Ce este agitația în medicină? Cauzele dezvoltării, simptomele și metodele de tratament pentru agitație

Medicament antitumoral. Folosit în tratamentul benignelor și tumori maligne.

Instructiuni de folosire:

Metotrexatul este un medicament citostatic din grupul de antimetaboliți, antagoniști acid folic. Are un efect imunosupresor pronunțat chiar și în doze relativ mici, fără toxicitate hematologică vizibilă. Datorită acestui fapt, metotrexatul este utilizat mai pe scară largă decât alte citostatice cu activitate imunosupresoare ca medicament imunosupresor.

Descrierea medicamentului Metotrexatul nu este destinat prescrierii unui tratament fără participarea unui medic.

Forma de eliberare și compoziția

Pastile

Injectare

Proprietăți farmacologice

Are antitumoral si efect imunosupresor. Divizarea activă a celulelor tumorilor maligne, precum și măduvă osoasă, embrion, mucoase ale cavității bucale, intestine, Vezica urinara.

După administrarea intravenoasă, se distribuie rapid într-un volum echivalent cu volumul total al fluidelor corporale. Volumul initial de distributie este de 0,18 l/kg (18% din greutatea corporala), volumul de echilibru de distributie este de 0,4-0,8 l/kg (40-80% din greutatea corporala). Legarea de proteinele plasmatice este de aproximativ 50%.

La admiterea la doze terapeutice Indiferent de calea de administrare, practic nu pătrunde în bariera hemato-encefalică (după administrare intratecală în lichidul cefalorahidian concentratii mari). Secretat în lapte matern, trece prin placenta (are efect teratogen asupra fatului).

Metabolizat predominant în celulele hepatice pentru a forma poliglutamați (DHF și inhibitori ai timidilat sintetazei), care pot fi transformați în metotrexat prin acțiunea hidrolazelor.

O cantitate mică de derivați de poliglutaminat este reținută în țesuturi perioadă lungă de timp. Timpul de retenție și durata de acțiune a acestor metaboliți activi depind de tipul celulei, țesutul și tipul tumorii.

Puțin metabolizat (cu introducerea dozelor normale) la 7-hidroximetotrexat (solubilitatea în apă este de 3-5 ori mai mică decât cea a metotrexatului). Acumularea acestui metabolit are loc la administrare doze mari metotrexat, prescris pentru tratamentul osteosarcomului.

Timpul de înjumătățire la pacienții care primesc mai puțin de 30 mg/m2 de medicament în faza inițială este de 2-4 ore. Timpul final de înjumătățire este dependent de doză și este de 3-10 ore cu introducerea de doze mici (mai puțin de 30 mg/m2) și 8-15 ore cu doze mari de metotrexat (80 mg/m2 sau mai mult).

Excretat în principal prin rinichi filtrare glomerulară iar secreția tubulară în 24 de ore, mai puțin de 10% este excretată în bilă. Clearance-ul metotrexatului variază foarte mult și scade la doze mari.

Eliminarea medicamentului la pacienții cu ascită severă sau efuzie în lichid pleuralîncet. La reintroducere se acumulează în țesuturi sub formă de metaboliți. În insuficiența renală cronică, eliminarea medicamentului poate fi prelungită semnificativ.

Indicații pentru utilizarea metotrexatului

• leucemie limfo- și mieloblastică;
• neuroleucemie;
• mielom multiplu;
• tumori trofoblastice;
• carcinom esofagian;
• carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului;
• cancerul vezicii urinare;
• cancer de plamani;
• cancer de ficat;
• cancer mamar;
• cancer de rinichi;
• cancer ureteral;
• cancer de prostată;
• cancer cervical;
• cancer vulvar;
• cancer ovarian;
• cancer testicular;
• cancer penian;
• limfoame Hodgkin și non-Hodgkin (inclusiv limfomul Burkitt);
• micoza fungoide (tratament local);
• osteosarcom nemetastatic.

In afara de asta:

• artrita reumatoidă (inclusiv sindromul Felty);
• astm bronșic dependent de steroizi;
• Boala Crohn;
• colita ulcerativa cronica nespecifica;
• lichen plan;
• psoriazis;
• artrita psoriazica;
• sindromul Reiter;
• sindromul Sézary;
• scleroză multiplă.

Instructiuni de utilizare si doze

Dozele și momentul tratamentului sunt stabilite individual, în funcție de regimul de chimioterapie, indicații, regimul de tratament, „răspunsul” pacientului și tolerabilitatea. Dozele sunt calculate pe baza suprafeței corporale sau a greutății pacientului.

Dozele utilizate în conformitate cu schemele de tratament sunt împărțite:

• doze uzuale (mice) ( o singura doza sub 100 mg/m2);
• mediu (doză unică 100-1000 mg/m2);
• mare (doză unică peste 1000 mg/m2).

Dozele de peste 100 mg/m2 se administreaza numai intravenos si sub protectia folinatului de calciu. Pentru administrare intravenoasă medicamentul este diluat într-o soluție de dextroză 5% până la o concentrație de 10 mg/ml.

aplica următoarele moduri dozare:

Caracteristicile aplicației

Concepția trebuie evitată în timpul tratamentului cu metotrexat și după acesta (bărbați - la 3 luni după tratament, femei - cel puțin un ciclu de ovulație). După un curs de tratament cu metotrexat, se recomandă utilizarea folinatului de calciu pentru a reduce efecte toxice doze mari de medicament. Dacă se dezvoltă diaree și stomatită ulceroasă, terapia cu metotrexat trebuie întreruptă și consultați imediat un medic.

Efecte secundare

Din sistemul nervos și organele senzoriale:

• encefalopatie;
• ameţeală;
• durere de cap;
• deficiență de vedere;
• somnolenţă;
• afazie;
• dureri de spate;
• rigiditate a mușchilor din spatele gâtului;
• convulsii;
• paralizie;
• hemipareza.

In unele cazuri:

• oboseală;
• slăbiciune;
• confuzie;
• ataxie;
• tremor;
• iritabilitate;
• comă;
• conjunctivită;
• lacrimare excesivă;
• cataractă;
• fotofobie;
• orbire corticală (la doze mari).

Din sistemul cardiovascular:

• pericardită;
• pericardita exudativă;
• hipotensiune.

Modificări tromboembolice:

• tromboză arterială;
• tromboză cerebrală;
• tromboză venoasă profundă;
• tromboză venă renală;
• tromboflebită;
• embolie pulmonară.

Din organele hematopoietice și sistemul hemostază:

• anemie;
• leucopenie;
• trombocitopenie;
• neutropenie;
• limfopenie (în special limfocite T);
• hipogama globulinemie;
• hemoragie;
• septicemie datorată leucopeniei.

Din sistemul respirator:

• pneumonită interstițială;
• fibroza pulmonara;
• exacerbarea infecțiilor pulmonare.

Din tractul gastrointestinal:

• gingivita;
• faringită;
• stomatita ulcerativa;
• anorexie;
• greaţă;
• vărsături;
• diaree;
• dificultate la inghitire;
• melena;
• ulcerație a mucoasei gastrointestinale;
• sângerare gastrointestinală;
• enterită;
• afectarea ficatului;
• fibroza si ciroza hepatica.

Din sistemul genito-urinar:

• cistita;
• nefropatie;
• azotemie;
• hematurie;
• hiperuricemie sau nefropatie severă;
• dismenoree;
• oligospermie instabilă;
• perturbarea procesului de oogeneză și spermatogeneză;
• anomalii ale dezvoltării fetale.

