Narodí sa približne 1 zo 150 detí chromozomálna abnormalita. Tieto abnormality sú spôsobené chybami v počte alebo štruktúre chromozómov. Mnoho detí s chromozomálnymi problémami má mentálne a/alebo fyzické vrodené chyby. Niektoré chromozomálne problémy nakoniec vedú k potratu alebo mŕtvemu narodeniu.

Chromozómy sú vláknité štruktúry nachádzajúce sa v bunkách nášho tela a obsahujúce súbor génov. Ľudia majú 20 000 až 25 000 génov, ktoré určujú vlastnosti, ako je farba očí a vlasov, a sú zodpovedné za rast a vývoj každej časti tela. Každá osoba má normálne 46 chromozómov usporiadaných do 23 chromozómových párov, v ktorých jeden chromozóm je dedený od matky a druhý od otca.

Príčiny chromozomálnych abnormalít

Chromozomálne patológie sú zvyčajne výsledkom chyby, ktorá sa vyskytuje počas dozrievania spermie alebo vajíčka. Prečo k týmto chybám dochádza, zatiaľ nie je známe.

Vajcia a spermie normálne obsahujú 23 chromozómov. Keď splynú, vytvoria oplodnené vajíčko so 46 chromozómami. Ale niekedy sa počas (alebo pred) oplodnením niečo pokazí. Takže napríklad vajíčko alebo spermia sa môžu vyvíjať abnormálne, v dôsledku čoho môžu mať chromozómy navyše, alebo naopak, chromozómov nemusí byť dostatok.

V tomto prípade sa bunky s nesprávnym počtom chromozómov spoja s normálnym vajíčkom alebo spermiou, v dôsledku čoho má výsledné embryo chromozomálne abnormality.

Najbežnejší typ chromozomálna abnormalita nazývaná trizómia. To znamená, že namiesto dvoch kópií konkrétneho chromozómu má človek tri kópie. Napríklad majú tri kópie 21. chromozómu.

Vo väčšine prípadov embryo s nesprávnym počtom chromozómov neprežije. V takýchto prípadoch žena potratí, zvyčajne v počiatočných štádiách. To sa často stáva veľmi skoro v tehotenstve, ešte predtým, než si žena vôbec uvedomí, že je tehotná. Viac ako 50 % spontánnych potratov v prvom trimestri je spôsobených chromozomálnymi abnormalitami v embryu.

Ďalšie chyby sa môžu vyskytnúť pred oplodnením. Môžu viesť k zmene štruktúry jedného alebo viacerých chromozómov. Ľudia so štrukturálnymi chromozomálnymi abnormalitami majú zvyčajne normálny počet chromozómov. Malé kúsky chromozómu (alebo celého chromozómu) však môžu byť odstránené, skopírované, prevrátené, nesprávne umiestnené alebo vymenené za časť iného chromozómu. Tieto štrukturálne preskupenia nemusia mať na človeka žiadny vplyv, ak má všetky chromozómy, ale jednoducho sa preusporiadajú. V iných prípadoch môžu takéto preskupenia viesť k strate tehotenstva alebo vrodeným chybám.

Krátko po oplodnení sa môžu vyskytnúť chyby v delení buniek. To môže viesť k mozaikovitosti, stavu, v ktorom má človek bunky s rôznymi genetickými sadami. Napríklad ľuďom s formou mozaiky, Turnerovým syndrómom, chýba chromozóm X v niektorých, ale nie vo všetkých bunkách.

Diagnóza chromozomálnych abnormalít

Chromozomálne abnormality môžu byť diagnostikované pred narodením dieťaťa pomocou prenatálnych testov, ako je amniocentéza alebo biopsia choria, alebo po narodení krvným testom.

Bunky, ktoré sú výsledkom týchto testov, sa pestujú v laboratóriu a potom sa ich chromozómy skúmajú pod mikroskopom. Laboratórium vytvára obraz (karyotyp) všetkých ľudských chromozómov, usporiadaných v poradí od najväčšieho po najmenší. Karyotyp ukazuje počet, veľkosť a tvar chromozómov a pomáha lekárom identifikovať akékoľvek abnormality.

Prvý prenatálny skríning spočíva v odbere krvi matky na rozbor v prvom trimestri tehotenstva (medzi 10. a 13. týždňom tehotenstva), ako aj v špeciálnom ultrazvukovom vyšetrení zátylku bábätka (tzv. golier).

Druhý prenatálny skríning sa vykonáva v druhom trimestri tehotenstva a pozostáva z krvného testu matky medzi 16. a 18. týždňom. Tento skríning vám umožňuje identifikovať tehotenstvá, ktoré sú vystavené vyššiemu riziku prítomnosti genetických porúch.

Skríningové testy však nedokážu presne diagnostikovať Downov syndróm alebo iné. Lekári navrhujú, aby ženy, ktoré majú abnormálne výsledky skríningových testov, podstúpili ďalšie testy, ako je choriová biopsia a amniocentéza, aby definitívne diagnostikovali alebo vylúčili tieto poruchy.

Najčastejšie chromozomálne abnormality

Prvých 22 párov chromozómov sa nazýva autozómy alebo somatické (nepohlavné) chromozómy. Medzi najčastejšie poruchy týchto chromozómov patria:

1. Downov syndróm (trizómia 21 chromozómov) - jedna z najčastejších chromozomálnych abnormalít, diagnostikovaná asi u 1 z 800 detí. Ľudia s Downovým syndrómom majú rôzny stupeň duševného vývoja, charakteristické črty tváre a často aj vrodené anomálie vo vývoji srdca a iné problémy.

Moderné vyhliadky na vývoj detí s Downovým syndrómom sú oveľa jasnejšie ako predtým. Väčšina z nich má mierne až stredne ťažké mentálne postihnutie. Vďaka včasnej intervencii a špeciálnej výchove sa mnohé z týchto detí učia čítať a písať a zapájať sa do aktivít už od detstva.

Riziko Downovho syndrómu a iných trizómií sa zvyšuje s vekom matky. Riziko, že sa narodí dieťa s Downovým syndrómom, je približne:

• 1 z 1300, ak má matka 25 rokov;
• 1 z 1 000, ak má matka 30 rokov;
• 1 zo 400, ak má matka 35 rokov;
• 1 zo 100, ak má matka 40 rokov;
• 1 z 35, ak má matka 45 rokov.

2. Trizómia 13 a 18 chromozómov Tieto trizómie sú zvyčajne závažnejšie ako Downov syndróm, ale našťastie sú dosť zriedkavé. Približne 1 zo 16 000 detí sa narodí s trizómiou 13 (Patauov syndróm) a 1 z 5 000 detí sa narodí s trizómiou 18 (Edwardsov syndróm). Deti s trizómiami 13 a 18 majú tendenciu mať ťažkú ​​mentálnu retardáciu a mnohé vrodené chyby. Väčšina týchto detí zomiera pred dosiahnutím jedného roku života.

Posledným, 23., párom chromozómov sú pohlavné chromozómy, nazývané chromozómy X a chromozómy Y. Ženy majú spravidla dva chromozómy X, zatiaľ čo muži jeden chromozóm X a jeden chromozóm Y. Abnormality pohlavných chromozómov môžu spôsobiť neplodnosť, poruchy rastu a problémy s učením a správaním.

Medzi najčastejšie abnormality pohlavných chromozómov patria:

1. Turnerov syndróm - Táto porucha postihuje približne 1 z 2 500 ženských plodov. Dievča s Turnerovým syndrómom má jeden normálny chromozóm X a úplne alebo čiastočne mu chýba druhý chromozóm X. Takéto dievčatá sú spravidla neplodné a neprechádzajú zmenami normálnej puberty, pokiaľ neužívajú syntetické pohlavné hormóny.

Dievčatá postihnuté Turnerovým syndrómom sú veľmi nízke, aj keď liečba rastovým hormónom môže pomôcť zvýšiť výšku. Okrem toho majú celý rad zdravotných problémov, najmä so srdcom a obličkami. Väčšina dievčat s Turnerovým syndrómom má normálnu inteligenciu, aj keď majú určité problémy s učením, najmä v matematike a priestorovom uvažovaní.

2. Trizómia X chromozómu Približne 1 z 1 000 žien má extra X chromozóm. Tieto ženy sú veľmi vysoké. Vo všeobecnosti nemajú žiadne fyzické vrodené chyby, majú normálnu pubertu a sú plodné. Takéto ženy majú normálny intelekt, ale môžu sa vyskytnúť vážne problémy so štúdiom.

Keďže takéto dievčatá sú zdravé a majú normálny vzhľad, ich rodičia často nevedia, že ich dcéra má. Niektorí rodičia zistia, že ich dieťa má podobnú odchýlku, ak matka mala počas tehotenstva niektorú z invazívnych metód prenatálnej diagnostiky (amniocentézu alebo choriocentézu).

3. Klinefelterov syndróm - Táto porucha postihuje približne 1 z 500 až 1 000 chlapcov. Chlapci s Klinefelterovým syndrómom majú dva (alebo niekedy aj viac) chromozómov X spolu s jedným normálnym chromozómom Y. Títo chlapci majú zvyčajne normálnu inteligenciu, hoci mnohí majú problémy s učením. Keď takíto chlapci vyrastú, majú zníženú sekréciu testosterónu a sú neplodní.

4. Y chromozómová dizómia (XYY) - Približne 1 z 1 000 mužov sa narodí s jedným alebo viacerými chromozómami Y navyše. Títo muži majú normálnu pubertu a nie sú neplodní. Väčšina z nich má normálnu inteligenciu, aj keď sa môžu vyskytnúť určité problémy s učením, správaním a rečou a jazykom. Rovnako ako v prípade trizómie X u žien, mnohí muži a ich rodičia nevedia, že majú anomáliu, kým sa nestanoví prenatálna diagnóza.

Menej časté chromozomálne abnormality

Nové metódy analýzy chromozómov umožňujú identifikovať drobné chromozomálne patológie, ktoré nie je možné vidieť ani pod silným mikroskopom. V dôsledku toho sa čoraz viac rodičov dozvedá, že ich dieťa má genetickú anomáliu.

Niektoré z týchto nezvyčajných a zriedkavých anomálií zahŕňajú:

• Delécia - absencia malej časti chromozómu;
• Mikrodelécia - absencia veľmi malého počtu chromozómov, chýba snáď len jeden gén;
• Translokácia - časť jedného chromozómu sa spája s iným chromozómom;
• Inverzia - časť chromozómu je vynechaná a poradie génov je obrátené;
• Duplikácia (duplikácia) - časť chromozómu je zdvojená, čo vedie k vytvoreniu ďalšieho genetického materiálu;
• Prstencový chromozóm - keď sa na oboch koncoch chromozómu odstráni genetický materiál a nové konce sa spoja a vytvoria prstenec.

