchlo vyvinú nasledujúce problémy:

• neschopnosť udržať ústa zatvorené na dlhú dobu ( slintanie);
• ťažkosti s kŕmením;
• neskorý vývoj zubov a ich nesprávne umiestnenie.

Medzera medzi spodnou a hornou čeľusťou môže byť aj viac ako 1 cm, čo je vzhľadom na veľkosť hlavičky bábätka veľa.

Fúzia prstov

Fúzia prstov alebo vedecky syndaktýlia sa vyskytuje približne u 45 % novorodencov. Najčastejšie táto anomália postihuje prsty na nohách, ale nachádza sa aj syndaktýlia na rukách. V miernych prípadoch je fúzia tvorená kožným záhybom ako krátka membrána. V závažnejších prípadoch sa pozoruje fúzia s mostíkmi kostného tkaniva.

Syndaktýlia sa vyskytuje nielen pri Edwardsovom syndróme, ale aj pri mnohých iných chromozomálnych ochoreniach. Sú aj prípady, keď táto malformácia bola jediná a inak sa pacient nijako nelíšil od bežných detí. V tomto ohľade je fúzia prstov iba jedným z možných príznakov Edwardsovho syndrómu, ktorý pomáha podozrievať diagnózu, ale nepotvrdzuje ju.

Anomálie vo vývoji pohlavných orgánov

Ihneď po pôrode u novorodencov s Edwardsovým syndrómom možno niekedy pozorovať abnormality vo vývoji vonkajších pohlavných orgánov. Spravidla sa kombinujú s poruchami vo vývoji celého genitourinárneho aparátu, čo však nemožno zistiť bez špeciálnych diagnostických opatrení. Najčastejšími anomáliami, ktoré sú viditeľné zvonku, sú nedostatočné rozvinutie penisu u chlapcov a hypertrofia ( zvýšenie veľkosti) klitoris u dievčat. Vyskytujú sa asi v 15-20% prípadov. O niečo menej často možno pozorovať abnormálne umiestnenie močovej trubice ( hypospadias) alebo absencia semenníkov v miešku u chlapcov ( kryptorchizmus).

Flexorová poloha rúk

Poloha ohýbačov rúk je špeciálne usporiadanie prstov, ktoré nie je spôsobené tak štrukturálnymi poruchami v oblasti ruky, ako zvýšeným svalovým tonusom. Ohýbače prstov a rúk sú neustále napäté, a preto sa zdá, že palec a malíček zakrývajú zvyšok prstov, ktoré sú pritlačené k dlani. Tento príznak sa pozoruje pri mnohých vrodených patológiách a nie je charakteristický pre Edwardsov syndróm. Ak sa však nájde kefa podobného tvaru, treba túto patológiu predpokladať. S ním sa flexorová poloha prstov pozoruje u takmer 90% novorodencov.

Dermatoglyfické vlastnosti

S mnohými chromozomálnymi abnormalitami majú novorodenci charakteristické dermatoglyfické zmeny ( abnormálne vzory a záhyby na koži dlaní). Pri Edwardsovom syndróme možno niektoré znaky nájsť takmer v 60 % prípadov. Sú dôležité hlavne pre predbežnú diagnostiku pri mozaikovej alebo parciálnej forme ochorenia. Pri úplnej trizómii 18 sa dermatoglyfy neuchyľujú, pretože existuje dostatok iných, výraznejších vývojových anomálií na podozrenie na Edwardsov syndróm.


Hlavné dermatoglyfické znaky Edwardsovho syndrómu sú:

• oblúky na koncoch prstov sú umiestnené častejšie ako u zdravých ľudí;
• kožný záhyb medzi posledným ( klinec) a predposledná ( stred) chýbajú falangy prstov;
• 30 % novorodencov má na dlani tzv. priečnu ryhu ( opičia línia, opičia línia).

Špeciálne štúdie môžu odhaliť ďalšie odchýlky od normy, ale ihneď po narodení, bez zapojenia úzkych špecialistov, tieto zmeny lekárom stačia.

Okrem vyššie uvedených znakov existuje množstvo možných vývojových anomálií, ktoré môžu pomôcť pri predbežnej diagnostike Edwardsovho syndrómu. Podľa niektorých údajov možno pri podrobnom externom vyšetrení odhaliť až 50 vonkajších znakov. Kombinácia najbežnejších symptómov uvedených vyššie s vysokou pravdepodobnosťou naznačuje, že dieťa má túto závažnú patológiu. Pri mozaikovom variante Edwardsovho syndrómu nemusia byť viaceré anomálie, ale prítomnosť čo i len jednej z nich je indikáciou pre špeciálny genetický test.

Ako vyzerajú deti s Edwardsovým syndrómom?

Deti s Edwardsovým syndrómom zvyčajne rozvíjajú rôzne komorbidity, keď starnú. Ich príznaky sa začnú objavovať v priebehu niekoľkých týždňov po narodení. Tieto príznaky môžu byť prvým prejavom syndrómu, keďže pri mozaikovom variante môže ochorenie v ojedinelých prípadoch zostať nepovšimnuté hneď po narodení. Potom sa diagnostika ochorenia stáva zložitejšou.

Väčšina vonkajších prejavov syndrómu pozorovaných pri narodení zostáva a stáva sa zreteľnejším. Hovoríme o tvare lebky, kývavom chodidle, deformácii ušnice a pod.. Postupne sa k nim začínajú pridávať ďalšie vonkajšie prejavy, ktoré sa nedali postrehnúť hneď po narodení. V tomto prípade hovoríme o znakoch, ktoré sa môžu objaviť u detí v prvom roku života.

Deti s Edwardsovým syndrómom majú nasledujúce vonkajšie znaky:

• zaostávanie vo fyzickom vývoji;
• PEC;
• abnormálny svalový tonus;
• abnormálne emocionálne reakcie.

Zaostávanie vo fyzickom vývoji

Oneskorenie vo fyzickom vývoji sa vysvetľuje nízkou telesnou hmotnosťou dieťaťa pri narodení ( len 2000 - 2200 g v normálnom gestačnom veku). Významnú úlohu zohráva aj genetická chyba, ktorá neumožňuje normálny a harmonický vývoj všetkých telesných systémov. Hlavné ukazovatele, podľa ktorých sa hodnotí rast a vývoj dieťaťa, sú značne znížené.

Zaostávanie dieťaťa si môžete všimnúť podľa nasledujúcich antropometrických ukazovateľov:

• výška dieťaťa;
• hmotnosť dieťaťa;
• Obvod hrudníka;
• obvod hlavy ( tento indikátor môže byť normálny alebo dokonca zvýšený, ale nemožno sa naň spoliehať kvôli vrodenej deformácii lebky).

PEC

Talipes equinovarus je výsledkom deformácie kostí a kĺbov chodidiel, ako aj nedostatku normálnej kontroly zo strany nervového systému. Deti majú problémy s chôdzou väčšina neprežije do tohto štádia v dôsledku vrodených vývojových chýb). Navonok môže byť prítomnosť talipes equinovarus posúdená podľa deformácie chodidiel, abnormálnej polohy nôh v pokoji.

Abnormálny svalový tonus

Abnormálny tonus, ktorý pri narodení spôsobuje flexorovú polohu ruky, sa s rastom začína prejavovať aj v iných svalových skupinách. Najčastejšie u detí s Edwardsovým syndrómom je svalová sila znížená, sú pomalé a nemajú normálny tonus. V závislosti od charakteru poškodenia centrálneho nervového systému môžu mať niektoré skupiny zvýšený tonus, ktorý sa prejavuje spastickými kontrakciami týchto svalov ( napríklad ohýbače rúk alebo extenzory nôh). Navonok sa to prejavuje nedostatkom minimálnej koordinácie pohybov. Niekedy spastické kontrakcie vedú k abnormálnemu zalomeniu končatín alebo dokonca k dislokáciám.

Abnormálne emocionálne reakcie

Absencia alebo abnormálny prejav akýchkoľvek emócií je výsledkom anomálií vo vývoji niektorých častí mozgu ( najčastejšie cerebellum a corpus callosum). Tieto zmeny vedú k vážnej mentálnej retardácii, ktorá sa pozoruje u všetkých, bez výnimky, detí s Edwardsovým syndrómom. Navonok sa nízka úroveň vývoja prejavuje charakteristickým "neprítomným" výrazom tváre, nedostatkom emocionálnej reakcie na vonkajšie podnety. Dieťa nie je schopné udržať očný kontakt nesleduje pohyb prsta pred očami atď.). Nedostatočná reakcia na ostré zvuky môže byť dôsledkom poškodenia nervového systému aj načúvacieho prístroja. Všetky tieto znaky sa vyskytujú, keď dieťa rastie v prvých mesiacoch života.