Din piele:

• eritem cutanat;
• căderea părului (rar);
• fotosensibilitate;
• echimoză;
• erupție cutanată asemănătoare acneei;
• furunculoza;
• peeling;
• de- sau hiperpigmentarea pielii;
• vezicule;
• foliculită;
• telangiectazie;
• necroliza epidermică toxică;
• sindromul Stevens-Johnson.

Reactii alergice:

• febră;
• frisoane;
• eczemă;
• urticarie;
• anafilaxie.

Alții:

• imunosupresie;
• infecție oportunistă;
• osteoporoza;
• vasculita

Interacțiunea cu alte medicamente

Acțiunea îmbunătățită și prelungită a metotrexatului, care duce la intoxicație, este facilitată de utilizarea de AINS, barbiturice, sulfonamide, corticosteroizi, tetracicline, trimetoprim, cloramfenicol, acizi para-aminobenzoic și para-aminohipuric, probenecid.

Acidul folic și derivații săi reduc eficacitatea.

Îmbunătățește efectul anticoagulante indirecte(derivați de cumarină sau indandionă) și crește riscul de sângerare.

Medicamentele din grupul penicilinei reduc clearance-ul renal metotrexat.

La utilizare simultană metotrexatul și asparaginaza pot bloca acțiunea metotrexatului.

Neomicina (oral) poate reduce absorbția metotrexatului.

Alte medicamente care provoacă suprimarea măduvei osoase sau radioterapie potențează efectul și suprimă aditiv funcția măduvei osoase.

Un efect citotoxic sinergic cu citarabina este posibil atunci când este utilizată simultan.

În combinație cu vaccinurile virale vii, poate provoca o intensificare a procesului de replicare a virusului vaccinal, întărind efect secundar vaccinuri și scăderea producției de anticorpi ca răspuns la administrarea atât de vii, cât și vaccinuri inactivate.

Contraindicatii

• hipersensibilitate;
• imunodeficiență;
• anemie (inclusiv hipo- și aplastică);
• leucopenie;
• trombocitopenie;
• leucemie cu sindromul hemoragic;
• insuficiență hepatică sau renală;
• revărsare în cavitatea pleurală;
• ascită;
• suprimarea funcției măduvei osoase;
• varicela (inclusiv suferită recent);
• stomatită;
• colită ulcerativă.

Contraindicatîn timpul sarcinii (poate provoca moartea fătului sau poate cauza deformări congenitale). În timpul tratamentului ar trebui oprit alăptarea.

Supradozaj

Nu există simptome specifice de supradozaj. În cazul aportului intenționat sau accidental de doze care depășesc cele recomandate, precum și când simptome evidente efecte secundare, trebuie să consultați imediat un medic.

Condiții și perioade de depozitare

Conditii de eliberare din farmacii

Eliberat pe bază de rețetă.

Analogi de metotrexat

Următoarele medicamente sunt analoge:

• Vero-Metotrexat;
• Metotrexat Teva;
• Methotab;
• Metoda;
• Zeksat.

Prețul metotrexat

Puteți cumpăra tablete de metotrexat și soluție injectabilă în farmacii pentru 169-597 de ruble.

Formula brută

C20H22N8O5

Grupa farmacologică a substanței Metotrexat

Clasificare nosologică (ICD-10)

cod CAS

59-05-2

Caracteristicile substanței Metotrexat

Grupul antimetaboliți analogi structurali acid folic. Pulbere cristalină galbenă sau galben-portocalie. Practic insolubil în apă și alcool, higroscopic și instabil la lumină. Disponibil sub forma unei mase poroase liofilizate de la culoare galbenă până la galben-maro, solubilă în apă. Greutate moleculară 454,45.

Farmacologie

efect farmacologic- antitumoral, citostatic, imunosupresor.

Inhibă dihidrofolat reductaza (DHF), care transformă acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, care este un donator de grupări cu un singur carbon în sinteza nucleotidelor purinice și a timidilatului, necesare sintezei ADN-ului. În plus, în celulă, metotrexatul suferă poliglutaminare cu formarea de metaboliți care au un efect inhibitor nu numai asupra DHF, ci și asupra altor enzime dependente de folat, inclusiv timidilat sintetaza, 5-aminoimidazol-4-carboxamidoribonucleotide (AICAR) transamilaza.

Suprimă sinteza și repararea ADN-ului, mitoza celulara, afectează într-o măsură mai mică sinteza ARN-ului și proteinelor. Are specificitate pentru faza S, este activ împotriva țesuturilor cu activitate proliferativă celulară ridicată, inhibă creșterea neoplasme maligne. Cele mai sensibile sunt celulele tumorale care se divid activ, precum și măduva osoasă, embrionul, membranele mucoase ale cavității bucale, intestinele și vezica urinară.

Are efect citotoxic și are proprietăți teratogene.

Studiile de carcinogenitate au descoperit că metotrexatul provoacă leziuni cromozomiale în celulele somatice animale și în celulele măduvei osoase umane, dar acest lucru nu a permis concluzii definitive cu privire la carcinogenitatea medicamentului.

Eficacitatea metotrexatului în tratamentul astm bronsic(dependent de steroizi), boala Crohn, cronică colită ulcerativă, micoza fungoide ( stadii târzii), sindrom Reiter, eritrodermie reticulară (sindrom Sezary), artrită psoriazică, juvenilă artrita reumatoida, pentru a preveni boala grefă contra gazdă.

După administrarea orală la o doză de 30 mg/m2 și mai jos, este rapid și complet absorbit din tractul gastrointestinal (biodisponibilitate aproximativ 60%). La copiii cu leucemie, ratele de absorbție variază de la 23 la 95%. Absorbția scade semnificativ atunci când doza depășește 80 mg/m2 (posibil din cauza unui efect de saturație). Cmax se atinge după 1-2 ore cu administrare orală și după 30-60 minute cu administrare intramusculară. Administrarea cu alimente încetinește timpul necesar pentru a atinge Cmax cu aproximativ 30 de minute, dar nivelul de absorbție și biodisponibilitate nu se modifică.

După administrarea intravenoasă, se distribuie rapid într-un volum echivalent cu volumul total al fluidelor corporale. Volumul initial de distributie este de 0,18 l/kg (18% din greutatea corporala), volumul de echilibru de distributie este de 0,4-0,8 l/kg (40-80% din greutatea corporala).

50-60% din metotrexatul care circulă în patul vascular este asociat cu proteine ​​(în principal albumină).

Trece prin BHE atunci când este administrat oral sau parenteral doar într-o măsură limitată (dependent de doză); după injectarea intratecală în cantități semnificative intra fluxul sanguin sistemic. Secretat în laptele matern, trece prin placentă (are efect teratogen asupra fătului).

Metabolizat în celulele hepatice și alte celule pentru a forma poliglutamați (DHF și inhibitori ai timidilat sintetazei), care pot fi transformați în metotrexat de către hidrolaze. Parțial metabolizat microflora intestinală(după ingestie). O cantitate mică de derivați poliglutaminați este reținută în țesuturi pentru o lungă perioadă de timp. Timpul de retenție și durata de acțiune a acestor metaboliți activi depind de tipul celulei, țesutul și tipul tumorii. Ușor metabolizat (când este administrat în doze normale) la 7-hidroximetotrexat (solubilitatea în apă este de 3-5 ori mai mică decât cea a metotrexatului). Acumularea acestui metabolit are loc la administrarea de doze mari de metotrexat prescris pentru tratamentul osteosarcomului.