Niektoré chromozomálne patológie sú také zriedkavé, že veda pozná iba jeden alebo niekoľko prípadov. Niektoré anomálie (napríklad niektoré translokácie a inverzie) nemusia nijako ovplyvniť zdravie človeka, ak chýba negenetický materiál.

Niektoré neobvyklé poruchy môžu byť spôsobené malými chromozomálnymi deléciami. Príklady sú:

• syndróm plačúcej mačky (vymazanie na 5. chromozóme) - choré deti v dojčenskom veku sa vyznačujú krikom vo vysokých tónoch, ako keby mačka kričala. Majú značné problémy vo fyzickom a intelektuálnom vývoji. S takouto chorobou sa narodí asi 1 z 20 - 50 tisíc detí;
• Prader-Will syndróma (vypustenie na 15. chromozóme) - choré deti majú mentálne poruchy a poruchy učenia, nízky vzrast a problémy so správaním. U väčšiny týchto detí sa vyvinie extrémna obezita. S takouto chorobou sa narodí asi 1 z 10 - 25 tisíc detí;
• DiGeorgov syndróm (delécia na chromozóme 22 alebo delécia 22q11) - približne 1 zo 4 000 detí sa narodí s deléciou v niektorej časti chromozómu 22. Toto vymazanie spôsobuje rôzne problémy, ktoré môžu zahŕňať srdcové chyby, rázštep pery/podnebia (rázštep podnebia a rázštepu), poruchy imunitného systému, abnormálne črty tváre a problémy s učením;
• Wolff-Hirshhornov syndróm (vymazanie chromozómu 4) - táto porucha je charakterizovaná mentálnou retardáciou, srdcovými chybami, zlým svalovým tonusom, kŕčmi a inými problémami. Táto porucha postihuje približne 1 z 50 000 detí.

S výnimkou ľudí s DiGeorgeovým syndrómom sú ľudia s vyššie uvedenými syndrómami neplodní. Pokiaľ ide o ľudí s DiGeorgeovým syndrómom, táto patológia sa zdedí o 50% pri každom tehotenstve.

Nové techniky na analýzu chromozómov môžu niekedy určiť, kde chýba genetický materiál alebo kde je prítomný ďalší gén. Ak lekár presne vie, kde je vinník chromozomálna abnormalita môže posúdiť celý rozsah jeho vplyvu na dieťa a poskytnúť približnú prognózu vývoja tohto dieťaťa v budúcnosti. Často to pomáha rodičom rozhodnúť sa pokračovať v tehotenstve a vopred sa pripraviť na narodenie trochu iného dieťaťa.

Chromozómy sú jadrové štruktúry obsahujúce molekulu DNA a určené na uchovávanie a prenos genetických informácií. V ľudských somatických bunkách je každá takáto štruktúra reprezentovaná dvoma kópiami. Trizómia je typ genetickej patológie, pri ktorej sú v bunkách prítomné tri homológne chromozómy namiesto dvoch. Takéto porušenie sa vyskytuje počas oplodnenia a vedie k smrti plodu alebo k rozvoju závažných dedičných syndrómov. Keďže dnes neexistujú žiadne účinné metódy na liečbu takýchto chorôb, mimoriadne dôležitá úloha sa pripisuje prenatálnej diagnostike.

Z 23 párov chromozómov je 22 identických u oboch pohlaví, nazývajú sa autozómy. 23. pár je reprezentovaný pohlavnými chromozómami a líši sa u mužov (XY) a žien (XX). Najčastejšou autozomálnou poruchou je trizómia 21, 13 a 18. Zostávajúce patológie nie sú životaschopné a vedú k spontánnemu potratu v počiatočných štádiách tehotenstva.

Dôvody

• Vo väčšine prípadov sa trizómie vyskytujú náhodne v dôsledku porušenia divergencie chromozómov v procese delenia buniek počas tvorby zárodočných buniek rodičov (85% prípadov je spojených s vajíčkom a 15% so spermiami). . V jednom zo štádií meiózy (anafázy) oba chromozómy namiesto oddelenia smerujú k rovnakému pólu. V dôsledku toho sa vytvorí zárodočná bunka obsahujúca diploidnú sadu chromozómov. Takáto anomália vedie k vývoju úplných foriem aneuploidie, to znamená, že každá bunka tela bude mať abnormálny karyotyp.
• Druhou príčinou trizómie je mutácia, ktorá sa vyskytla po oplodnení, v skorých štádiách embryogenézy. V tomto prípade bude mať abnormálnu sadu chromozómov iba časť buniek. Tento stav sa nazýva mozaika a prebieha priaznivejšie ako syndróm kompletnej trizómie. Je ťažké diagnostikovať túto patológiu, najmä v rámci prenatálnej diagnostiky.

Vývoj trizómií má náhodný charakter a je slabo spojený s environmentálnymi faktormi, stavom ľudského zdravia.

Čo sú trizómie?

1. Syndróm trizómie 21. chromozómu. Trizómia 21 sa nazýva Downov syndróm. Prejavuje sa kombináciou rôznych patológií, z ktorých hlavnou je porušenie intelektuálneho vývoja, malformácií kardiovaskulárneho a tráviaceho systému, ako aj špecifický vzhľad.
   Možnosti modernej medicíny a pedagogiky umožňujú takýmto ľuďom začleniť sa do spoločnosti a viesť aktívny životný štýl. Zároveň je ich priemerná dĺžka života asi 60 rokov.
2. Trizómia 18. chromozómu. Syndróm trizómie na 18. chromozóme sa nazýva Edwardsov syndróm. Ide o závažnú patológiu, ktorá vo väčšine prípadov vedie k predčasnému pôrodu alebo spontánnemu potratu. Aj keď sa dieťa narodí v termíne, priemerná dĺžka života zriedka prekročí jeden rok.
3. Klinicky sa prejavuje malformáciami centrálneho nervového systému, kostry a vnútorných orgánov. U týchto detí je diagnostikovaná ťažká mentálna retardácia, mikrocefália, rázštep pery, rázštep podnebia a mnohé ďalšie poruchy.
4. Patauov syndróm. Patauov syndróm je spôsobený trizómiou 13. chromozómu. Klinicky sa prejavuje mikrocefáliou, narušeným vývojom centrálneho nervového systému, ťažkou mentálnou retardáciou, srdcovými chybami, cievnou transpozíciou a mnohopočetnými malformáciami vnútorných orgánov. Priemerná dĺžka života závisí od formy syndrómu. V priemere nepresiahne jeden rok, hoci 2-3 % takýchto detí sa dožívajú desiatich rokov.
5. Trizómia pohlavných chromozómov. Syndrómy trizómie pohlavných chromozómov majú miernejšiu manifestáciu, bez ohrozenia života a invalidizujúcich malformácií. U takýchto pacientov je spravidla narušená reprodukčná funkcia a možno diagnostikovať intelektuálnu nedostatočnosť rôzneho stupňa. V tomto smere môžu mať problémy so správaním a socializáciou.

Diagnostika

Doteraz neexistujú žiadne metódy na vyliečenie chromozomálnych ochorení. Pomoc takýmto pacientom spočíva v symptomatickej liečbe a vytvorení podmienok pre ich maximálny možný rozvoj. V tejto súvislosti vyvstáva otázka o metódach včasnej (prenatálnej) diagnostiky genetických patológií, aby rodičia mohli zvážiť svoje možnosti rehabilitácie takéhoto dieťaťa a rozhodnúť sa o jeho osude.

Vo všeobecnosti možno metódy prenatálnej diagnostiky rozdeliť na invazívne a neinvazívne. Medzi neinvazívne metódy patria:

• stanovenie biochemických markerov;
• výskum DNA.

Invazívne diagnostické metódy (amniocentéza, biopsia choriových klkov) vám umožňujú odobrať genetický materiál plodu na štúdium a nakoniec určiť diagnózu. Takéto výskumné metódy nesú určité riziká, preto sa predpisujú iba podľa indikácií.

Pred časom bolo štúdium karyotypu fetálnych buniek jedinou metódou na zistenie chromozomálnych abnormalít. Teraz existujú šetrnejšie, ale nemenej spoľahlivé diagnostické metódy založené na štúdiu voľne cirkulujúcej fetálnej DNA v krvi matky. Ide o neinvazívny prenatálny test DNA – NIPT. Vyznačuje sa vysokou citlivosťou a špecifickosťou, umožňuje určiť prítomnosť patológie v 99,9% prípadov. Je založená na použití high-tech molekulárno-genetických metód na izoláciu fetálnej DNA z krvi matky a jej vyšetrenie na prítomnosť rôznych mutácií. Test je absolútne bezpečný – pacientovi stačí darovať krv zo žily.

Výhody NIPT v lekárskom genetickom centre "Genomed":

• všestrannosť. Test je vhodný pre široké spektrum pacientov, vrátane náhradných matiek, viacpočetných tehotenstiev a tehotenstiev s darcom vajíčka;
• dostupnosť. Používajú sa ruské testovacie systémy. To vám umožní znížiť jeho náklady bez straty kvality štúdie. Relatívne nízka cena v porovnaní s analógmi umožňuje študovať širokému okruhu klientov;
• spoľahlivosť – výsledky našich testov sú potvrdené klinickými skúškami a dokážu odhaliť genetické abnormality v 99,9 % prípadov;
• rýchlosť analýzy - termíny sú 7-10 dní. To skracuje čakaciu dobu, šetrí emocionálne zdroje rodičov a dáva im viac času na rozhodnutie o tehotenstve.

Význam včasnej diagnostiky v súčasnosti nevyliečiteľných chromozomálnych abnormalít možno len ťažko preceňovať. Rodičia by mali mať úplné informácie o perspektívach vývoja takýchto detí, možnostiach ich rehabilitácie, integrácie do spoločnosti a na základe týchto údajov sa rozhodnúť o pôrode alebo ukončení tehotenstva. NIPT test umožňuje získať potrebné údaje v čo najkratšom čase s vysokou diagnostickou presnosťou bez rizík pre zdravie matky a nenarodeného dieťaťa.

Okrem diagnostiky bežných trizómových syndrómov naša klinika ponúka diagnostiku ďalších genetických patológií:

• autozomálne recesívne - fenylketonúria, cystická fibróza, heterochromatóza atď.;
• mikrodelecie - Smith-Magenisov syndróm, Wolf-Hirshhornov syndróm, delécia 22q, 1p36;
• aneuploidia pre pohlavné chromozómy - Turner, Klinefelter, Jacobsov syndróm, triploidný X syndróm.

Výber potrebného panelu sa vykonáva po konzultácii s genetikom.

Jedným z najnaliehavejších problémov modernej lekárskej genetiky je určenie etiológie a patogenézy dedičných chorôb. Cytogenetické a molekulárne štúdie sú vysoko informatívne a cenné pri riešení tohto problému, pretože chromozomálne abnormality sa vyskytujú s frekvenciou 4 až 34% pri rôznych dedičných syndrómoch.