Ako vyzerajú dospelí s Edwardsovým syndrómom?

Deti narodené s Edwardsovým syndrómom sa v drvivej väčšine prípadov nedožijú dospelosti. V plnej forme tohto ochorenia, keď sa v každej bunke tela nachádza jeden chromozóm navyše, 90 % detí zomiera pred dosiahnutím 1 roku života v dôsledku závažných anomálií vo vývoji vnútorných orgánov. Aj pri chirurgickej korekcii prípadných defektov a kvalitnej starostlivosti je ich organizmus náchylnejší na infekčné ochorenia. To je uľahčené poruchami príjmu potravy, ktoré sa vyskytujú u väčšiny detí. To všetko vysvetľuje najvyššiu úmrtnosť pri Edwardsovom syndróme.

Pri miernejšej mozaikovej forme, keď iba zlomok buniek v tele obsahuje abnormálny súbor chromozómov, je miera prežitia o niečo vyššia. Aj v týchto prípadoch sa však dospelosti dožije len málo pacientov. Ich vzhľad je určený vrodenými anomáliami, ktoré boli prítomné pri narodení ( rázštep pery, zdeformované ušnice a pod.). Hlavným príznakom, prítomným u všetkých detí bez výnimky, je vážna mentálna retardácia. Dieťa s Edwardsovým syndrómom, ktoré sa dožilo dospelosti, je hlboko oligofrenické ( IQ menej ako 20, čo zodpovedá najťažšiemu stupňu mentálnej retardácie). Vo všeobecnosti sú v lekárskej literatúre opísané ojedinelé prípady, keď sa deti s Edwardsovým syndrómom dožili dospelosti. Z tohto dôvodu sa nazhromaždilo príliš málo objektívnych údajov na to, aby sa hovorilo o vonkajších príznakoch tejto choroby u dospelých.

Diagnóza genetickej patológie

V súčasnosti existujú tri hlavné štádiá diagnostiky Edwardsovho syndrómu, z ktorých každá zahŕňa niekoľko možných metód. Keďže toto ochorenie je nevyliečiteľné, rodičia by si mali všímať možnosti týchto metód a využívať ich. Väčšina testov sa vykonáva v špeciálnych centrách pre prenatálnu diagnostiku, kde je všetko potrebné vybavenie na vyhľadávanie genetických chorôb. Užitočná však môže byť aj konzultácia s genetikom alebo neonatológom.

Diagnóza Edwardsovho syndrómu je možná v nasledujúcich štádiách:

• diagnóza pred počatím;
• diagnostika počas vývoja plodu;
• diagnóza po narodení.

Diagnóza pred počatím

Diagnóza pred počatím dieťaťa je ideálnou možnosťou, ale, žiaľ, v súčasnej fáze vývoja medicíny sú jej možnosti veľmi obmedzené. Lekári môžu použiť niekoľko metód, aby navrhli zvýšenú šancu mať dieťa s chromozomálnou poruchou, ale nie viac. Faktom je, že s Edwardsovým syndrómom v zásade nemožno zistiť porušenia u rodičov. Defektná pohlavná bunka s 24 chromozómami je len jednou z mnohých tisícok. Preto až do okamihu počatia nemožno s istotou povedať, či sa dieťa narodí s touto chorobou.

Hlavné diagnostické metódy pred počatím sú:

• Rodinná história. Rodinná anamnéza je podrobné vypočúvanie oboch rodičov o ich predkoch. Lekár sa zaujíma o všetky prípady dedičnej ( a najmä chromozomálne) choroby v rodine. Ak si aspoň jeden z rodičov spomenie na prípad trizómie ( Edwardsov syndróm, Downov syndróm, Patau), čo výrazne zvyšuje pravdepodobnosť chorého dieťaťa. Riziko je však stále menšie ako 1 %. Pri opakovaných prípadoch týchto ochorení u predkov sa riziko mnohonásobne zvyšuje. V skutočnosti analýza vychádza z konzultácie s neonatológom alebo genetikom. Predtým sa rodičia mohli pokúsiť získať podrobnejšie informácie o svojich predkoch ( najlepšie 3-4 kolená). Tým sa zlepší presnosť tejto metódy.
• Detekcia rizikových faktorov. Hlavným rizikovým faktorom, ktorý objektívne zvyšuje riziko chromozomálnych abnormalít, je vek matky. Ako už bolo spomenuté vyššie, u matiek po 40 rokoch sa mnohonásobne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s Edwardsovým syndrómom. Podľa niektorých správ po 45 rokoch ( vek matky) takmer každé piate tehotenstvo je sprevádzané chromozomálnou patológiou. Väčšina z nich končí potratom. Ďalšími faktormi sú prekonané infekčné choroby, chronické ochorenia, zlé návyky. Ich úloha v diagnostike je však oveľa nižšia. Táto metóda tiež nedáva presnú odpoveď na otázku, či bude dieťa s Edwardsovým syndrómom počaté.
• Genetická analýza rodičov. Ak sa predchádzajúce metódy obmedzili na rozhovory s rodičmi, potom je genetická analýza kompletnou štúdiou, ktorá si vyžaduje špeciálne vybavenie, činidlá a kvalifikovaných odborníkov. Rodičom sa odoberá krv, z ktorej sa v laboratóriu izolujú leukocyty. Po ošetrení špeciálnymi látkami v týchto bunkách sú chromozómy v štádiu delenia jasne viditeľné. Takto sa zostaví karyotyp rodičov. Vo väčšine prípadov je to normálne s chromozomálnymi poruchami, ktoré tu možno nájsť, je pravdepodobnosť splodenia potomka mizivá). Navyše pomocou špeciálnych značiek ( fragmenty molekulárnych reťazcov) je možné detegovať úseky DNA s defektnými génmi. Nenájdu sa tu však chromozomálne abnormality, ale genetické mutácie, ktoré priamo neovplyvňujú pravdepodobnosť Edwardsovho syndrómu. Genetická analýza rodičov pred počatím, napriek zložitosti a vysokým nákladom, teda tiež nedáva jednoznačnú odpoveď na prognózu tejto patológie.

Diagnóza počas vývoja plodu

Počas vývoja plodu existuje niekoľko spôsobov, ktoré môžu priamo alebo nepriamo potvrdiť prítomnosť chromozomálnej patológie v embryu. Presnosť týchto metód je oveľa vyššia, keďže lekári sa nezaoberajú rodičmi, ale samotným plodom. Na štúdium je k dispozícii ako samotné embryo, tak aj jeho bunky s vlastnou DNA. Táto fáza sa nazýva aj prenatálna diagnostika a je najdôležitejšia. V tomto čase môžete potvrdiť diagnózu, upozorniť rodičov na prítomnosť patológie a v prípade potreby ukončiť tehotenstvo. Ak sa žena rozhodne porodiť a novorodenec je nažive, lekári sa budú môcť vopred pripraviť, aby mu poskytli potrebnú pomoc.

