Consolidarea remisiunii. Tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii și adolescenți
Incidența este de 1,5 cazuri la 100 de mii de locuitori și corespunde aproximativ cu cea din SUA și țările europene. Bărbații sunt afectați ceva mai des decât femeile într-un raport de 1,2/1,0. Incidența maximă apare la copiii sub 10 ani - vârsta la care leucemia limfoblastică acută reprezintă până la 30% din toate tumorile maligne. O a doua creștere ușoară a incidenței se observă după 55 de ani, cu toate acestea, din cauza declinului natural al populației, numărul acestor pacienți nu este atât de mare. Nu există date exacte cu privire la mortalitatea cauzată de această boală în țara noastră.
Progresul din ultimele decenii în tratamentul leucemiei limfoblastice acute la copii se bazează, pe de o parte, pe descoperirea în anii 1950-80 a unui număr de medicamente antitumorale eficiente cu activitate antileucemică, iar pe de altă parte, pe dezvoltarea de protocoale terapeutice adaptate la risc care reglementează doza optimă și modurile de timp ale utilizării lor combinate.
Oncohematologia a devenit ramura medicinei în care o abordare precum un studiu controlat randomizat și-a demonstrat avantajul incontestabil. În anii 1940 a existat o anumită îngrijorare că, în cazul unui anumit pacient, aceștia nu vor putea abandona „doctrina experienței personale” și să accepte necesitatea de a randomiza diferite opțiuni de tratament. Cu toate acestea, deja în primele lucrări s-a arătat că terapia de protocol în cadrul unui studiu controlat are beneficii obiective pentru pacient în comparație cu tratamentul individualizat fără protocol. O serie de studii controlate consecutive în anii 1990 au dus la o supraviețuire fără evenimente (EFS) pe 5 ani de 70-83% pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută din țările dezvoltate. În Rusia, în timpul studiilor multicentre de la Moscova la Berlin, această cifră pentru copii a ajuns la 73%.
Din păcate, rezultatele tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută la adulți sunt mai puțin încurajatoare: mai puțin de 40% se recuperează, chiar și în ciuda utilizării transplantului de celule stem hematopoietice (HSCT) în multe cazuri. Prognosticul nefavorabil la adulții cu leucemie limfoblastică acută este asociat cu un număr mare de cazuri de rezistență la citostatice, tolerabilitate mai slabă a terapiei și complicații severe. De asemenea, este posibil ca protocoalele pentru adulți în sine să fie pur și simplu mai puțin eficiente în comparație cu cele pediatrice, deoarece au o serie de diferențe care pot fi de importanță fundamentală.
Determinarea grupelor de risc pentru leucemia limfoblastică acută
Clasificările moderne ale grupurilor de risc se bazează pe parametri clinici și de laborator ușor de determinat, care caracterizează atât caracteristicile pacientului însuși, cât și celulele tumorale în sine.
Majoritatea grupurilor de copii clasifică pacienții ca fiind standard, ridicat (intermediar sau moderat) și foarte ridicat. Children's Oncology Group (CCG, SUA) sugerează identificarea pacienților cu un risc foarte scăzut de recidivă. În protocoalele pentru adulți, pacienții sunt de obicei împărțiți numai în grupuri standard și cu risc ridicat.
Factori de prognostic clinic în leucemia limfoblastică acută
Factorii de prognostic importanți sunt vârsta, imunofenotipul și numărul de leucocite la momentul apariției bolii. Sexul masculin este adesea considerat un factor de prognostic prost. În studiile CCG, pentru a-și nivela semnificația negativă, pacienții de sex masculin au primit terapie de întreținere pentru până la 3 ani din durata totală a tratamentului, față de 2 ani pentru pacienții de sex feminin. Leziunea inițială a SNC este, de asemenea, considerată un predictor al rezultatului nefavorabil și sugerează tratament cel puțin în grupul cu risc intermediar.
Genetica celulelor tumorale
Anomaliile cromozomiale cantitative și structurale detectate în celulele leucemice au o importanță prognostică importantă. Modificări precum hiperdiploidia (peste 50 de cromozomi) și translocarea TEL-AML1 t(12;21) apar în 50% din cazurile de leucemie limfoblastică acută de linie B la copii și în 10% la adulți și sunt markeri ai unui prognostic favorabil ( Tabelul 3). Cazurile de cromozomi trisomie 4, 10 și 17 au, de asemenea, un prognostic relativ favorabil. Hipodiploiditatea (mai puțin de 45 de cromozomi) se găsește în mai puțin de 2% din cazuri atât la copii, cât și la adulți și se asociază cu un prognostic foarte prost, care este chiar mai rău decât în cazurile cu hipodiploidie foarte scăzută (33-39 cromozomi) sau aproape de set haploid de cromozomi (23-29 cromozomi). Un prognostic extrem de prost este tipic pentru situațiile cu astfel de aberații precum MLL-AF4 t(4;11) și BCR-ABL t(9;22). În cazul leucemiei limfoblastice acute T, prezența t(11;19) cu transcriptul MLL-ENL și supraexprimarea genei HOX11 este considerată un marker cu valoare prognostică favorabilă. Mai mult de jumătate din cazurile de leucemie limfoblastică acută T au mutații în gena NOTCH1, dar semnificația prognostică a acestei constatări nu este încă clară.
Farmacocinetica si farmacogenetica
Eficacitatea terapiei poate fi influențată de caracteristicile individuale ale pacientului. S-a stabilit că profilul de sensibilitate al celulelor blastice la medicamentele antitumorale in vitro diferă la copiii sub 10 ani și la adolescenții cu vârsta peste 10 ani. O analiză a cazurilor de leucemie limfoblastică acută din linia B a arătat că rezistența la prednisolon, de 4 ori la dexametazonă, de 13 ori la L-asparaginază și de 2,6 ori la 6-mercaptopurină este de 7 ori mai frecventă la adolescenți.
La aceeași doză de metotrexat sau 6-mercaptopurină, acumularea slabă a metaboliților activi în celulele tumorale din cauza clearance-ului său ridicat, inactivarea sau alte mecanisme este asociată cu un prognostic prost. Utilizarea concomitentă a anumitor anticonvulsivante (de exemplu, fenobarbital și carbamazepină) crește semnificativ clearance-ul sistemic al medicamentelor antineoplazice prin activarea complexului enzimatic al citocromului P-450 și poate afecta negativ activitatea medicamentelor citotoxice. Deja la adolescenții mai în vârstă, metabolismul unor medicamente cheie diferă de cel la copii, ceea ce este asociat cu riscul de toxicitate excesivă. În special, în studiul american C-10403, care a inclus 112 tineri cu vârsta cuprinsă între 16 și 39 de ani, a existat o incidență crescută a evenimentelor adverse grave asociate cu utilizarea formei pegilate a L-asparaginazei: reacții de hipersensibilitate (11%) , coagulopatie (20%) și pancreatită (3%).
Pacienții cu deficit ereditar homozigot sau heterozigot al enzimei tiopurin metiltransferaza, care catalizează S-metilarea (inactivarea) 6-mercaptopurinei, prezintă un risc ridicat de toxicitate hematologică. În același timp, rezultatele tratamentului lor sunt mai bune în comparație cu pacienții fără această tulburare enzimatică datorită tratamentului mai intensiv cu acest medicament. Amplificarea regiunii de amplificare a genei timidilat sintetazei, una dintre principalele ținte ale metotrexatului, este asociată cu exprimarea crescută a acestei enzime și cu un risc ridicat de recidivă.
Tratamentul leucemiei limfoblastice acute
Apariția de noi regimuri terapeutice elimină adesea semnificația prognostică a factorilor individuali care erau importanți în trecut. Astfel, pacienții cu imunofenotip matur cu celule B (leucemie Burkitt) au avut un prognostic extrem de nefavorabil în cazul tratamentului conform protocoalelor standard pentru leucemia limfoblastică acută, în timp ce tratamentul conform protocoalelor pentru limfoamele non-Hodgkin (LNH) cu celule B poate vindeca pana la 70-80% dintre pacienti. În multe studii, varianta celulelor T și sexul masculin și-au pierdut semnificația prognostică nefavorabilă.