Chromozomálne tAU syndrómy sú veľkou skupinou patologických stavov vyplývajúcich z anomálie v počte a/alebo štruktúre ľudských chromozómov. Klinické prejavy pri chromozomálnych poruchách sa pozorujú od narodenia a nemajú progresívny priebeh, preto je správnejšie nazývať tieto stavy skôr syndrómami ako chorobami.

Frekvencia chromozomálnych syndrómov je 5-7 na 1000 novorodencov. Pomerne často sa vyskytujú anomálie chromozómov v pohlavných aj somatických bunkách človeka.

Príspevok sa zaoberá dedičnými syndrómami spôsobenými numerickými mutáciami chromozómov tAU trizómie (trizómia 21 tAU Downov syndróm, trizómia 18 tAU Edwardsov syndróm, trizómia 13 tAU Patauov syndróm, trizómia 8 tAU Varkaniho syndróm, trizómia XXX 947, XXX 947, trizómia 18 tAU Edwardsov syndróm).

Cieľom práce je: študovať cytogenetické a klinické prejavy trizómií, možné riziká a diagnostické metódy.

spôsobiť prejav trizómie človeka

KAPITOLA 1 NUMERICKÉ CHROMOZOMÁLNE MUTÁCIE

Aneuploidia (iná grécka ἀν- tAF negatívna predpona + εὖ tAF úplne + πλόος pokus o tAF + pohľad εἶδος tAF) tAF je dedičná zmena, pri ktorej počet chromozómov v bunkách nie je násobkom hlavného súboru. Môže sa prejaviť napríklad v prítomnosti ďalšieho chromozómu (n + 1, 2n + 1 atď.) alebo v nedostatku akéhokoľvek chromozómu (n tAF 1, 2n tAF 1 atď.). Aneuploidia sa môže vyskytnúť, ak sa v anafáze I meiózy homológne chromozómy jedného alebo viacerých párov nerozptýlia.

V tomto prípade sú obaja členovia páru poslaní na rovnaký pól bunky a potom meióza vedie k vytvoreniu gamét obsahujúcich jeden alebo viac chromozómov viac alebo menej ako normálne. Tento jav je známy ako nondisjunkcia.

Keď sa gaméta s chýbajúcim alebo extra chromozómom spojí s normálnou haploidnou gamétou, vytvorí sa zygota s nepárnym počtom chromozómov: namiesto akýchkoľvek dvoch homológov v takejto zygote môžu byť tri alebo iba jeden.

Zygota, v ktorej je počet autozómov menší ako normálny diploid, sa zvyčajne nevyvinie, ale niekedy sa môžu vyvinúť zygoty s extra chromozómami. Z takýchto zygot sa však vo väčšine prípadov vyvinú jedinci s výraznými anomáliami.

Formy aneuploidie:

Monozómia tAF je prítomnosť iba jedného z páru homológnych chromozómov. Príkladom monozómie u ľudí je Turnerov syndróm, ktorý sa prejavuje v prítomnosti iba jedného pohlavného (X) chromozómu. Genotyp takejto osoby je X0, pohlavie tAF je ženské. Takýmto ženám chýbajú obvyklé sekundárne sexuálne charakteristiky, vyznačujú sa nízkym vzrastom a blízkymi bradavkami. Výskyt medzi obyvateľstvom západnej Európy je 0,03 %.

V prípade rozsiahlej delécie v ktoromkoľvek chromozóme sa niekedy hovorí o čiastočnej monozómii, napríklad o syndróme mačacieho plaču.

trizómia Trizómia tAF je objavenie sa ďalšieho chromozómu v karyotype. Najznámejším príkladom trizómie je Downova choroba, ktorá sa často nazýva trizómia 21. Výsledkom trizómie 13 je Patauov syndróm a trizómia 18 má za následok tAF Edwardsov syndróm. Všetky tieto trizómie tAF sú autozomálne. Iné autozomálne trizómy nie sú životaschopné, umierajú in utero a zjavne sa strácajú vo forme spontánnych potratov. Jedinci s extra pohlavnými chromozómami sú životaschopní. Okrem toho môžu byť klinické prejavy ďalších chromozómov X alebo Y celkom malé.

Iné prípady autozómovej nondisjunkcie:

Trizómia 16 potrat

Trizómia 9 Trizómia 8 (Varkaniho syndróm).

Prípady nondisjunkcie pohlavných chromozómov:

XXX (ženy bez fenotypových znakov, 75 % má mentálnu retardáciu rôzneho stupňa, alalia. Často nedostatočný vývoj ovariálnych folikulov, predčasná neplodnosť a skorá menopauza (potrebný dozor endokrinológa). Nosičky XXX sú plodné, aj keď riziko spontánnych potratov a chromozomálne abnormality u potomstva v porovnaní s priemerom mierne zvýšené, frekvencia prejavov je 1:700)

XXY, Klinefelterov syndróm (muži s niektorými sekundárnymi ženskými pohlavnými znakmi; neplodní; semenníky sú slabo vyvinuté; ochlpenie na tvári málo; mliečne žľazy niekedy vyvinuté; zvyčajne nízka mentálna retardácia)

XYY: vysokí muži s rôznou úrovňou duševného vývoja.

tetrazómia a pentazómia

Tetrasómia (4 homológne chromozómy namiesto páru v diploidnom súbore) a pentazómia (5 namiesto 2) sú extrémne zriedkavé. Príklady tetrazómie a pentazómie u ľudí sú karyotypy XXXX, XXYY, XXXY, XYYY, XXXXX, XXXXY, XXXYY, XYYYY a XXYYY. S nárastom počtu "extra" chromozómov sa spravidla zvyšuje závažnosť a závažnosť klinických symptómov.

Povaha a závažnosť klinických príznakov pri rôznych typoch chromozomálnych preskupení sú určené stupňom narušenia genetickej rovnováhy a v dôsledku toho homeostázy v ľudskom tele. Možno zaznamenať len niektoré všeobecné vzorce klinických prejavov chromozomálnych syndrómov.

Nedostatok chromozomálneho materiálu vedie k výraznejším klinickým prejavom ako jeho nadbytok. Čiastočné monozómie (delécie) v určitých oblastiach chromozómov sú sprevádzané závažnejšími klinickými prejavmi ako čiastočné trizómie (duplikácie), čo je spôsobené stratou množstva génov nevyhnutných pre rast a diferenciáciu buniek. V tomto prípade sa štrukturálne a kvantitatívne prestavby chromozómov, v ktorých sú lokalizované gény exprimované v ranej embryogenéze, často ukážu ako letálne a nachádzajú sa u potratov a mŕtvo narodených detí. Úplná monozómia pre autozómy, ako aj trizómia pre chromozómy 1, 5, 6, 11 a 19 vedú k smrti embrya v ranom štádiu vývoja. Najčastejšie trizómie sú na chromozómoch 8, 13, 18 a 21.

Väčšina chromozomálnych syndrómov spôsobených abnormalitami augozómov sa vyznačuje prenatálnou podvýživou (nízka hmotnosť dieťaťa počas donoseného tehotenstva), malformáciami dvoch alebo viacerých orgánov a systémov, ako aj oneskorením rýchlosti skorého psychomotorického vývoja, oligofréniou a zníženie fyzického vývoja dieťaťa. U detí s chromozomálnou patológiou sa často zisťuje zvýšený počet takzvaných dysembryogenéznych stigiem alebo drobných vývojových anomálií. V prípade piatich a viacerých takýchto stigiem hovoria o zvýšení prahu stigmatizácie u človeka. K stigmám dysembryogenézy patrí prítomnosť sandálovej medzery medzi prvým a druhým prstom na nohe, diastema (zväčšenie vzdialenosti medzi prednými rezákmi), rozštiepenie špičky nosa a iné.

Pre anomálie pohlavných chromozómov, na rozdiel od autozomálnych syndrómov, nie je charakteristická prítomnosť výrazného intelektového deficitu, niektorí pacienti majú normálny až nadpriemerný mentálny vývoj. Väčšina pacientov s abnormalitami pohlavných chromozómov má neplodnosť a potrat. Treba poznamenať, že neplodnosť a spontánny potrat v prípade abnormalít pohlavných chromozómov a augozómov majú rôzne príčiny. Pri anomáliách autozómov je ukončenie tehotenstva často spôsobené prítomnosťou chromozomálnych prestavieb, ktoré sú nezlučiteľné s normálnym embryonálnym vývojom, alebo elimináciou zygot, embryí a plodov, ktoré sú nevyvážené z hľadiska chromozómového materiálu. Pri anomáliách pohlavných chromozómov je vo väčšine prípadov nástup tehotenstva a jeho nosenie nemožné v dôsledku anomálií spermií alebo aplázie alebo ťažkej hypoplázie vonkajších aj vnútorných pohlavných orgánov. Vo všeobecnosti majú abnormality pohlavných chromozómov za následok menej závažné klinické symptómy ako autozomálne abnormality.

Závažnosť klinických prejavov závisí od pomeru normálnych a abnormálnych bunkových klonov.

Kompletné formy chromozomálnych anomálií sú charakterizované závažnejšími klinickými prejavmi ako mozaikové.

Preto, berúc do úvahy všetky klinické, genetické a genealogické údaje pacientov s chromozomálnymi syndrómami, indikácie na štúdium karyotypu u detí a dospelých sú nasledovné:

tAv nízka hmotnosť novorodenca počas donoseného tehotenstva;

tAv vrodené malformácie dvoch alebo viacerých orgánov a systémov;

TAV vrodené malformácie dvoch alebo viacerých orgánov a systémov v kombinácii s oligofréniou;

TAV nediferencovaná oligofrénia;

tAV neplodnosť a zvyčajný potrat;

sAv prítomnosti vyváženého chromozomálneho preskupenia u rodičov alebo súrodencov probandov.

KAPITOLA 2KLINICKÉ A GENETICKÉ CHARAKTERISTIKY TRISOMIE

Najbežnejším typom kvantitatívnych chromozómových anomálií je trizómia a tetrazómia v jednom z párov. U živonarodených detí sú najčastejšie trizómie 8, 9, 13, 18, 21 a 22 autozómov. Keď sa trizómia vyskytne v iných augozómoch (najmä veľkých metacentrických a submetacentrických), embryo nie je životaschopné a odumiera v skorých štádiách vnútromaternicového vývoja. Monozómia vo všetkých augozómoch majú tiež letálny účinok.

Existujú dva ontogenetické varianty trizómií: translokačné a pravidelné. Prvý variant zriedka pôsobí ako etiologický faktor a predstavuje nie viac ako 5% všetkých prípadov autozomálnych trizómií. Translokačné varianty syndrómov chromozomálnej trizómie sa môžu objaviť u potomkov nositeľov vyvážených chromozomálnych prestavieb (najčastejšie Robertsonove alebo recipročné translokácie a inverzie) a môžu sa vyskytovať aj de novo.