Hlavné metódy výskumu v rámci prenatálnej diagnostiky sú:

• Ultrazvuková procedúra ( ultrazvuk) . Táto metóda je neinvazívna, to znamená, že nezahŕňa poškodenie tkanív matky alebo plodu. Je úplne bezpečný a odporúča sa všetkým tehotným ženám v rámci prenatálnej diagnostiky ( bez ohľadu na ich vek alebo zvýšené riziko chromozomálnych porúch). Štandardný program navrhuje, aby sa ultrazvuk vykonal trikrát ( v 10. - 14., 20. - 24. a 32. - 34. týždni tehotenstva). Ak ošetrujúci lekár predpokladá možnosť vrodených vývojových chýb, môže sa vykonať aj neplánovaný ultrazvuk. Edwardsov syndróm môže byť indikovaný oneskorením veľkosti a hmotnosti plodu, veľkým množstvom plodovej vody, viditeľnými vývojovými anomáliami ( mikrocefália, deformácia kostí). Tieto poruchy s vysokou pravdepodobnosťou poukazujú na závažné genetické ochorenia, ale Edwardsov syndróm nemožno definitívne potvrdiť.
• Amniocentéza. Amniocentéza je cytologické ( bunkový) rozbor plodovej vody. Lekár jemne zavedie špeciálnu ihlu pod kontrolou ultrazvukového prístroja. Punkcia sa robí na mieste, kde nie sú žiadne slučky pupočnej šnúry. Pomocou injekčnej striekačky sa odoberie množstvo plodovej vody potrebné na štúdiu. Zákrok je možné vykonať vo všetkých trimestroch tehotenstva, avšak optimálny čas na diagnostiku chromozomálnych porúch je obdobie po 15. týždni tehotenstva. Miera komplikácií ( až po samovoľný potrat) je do 1 %, takže postup by sa nemal vykonávať bez akýchkoľvek indikácií. Po odbere plodovej vody sa získaný materiál spracuje. Obsahujú tekuté bunky z povrchu pokožky bábätka, ktoré obsahujú vzorky jeho DNA. Práve oni sú testovaní na prítomnosť genetických chorôb.
• Kordocentéza. Kordocentéza je najinformatívnejšia metóda prenatálnej diagnostiky. Po anestézii a pod kontrolou ultrazvukového prístroja lekár prepichne cievu prechádzajúcu cez pupočnú šnúru špeciálnou ihlou. Takto sa získa vzorka krvi ( do 5 ml) vyvíjajúceho sa dieťaťa. Technika analýzy je podobná ako u dospelých. Tento materiál možno s vysokou presnosťou skúmať na rôzne genetické anomálie. To zahŕňa karyotypizáciu plodu. V prítomnosti ďalšieho 18. chromozómu môžeme hovoriť o potvrdenom Edwardsovom syndróme. Táto analýza sa odporúča po 18. týždni tehotenstva ( optimálne 22 - 25 týždňov). Frekvencia možných komplikácií po kordocentéze je 1,5 – 2 %.
• Chorionická biopsia. Chorion je jednou zo zárodočných membrán obsahujúcich bunky s genetickou informáciou plodu. Táto štúdia zahŕňa punkciu maternice v anestézii cez prednú brušnú stenu. Pomocou špeciálnych bioptických klieští sa odoberie vzorka tkaniva na analýzu. Potom sa uskutoční štandardná genetická štúdia získaného materiálu. Karyotypizácia sa vykonáva na diagnostiku Edwardsovho syndrómu. Za optimálny čas na biopsiu chorionu sa považuje 9-12 týždňov tehotenstva. Frekvencia komplikácií je 2 - 3%. Hlavnou výhodou, ktorá ho odlišuje od iných metód, je rýchlosť získania výsledku ( do 2-4 dní).

Diagnóza po narodení

Diagnostika Edwardsovho syndrómu po narodení je najjednoduchšia, najrýchlejšia a najpresnejšia. Žiaľ, v tom momente sa už narodilo dieťa s ťažkou genetickou patológiou, na ktorú v našej dobe neexistuje účinná liečba. Ak ochorenie nebolo zistené v štádiu prenatálnej diagnostiky ( alebo neboli vykonané príslušné štúdie), podozrenie na Edwardsov syndróm sa objaví hneď po narodení. Dieťa býva donosené alebo aj po pôrode, no jeho hmotnosť je stále pod priemerom. Okrem toho niektoré z vyššie spomenutých vrodených chýb priťahujú pozornosť. Ak si ich všimnete, vykoná sa genetická analýza na potvrdenie diagnózy. Dieťa odoberie krv na analýzu. V tomto štádiu však potvrdenie prítomnosti Edwardsovho syndrómu nie je hlavným problémom.

Hlavnou úlohou pri narodení dieťaťa s touto patológiou je odhalenie anomálií vo vývoji vnútorných orgánov, ktoré zvyčajne vedú k smrti v prvých mesiacoch života. Práve na ich hľadanie smeruje väčšina diagnostických postupov hneď po narodení.

Na zistenie defektov vo vývoji vnútorných orgánov sa používajú tieto výskumné metódy:

• ultrazvukové vyšetrenie brušnej dutiny;
• amniocentéza, kordocentéza a pod.) predstavujú určité riziko komplikácií a nerobia sa bez špeciálnych indikácií. Hlavnými indikáciami sú prítomnosť prípadov chromozomálnych ochorení v rodine a vek matky nad 35 rokov. Program diagnostiky a manažmentu pacientky vo všetkých štádiách tehotenstva môže ošetrujúci lekár v prípade potreby zmeniť.

  Prognóza pre deti s Edwardsovým syndrómom

  Vzhľadom na viaceré vývojové poruchy, ktoré sú vlastné Edwardsovmu syndrómu, je prognóza pre novorodencov s touto diagnózou takmer vždy nepriaznivá. štatistické údaje ( z rôznych nezávislých štúdií) hovoria, že viac ako polovica detí ( 50 – 55% ) nedožívajú viac ako 3 mesiace. Menej ako desať percent bábätiek stihne osláviť prvé narodeniny. Tie deti, ktoré sa dožijú vyššieho veku, majú vážne zdravotné problémy a potrebujú neustálu starostlivosť. Na predĺženie života sú často nevyhnutné zložité chirurgické operácie srdca, obličiek alebo iných vnútorných orgánov. Korekcia vrodených chýb a neustála kvalifikovaná starostlivosť sú v skutočnosti jedinou liečbou. U detí s klasickou formou Edwardsovho syndrómu ( úplná trizómia 18) neexistujú prakticky žiadne šance na normálne detstvo alebo nejaký dlhý život.

  Pri čiastočnej trizómii alebo mozaikovej forme syndrómu je prognóza o niečo lepšia. V tomto prípade sa priemerná dĺžka života zvyšuje na niekoľko rokov. Vysvetľuje sa to tým, že vývojové anomálie u ľahších foriem nevedú tak rýchlo k smrti dieťaťa. Napriek tomu hlavný problém, a to vážna mentálna retardácia, je vlastný všetkým pacientom bez výnimky. Po dosiahnutí dospievania nie je šanca na pokračovanie potomstva ( puberta zvyčajne nenastáva), ani možnosť práce ( dokonca aj mechanické, čo si nevyžaduje špeciálne zručnosti). Existujú špeciálne centrá pre starostlivosť o deti s vrodenými chorobami, kde sa o pacientov s Edwardsovým syndrómom starajú a ak je to možné, podporujú ich intelektuálny rozvoj. S dostatočným úsilím zo strany lekárov a rodičov sa dieťa, ktoré žije viac ako rok, môže naučiť usmievať sa, reagovať na pohyb, samostatne udržiavať polohu tela alebo jesť ( pri absencii malformácií tráviaceho systému). Stále sú teda pozorované známky vývoja.

  Vysoká detská úmrtnosť v dôsledku tohto ochorenia sa vysvetľuje veľkým počtom malformácií vnútorných orgánov. Sú neviditeľné priamo pri narodení, ale sú prítomné takmer u všetkých pacientov. V prvých mesiacoch života deti zvyčajne zomierajú na zástavu srdca alebo dýchania.

  Najčastejšie sa malformácie pozorujú v nasledujúcich orgánoch a systémoch:

  • muskuloskeletálny systém ( kosti a kĺby vrátane lebky);
  • kardiovaskulárny systém;
  • centrálny nervový systém;
  • zažívacie ústrojenstvo;
  • močový systém;
  • iné porušenia.

  Muskuloskeletálny systém

  Hlavnými malformáciami vo vývoji pohybového aparátu sú abnormálne postavenie prstov a zakrivenie chodidiel. V bedrovom kĺbe sú nohy spojené tak, že sa kolená takmer dotýkajú a chodidlá vyzerajú mierne do strán. Nie je nezvyčajné, že deti s Edwardsovým syndrómom majú nezvyčajne krátku hrudnú kosť. To deformuje hrudník ako celok a vytvára problémy s dýchaním, ktoré sa s rastom zhoršujú, aj keď samotné pľúca nie sú ovplyvnené.