Timpul final de înjumătățire este dependent de doză și este de 3-10 ore cu doze mici de metotrexat și de 8-15 ore cu doze mari de metotrexat. 80-90% din doza intravenoasă este excretată nemodificat de către rinichi prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă în 24 de ore și mai puțin de 10% cu bilă. Clearance-ul metotrexatului variază foarte mult și scade la doze mari.

Eliminarea medicamentului la pacienții cu ascită severă sau efuzie în lichidul pleural este lentă.

Utilizarea substanței Metotrexat

Carcinom corionic uterin, leucemie limfocitara acuta, tumori ale sistemului nervos central (infiltratie leucemoida meningele), cancer de sân, cancer de cap și gât, cancer pulmonar, de vezică urinară, de stomac; boala Hodgkin, limfomul non-Hodgkin, retinoblastomul, osteosarcomul, sarcomul Ewing, sarcomul țesuturilor moi; psoriazis refractar (numai cu diagnostic stabilit in caz de rezistenta la alte tipuri de terapie), artrita reumatoida.

Contraindicatii

Hipersensibilitate, imunodeficiență, anemie (inclusiv hipo- și aplastică), leucopenie, trombocitopenie, leucemie cu sindrom hemoragic, insuficiență hepatică sau renală.

Restricții de utilizare

Boli infecțioase, ulcere bucale și gastrointestinale, intervenții chirurgicale recente, antecedente de gută sau pietre la rinichi (risc de hiperuricemie), vârstnici și copilărie.

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Contraindicat în timpul sarcinii (poate provoca moartea fătului sau poate provoca malformații congenitale).

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.

Efecte secundare ale substanței Metotrexat

Din afară sistem nervosși organele de simț: encefalopatie (mai ales atunci când se administrează mai multe doze intratecal, precum și la pacienții după iradierea creierului), amețeli, dureri de cap, vedere încețoșată, somnolență, afazie, dureri de spate, rigiditate a mușchilor din spatele gâtului, convulsii, paralizie , hemipareză; în unele cazuri - oboseală, slăbiciune, confuzie, ataxie, tremor, iritabilitate, comă; conjunctivită, lacrimare excesivă, cataractă, fotofobie, orbire corticală (la doze mari).

Din afară a sistemului cardio-vascular(formarea sângelui, hemostază): anemie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, limfopenie (în special limfocite T), hipogammaglobulinemie, hemoragie, septicemie datorată leucopeniei; rar - pericardită, pericardită exudativă, hipotensiune arterială, modificări tromboembolice (tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă renală, tromboflebită, embolie pulmonară).

Din afară sistemul respirator: rar - pneumonită interstițială, fibroză pulmonară, exacerbare a infecțiilor pulmonare.

Din tractul gastrointestinal: gingivita, faringita, stomatita ulcerativa, anorexie, greata, varsaturi, diaree, dificultati la inghitire, melena, ulceratii ale mucoasei gastro-intestinale, sangerari gastro-intestinale, enterita, afectiuni hepatice, fibroza si ciroza hepatica (probabilitatea este crescuta la pacienti sau la pacienti terapie pe termen lung).

Din afară sistemul genito-urinar: cistită, nefropatie, azotemie, hematurie, hiperuricemie sau nefropatie severă, dismenoree, oligospermie instabilă, perturbare a procesului de oogeneză și spermatogeneză, defecte fetale.

Din afară piele: eritem cutanat, mâncărime, căderea părului (rar), fotosensibilitate, echimoză, acnee, furunculoză, peeling, de- sau hiperpigmentare a pielii, vezicule, foliculită, telangiectazie, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson.

Reactii alergice: febră, frisoane, erupții cutanate, urticarie, anafilaxie.

Alții: imunosupresie, rar - infecție oportunistă (bacteriană, virală, fungică, protozoară), osteoporoză, vasculită.

Interacţiune

Un efect sporit și prelungit al metotrexatului, care duce la intoxicație, este facilitat de utilizarea simultană a AINS, barbiturice, sulfonamide, corticosteroizi, tetracicline, trimetoprim, cloramfenicol, acizi para-aminobenzoic și para-aminohipuric, probenecid. Acidul folic și derivații săi reduc eficacitatea. Întărește efectul anticoagulantelor indirecte (derivați de cumarină sau indandionă) și crește riscul de sângerare. Medicamentele din grupul penicilinei reduc clearance-ul renal al metotrexatului. Cu utilizarea simultană a metotrexatului și asparaginazei, efectul metotrexatului poate fi blocat. Neomicina (oral) poate reduce absorbția metotrexatului (oral). Medicamentele care provoacă modificări patologice sânge, crește leucopenia și/sau trombocitopenia dacă aceste medicamente au același efect ca metotrexatul asupra funcției măduvei osoase. Alte medicamente care provoacă suprimarea măduvei osoase sau radioterapie potențează efectul și suprimă aditiv funcția măduvei osoase. Un efect citotoxic sinergic cu citarabina este posibil atunci când este utilizată simultan. Cu utilizarea simultană de metotrexat (intratecal) cu aciclovir (parenteral), tulburări neurologice. În combinație cu vaccinurile virale vii, poate provoca o intensificare a procesului de replicare a virusului vaccinal, creșterea efectelor secundare ale vaccinului și o scădere a producției de anticorpi ca răspuns la administrarea atât a vaccinurilor vii, cât și a celor inactivate.

Supradozaj

Simptome: simptome specifice lipsesc.

Tratament: administrarea imediată de folinat de calciu pentru neutralizarea mieloi efect toxic metotrexat (pe cale orală, intramusculară sau intravenoasă). Doza de folinat de calciu trebuie să fie cel puțin egală cu doza de metotrexat și trebuie administrată în prima oră; dozele ulterioare se administrează la nevoie. Creșteți hidratarea organismului, alcalinizați urina pentru a evita precipitarea medicamentului și a metaboliților săi tractului urinar.

Căi de administrare

Înăuntru, parenteral(i.m., i.v., intra-arterial, intratecal), în funcție de indicații.

Precauții pentru substanța Metotrexat

Aplicați cu atenție supraveghere medicală. Pentru detectarea la timp simptomele de intoxicație trebuie monitorizate sânge periferic(numărul de leucocite și trombocite: mai întâi o dată la două zile, apoi la fiecare 3-5 zile în prima lună, apoi o dată la 7-10 zile, în timpul remisiunii - o dată la 1-2 săptămâni), activitatea transaminazelor hepatice, funcția rinichilor, efectuează periodic fluoroscopia organelor cufăr. Terapia cu metotrexat este oprită dacă numărul de limfocite din sânge este mai mic de 1,5·10 9 /l, numărul de neutrofile este mai mic de 0,2·10 9 /l, numărul de trombocite este mai mic de 75,10 9 /l. O creștere a nivelului creatininei cu 50% sau mai mult din nivelul inițial necesită măsurarea repetată a clearance-ului creatininei. O creștere a nivelului de bilirubină necesită o terapie intensivă de detoxifiere. Se recomandă studierea hematopoiezei măduvei osoase înainte de tratament, o dată în perioada de tratament și la sfârșitul cursului. Nivelul de metotrexat din plasmă se determină imediat după terminarea perfuziei, precum și după 24, 48 și 72 de ore (pentru a identifica semnele de intoxicație, care pot fi ameliorate prin administrarea de folinat de calciu).