Zvyšných 95 % prípadov autozomálnych trizómií predstavujú bežné trizómie. Existujú dve hlavné formy pravidelných trizómií: úplné a mozaikové. Vo veľkej väčšine prípadov (až v 98 %) sa nachádzajú kompletné formy, ktorých výskyt môže byť spôsobený tak gametickými mutáciami (nondisjunkcia alebo anafázové zaostávanie chromozómu počas meiotického delenia jednej gaméty), ako aj prítomnosťou tzv. vyvážené chromozomálne preskupenia vo všetkých bunkách rodičov.

V zriedkavých prípadoch dochádza k dedeniu kvantitatívnych chromozomálnych preskupení od rodičov, ktorí majú úplnú formu trizómie (napríklad na chromozóme X alebo 21).

Mozaikové formy trizómie tvoria asi 2 % všetkých prípadov a vyznačujú sa odlišným pomerom normálnych a trizomických bunkových klonov, čo určuje variabilitu klinických prejavov.

Uvádzame hlavné klinické a cytogenetické charakteristiky troch najbežnejších variantov kompletných trizómií pre autozómy u ľudí.

Zvyčajne k trizómii dochádza v dôsledku porušenia divergencie homológnych chromozómov v anafáze meiózy I. Výsledkom je, že obidva homológne chromozómy sa dostanú do jednej dcérskej bunky a žiadny z bivalentných chromozómov sa nedostane do druhej dcérskej bunky (takejto bunky sa nazýva nulizomálny). Príležitostne však môže byť trizómia výsledkom defektu segregácie sesterských chromatíd v meióze II. V tomto prípade dva úplne identické chromozómy spadajú do jednej gaméty, ktorá, ak je oplodnená normálnymi spermiami, poskytne trizomickú zygotu. Tento typ chromozomálnej mutácie vedúcej k trizómii sa nazýva chromozómová nondisjunkcia. Rozdiely vo výsledkoch narušenej segregácie chromozómov v meióze I a II sú znázornené na obr. 1. Autozomálne trizómie vznikajú v dôsledku nondisjunkcie chromozómov, čo sa pozoruje hlavne pri oogenéze, ale k nondisjunkcii autozómov môže dôjsť aj pri spermatogenéze. Chromozómová nondisjunkcia sa môže vyskytnúť aj v počiatočných štádiách štiepenia oplodneného vajíčka. V tomto prípade je v tele prítomný klon mutantných buniek, ktorý dokáže zachytiť väčšiu alebo menšiu časť orgánov a tkanív a niekedy poskytuje klinické prejavy podobné tým, ktoré sa pozorujú pri bežnej trizómii.

Dôvody nondisjunkcie chromozómov zostávajú nejasné. Známy fakt o súvislosti nondisjunkcie chromozómov (najmä chromozómu 21) s vekom matky stále nemá jednoznačnú interpretáciu. Niektorí vedci sa domnievajú, že to môže byť spôsobené výrazným časovým odstupom medzi konjugáciou chromozómov a tvorbou chiazmat, ktoré sa vyskytujú v ženskom plode, t.j. pomerne skoro a so segregáciou chromozómov pri diakinéze pozorovanej u žien vo fertilnom veku. Dôsledkom starnutia oocytov môže byť narušená tvorba vretienka a iné poruchy v mechanizmoch dokončenia meiózy I. Uvažuje sa aj o verzii o absencii tvorby chiazmy pri meióze I u plodov ženského pohlavia, ktoré sú nevyhnutné pre následnú normálnu segregáciu chromozómov.

Nondisjunkcia v meióze I Nondisjunkcia v meióze II

Ryža. 1. Meiotická nondisjunkcia

KAPITOLA 3

3.1 Cytogenetické charakteristiky Downovho syndrómu

Trizómia 21 alebo Downov syndróm je najčastejšou z trizómií a vo všeobecnosti jednou z najčastejších dedičných chorôb. Cytogenetickú povahu Downovho syndrómu stanovil J. Lejeune v roku 1959. Syndróm sa vyskytuje v priemere s frekvenciou 1 na 700 živonarodených detí, ale frekvencia syndrómu závisí od veku matiek a zvyšuje sa s jeho nárastom. U žien starších ako 45 rokov dosahuje frekvencia pôrodov pacientov s Downovým syndrómom 4%.

Cytogenetické príčiny Downovho syndrómu sú pravidelná trizómia tAF 95 %, translokácia chromozómu 21 na iné chromozómy tAF 3 % a mozaika tAF 2 %. Molekulárne genetické štúdie odhalili kritickú oblasť chromozómu 21 zodpovednú za hlavné klinické prejavy Downovho syndrómu, tAF 21q22.

Downov syndróm môže byť spôsobený aj Robertsonovou translokáciou. Ak ide o chromozómy 21 a 14, čo nie je nezvyčajné, výsledkom môže byť zygota s trizómiou 21, čo bude mať za následok dieťa s Downovou chorobou. Pre Robertsonove translokácie zahŕňajúce chromozóm 21 je riziko mať takéto dieťa 13 %, ak je nosičom translokácie matka, a 3 %, ak je nosičom tAF otec. Možnosť mať dieťa s Downovou chorobou u rodičov s Robertsonovou translokáciou, na ktorej sa podieľa chromozóm 2/, treba mať stále na pamäti, keďže riziko znovuzrodenia chorého dieťaťa je pri pravidelnej trizómii 21 odlišné. nedisjunkcia chromozómov a trizómia 21 spojená s nosičom v dôsledku Robertsonovej translokácie jedným z rodičov. V prípade, keď je Robertsonova translokácia výsledkom fúzie dlhých ramien chromozómov 21, všetky gaméty budú nevyvážené: 50 % bude mať dva chromozómy 21 a 50 % bude mať nulu na chromozóme 21. V rodine, v ktorej jeden z rodičov je nosičom takejto translokácie, všetky deti budú mať Downovu chorobu.

Riziko recidívy pravidelnej trizómie 21 je približne 1:100 a závisí od veku matky. Pri familiárnej translokácii sa miera rizika pohybuje od 1 do 3 %, ak je nositeľom translokácie otec, a od 10 do 15 %, ak je nositeľom translokácie matka. Ako už bolo uvedené, v zriedkavých prípadoch translokácie 21q21q je riziko recidívy 100%.

Ryža. 2 Schematické znázornenie karyotypu muža s Downovým syndrómom. Nondisjunkcia chromozómov G21 v jednej z gamét viedla k trizómii na tomto chromozóme

Cytogenetické varianty Downovho syndrómu sú teda rôzne. Väčšina (94 mAF95 %) sú však prípady jednoduchej kompletnej trizómie 21 ako výsledku chromozómovej nondisjunkcie počas meiózy. Zároveň je podiel matky nondisjunkcie na týchto herných formách ochorenia 80% a otcovský tAF je len 20%. Dôvody tohto rozdielu nie sú jasné, malý (asi 2 %) podiel detí s Downovým syndrómom má mozaikové formy (47+21/46). Približne 3mAF4% pacientov s Downovým syndrómom má translokačnú formu grizómie podľa typu Robertsonových translokácií medzi akroientrikami (D/21 a G/21). Takmer 50 % translokačných foriem je zdedených od rodičov-nosičov a 50 % translokácií tAF je de novo.

Pomer chlapcov a dievčat medzi novorodencami s Downovým syndrómom je 1:1.

3.2 Klinické prejavy Downovho syndrómu

Downov syndróm, trizómia 21, tAF je najviac študované chromozomálne ochorenie. Frekvencia Downovho syndrómu medzi novorodencami je 1:700-AF1:800, nemá žiadny časový, etnický alebo geografický rozdiel u rodičov rovnakého veku. Frekvencia pôrodov detí s Downovým syndrómom závisí od veku matky a v menšej miere od veku otca (obr. 3).

S vekom sa výrazne zvyšuje pravdepodobnosť, že budú mať deti s Downovým syndrómom. Takže vo veku 45 rokov sú to asi 3 %. Vysoká frekvencia detí s Downovým syndrómom (asi 2%) sa pozoruje u žien, ktoré rodia skoro (do 18 rokov). Preto pri populačných porovnaniach pôrodnosti detí s Downovým syndrómom treba brať do úvahy rozdelenie rodiacich žien podľa veku (podiel žien rodiacich po 30 – 35 roku života medzi všetkými rodiacimi). Toto rozdelenie sa niekedy mení v priebehu 2–3 rokov pre tú istú populáciu (napríklad, keď sa ekonomická situácia v krajine prudko zmení). V dôsledku 2-násobného poklesu počtu žien rodiacich po 35 rokoch sa za posledných 15 rokov v Bielorusku a Rusku znížil počet detí s Downovým syndrómom o 17-20%. Nárast frekvencie so zvyšujúcim sa vekom matky je známy, no zároveň treba chápať, že väčšina detí s Downovým syndrómom sa rodí matkám do 30 rokov. Je to spôsobené vyšším počtom tehotenstiev v tejto vekovej skupine v porovnaní so staršou skupinou.

Ryža. 3 Závislosť frekvencie pôrodov detí s Downovým syndrómom od veku matky

V literatúre sa v niektorých krajinách (mestá, provincie) v určitých časových intervaloch opisuje „vluchkovnosť“ narodenia detí s Downovým syndrómom.

Tieto prípady možno vysvetliť skôr stochastickými fluktuáciami spontánnej úrovne nondisjunkcie chromozómov ako vplyvom domnelých etiologických faktorov (vírusová infekcia, nízke dávky žiarenia, chlorofos).

Klinické príznaky Downovho syndrómu sú rôznorodé: ide o vrodené vývojové chyby, poruchy postnatálneho vývoja nervovej sústavy, sekundárnu imunodeficienciu atď.

Deti s Downovým syndrómom sa rodia v termíne, ale so stredne ťažkou prenatálnou hypopláziou (8mAF10 % pod priemerom). Mnohé z príznakov Downovho syndrómu sú viditeľné už pri narodení a neskôr sa stávajú výraznejšími. Kvalifikovaný pediater stanoví správnu diagnózu Downovho syndrómu v pôrodnici min

Ryža. 4 Deti rôzneho veku s charakteristickými znakmi Downovho syndrómu (brachycefália, makroglosia okrúhlej tváre a epikantus s otvorenými ústami, hypertelorizmus, široký nos, strabizmus)

90% prípadov. Z kraniofaciálnych dysmorfií je zaznamenaný mongoloidný rez očí (z tohto dôvodu sa Downov syndróm dlho nazýval mongoloidizmus), okrúhla sploštená tvár, plochý chrbát nosa, epikantus, veľký (zvyčajne vyčnievajúci) jazyk, brachycefalia a deformované ušnice (obr. 4).

Na troch obrázkoch sú fotografie detí rôzneho veku a všetky majú charakteristické črty a znaky dysembryogenézy.