Nu mai puțin interesant este că studiile retrospective au arătat că EFS la adolescenții de 15-20 de ani tratați conform protocoalelor pediatrice este semnificativ mai mare decât la pacienții de aceeași vârstă tratați conform protocoalelor pentru adulți. Nu se știe dacă aceste diferențe de rezultate reflectă caracteristicile regimurilor terapeutice în sine, confortul protocoalelor pentru pacienți și medici, pregătirea mai mare a hematologilor pediatri pentru a efectua terapii complexe sau alți factori.
Răspuns la terapie
Răspunsul timpuriu la terapie reflectă caracteristicile genetice ale celulelor blastice, caracteristicile farmacogenetice și farmacodinamice ale corpului pacientului și are o valoare prognostică mai mare decât orice alte caracteristici biologice sau clinice studiate separat. În acest sens, măsurarea bolii reziduale minime (MRD) folosind citometria în flux sau reacția în lanț a polimerazei (PCR) cu un nivel ridicat de sensibilitate și specificitate, care nu poate fi obținută folosind diagnosticul morfologic tradițional, devine de o importanță deosebită. În special, pacienții cu niveluri MRB de 1% sau mai mult la sfârșitul terapiei de inducție sau mai mult de 0,1% în timpul perioadei de urmărire au un risc foarte mare de recidivă.
L-asparaginaza este o enzimă care catalizează o reacție biochimică care transformă aminoacidul asparagina în aspartat și amoniac. În celulele normale, există o altă enzimă, asparagin sintetaza, care catalizează reacția în direcția opusă, restabilind nivelurile de L-asparagină. Sensibilitatea limfoblastelor la L-asparaginază se datorează activității scăzute a asparagin-sintetazei în aceste celule.
Principiile terapiei
Recunoașterea faptului că leucemia limfoblastică acută este un grup de boli eterogene a condus la dezvoltarea unui tratament diferențiat în funcție de imunofenotip, constatări citogenetice și grup de risc. În prezent, leucemia Burkitt este singurul subtip de leucemie limfoblastică acută care este tratată cu programe scurte și intensive utilizate pentru tratamentul LNH cu celule B. Pentru toate celelalte opțiuni, abordările terapeutice specifice variază, dar includ în mod necesar inducerea remisiunii, urmată de terapia de consolidare (intensificare) și apoi terapia de întreținere pe termen lung care vizează eliminarea fondului rezidual de celule leucemice.
Prevenirea neuroleucemiei este de o importanță fundamentală. Începe din prima zi de terapie cu o intensitate și o durată determinate de gradul de risc de recidivă, volumul tratamentului sistemic și dacă se intenționează sau nu folosirea iradierii craniene.
Inducerea remisiunii în leucemia limfoblastică acută
Scopul inducerii remisiunii este de a eradica cel puțin 99% din masa inițială a celulelor leucemice, de a restabili hematopoieza normală și starea somatică generală a pacientului. Această fază a terapiei include aproape întotdeauna corticosteroizi (prednisolon sau dexametazonă), vincristină și cel puțin un alt medicament (de obicei L-asparaginaza și/sau o antraciclină). Copiii cu risc mare sau foarte mare de recidivă și aproape întotdeauna toți adulții primesc 4 sau mai multe medicamente. Terapia modernă permite remisii complete la 98% dintre copii și 85% dintre adulți.
Literatura descrie încercări de a intensifica terapia de inducție în speranța că o reducere mai rapidă a tumorii poate preveni dezvoltarea rezistenței la medicamente și poate îmbunătăți rezultatul final. După cum s-a dovedit, inducția intensivă este complet inutilă pentru copiii cu leucemie limfoblastică acută cu risc standard, dacă primesc terapie post-inducție adecvată. În plus, terapia de inducție foarte agresivă poate duce de fapt la creșterea decesului toxic la pacienți. Nu este clar dacă adăugarea de ciclofosfamidă, citarabină în doză mare sau antracicline este adecvată.
Se sugerează că penetrarea crescută a barierei hemato-encefalice și timpul de înjumătățire mai mare al dexametazonei atunci când este utilizată în terapia de inducție și post-inducție asigură un control mai bun al neuroleucemiei și al efectului sistemic în comparație cu prednisolonul. O serie de studii pediatrice au arătat în mod fiabil o îmbunătățire a EFS atunci când dexametazona este utilizată în loc de prednisolon. Această poziție nu este clară. În timpul studiului multicentric ALL-MB-91/ALL-BFM-90 din Rusia, s-a demonstrat că la adolescenții de 10-18 ani, sensibilitatea celulelor blastice la dexametazonă este mai slabă decât la prednisolon, spre deosebire de copiii de 1-9 ani. ani, care au o sensibilitate similară cu ambii steroizi.
Descoperirea unui inhibitor selectiv al tirozin kinazei, mesilatul de imatinib (Gleevec), oferă unele promisiuni în tratamentul leucemiei limfoblastice acute pozitive BCR-ABL, în special la pacienții vârstnici. Utilizarea imatinibului ca monoterapie sau ca parte a unui regim combinat a avut un succes destul de mare, cu toate acestea, este prea devreme pentru a trage concluzii definitive.
Consolidarea remisiunii
După restabilirea hematopoiezei normale, pacienții care au obținut remisiune primesc terapie de consolidare. În mod obișnuit, la copii se utilizează 6-mercaptopurină plus metotrexat în doză mare sau terapia de lungă durată cu L-asparaginază și terapia de reinductie. Utilizarea unui regim exclude utilizarea celuilalt, iar o combinație a celor două este utilizată pentru pacienții cu risc ridicat.
Dozele mari de metotrexat îmbunătățesc rezultatele tratamentului la pacienții cu leucemie limfoblastică acută T. Aceste constatări sunt în concordanță cu acumularea scăzută de metotrexat poliglutamați (metaboliți activi) în celulele blastice în cazurile de leucemie limfoblastică acută T în comparație cu leucemia limfoblastică acută B și, prin urmare, sunt necesare concentrații mai mari de medicament pentru un efect terapeutic adecvat în leucemia limfoblastică acută T. leucemie. Celulele blastice cu gene himerice TEL-AML1 sau E2A-PBX1 acumulează poliglutamați mai rău decât în cazul altor defecte genetice, confirmând că pentru aceste genotipuri este recomandabilă creșterea dozei de metotrexat.
Nivelul minim de boală reziduală (MRD).< 10-4, верифицированный с помощью проточной цитометрии, соответствует расчетному количеству бластных клеток у пациента < 108. Этого порога уже через 2 недели лечения достигают 49% пациентов, в конце индукции (через 6 недель) – еще 26%. Данный уровень МРБ в конце индукции ассоциируется с хорошим прогнозом.
Un medicament unic pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute este L-asparaginaza (Fig. 2). Utilizarea intensivă a L-asparaginazei în consolidare produce rezultate excelente cu mortalitate terapeutică relativ scăzută. Utilizarea acestei enzime în inducție în paralel cu glucocorticosteroizi este mai puțin de dorit, deoarece este asociată cu complicații trombotice și hiperglicemie la unii pacienți. Mai multe forme de L-asparaginaza sunt disponibile în scopuri terapeutice, fiecare cu un profil farmacocinetic individual și regimuri de dozare diferite. În ceea ce privește controlul leucemiei, intensitatea dozei și durata terapiei cu L-asparaginază sunt mai importante decât tipul de medicament utilizat. Studiul Dana Farber 91-01 nu a găsit diferențe în rezultatele tratamentului între pacienții cărora li s-a administrat una dintre cele două forme de L-asparaginază (E. coli sau Erwinia chrysanthemi). În același timp, prognosticul s-a înrăutățit când durata tratamentului cu L-asparaginază a fost redusă la mai puțin de 26-30 de săptămâni.
Reinducerea este repetarea terapiei de inducție în primele luni de remisiune, o componentă obligatorie a unui număr de protocoale pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute.
Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) pentru leucemia limfoblastică acută
HSCT alogenă este o opțiune de tratament necesară. Doar 30-40% dintre adulții cu leucemie limfoblastică acută au supraviețuire pe termen lung fără boală obținută cu chimioterapia standard, față de 45-75% cu HSCT alogen. Interpretarea acestor rezultate este complicată de selecția pacienților pentru transplant și de numărul mic al acestora.
HSCT alogenic este eficient pentru copiii și adulții cu risc crescut de recidivă, cum ar fi cei cu leucemie limfoblastică acută Ph-pozitivă sau răspuns precoce slab la tratament. HSCT pare să îmbunătățească rezultatele clinice la adulții cu leucemie limfoblastică acută cu translocarea t(4;11), dar dacă sugarii cu acest genotip beneficiază de transplant rămâne neclar. Studii recente au arătat că la adulți, transplantul de la un donator neînrudit sau de la celule stem din sângele din cordonul ombilical produce rezultate similare cu cele obținute din transplantul asociat.
Terapia de întreținere pentru leucemia limfoblastică acută
Pacienții cu leucemie limfoblastică acută necesită de obicei terapie de întreținere pe termen lung. Încearcă să-și reducă durata de la 18 la 12 luni. sau limitarea intensității acesteia a arătat rezultate mai proaste atât la copii, cât și la adulți. În ciuda faptului că cel puțin ? pacienţii cu leucemie limfoblastică acută se pot vindeca în 12 luni. tratament, în prezent este imposibil să le identificăm prospectiv. Astfel, toți pacienții sunt nevoiți să primească cel puțin 2 ani de terapie de întreținere.
Combinația de metotrexat o dată pe săptămână și 6-mercaptopurină zilnic formează baza majorității regimurilor de întreținere. Doza de metotrexat și 6-mercaptopurină este limitată de tolerabilitatea hematologică a medicamentelor. Majoritatea protocoalelor recomandă menținerea numărului de leucocite din sângele periferic sub 3,0x109/L pe tot parcursul terapiei. Utilizarea excesivă a 6-mercaptopurinei este contraproductivă deoarece poate duce la neutropenie severă, întreruperi ale tratamentului și scăderea intensității generale a dozei.
6-mercaptopurina este mai eficientă atunci când este utilizată seara, mai degrabă decât dimineața și nu trebuie administrată împreună cu lapte sau produse lactate care conțin xantin oxidază, deoarece această enzimă descompune medicamentul. Identificarea deficitului congenital de tiopurin metiltransferază la pacienții cu toxicitate hematologică excesivă face posibilă reducerea selectivă a dozei de 6-mercaptopurină fără limitarea dozei de metotrexat. Niveluri crescute de ALT și AST în sânge, o problemă tipică în timpul terapiei de întreținere asociată cu acumularea de metaboliți metilați ai 6-mercaptopurinei. Complicația se rezolvă rapid după terminarea terapiei și se corelează cu un prognostic favorabil. În absența semnelor de toxicitate hepatică severă sau a activității hepatitei virale, de obicei nu este necesară reducerea dozelor de medicamente.
Prevenirea și tratamentul neuroleucemiei
Factorii asociați cu riscul de neurorecădere includ modificări genetice, imunofenotipul celulelor T și prezența celulelor leucemice în lichidul cefalorahidian (chiar și datorită intrării iatrogenice a celulelor în timpul puncției lombare traumatice). Deoarece iradierea craniană poate provoca complicații acute și pe termen lung, inclusiv tumori secundare, probleme neurocognitive pe termen lung și endocrinopatii, este adesea înlocuită de chimioterapie intratecală și sistemică. În majoritatea protocoalelor, iradierea este încă recomandată pentru pacienții cu risc ridicat, în special în cazurile de afectare a sistemului nervos central sau leucemie limfoblastică acută T, mai ales în combinație cu o hiperleucocitoză inițială de peste 100 mii / μl. Unele studii au arătat că SOD poate fi redusă la 12 Gy pentru pacienții cu leucemie limfoblastică acută T și 18 Gy pentru pacienții cu neuroleucemie, ceea ce sugerează că este utilizată o terapie sistemică eficientă. Cu toate acestea, indiferent dacă se utilizează sau nu radiații, este necesară o terapie intratecală optimă. Puncțiile lombare traumatice trebuie evitate, mai ales în timpul primei puncție când majoritatea pacienților au celule blastice circulante în sângele periferic. Pacienții cu leziuni testiculare de obicei nu sunt supuși iradierii gonadale.
Strategia pediatrică pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute, pe care am testat-o la adolescenți și adulți tineri, s-a dovedit a fi destul de reușită, fapt dovedit de incidența ridicată a CR (87%), de 6 ani în general (73%) și de eveniment. -supraviețuire liberă (64%), precum și un profil relativ favorabil complicațiilor toxice.
În 1988, CCG american a propus utilizarea unei versiuni modificate a protocolului german ALL-BFM-76/79, pe care l-au numit „BFM îmbunătățit”, în tratamentul adolescenților cu leucemie limfoblastică acută cu vârsta cuprinsă între 16 și 21 de ani. Față de protocolul inițial, în anul 1 de tratament a crescut numărul de administrări de vincristină, L-asparaginază și doze totale de corticosteroizi, s-a folosit tehnologia de administrare sistemică a dozelor crescânde succesiv de metotrexat (până la apariția semnelor de toxicitate). ) fără utilizarea antidotului leucovarin. O analiză comparativă retrospectivă a eficacității acestui protocol (CCG-1800) cu rezultatele studiilor concurente din SUA la adulți CALGB 8811 și 9511 a arătat un avantaj clar al regimului pediatric: EFS la 6 ani 64% față de 38% (p.< 0,05) .
Aproape simultan, au fost publicate lucrări similare de grupuri europene. În Franța, tratamentul adolescenților folosind protocolul FALLE-93 pediatric în comparație cu protocolul LALA-94 pentru adulți a fost demonstrat: EFS la 5 ani 67% vs 41% (p< 0,05) . В Нидерландах 5-летняя БСВ в случае лечения по педиатрическому протоколу DCOG-ALL составила 69% против 34% (p < 0,05) по взрослым NOVON ALL-5 и 18 . Недавно испанские исследователи опубликовали свои данные по использованию для лечения подростков и молодых взрослых с острый лимфобластный лейкоз педиатрического протокола ALL-96: 6-летняя БСВ – 61%; общая – 69% .
Pe baza experienței de succes de utilizare a protocoalelor pediatrice în tratamentul adolescenților și adulților tineri, în ultimii ani au fost inițiate o serie de studii prospective relevante. În special, la Dana-Farber Cancer Center, protocolul DFCI-ALL 00-01 a început să includă toți pacienții cu leucemie limfoblastică acută Ph-negativă cu vârsta cuprinsă între 1 și 50 de ani, în GRAALL franceză 2003 - de la 15 la 60 de ani.
În această lucrare, pentru prima dată în Rusia, a fost studiată eficacitatea clinică a protocoalelor pediatrice pentru tratamentul pacienților cu leucemie limfoblastică acută peste 18 ani și s-a obținut o justificare științifică a raționalității utilizării acestor tehnologii terapeutice în relație cu la practicarea serviciilor de hematologie pentru adulţi. Rezultatele noastre sunt în concordanță cu experiența internațională acumulată și confirmă că tratamentul adolescenților și adulților tineri cu leucemie limfoblastică acută folosind protocoale pediatrice este mai eficient decât protocoalele pentru adulți. Nu există o explicație definitivă pentru acest fapt. Se presupune că beneficiul obținut se datorează intensității și gamei mai mari de medicamente antileucemice utilizate. Protocoalele pentru adulți sunt axate pe toleranța optimă la tratament pentru pacienții de diferite vârste, inclusiv persoanele în vârstă care sunt potențial intoleranți la chimioterapie intensivă. Pacienții tineri pot pur și simplu să nu primească cantitatea necesară de tratament.