În timpul tratamentului în doze din ce în ce mai mari, este necesară monitorizarea pH-ului urinei (reacția trebuie să fie alcalină în ziua administrării și în următoarele 2-3 zile). Pentru a face acest lucru, se administrează intravenos (picurare) un amestec de 40 ml soluție de bicarbonat de sodiu 4,2% și 400-800 ml soluție izotonică de clorură de sodiu cu o zi înainte, în ziua tratamentului și în următoarele 2-3 zile. Tratamentul cu metotrexat în doze crescute și mari este combinat cu o hidratare crescută (până la 2 litri de lichid pe zi).

Ar trebui plătit Atentie specialaîn cazurile de scădere a funcției hematopoietice a măduvei osoase cauzate de utilizarea de terapie cu radiatii, chimioterapie sau utilizare pe termen lung unele medicamente (sulfonamide, derivați de amidopirină, cloramfenicol, indometacin). În astfel de cazuri, de obicei se agravează stare generală, care prezintă cel mai mare pericol pentru pacienții tineri și vârstnici.

Dacă se dezvoltă diaree și stomatită ulceroasă, terapia cu metotrexat trebuie întreruptă, altfel aceasta poate duce la dezvoltarea enteritei hemoragice. Dacă apar semne de toxicitate pulmonară (în special tuse uscată fără spută), se recomandă întreruperea tratamentului cu metotrexat din cauza riscului de eventuală toxicitate pulmonară ireversibilă. Se prescrie cu precauție pacienților cu insuficiență hepatică și/sau renală (doze reduse).

Trebuie evitată utilizarea alcoolului și a medicamentelor care au hepatotoxicitate, deoarece utilizarea lor în timpul tratamentului cu metotrexat crește riscul de afectare a ficatului; expunerea prelungită la soare. La tratament combinat fiecare medicament trebuie luat la ora prescrisă; Dacă omiteți o doză, nu luați medicamentul și nu dublați doza.

În timpul perioadei de tratament nu este recomandată vaccinarea cu vaccinuri virale; trebuie evitat contactul cu persoanele care au primit vaccinul antipoliomielită și cu pacienții. infecții bacteriene. Aplica live vaccinuri virale la pacienții cu leucemie în remisie nu trebuie administrat cel puțin 3 luni după ultima cură de chimioterapie. Imunizarea cu vaccin antipolio oral trebuie amânată în contactul apropiat cu pacientul, în special cu membrii familiei.

Semnele de suprimare a măduvei osoase, sângerare sau hemoragie neobișnuită, scaune negre cu gudron, sânge în urină sau scaun sau pete roșii pe piele necesită consultarea imediată a unui medic.

Aveți grijă să evitați tăieturile accidentale obiecte ascuțite(brici de siguranță, foarfece), evitați activitățile tipuri de contacte sport sau alte situații în care pot apărea hemoragie sau răni.

Tablete 2,5 mg

- Liofilizat pentru prepararea soluției injectabile

- Tablete 2,5 mg

- Soluție injectabilă 2,5 sau 25 mg/ml

- Concentrat pentru prepararea soluţiei perfuzabile 100 mg/ml

- Injectie

Analogii

Acestea sunt medicamente care aparțin aceleiași grupe farmaceutice care conțin diferite substanțe active(INN), diferă ca denumire, dar sunt folosite pentru a trata aceleași boli.

• - Liofilizat pentru prepararea soluției perfuzabile 2 mg

Formele de dozare ale medicamentului

Tablete - 2,5 mg
Substanță pulbere - 0,1-5 kg
Soluție injectabilă - 1 ml

Indicații pentru utilizarea medicamentului Metotrexat

Carcinom corionic uterin, leucemie limfocitară acută, tumori ale sistemului nervos central (infiltrarea leucemoidă a meningelor), cancer de sân, cancer de cap și gât, cancer pulmonar, vezică urinară, stomac; boala Hodgkin, limfomul non-Hodgkin, retinoblastomul, osteosarcomul, sarcomul Ewing, sarcomul țesuturilor moi; psoriazis refractar (numai cu diagnostic stabilit in caz de rezistenta la alte tipuri de terapie), artrita reumatoida.

Forma de eliberare a medicamentului Metotrexat

tablete 2,5 mg; sticla (sticlă) 100, cutie (cutie) 1;
comprimate filmate 2,5 mg; borcan polimer (borcan) 50, pachet carton 1;
comprimate filmate 2,5 mg; ambalaj contur 10, ambalaj carton 1,2,3,4,5,6,8,10;
comprimate filmate 2,5 mg; ambalaj contur 50, ambalaj carton 2,3,4,5,6,8,10;

Comprimate filmate 2,5 mg; recipient polimer 10,20,30,40,50,100 buc., pachet carton 1;
tablete, acoperite acoperit cu peliculă 2,5 mg; ambalaj celule de contur 10, ambalaj carton 1,2,3,5;
comprimate filmate 2,5 mg; sticla polimer (sticlă) 50, pachet carton 1;
comprimate filmate 2,5 mg; borcan de sticlă închisă (borcan) 50, pachet carton 1;

Farmacodinamica medicamentului Metotrexat

Inhibă dihidrofolat reductaza (DHF), care transformă acidul dihidrofolic în acid tetrahidrofolic, care este un donator de grupări cu un singur carbon în sinteza nucleotidelor purinice și a timidilatului, necesare sintezei ADN-ului. În plus, în celulă, metotrexatul suferă poliglutaminare cu formarea de metaboliți care au un efect inhibitor nu numai asupra DHF, ci și asupra altor enzime dependente de folat, inclusiv timidilat sintetaza, 5-aminoimidazol-4-carboxamidoribonucleotide (AICAR) transamilaza.

Suprimă sinteza și repararea ADN-ului, mitoza celulară și, într-o măsură mai mică, afectează sinteza ARN și a proteinelor. Are specificitate pentru faza S, este activ împotriva țesuturilor cu activitate proliferativă mare a celulelor și inhibă creșterea tumorilor maligne. Cele mai sensibile sunt celulele tumorale care se divid activ, precum și măduva osoasă, embrionul, membranele mucoase ale cavității bucale, intestinele și vezica urinară.

Are efect citotoxic și are proprietăți teratogene.

Farmacocinetica medicamentului Metotrexat

După administrarea orală la o doză de 30 mg/m2 și mai jos, este rapid și complet absorbit din tractul gastrointestinal (biodisponibilitate aproximativ 60%). La copiii cu leucemie, ratele de absorbție variază de la 23 la 95%. Absorbția scade semnificativ atunci când doza depășește 80 mg/m2 (posibil din cauza unui efect de saturație). Cmax este atinsă după 1-2 ore când este administrată pe cale orală și după 30-60 de minute când este administrată intramuscular. Administrarea cu alimente încetinește timpul necesar pentru a atinge Cmax cu aproximativ 30 de minute, dar nivelul de absorbție și biodisponibilitate nu se modifică.

După administrarea intravenoasă, se distribuie rapid într-un volum echivalent cu volumul total al fluidelor corporale. Volumul de distribuție inițial este de 0,18 l/kg (18% din greutatea corporală), volumul de distribuție de echilibru este de 0,4–0,8 l/kg (40–80% din greutatea corporală).

Utilizarea medicamentului Metotrexat în timpul sarcinii

Contraindicat în timpul sarcinii (poate provoca moartea fătului sau poate provoca malformații congenitale).

Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului.