Svalová hypotenzia je charakteristická v kombinácii s uvoľnenosťou kĺbov (obr. 5). Často sa vyskytujú vrodené srdcové choroby, klinodaktýlia, charakteristické zmeny dermatoglyfík (štvorprstové, alebo VlobezyanyaV, záhyb na dlani TAF obr. 5.6, dve kožné záhyby namiesto troch na malíčku, vysoká poloha triradia , atď.). Gastrointestinálne poruchy sú zriedkavé. Frekvencia akéhokoľvek symptómu v 100% prípadov, s výnimkou nízkeho vzrastu, nebola zaznamenaná. V tabuľke. 5.2 a 5.3 je znázornená frekvencia vonkajších príznakov Downovho syndrómu a hlavných vrodených vývojových chýb vnútorných orgánov.

Diagnóza Downovho syndrómu je založená na frekvencii kombinácie viacerých symptómov (tab. 1 a 2). Na stanovenie diagnózy je najdôležitejších nasledujúcich 10 znakov, z ktorých prítomnosť 4mAF5 spoľahlivo indikuje Downov syndróm: 1) sploštenie profilu tváre (90 %); 2) žiadny sací reflex (85 %); 3) svalová hypotenzia (80 %); 4) Mongoloidný rez oka (80 %); 5) prebytočná koža na krku (80%); 6) voľné kĺby (80%); 7) dysplastická panva (70 %); 8) dysplastické (deformované) ušnice (40 %); 9) klinodaktýlia malíčka (60 %); 10) ohyb štyroch prstov (priečna línia) na dlani (40 %). Veľký význam pre diagnostiku má dynamika fyzického a duševného vývoja dieťaťa. Pri Downovom syndróme sú obe oneskorené. Výška dospelých pacientov je 20 cm pod priemerom. Mentálna retardácia dosahuje imbecilitu, ak sa neuplatňujú špeciálne vyučovacie metódy. Deti s Downovým syndrómom sú láskavé, pozorné, poslušné, trpezlivé v učení. IQ (10) u rôznych detí sa značne líši (od 25 do 75). Reakcia detí s Downovým syndrómom na faktory prostredia je často patologická v dôsledku slabej bunkovej a humorálnej imunity, zníženej opravy DNA, nedostatočnej produkcie tráviacich enzýmov a obmedzených kompenzačných schopností všetkých systémov. Z tohto dôvodu deti s Downovým syndrómom často trpia zápalom pľúc a ťažko znášajú detské infekcie. Majú nedostatok telesnej hmotnosti, prejavuje sa avitaminóza.

Tabuľka 1. Najčastejšie vonkajšie príznaky Downovho syndrómu (podľa G.I. Lazyuka s príd.)

Tabuľka 2 Hlavné vrodené chyby vnútorných orgánov pri Downovom syndróme (podľa G. I. Lazyuka s dodatkami)

Vrodené chyby vnútorných orgánov, znížená adaptabilita detí s Downovým syndrómom často vedú k smrti v prvých 5 rokoch.

Dôsledkom zmenenej imunity a nedostatočnosti reparačných systémov (pre poškodenú DNA) sú leukémie, ktoré sa často vyskytujú u pacientov s Downovým syndrómom.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s vrodenou hypotyreózou, inými formami chromozomálnych abnormalít. Cytogenetická štúdia u detí je indikovaná tak pre podozrenie na Downov syndróm, ako aj pre klinicky stanovenú diagnózu, pretože cytogenetické charakteristiky pacienta sú potrebné na predpovedanie zdravia budúcich detí od rodičov a ich príbuzných.

Etické problémy Downovho syndrómu sú mnohostranné. Napriek zvýšenému riziku mať dieťa s Downovým syndrómom a inými chromozomálnymi syndrómami by sa mal lekár vyhnúť priamym odporúčaniam na plánovanie tehotenstva u žien vo vyššom veku, pretože vekové riziko zostáva pomerne nízke, najmä vzhľadom na možnosti prenatálnej diagnostiky.

Nespokojnosť pacientov je často spôsobená formou hlásenia o Downovom syndróme u dieťaťa. Diagnózu Downovho syndrómu na základe fenotypových znakov možno zvyčajne stanoviť ihneď po pôrode. Lekár, ktorý sa pokúsi odmietnuť stanoviť diagnózu pred vyšetrením karyotypu, môže stratiť rešpekt príbuzných dieťaťa. Je dôležité povedať rodičom aspoň svoje podozrenie čo najskôr po pôrode. Je nepraktické plne informovať rodičov dieťaťa s Downovým syndrómom hneď po pôrode. Je potrebné poskytnúť dostatok informácií na zodpovedanie ich bezprostredných otázok a udržať ich v chode až do dňa, keď bude možná podrobnejšia diskusia. Okamžité informácie by mali zahŕňať vysvetlenie etiológie syndrómu, aby sa predišlo obviňovaniu manželov, a opis vyšetrovaní a postupov potrebných na úplné posúdenie zdravia dieťaťa.

Úplná diskusia o diagnóze by sa mala uskutočniť hneď, ako sa rodičia aspoň čiastočne zotavia zo stresu z pôrodu, zvyčajne do 1 dňa. Do tejto doby majú súbor otázok, na ktoré je potrebné presne a jednoznačne odpovedať. Na toto stretnutie sú pozvaní obaja rodičia. V tomto období je ešte priskoro zaťažovať rodičov všetkými informáciami o chorobe, keďže tieto nové a zložité pojmy potrebujú čas, kým sa vstrebajú.

Nesnažte sa robiť predpovede. Je zbytočné snažiť sa presne predpovedať budúcnosť akéhokoľvek dieťaťa. Dávne mýty typu „aspoň vždy bude milovať a užívať si hudbu“ sú neodpustiteľné. Je dôležité poznamenať, že schopnosti každého dieťaťa sa vyvíjajú individuálne.

Lekárska starostlivosť o deti s Downovým syndrómom je mnohostranná a nešpecifická. Vrodené srdcové chyby sú okamžite odstránené. Neustále sa vykonáva všeobecná posilňujúca liečba. Jedlo musí byť kompletné. Pre choré dieťa je potrebná starostlivá starostlivosť, ochrana pred pôsobením škodlivých faktorov prostredia (prechladnutie, infekcie). Mnohí pacienti s trizómiou 21 sú dnes schopní viesť samostatný život, ovládať jednoduché profesie, vytvárať rodiny.

KAPITOLA 3. EDWARDS SYNDRÓM TAU TRIZÓMIA 18

Cytogenetické testovanie zvyčajne odhalí pravidelnú trizómiu 18. Podobne ako pri Downovom syndróme existuje súvislosť medzi frekvenciou trizómie 18 a vekom matky. Vo väčšine prípadov je extra chromozóm materského pôvodu. Asi 10 % trizómie 18 je spôsobených mozaikou alebo nevyváženými preskupeniami, častejšie Robertsonovými translokáciami.

Ryža. 7 Trizómia karyotypu 18

Neexistujú žiadne klinické rozdiely medzi cytogeneticky odlišnými formami trizómie.

Výskyt Edwardsovho syndrómu je 1:5000 mAF1:7000 novorodencov. Pomer chlapcov a dievčat je 1:3. Dôvody prevahy chorých dievčat sú stále nejasné.

Pri Edwardsovom syndróme dochádza k výraznému oneskoreniu prenatálneho vývoja počas celého trvania tehotenstva (pôrod v termíne). Na obr. 8-9 sú uvedené malformácie charakteristické pre Edwardsov syndróm. V prvom rade ide o mnohopočetné vrodené chyby tvárovej časti lebky, srdca, kostrového systému a pohlavných orgánov.

Ryža. 8 Novorodenec s Wah-Wah-Wah-Varis. 9 Charakteristika Edwardsovho syndrómu. Edwardsov syndróm Výrazný tyl; poloha prstov vamicrogenia; flexor (vek dieťaťa 2 mesiace) poloha ruky

Lebka je dolichocefalická; malá dolná čeľusť a otvor úst; palpebrálne trhliny úzke a krátke; ušnice deformované a nízko umiestnené. Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí flexorové postavenie rúk, abnormálne vyvinuté chodidlo (päta vyčnieva, konsolidovane ochabuje), prvý prst je kratší ako druhý. Spinálna hernia a rázštep pery sú zriedkavé (5 % prípadov Edwardsovho syndrómu).

Rôzne symptómy Edwardsovho syndrómu sa u každého pacienta objavujú len čiastočne. Frekvencia jednotlivých vrodených vývojových chýb je uvedená v tabuľke. 3.

Tabuľka 3. Hlavné vrodené chyby pri Edwardsovom syndróme (podľa G. I. Lazyuka)

Článok vychádza z práce prof. Bue.

Zastavenie vývoja embrya ďalej vedie k vypudeniu plodového vajíčka, čo sa prejaví formou samovoľného potratu. V mnohých prípadoch však dôjde k zástave vývoja vo veľmi skorom štádiu a samotný fakt počatia zostáva žene neznámy. Vo veľkom percente prípadov sú takéto potraty spojené s chromozomálnymi abnormalitami u plodu.

Spontánne potraty

Spontánne potraty, definované ako „samovoľné ukončenie tehotenstva medzi termínom počatia a životaschopnosťou plodu“, sú v mnohých prípadoch veľmi ťažko diagnostikovateľné: veľké množstvo potratov sa vyskytuje vo veľmi skorých termínoch: nedochádza k oneskoreniu menštruácie, alebo je toto oneskorenie také malé, že žena o tehotenstve nevie.

Klinické údaje

K vypudeniu vajíčka môže dôjsť náhle alebo mu môžu predchádzať klinické príznaky. Najčastejšie riziko potratu prejavuje sa krvavým výtokom a bolesťami v podbrušku, prechádzajúcimi do kontrakcií. Nasleduje vypudenie plodového vajíčka a vymiznutie príznakov tehotenstva.

Klinické vyšetrenie môže odhaliť nesúlad medzi odhadovaným gestačným vekom a veľkosťou maternice. Hladiny hormónov v krvi a moči môžu byť drasticky znížené, čo naznačuje nedostatok životaschopného plodu. Ultrazvukové vyšetrenie umožňuje objasniť diagnózu, pričom odhalí buď absenciu embrya („prázdne fetálne vajíčko“), alebo vývojové oneskorenie a nedostatok srdcového tepu

Klinické prejavy spontánneho potratu sa značne líšia. V niektorých prípadoch prebehne potrat bez povšimnutia, v iných je sprevádzaný krvácaním a môže vyžadovať kyretáž dutiny maternice. Chronológia symptómov môže nepriamo naznačovať príčinu spontánneho potratu: špinenie od začiatku tehotenstva, zastavenie rastu maternice, vymiznutie príznakov tehotenstva, „tiché“ obdobie 4-5 týždňov a potom vypudenie fetálneho vajíčka najčastejšie naznačujú chromozomálne abnormality embrya a súlad termínu vývoja embrya s termínom potratu hovorí v prospech materských príčin potratu.