În rezumat, datele noastre confirmă că protocoalele pediatrice Moscova-Berlin sunt o opțiune eficientă și tolerabilă pentru pacienții tineri, cel puțin sub 40 de ani. Continuarea cercetărilor în domeniul vârstei este necesară pentru a acumula date privind biologia leucemiei limfoblastice acute la adolescenți și adulți tineri și pentru a căuta metode de terapie „țintită” mai puțin toxică.
Articolul a fost pregătit și editat de: chirurgAproape toate protocoalele moderne pentru tratamentul ALL la adulți, cu rare excepții, de exemplu, HyperCVAD, se bazează pe o modificare a protocolului pediatric al grupului BFM (Berlin-Frankfurt-Munster). Fiecare protocol distinge următoarele etape de tratament: inducerea, consolidarea, terapia de întreținere și prevenirea/tratamentul neuroleucemiei. Una dintre etapele terapiei, în special la pacienții cu risc ridicat, este BMT.
Inducţie
Scopul terapiei de inducție este de a reduce masa tumorală și de a eradica celulele blastice. Constă dintr-o prefază și două faze de inducție. În timpul fazei preliminare, procesul de examinare este finalizat și se realizează o scădere treptată a numărului de celule tumorale pentru a preveni sindromul de liză tumorală rapidă. Unul dintre scopurile prefazei de prednisolon a fost, de asemenea, evaluarea sensibilității tumorii la acest corticosteroid, care poate fi un indicator de prognostic, dar multe protocoale nu folosesc această abordare.
Faza I de inducție este cea mai critică etapă a terapiei asociată cu un risc ridicat de complicații infecțioase toxice și severe. Majoritatea programelor de chimioterapie în această etapă includ vincristină, antracicline (de obicei daunorubicină 2 până la 4 injecții), corticosteroizi (dexametazonă sau prednisolon). Utilizarea ciclofosfamidei și asparaginazei în faza I de inducție este variabilă.
Mortalitatea în perioada de inducție la adulți poate ajunge la 5-10%, ceea ce este semnificativ mai mare decât cea la copii (mai puțin de 1%). O provocare importantă în tratamentul LLA la adulți este reducerea mortalității asociate cu terapia de inducție, menținând în același timp eficacitatea.
Faza II de inducție include 6-mercaptopurină, ciclofosfamidă, citarabină și se desfășoară indiferent de obținerea remisiunii după prima fază. Cu toate acestea, a doua fază este mai puțin toxică, iar în absența remisiunii după prima fază de inducție, de obicei este necesar un tratament mai intens.
Antracicline. Terapia de inducție utilizează de obicei daunorubicină (cel mai frecvent) sau doxorubicină. Regimul optim și doza de antracicline în timpul inducției nu au fost determinate. Doza minimă utilizată în modul HyperCVAD este 1 injecție de doxorubicină 50 mg/m2. Protocolul GMALL 07/2003 prevede 4 injecții de daunorubicină la o doză de 45 mg/m2. În unele studii, doza unică de daunorubicină a fost crescută la 60 mg/m2. Folosind un regim intensiv de antracicline (270 mg/m2 timp de 3 zile), s-a obținut o rată ridicată de remisie (93%), dar aceste date nu au fost confirmate în studiile multicentrice mari. Utilizarea de doze mari de antracicline poate crește durata și severitatea neutropeniei și incidența complicațiilor infecțioase. În același timp, experiența Centrului de Cancer M. D. Anderson arată că dozele mici de antracicline ca parte a chimioterapiei de inducție cu mai mulți agenți pot produce, de asemenea, o rată ridicată de remisie.
Ciclofosfamidă. Rolul ciclofosfamidei în chimioterapia de inducție, în special în faza I de inducție, nu este în prezent clar definit. Medicamentul este o parte integrantă a protocolului HyperCVAD și a protocoalelor de inducție de fază II ale grupului GMALL. În același timp, un studiu randomizat al grupului italian GIMEMA, care a comparat un regim de inducție cu trei componente cu și fără includerea ciclofosfamidei, nu a evidențiat diferențe în rata de remisiune (81% și 82%).
Glucocorticosteroizi.În prezent, dexametazona este folosită mai des în tratamentul LLA. Studiile randomizate care au comparat prednisolonul și dexametazona la copii au constatat că utilizarea dexametazonei a dus la rate mai scăzute de neurorecădere izolată și la îmbunătățirea supraviețuirii fără evenimente. Aceste caracteristici sunt asociate cu o mai bună penetrare a dexametazonei în lichidul cefalorahidian. Dezavantajul utilizării dexametazonei este riscul crescut de deces în timpul terapiei de inducție, miopatiei și evenimentelor neuropsihiatrice.
Un studiu randomizat de ALL-4 la adulți, incluzând 325 de pacienți cu vârsta cuprinsă între 15 și 71 de ani, nu a găsit niciun beneficiu în terapia cu dexametazonă în comparație cu terapia cu prednison, inclusiv supraviețuirea fără evenimente, ratele de neurorecădere și mortalitatea timpurie.
L-asparaginază și PEG-asparaginază. Aceste medicamente sunt o componentă integrantă a majorității protocoalelor moderne de tratament pentru LAL. Cu toate acestea, doza optimă și modul de administrare a L-asparaginazei nu au fost încă determinate. Medicamentele pot fi administrate atât în faza de inducție, cât și în faza de consolidare; în unele protocoale sunt utilizate și în faza de terapie de întreținere. Includerea L-asparaginazei în regimurile de terapie de inducție nu afectează rata remisiunii. Cu toate acestea, L-asparaginaza are un impact asupra duratei remisiunii obținute și a supraviețuirii. Conform studiului CALGB 9511, la pacienții adulți care au obținut o depleție adecvată de asparagină, supraviețuirea globală mediană și cea fără leucemie au fost semnificativ mai mari din punct de vedere statistic (de 2 ori) comparativ cu pacienții ale căror niveluri de asparagină nu au fost reduse.
Pentru a obține o epuizare adecvată a asparaginei, este necesar să se țină seama de diferențele farmacocinetice ale L-asparaginazelor. Timpul de înjumătățire al asparaginazei native de E. coli este de 1,1 zile, Erwinia asparaginaza este de 18,5 ore și PEG asparaginaza este de 6 zile.
Consolidare
Toate terapia post-remisie vizează eradicarea completă a clonei tumorale. Consolidarea remisiunii, de regulă, include într-o etapă chimioterapia cu doze mari sau creșterea dozei datorită duratei tratamentului și în unele protocoale se numește intensificare. Potrivit lui Dieter Helzer, includerea în doze mari de metotrexat și citosar în regimurile de consolidare poate crește supraviețuirea fără boală cu peste 40%.În plus, atunci când se folosesc doze mari de medicamente, pătrunderea lor prin bariera hemato-encefalică crește și, eventual, frecvența neurorecăderilor scade.
Protocoalele moderne folosesc de obicei 6-8 cursuri de consolidare, dintre care 2-4 conțin doze mari de metotrexat, citarabină și L-asparaginază, iar 1-2 sunt blocuri de reinducție. Dozele mari de Ara-C înseamnă 4 până la 12 injecții ale medicamentului la o doză de 1 până la 3 g/m2, iar metotrexat - de la 1-1,5 g/m2 până la 3 g/m2. Doze mai mari de metotrexat (până la 5 g/m2) pot fi utilizate în B-ALL mature fenotipic. Până în prezent, nu au existat studii randomizate care să determine numărul optim de cursuri de consolidare la pacienții adulți cu LLA.
În același timp, nu există niciun motiv pentru a absolutiza importanța rolului dozelor mari de chimioterapie. Protocolul GMALL 01 fără această opțiune a atins o supraviețuire de aproape 40% la 5 ani, în ciuda faptului că posibilitatea terapiei însoțitoare și disponibilitatea BMT au fost mult mai mici decât în prezent. Rata de supraviețuire a copiilor care au urmat tratament pentru LLA conform protocoalelor ALL-MB-91 și ALL-MB-2002 fără chimioterapie cu doze mari îndeplinește standardele stabilite de majoritatea protocoalelor occidentale moderne.