Contraindicații la utilizarea metotrexatului

Hipersensibilitate, imunodeficiență, anemie (inclusiv hipo- și aplastică), leucopenie, trombocitopenie, leucemie cu sindrom hemoragic, insuficiență hepatică sau renală.

Efectele secundare ale medicamentului Metotrexat

Din sistemul nervos și organele senzoriale: encefalopatie (mai ales atunci când se administrează mai multe doze intratecal, precum și la pacienții după iradierea creierului), amețeli, dureri de cap, vedere încețoșată, somnolență, afazie, dureri de spate, rigiditate a mușchilor spatelui a gâtului, convulsii, paralizie, hemipareză; în unele cazuri - oboseală, slăbiciune, confuzie, ataxie, tremor, iritabilitate, comă; conjunctivită, lacrimare excesivă, cataractă, fotofobie, orbire corticală (la doze mari).

Din sistemul cardiovascular (hematopoieza, hemostaza): anemie, leucopenie, trombocitopenie, neutropenie, limfopenie (în special limfocite T), hipogammaglobulinemie, hemoragie, septicemie datorată leucopeniei; rar - pericardită, pericardită exudativă, hipotensiune arterială, modificări tromboembolice (tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă renală, tromboflebită, embolie pulmonară).

Din sistemul respirator: rar - pneumonită interstițială, fibroză pulmonară, exacerbare a infecțiilor pulmonare.

Din tractul gastro-intestinal: gingivita, faringita, stomatita ulcerativa, anorexie, greata, varsaturi, diaree, dificultati la inghitire, melena, ulceratii ale mucoasei gastro-intestinale, sangerari gastro-intestinale, enterita, afectiuni hepatice, fibroza si ciroza hepatica este crescuta. la pacienţii care primesc terapie continuă sau pe termen lung).

Din sistemul genito-urinar: cistită, nefropatie, azotemie, hematurie, hiperuricemie sau nefropatie severă, dismenoree, oligospermie instabilă, perturbare a procesului de oogeneză și spermatogeneză, defecte fetale.

Din piele: eritem cutanat, mâncărime, căderea părului (rar), fotosensibilitate, echimoză, acnee, furunculoză, peeling, de- sau hiperpigmentare a pielii, vezicule, foliculită, telangiectazie, necroliză epidermică toxică, sindrom Stevens-Johnson.

Reacții alergice: febră, frisoane, erupții cutanate, urticarie, anafilaxie.

Altele: imunosupresie, rar - infectie oportunista (bacteriana, virala, fungica, protozoara), osteoporoza, vasculita.

Mod de administrare și dozare a medicamentului Metotrexat

Doza este individualizată în funcție de tipul de tumoră, stadiul bolii, eficacitatea terapiei și tolerabilitatea.

Dozele utilizate, în conformitate cu schemele de tratament, se împart în doze normale (mice) (doză unică sub 100 mg/m2), medii (doză unică 100–1000 mg/m2) și mari (doză unică peste 1000 mg/m2). ).

Terapie dozele uzuale(fără acoperire de calciu cu folinat): IV 15–20 mg/m2 de 2 ori pe săptămână sau 30–50 mg/m2 o dată pe săptămână sau IM, IV 15 mg/m2 pe zi timp de 5 zile, repetat la 2–3 săptămâni

Terapie în doză medie: IV 50–150 mg/m2 (fără acoperire cu folinat de calciu) repetată după 2–3 săptămâni sau 240 mg/m2 (perfuzie IV timp de 24 ore acoperită cu folinat de calciu) repetată după 4–7 zile; sau 500–1000 mg/m2 (perfuzie iv timp de 36–42 ore sub acoperirea folinatului de calciu) repetată după 2–3 săptămâni.

Terapie cu doze mari (sub acoperirea folinatului de calciu): 1000–1200 mg/m2 (perfuzie iv 1–6 ore) repetată după 1–3 săptămâni (necesită monitorizarea nivelurilor serice de metotrexat).

Intratecal 0,2–0,5 mg/kg greutate corporală sau 8–12 mg/m2 la fiecare 2–3 zile. Doza maximă pentru administrare intratecală este de 15 mg/m2. După scăderea simptomelor, intervalele dintre cursurile de terapie sunt de o săptămână, apoi de o lună, până când nivelul lichidului cefalorahidian se normalizează. Injecțiile intratecale profilactice sunt indicate la fiecare 6-8 săptămâni.

În cazurile severe de psoriazis rezistent generalizat, inclusiv artrita psoriazică și alte boli autoimune, metotrexat parenteral 10-50 mg la intervale săptămânale. Pentru artrita reumatoidă rezistentă - 5-15 mg IM o dată pe săptămână, doza maxima pe săptămână - 25 mg.

În interior (înainte de masă). De obicei, doza inițială este de 2,5-5 mg, apoi doza este crescută treptat la 7,5-25 mg pe săptămână, doza săptămânală este de 10-25 mg, doza totală maximă este de 25 mg pe săptămână. De obicei, 2,5 mg de metotrexat se iau de 3 ori pe săptămână la intervale de 12 ore și cu o pauză de o săptămână (luni - dimineața și seara, marți - dimineața, apoi pauză până luni viitoare).

Supradozaj de metotrexat

Simptome: Nu există simptome specifice.

Tratament: administrare imediată de folinat de calciu pentru a neutraliza efectul mielotoxic al metotrexatului (oral, intramuscular sau intravenos). Doza de folinat de calciu trebuie să fie cel puțin egală cu doza de metotrexat și trebuie administrată în prima oră; dozele ulterioare se administrează la nevoie. Creșteți hidratarea corpului și alcalinizați urina pentru a evita precipitarea medicamentului și a metaboliților săi în tractul urinar.

Interacțiunile metotrexatului cu alte medicamente

Un efect sporit și prelungit al metotrexatului, care duce la intoxicație, este facilitat de utilizarea simultană a AINS, barbiturice, sulfonamide, corticosteroizi, tetracicline, trimetoprim, cloramfenicol, acizi para-aminobenzoic și para-aminohipuric, probenecid. Acidul folic și derivații săi reduc eficacitatea. Întărește efectul anticoagulantelor indirecte (derivați de cumarină sau indandionă) și crește riscul de sângerare. Medicamentele din grupul penicilinei reduc clearance-ul renal al metotrexatului. Cu utilizarea simultană a metotrexatului și asparaginazei, efectul metotrexatului poate fi blocat. Neomicina (oral) poate reduce absorbția metotrexatului (oral). Medicamentele care provoacă modificări patologice în sânge cresc leucopenia și/sau trombocitopenia dacă aceste medicamente au același efect ca metotrexatul asupra funcției măduvei osoase. Alte medicamente care provoacă suprimarea măduvei osoase sau radioterapie potențează efectul și suprimă aditiv funcția măduvei osoase. Un efect citotoxic sinergic cu citarabina este posibil atunci când este utilizată simultan. Cu utilizarea simultană a metotrexatului (intratecal) cu aciclovir (parenteral), sunt posibile tulburări neurologice. În combinație cu vaccinurile virale vii, poate provoca o intensificare a procesului de replicare a virusului vaccinal, creșterea efectelor secundare ale vaccinului și o scădere a producției de anticorpi ca răspuns la administrarea atât a vaccinurilor vii, cât și a celor inactivate.