Anatomické údaje

Analýza materiálu spontánnych potratov, ktorého zber sa začal začiatkom dvadsiateho storočia v Carnegieho inštitúte, odhalila obrovské percento vývojových anomálií medzi skorými potratmi.

V roku 1943 Hertig a Sheldon publikovali posmrtnú štúdiu 1 000 skorých potratov. Materské príčiny potratu vylúčili v 617 prípadoch. Súčasné údaje naznačujú, že macerované embryá v zjavne normálnych membránach môžu byť tiež spojené s chromozomálnymi abnormalitami, čo celkovo predstavuje asi 3/4 všetkých prípadov v tejto štúdii.

Ďalšie štúdie Mikama a Millera a Pollanda umožnili objasniť vzťah medzi termínom potratu a frekvenciou vývojových porúch embrya. Ukázalo sa, že čím kratšia je doba potratu, tým vyššia je frekvencia anomálií. V materiáloch potratov, ktoré sa vyskytli pred 5. týždňom po počatí, sa v 90 % prípadov vyskytujú makroskopické morfologické abnormality vajíčka plodu, s dobou potratu 5 až 7 týždňov po počatí - v 60 % s periódou viac ako 7 týždňov po počatí - menej ako 15-20%.

Dôležitosť zastavenia vývoja embrya pri skorých spontánnych potratoch ukázal predovšetkým zásadný výskum Arthura Hertiga, ktorý v roku 1959 publikoval výsledky štúdie ľudských plodov až 17 dní po počatí. Bolo to ovocie jeho 25-ročnej práce.

U 210 žien mladších ako 40 rokov podstupujúcich hysterektómiu (odstránenie maternice) bol dátum operácie porovnaný s dátumom ovulácie (možného počatia). Po operácii bola maternica podrobená najdôkladnejšiemu histologickému vyšetreniu, aby sa zistilo prípadné krátkodobé tehotenstvo. Z 210 žien bolo v štúdii ponechaných iba 107 kvôli objaveniu príznakov ovulácie a absencii hrubých porušení trubíc a vaječníkov, čo bráni nástupu tehotenstva. Našlo sa 34 gestačných vakov, z ktorých 21 gestačných vačkov bolo navonok normálnych a 13 (38 %) malo zjavné známky anomálií, ktoré by podľa Hertigovej nevyhnutne viedli k potratu buď v štádiu implantácie, alebo krátko po implantácii. Keďže v tom čase nebolo možné vykonať genetickú štúdiu fetálnych vajíčok, príčiny vývojových porúch embryí zostali neznáme.

Pri vyšetrovaní žien s potvrdenou plodnosťou (všetky pacientky mali niekoľko detí) sa zistilo, že jedno z troch fetálnych vajíčok má anomálie a pred objavením sa príznakov tehotenstva môže potratiť.

Epidemiologické a demografické údaje

Nejasné klinické príznaky skorých spontánnych potratov vedú k tomu, že pomerne veľké percento spontánnych potratov v krátkodobom horizonte si ženy nevšimnú.

V prípade klinicky potvrdených tehotenstiev asi 15 % všetkých tehotenstiev končí potratom. Väčšina spontánnych potratov (asi 80 %) sa vyskytuje v prvom trimestri tehotenstva. Ak však vezmeme do úvahy skutočnosť, že k potratom často dochádza 4-6 týždňov po ukončení tehotenstva, môžeme povedať, že viac ako 90% všetkých spontánnych potratov je spojených s prvým trimestrom.

Špeciálne demografické štúdie umožnili objasniť frekvenciu intrauterinnej úmrtnosti. Francúzsky a birmovný v rokoch 1953-1956. zaregistrovala všetky tehotenstvá u žien Kanai a ukázala, že z 1 000 tehotenstiev diagnostikovaných po 5 týždňoch, 237 neviedlo k životaschopnému dieťaťu.

Analýza výsledkov niekoľkých štúdií umožnila Leridonovi zostaviť tabuľku vnútromaternicovej úmrtnosti, ktorá zahŕňa zlyhania oplodnenia (pohlavný styk v optimálnom čase - do jedného dňa po ovulácii).

Všetky tieto údaje naznačujú obrovskú frekvenciu spontánnych potratov a dôležitú úlohu vývojových porúch fetálneho vajíčka v tejto patológii.

Tieto údaje odrážajú celkovú frekvenciu vývojových porúch bez toho, aby sa medzi nimi rozlišovali špecifické exogénne a endogénne faktory (imunologické, infekčné, fyzikálne, chemické atď.).

Je dôležité poznamenať, že bez ohľadu na príčinu škodlivého účinku sa pri skúmaní materiálu potratov vyskytuje veľmi vysoká frekvencia genetických porúch (chromozomálne aberácie (v súčasnosti najlepšie študované) a génové mutácie) a vývojových anomálií, ako je neurálna trubica chyby, nájdené.

Chromozomálne abnormality zodpovedné za zastavenie vývoja tehotenstva

Cytogenetické štúdie materiálu potratov umožnili objasniť povahu a frekvenciu určitých chromozomálnych abnormalít.

Bežná frekvencia

Pri hodnotení výsledkov veľkých sérií analýz treba mať na pamäti nasledovné. Výsledky štúdií tohto druhu môžu byť významne ovplyvnené nasledujúcimi faktormi: spôsob odberu materiálu, relatívna frekvencia skorších a neskorších samovoľných potratov, podiel materiálu na umelé prerušenie tehotenstva v štúdii, ktorý často nie je možné presne posúdiť, úspešnosť kultivácie abortových bunkových kultúr a chromozomálna analýza materiálu, jemné metódy spracovania macerovaného materiálu.

Celkový odhad frekvencie chromozomálnych aberácií pri potrate je asi 60% av prvom trimestri tehotenstva - od 80 do 90%. Ako bude uvedené nižšie, analýza založená na štádiách vývoja embrya umožňuje vyvodiť oveľa presnejšie závery.

Relatívna frekvencia

Takmer všetky veľké štúdie chromozomálnych aberácií v materiáli potratov poskytli nápadne podobné výsledky, pokiaľ ide o povahu porušení. Kvantitatívne anomálie tvoria 95 % všetkých aberácií a sú rozdelené nasledovne:

Kvantitatívne chromozomálne abnormality

Rôzne typy kvantitatívnych chromozomálnych aberácií môžu byť výsledkom:

• zlyhanie meiotického delenia: hovoríme o prípadoch „nedisjunkcie“ (neoddelenia) párových chromozómov, čo vedie k vzniku buď trizómie alebo monozómie. Neoddelenie môže nastať počas prvého aj druhého meiotického delenia a môže zahŕňať vajíčka aj spermie.
• poruchy, ktoré sa vyskytnú počas oplodnenia:: prípady oplodnenia vajíčka dvoma spermiami (dyspermia), výsledkom čoho je triploidné embryo.
• zlyhania, ktoré sa vyskytujú počas prvých mitotických delení: úplná tetraploidia nastane, keď prvé delenie viedlo k zdvojnásobeniu chromozómov, ale nedošlo k oddeleniu cytoplazmy. Mozaiky vznikajú v prípade takýchto porúch v štádiu následných delení.

monozómia

Monozómia X (45,X) je jednou z najčastejších anomálií v materiáli spontánnych potratov. Pri narodení zodpovedá syndrómu Shereshevsky-Turner a pri narodení je menej častý ako iné kvantitatívne anomálie pohlavných chromozómov. Tento výrazný rozdiel medzi relatívne vysokým výskytom extra X chromozómov u novorodencov a relatívne zriedkavou detekciou monozómie X u novorodencov poukazuje na vysokú mortalitu monozómie X u plodu. Okrem toho priťahuje pozornosť veľmi vysoká frekvencia mozaík u pacientov so syndrómom Shereshevsky-Turner. V materiáli potratov sú naopak mozaiky s monozómiou X extrémne zriedkavé. Výskumné údaje ukázali, že len menej ako 1 % všetkých X monozómií dosiahne termín. Monozómia autozómov v materiáli potratov sú pomerne zriedkavé. To značne kontrastuje s vysokou frekvenciou zodpovedajúcich trizómií.

trizómia

V materiáli potratov predstavuje trizómia viac ako polovicu všetkých kvantitatívnych chromozomálnych aberácií. Je pozoruhodné, že v prípadoch monozómie je chýbajúci chromozóm zvyčajne chromozóm X a v prípade nadbytku chromozómov je extra chromozóm najčastejšie autozóm.

Presnú identifikáciu extra chromozómu umožnila metóda G-bandingu. Štúdie ukázali, že všetky autozómy sa môžu podieľať na non-disjunkcii (pozri tabuľku). Je pozoruhodné, že tri chromozómy, ktoré sa najčastejšie nachádzajú v neonatálnych trizómiách (15., 18. a 21.), sa najčastejšie nachádzajú v letálnych trizómiách embryí. Variácie v relatívnych frekvenciách rôznych trizómií v embryách do značnej miery odrážajú načasovanie, v ktorom nastáva smrť embryí, pretože čím smrteľnejšia je kombinácia chromozómov, tým skôr sa vývoj zastaví, tým menej často sa takáto odchýlka zistí v materiály potratov (čím kratšia je perióda zastavenia vývoja, tým ťažšie je takéto embryo odhaliť).

triploidia

Mimoriadne zriedkavé u mŕtvo narodených detí, triploidia je piata najčastejšia chromozomálna abnormalita pri potrate. V závislosti od pomeru pohlavných chromozómov môžu existovať 3 varianty triploidie: 69XYY (najvzácnejší), 69, XXX a 69, XXY (najčastejší). Analýza pohlavného chromatínu ukazuje, že v konfigurácii 69, XXX sa najčastejšie deteguje iba jedna chromatínová hrudka a v konfigurácii 69, XXY sa pohlavný chromatín najčastejšie nezistí.

Na obrázku nižšie sú znázornené rôzne mechanizmy vedúce k rozvoju triploidie (diandria, digynia, dyspermia). Pomocou špeciálnych metód (chromozomálne markery, antigény tkanivovej kompatibility) bolo možné stanoviť relatívnu úlohu každého z týchto mechanizmov vo vývoji triploidie v embryu. Ukázalo sa, že z 50 prípadov pozorovaní bola triploidia výsledkom digýnie v 11 prípadoch (22 %), deandrie alebo dyspermie v 20 prípadoch (40 %), dyspermie v 18 prípadoch (36 %).

tetraploidia

Tetraploidia sa vyskytuje asi v 5 % prípadov kvantitatívnych chromozomálnych aberácií. Najbežnejšia tetraploidia 92, XXXX. Takéto bunky vždy obsahujú 2 zhluky pohlavného chromatínu. Bunky s tetraploidiou 92,XXYY nikdy nevykazujú pohlavný chromatín, ale majú 2 fluorescenčné Y chromozómy.

dvojité aberácie

Vysoká frekvencia chromozomálnych abnormalít v materiáli potratov vysvetľuje vysokú frekvenciu kombinovaných anomálií u toho istého plodu. Naproti tomu u novorodencov sú kombinované anomálie extrémne zriedkavé. Zvyčajne v takýchto prípadoch existujú kombinácie anomálií pohlavného chromozómu a anomálií autozómu.