  Malformácie lebky sú väčšinou kozmetické. Avšak neresti ako rázštep podnebia, rázštep pery a vysoké podnebie spôsobujú vážne ťažkosti pri kŕmení dieťaťa. Často pred operáciou na nápravu týchto defektov je dieťa prevedené na parenterálnu výživu ( vo forme kvapkadiel s živnými roztokmi). Ďalšou možnosťou je použitie gastrostómie, špeciálnej trubice, ktorou sa potrava dostáva priamo do žalúdka. Jeho vytvorenie si vyžaduje samostatný chirurgický zákrok.

  Vo všeobecnosti, malformácie pohybového aparátu nepredstavujú priame ohrozenie života dieťaťa. Nepriamo však ovplyvňujú jeho rast a vývoj. Frekvencia takýchto zmien u pacientov s Edwardsovým syndrómom je asi 98%.

  Kardiovaskulárny systém

  Malformácie kardiovaskulárneho systému sú hlavnou príčinou úmrtí v ranom detstve. Faktom je, že takéto porušenia sa vyskytujú v takmer 90% prípadov. Najčastejšie vážne narúšajú proces transportu krvi cez telo, čo vedie k ťažkému srdcovému zlyhaniu. Väčšinu srdcových patológií je možné korigovať chirurgicky, no nie každé dieťa môže podstúpiť takúto zložitú operáciu.

  Najbežnejšie anomálie kardiovaskulárneho systému sú:

  • neuzavretie interatriálnej priehradky;
  • neuzavretie medzikomorovej priehradky;
  • fúzia chlopňových cípov ( alebo naopak ich nedostatočný rozvoj);
  • koarktácia ( zúženie) aorta.
  Všetky tieto srdcové chyby vedú k vážnym poruchám krvného obehu. Arteriálna krv netečie do tkanív v správnom objeme, a preto bunky tela začínajú odumierať.

  centrálny nervový systém

  Najcharakteristickejším defektom zo strany centrálneho nervového systému je nedostatočný rozvoj corpus callosum a cerebellum. To je príčinou širokej škály porúch, vrátane mentálnej retardácie, ktorá sa pozoruje u 100% detí. Okrem toho poruchy na úrovni mozgu a miechy spôsobujú abnormálny svalový tonus a predispozíciu ku kŕčom alebo spastickým svalovým kontrakciám.

  Zažívacie ústrojenstvo

  Frekvencia malformácií tráviaceho systému pri Edwardsovom syndróme je až 55%. Najčastejšie tieto vývojové anomálie predstavujú vážnu hrozbu pre život dieťaťa, pretože mu neumožňujú správne vstrebávať živiny. Jedenie, ktoré obchádza prirodzené tráviace orgány, veľmi oslabuje telo a zhoršuje stav dieťaťa.

  Najbežnejšie malformácie tráviaceho systému sú:

  • Meckelov divertikul slepé črevo v tenkom čreve);
  • atrézia pažeráka prerastanie jeho lúmenu, vďaka čomu jedlo neprechádza do žalúdka);
  • biliárna atrézia ( hromadenie žlče v močovom mechúre).
  Všetky tieto patológie vyžadujú chirurgickú korekciu. Vo väčšine prípadov operácia pomáha len mierne predĺžiť život dieťaťa.

  genitourinárny systém

  Najzávažnejšie malformácie genitourinárneho systému sú spojené s porušením obličiek. V niektorých prípadoch sa pozoruje atrézia močovodov. Oblička na jednej strane môže byť duplikovaná alebo fúzovaná so susednými tkanivami. Ak dôjde k porušeniu filtrácie, v tele sa začnú časom hromadiť toxické odpadové látky. Okrem toho môže dôjsť k zvýšeniu krvného tlaku a poruchám v práci srdca. Závažné anomálie vo vývoji obličiek predstavujú priamu hrozbu pre život.

  Iné porušenia

  Ďalšími možnými vývojovými poruchami sú hernie ( pupočná, inguinálna). Môžu sa zistiť aj herniácie chrbtice, čo povedie k neurologickým problémom. Zo strany očí sa niekedy pozoruje mikroftalmia ( malé očné buľvy).

  Kombinácia týchto malformácií predurčuje vysokú detskú úmrtnosť. Vo väčšine prípadov, ak je Edwardsov syndróm diagnostikovaný na začiatku tehotenstva, lekári zo zdravotných dôvodov odporučia potrat. Konečné rozhodnutie však robí sama pacientka. Napriek závažnosti ochorenia a zlej prognóze mnohí ľudia radšej dúfajú v to najlepšie. Ale, bohužiaľ, v blízkej budúcnosti sa zrejme neočakávajú veľké zmeny v metódach diagnostiky a liečby Edwardsovho syndrómu.

Článok vychádza z práce prof. Bue.

Zastavenie vývoja embrya ďalej vedie k vypudeniu plodového vajíčka, čo sa prejaví formou samovoľného potratu. V mnohých prípadoch však dôjde k zástave vývoja vo veľmi skorom štádiu a samotný fakt počatia zostáva žene neznámy. Vo veľkom percente prípadov sú takéto potraty spojené s chromozomálnymi abnormalitami u plodu.

Spontánne potraty

Spontánne potraty, definované ako „samovoľné ukončenie tehotenstva medzi termínom počatia a životaschopnosťou plodu“, sú v mnohých prípadoch veľmi ťažko diagnostikovateľné: veľké množstvo potratov sa vyskytuje vo veľmi skorých termínoch: nedochádza k oneskoreniu menštruácie, alebo je toto oneskorenie také malé, že žena o tehotenstve nevie.

Klinické údaje

K vypudeniu vajíčka môže dôjsť náhle alebo mu môžu predchádzať klinické príznaky. Najčastejšie riziko potratu prejavuje sa krvavým výtokom a bolesťami v podbrušku, prechádzajúcimi do kontrakcií. Nasleduje vypudenie plodového vajíčka a vymiznutie príznakov tehotenstva.

Klinické vyšetrenie môže odhaliť nesúlad medzi odhadovaným gestačným vekom a veľkosťou maternice. Hladiny hormónov v krvi a moči môžu byť drasticky znížené, čo naznačuje nedostatok životaschopného plodu. Ultrazvukové vyšetrenie umožňuje objasniť diagnózu, pričom odhalí buď absenciu embrya („prázdne fetálne vajíčko“), alebo vývojové oneskorenie a nedostatok srdcového tepu

Klinické prejavy spontánneho potratu sa značne líšia. V niektorých prípadoch prebehne potrat bez povšimnutia, v iných je sprevádzaný krvácaním a môže vyžadovať kyretáž dutiny maternice. Chronológia symptómov môže nepriamo naznačovať príčinu spontánneho potratu: špinenie od začiatku tehotenstva, zastavenie rastu maternice, vymiznutie príznakov tehotenstva, „tiché“ obdobie 4-5 týždňov a potom vypudenie fetálneho vajíčka najčastejšie naznačujú chromozomálne abnormality embrya a súlad termínu vývoja embrya s termínom potratu hovorí v prospech materských príčin potratu.

Anatomické údaje

Analýza materiálu spontánnych potratov, ktorého zber sa začal začiatkom dvadsiateho storočia v Carnegieho inštitúte, odhalila obrovské percento vývojových anomálií medzi skorými potratmi.

V roku 1943 Hertig a Sheldon publikovali posmrtnú štúdiu 1 000 skorých potratov. Materské príčiny potratu vylúčili v 617 prípadoch. Súčasné údaje naznačujú, že macerované embryá v zjavne normálnych membránach môžu byť tiež spojené s chromozomálnymi abnormalitami, čo celkovo predstavuje asi 3/4 všetkých prípadov v tejto štúdii.

Morfologická štúdia 1000 potratov (podľa Hertiga a Sheldona, 1943)
Hrubé patologické poruchy fetálneho vajíčka: oplodnené vajíčko bez embrya alebo s nediferencovaným embryom	489
Lokálne anomálie embryí	32
anomálie placenty	96	617
Oplodnené vajíčko bez veľkých anomálií
s macerovanými klíčkami	146
		763
s nemacerovanými embryami	74
Anomálie maternice	64
Iné porušenia	99

Ďalšie štúdie Mikama a Millera a Pollanda umožnili objasniť vzťah medzi termínom potratu a frekvenciou vývojových porúch embrya. Ukázalo sa, že čím kratšia je doba potratu, tým vyššia je frekvencia anomálií. V materiáloch potratov, ktoré sa vyskytli pred 5. týždňom po počatí, sa v 90 % prípadov vyskytujú makroskopické morfologické abnormality vajíčka plodu, s dobou potratu 5 až 7 týždňov po počatí - v 60 % s periódou viac ako 7 týždňov po počatí - menej ako 15-20%.