Precauții când luați metotrexat

Utilizați sub supraveghere medicală atentă. Pentru detectarea în timp util a simptomelor de intoxicație, este necesar să se monitorizeze starea sângelui periferic (numărul de leucocite și trombocite: mai întâi o dată la două zile, apoi la fiecare 3-5 zile în prima lună, apoi o dată la 7-10 zile, în timpul perioadei de remisiune - o dată la 1-2 săptămâni), activitatea transaminazelor hepatice, funcția rinichilor și efectuați periodic radiografii toracice. Terapia cu metotrexat este oprită dacă numărul de limfocite din sânge este mai mic de 1,5·109/l, numărul de neutrofile este mai mic de 0,2·109/l, iar numărul de trombocite este mai mic de 75,109/l. O creștere a nivelului creatininei cu 50% sau mai mult din nivelul inițial necesită măsurarea repetată a clearance-ului creatininei. O creștere a nivelului de bilirubină necesită o terapie intensivă de detoxifiere. Se recomandă studierea hematopoiezei măduvei osoase înainte de tratament, o dată în perioada de tratament și la sfârșitul cursului. Nivelul de metotrexat din plasmă se determină imediat după terminarea perfuziei, precum și după 24, 48 și 72 de ore (pentru a identifica semnele de intoxicație, care pot fi ameliorate prin administrarea de folinat de calciu).

În timpul tratamentului în doze din ce în ce mai mari, este necesară monitorizarea pH-ului urinei (reacția trebuie să fie alcalină în ziua administrării și în următoarele 2-3 zile). Pentru a face acest lucru, un amestec de 40 ml de soluție de bicarbonat de sodiu 4,2% și 400–800 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu se administrează intravenos (picături) cu o zi înainte, în ziua tratamentului și în următoarele 2-3 zile. Tratamentul cu metotrexat în doze crescute și mari este combinat cu o hidratare crescută (până la 2 litri de lichid pe zi).

O atenție deosebită trebuie acordată cazurilor de scădere a funcției hematopoietice a măduvei osoase cauzate de utilizarea radioterapiei, chimioterapiei sau utilizarea pe termen lung a anumitor medicamente (sulfonamide, derivați de amidopirină, cloramfenicol, indometacin). În astfel de cazuri, starea generală se înrăutățește de obicei, ceea ce prezintă cel mai mare pericol pentru pacienții tineri și vârstnici.

Dacă se dezvoltă diaree și stomatită ulceroasă, terapia cu metotrexat trebuie întreruptă, altfel aceasta poate duce la dezvoltarea enteritei hemoragice. Dacă apar semne de toxicitate pulmonară (în special tuse uscată fără spută), se recomandă întreruperea tratamentului cu metotrexat din cauza riscului de eventuală toxicitate pulmonară ireversibilă. Se prescrie cu precauție pacienților cu insuficiență hepatică și/sau renală (doze reduse).

Trebuie evitată utilizarea alcoolului și a medicamentelor care au hepatotoxicitate, deoarece utilizarea lor în timpul tratamentului cu metotrexat crește riscul de afectare a ficatului; expunerea prelungită la soare. În tratamentul combinat, fiecare medicament trebuie luat la ora prescrisă; Dacă omiteți o doză, nu luați medicamentul și nu dublați doza.

În perioada de tratament nu se recomandă vaccinarea cu vaccinuri virale; trebuie evitat contactul cu persoanele care au primit vaccinul poliomielitei și cu cele cu infecții bacteriene. Vaccinurile virale vii nu trebuie utilizate la pacienții cu leucemie în remisie timp de cel puțin 3 luni după ultima cură de chimioterapie. Imunizarea cu vaccin antipolio oral trebuie amânată în contactul apropiat cu pacientul, în special cu membrii familiei.

Semnele de suprimare a măduvei osoase, sângerare sau hemoragie neobișnuită, scaune negre cu gudron, sânge în urină sau scaun sau pete roșii pe piele necesită consultarea imediată a unui medic.

Aveți grijă să evitați tăieturile accidentale de la obiecte ascuțite (brici de siguranță, foarfece) și evitați să practicați sporturi de contact sau alte situații care pot provoca sângerări sau răni.

Prezența ascitei, exsudate pleurale, revărsare în zonă plăgi chirurgicale favorizează acumularea de metotrexat în țesuturi și sporește acțiunea acestuia, ceea ce poate duce la intoxicația organismului.

Intervențiile stomatologice ar trebui, dacă este posibil, să fie finalizate înainte de începerea terapiei sau amânate până la normalizarea tabloului sanguin (posibil un risc crescut de infecții microbiene, procese de vindecare mai lente, sângerare a gingiilor). În timpul tratamentului, aveți grijă când utilizați periuțe de dinți, ață dentară sau scobitori.

La pacienții cu trombocitopenie care s-a dezvoltat ca urmare a utilizării metotrexatului, se recomandă respectarea masuri speciale precauții (limitarea frecvenței puncției venoase, evitarea injecțiilor intramusculare, testarea urinei, scaunului și secrețiilor pentru sange ocult; prevenirea constipației, renunțarea acid acetilsalicilic etc.), cu leucopenie - monitorizați cu atenție dezvoltarea infecțiilor. La pacienții cu neutropenie, când temperatura crește, utilizarea antibioticelor trebuie începută empiric.

Instrucțiuni speciale când luați metotrexat

Metotrexatul pentru injectare sub formă de pulbere liofilizată din cauza prezenței unui conservant nu este potrivit pentru administrare intratecală.

Concepția trebuie evitată în timpul și după tratamentul cu metotrexat (bărbați - la 3 luni după tratament, femei - cel puțin un ciclu de ovulație). După un curs de tratament cu metotrexat, se recomandă utilizarea folinatului de calciu pentru a reduce efectele toxice ale dozelor mari de medicament.

Ar trebui respectat regulile necesare utilizarea și eliminarea medicamentului.

Condiții de păstrare a medicamentului Metotrexat

Lista B.: La loc uscat, ferit de lumină, la o temperatură de 15–20 °C.

Perioada de valabilitate a medicamentului Metotrexat

Medicamentul Metotrexat aparține clasificării ATX:

L Medicamente antitumoraleși imunomodulatori

L01 Medicamente antineoplazice

L01B Antimetaboliți

L01BA Analogi ai acidului folic

Metotrexat - agent citostatic, aparținând grupului de antagoniști ai acidului folic. Chiar și în doze mici duce la un efect imunosupresor. A fost primit pentru prima dată în 1940. Folosit în prezent ca supresor imunitar.

Compoziție, formă de eliberare și condiții de depozitare

Metotrexatul este disponibil sub formă de tablete sau ca soluție injectabilă pentru administrare intravenoasă sau intramusculară.

Ingredientul activ este metotrexatul. În soluțiile injectabile este suplimentat cu metilparaben, propilparaben și apă pentru preparate injectabile. Tabletele conțin celuloză, amidon de porumb, dioxid de siliciu.

Fotografie cu metotrexat în fiole

Medicamentul trebuie păstrat în locuri unde copiii nu pot ajunge la el. Respectarea obligatorie regim de temperatură de la 15 la 20 de grade. Eliberat conform prescripției medicului.

Producătorii

Produsul este produs de diverși producători. Diferențele se referă în principal la umpluturi și stabilizatori.

Medicii spun că acest lucru nu afectează eficacitatea, dar efectele secundare asupra componentelor pot fi diferite.

1. În Austria, producția a fost stabilită la Ebewe Pharma. Furnizat sub formă de tablete, fiole și concentrat în sticle cu diferite cantități de ingredient activ.
2. În Germania compania Medac GmbH produce soluție gata pentru injectare, ambalate în seringi de unică folosință.
3. In Rusia Producatorul este mai multe companii: Valenta Pharmaceuticals, Ozon.