Vzhľadom na vyššiu frekvenciu autozomálnych trizómií v materiáli spontánnych potratov, s kombinovanými chromozomálnymi abnormalitami pri abortoch, sú najčastejšie dvojité autozomálne trizómie. Je ťažké povedať, či sú takéto trizómie spôsobené dvojitou non-disjunkciou v tej istej gaméte alebo stretnutím dvoch abnormálnych gamét.

Frekvencia kombinácií rôznych trizómií v tej istej zygote je náhodná, čo naznačuje, že výskyt dvojitých trizómií je od seba nezávislý.

Kombinácia dvoch mechanizmov vedúcich k výskytu dvojitých anomálií môže vysvetliť výskyt iných karyotypových anomálií, ktoré sa vyskytujú pri potratoch. "Nedisjunkcia" pri tvorbe jednej z gamét v kombinácii s mechanizmami tvorby polyploidie vysvetľuje výskyt zygotov so 68 alebo 70 chromozómami. Zlyhanie prvého mitotického delenia v takejto trizómickej zygote môže viesť ku vzniku karyotypov, ako sú 94, XXXX, 16+, 16+.

Štrukturálne chromozomálne abnormality

Podľa klasických štúdií je frekvencia štrukturálnych chromozomálnych aberácií v materiáli spontánnych potratov 4-5%. Pred rozšíreným používaním metódy G-bandingu sa však uskutočnilo veľa štúdií. Moderné výskumy poukazujú na vyššiu frekvenciu štrukturálnych chromozomálnych abnormalít u abortov. Objavujú sa rôzne štrukturálne anomálie. Približne v polovici prípadov sú tieto anomálie zdedené od rodičov, približne v polovici prípadov sa vyskytujú de novo.

Vplyv chromozomálnych abnormalít na vývoj zygoty

Chromozomálne abnormality zygoty sa zvyčajne objavujú už v prvých týždňoch vývoja. Zisťovanie konkrétnych prejavov každej anomálie je spojené s množstvom ťažkostí.

V mnohých prípadoch je pri analýze materiálu potratov mimoriadne ťažké určiť gestačný vek. Zvyčajne sa 14. deň cyklu považuje za termín počatia, ale ženy s potratom majú často oneskorenie cyklu. Okrem toho je veľmi ťažké určiť dátum „úmrtia“ fetálneho vajíčka, pretože od okamihu smrti po potrat môže prejsť veľa času. V prípade triploidie môže byť toto obdobie 10-15 týždňov. Užívanie hormonálnych liekov môže túto dobu ešte predĺžiť.

Vzhľadom na tieto výhrady môžeme povedať, že čím kratší je gestačný vek v čase smrti plodového vajíčka, tým vyššia je frekvencia chromozómových aberácií. Podľa štúdií Creasyho a Loritsena pri potratoch pred 15. týždňom tehotenstva je frekvencia chromozómových aberácií asi 50 %, s obdobím 18-21 týždňov - asi 15 %, s obdobím viac ako 21 týždňov - asi 5 -8 %, čo približne zodpovedá frekvencii chromozómových aberácií v štúdiách perinatálnej úmrtnosti.

Fenotypové prejavy niektorých letálnych chromozomálnych aberácií

Monozómia X zvyčajne sa zastaví vývoj do 6 týždňov po počatí. V dvoch tretinách prípadov fetálny močový mechúr s veľkosťou 5–8 cm neobsahuje embryo, ale je tam šnúrovitý útvar s prvkami embryonálneho tkaniva, zvyšky žĺtkového vaku a placenta obsahuje subamniotickú krv zrazeniny. V tretine prípadov má placenta rovnaké zmeny, ale nájde sa morfologicky nezmenené embryo, ktoré odumrelo vo veku 40-45 dní po počatí.

S tetraploidiou vývoj sa zastaví 2-3 týždne po počatí, morfologicky je táto anomália charakterizovaná „prázdnym plodovým vakom“.

S trizómiou pozorujú sa rôzne typy vývojových anomálií v závislosti od toho, ktorý chromozóm je nadbytočný. V drvivej väčšine prípadov sa však vývoj zastaví vo veľmi skorom štádiu a nenájdu sa žiadne prvky embrya. Ide o klasický prípad „prázdneho gestačného vaku“ (anembryónia).

Trizómia 16, veľmi častá anomália, je charakterizovaná prítomnosťou malého plodového vajíčka s priemerom asi 2,5 cm, v dutine chorionu je malý plodový mechúrik s priemerom asi 5 mm a embryonálny zárodok 1–2. vo veľkosti mm. Najčastejšie sa vývoj zastaví v štádiu embryonálneho disku.

Pri niektorých trizómiách, napríklad pri trizómiách 13 a 14, je možný vývoj embrya až do obdobia približne 6 týždňov. Embryá sa vyznačujú cyklocefalickým tvarom hlavy s defektmi v uzávere maxilárnych hrbolčekov. Placenty sú hypoplastické.

Embryá s trizómiou 21 (Downov syndróm u novorodencov) nemajú vždy vývojové anomálie, a ak áno, sú menšie, čo nemôže spôsobiť ich smrť. Placenty sú v takýchto prípadoch chudobné na bunky a zdá sa, že sa zastavili vo vývoji v ranom štádiu. Smrť embrya sa v takýchto prípadoch javí ako dôsledok placentárnej nedostatočnosti.

drifty. Porovnávacia analýza cytogenetických a morfologických údajov nám umožňuje rozlíšiť dva typy krtkov: klasický hydatidiformný mol a embryonálny triploidný mol.

Potraty v triploidii majú jasný morfologický obraz. To sa prejavuje kombináciou úplnej alebo (častejšie) čiastočnej vezikulárnej degenerácie placenty a amniotickej vezikuly s embryom, ktorého veľkosť (embrya) je veľmi malá v porovnaní s relatívne veľkým amniotickým vezikulom. Histologické vyšetrenie nepreukáže hypertrofiu, ale hypotrofiu vezikulárne zmeneného trofoblastu, ktorý tvorí mikrocysty v dôsledku početných intususcepcií.

proti, klasický bublinkový šmyk neovplyvňuje ani amniotický vak, ani plod. Vo vezikulách je zistená nadmerná tvorba syncytiotrofoblastu s výraznou vaskularizáciou. Cytogeneticky má väčšina klasických hydatidiformných krtkov karyotyp 46,XX. Vykonané štúdie nám umožnili zistiť chromozomálne poruchy zapojené do tvorby hydatidiformných mol. Ukázalo sa, že 2 X chromozómy v klasickom hydatidiformnom mole sú identické a odvodené z otcovej strany. Najpravdepodobnejším mechanizmom vývoja hydatidiformnej moly je pravá androgénéza, ku ktorej dochádza v dôsledku oplodnenia vajíčka diploidnou spermiou v dôsledku zlyhania druhého meiotického delenia a následného úplného vylúčenia chromozomálneho materiálu vajíčka. Z hľadiska patogenézy sú takéto chromozomálne poruchy blízke poruchám v triploidii.

Posúdenie frekvencie chromozomálnych porúch v čase počatia

Môžete sa pokúsiť vypočítať počet zygotov s chromozomálnymi abnormalitami pri počatí na základe frekvencie chromozomálnych abnormalít zistených v materiáli potratov. V prvom rade je však potrebné poznamenať, že nápadná podobnosť výsledkov štúdií materiálu z potratov, ktoré sa uskutočnili v rôznych častiach sveta, naznačuje, že chromozomálne poruchy v okamihu počatia sú veľmi charakteristickým fenoménom ľudskej reprodukcie. Okrem toho možno konštatovať, že najmenej časté anomálie (napríklad trizómie A, B a F) sú spojené so zástavou vývoja vo veľmi skorých štádiách.

Analýza relatívnej frekvencie rôznych anomálií, ktoré sa vyskytujú, keď sa chromozómy počas meiózy neoddelia, nám umožňuje vyvodiť tieto dôležité závery:

1. Jedinou monozómiou zistenou v materiáli potratov je monozómia X (15 % všetkých aberácií). Naopak, autozomálne monozómie sa v materiáli potratov prakticky nenachádzajú, hoci teoreticky by ich malo byť toľko ako autozomálnych trizómií.

2. V skupine autozomálnych trizómií sa frekvencia trizómií rôznych chromozómov výrazne líši. Štúdie vykonané metódou G-banding ukázali, že na trizómii sa môžu podieľať všetky chromozómy, ale niektoré trizómie sú oveľa bežnejšie, napríklad trizómia 16 sa vyskytuje u 15 % všetkých trizómií.

Z týchto pozorovaní môžeme vyvodiť záver, že s najväčšou pravdepodobnosťou je frekvencia nondisjunkcie rôznych chromozómov približne rovnaká a rozdielna frekvencia anomálií v materiáli potratov je spôsobená tým, že jednotlivé chromozómové aberácie vedú k zastaveniu vývoja. vo veľmi skorých štádiách, a preto je ťažké ich odhaliť.

Tieto úvahy nám umožňujú približne vypočítať skutočnú frekvenciu chromozomálnych abnormalít v čase počatia. Ukázali to Bueove výpočty každé druhé počatie dáva zygotu s chromozomálnymi aberáciami.

Tieto čísla odrážajú priemernú frekvenciu chromozomálnych aberácií pri počatí v populácii. Tieto čísla sa však môžu medzi pármi výrazne líšiť. Niektoré páry majú väčšiu pravdepodobnosť výskytu chromozomálnych aberácií pri počatí, než je priemerné riziko v populácii. U takýchto párov dochádza k krátkodobému potratu oveľa častejšie ako u iných párov.

Tieto výpočty sú potvrdené ďalšími štúdiami vykonanými pomocou iných metód:

1. Hertigove klasické štúdie
2. Stanovenie hladiny choriového hormónu (CH) v krvi žien po 10 rokoch od počatia. Často je tento test pozitívny, hoci menštruácia prichádza včas alebo s miernym oneskorením a žena subjektívne nezaznamená nástup tehotenstva ("biochemické tehotenstvo")
3. Chromozómová analýza materiálu získaného pri umelých potratoch ukázala, že pri potratoch v období 6–9 týždňov (4–7 týždňov po počatí) je frekvencia chromozómových aberácií približne 8 % a pri umelých potratoch v období 5 týždňov (3 týždne po počatí) sa táto frekvencia zvyšuje na 25 %.
4. Ukázalo sa, že nondisjunkcia chromozómov počas spermatogenézy je veľmi častým javom. Takže Pearson a spol. zistili, že pravdepodobnosť nondisjunkcie v procese spermatogenézy pre 1. chromozóm je 3,5%, pre 9. chromozóm - 5%, pre Y chromozóm - 2%. Ak majú iné chromozómy pravdepodobnosť nondisjunkcie približne rovnakého rádu, potom iba 40 % všetkých spermií má normálnu sadu chromozómov.