Terapie de întreținere
Scopul terapiei de întreținere este de a preveni recidiva bolii. Terapia de întreținere se bazează pe mercaptopurină zilnică și metotrexat săptămânal. Unele protocoale adaugă, de asemenea, prednisolon și vincristină la tratamentul de întreținere. Durata acestei etape este de 2 ani sau mai mult. Terapia de întreținere nu este asigurată la pacienții cu LLA-B fenotipic matură.Unul dintre cei mai importanți factori care determină necesitatea terapiei de întreținere la pacienții care nu pot suferi BMT alogene este persistența MRD.
Prevenirea neuroleucemiei
Neuroleucemia inițială este detectată în medie în 6% din cazuri (de la 1 la 10%). Pacienții cu neuroleucemie au rezultate mai slabe ale tratamentului și sunt considerați pacienți cu risc ridicat cu indicații pentru BMT alogenă. Aceștia primesc tripleți intratecali de două ori pe săptămână, radioterapie timpurie (de obicei în a doua fază de inducție) de 18 până la 30 Gy și chimioterapie cu doze mari.
Scopul prevenirii neuroleucemiei este de a distruge celulele tumorale care sunt inaccesibile chimioterapiei sistemice din cauza prezenței barierei hemato-encefalice. Prevenirea poate include, de asemenea, radiații, administrarea intratecală de metotrexat, citarabină și corticosteroizi și/sau chimioterapie sistemică în doze mari (metotrexat, citarabină, mercaptopurină, L-asparaginază). Frecvența neurorecăderilor atunci când se utilizează administrarea intratecală de citostatice și consolidarea în doze mari este mai mică de 5% față de 30% cu terapie fără profilaxie.
Transplant de celule stem hematopoietice
Transplant autolog HSC. Mai multe studii randomizate nu au găsit nicio diferență semnificativă în supraviețuire atunci când se compară chimioterapia standard cu transplantul autolog de HSC. . Principalul avantaj posibil al transplantului autolog de HSC pentru LLA este reducerea duratei terapiei. Această opțiune poate fi de interes la pacienții cu MRB scăzut după inducție, grefă MRD negativă.
Transplantul HSC înrudit alogenic și complet compatibil. Conform registrelor EBMT și CIBMTR, supraviețuirea globală la pacienții adulți cu LLA după transplant alogenic asociat în prima remisie este de 48-49%, în a doua remisiune – 29-34%. Cu transplantul neînrudit în prima remisiune, rata de supraviețuire este puțin mai mică - 42-45%, în a doua remisiune - 28%. Mortalitatea asociată cu transplantul variază în prezent între 25-30% pentru BMT înrudit și aproximativ 32% pentru BMT fără legătură.
Transplantul alogenic de HSC de la un donator compatibil înrudit sau neînrudit este indicat în prima remisiune pentru pacienții cu LLA Ph-pozitiv și pacienții din grupul cu risc ridicat la 3-4 luni de la diagnostic, precum și pentru pacienții din grupul cu risc standard. MRD persistentă. În a doua remisiune, transplantul HSC este strategia preferată la toți pacienții, deoarece fără BMT rezultatele sunt nesatisfăcătoare și rata de supraviețuire la 5 ani nu depășește 4%.
În recenzia sa RichardA. Larson a analizat o serie de studii ample, inclusiv rezultatele studiului francez LALA-87, în care supraviețuirea pe 10 ani a pacienților din grupul de risc standard la pacienții care au suferit BMT (49%) nu a fost semnificativ diferită de supraviețuirea pacienții care au primit chimioterapie standard (43%) și au ajuns la o concluzie generală - transplantul alogenic nu este indicat la pacienții din grupul de risc standard în prima remisie. Trebuie recunoscut faptul că grupul de risc standard este eterogen din punct de vedere prognostic și un factor important care determină persistența remisiunii este MRD, evaluat prin metode genetice moleculare. 80% dintre pacienții care, după finalizarea consolidării, au remisie moleculară supraviețuiesc peste 5 ani, în timp ce cu persistența MRD numărul lor nu depășește 43%.În lotul pacienților cu risc standard, rata de recădere ajunge la 40-50. % iar rezultatele tratamentului în acest grup sunt extrem de slabe. Prin urmare, în viitorul apropiat, cel puțin 50% dintre pacienții cu risc standard vor fi considerați cel mai probabil candidați pentru transplantul alogenic de HSC în prima remisie pe baza rezultatelor monitorizării MRD.
Transplant haploidentic și transplant de HSC din sângele din cordonul ombilical. La pacienții adulți, transplantul haploidentic este o abordare experimentală, utilizată de obicei în stadiile avansate ale bolii în studiile clinice. Transplantul de sânge din cordonul ombilical la adulți este rar utilizat, în principal din cauza limitărilor asociate cu numărul de celule CD34+.
Factori de prognostic
Tabelul de mai jos rezumă cei mai frecventi factori de prognostic utilizați de grupurile de cercetare din Statele Unite și Europa. Cei mai importanți factori de prognostic sunt vârsta, numărul de leucocite la debutul bolii, timpul necesar pentru obținerea remisiunii și caracteristicile citogenetice - prezența t(9;22).
Tabelul 11. Factori de prognostic slab pentru LLA conform diverselor studii
Vârstă. Probabil cel mai important factor de prognostic. Rata globală de supraviețuire sub 30 de ani este de 34-57% și scade la 15-17% peste vârsta de 50 de ani. Unele grupuri definesc vârsta peste 30-35 de ani ca o indicație pentru BMT în prima remisie. Dar se știe că rezultatele transplantului HSC se înrăutățesc, de asemenea, odată cu creșterea în vârstă a primitorului.
Numărul de leucocite. Un nivel ridicat de leucocite (mai mult de 30, 50, 100 x10 9 /l) este asociat cu o frecvență ridicată a recidivelor, inclusiv neurorecăderilor.
Imunofenotip. Cel mai obscur factor de prognostic pentru TOATE. Diferite grupuri de cercetare clasifică atât unele tipuri de LLA-B cât și LLA-T ca variante nefavorabile din punct de vedere prognostic. Celulele mature B-ALL necesită un alt concept de tratament și în acest caz prognosticul se îmbunătățește. În ciuda faptului că în studiile CMALL, pro-B-ALL și T-ALL precoce au fost clasificate ca variante de prognostic nefavorabil, după transplantul alogenic de HSC, cele mai slabe rezultate au fost obținute pentru B-ALL comune și pre-B-ALL cu leucocitoză mare. Acest lucru indică o influență destul de condiționată a imunofenotipului asupra prognosticului.
În prezent, sunt utilizate două strategii principale pentru terapia post-remisie: chimioterapia și o combinație de chimioterapie cu transplantul de celule stem hematopoietice, cu avantajul transplantului alogen.
Studiul mare CALGB a demonstrat beneficiul a 4 cure de HiDAC (3 g/m2 la fiecare 12 ore în zilele 1, 3, 5) în comparație cu intermediare (400 mg/m2 zilele 1-5 ca perfuzie prelungită) și standard (100 mg). /m2 m 2 IV în zilele 1-5) la pacienții cu anomalii ale genei CBF și, într-o măsură mai mică, la pacienții cu un cariotip normal. Supraviețuirea la 5 ani fără boală în lotul de pacienți cu anomalii CBF (inv(16); t(8;21) cu consolidare în doză mare a fost de 78% față de 16% cu tratamentul standard. La un cariotip normal, diferențele au fost de 40%, respectiv 20%. Același grup a demonstrat superioritatea a 3 cure de HiDAC față de un singur curs la pacienții cu anomalii CBF (din engleză Corebinding factor). prelungirea consolidarii intensive de la 3 la 8 cure, adaugarea altor agenti de chimioterapie si transplantul autolog sau alogen de HSC nu sunt superioare monoterapia cu doze mari de Cytosar
Cu toate acestea, grupul CBF este eterogen și în prezența altor anomalii genetice, cum ar fi mutațiile c-kit sau EVI1, există riscul de recidivă.