Dôležitosť zastavenia vývoja embrya pri skorých spontánnych potratoch ukázal predovšetkým zásadný výskum Arthura Hertiga, ktorý v roku 1959 publikoval výsledky štúdie ľudských plodov až 17 dní po počatí. Bolo to ovocie jeho 25-ročnej práce.

U 210 žien mladších ako 40 rokov podstupujúcich hysterektómiu (odstránenie maternice) bol dátum operácie porovnaný s dátumom ovulácie (možného počatia). Po operácii bola maternica podrobená najdôkladnejšiemu histologickému vyšetreniu, aby sa zistilo prípadné krátkodobé tehotenstvo. Z 210 žien bolo v štúdii ponechaných iba 107 kvôli objaveniu príznakov ovulácie a absencii hrubých porušení trubíc a vaječníkov, čo bráni nástupu tehotenstva. Našlo sa 34 gestačných vakov, z ktorých 21 gestačných vačkov bolo navonok normálnych a 13 (38 %) malo zjavné známky anomálií, ktoré by podľa Hertigovej nevyhnutne viedli k potratu buď v štádiu implantácie, alebo krátko po implantácii. Keďže v tom čase nebolo možné vykonať genetickú štúdiu fetálnych vajíčok, príčiny vývojových porúch embryí zostali neznáme.

Pri vyšetrovaní žien s potvrdenou plodnosťou (všetky pacientky mali niekoľko detí) sa zistilo, že jedno z troch fetálnych vajíčok má anomálie a pred objavením sa príznakov tehotenstva môže potratiť.

Epidemiologické a demografické údaje

Nejasné klinické príznaky skorých spontánnych potratov vedú k tomu, že pomerne veľké percento spontánnych potratov v krátkodobom horizonte si ženy nevšimnú.

V prípade klinicky potvrdených tehotenstiev asi 15 % všetkých tehotenstiev končí potratom. Väčšina spontánnych potratov (asi 80 %) sa vyskytuje v prvom trimestri tehotenstva. Ak však vezmeme do úvahy skutočnosť, že k potratom často dochádza 4-6 týždňov po ukončení tehotenstva, môžeme povedať, že viac ako 90% všetkých spontánnych potratov je spojených s prvým trimestrom.

Špeciálne demografické štúdie umožnili objasniť frekvenciu intrauterinnej úmrtnosti. Francúzsky a birmovný v rokoch 1953-1956. zaregistrovala všetky tehotenstvá u žien Kanai a ukázala, že z 1 000 tehotenstiev diagnostikovaných po 5 týždňoch, 237 neviedlo k životaschopnému dieťaťu.

Analýza výsledkov niekoľkých štúdií umožnila Leridonovi zostaviť tabuľku vnútromaternicovej úmrtnosti, ktorá zahŕňa zlyhania oplodnenia (pohlavný styk v optimálnom čase - do jedného dňa po ovulácii).

Kompletná tabuľka v rámci úmrtnosti maternice (na 1000 vajíčok s rizikom oplodnenia) (podľa Leridona, 1973)
týždňov po počatí	Zastavenie vývoja s následným vyhostením	Percento pokračujúcich tehotenstiev
	16*	100
0	15	84
1	27	69
2	5,0	42
6	2,9	37
10	1,7	34,1
14	0,5	32,4
18	0,3	31,9
22	0,1	31,6
26	0,1	31,5
30	0,1	31,4
34	0,1	31,3
38	0,2	31,2
* - zlyhanie koncepcie

Všetky tieto údaje naznačujú obrovskú frekvenciu spontánnych potratov a dôležitú úlohu vývojových porúch fetálneho vajíčka v tejto patológii.

Tieto údaje odrážajú celkovú frekvenciu vývojových porúch bez toho, aby sa medzi nimi rozlišovali špecifické exogénne a endogénne faktory (imunologické, infekčné, fyzikálne, chemické atď.).

Je dôležité poznamenať, že bez ohľadu na príčinu škodlivého účinku sa pri skúmaní materiálu potratov vyskytuje veľmi vysoká frekvencia genetických porúch (chromozomálne aberácie (v súčasnosti najlepšie študované) a génové mutácie) a vývojových anomálií, ako je neurálna trubica chyby, nájdené.

Chromozomálne abnormality zodpovedné za zastavenie vývoja tehotenstva

Cytogenetické štúdie materiálu potratov umožnili objasniť povahu a frekvenciu určitých chromozomálnych abnormalít.

Bežná frekvencia

Pri hodnotení výsledkov veľkých sérií analýz treba mať na pamäti nasledovné. Výsledky štúdií tohto druhu môžu byť významne ovplyvnené nasledujúcimi faktormi: spôsob odberu materiálu, relatívna frekvencia skorších a neskorších samovoľných potratov, podiel materiálu na umelé prerušenie tehotenstva v štúdii, ktorý často nie je možné presne posúdiť, úspešnosť kultivácie abortových bunkových kultúr a chromozomálna analýza materiálu, jemné metódy spracovania macerovaného materiálu.

Celkový odhad frekvencie chromozomálnych aberácií pri potrate je asi 60% av prvom trimestri tehotenstva - od 80 do 90%. Ako bude uvedené nižšie, analýza založená na štádiách vývoja embrya umožňuje vyvodiť oveľa presnejšie závery.

Relatívna frekvencia

Takmer všetky veľké štúdie chromozomálnych aberácií v materiáli potratov poskytli nápadne podobné výsledky, pokiaľ ide o povahu porušení. Kvantitatívne anomálie tvoria 95 % všetkých aberácií a sú rozdelené nasledovne:

Kvantitatívne chromozomálne abnormality

Rôzne typy kvantitatívnych chromozomálnych aberácií môžu byť výsledkom:

• zlyhanie meiotického delenia: hovoríme o prípadoch „nedisjunkcie“ (neoddelenia) párových chromozómov, čo vedie k vzniku buď trizómie alebo monozómie. Neoddelenie môže nastať počas prvého aj druhého meiotického delenia a môže zahŕňať vajíčka aj spermie.
• poruchy, ktoré sa vyskytnú počas oplodnenia:: prípady oplodnenia vajíčka dvoma spermiami (dyspermia), výsledkom čoho je triploidné embryo.
• zlyhania, ktoré sa vyskytujú počas prvých mitotických delení: úplná tetraploidia nastane, keď prvé delenie viedlo k zdvojnásobeniu chromozómov, ale nedošlo k oddeleniu cytoplazmy. Mozaiky vznikajú v prípade takýchto porúch v štádiu následných delení.

monozómia

Monozómia X (45,X) je jednou z najčastejších anomálií v materiáli spontánnych potratov. Pri narodení zodpovedá syndrómu Shereshevsky-Turner a pri narodení je menej častý ako iné kvantitatívne anomálie pohlavných chromozómov. Tento výrazný rozdiel medzi relatívne vysokým výskytom extra X chromozómov u novorodencov a relatívne zriedkavou detekciou monozómie X u novorodencov poukazuje na vysokú mortalitu monozómie X u plodu. Okrem toho priťahuje pozornosť veľmi vysoká frekvencia mozaík u pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner. V materiáli potratov sú naopak mozaiky s monozómiou X extrémne zriedkavé. Výskumné údaje ukázali, že len menej ako 1 % všetkých X monozómií dosiahne termín. Monozómia autozómov v materiáli potratov sú pomerne zriedkavé. To značne kontrastuje s vysokou frekvenciou zodpovedajúcich trizómií.

trizómia

V materiáli potratov predstavuje trizómia viac ako polovicu všetkých kvantitatívnych chromozomálnych aberácií. Je pozoruhodné, že v prípadoch monozómie je chýbajúci chromozóm zvyčajne chromozóm X a v prípade nadbytku chromozómov je extra chromozóm najčastejšie autozóm.