Experimentálne modely a komparatívna patológia

Frekvencia zastavenia vývoja

Hoci rozdiely v type placentácie a počte plodov sťažujú porovnanie rizika potratu u domácich zvierat a ľudí, možno vidieť určité analógie. U domácich zvierat sa percento smrteľných počatí pohybuje medzi 20 a 60 %.

Štúdia smrteľných mutácií u primátov priniesla čísla porovnateľné s údajmi u ľudí. Z 23 blastocyst izolovaných z makakov pred počatím malo 10 veľké morfologické abnormality.

Frekvencia chromozomálnych abnormalít

Iba experimentálne štúdie umožňujú vykonať chromozomálnu analýzu zygot v rôznych štádiách vývoja a odhadnúť frekvenciu chromozomálnych aberácií. Fordove klasické štúdie odhalili chromozomálne aberácie u 2 % myších plodov vo veku 8 až 11 dní po počatí. Ďalšie štúdie ukázali, že ide o príliš pokročilé štádium embryonálneho vývoja a že frekvencia chromozómových aberácií je oveľa vyššia (pozri nižšie).

Vplyv chromozomálnych aberácií na vývoj

Veľkým prínosom k objasneniu rozsahu problému boli štúdie Alfreda Groppa z Lübecku a Charlesa Forda z Oxfordu, uskutočnené na takzvaných „tabakových myšiach“ ( Mus poschiavinus). Kríženie takýchto myší s normálnymi myšami dáva široké spektrum triploidií a monozómií, čo umožňuje vyhodnotiť vplyv oboch typov aberácií na vývoj.

Údaje profesora Groppa (1973) sú uvedené v tabuľke.

Tieto štúdie nám umožnili potvrdiť hypotézu, že monozómie a trizómie sa rovnako pravdepodobne vyskytujú počas počatia: autozomálne monozómie sa vyskytujú s rovnakou frekvenciou ako trizómie, ale zygoty s autozomálnymi monozómiami umierajú ešte pred implantáciou a nenachádzajú sa v materiáli potratov.

Pri trizómiách nastáva smrť embryí v neskorších štádiách, ale ani jedno embryo v autozomálnych trizómiách u myší neprežije do pôrodu.

Výskum skupiny Gropp ukázal, že v závislosti od typu trizómie embryá umierajú v rôznych časoch: s trizómiami 8, 11, 15, 17 - do 12 dní po počatí, s trizómiami 19 - bližšie k dátumu narodenia.

Patogenéza zástavy vývoja pri chromozomálnych abnormalitách

Štúdium materiálu potratov ukazuje, že v mnohých prípadoch chromozomálnych aberácií je embryogenéza prudko narušená, takže elementy embrya nie sú vôbec detekované („prázdne fetálne vajíčka“, anembryónia) (vývoj sa zastaví pred 2-3 týždňami po počatí). V iných prípadoch je možné zistiť prvky embrya, často neformované (zastavenie vývoja až 3-4 týždne po počatí). V prítomnosti chromozomálnych aberácií je embryogenéza často alebo úplne nemožná, alebo je vážne narušená už od najskorších štádií vývoja. Prejavy takýchto porúch sú oveľa výraznejšie v prípade autozomálnych monozómií, kedy sa vývoj zygoty zastaví už v prvých dňoch po počatí, ale v prípade trizómií chromozómov, ktoré majú kľúčový význam pre embryogenézu, sa zastaví aj vývoj. v prvých dňoch po počatí. Takže napríklad trizómia 17 sa nachádza iba v zygotách, ktoré sa zastavili vo vývoji v najskorších štádiách. Okrem toho mnohé chromozomálne abnormality sú vo všeobecnosti spojené so zníženou schopnosťou deliť bunky, ako ukazuje štúdium kultúr takýchto buniek. in vitro.

V iných prípadoch môže vývoj pokračovať až 5-6-7 týždňov po počatí, v zriedkavých prípadoch dlhšie. Ako ukázali Philipove štúdie, v takýchto prípadoch nie je smrť plodu spôsobená porušením embryonálneho vývoja (zistiteľné defekty samy osebe nemôžu byť príčinou smrti embrya), ale narušením tvorby a fungovania. placenty (štádium vývoja plodu je pred fázou tvorby placenty.

Štúdie kultúr placentárnych buniek s rôznymi chromozomálnymi abnormalitami ukázali, že vo väčšine prípadov dochádza k deleniu placentárnych buniek oveľa pomalšie ako pri normálnom karyotype. To do značnej miery vysvetľuje, prečo majú novorodenci s chromozomálnymi abnormalitami zvyčajne nízku telesnú hmotnosť a zníženú hmotnosť placenty.

Dá sa predpokladať, že mnohé vývojové poruchy pri chromozomálnych aberáciách sú spojené práve so zníženou schopnosťou delenia buniek. V tomto prípade dochádza k prudkej dissynchronizácii procesov vývoja embrya, vývoja placenty a indukcie bunkovej diferenciácie a migrácie.

Nedostatočná a oneskorená tvorba placenty môže viesť k podvýžive a hypoxii plodu, ako aj k zníženiu hormonálnej produkcie placenty, čo môže byť ďalším dôvodom pre rozvoj potratov.

Štúdie bunkových línií v trizómiách 13, 18 a 21 u novorodencov ukázali, že bunky sa delia pomalšie ako pri normálnom karyotype, čo sa prejavuje znížením hustoty buniek vo väčšine orgánov.

Je záhadou, prečo pri jedinej autozomálnej trizómii zlučiteľnej so životom (trizómia 21, Downov syndróm) v niektorých prípadoch dochádza k oneskoreniu vývoja embrya v skorých štádiách a spontánnemu potratu, zatiaľ čo v iných prípadoch k nenarušeniu vývoja embrya. tehotenstvo a narodenie životaschopného dieťaťa. Porovnanie bunkových kultúr materiálu z potratov a donošených novorodencov s trizómiou 21 ukázalo, že rozdiely v schopnosti buniek deliť sa v prvom a druhom prípade sú výrazne odlišné, čo môže vysvetľovať rozdielny osud takýchto zygot.

Príčiny kvantitatívnych chromozomálnych aberácií

Štúdium príčin chromozomálnych aberácií je mimoriadne náročné, predovšetkým kvôli vysokej frekvencii, dalo by sa povedať, univerzálnosti tohto javu. Je veľmi ťažké správne zhromaždiť kontrolnú skupinu tehotných žien, s veľkými ťažkosťami sa hodia na štúdium porúch spermatogenézy a oogenézy. Napriek tomu boli identifikované niektoré etiologické faktory, ktoré zvyšujú riziko chromozomálnych aberácií.

Faktory priamo súvisiace s rodičmi

Vplyv veku matky na pravdepodobnosť narodenia dieťaťa s trizómiou 21 naznačuje možný vplyv veku matky na pravdepodobnosť letálnych chromozomálnych aberácií u plodu. Nižšie uvedená tabuľka ukazuje vzťah medzi vekom matky a karyotypom materiálu z potratu.

Ako je možné vidieť z tabuľky, nezistil sa žiadny vzťah medzi vekom matky a spontánnymi potratmi spojenými s monozómiou X, triploidiou alebo tetraploidiou. Zvýšenie priemerného veku matky bolo zaznamenané pre autozomálne trizómie vo všeobecnosti, ale pre rôzne skupiny chromozómov boli získané rôzne čísla. Celkový počet pozorovaní v skupinách však nestačí na to, aby sme s istotou posúdili akékoľvek vzorce.

Vek matky je viac spojený so zvýšeným rizikom potratov s trizómiami akrocentrických chromozómov skupín D (13, 14, 15) a G (21, 22), čo sa zhoduje aj so štatistikou chromozómových aberácií u mŕtvo narodených detí.

Pre niektoré prípady trizómií (16, 21) bol určený pôvod extra chromozómu. Ukázalo sa, že vek matky je spojený so zvýšeným rizikom trizómie iba v prípade materského pôvodu extra chromozómu. Nezistil sa žiadny vzťah medzi vekom otca a zvýšeným rizikom trizómie.

Vo svetle štúdií na zvieratách sa objavili návrhy na možnú súvislosť medzi starnutím gamét a oneskoreným oplodnením a rizikom chromozomálnych aberácií. Starnutie gamét sa chápe ako starnutie spermií v ženskom pohlavnom ústrojenstve, starnutie vajíčka buď v dôsledku prezretia vo folikule alebo v dôsledku oneskoreného uvoľnenia vajíčka z folikulu, resp. dôsledok prezretia vajíčkovodov (neskoré oplodnenie v rúrke). S najväčšou pravdepodobnosťou podobné zákony fungujú aj u ľudí, ale zatiaľ o tom neboli prijaté spoľahlivé dôkazy.

enviromentálne faktory

Ukázalo sa, že pravdepodobnosť chromozomálnych aberácií pri počatí je zvýšená u žien vystavených ionizujúcemu žiareniu. Predpokladá sa, že existuje súvislosť medzi rizikom chromozomálnych aberácií a pôsobením iných faktorov, najmä chemických.

Záver

1. Nie každé tehotenstvo sa dá krátkodobo zachrániť. Vo veľkom percente prípadov sú potraty spôsobené chromozomálnymi abnormalitami plodu a je nemožné porodiť živé dieťa. Hormonálna liečba môže oddialiť moment potratu, ale nemôže pomôcť prežiť plodu.

2. Zvýšená nestabilita genómu manželov je jedným z príčin neplodnosti a potratu. Cytogenetické vyšetrenie s analýzou chromozomálnych aberácií pomáha identifikovať takéto manželské páry. V niektorých prípadoch zvýšenej genómovej nestability môže špecifická antimutagénna liečba pomôcť zvýšiť šancu na počatie zdravého dieťaťa. V ostatných prípadoch sa odporúča inseminácia darcom alebo použitie darcovského vajíčka.

3. V prípade spontánneho potratu v dôsledku chromozomálnych faktorov si telo ženy môže „pamätať“ nepriaznivú imunologickú odpoveď na vajíčko plodu (imunologický imprinting). V takýchto prípadoch je možné vyvinúť rejekčnú reakciu na embryá počaté po darcovskej inseminácii alebo pri použití darcovského vajíčka. V takýchto prípadoch sa odporúča špeciálne imunologické vyšetrenie.