La pacienții fără anomalii CBF în prezența unui donator compatibil, metoda optimă de terapie post-remisie este transplantul alogen de HSC, care se efectuează de obicei după primul curs de consolidare. În absența unui donator, pacienții sunt supuși chimioterapiei care vizează consolidarea remisiunii. În prezent, nu există un consens asupra regimului și câte cure sunt optime pentru consolidare la pacienții sub 45 de ani.
Studiul AML 8B a demonstrat că la pacienții cu vârsta cuprinsă între 46-60 de ani, consolidarea cu doze mari nu a condus la o creștere a supraviețuirii la 4 ani, care a fost de 32% în grupul intensiv și de 34% în grupul standard (p = 0,29). . În grupul intensiv, rata de recădere a fost mai mică comparativ cu grupul standard (75% vs 55%), dar mortalitatea legată de tratament a fost mai mare (22% vs 3%). Acesta este motivul pentru care reducerea ratelor de recădere nu a condus la o creștere a supraviețuirii globale în grupul de consolidare intensivă.
La pacienții tineri, în special cu un cariotip normal și fără markeri genetici moleculari nefavorabili, consolidarea în doze mari, în special cu utilizarea de doze mari de Cytosar, este utilizată de majoritatea grupurilor cooperante, dar rezultatele acesteia rămân nesatisfăcătoare și rămâne un risc ridicat de recidivă. .
Rezultatele protocoalelor care nu utilizează doze mari de citarabină sunt destul de comparabile cu studiile care o folosesc. Potrivit unui studiu japonez, după patru cursuri de consolidare standard fără terapie de întreținere, rata de supraviețuire globală la 5 ani a fost de 52,4%. Într-un studiu german care a utilizat consolidarea cu doze mari, rata de supraviețuire globală la 5 ani a fost de 44,3%. Rezultatele studiilor sunt influențate nu atât de dozele și medicamentele utilizate în consolidare, sau de numărul de cure, cât de activitatea de transplant.
Un studiu de la grupul finlandez a arătat că supraviețuirea globală de 5 ani și cea fără boală au fost comparabile după două sau șase cursuri de consolidare intensivă.
Astfel, la pacienții din grupa de risc înalt și intermediar, în absența posibilității transplantului alogen de HSC, consolidarea se realizează în cel puțin două cure. În majoritatea cazurilor, cu excepția pacienților tineri cu un cariotip normal și fără markeri moleculari suplimentari de prognostic prost, pot fi utilizate regimuri de doză standard.
Transplantul autolog al GCS poate fi folosit ca element de consolidare la pacienții din grupul de risc citogenetic intermediar în absența unui donator compatibil sau ca „punte către transplantul alogen”. În cazul chimiosensibilității scăzute a tumorii (lipsa remisiunii după finalizarea inducției) și prezența unor anomalii citogenetice nefavorabile, rezultatele transplantului autolog GCS nu diferă de chimioterapia standard.
Date interesante au fost obținute în studiul AML96. Supraviețuirea la pacienții din grupul cu risc intermediar (grupuri de scor post-remisie) după transplant autolog a fost de 62% și a depășit semnificativ nu numai grupul de chimioterapie (41%), ci și grupul de pacienți cu transplant alogen de HSC (44%).
La pacienții vârstnici, conform studiului randomizat CancerandLeukemiaGroupB, creșterea dozei de Cytosar nu îmbunătățește răspunsul și crește incidența reacțiilor adverse, în special a celor neurotoxice. În prezent, nu există un consens cu privire la terapia post-remisie la pacienții vârstnici. Problema este decisă în principal individual, în funcție de starea generală și de starea comorbidă, iar alegerea poate varia de la transplantul alogen de HSC cu condiționare de intensitate redusă până la terapie paliativă sau îngrijire adecvată fără tratament specific.
În caz de boală acută, terapia este împărțită în perioade: inducerea remisiunii, consolidare, tratament de întreținere cu cursuri periodice de terapie activă (în special, prevenirea leziunilor sistemului nervos central). Există mai multe programe de terapie, care nu pot fi descrise într-un manual și despre care ar trebui citite în literatura suplimentară.
Principiul principal al oncohematologiei pediatrice moderne este împărțirea pacienților cu AL în grupe de risc și, prin urmare, intensitatea diferită a terapiei atât în perioada acută, cât și la obținerea remisiunii. (Tabelul 203)
TOATE. Baza chimioterapiei în stadiul de inducere a remisiunii este o combinație de L-asparaginază, corticosteroizi (prednison sau dexametazonă), vincristină, antibiotice antracicline sub formă de diferite regimuri „prelungite” sau „bloc”. Conform unor studii randomizate mari, diferite regimuri asigură aproximativ 85-95% din remisiile primare.
| Tabelul 203 Program de chimioterapie GALGB pentru leucemia limfoblastică acută
|
De exemplu, oferim programul GALGB (SUA), conceput pentru terapie fără a lua în considerare imunofenotipul celulelor limfoblastice și grupele de risc, deși „standardul de aur” pentru tratamentul pacienților cu LLA sunt programele hematologilor germani BFM, care ţin cont de aceste împrejurări şi sunt binecunoscute medicilor oncohematologi pediatri din ţara noastră.
OnLL. Programul de tratament propus de prof. G. A. Shelong în OML-BFM-87, include:
Inducerea remisiunii - citosar (citozin arabinozid) intravenos timp de 48 de ore, in doza de 100 mg/m2 pe zi, din dimineata zilei 1 pana in dimineata zilei a 3-a si apoi administrarea de 12 ori de cytosar la o doza de 100 mg/m2 pe zi timp de 30 de minute, din dimineața zilei a 3-a până în seara zilei a 8-a; daunorubomicină intravenos timp de 30 minute, în doză de 30 mg/m2 la fiecare 12 ore, zilele 3-5; Vepesid intravenos timp de 1 oră dimineața în doză de 150 mg/m2, zilele 6-8; citosar endolombar în prima zi (până la 1 an - 20 mg; 1-2 ani - 26 mg; 2-3 ani - 34 mg; peste 3 ani - 40 mg). În a 15-a zi se efectuează o puncție sternală și dacă hematopoieza este sever suprimată (blaste mai mici de 5%), tratamentul este oprit până la restabilirea hematopoiezei.
Consolidare - prednisolon pe cale orală zilnic în doză de 40 mg/m2 din a 1-a până în a 28-a zi, urmată de retragere timp de 9 zile; 6-tioguanină oral 60 mg/m2, zilele 1-28; bolus intravenos de vincristină în doză de 1,5 mg/m2 în zilele 1, 8, 15-22; adriamicină intravenos timp de o oră în doză de 30 mg/m2 în zilele 1, 8, 15, 22; cytosar bolus intravenos 75 mg/m2 în zilele 3-6, 10-13, 17-20, 24-27; citosar endolombar în doze specifice vârstei în zilele 1 și 15. Aceasta este faza I de consolidare și după o pauză scurtă (de câteva zile) începe faza II - 6-tioguanină în doză de 60 mg/m2 oral zilnic din zilele 29 până la 43; cytosar bolus intravenos 75 mg/m2 în zilele 31-41; ciclofosfamidă intravenos timp de 1 oră în doză de 200 mg/m2 în zilele 29-43; cytosar în doze legate de vârstă pe cale endolombară în a 29-a și a 43-a zile. Intensificarea I și II includ o administrare de 3 ore de citosar în doză de 3 g/m2 la fiecare 12 ore din dimineața zilei 1 până în seara zilei a 3-a; Vepesid intravenos timp de 1 oră 125 mg/m2 pe zi, cu 1 oră înainte de administrarea citosarului în zilele 2-5.
Terapia de întreținere începe după încheierea blocului II de intensificare și include: 6-tioguanină - 40 mg/m2 oral pe zi, citosar - 40 mg/m2 subcutanat la fiecare 4 săptămâni timp de 4 zile consecutive (cu un număr de leucocite mai mare de 2000 per μl - 100% din doză, de la 1000 la 2000 în µl - 50% din doză, iar dacă este mai mică de 1000 în µl - nu este prescris). În această perioadă, se ia în considerare problema transplantului de măduvă osoasă.