Presnú identifikáciu extra chromozómu umožnila metóda G-bandingu. Štúdie ukázali, že všetky autozómy sa môžu podieľať na non-disjunkcii (pozri tabuľku). Je pozoruhodné, že tri chromozómy, ktoré sa najčastejšie nachádzajú v neonatálnych trizómiách (15., 18. a 21.), sa najčastejšie nachádzajú v letálnych trizómiách embryí. Variácie v relatívnych frekvenciách rôznych trizómií v embryách do značnej miery odrážajú načasovanie, v ktorom nastáva smrť embryí, pretože čím smrteľnejšia je kombinácia chromozómov, tým skôr sa vývoj zastaví, tým menej často sa takáto odchýlka zistí v materiály potratov (čím kratšia je perióda zastavenia vývoja, tým ťažšie je takéto embryo odhaliť).

Extra chromozóm v letálnej trizómii u plodu (údaje zo 7 štúdií: Bue (Francúzsko), Carr (Kanada), Creasy (Spojené kráľovstvo), Dill (Kanada), Kaji (Švajčiarsko), Takahara (Japonsko), Terkelsen (Dánsko))
Dodatočný autozóm		Počet pozorovaní
A	1
	2	15
	3	5
B	4	7
	5
C	6	1
	7	19
	8	17
	9	15
	10	11
	11	1
	12	3
D	13	15
	14	36
	15	35
E	16	128
	17	1
	18	24
F	19	1
	20	5
G	21	38
	22	47

triploidia

Mimoriadne zriedkavé u mŕtvo narodených detí, triploidia je piata najčastejšia chromozomálna abnormalita pri potrate. V závislosti od pomeru pohlavných chromozómov môžu existovať 3 varianty triploidie: 69XYY (najvzácnejší), 69, XXX a 69, XXY (najčastejší). Analýza pohlavného chromatínu ukazuje, že v konfigurácii 69, XXX sa najčastejšie deteguje iba jedna chromatínová hrudka a v konfigurácii 69, XXY sa pohlavný chromatín najčastejšie nezistí.

Na obrázku nižšie sú znázornené rôzne mechanizmy vedúce k rozvoju triploidie (diandria, digynia, dyspermia). Pomocou špeciálnych metód (chromozomálne markery, antigény tkanivovej kompatibility) bolo možné stanoviť relatívnu úlohu každého z týchto mechanizmov vo vývoji triploidie v embryu. Ukázalo sa, že z 50 prípadov pozorovaní bola triploidia výsledkom digýnie v 11 prípadoch (22 %), deandrie alebo dyspermie v 20 prípadoch (40 %), dyspermie v 18 prípadoch (36 %).

tetraploidia

Tetraploidia sa vyskytuje asi v 5 % prípadov kvantitatívnych chromozomálnych aberácií. Najbežnejšia tetraploidia 92, XXXX. Takéto bunky vždy obsahujú 2 zhluky pohlavného chromatínu. Bunky s tetraploidiou 92,XXYY nikdy nevykazujú pohlavný chromatín, ale majú 2 fluorescenčné Y chromozómy.

dvojité aberácie

Vysoká frekvencia chromozomálnych abnormalít v materiáli potratov vysvetľuje vysokú frekvenciu kombinovaných anomálií u toho istého plodu. Naproti tomu u novorodencov sú kombinované anomálie extrémne zriedkavé. Zvyčajne v takýchto prípadoch existujú kombinácie anomálií pohlavného chromozómu a anomálií autozómu.

Vzhľadom na vyššiu frekvenciu autozomálnych trizómií v materiáli spontánnych potratov, s kombinovanými chromozomálnymi abnormalitami pri abortoch, sú najčastejšie dvojité autozomálne trizómie. Je ťažké povedať, či sú takéto trizómie spôsobené dvojitou non-disjunkciou v tej istej gaméte alebo stretnutím dvoch abnormálnych gamét.

Frekvencia kombinácií rôznych trizómií v tej istej zygote je náhodná, čo naznačuje, že výskyt dvojitých trizómií je od seba nezávislý.

Kombinácia dvoch mechanizmov vedúcich k výskytu dvojitých anomálií môže vysvetliť výskyt iných karyotypových anomálií, ktoré sa vyskytujú pri potratoch. "Nedisjunkcia" pri tvorbe jednej z gamét v kombinácii s mechanizmami tvorby polyploidie vysvetľuje výskyt zygotov so 68 alebo 70 chromozómami. Zlyhanie prvého mitotického delenia v takejto trizómickej zygote môže viesť ku vzniku karyotypov, ako sú 94, XXXX, 16+, 16+.

Štrukturálne chromozomálne abnormality

Podľa klasických štúdií je frekvencia štrukturálnych chromozomálnych aberácií v materiáli spontánnych potratov 4-5%. Pred rozšíreným používaním metódy G-bandingu sa však uskutočnilo veľa štúdií. Moderné výskumy poukazujú na vyššiu frekvenciu štrukturálnych chromozomálnych abnormalít u abortov. Objavujú sa rôzne štrukturálne anomálie. Približne v polovici prípadov sú tieto anomálie zdedené od rodičov, približne v polovici prípadov sa vyskytujú de novo.

Vplyv chromozomálnych abnormalít na vývoj zygoty

Chromozomálne abnormality zygoty sa zvyčajne objavujú už v prvých týždňoch vývoja. Zisťovanie konkrétnych prejavov každej anomálie je spojené s množstvom ťažkostí.

V mnohých prípadoch je pri analýze materiálu potratov mimoriadne ťažké určiť gestačný vek. Zvyčajne sa 14. deň cyklu považuje za termín počatia, ale ženy s potratom majú často oneskorenie cyklu. Okrem toho je veľmi ťažké určiť dátum „úmrtia“ fetálneho vajíčka, pretože od okamihu smrti po potrat môže prejsť veľa času. V prípade triploidie môže byť toto obdobie 10-15 týždňov. Užívanie hormonálnych liekov môže túto dobu ešte predĺžiť.

Vzhľadom na tieto výhrady môžeme povedať, že čím kratší je gestačný vek v čase smrti plodového vajíčka, tým vyššia je frekvencia chromozómových aberácií. Podľa štúdií Creasyho a Loritsena pri potratoch pred 15. týždňom tehotenstva je frekvencia chromozómových aberácií asi 50 %, s obdobím 18-21 týždňov - asi 15 %, s obdobím viac ako 21 týždňov - asi 5 -8 %, čo približne zodpovedá frekvencii chromozómových aberácií v štúdiách perinatálnej úmrtnosti.

Fenotypové prejavy niektorých letálnych chromozomálnych aberácií

Monozómia X zvyčajne sa zastaví vývoj do 6 týždňov po počatí. V dvoch tretinách prípadov fetálny močový mechúr s veľkosťou 5–8 cm neobsahuje embryo, ale je tam šnúrovitý útvar s prvkami embryonálneho tkaniva, zvyšky žĺtkového vaku a placenta obsahuje subamniotickú krv zrazeniny. V tretine prípadov má placenta rovnaké zmeny, ale nájde sa morfologicky nezmenené embryo, ktoré odumrelo vo veku 40-45 dní po počatí.

S tetraploidiou vývoj sa zastaví 2-3 týždne po počatí, morfologicky je táto anomália charakterizovaná „prázdnym plodovým vakom“.

S trizómiou pozorujú sa rôzne typy vývojových anomálií v závislosti od toho, ktorý chromozóm je nadbytočný. V drvivej väčšine prípadov sa však vývoj zastaví vo veľmi skorom štádiu a nenájdu sa žiadne prvky embrya. Ide o klasický prípad „prázdneho gestačného vaku“ (anembryónia).

Trizómia 16, veľmi častá anomália, je charakterizovaná prítomnosťou malého plodového vajíčka s priemerom asi 2,5 cm, v dutine chorionu je malý plodový mechúrik s priemerom asi 5 mm a embryonálny zárodok 1–2. vo veľkosti mm. Najčastejšie sa vývoj zastaví v štádiu embryonálneho disku.

Pri niektorých trizómiách, napríklad pri trizómiách 13 a 14, je možný vývoj embrya až do obdobia približne 6 týždňov. Embryá sa vyznačujú cyklocefalickým tvarom hlavy s defektmi v uzávere maxilárnych hrbolčekov. Placenty sú hypoplastické.

Embryá s trizómiou 21 (Downov syndróm u novorodencov) nemajú vždy vývojové anomálie, a ak áno, sú menšie, čo nemôže spôsobiť ich smrť. Placenty sú v takýchto prípadoch chudobné na bunky a zdá sa, že sa vývoj zastavil v ranom štádiu. Smrť embrya sa v takýchto prípadoch javí ako dôsledok placentárnej nedostatočnosti.

drifty. Porovnávacia analýza cytogenetických a morfologických údajov nám umožňuje rozlíšiť dva typy krtkov: klasický hydatidiformný mol a embryonálny triploidný mol.