Indicatii de utilizare

Metotrexatul este eficient în tratarea:

• tumori trofoblastice,
• micoza fungoida,
• artrita reumatoida,
• psoriazis.

S-a dovedit a fi eficient în tratarea anemiei ureterale și aplastice.

Contraindicatii

Nu luați medicamentul în timpul sarcinii, modificări severe ale funcționării rinichilor, ficatului sau hipoplaziei măduvei osoase.

Deoarece medicamentul suprimă sistemul imunitar, nu este prescris în perioadele acute. boli infecțioase, precum și în sindromul imunodeficienței. Fii atent când ulcere peptice, guta si deshidratare.

De asemenea, persoanele care au suferit anterior sau ar trebui să fie sub supraveghere specială.

Mecanism de acțiune

Medicamentul antitumoral stimulează formarea dihidrofolat reductazei, care joacă un rol semnificativ în reducerea acidului dihidrofolic la acid tetrahidrofolic. Acest lucru duce la inhibarea sintezei și repararea ADN-ului.

Mecanismul de acțiune al metotrexatului este asociat cu:

1. Suprimarea formării LTV.
2. Scăderea sintezei IL-1.
3. Suprimarea activității enzimelor proteolitice în articulații.
4. Suprimarea celulelor mononucleare și sinteza anticorpilor.

Instrucțiuni de utilizare a Metotrexat Ebeve și Teva: dozaj

Medicamentul este administrat oral sau intramuscular. Pentru a reduce toxicitatea în primul caz, medicamentul este utilizat săptămânal. Doza este calculată în funcție de greutatea pacientului sau de suprafața corpului.

Injecții

Metotrexat-Ebeve se administrează: i.m., i.v., i.v.

• Pentru tumorile trofoblastice, 15-30 mg timp de cinci zile. Intervalul este de aproximativ o săptămână. Se poate prescrie un alt regim, atunci când doza este crescută și intervalul este de aproximativ o lună.
• Când este prescris până la 5000 mg/mp. m. Se administrează prin perfuzie o dată la 2-4 săptămâni.
• La tratarea copiilor, se ia în considerare vârsta. Până la vârsta de 1 an, se prescriu 6 mg, la 12 luni - 8 mg, pentru copiii peste 3 ani - 12 mg.

Poate fi necesar să-l scoateți înainte de introducere. fluid cerebrospinalîn cantitatea de medicamente care va fi administrată.

Pastile

Regimul de dozare depinde de indicațiile individuale.

• Pentru leucemie ca parte din terapie complexă la 33 mg/mp. m în combinație cu prednisolon. După apariția dinamicii pozitive la 15 mg/mp. m o dată pe săptămână sau 2,5 mg/kg o dată la două săptămâni.
• Pentru tumorile trofoblastice 15-30 mg în fiecare zi timp de cinci zile. Cursul se repetă de 3 până la 5 ori.
• Pentru artrita reumatoida Inițial, se iau 7,5 mg o dată pe săptămână. Doza poate fi administrată într-o singură doză sau împărțită în trei doze la distanță de 12 ore. Pentru artrita cronică juvenilă la copii, doza poate fi de până la 1 mg/kg pe săptămână.
• Pentru psoriazis Doza este crescută treptat; când efectul este atins, acesta începe să fie redus. Pentru micoza fungoide, se prescriu 25 mg de 2 ori pe săptămână. La anulare, se iau în considerare reacția pacientului și hemograma.

Pentru rezultate optime, tabletele sunt prescrise cu o oră înainte de masă sau cu o oră și jumătate după masă. Se recomandă ca la începerea tratamentului, doza să fie în intervalul de 7,5 până la 16 mg. În cazuri severe, poate fi crescut imediat.

Efecte secundare

Expresivitate efecte secundare Efectele luării metotrexatului variază de la persoană la persoană.

• Din afară sistem digestiv este posibilă dezvoltarea stomatitei ulcerative, a anorexiei și a faringitei. ÎN în cazuri rare se deschide diaree sau se dezvoltă pancreatită. In situatii exceptionale sunt posibile ciroza si necroza hepatica.
• Pacienții raportează adesea că se simt obosiți, uneori se remarcă dureri de cap, somnolență și convulsii.
• Din afară Sistem reproductiv se constată o încălcare ciclu menstrual, scăderea libidoului, dezvoltarea impotenței.
• Pot apărea și alte reacții alergice și dermatologice: frisoane, erupții cutanate, furunculoză, tulburări de pigmentare.

Severitatea complicațiilor depinde de multe circumstanțe, inclusiv de severitatea bolii.

Instrucțiuni Speciale

Datorită prezenței unui conservant, produsul injectabil sub formă de pulbere nu poate fi administrat intratecal.

De asemenea, ar trebui să evitați concepția în timpul și după tratament.

Bărbații nu ar trebui să facă acest lucru timp de trei luni după terminarea tratamentului, femeile nu ar trebui să facă acest lucru pentru cel puțin un ciclu de ovulație. După tratament, se recomandă utilizarea foliot de calciu pentru a reduce efectele toxice.

Interacțiuni medicamentoase

Efectul metotrexatului este îmbunătățit și efectul său este prelungit cu utilizarea concomitentă de AINS, barbiturice, corticosteroizi, tetraciclină și alte medicamente.

Acidul folic are efectul opus, reducând eficacitatea medicamentului.

Multe antibiotice afectează circulația enterohepatică datorită suprimării metabolismului bacterian.

Droguri grupa penicilinei reduce clearance-ul renal.

La terapie concomitentă Cu medicamentele care afectează măduva osoasă, se observă adesea dezvoltarea unor tulburări hematologice mai pronunțate.

Acest medicament este utilizat în lupta împotriva cancerului, bolilor autoimune și sarcina extrauterina. Este folosit și pentru a suna avorturi medicale. Acțiunea metotrexatului are ca scop inhibarea metabolismului acidului folic.

Din anii 1950, acest medicament a început să înlocuiască aminopterina antifolat, care era mai toxică. Medicamentul a fost sintetizat inițial de biochimistul indian Yellapraghad Subbarow, iar dezvoltarea clinică a fost realizată de medicul pediatru american Sidney Farber. Medicamentul este inclus în Lista Esențiale medicamente Organizația Mondialăîngrijire a sănătății, lista celor mai multe medicamente importante necesare în sistemul principal de sănătate.

Metotrexatul a fost dezvoltat inițial și continuă să fie utilizat pentru chimioterapie, fie singur, fie în combinație cu alți agenți. Este eficient în tratarea unui număr de boli canceroase, inclusiv cancer de sân, cap și gât, leucemie, limfom, cancer pulmonar, osteosarcom, cancer de vezică urinară și neoplasme trofoblastice.