Leucemia mieloidă promielocitică poate fi vindecată în prezent prin administrarea de acid all-trans-retinoic, care favorizează maturarea celulelor blastice. Desigur, acest lucru este posibil numai după ce pacientul a fost scos din criza DIC (transfuzie de plasmă proaspătă congelată și apoi heparină cu greutate moleculară mică, lekafereză, plasmafereză, terapie prin perfuzie etc.). Aceasta este o realizare uriașă în leucemia în anii '90. Remisiunea atunci când se utilizează numai derivați ai acidului trans-retinoic (ATRA; în Rusia se utilizează medicamentul Vesanoid) la o doză de 45 mg/m2/zi durează aproximativ 3,5 luni.Dacă la începutul terapiei numărul de leucocite al pacientului este > 5x109/ l, apoi, în paralel cu ATRA, efectuează programul „7 + 3” - un curs de 7 zile de citosar (100 mg/m2 de 2 ori pe zi i.v.) și un curs de 3 zile de daunorubomicină (60 mg/m2 i.v.). După obținerea remisiunii, se utilizează 2 cursuri de consolidare a remisiunii, apoi se efectuează terapia cu b-mercaptopurină + metotrexat timp de 2 ani (ca în leucemia limfoblastică acută) cu cure de ATRA (45 mg/m2/zi) 15 zile la fiecare 3 luni .
Complicațiile terapiei citostatice pot fi împărțite în specifice și nespecifice. Unele medicamente citostatice provoacă complicații caracteristice: vincristina - neurotoxicitate (nevrite, paralizii, ataxie, orbire), sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic, alopecie; rubomicina - cardiotoxicitate (cardiomiopatie - tahicardie, modificări trofice ECG, dificultăți de respirație, scădere a tensiunii arteriale); asparaginaza - reacții alergice până la șoc anafilactic, afectare hepatică (lipidoză), pancreas, inclusiv cetoacidoză; ciclofosfamidă - cistita hemoragică, hepatită toxică, sindrom de secreție inadecvată a hormonului antidiuretic.
Complicațiile nespecifice ale terapiei citostatice pot fi infecțioase și neinfecțioase. Complicațiile neinfecțioase sunt combinate sub termenul de boală citostatică. Semnele sale cele mai importante sunt inhibarea hematopoiezei normale (granulocitopenie severă, trombocitopenie și anemie), leziuni gastrointestinale (stomatită cauzată atât de citostatice, cât și de ciuperci, viruși, bacterii), enteropatie citotoxică (cu predominanță de enterită sau colită), afectarea ficatului (toxică). -hepatită alergică, distrofie hepatică), inimă (cardiomiopatie), plămâni (pneumopatie citostatică, pneumonie Pneumocystis), rinichi (leziuni interstițiale, obstrucția tubulilor cu acid uric), sistemul nervos (encefalopatie, manifestată sub formă de sindrom apatie, dezvoltarea de edem cerebral), risc crescut de a dezvolta tumori maligne.
Pentru a preveni sindromul de liză tumorală, la începutul terapiei intensive citostatice, se efectuează terapie cu fluide (volumul zilnic de apă, ținând cont de lichidul consumat, atinge cerințele de vârstă și jumătate) în combinație cu alopurinol (doza zilnică 10). mg/kg, împărțit în trei doze orale) și numirea bicarbonatului de sodiu, deoarece acidul uric se dizolvă mai bine în mediu alcalin.
Consecințele pe termen lung ale iradierii craniene pot include dificultăți de învățare, endocrinopatii, inclusiv hipotiroidism, întârziere de creștere și iradiere testiculară - infertilitate, care poate necesita chiar și administrarea de testosteron în viitor.
Terapie simptomatică. Transfuziile de sânge sunt utilizate pentru agranulocitoză combinată cu trombocitopenie. În aceste cazuri, sângele este transfuzat zilnic. Este optim să se selecteze un donator pe baza sistemului antigen HLA.
Copiii cu anemie și Hb mai mică de 70 g/l sunt transfuzați cu globule roșii (aproximativ 4 ml la 1 kg greutate corporală). În caz de trombocitopenie profundă (sub 10 x 109/l) și prezența sindromului hemoragic, se transfuzează masa trombocitară. Copiilor cu leucemie promielocitară, având în vedere tendința lor la DIC, alături de terapia citostatică li se prescriu transfuzii de plasmă proaspătă congelată și heparină (200 UI/kg pe zi, împărțite în 4 injecții; doza se crește conform indicațiilor). Copiii cu granulocitopenie profundă și prezența complicațiilor septice sunt transfuzați cu masă leucocitară (se perfuzează 10 leucocite). Donatorul este selectat pe baza antigenelor HLA. Pericolul transfuziei de masă leucocitară (precum și a sângelui integral în general) este dezvoltarea reacției grefă-versus-gazdă. În acest sens, se recomandă iradierea unei pungi cu masă leucocitară înainte de administrarea unui copil cu o doză de 1500 rad.
Complicațiile infecțioase sunt tipice pentru pacienții cu AL. În mod optim, într-un spital, copiii ar trebui plasați în cutii sau secții separate, cu respectarea cea mai strictă a regulilor de asepsie și antiseptice. Orice creștere a temperaturii corpului este considerată un semn de infecție. Antibioticele sunt prescrise înainte ca agentul patogen să fie izolat pe baza factorului stabilit al florei oportuniste larg răspândite la pacienți. Administrarea profilactică a antibioticelor sistemice nu este recomandată.
Terapia pentru pacienții cu SMD poate fi de susținere (transfuzii de globule roșii pentru anemie, masă trombocitară pentru trombocitopenie, utilizarea chelaților la pacienții care au primit numeroase transfuzii de globule roșii), de intensitate scăzută (diverse combinații - eritropoietina recombinată pentru anemie, factori de stimulare a coloniilor de granulocite pentru neutropenie, IL-11 și danazol pentru trombocitopenie; terapie imunosupresoare cu globuline antitimocitare sau antilimfocitare, ciclosporină A, talidomidă; precum și prescripție suplimentară la diferite regimuri de pentoxitefilină, 5-azacitidină etc.), high-, intensitate (transplant de măduvă osoasă, celule stem, combinații de medicamente imunosupresoare) .
Noile metode de tratare a pacienților cu AL se referă în primul rând la diferite aspecte ale transplantului de măduvă osoasă, ceea ce este deosebit de important pentru pacienții cu ONLL, care dezvoltă adesea aplazie de măduvă osoasă în timpul tratamentului. Transplant de măduvă osoasă alogenă cu îndepărtat
Limfocite T sau măduvă osoasă autologă purificată. Măduva osoasă alogenă, compatibilă cu antigenele HLA majore, este transplantată imediat după obținerea primei remisiuni. Măduva osoasă autogenă a pacientului este luată imediat după obținerea remisiunii, tratată cu anticorpi monoclonali cu imunocitotoxine (de exemplu, ricină) și medicamente farmacologice (de exemplu, hidroperoxiciclofosfamidă) și administrată pacientului.
Sunt în curs de dezvoltare metode pentru combinarea chimioterapiei și transplantului de măduvă osoasă sau de celule stem hematopoietice cu administrarea preliminară a factorilor de stimulare a coloniilor - granulocite (G-CSF) sau granulomacrofage (GM-CSF). GM-CSF, administrat cu două zile înainte de începerea chimioterapiei și apoi administrat în momentul implementării acesteia, ajută la creșterea numărului și a duratei remisiilor în LLA. G-CSF și GM-CSF sunt, de asemenea, eficiente în tratarea bolii citostatice, agranulocitoza. Cea mai dificilă sarcină în timpul transplantului de măduvă osoasă (BMT) rămâne căutarea unui donator compatibil HLA (donatorul cel mai rațional este un frate, adică fratele-sora pacientului). La sfârșitul secolului trecut (XX) a fost dovedită fezabilitatea transplantului de celule stem hematopoietice (HSC) în locul măduvei osoase. În medie, măduva osoasă conține 1 HSC la 105 celule. Dintr-un HSC se formează aproximativ 1000 de celule progenitoare și 106 celule mature [Novik A. A. și Bogdanov A. N., 2001]. Au fost dezvoltate metode pentru obținerea HSC din măduva osoasă și din sângele periferic. Cel mai mare număr de celule stem din măduva osoasă se găsește la făt, iar în sângele periferic al unei persoane sunt prezente la naștere. Cantitatea de HSC obținută din sângele placentar la naștere este suficientă pentru transplantul la un copil de până la 40 kg. Prin urmare, acum nu este neobișnuit ca sarcinile să fie planificate pentru a ajuta la sursa SCM pentru copilul cel mai mare din familie care necesită BMT.