Potraty v triploidii majú jasný morfologický obraz. To sa prejavuje kombináciou úplnej alebo (častejšie) čiastočnej vezikulárnej degenerácie placenty a amniotickej vezikuly s embryom, ktorého veľkosť (embrya) je veľmi malá v porovnaní s relatívne veľkým amniotickým vezikulom. Histologické vyšetrenie nepreukáže hypertrofiu, ale hypotrofiu vezikulárne zmeneného trofoblastu, ktorý tvorí mikrocysty v dôsledku početných intususcepcií.

proti, klasický bublinkový šmyk neovplyvňuje ani amniotický vak, ani plod. Vo vezikulách je zistená nadmerná tvorba syncytiotrofoblastu s výraznou vaskularizáciou. Cytogeneticky má väčšina klasických hydatidiformných krtkov karyotyp 46,XX. Vykonané štúdie nám umožnili zistiť chromozomálne poruchy zapojené do tvorby hydatidiformných mol. Ukázalo sa, že 2 X chromozómy v klasickom hydatidiformnom mole sú identické a odvodené z otcovej strany. Najpravdepodobnejším mechanizmom vývoja hydatidiformnej moly je pravá androgénéza, ku ktorej dochádza v dôsledku oplodnenia vajíčka diploidnou spermiou v dôsledku zlyhania druhého meiotického delenia a následného úplného vylúčenia chromozomálneho materiálu vajíčka. Z hľadiska patogenézy sú takéto chromozomálne poruchy blízke poruchám v triploidii.

Posúdenie frekvencie chromozomálnych porúch v čase počatia

Môžete sa pokúsiť vypočítať počet zygotov s chromozomálnymi abnormalitami pri počatí na základe frekvencie chromozomálnych abnormalít zistených v materiáli potratov. V prvom rade je však potrebné poznamenať, že nápadná podobnosť výsledkov štúdií materiálu z potratov, ktoré sa uskutočnili v rôznych častiach sveta, naznačuje, že chromozomálne poruchy v okamihu počatia sú veľmi charakteristickým fenoménom ľudskej reprodukcie. Okrem toho možno konštatovať, že najmenej časté anomálie (napríklad trizómie A, B a F) sú spojené so zástavou vývoja vo veľmi skorých štádiách.

Analýza relatívnej frekvencie rôznych anomálií, ktoré sa vyskytujú, keď sa chromozómy počas meiózy neoddelia, nám umožňuje vyvodiť tieto dôležité závery:

1. Jedinou monozómiou zistenou v materiáli potratov je monozómia X (15 % všetkých aberácií). Naopak, autozomálne monozómie sa v materiáli potratov prakticky nenachádzajú, hoci teoreticky by ich malo byť toľko ako autozomálnych trizómií.

2. V skupine autozomálnych trizómií sa frekvencia trizómií rôznych chromozómov výrazne líši. Štúdie vykonané metódou G-banding ukázali, že na trizómii sa môžu podieľať všetky chromozómy, ale niektoré trizómie sú oveľa bežnejšie, napríklad trizómia 16 sa vyskytuje u 15 % všetkých trizómií.

Z týchto pozorovaní môžeme konštatovať, že s najväčšou pravdepodobnosťou je frekvencia nondisjunkcie rôznych chromozómov približne rovnaká a rozdielna frekvencia anomálií v materiáli potratov je spôsobená tým, že jednotlivé chromozómové aberácie vedú k zastaveniu vývoja. vo veľmi skorých štádiách, a preto je ťažké ich odhaliť.

Tieto úvahy nám umožňujú približne vypočítať skutočnú frekvenciu chromozomálnych abnormalít v čase počatia. Ukázali to Bueove výpočty každé druhé počatie dáva zygotu s chromozomálnymi aberáciami.

Tieto čísla odrážajú priemernú frekvenciu chromozomálnych aberácií pri počatí v populácii. Tieto čísla sa však môžu medzi pármi výrazne líšiť. Niektoré páry majú väčšiu pravdepodobnosť výskytu chromozomálnych aberácií pri počatí, než je priemerné riziko v populácii. U takýchto párov dochádza k krátkodobému potratu oveľa častejšie ako u iných párov.

Tieto výpočty sú potvrdené ďalšími štúdiami vykonanými pomocou iných metód:

1. Hertigove klasické štúdie
2. Stanovenie hladiny choriového hormónu (CH) v krvi žien po 10 rokoch od počatia. Často je tento test pozitívny, hoci menštruácia prichádza včas alebo s miernym oneskorením a žena subjektívne nezaznamená nástup tehotenstva ("biochemické tehotenstvo")
3. Chromozómová analýza materiálu získaného pri umelých potratoch ukázala, že pri potratoch v období 6–9 týždňov (4–7 týždňov po počatí) je frekvencia chromozómových aberácií približne 8 % a pri umelých potratoch v období 5 týždňov (3 týždne po počatí) sa táto frekvencia zvyšuje na 25 %.
4. Ukázalo sa, že nondisjunkcia chromozómov počas spermatogenézy je veľmi častým javom. Takže Pearson a spol. zistili, že pravdepodobnosť nondisjunkcie v procese spermatogenézy pre 1. chromozóm je 3,5%, pre 9. chromozóm - 5%, pre Y chromozóm - 2%. Ak majú iné chromozómy pravdepodobnosť nondisjunkcie približne rovnakého rádu, potom iba 40 % všetkých spermií má normálnu sadu chromozómov.

Experimentálne modely a komparatívna patológia

Frekvencia zastavenia vývoja

Hoci rozdiely v type placentácie a počte plodov sťažujú porovnanie rizika potratu u domácich zvierat a ľudí, možno vidieť určité analógie. U domácich zvierat sa percento smrteľných počatí pohybuje medzi 20 a 60 %.

Štúdia smrteľných mutácií u primátov priniesla čísla porovnateľné s údajmi u ľudí. Z 23 blastocyst izolovaných z makakov pred počatím malo 10 veľké morfologické abnormality.

Frekvencia chromozomálnych abnormalít

Iba experimentálne štúdie umožňujú vykonať chromozomálnu analýzu zygot v rôznych štádiách vývoja a odhadnúť frekvenciu chromozomálnych aberácií. Fordove klasické štúdie odhalili chromozomálne aberácie u 2 % myších plodov vo veku 8 až 11 dní po počatí. Ďalšie štúdie ukázali, že ide o príliš pokročilé štádium embryonálneho vývoja a že frekvencia chromozómových aberácií je oveľa vyššia (pozri nižšie).

Vplyv chromozomálnych aberácií na vývoj

Veľkým prínosom k objasneniu rozsahu problému boli štúdie Alfreda Groppa z Lübecku a Charlesa Forda z Oxfordu, uskutočnené na takzvaných „tabakových myšiach“ ( Mus poschiavinus). Kríženie takýchto myší s normálnymi myšami dáva široké spektrum triploidií a monozómií, čo umožňuje vyhodnotiť vplyv oboch typov aberácií na vývoj.

Údaje profesora Groppa (1973) sú uvedené v tabuľke.

Distribúcia euploidných a aneuploidných embryí u hybridných myší
Vývojové štádium	deň	karyotyp			Celkom
		monozómia	Euploidia	trizómia
Pred implantáciou	4	55	74	45	174
Po implantácii	7	3	81	44	128
	9—15	3	239	94	336
	19		56	2	58
živé myši			58		58

Tieto štúdie nám umožnili potvrdiť hypotézu, že monozómie a trizómie sa rovnako pravdepodobne vyskytujú počas počatia: autozomálne monozómie sa vyskytujú s rovnakou frekvenciou ako trizómie, ale zygoty s autozomálnymi monozómiami umierajú ešte pred implantáciou a nenachádzajú sa v materiáli potratov.

Pri trizómiách nastáva smrť embryí v neskorších štádiách, ale ani jedno embryo v autozomálnych trizómiách u myší neprežije do pôrodu.

Výskum skupiny Gropp ukázal, že v závislosti od typu trizómie embryá umierajú v rôznych časoch: s trizómiami 8, 11, 15, 17 - do 12 dní po počatí, s trizómiami 19 - bližšie k dátumu narodenia.