Tulburări autoimune

Metotrexatul este utilizat în terapie boală autoimună, inclusiv artrita reumatoida, dermatomiozita juvenila, psoriazisul, artrita psoriazica, lupusul, sarcoidoza, boala Crohn (desi o revizuire recenta a ridicat problema ca este subutilizata in boala Crohn), eczema si multe forme de vasculita. Deși a fost dezvoltat inițial ca medicament pentru chimioterapie (folosind doze mari), dozele mici de metotrexat sunt în general sigure și bine tolerate în tratamentul bolilor autoimune. Datorită eficacității sale, dozele mici au devenit acum tratamentul de primă linie pentru artrita reumatoidă. Dozele săptămânale sunt utile pentru terapia care durează 12-52 săptămâni, deși tratamentul este întrerupt în 16% din cazuri din cauza efectelor adverse. Deși metotrexatul pentru bolile autoimune este luat în doze mai mici în comparație cu cancerul, este încă obișnuit efecte nedorite precum căderea părului, greața, durerile de cap și pigmentarea pielii. Utilizarea metotrexatului cu AINS este sigură cu o monitorizare adecvată. Nu toți pacienții răspund la tratamentul cu metotrexat, dar mai multe studii și recenzii au arătat că majoritatea persoanelor care au luat-o timp de un an au experimentat mai puțină durere, au funcționat mai bine, au mai puține umflături și dureri articulare, iar activitatea generală a bolii a scăzut. medicii. Razele X au arătat, de asemenea, că progresia bolii a încetinit sau s-a oprit la mulți pacienți tratați cu metotrexat, iar progresia s-a oprit complet la aproape 30% dintre pacienții tratați cu medicamentul. Persoanele cu poliartrită reumatoidă tratate cu metotrexat au un risc redus de evenimente cardiovasculare, cum ar fi infarctul miocardic (atac de cord și accident vascular cerebral). În plus, a fost folosit pentru scleroza multiplă.

Intrerupere de sarcina

Metotrexatul este avortivși este folosit pentru a întrerupe sarcina din timp de obicei în combinație cu misoprostol. În plus, și-a găsit utilizare în tratamentul sarcinii ectopice dacă nu există nicio ruptură a trompelor uterine.

Introducere

Metotrexatul poate fi administrat oral sau administrat prin injecție (intramuscular, intravenos, subcutanat sau intravenos). canalul rahidian). Dozele orale sunt luate mai degrabă săptămânal decât zilnic, ceea ce ajută la reducerea toxicității. Monitorizare standard cu analiză completă sânge, funcții hepatice și creatinină. Măsurătorile creatininei sunt indicate cel puțin o dată la 2 luni.

Videoclip despre metotrexat

Efectele secundare ale metotrexatului

Printre cele mai frecvente efecte secundare hepatotoxicitate (leziuni hepatice), stomatită ulcerativă, scăderea numărului de globule albe din sânge și astfel susceptibilitate la infecții, greață, dureri abdominale, oboseală, febră, amețeli, pneumonită acută, rareori fibroză pulmonară și insuficiență renală. Metotrexatul este teratogen (dăunător pentru făt) și, prin urmare, nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Au fost raportate reacții ale SNC la metotrexat, în special atunci când este administrat în canalul spinal, inclusiv mielopatie și leucoencefalopatie. Are multe efecte secundare asupra pielii, în special atunci când este administrată în doze mari.

Deși nu sunt bine înțelese, posibilele efecte adverse grave ale metotrexatului includ afectarea neurologică și pierderea memoriei. Neurotoxicitatea poate rezulta din trecerea medicamentului prin bariera hemato-encefalică și deteriorarea neuronilor din cortexul cerebral. Pacienții cu cancer care primesc acest medicament se referă adesea la aceste efecte ca „chemobrain” sau „chemofog”.

Interacțiuni medicamentoase

Penicilinele pot reduce eliminarea metotrexatului și, prin urmare, pot crește riscul de toxicitate. Deși pot fi utilizate împreună, se recomandă o monitorizare sporită. S-a descoperit că aminoglicozidele neomicina și paromomicina reduc absorbția metotrexatului în tractul gastrointestinal. Probenecidul inhibă excreția de metotrexat, crescând astfel riscul de toxicitate. Se știe că retinoizii și trimetoprimul interacționează cu metotrexatul, ducând la hepatotoxicitate aditivă și, respectiv, hematoxicitate. Alte imunosupresoare, cum ar fi ciclosporina, pot potența efectele hematologice ale acesteia, ducând astfel la potențiala toxicitate. În numeroase cazuri, AINS interacționează letal cu metotrexatul. De asemenea, s-a demonstrat că protoxidul de azot potențează toxicitatea hematologică a metotrexatului. Inhibitori pompa de protoni, inclusiv omeprazol și anticonvulsivant valproatul crește concentrațiile plasmatice de metotrexat, la fel ca agenții nefrotoxici precum cisplatina, medicamentele gastrointestinale, colestiramina și dantrolenul. Cofeina poate antagoniza efectele metotrexatului asupra artritei reumatoide doar prin antagonismul receptorilor de adenozină.

Mecanism de acțiune

Se crede că metotrexatul afectează cancerul și artrita reumatoidă în două moduri diferite. În cazul cancerului, metotrexatul inhibă competitiv dihidrofolat reductaza (DHFR), o enzimă care este implicată în sinteza tetrahidrofolatului. Afinitatea metotrexatului pentru DHFR este de aproape o mie de ori mai mare decât cea a acidului folic. DHFR catalizează conversia dihidrofolatului în tetrahidrofolat activ. Acidul folic este necesar pentru o nouă sinteză a nucleozidei timidine, esențială în sinteza ADN-ului. În plus, acidul folic este de mare importanță pentru biosinteza bazelor purinice și pirimidinice, astfel încât sinteza va fi întreruptă. Prin urmare, metotrexatul inhibă sinteza ADN-ului, ARN-ului, timidilaților și proteinelor.

Inhibarea DHFR nu este considerată a fi mecanismul principal în tratamentul artritei reumatoide și par să fie implicate mecanisme multiple, inclusiv:

• inhibarea enzimelor implicate în metabolismul purinelor, ceea ce duce la acumularea de adenozină;
• inhibarea activării celulelor T și inhibarea expresiei moleculei aderenta intercelulara prin celule T;
• reglarea selectivă în jos a celulelor B;
• creșterea sensibilității celulelor T activate CD95;
• inhibarea activității metiltransferazei și, ca urmare, are loc dezactivarea activității enzimatice asociate cu funcția sistemului imunitar.

Un alt mecanism este inhibarea legării interleukinei 1 beta la receptorul său de suprafață celulară.

Poveste

În 1947, un grup de cercetători condus de Sidney Farber a reușit să demonstreze că aminopterina, un analog chimic al acidului folic dezvoltat de Yellapragade Subbarow de la Lederle, ar putea induce remisiunea la pacienții pediatrici cu afecțiuni acute. leucemie limfoblastică. Dezvoltarea analogilor acidului folic a fost accelerată de descoperirea că administrarea de acid folic a agravat leucemia și că dietele cu deficit de acid folic ar putea, invers, să producă îmbunătățiri. Mecanismul de acțiune al acestor efecte a rămas necunoscut la acel moment. Dezvoltarea altor analogi ai acidului folic a continuat, iar metotrexatul (cunoscut atunci ca aminopterina) a fost propus ca tratament pentru leucemie până în 1950. Studiile pe animale publicate în 1956 au arătat că indicele terapeutic al metotrexatului a fost mai bun decât aminopterina, rezultând în aplicare clinică aminopterina a fost abandonată în favoarea unui nou medicament.

În 1951, Jane S. Wright a demonstrat utilizarea metotrexatului în tumorile solide, arătând remisiunea cancerului de sân. Grupul lui Wright a fost primul care a demonstrat utilizarea medicamentului în tumorile solide, spre deosebire de leucemie (cancer de măduvă osoasă). Apoi, grupul lui Ming Chiu Lee a arătat remisiune completă la femeile cu coriocarcinom și coriadenoame în 1956, iar în 1960 Wright și colegii au demonstrat remisiunea micozei fungoide.