Potrivit A. A. Novik și A. N. Bogdanov (2001), TCM și TSCT îmbunătățesc semnificativ prognosticul în tratamentul leucemiei, în special AML și LMC (Tabelul 204). Potrivit acelorași autori, aproximativ 50.000 de TCM și TSCC sunt produse anual în lume.
Se dezvoltă și metode de tratament imunologic: administrarea de a-interferon (eficient doar pentru celulele paroase AL), interleukina-2, vaccinarea BCG (după schemă!).
O dietă pentru pacienții cu leucemie acută necesită o dietă bogată în calorii, cu o cantitate de proteine de o dată și jumătate mai mare decât normele de vârstă, fortificată și bogată în minerale (tabelul 10a). Atunci când se prescriu glucocorticoizi, dieta este îmbogățită cu alimente care conțin multe săruri de potasiu și calciu.
Aspectele deontologice sunt foarte importante în îngrijirea unui copil cu OA și conversațiile cu părinții săi. Nu ar trebui să menționezi niciodată un diagnostic în fața unui copil. Având în vedere traumele psihologice și fizice ale regimurilor moderne de tratament, este important să se pregătească copilul și părinții pentru anumite proceduri.
Tabelul 204
Supraviețuire fără boală de cinci ani după BMT și HSCT pentru AML (Novik A. A. și Bogdanov A. N., 2001)
|
|||||||||||||||||||||||
Părinții ar trebui să fie informați despre diagnostic imediat ce acesta devine sigur, dar în același timp să le insufle optimism explicând posibilitățile terapiei moderne. Este necesar să fii foarte atent la părinți, la întrebările și solicitările acestora. Regimul pacientului este determinat de starea lui și de datele hematologice.
Este imposibil să începeți tratamentul cu medicamente pentru chimioterapie până când nu sunt stabilite tipul (limfoblastic, mieloblastic) și varianta leucemiei acute.
Leucemie limfoblastică acută
Există grupuri standard și cu risc ridicat de ALL (cu excepția variantei ALL cu celule B, care este tratată conform unui program diferit).
Grupul de risc standard include pacienți cu LLA general pre-pre-B-, pre-B- și T-celule cu vârsta cuprinsă între 15 și 35 de ani și 51-65 de ani, care nu au fost tratați anterior pentru această boală; cu un număr de leucocite mai mic de 30 109/l; la primirea remisiunii în 28 de zile de la terapie.
Grupul cu risc ridicat include pacienți cu LLA pre-pre-B-celule precoce, leucemie limfoblastică acută biliniară (limfoblastică și Ph+) cu vârsta cuprinsă între 15 și 50 de ani; ALL general pre-pre-B-, pre-B- și T-celule cu vârsta cuprinsă între 35 și 50 de ani; la detectarea t(9;22), expresia markerilor mieloizi pe limfoblaste; cu un număr de leucocite mai mare de 30,109/l; în absenţa remisiunii în a 28-a zi de terapie.
Risc standard
- Inducerea remisiunii.
- Consolidarea (consolidarea) remisiunii se efectuează timp de 5 zile în zilele de 13, 17 și, după reinductie, în săptămâna 31, 35 de tratament.
- Reinducerea remisiunii se efectuează din a 21-a până în a 26-a săptămână de tratament și apoi la 3 luni după ultimul curs de consolidare cu un interval de 3 luni timp de 2 ani. Medicamentele și dozele lor sunt similare cu cele utilizate pentru inducerea remisiunii.
- Terapia de întreținere se efectuează cu metotrexat și mercaptopurină pe cale orală la 3-4 săptămâni după ultimul curs de consolidare timp de 2 ani.
Risc ridicat
Tratamentul grupului cu risc ridicat diferă prin faptul că, după inducerea standard a remisiunii, consolidarea strictă se efectuează cu două cure de 7 zile de RACOP cu un interval de 4-5 săptămâni. După finalizarea consolidării și evaluarea rezultatelor în funcție de primirea (A) sau absența (B) a remisiunii, se efectuează terapia post-consolidare, inclusiv:
(A). Protocol de tratament standard cu risc, care începe cu o reinducție de 6 săptămâni urmată de două cure de consolidare tardivă cu Vepezid și citarabină, terapie de întreținere continuă cu mercaptopurină și metotrexat, întreruptă de cure de reinducție de 6 săptămâni administrate la intervale de 3 luni timp de 2 ani .
(ÎN). Cursuri rotative RACOP, COAP si COMP. Terapia de întreținere nu este oferită.
Polichimioterapia pentru LLA cu celule B, pre-celule B, LLA cu celule T și limfosarcom diferă prin faptul că tratamentul acestor forme utilizează doze mari de metotrexat (1500 mg/m2), ciclofosfamidă (1000 și 1500 mg/m2), L- asparaginaza (10.000 ME). Pentru LLA cu celule T și limfosarcom, mediastinul este iradiat la o doză totală de 20 Gy.
Leucemie mieloblastică acută
Programul „7+3” este „standardul de aur” al polichimioterapiei pentru leucemia mieloblastică acută.
- Inducerea remisiunii. Se desfășoară două cursuri.
- Consolidarea remisiunii - două cursuri „7+3”.
- Terapie de întreținere cu „7+3” cure la intervale de 6 săptămâni timp de un an, înlocuind rubomicina cu tioguanină în doză de 60 mg/m2 de 2 ori pe zi pe cale orală.
Pentru hiperleucocitoză peste 100-109/l, înainte de începerea curelor de inducție este indicată terapia cu hidroxicarbamidă în doză de 100-150 mg/kg până când numărul leucocitelor scade sub 50-109/l. Dacă, pe fondul hiperleucocitozei, se dezvoltă confuzie și dificultăți de respirație și o creștere a modelului vascular al plămânilor este dezvăluită pe raze X (un semn de „stază leucocitară”), sunt necesare 2-4 sesiuni de leucofereză. .
Remisiunea completă este declarată atunci când există mai puțin de 5% celule blastice în aspiratul de măduvă osoasă și numărul de neutrofile din sângele periferic este de cel puțin 1,5-109/l și trombocitele de cel puțin 100-109/l. Prima puncție de control se efectuează în ziua 14-21 după primul curs de inducție.
Prevenirea neuroleucemiei se realizează numai pentru leucemia acută limfoblastică, mielomonoblastică și monoblastică, precum și pentru toate formele de leucemie mieloidă acută cu hiperleucocitoză. Include administrarea intratecală periodică a trei medicamente (vezi mai sus pentru protocolul de tratament ALL) și iradierea cranienă cu o doză totală de 2,4 Gy.
Leucemie acută promieloblastică. Una dintre cele mai importante realizări în hematologie din ultimul deceniu a fost descoperirea efectului de diferențiere al derivaților acidului retinoic asupra celulelor blastice ale leucemiei acute promieloblastice. Apariția medicamentului disponibil comercial acid all-trans-retinoic (ATRA) a schimbat radical soarta pacienților cu această formă de leucemie mieloblastică: de la prognosticul cel mai puțin favorabil, s-a transformat în cel mai vindecabil. ATRA în leucemia acută promieloblastică este utilizată numai atunci când este detectată depistarea citogenetică a translocațiilor t(15;17) și, într-o măsură mai mică, t(l 1;17). În absența lor sau a altor variante de translocare, acidul all-trans-retinoic nu este eficient.