Patogenéza zástavy vývoja pri chromozomálnych abnormalitách

Štúdium materiálu potratov ukazuje, že v mnohých prípadoch chromozomálnych aberácií je embryogenéza prudko narušená, takže elementy embrya nie sú vôbec detekované („prázdne fetálne vajíčka“, anembryónia) (vývoj sa zastaví pred 2-3 týždňami po počatí). V iných prípadoch je možné zistiť prvky embrya, často neformované (zastavenie vývoja až 3-4 týždne po počatí). V prítomnosti chromozomálnych aberácií je embryogenéza často alebo úplne nemožná, alebo je vážne narušená už od najskorších štádií vývoja. Prejavy takýchto porúch sú oveľa výraznejšie v prípade autozomálnych monozómií, kedy sa vývoj zygoty zastaví už v prvých dňoch po počatí, ale v prípade trizómií chromozómov, ktoré majú kľúčový význam pre embryogenézu, sa zastaví aj vývoj. v prvých dňoch po počatí. Takže napríklad trizómia 17 sa nachádza iba v zygotách, ktoré sa zastavili vo vývoji v najskorších štádiách. Okrem toho mnohé chromozomálne abnormality sú vo všeobecnosti spojené so zníženou schopnosťou deliť bunky, ako ukazuje štúdium kultúr takýchto buniek. in vitro.

V iných prípadoch môže vývoj pokračovať až 5-6-7 týždňov po počatí, v zriedkavých prípadoch dlhšie. Ako ukázali Philipove štúdie, v takýchto prípadoch nie je smrť plodu spôsobená porušením embryonálneho vývoja (zistiteľné defekty samy osebe nemôžu byť príčinou smrti embrya), ale narušením tvorby a fungovania. placenty (štádium vývoja plodu je pred fázou tvorby placenty.

Štúdie kultúr placentárnych buniek s rôznymi chromozomálnymi abnormalitami ukázali, že vo väčšine prípadov dochádza k deleniu placentárnych buniek oveľa pomalšie ako pri normálnom karyotype. To do značnej miery vysvetľuje, prečo majú novorodenci s chromozomálnymi abnormalitami zvyčajne nízku telesnú hmotnosť a zníženú hmotnosť placenty.

Dá sa predpokladať, že mnohé vývojové poruchy pri chromozomálnych aberáciách sú spojené práve so zníženou schopnosťou delenia buniek. V tomto prípade dochádza k prudkej dissynchronizácii procesov vývoja embrya, vývoja placenty a indukcie bunkovej diferenciácie a migrácie.

Nedostatočná a oneskorená tvorba placenty môže viesť k podvýžive a hypoxii plodu, ako aj k zníženiu hormonálnej produkcie placenty, čo môže byť ďalším dôvodom pre rozvoj potratov.

Štúdie bunkových línií v trizómiách 13, 18 a 21 u novorodencov ukázali, že bunky sa delia pomalšie ako pri normálnom karyotype, čo sa prejavuje znížením hustoty buniek vo väčšine orgánov.

Je záhadou, prečo pri jedinej autozomálnej trizómii zlučiteľnej so životom (trizómia 21, Downov syndróm) v niektorých prípadoch dochádza k oneskoreniu vývoja embrya v skorých štádiách a spontánnemu potratu, zatiaľ čo v iných prípadoch k nenarušeniu vývoja embrya. tehotenstvo a narodenie životaschopného dieťaťa. Porovnanie bunkových kultúr materiálu z potratov a donošených novorodencov s trizómiou 21 ukázalo, že rozdiely v schopnosti buniek deliť sa v prvom a druhom prípade sú výrazne odlišné, čo môže vysvetľovať rozdielny osud takýchto zygot.

Príčiny kvantitatívnych chromozomálnych aberácií

Štúdium príčin chromozomálnych aberácií je mimoriadne náročné, predovšetkým kvôli vysokej frekvencii, dalo by sa povedať, univerzálnosti tohto javu. Je veľmi ťažké správne zhromaždiť kontrolnú skupinu tehotných žien, s veľkými ťažkosťami sa hodia na štúdium porúch spermatogenézy a oogenézy. Napriek tomu boli identifikované niektoré etiologické faktory, ktoré zvyšujú riziko chromozomálnych aberácií.

Faktory priamo súvisiace s rodičmi

Vplyv veku matky na pravdepodobnosť narodenia dieťaťa s trizómiou 21 naznačuje možný vplyv veku matky na pravdepodobnosť letálnych chromozomálnych aberácií u plodu. Nižšie uvedená tabuľka ukazuje vzťah medzi vekom matky a karyotypom materiálu z potratu.

Priemerný vek matky s chromozomálnymi aberáciami potratov
karyotyp	Počet pozorovaní	Priemerný vek
Normálne	509	27,5
Monozómia X	134	27,6
triploidia	167	27,4
tetraploidia	53	26,8
Autozomálne trizómie	448	31,3
Trizómia D	92	32,5
Trizómia E	157	29,6
Trizómia G	78	33,2

Ako je možné vidieť z tabuľky, nezistil sa žiadny vzťah medzi vekom matky a spontánnymi potratmi spojenými s monozómiou X, triploidiou alebo tetraploidiou. Zvýšenie priemerného veku matky bolo zaznamenané pre autozomálne trizómie vo všeobecnosti, ale pre rôzne skupiny chromozómov boli získané rôzne čísla. Celkový počet pozorovaní v skupinách však nestačí na to, aby sme s istotou posúdili akékoľvek vzorce.

Vek matky je viac spojený so zvýšeným rizikom potratov s trizómiami akrocentrických chromozómov skupín D (13, 14, 15) a G (21, 22), čo sa zhoduje aj so štatistikou chromozómových aberácií u mŕtvo narodených detí.

Pre niektoré prípady trizómií (16, 21) bol určený pôvod extra chromozómu. Ukázalo sa, že vek matky je spojený so zvýšeným rizikom trizómie iba v prípade materského pôvodu extra chromozómu. Nezistil sa žiadny vzťah medzi vekom otca a zvýšeným rizikom trizómie.

Vo svetle štúdií na zvieratách sa objavili návrhy na možnú súvislosť medzi starnutím gamét a oneskoreným oplodnením a rizikom chromozomálnych aberácií. Starnutie gamét sa chápe ako starnutie spermií v ženskom pohlavnom ústrojenstve, starnutie vajíčka buď v dôsledku prezretia vo folikule alebo v dôsledku oneskoreného uvoľnenia vajíčka z folikulu, resp. dôsledok prezretia vajíčkovodov (neskoré oplodnenie v rúrke). S najväčšou pravdepodobnosťou podobné zákony fungujú aj u ľudí, ale zatiaľ o tom neboli prijaté spoľahlivé dôkazy.

enviromentálne faktory

Ukázalo sa, že pravdepodobnosť chromozomálnych aberácií pri počatí je zvýšená u žien vystavených ionizujúcemu žiareniu. Predpokladá sa, že existuje súvislosť medzi rizikom chromozomálnych aberácií a pôsobením iných faktorov, najmä chemických.

Záver

1. Nie každé tehotenstvo sa dá krátkodobo zachrániť. Vo veľkom percente prípadov sú potraty spôsobené chromozomálnymi abnormalitami plodu a je nemožné porodiť živé dieťa. Hormonálna liečba môže oddialiť moment potratu, ale nemôže pomôcť prežiť plodu.

2. Zvýšená nestabilita genómu manželov je jedným z príčin neplodnosti a potratu. Cytogenetické vyšetrenie s analýzou chromozomálnych aberácií pomáha identifikovať takéto manželské páry. V niektorých prípadoch zvýšenej genómovej nestability môže špecifická antimutagénna liečba pomôcť zvýšiť šancu na počatie zdravého dieťaťa. V ostatných prípadoch sa odporúča inseminácia darcom alebo použitie darcovského vajíčka.

3. V prípade spontánneho potratu v dôsledku chromozomálnych faktorov si telo ženy môže „pamätať“ nepriaznivú imunologickú odpoveď na vajíčko plodu (imunologický imprinting). V takýchto prípadoch je možné vyvinúť rejekčnú reakciu na embryá počaté po darcovskej inseminácii alebo pri použití darcovského vajíčka. V takýchto prípadoch sa odporúča špeciálne imunologické vyšetrenie.